pobierz

Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 2, str. 225–232
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
ANDRZEJ HELLMANN, WITOLD PREJZNER
Aktualne zasady leczenia przewlekłej białaczki szpikowej
Current approach to the treatment of chronic myeloid leukemia
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantoogii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik: Prof. dr hab. med. Andrzej Hellmann
STRESZCZENIE
W pracy przedstawiono aktualne zalecenia dotyczące postępowania diagnostycznego i terapeutycznego u chorych z noworozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową. Przedstawiono równieŜ
wytyczne dotyczące postępowania terapeutycznego u chorych opornych na leczenie pierwszego rzutu. Omówiono takŜe obecnie obowiązujące wskazania do allogenicznej transplantacji
komórek progenitorowych u chorych z tym rozpoznaniem.
SŁOWA KLUCZOWE: Przewlekła białaczka szpikowa – Leczenie – Inhibitory kinazy tyrozynowej
BCR/ABL
SUMMARY
In the article the current concept of diagnosis and management of newly diagnosed chronic
myeloid leukemia is presented. Initial treatment policy and alternative therapies for patients
with chronic myeloid leukemia, resistant to the first line treatment, are discussed. Indications for allogenic bone marrow tranplantation for the resistant patients are also presented.
KEY WORDS: Chronic myeloid leukemia – Treatment – Kinase tyrosine inhibitors BCR/ABL
W roku 2006 zostały opublikowane przez zespół ekspertów z Europy, Ameryki i
Australii, zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne dotyczące przewlekłej białaczki
szpikowej (pbsz) [1]. W oparciu o te zalecenia, w roku 2007 w Acta Haematologica
Polonica opublikowano, dostosowane do warunków polskich, wskazania dotyczące
diagnozy i terapii chorych z pbsz [2]. Ze względu na postęp jaki dokonał się w
ostatnich latach w terapii pbsz (zarejestrowanie inhibitorów kinaz tyrozynowych II
generacji – dazatynib i nilotynib) i badaniach diagnostycznych (standaryzacja ilościowych badań molekularnych, moŜliwość oznaczania mutacji genu BCR/ABL i oznaczania poziomu imatynibu we krwi) – podejście diagnostyczno-terapeutyczne u chorych z
pbsz ulega ewolucyjnie pewnym zmianom. Jesienią 2009 roku planowana jest publikacja nowych zaleceń. Uczestnicząc aktywnie w panelowych spotkaniach organizowanych przez European LeukemiaNet oraz spotkaniach grupy PBSz PALG, juŜ teraz
chcielibyśmy przedstawić najwaŜniejsze trendy tych zmian.
226 A. HELLMANN, W. PREJZNER
Badania diagnostyczne w pbsz
Wykonywane są w celu potwierdzenia podejrzenia pbsz (badanie cytogenetyczne
lub molekularne), oceny fazy choroby (morfologia krwi obwodowej z rozmazem mikroskopowym i badanie cytologiczne szpiku) i określenia ryzyka progresji choroby
według Sokala lub Hasforda (morfologia krwi obwodowej z rozmazem mikroskopowym, dane demograficzne – wiek, badanie fizykalne – wielkość śledziony).
Podejrzenie pbsz wysuwamy, najczęściej na podstawie morfologii krwi obwodowej, gdzie stwierdzamy podwyŜszoną leukocytozę neutrofilową, a w rozmazie krwi
obwodowej odmłodzenie linii granulocytarnej. Obecnie coraz częściej rozpoznaje się
pbsz, gdy wartości leukocytozy nie są wysokie (< 50 G/l) i wówczas w badaniu fizykalnym nie stwierdza się powiększonej śledziony.
Warunkiem rozpoznania pbsz jest stwierdzenie w badaniu cytogenetycznym obecności chromosomu Ph, metodą analizy prąŜkowej (GTG) lub fuzyjnego genu BCR/ABL
metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub reakcją łańcuchowej polimerazy
(PCR) – badanie ilościowe. Ze względu na coraz to większą dostępność i prostotę
badań molekularnych – w przypadku podejrzenia pbsz równoczasowo wykonuje się
badania cytogenetyczne i molekularne. Badanie aspiracyjne szpiku kostnego nie jest
warunkiem rozpoznania pbsz, jednak biopsja jest niezbędna, ze względu na konieczność
oceny kariotypu komórek szpiku (badanie cytogenetyczne) i rozpoznania fazy choroby
(ocena odsetka blastów). Wskazanie do wykonania badania FISH przy rozpoznaniu
zalecane było, ze względu na moŜliwość wykrycia delecji w obrębie chromosomu 9.
