Pobierz dokument

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO
(19) PL
(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
29.08.2007 07802995.6
(11) PL/EP
(13)
(51)
2059243
T3
Int.Cl.
A61K 31/485 (2006.01)
A61P 25/04 (2006.01)
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej
Polskiej
(54)
(97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono:
27.03.2013 Europejski Biuletyn Patentowy 2013/13
EP 2059243 B1
A61K 9/20 (2006.01)
A61K 9/70 (2006.01)
Tytuł wynalazku:
Buprenorfina w opłatku do farmakologicznego leczenia substytucyjnego
(30)
(43)
Pierwszeństwo:
30.08.2006 EP 06119839
Zgłoszenie ogłoszono:
20.05.2009 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2009/21
(45)
O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:
30.09.2013 Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/09
(73)
Uprawniony z patentu:
EURO-CELTIQUE S.A., Luxembourg, LU
PL/EP 2059243 T3
(72)
Twórca(y) wynalazku:
ALEXANDER OKSCHE, Limburg, DE
WILLIAM HEATH, Cambridge, GB
TIMOTHY HOLDEN, Cambridge, GB
DEREK A. PRATER, Cambridge, GB
RICHARD S. SACKLER, Greenwich, US
MALCOLM WALDEN, Cambridge, GB
(74)
Pełnomocnik:
rzecz. pat. Agnieszka Marszałek
SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA
BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J.
Skr. poczt. 6
00-956 Warszawa 10
Uwaga:
W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący
udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za
sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
SGS-3635/VAL
EP 2 059 243 B1
Opis
5
[0001] Niniejszy wynalazek dotyczy doustnych farmaceutycznych postaci dawkowanych
zawierających buprenorfinę, przy czym postać dawkowana uwalnia buprenorfinę natychmiast po doustnym, korzystnie podjęzykowym podaniu postaci dawkowanej. Niniejszy
wynalazek dotyczy także zastosowania takich postaci dawkowanych do leczenia bólu u
człowieka lub zwierzęcia lub do farmakologicznego leczenia substytucyjnego u osobników
będących ludźmi uzależnionych od narkotyków.
Tło wynalazku
10
15
20
25
30
35
40
45
[0002] Ból przewlekły, który może być spowodowany idiopatycznymi powodami, nowotworem lub innymi chorobami, takimi jak reumatyzm i zapalenie stawów, leczy się typowo
silnymi opioidami.
[0003] W ciągu ostatnich dziesięcioleci w społeczności medycznej znacznie zmniejszyły
się uprzedzenia związane ze stosowaniem silnych opioidów w leczeniu bólu przewlekłego
u pacjentów. Wiele z tych uprzedzeń było związanych z pewnymi nieodłącznymi cechami
charakterystycznymi dla opioidów.
[0004] Chociaż od zawsze było wiadomo, że opioidy są użyteczne w leczeniu bólu, posiadają one także potencjał uzależniający ze względu na ich działanie euforyzujące. Dlatego
opioidy przyjmowane przez zdrowych osobników będących ludźmi z zachowaniem typu
poszukiwania narkotyku, mogą prowadzić zarówno do uzależnienia psychologicznego jak i
fizycznego.
[0005] Te zazwyczaj niepożądane cechy charakterystyczne opioidów mogą jednakże stać
się istotne w niektórych okolicznościach, tak jak w przypadku farmakologicznego leczenia
substytucyjnego dla osobników uzależnionych od narkotyków. Jednym z fundamentalnych
problemów nadużywania nielegalnych narkotyków przez osobników uzależnionych od
narkotyków („narkomanów”), którzy są uzależnieni od ciągłego przyjmowania nielegalnych narkotyków, takich jak heroina, jest działalność przestępcza związana z narkotykami,
do której uciekają się tacy osobnicy uzależnieni w celu zdobycia dostatecznej ilości pieniędzy dla sfinansowania swojego uzależnienia. Ciągła presja, jakiej poddawani są osobnicy uzależnieni w celu zdobycia pieniędzy dla kupna narkotyków i równoległa działalność
przestępcza są w coraz większym stopniu uznawane za ważny czynnik nie pozwalający na
skuteczne i długotrwałe odstawienie narkotyków i abstynencję.
