Formy leków

Technologia wytwarzania
leków o modyfikowanych
właściwościach
1
3
Granulacja
• Granulacja to proces, w którym
cząsteczki różnych surowców lub
API zlepiane są w agregaty, tworząc
nieregularne ziarna zwane granulatem.
• Jest to kluczowy proces pozwalający zmienić
substancję aktywną i pozostałe składniki w formę
możliwą do tabletkowania.
• Dzięki granulacji:
•
•
•
•
mieszanina różnych substancji nie ulega segregacji,
polepsza się płynięcie mieszaniny,
redukuje się poziom pyłu,
polepsza się ściśliwość mieszaniny.
4
Wyrównywanie granulatu mielenie na sucho
• Wysuszony granulat
poddawany jest procesowi
standaryzacji wielkości
cząstek .
• Granulat przecierany jest
przez siatkę o małych
oczkach.
• Jest to bardzo ważny krok
w procesie
przygotowywania
granulatu do
tabletkowania.
7
Tabletkowanie
• Tabletkowanie polega na
ściśnięciu
• Granulatu w matrycy za
pomocą stempli do kształtu
tabletki.
• Kształt tabletki zależy od
kształtu matrycy i kształtu
stempla.
• Na formę końcową
wpływają:
•
•
•
•
•
Waga
Twardość
Grubość
Ścieralność
Rozpad
8
9
Powlekanie tylko po co?
• Jest to dodatkowy krok w procesie wytwarzania.
• Służy do maskowania zapachu, smaku lub koloru
tabletki.
• Wyróżnia się:
• Powlekanie wodne,
• Powlekanie organiczne,
• Powlekanie cukrowe (drażowanie).
• Może służyć do modyfikowanego uwalniania
substancji aktywnej z tabletki.
10
11
12
Leki o pulsacyjnym uwalnianiu API
Powtarzany proces uwalniania API (uwalnianie pulsacyjne)
• Zawierają dwie lub więcej pojedynczych dawek
• Jedną inicjująca ( do natychmiastowego uwolnienia)
• Pozostała (-e) dawki do kolejnego uwalniania
w określonych odstępach czasu
• Układy wielowarstwowe (tabletki/kapsuki):
• Koncentryczne lub równoległe warstwy
• Tekstura warstwowa
13
Kapsułki o przedłużonym działaniu
(wielokompartmentowe)
Czas, h
14
Substancje aktywne (API)
– kandydaci do form o modyfikowanym uwalnianiu
1. Nie powinny wykazywać zbyt szybkiego/wolnego
tempa absorpcji i wydalania
• Okres biologicznego półtrwania 2–8 h (najlepiej 2–6 h)
2. Jednolita absorbcja z przewodu pokarmowego
• Dobra rozpuszczalność w wodzie
• Czas przebywania w przewodzie pokarmowym
3. Przyjmowane w relatywnie małych dawkach
4. Odpowiedni margines bezpieczeństwa
• Wysoki indeks terapeutyczny
5. Stosowane w leczeniu chorób przewlekłych
15
Charakterystyka polimerów stosowanych w technologii
leków o modyfikowanym czasie uwalniania
• Biodegradowalny/niebiodegradowalny
• Usuwany/pozostawiany w organizmie żywym
• Produkty rozkładu
• Szlak metaboliczny usuwania z organizmu
• Miejsce kumulacji
•
•
•
•
•
•
Masa molowa polimeru
Stopień krystaliczności
Lepkość
Stopień pęcznienia
Rozpuszczalność
Właściwości bioadhezyjne
16
Polimery jako nośniki leków:
naturalne
1. polisacharydy i ich
pochodne
(celuloza, skrobia,
chitozan)
2. białka (albumina,
kolagen)
3. aminokwasy,
polipeptydy
4. pochodzenia
bakteryjnego (poliestry)
syntetyczne
biodegradowalne
1. poliestry alifatyczne
(PLA, PGA, PCL, PBT)
2. poliwęglany
3. polialkohole (PVA)
niebiodegradowalne
Np.
Poli(kwas akrylowy)
Poli(kwas
metakrylowy)
Zastosowania polimerów biodegradowalnych
• mikro-i
nanocząski
• proleki
• hydrożele
• filmy
Systemy
dostarczania
leków
(krótki czas
degradacji)
Chirurgia
• „łączniki”
kości
• implanty
Ortopedia
(długi czas
degradacji)
Inżynieria
tkankowa
• nici i siatki
chirurgiczne
• stenty
• skafoldy
• nanowłókna
18
Gupta, A.P., Kumar, V. Eur. Polym. J. 2007, 43, 4053.