Obecnie nie jest ono tak istotne, z powodu pojawienia się doniesień, które nie potwierdzają, iŜ delecja w obrębie chromosomu 9 jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym w erze terapii inhibitorami kinaz tyrozynowych [3].
WaŜne jest w momencie rozpoznania określenie ryzyka progresji choroby wg
Hasforda lub Sokala, bo jest to czynnik który jest istotny w podjęciu decyzji o modyfikacji terapii, szczególnie przy oporności na terapie pierwszorzutową.
Leczenie pbsz
Leczenie pbsz moŜemy podzielić w zaleŜności od okresu terapii na leczenie wstępne – związane z cytoredukcją, dotyczącą części chorych i leczenie właściwe, które ma
doprowadzić do eliminacji komórek Ph dodatnich. W leczeniu wstępnym najwaŜniejszym zadaniem jest doprowadzenie do redukcji leukocytozy do wartości około 50 G/l,
tak aby nie doszło do objawów leukostazy, a po włączeniu terapii właściwej wystąpienia zespołu rozpadu guza. Tutaj zastosowanie znajduje hydroksykarbamid (HU), a w
przypadku znacznej hiperleukocytozy – leukafereza.
Leczenie cytoredukcyjne
Nie ma konieczności natychmiastowego rozpoczęcia leczenia u chorych asymptomatycznych i z liczbą leukocytów poniŜej 50 G/L. U chorych z wyŜszą leukocytozą
Aktualne zasady leczenia pbsz
227
po pobraniu szpiku na badanie cytogenetyczne i krwi na badanie molekularne naleŜy
rozpocząć leczenie cytoredukcyjne z zastosowaniem hydroksykarbamidu zwykle w
dawce 3 g/m2 do momentu obniŜenia się leukocytozy do 50 G/L. U chorych ze znaczną
hiperleukocytozą (powyŜej 300 G/L) i objawami leukostazy naleŜy rozwaŜyć przeprowadzenie zabiegu leukaferezy za pomocą separatora komórkowego. W tych przypadkach naleŜy spodziewać się hiperurykemii i hiperurykozurii. W związku z tym naleŜy
zastosować allopurinol, najczęściej w dawce 300 mg dziennie. Przy duŜej masie guza
(wysoka leukocytoza, znacznie powiększona śledzona) w trakcie leczenia cytoredukcyjnego moŜe dojść do wystąpienia zespołu rozpadu guza. Konieczne jest zatem odpowiednie nawodnienie chorego z alkalizacją moczu i podawanie allopurinolu w dawce 600 mg/dobę. Leczenie cytoredukcyjne HU zalecane było szczególnie w warunkach polskich, kiedy chory czekał nieraz kilka miesięcy na przyznanie leczenia właściwego. W chwili obecnej nie jest błędem rozpoczynanie terapii imatynibem nawet
przy leukocytozie powyŜej 100G/L.
Leczenie I rzutowe pbsz
Leczeniem I rzutowym pbsz obecnie jest imatynib (Glivec – Novartis) w dawce
400 mg dziennie. Skuteczność leczenia I rzutowego została potwierdzona badaniem
IRIS, którego wyniki były ostatnio opublikowane [4]. W grupie osobób powyŜej 75
roku Ŝycia ze względu na wystąpienie ewentualnych objawów niepoŜądanych zaleca się rozpoczęcie terapii od dawki 300 mg. U dzieci z rozpoznaniem pbsz stosuje
się imatynib w dawce 340 mg/m2.
Allogeniczną transplantację od dawcy rodzinnego rozwaŜyć moŜna u chorych z rozpoznaniem pbsz z wysokim ryzykiem progresji choroby, przy jednocześnie niskim
wskaźniku ryzyka przeszczepiania (0–2) (szczegółowe wskazania patrz podpunkt transplantacja).
Interferon alfa – obecnie znajduje zastosowanie w leczeniu chorych z pbsz w okresie
ciąŜy i okresie karmienia piersią.
Hydroksykarbamid moŜe być rozwaŜany w terapii osób obarczonych innymi chorobami lub z drugim nowotworem, którzy ze względu na stan ogólny nie są w stanie
poddać się wymogom diagnostycznym wynikających z programu lekowego NFZ.
W trakcie terapii imatynibem zaleca się wykonanie morfologii krwi, co 2 tygodnie
do czasu uzyskania całkowitej remisji hematologicznej, a następnie, co 2–3 miesiące.