[0006] Dlatego opracowano programy, w szczególności w Stanach Zjednoczonych i krajach Europy Zachodniej, w których osobnicy uzależnieni od narkotyków mogą przyjmować leki przepisywane na receptę pod ścisłą kontrolą lekarzy praktykujących zamiast nielegalnych narkotyków, takich jak heroina uzyskiwana na ulicy.
[0007] Stąd celem teorii substytucji farmakologicznej jest po pierwsze umożliwienie
osobnikom uzależnionym prowadzenie normalnego życia poprzez podawanie legalnych
leków w celu zapobiegnięcia objawom odstawiennym, które ze względu na ich legalny
charakter i przepisywanie ich przez lekarzy praktykujących nie prowadzą do powyżej opisanej aktywności przestępczej związanej z narkotykami. Drugim i/lub alternatywnym etapem leczenia uzależnienia od narkotyków może być powolne zmniejszanie stopnia uzależnienia osobnika uzależnionego od narkotyków przez stopniowe zmniejszanie dawki leku w
ramach substytucji lub zapewnienie przejściowej substytucji do czasu, gdy będzie dostępna
terapia w ramach programu odstawienia.
[0008] Od dawna standardowym lekiem stosowanym w ramach programów farmakologicznego leczenia substytucyjnego był metadon. Jednakże w ciągu ostatnich lat dostrzeżono potencjał innych opioidów w leczeniu substytucyjnym jako leków w ramach substytu-
2
5
10
15
20
25
cji. Szczególnie odpowiednim lekiem do tego celu jest opioid buprenorfina, który jest mieszanym agonistą/antagonistą opioidowym.
[0009] Obecnie preparaty buprenorfiny są podawane w ramach programów substytucji
farmakologicznej w postaci tabletki do podawania podjęzykowego. Jednym z powodów
formułowania tabletek do podawania podjęzykowego jest fakt, że jest to korzystna droga
podawania buprenorfiny. Ponadto, jeśli pacjent połknie takie tabletki, nie będą one powodować działania euforyzującego.
[0010] Przykładem tabletek podjęzykowych do farmakologicznego leczenia substytucyjnego jest preparat Subutex® (w Niemczech sprzedawany przez Essex Pharma).
[0011] Pomimo tego osobnicy uzależnieni od narkotyków wciąż próbują pozyskiwać te
podjęzykowe tabletki buprenorfiny, usuwając je z jamy ustnej gdy uwaga nadzorującego
ich fachowego pracownika opieki zdrowotnej jest skierowana na inne czynności. Później te
tabletki mogą być sprzedawane lub środek czynny, buprenorfina, może być izolowana/ekstrahowana w celu podawania jej drogą pozajelitową.
[0012] Inny preparat buprenorfiny, którego celem jest zapobieganie tej ewentualnej możliwości nadużywania, uzyskał niedawno zezwolenie administracyjne w Stanach Zjednoczonych (Suboxone®). Preparat Suboxone® zawiera chlorowodorek buprenorfiny i antagonistę opioidowego, dihydrat chlorowodorku naloksonu. Obecność naloksonu ma zapobiec nadużywaniu buprenorfiny drogą pozajelitową, gdyż równoczesne pozajelitowe podawanie buprenorfiny i naloksonu np. u osobnika uzależnionego od opioidów, doprowadzi
do wystąpienia poważnych objawów odstawiennych.
[0013] Jednakże pozostaje zapotrzebowanie na inne postacie dawkowane buprenorfiny
odporne na ich pozyskiwanie i/lub nadużywanie, które mogłyby być stosowane w farmakologicznym leczeniu substytucyjnym, jak opisano wyżej. Dodatkowo pożądana może być
dostępność preparatu buprenorfiny, który byłby odporny na pozyskiwanie i/lub nadużywanie w przypadkach, w których preparat byłby stosowany w celu farmakologicznego leczenia substytucyjnego, i który mógłby także zapewniać skuteczną analgezję w przypadkach,
w których preparat byłby podawany do złagodzenia bólu u pacjenta.