Polimery z odciskiem molekularnym
Polimery imprintowane (z odciskiem molekularnym) mogą być
wykorzystywane w nowoczesnych systemach terapeutycznych, jako
nośniki API.
• przeszkodą może być toksyczność materiałów polimerowych
o odpowiednich właściwościach fizykochemicznych
• zaletą jest wysoka selektywność, dzięki której nośniki mogłyby
rozpoznawać określone obszary (receptory) w błonie komórkowej
• wiązać się z nimi i uwalniać API
• przenosić substancję czynną do wnętrza komórki
19
Nośniki API
(API związana z nośnikiem)
• Dendrymery
• Matryce polimerowe
• Koniugaty polimer-białko
• Koniugaty polimer-DNA
Proleki
Proleki - substancje, które w wyniku procesów enzymatycznych lub
nieenzymatycznych w organizmie (w ustroju) zostają przekształcane
w postać czynną
Proleki wielkocząsteczkowe - makrocząsteczki zawierające
wbudowaną/związaną chemicznie (wiązaniem kowalencyjnym)
substancję aktywną.
• Farmakokinetyka zależy od budowy i jego średniego ciężaru cząsteczkowego polimeru,
• Polimery stosowane w syntezie proleków oraz produkty ich rozkładu nie mogą być
toksyczne oraz kumulować się w organizmie.
21
Proleki wielkocząsteczkowe
(ang. macromolecular prodrugs, polymeric prodrugs)
Cząsteczka polimeru zawierająca w swojej strukturze wbudowaną substancję
aktywną (A).
Substancje aktywne (A) mogą być wbudowane jako:
• Podstawniki
•
Grupy końcowe
• Wbudowane wewnątrz łańcucha polimeru
Proleki wielkocząsteczkowe - synteza
1. Przyłączanie API do grup końcowych polimeru
2. Przyłączanie API wewnątrz polimeru (jednoczesne cięcie łańcucha polimeru)
3. Polimeryzacja monomeru z dodatkiem API
23
Czy z każdego polimeru
i z każdej substancji aktywnej
można zsyntezować prolek
wielkocząsteczkowy?
Nie…
Substancja aktywna i
polimer muszą posiadać
grupy zdolne do
tworzenia wiązań
np. –NH2, –OH, –COOH
Stabilność proleków wielkocząsteczkowych w środowisku kwaśnym
Etery
Estry
Amidy
W środowisku zasadowym stabilne są jedynie etery, a estry i amidy hydrolizują
z podobną szybkością.
24
Przykłady proleków wielkocząsteczkowych
• 5-fluorouracyl związany z polimerami winylowymi1:
O
F
HN
O
1
N
H
O
O
n
O
2
F
N
O
O
n
N
H
O
(H3C)2Si
N
H
2
F
N
O
3
• gentamicyna przyłączona do matrycy z poly(ε-kaprolaktonu)2
N
H
O
• Doxorubicyna związana z matrycą poliamidoaminową (dendrymer
drugiej generacji),3
OH
O
OH
O
OH
MeO
O
OH
O
O
HO
NH2
• ibuprofen przyłączony
butanowego.4
do
oligomerów
H
kwasu
3-hydroksy-
CH3
OH
O
H3C
CH3
1. Zgłoszenie patentowe P-394063 z dnia 28.02.2011, Marcin Sobczak, Wacław Kołodziejski, Piotr Goś, Magdalena Hajdaniak: „Wielkocząsteczkowe proleki
5-fluorouracylu oraz sposób otrzymywania wielkocząsteczkowych proleków 5-fl uorouracylu”
2. Umran Aydemir Sezer, J. APPL. POLYM. SCI., 2013, 2132-2139.
3. N.G. Yabbarov et al., Journal of Controlled Release, 2013, 168, 135–141.
4. Paweł Stasiak, rozprawa doktorska pt. Biofarmaceutyczne właściwości koniugatu ibuprofenu z oligomerem kwasu 3-hydroksymasłowego
i możliwości jego wykorzystania, 2009.
Immunokoniugaty – połączenia
lek-polimer-przeciwciało (A)
• stosowane w terapii przeciwnowotworowej.
• selektywne dostarczanie do komórek
nowotworowych (na powierzchni guza są
specyficzne antygeny)
Enzymatyczna terapia prolekowej
kierowana przeciwciałem (ADEPT) (B)
•
aktywacja proleku w momencie połączenia się
przeciwciała z antygenem z powierzchni guza
nowotworowego
• Obecnie Metotreksat®, Etopozyt® oraz
Dokosorubicyna® są lekami podawanymi
z wykorzystaniem terapii ADEPT.