W polskich warunkach, gdy chory raz na miesiąc musi zgłaszać się po lek, badanie
morfologii raz w miesiącu wydaje się praktycznie uzasadnione. Badania cytogenetyczne powinny być wykonywane, co 6 miesięcy do czasu uzyskania całkowitej remisji
cytogenetycznej (CCR). Zaleca się jednak wykonanie pierwszego badania cytogenetycznego po 3 miesiącach od rozpoczęcia terapii, tak aby móc w pełni ocenić wczesną
odpowiedź na terapię imatynibem. Po uzyskaniu CCR – co 12 miesięcy do czasu
uzyskania większej odpowiedzi molekularnej (MmolR). Po uzyskaniu MmolR i w
razie jej utrzymywania się badania cytogenetyczne nie są niezbędne. Badania molekularne określające ilość transkryptu BCR/ABL (RQ-PCR) – powinny być wykony-
228 A. HELLMANN, W. PREJZNER
wane, co 3 miesiące od rozpoczęcia terapii imatynibem. Takie zalecenie istniało poprzednio, jednak w polskich warunkach, ze względu na słabą dostępność tych badań,
były one wykonywane po roku leczenia. Obecnie wykonywanie badań co 3 miesiące powinno być realizowane. Po uzyskaniu całkowitej remisji molekularnej (CmolR)
potwierdzone gniazdowym badaniem PCR – badania RQ-PCR mogą być wykonywane co 6 miesięcy.
W zaleceniach panelu ekspertów z roku 2006 określono odpowiedzi na leczenie:
odpowiedź hematologiczna, cytogenetyczna i molekularna – definicje tych kryteriów
nie ulegają zmianie.
Kryteria odpowiedzi optymalnej na leczenie imatynibem pozostają bez zasadniczych zmian tzn. uzyskanie po 3 miesiącach terapii całkowitej remisji hematologicznej
(CHR), po 6 miesiącu – większej odpowiedzi cytogenetycznej (MCR), w 12 CCR,
a w 18 miesiącu – większej odpowiedzi molekularnej. UwaŜa się jednak, Ŝe odpowiedź
optymalną po 3 miesiącach leczenia tzn. CHR dobrze jest potwierdzić przynajmniej
mniejszą odpowiedzią cytogenetyczną (Ph<65%). Ze względu na dostępność inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR/ABL II generacji (TKI II) – za niepowodzenie terapii
naleŜy uznać brak CHR po 3 miesiącach terapii imatynibem, wymagającej zmiany
terapii na TKI II generacji. Odpowiedz suboptymalna w 3 miesiącu leczenia to taka,
gdy nie uzyskujemy jakiejkolwiek odpowiedzi cytogenetycznej. Pozostałe kryteria
odpowiedzi suboptymalnej i niepowodzenia leczenia nie ulegają zmianie
(Tabela 1).
Tabela 1. Kryteria odpowiedzi na leczenie I rzutu
Table 1. Response criteria for first line treatment
m-c terapii
3
6
12
18
Kiedykolwiek
Optymalna
CHR/mCyR
MCR
CCR
MmolR
Stabilna MmolR lub
CmolR
Suboptymalna
Brak CyR
<MCR
<CCR
< MmolR
Utrata MmolR,
Mutacja (IMwraŜliwa)
niepowodzenie
Brak CHR
Brak CyR
<MCR
<CCR
Utrata CHR lub
CCR;
mutacja (IM- niewraŜliwa)
ACA w kom PH+
Praca Guilhot [5] – wykazująca, Ŝe przeŜycie całkowite nie zaleŜy od czasu uzyskania CCR podczas terapii imatynibem, moŜe być argumentem, aby CCR nie było
bezwzględnym warunkiem odpowiedzi optymalnej, z drugiej strony jednak opóźnienie
w uzyskaniu CCR wiąŜe się ze zwiększeniem ryzyka progresji choroby [6], co przemawia jednak za jak najszybszym dąŜeniem do uzyskania CCR u chorych leczonych
imatynibem. Wyniki badania IRIS wykazały zwiększający się w czasie terapii odsetek
chorych, u których stwierdzono MmolR (po 1 roku, – 50 % z MmolR, po 6 latach –
85%). Redukcja poziomu BCR/ABL w miesiącach 6, 12 i 18 koreluje z długotrwałą
odpowiedzią w 72 miesiącu terapii, a osiągnięcie MmolR w dowolnym punkcie cza-
Aktualne zasady leczenia pbsz
229
sowym stanowi bardzo dobry czynnik rokowniczy [4]. Obecnie wraz z większą dostępnością danych dotyczących odpowiedzi molekularnej – powinno oceniać się odpowiedź molekularną juŜ w pierwszym roku terapii imatynibem i tak za optymalną
odpowiedź uwaŜa się poziom transkryptu BCR/ABL w 6 miesiącu terapii – poniŜej
10%, w 12 miesiącu –poniŜej 1 %, a w 18 m – poniŜej 0,1% (Tabela 2).