Cel i streszczenie wynalazku
30
35
40
45
50
[0014] Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie doustnej farmaceutycznej postaci
dawkowanej środka czynnego buprenorfiny, która jest mniej podatna na pozyskiwanie
i/lub nadużywanie w farmakologicznym leczeniu substytucyjnym. Innym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie doustnej postaci dawkowanej środka czynnego buprenorfiny, którą można stosować w farmakologicznym leczeniu substytucyjnym i/lub w leczeniu
bólu.
[0015] W jednej postaci niniejszy wynalazek dotyczy doustnej farmaceutycznej postaci
dawkowanej zawierającej co najmniej buprenorfinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną
sól, przy czym postać dawkowana uwalnia buprenorfinę lub tę jej farmaceutycznie dopuszczalną sól natychmiast po doustnym, korzystnie podjęzykowym, podaniu postaci
dawkowanej. Jednakże jest zrozumiałe, że wynalazek i jego różne postacie przedstawione
poniżej, można rozszerzyć na każdy opioid lub środek przeciwbólowy, dla których korzystną drogę podawania stanowi droga doustna, korzystnie podjęzykowa, tak jak w przypadku buprenorfiny.
[0016] Natychmiastowe uwalnianie buprenorfiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej
soli po doustnym, korzystnie podjęzykowym, podaniu oznacza, że zasadniczo cała buprenorfina lub ta jej farmaceutycznie dopuszczalna sól zostanie uwolniona w czasie krótszym
niż trzy minuty, korzystnie w czasie krótszym niż dwie minuty lub krótszym niż jedna minuta. Jeszcze korzystniej, zasadniczo cała buprenorfina lub ta jej farmaceutycznie dopuszczalna sól zostanie uwolniona w czasie krótszym niż trzydzieści sekund, dwadzieścia sekund, dziesięć sekund lub nawet w czasie krótszym niż pięć sekund po doustnym, korzystnie podjęzykowym podaniu postaci dawkowanej. W jednej z korzystnych postaci te doust-
3
5
10
15
20
25
30
ne postacie dawkowane będą zawierać pomiędzy około 0,1 mg a około 16 mg buprenorfiny lub równoważne ilości jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
[0017] W dalszej korzystnej postaci te doustne farmaceutyczne postacie dawkowane osiągną średnie Cmax wynoszące pomiędzy 1,5 ng/ml a około 2,25 ng/ml w przypadku podania
dawki 0,4 mg chlorowodorku buprenorfiny. W przypadku podania dawki 8 mg chlorowodorku buprenorfiny, Cmax będzie typowo wynosić pomiędzy około 2,5 a 3,5 ng/ml, a jeśli
podaje się dawkę 16 mg chlorowodorku buprenorfiny, Cmax będzie korzystnie wynosić od
5,5 do 6,5 ng/ml.
[0018] Jeszcze inna korzystna postać wynalazku dotyczy doustnych farmaceutycznych
postaci dawkowanych, które mogą dostarczać powyżej wspomnianą charakterystykę i/lub
średni Tmax wynoszący od około 45 do około 90 minut.
[0019] W szczególnie korzystnej postaci, postaci dawkowane będą dodatkowo zawierać
antagonistę opioidowego, korzystnie nalokson lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
[0020] W jeszcze dalszej korzystnej postaci, farmaceutyczna postać dawkowana będzie
zawierać buprenorfinę i antagonistę opioidowego, którego korzystnie stanowi nalokson, w
stosunku wagowym od około 1:1 do około 10:1.
[0021] Jedna postać niniejszego wynalazku dotyczy także doustnych farmaceutycznych
postaci dawkowanych, które mogą także posiadać niektóre lub wszystkie z powyżej
wspomnianych cech charakterystycznych, a postać dawkowana ma kształt przypominający
cienką błonę lub przypominający opłatek.
[0022] Inna postać dotyczy sposobu wytwarzania powyżej opisanych postaci dawkowanych.