27
Nośniki API
(API niezwiązana z matrytcą)
• Liposomy
• Micele
• Mikrosfery
• Mikrokapsułki
• Dendrymery
• Cyklodekstryny
• Hydrożele
• Skafoldy
Mikrokapsułki
cząstki o rozmiarze kilku mikronów, zawierające API (płynne lub stałe) wewnątrz
otoczki polimerowej
• równoczesne podanie kilku API wchodzących ze sobą w interakcje
• zmniejszenie toksyczności API
• zmniejszenie wrażliwości na kwasy żołądkowe
• zmiana profilu uwalniania w wyniku uszkodzeń mechanicznych
Mikrokapsułki
Otrzymywanie
•
•
•
•
•
metoda koncentracji
polimeryzacja międzyfazowa
metoda topliwej dyspersji
powlekanie z zastosowaniem obrotowego bębna
powlekanie w warstwie fluidalnej
Zastosowanie
• do zamykania niestabilnych API:
•
•
•
•
antybiotyków
suplementów diety
witamin A, E, C, (również w kosmetyce),
enzymów ( enzymy trzustki)
• API o silnym działaniu przeciwbólowym (M-Elson® z morfiną).
Produkty farmaceutyczne zawierające mikrokapsułki
podawane są w dodatkowych zewnętrznych kapsułkach,
tabletkach lub zawiesinach
30
Mikrokapsułki dostępne komercyjnie
Lek
Postać
API/
dawka [mg]
Kreon®
Solvay
Pharma
Kapsułki
dojelitowe z minimikrosferami
Lipaza/
10 000 j.
25 000 j.
M-Eslon®
Ethypharm
Industres
Kapsułki z
mikrokapsułkami
o przedłużonym
uwalnianiu
Kapsułki z
mikrokapsułkami
Jelitowa
flora
bakteryjna®
Solgar
Saszetki
ProbioStick®
z mikrokapsułkami
Olimp
Polimer
Zastosowanie
Ftalan MHPC
Niewydolność
trzustki
Mukowiscydoza
Morfina/
10; 30; 60; 100
Etyloceluloza
Przeciwbólowo
w chorobach
nowotworowych
Probiotyki
500 mln
bakterii
Skrobia
ziemniaczana
Probiotyki
3 mld bakterii
Maltodekstryna
Zaburzenia
żołądkowojelitowe
Zaburzenia
żołądkowojelitowe
31
Mikrosfery
• Substancja aktywna rozproszona w całej objętości polimeru
• Biodegradowalna matryca zwykle z PLA lub PLGA
• Zastosowanie (podawane pozajelitowo):
•
•
•
•
terapia hormonalna
choroby przewlekłe
choroby nowotworowe
choroba Parkinsona
• kosmetyki (podawane naskórnie)
Nietrwałość mikrosfer w roztworach w czasie wymusza przechowywanie
leku w postaci liofilizowanej.
• W przyszłości będą stosowane w
•
•
•
•
„terapii genowej” - do enkapsulacji DNA, protein, peptydów i genów
enkapsulacji hormonów (testosteronu, progesteronu, hormonu wzrostu)
leków antymalarycznych, przeciwnowotworowych, przeciwbakteryjnych
dostarczanie insuliny
Mikro- i nanosfery polimerowe można otrzymać:
• metodą emulsyjną z odparowaniem rozpuszczalnika
• metodą z suszeniem rozpyłowym
• metodą z ditlenkiem węgla w stanie nadkrytycznym
• metodą wysalania
Przy wyborze metody, należy uwzględnić właściwości
fizykochemiczne zarówno polimeru, jak i substancji aktywnej
oraz pożądany rozmiar produktu końcowego.
33
Degradacja mikrosfer PLA
Przed degradacją
Po 9 dniach
Po 143 dniach
Po 8 miesiącach
Warunki degradacji, roztwór wodny o pH=7,0, t=37°C
M.F. Gonzalez, R.A. Ruseckaite, T.R. Cuadrado, „Structural Changes of Polylactic-Acid Microspheres under Hydrolytic Degradation”, J.
of Appl. Polym. Sci., 71, 1223-1230, (1999)
Mikrosfery dostępne komercyjnie
Lek
Postać
API/dawka [mg]
Polimer
Lucrin Depot®
Abbott Lab.
Liofilizat mikrosfer
do sporządzania
zawiesiny s.c. lub
i.m.
Octan
leuproreliny/
3,75; 11,25
PLA
DecapeptylDepot®
Ferring GmBH
Mikrokapsułki* do
sporządzania
zawiesin s.c. lub i.m.