Tabela 2. Molekularne kryteria odpowiedzi na leczenie I rzutu (imatynib)
Table 2. Molecular response criteria for the first line treatment (imatinib)
m-c terapii
6
12
18
Optymalna
≤ 10%
≤ 1%
≤ 0,1%
Suboptymalna/Oporność
>10%
>1%-10%
>0,1%
Leczenie II rzutowe pbsz (niepowodzenie w trakcie leczenia imatynibem)
W roku 2007 został zarejestrowany TKI II generacji – dazatynib (Sprycel – BMS),
a w następnym roku nilotynib (Tasigna-Novartis). Obecnie trwa badanie kliniczne
oceniające skuteczność terapii bosutinibem – (inhibitor kinazy tyrozynowej III generacji), które prawdopodobnie w niedalekiej przyszłości doprowadzi do rejestracji kolejnego TKI do leczenia pbsz. Trwają równieŜ badania kliniczne z nowymi TKI. Zarejestrowanie do terapii postaci opornych na imatynib TKI II generacji zmieniło zasadniczo sposób postępowania w tych przypadkach [7]. W badaniach wykazano zasadniczą
skuteczność TKI II generacji w przypadku oporności lub nietolerancji imatynibu. Odsetek chorych uzyskujących CCR po niepowodzeniu terapii imatynibem w grupie chorych leczonych dazatynibem wynosi – 44%, a nilotynibem – 42% [8, 9].
Oporność pierwotną na terapię imatynibem definiujemy, jako brak CHR w 3 miesiącu terapii, lub brak odpowiedzi cytogenetycznej w 6 miesiącu terapii lub brak MCR
w 12 miesiącu terapii lub brak CCR w 18 miesiącu terapii imatynibem, natomiast o
oporności wtórnej na leczenie imatynibem mówimy w przypadku uzyskanej wcześniej
utraty CHR, CCR lub utraty uzyskanej wcześniej odpowiedzi molekularnej.
Postępowanie w przypadku niepowodzenia leczenia I rzutu obecnie powinno
obejmować zastosowanie w przypadku oporności pierwotnej – dazatynib 100 mg dobę
lub nilotynib 800 mg dziennie lub w uzasadnionych przypadkach alloBMT (patrz podpunkt – wskazania do transplantacji). Obecnie brak danych przemawiających za sugestią wyboru w leczeniu postaci opornych – jednego lub drugiego leku, poza przypadkami z mutacją BCR/ABL, która podpowiada właściwy wybór.
W przypadku oporności wtórnej postępowanie terapeutyczne powinno być jak w
przypadku oporności pierwotnej. Wskazane jest jednak oznaczenie mutacji genu
BCR/ABL, które to badanie pozwoli na jak najbardziej optymalny wybór leku w zaleŜności od uzyskanego wyniku mutacji BCR/ABL [10].
Kryteria odpowiedzi w przypadku zastosowania TKI II generacji są duŜo bardziej
czasowo rygorystyczne niŜ w przypadku terapii I rzutowej. Wynika to z faktu, iŜ cho-
230 A. HELLMANN, W. PREJZNER
rzy, u których doszło do oporności są chorymi o wysokim ryzyku progresji choroby,
a równocześnie inhibitory TKI II są lekami o znacznie silniejszym działaniu.
Odpowiedź optymalna to uzyskanie po 3 miesiącach terapii, co najmniej MCR,
a po 6 miesiącach terapii CCR (Tabela 3). Brak odpowiedzi na leczenie to brak jakiejkolwiek redukcji klonu Ph dodatniego (brak odpowiedzi cytogenetycznej) po 3 miesiącach i brak MCR po 6 miesiącach. W ocenie molekularnej przedstawia się to następująco: optymalna odpowiedź po 3 miesiącach <1 % transkryptu BCR/ABL, brak odpowiedzi to >10% transkryptu BCR/ABL.