[0023] Postacie niniejszego wynalazku dotyczą także zastosowania powyżej opisanych
doustnych, korzystnie podjęzykowych, farmaceutycznych postaci dawkowanych do wytwarzania leku do leczenia bólu u człowieka lub zwierzęcia i/lub do farmakologicznego leczenia substytucyjnego u osobników będących ludźmi uzależnionych od narkotyków.
[0024] Jeden aspekt wynalazku dotyczy także sposobu farmakologicznego leczenia substytucyjnego u osobników będących ludźmi uzależnionych od narkotyków, przy czym powyżej wspomniane farmaceutyczne postaci dawkowane podaje się potrzebującemu tego
osobnikowi uzależnionemu od narkotyków.
Szczegółowy opis wynalazku
35
40
45
50
[0025] Ze stanu techniki znane są tabletki podjęzykowe o nazwie handlowej Subutex® lub
Suboxone® zawierające środek czynny, chlorowodorek buprenorfiny, do farmakologicznego leczenia substytucyjnego.
[0026] Przydatność w szczególności buprenorfiny do farmakologicznego leczenia substytucyjnego dostrzeżono już dawno temu z uwagi na bardzo długi okres półtrwania eliminacji buprenorfiny (podawano jako około 20 do 37 godzin), który umożliwia zmniejszenie
częstości podawania. W konsekwencji osobnicy uzależnieni od narkotyków biorący udział
w farmakologicznym leczeniu substytucyjnym, muszą rzadziej zgłaszać się do placówki
medycznej lub nadzorującego program substytucji pracownika opieki zdrowotnej.
[0027] Ponadto podjęzykowe wchłanianie buprenorfiny posiada tę zaletę, że prawdopodobieństwo występowania nadużywania poprzez połykanie tabletek buprenorfiny, jest mniejsze. Tabletki obecnie dostępne są na rynku w postaci preparatów Subutex® i Suboxone®
do podawania podjęzykowego i typowo rozpadających się w okresie pięciu do dziesięciu
minut. Jednakże w tym czasie osobnik uzależniony od narkotyków może być w stanie usunąć tabletkę, a następnie sprzedać tabletki na ulicy lub wyizolować z nich środki czynne.
[0028] Aby zmniejszyć lub wyeliminować te problemy, niniejszy wynalazek dostarcza
doustne farmaceutyczne postaci dawkowane, które zawierają środek czynny buprenorfinę,
i które uwalniają buprenorfinę natychmiast po doustnym, korzystnie podjęzykowym, podaniu leku.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
[0029] Jest zrozumiałe, że w przypadku odniesienia w kontekście tego wynalazku do
określenia „buprenorfiny”, dotyczy ono wolnej zasady oraz każdej jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, takiej jak chlorowodorek, siarczan, wodorosiarczan, winian, azotan, cytrynian, wodorowinian, fosforan, jabłczan, maleinian, bromowodorek, jodowodorek, fumaran, bursztynian i tym podobnej.
[0030] Szczególnie korzystną farmaceutycznie dopuszczalną solą buprenorfiny jest chlorowodorek buprenorfiny.
[0031] Dostarczenie farmaceutycznej postaci dawkowanej zawierającej buprenorfinę lub
jej farmaceutycznie dopuszczalną sól np. w kształcie przypominającym cienką błonę lub
przypominającym opłatek, która umożliwia natychmiastowe uwalnianie substancji czynnej
po doustnym, korzystnie podjęzykowym, podaniu postaci dawkowanej, powinno zapobiec
nadużywaniu typu wynikającego z nielegalnego pozyskiwania tabletek przez osobników
uzależnionych od narkotyków uczestniczących w programach farmakologicznego leczenia
substytucyjnego.
[0032] W kontekście niniejszego wynalazku, natychmiastowe uwalnianie oznacza, że zasadniczo cała ilość buprenorfiny lub jej odpowiedniej farmaceutycznie dopuszczalnej soli
zostanie uwolniona w czasie krótszym niż pięć minut. Korzystnie zasadniczo cała buprenorfina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól zostanie uwolniona w czasie krótszym
niż cztery, w czasie krótszym niż trzy, w czasie krótszym niż dwie, a korzystniej w czasie
krótszym niż jedna minuta.