Tryptorelina/
3,75
PLGA
Diphereline SR®
Ibsen Pharma
Brotech
Liofilizat mikrosfer
do sporządzania
zawiesiny i.m.
Tryptorelina/
3,75; 11,25
PLGA
Rispolept
Consta®Janssen
Cilag Ltd
Mikrokapsułki*
do sporządzania
zawiesiny i.m.
Risperidon/
25; 37,5; 50
PLGA
Sandostatin LAR®
Novartis Pharma
Mikrogranulki*
do sporządzania
zawiesiny i.m.
Octan
oktreotydu/
10; 20; 30
PLGA glukoza
Zastosowanie
Rak gruczołu
krokowego
Endometrioza
Mięśniaki macicy
Rak piersi
Schizofrenia i
inne zaburzenia
psychotyczne
Akromegalia
35
Zatosowania kosmetyczne
• Kremy – CELEBRITY COLLECTION®, Bielenda – mikrosfery z
kwasu hiarulonowego z sunstancjami aktywnymi kosmetycznie
• Zastosowanie kosmetyczne – „Zastrzyk młodości”®, Bielenda –
mikrosfery z kwasem hiarulonowym
Mikro via nano
Zalety Nano:
▪ Podawane dożylnie
▪ Pokonywanie bariery krew – mózg
37
Działanie makrofagów
Makrofag jest komórką odpowiedzialną za wykrywanie,
ogarnianie i niszczenie patogenów oraz apoptozę komórki.
38
Czy API w nanocząstkach działają
tak jak w mikrocząstkach?
• Brak danych o przenikaniu
nanocząstek przez błony
biologiczne,
• Jak oddziaływują na układ
oddechowy?
• Czy tak jak nanoplatyna?
• Jaki jest minimalny rozmiar
nanocząstek zawierających
API?
• Czy możliwe są „pikocząstki”?
39
40
Pulmosfery
• Cząstki o dużej porowatości (do 95%)
• niska gęstość (do 0,06 g/cm3)
• podawane inhalacyjnie
• otrzymywane metodą suszenia rozpyłowego
z zastosowaniem związków fluorowęglowych
(odpowiedzialne za porowatą strukturę)
Micele i wesikle
• Micele: aglomeraty
utworzone przez cząsteczki
emulgatora na granicy faz
woda/olej
• Wesikle: micele z warstwą
podwójną
• typowy rozmiar 200–500 μm
• nośniki substancji:
17 β-estradiolu
• stosowane w dermatologii
Hydrożele
Hydrożele – włókniste polimerowe
struktury zawierające substancje
aktywne, które w kontakcie z woda
zwiększają swoja objętość.
Uwalnianie leku odbywa się na
podobnej zasadzie jak przypadku
miceli
Podział hydrożeli stosowanych
jako nośniki leków
• Wrażliwe na:
• temperaturę - termowrażliwe hydrożelowe systemy
DDS mogą uwalniać API w odpowiedzi na temperaturę
powoli przy jej wzroście i nagle przywyraźnym jej
spadku.
• pH - systemy dostarczania leku czułe na pH
środowiska są wykorzystywane do aplikacji API
podawanej doustnie, do maskowania smaku gorzkich
• promieniowanie magnetyczne lub elektryczne –
aktywowane pojawieniem się zewnętrznego pola
magnetycznego lub elektromagnetycznego
• Układy mieszane (2 lub więcej składniki powodują
uwolnienie API)
44
Cyklodekstryny
Cyklodekstryny (CD) to cykliczne związki zbudowane z cząsteczek
glukozy połączonych mostkami eterowymi w pozycji 1,4.
• powstają w enzymatycznej degradacji skrobi
(mieszanina α-, β-, γ-CD)
• możliwość tworzenia kompleksów inkluzyjnych w roztworze i stanie
stałym
hydrofilowa
otoczka
hydrofobowa
kieszeń
45
α-CD
β-CD
γ-CD
Liczba cząsteczek glukozy
6
7
8
Średnica kieszeni hydrofobowej, nm
0,45
0,7
0,8-0,9
Zalety:
• poprawa stabilności API
• zwiększenie rozpuszczalności bardzo trudno rozpuszczalnych substancji
w wodzie
• wytworzenie kompleksu CD-API korzystnie wpływa na farmakokinetyczne
i biofarmaceutyczne właściwości substancji
46
Dendrymery
• cząsteczki o strukturze przestrzennej (A), ale nie
polimery!!!
• substancja aktywna przenoszona w jamach dendrymeru
(B) lub przyłączona do grup funkcyjnych (C)
• polimery: PAMAM, PEG, PLA