Tabela 3. Kryteria odpowiedzi na inhibitory kinaz tyrozynowych II generacji (II linia leczenia)
Table 3. Response criteria for second line treatment
m-c terapii
Optymalna
Suboptymalna
Niepowodzenie
3
≥ MCR
<MCR>
Brak CyR
6
CCR
≥ MCR
<MCR
Kryteria odpowiedzi molekularnej na TKI II generacji (% transkryptu BCR/ABL)
3
<1%
1-10%
>10%
Leczenie II rzutowe pbsz – odpowiedź suboptymalna w trakcie leczenia imatynibem
Postępowanie w przypadku odpowiedzi suboptymalnej róŜni się od terapii w niepowodzeniu leczenia tym, Ŝe brak jest pewnych danych, iŜ zmiana terapii wiąŜe się z
poprawą przeŜycia chorych z pbsz. W przypadku odpowiedzi suboptymalnej do dyspozycji mamy zwiększenie dawki imatynib do 600–800 mg dziennie, lub zastosowanie
inhibitorów kinaz II generacji – dazatynib lub nilotynib. W podjęciu decyzji o wyborze
zwiększenia dawki lub wyboru TKI II generacji pomocne moŜe być oznaczenie poziomu imatynibu. Opublikowane dane wskazują, Ŝe chorzy, u których stwierdza się
wyŜsze stęŜenia imatynibu we krwi (średnie stęŜenie imatynibu 1009 g./ml w porównaniu do grupy ze średnią 812 ng/ml) obserwuje się większy odsetek CCR i MmolR, a
takŜe przeŜycie wolne od zdarzeń niepoŜądanych [11]. Jednak przy jakiejkolwiek toksyczności na standardową dawkę imatynibu pozostaje nam zastosowanie inhibitorów
kinazy tyrozynowej BCR/ABL drugiej generacji.
Allogeniczna transplantacja komórek progenitorowych
TKI znacznie ograniczyły wskazania do transplantacji, jednak coraz szersze stosowanie TKI, a co za tym idzie równieŜ większa liczba chorych, u których dochodzi
do powstania oporności powoduje, Ŝe alloBMT jest nadal waŜną opcją terapeutyczną
u chorych z pbsz i powinno być rozwaŜane na prawie kaŜdym etapie podejmowania
decyzji terapeutycznej. Oceniając wskazania do alloBMT naleŜy brać pod uwagę
ryzyko progresji choroby, ryzyko przeszczepu (Tabela 4), jak równieŜ odpowiedź na
dotychczasowe leczenie i jego tolerancję. AlloBMT moŜe być rozwaŜana jako tera-
Aktualne zasady leczenia pbsz
231
pia I rzutu u chorych do 40 rŜ, z wysokim ryzykiem progresji choroby (wg Sokala
lub Hasforda) i niskim stopniem powikłań transplantacyjnych wg Grathwola (0–2).
W leczeniu II linii alloBMT wskazana jest w przypadku mutacji opornych na dostępne inhibitory kinazy tyrozynowej (mutacja T315I) lub w przypadku progresji do
fazy kryzy blastycznej lub akceleracji (BC, AP) po osiągnięciu drugiej fazy przewlekłej przy pomocy TKI II. W leczeniu III rzutowym w przypadku oporności na TKI II
– nilotynib i dazatynib, nietolerancji TKI II lub progresji do AP lub BC w trakcie
terapii TKI II generacji (Tabela 5).
Tabela 4. Czynniki ryzyka przeszczepu w pbsz według Gratwohla (maximum 7, minimum 0)
Table 4. Risk factors of transplant related mortality in CML
0
Przewlekła
0
Wiek
(w latach)
<20
0
1
Akceleracji
1
20-40
1
Kryzy
blastycznej
2
>40
2
Dawca
HLA zgodne rodzeństwo
niespokrewniony lub
nie w pełni zgodny
Faza choroby
Płeć:
dawca/biorca
Kobieta
1
/męŜczyzna
pozostałe
0
Czas trwania
choroby
<12 m.