[0033] W szczególnie korzystnej postaci, natychmiastowe uwalnianie dotyczy sytuacji, w
której zasadniczo cała buprenorfina lub jej odpowiednia farmaceutycznie dopuszczalna sól
zostanie uwolniona w czasie krótszym niż trzydzieści sekund, w czasie krótszym niż dwadzieścia sekund lub w czasie krótszym niż dziesięć sekund. W jeszcze korzystniejszej postaci określenie „natychmiastowe uwalnianie” oznacza, że zasadniczo cała buprenorfina
zostanie uwolniona z postaci dawkowanej w czasie krótszym niż pięć sekund lub w czasie
krótszym niż trzy sekundy.
[0034] Określenie „zasadniczo cała” oznacza, że około 95% leku zostanie uwolnione.
[0035] Określenie „około” w kontekście niniejszego wynalazku opisuje odchylenie od podanej wartości o 10%, a korzystnie o 5%.
[0036] Takie wydajne uwalnianie leku trudno osiągnąć w przypadku tabletki podjęzykowej, której roztopienie lub rozpad zasadniczo wymagają dłuższego czasu.
[0037] Znane są szybko rozpuszczające się lub ulegające szybkiemu rozpadowi postacie
dawkowane innych farmaceutycznie czynnych związków, które rozpadają się w ciągu sekund po zetknięciu ze śliną na błonie śluzowej w jamie ustnej, a w szczególności na podjęzykowej błonie śluzowej.
[0038] Te farmaceutyczne postaci dawkowane i zasady formułowania są dobrze znane
specjaliście z dziedziny i zostaną bardziej szczegółowo opisane poniżej.
[0039] Odnośnie do wielkości dawki, kompozycje farmaceutyczne według niniejszego
wynalazku będą typowo zawierać pomiędzy około 0,1 mg a około 16 mg buprenorfiny lub
jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, takiej jak chlorowodorek buprenorfiny. Korzystne
wielkości dawki będą mieścić się w zakresie pomiędzy około 0,4 mg a około 12 mg lub
pomiędzy około 2 mg a około 8 mg buprenorfiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej
soli.
[0040] Doustne farmaceutyczne postaci dawkowane według wynalazku mogą dodatkowo
posiadać cechę charakterystyczną polegającą na dostarczaniu Cmax wynoszącego około 1,5
do 2,5 ng/ml w przypadku podania dawki 4 mg chlorowodorku buprenorfiny. Korzystne
Cmax może wynosić około 1,7 ng/ml do 2 ng/ml w przypadku podania dawki 4 mg chlorowodorku buprenorfiny.
[0041] W przypadku podania dawki 8 mg chlorowodorku buprenorfiny, Cmax może wynosić pomiędzy około 2,5 a 3,5 ng/ml. W korzystnej postaci Cmax może wynosić pomiędzy
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
około 2,75 ng/ml a 3,25 ng/ml w przypadku podania dawki 8 mg chlorowodorku buprenorfiny.
[0042] W przypadku podania dawki 16 mg chlorowodorku buprenorfiny, Cmax może korzystnie mieścić się w zakresie około 5 do 7 ng/ml. W korzystnej postaci Cmax może wynosić pomiędzy 5,5 a 6,5 ng/ml jeśli podaje się 16 mg chlorowodorku buprenorfiny.
[0043] AUC0-48 (tj. pole powierzchni pod krzywą przez 48 godzin po podaniu) w przypadku podania 4 mg chlorowodorku buprenorfiny może mieścić się w zakresie około 10 do
15 godzin x ng/ml. W korzystnej postaci AUC0-48 może wynosić około 12 do 13 godzin x
ng/ml. W przypadku podania 8 mg chlorowodorku buprenorfiny, AUC0-48 może mieścić
się w zakresie około 15 do 25 godzin x ng/ml. W korzystnej postaci AUC0-48 w tym przypadku może wynosić około 20 do 22 godzin x ng/ml. W przypadku podania 16 mg chlorowodorku buprenorfiny, AUC0-48 może mieścić się w zakresie od 25 do 40 godzin x
ng/ml. W korzystnej postaci AUC0-48 w tym przypadku może mieścić się w zakresie około
30 do 35 godzin x ng/ml.
[0044] Średnie wartości Tmax dla takich preparatów będą korzystnie wynosić od około 45
do około 90 minut.
[0045] Jest zrozumiałe, że powyżej wspomniane parametry farmakokinetyczne Cmax i
AUC0-48 oznaczają wartości średnie, które uzyskuje się przez pomiar stężenia w osoczu
krwi w grupie ośmiu do około dwudziestu czterech pacjentów. Ci pacjenci zostaną wybrani zgodnie z kryteriami włączenia i wyłączenia, co jest częstą praktyką w programach substytucji farmakologicznej. Jest zrozumiałe, że tacy pacjenci typowo będą mieli średnią masę ciała i będą rasy kaukaskiej.
[0046] Farmaceutyczna postać dawkowana według wynalazku będzie podawana w taki
sposób aby maksymalna dawka dobowa wyniosła 32 mg buprenorfiny. Po włączeniu pacjenta do leczenia substytucyjnego, początkowa dawka będzie typowo wynosić od 2 mg do
4 mg buprenorfiny. Preparaty można podawać raz na dobę, co drugi dzień, korzystnie co
trzeci dzień lub nawet rzadziej.
[0047] W korzystnej postaci doustne postaci dawkowane według wynalazku będą dodatkowo zawierać antagonistę opioidowego. Takich antagonistów można wybrać z grupy
obejmującej naltrekson, nalokson, nalmefen, nalorfinę, nalbufinę, naloksonazynę (ang. naloxoneazinen), metylonaltrekson, ketylcyclazocine, norbinaltorfiminę, naltrindol, 6-ßnaloksol i 6-ß-naltreksol lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
[0048] Szczególnie korzystni antagoniści obejmują naltrekson, nalmefen i nalokson.
Szczególnie korzystny jako antagonista jest nalokson i jego sól, chlorowodorek.
[0049] Jest zrozumiałe, że jeśli w kontekście niniejszego wynalazku czynione jest odniesienie do antagonisty opioidowego, to nie tylko dotyczy ono wolnej zasady, ale także jego
farmaceutycznie dopuszczalnych soli, takich jak te wymienione odnośnie buprenorfiny.
[0050] Szczególnie korzystnym antagonistą jest nalokson. Spośród soli naloksonu dihydrat chlorowodorku naloksonu może być szczególnie korzystny w połączeniu z chlorowodorkiem buprenorfiny.
[0051] Farmaceutyczne postaci dawkowane według wynalazku będą zawierać buprenorfinę i antagonistę, którego korzystnie stanowi nalokson, w stosunku wagowym od 1:1 do
10:1. Stosunek wagowy od 2:1 do 8:1 może być korzystny, przy czym szczególnie korzystny jest stosunek wagowy wynoszący 4:1.
[0052] Dlatego, jeśli doustna postać dawkowana według niniejszego wynalazku na przykład zawiera 2 mg chlorowodorku buprenorfiny, będzie ona zawierać około 0,5 mg naloksonu. Jeśli postać dawkowana zawiera 0,4 mg chlorowodorku buprenorfiny, będzie ona
zawierać 0,1 mg naloksonu, a jeśli postać dawkowana zawiera 8 mg chlorowodorku buprenorfiny, będzie ona zawierać np. 2 mg chlorowodorku naloksonu.
[0053] Zatem szczególnie korzystna postać dotyczy doustnej postaci dawkowanej zawierającej buprenorfinę, korzystnie chlorowodorek buprenorfiny, i nalokson, korzystnie chlorowodorek naloksonu, przy czym postać dawkowana uwalnia te środki czynne w czasie
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
krótszym niż jedna minuta, korzystnie w czasie krótszym niż trzydzieści sekund, a korzystniej w czasie krótszym niż dziesięć sekund, po podjęzykowym podaniu postaci dawkowanej. Dodatkowo te postaci dawkowane mogą dostarczać korzystne wartości powyżej
wspomnianych parametrów farmakokinetycznych Cmax i AUC0-48.