0
>12m
1
Tabela 5. Wskazania do allogenicznej transplantacji komórek progenitorowych w pbsz
Table 5. indications for allBMT in CML
1. jako leczenie I linii
u chorych poniŜej 40 r.Ŝ. z wysokim ryzykiem progresji choroby
(wg Sokala lub Hasforda) i niskim ryzykiem TRM (EBMT score O-2)
2. jako leczenie II linii
• mutacje genu BCR/ABL oporne na TKIs 2 generacji (T3151)
• progresja do AP lub BP (przed HSCT próba osiągnięcia 2CP za
pomocą TKI 2 generacji)
(jeŜeli TRM – EBMT score 0-5)
3. jako leczenie III linii
• oporność pierwotna lub wtórna na dasatinib lub nilotinib
• nietolerancja TKI 2 generacji
• progresja do AP lub BP w trakcie leczenia TKIs 2 generacji (niezaleŜnie od EBMT score)
Obecnie trwają badania kliniczne z zastosowaniem TKI II generacji jako leczenia
I rzutowego. Ze względu na znacznie większą siłę działania hamującego na
BCR./ABL, TKI II generacji prawdopodobnie w niedalekiej przyszłości dla wybranej
grupy chorych (np. z wysokim wskaźnikiem ryzyka progresji choroby) znajdą zastosowanie w leczeniu I rzutowym. Potwierdzają to dotychczasowe wstępne wyniki badań, gdzie odsetek CCR przy terapii TKI II generacji w leczeniu I rzutowym po 12 miesiącach wynosi w grupie pacjentów leczonych dazatynibem – 97%, nilotynibem – 96%.
W terapii pbsz pomimo juŜ i tak bardzo skutecznej terapii imatynibem, w ostatnim okresie dokonał się przełom. Zarejestrowanie TKI II generacji umoŜliwiło zasto-
232 A. HELLMANN, W. PREJZNER
sowanie jeszcze efektywniejszej terapii szczególnie dla coraz większej liczebnie
grupy chorych opornych na terapii I rzutu. Pozwoliło to na poprawę rokowania
i przedłuŜenie przeŜycia znacznej grupie chorych.
PIŚMIENNICTWO
1.
Baccarani M, Saglio G, Goldman J i wsp.: Evolving concepts in the management of chronic myeloid
leukemia: Recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia Net. Blood.
2006;108:1809-1820.
2. Prejzner W, Sacha T, Majewski M, Salamanczuk Z, Pienkowska-Grela B, Haus O, Hellmann A:
Standard postępowania diagnostycznego i terapeutycznego u chorych z przewlekłą białaczką szpikową w roku 2007 Acta Heematol Pol 2007; 38: 113-127
3. 3.Kim DH, Popardi G, Sriharsha L i wsp. No significance of derivative chromosome 9deletionon the
clearance kinetics of BCR/ABL fusion transcripts, cytogenetic or molecular response, loss of response, or treatment failure to imatynib mesylate for chronic myeloid leukemia. Cancer 2008:
113:772-781
4. Hochhaus A, Druker BJ, Larson R i wsp: IRIS 6-year follow up: sustained survival,and declining
annual rate of transformation in patients with newly giagnosed chronic myeloid leukemia. Blood
2007,110 Abstrakt #15.
5. GulihotF, Larson RA, O’Brien SG i wsp: time to complete cytogenetic response does not affect
long term outcome for patients on imatinib therapy. Blood 2007, 110, Abstract #27
6. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Jones D i wsp.: Delayed achievement of cytogenetic and molecular response is associated with increased risk of progression among patients with chronic myelogenous leukemia in early chronic phase receiving high-dose or standard-dose imatinib therapy. Blood
First Edition Paper, prepublished online April 15, 2009
7. Hellmann A, Hołowiecki J, Jędrzejczak WW. i wsp. Aktualne uzgodnienia dotyczące stosowania
dazatynibu u chorych na przewlekła białaczkę szpikową lub ostrą białaczkę limfoblastyczną. Acta
Haematol Pol 2007; 38: 123-138
8. Kantarijan HM, Giles FJ, Hochhaus A i wsp.: Nilotinib in patients with imatinib –resistant or intolerant chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Updated phase II results J Clin Oncol
2008; 26: 374 (abstract).
9. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M. i wsp.: Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood
2007; 109: 2303-2309;
10. Hellmann A.,Siemiatkowski M., Hołowiecki J. i wsp. Rekomendacje dotyczące stoswania analizy
mutacji genu BCR-ABL u chorych na przewlekła białczkę szpikową. Acta Haematol Pol 2007; 38:
361-374
11. Larson RA, Druker B, Guilhot F i wsp. Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response
and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a subanalysis of the IRIS study. Blood 2008,
111: 4022-4028;
Praca wpłynęła do Redakcji 20.04.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 30.04.2009 r.
Adres do korespondencji:
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii
Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
Ul. Dębinki 7
80-952 Gdańsk
[email protected]