[0054] Zatem specjalista z dziedziny będzie musiał zapewnić, że w istocie zostanie użyta
doustna postać dawkowana, która może pozwolić na wprowadzenie wystarczających ilości
buprenorfiny i korzystnie także naloksonu, i która jednocześnie będzie dostatecznie szybko
ulegać rozpadowi, aby natychmiast uwolnić środki czynne.
[0055] W jednej postaci można użyć jako postaci dawkowane materiały tworzące cienką
błonę nie oparte na żelatynie, np. cienkie błony z materiału w postaci zmodyfikowanej celulozy. W tym przypadku buprenorfinę i ewentualnie antagonistów opioidowych, takich
jak nalokson, wprowadza się do matrycy cienkich błon i w ten sposób wytworzone cienkie
błony można podawać doustnie.
[0056] Zgodnie z tym aspektem wynalazku, składniki czynne mogą być rozpuszczane w
hydrofilnym, organicznym układzie, tworząc jednorodny roztwór lub dyspersję. Następnie
roztwór lub dyspersję można nanosić na jedną lub większą liczbę powierzchni polimerowej cienkiej błony nie opartej na żelatynie, np. cienkiej błony z suchego eteru celulozy,
uzyskując transport składnika(-ów) czynnego(-ych) i/lub fazy ciekłego nośnika przez powierzchnię „suchej” błony, z uzyskaniem nowej kompozycji w postaci cienkiej błony.
[0057] Podłoże w postaci cienkiej błony może pozostać całkowicie niezmienione lub
względnie fizycznie niezmienione bezpośrednio po procesie wprowadzania. Jednakże może ono być przekształcane w postać dawki jednostkowej o dowolnej wielkości i kształcie.
Alternatywnie, podłoże w postaci cienkiej błony może przechodzić w stan ciekły lub rozpuszczać się, częściowo lub całkowicie, w trakcie procesu wprowadzania, ale pomimo tego
po zestaleniu ostatecznie tworzy pojedynczą cienką błonę. Cienkie błony według tego
aspektu wynalazku są typowo wykonywane z jednego lub większej liczby rozpuszczalnego
polimeru lub polimerów, które w przeciwnym razie ulegają rozpadowi w zamierzonym
miejscu uwalniania po podaniu do jamy ustnej, np. podaniu podjęzykowym, w celu dostarczenia natychmiastowego uwalniania środków czynnych. Odpowiednie podłoża w postaci
cienkiej błony z eteru celulozy obejmują np. hydroksypropylometylocelulozę (HPMC),
hydroksypropylocelulozę (HPC), hydroksyetylometylocelulozę (HEMC), hydroksyetylocelulozę (HEC), metylocelulozę (MC), karboksymetylocelulozę (CMC) i sole i pochodne
wszystkich powyższych materiałów. Szczególnie odpowiednim eterem celulozy do tworzenia cienkiej błony jest HPMC.
[0058] Można dodawać ewentualne składniki, w tym środki barwiące, emulgatory, substancje pochłaniające wilgoć i środki zapobiegające blokowaniu.
[0059] Po otrzymaniu cienkiej błony opartej na eterze celulozy, w następnym etapie
składnik(-i) czynny(-e) będzie(będą) nanoszony(nanoszone) w postaci ciekłej na cienką
błonę. Odpowiednie sposoby nanoszenia cieczy na podłoże w postaci cienkiej błony obejmują ekstruzję, nanoszenie z użyciem rolek, wylewanie, natryskiwanie, malowanie pędzlem lub napawanie. Dalsze szczegóły dotyczące wytwarzania takich cienkich błon można
znaleźć np. w WO 2005/079750 A2, którą niniejszym wprowadza się tutaj przez odniesienie.
[0060] Inna możliwa technika dostarczania powyżej opisanych farmaceutycznych postaci
dawkowanych buprenorfiny i korzystnie naloksonu jest opisana w WO 03/030883. W tej
ostatniej postaci niniejszego wynalazku, kompozycja dostarczania leku w postaci cienkiej
błony zawiera (i) płynną, rozpuszczalną w wodzie matrycę tworzącą cienką błonę i (ii)
środek(-i) czynny(-e) równomiernie umieszczone w niej. Ewentualnie może być ona powlekana środkiem maskującym smak lub środek maskujący smak można nierozerwalnie
łączyć ze środkiem(-ami) czynnym(-ymi) w celu dostarczenia maskowania smaku środka(ów) czynnego(-ych). Płynną, rozpuszczalną w wodzie matrycę tworzącą cienką błonę wraz
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ze środkiem(-ami) czynnym(-ymi) formuje się w suchą, cienką błonę o grubości poniżej
około 380 mikronów, na przykład o grubości poniżej około 250 mikronów.
[0061] Matryca może być materiałem celulozowym, gumą, białkiem, skrobią, glukanem i
ich połączeniami. Można przykładowo zastosować już powyżej wymienioną metylocelulozę, HMC, HEC, HC, HPC, HPMC, HMPC, gumę arabską, gumę ksantanową, itp. Cienkie
błony wytwarza się zgodnie ze standardową technologią, a środki czynne umieszcza się na
nich i w nich jak opisano w WO 03/030883.
[0062] Jeszcze inna interesująca technika dotyczy postaci dostarczania leku o natychmiastowym uwalnianiu, jak opisano w WO 99/17744, którą również wprowadza się tutaj przez
odniesienie w zakresie, w którym opisuje szybko uwalniające doustne postacie dawkowane. Specjalista z dziedziny zrozumie, że procesy i postacie dawkowane w WO 99/17744
można stosować do uzyskania powyżej opisanych farmaceutycznych postaci dawkowanych buprenorfiny i korzystnie także naloksonu.
[0063] Oczywiście można także użyć szybko rozpadające się tabletki, które po podaniu
doustnym rozpadają się po zetknięciu ze śliną, np. pod językiem. Takie szybko rozpadające się tabletki są opisane np. w WO 99/44580 i są dobrze znane specjaliście z dziedziny.
[0064] Z WO 96/26720 można uzyskać szczególnie interesującą technikę odnośnie postaci dawkowanych o szybkim uwalnianiu, którą można użyć do celów niniejszego wynalazku w celu dostarczenia doustnej postaci dawkowanej buprenorfiny i korzystnie antagonisty
opioidowego, takiego jak nalokson.
[0065] Opisano tam sposób formułowania środka czynnego, selegiliny, w postać dawkowaną o szybkim uwalnianiu, którą można zastosować np. do podawania podjęzykowego.
W WO 96/26720 opisano szczegółowo „szybko dyspergującą postać dawkowaną”, przy
czym to określenie obejmuje wszystkie typy postaci dawkowanych opisane w patencie US
5120549, US 5079018, WO 93/12769, US 5298261 i WO 91/04757.
[0066] Odnośnie do WO 96/26720, w przypadku środka czynnego, selegiliny, niniejszy
wynalazek obejmuje w szczególności zastosowanie szybko dyspergujących postaci dawkowanych, jak opisano w patencie UK numer 1548022, to znaczy stałej, szybko dyspergującej postaci dawkowanej zawierającej sieć składnika(-ów) czynnego(-ych) i rozpuszczalny w wodzie lub dyspergowalny w wodzie nośnik, który jest obojętny w stosunku do
składnika czynnego, a sieć uzyskano przez sublimację rozpuszczalnika z kompozycji w
stanie stałym, przy czym kompozycja zawiera składnik czynny i roztwór nośnika w rozpuszczalniku.
[0067] Korzystnie taka kompozycja zgodna z wynalazkiem ulega rozpadowi w ciągu jednej do dziesięciu sekund, a w szczególności w ciągu dwóch do ośmiu sekund po jej
umieszczeniu w jamie ustnej, a w szczególności podjęzykowo.
[0068] Kompozycja będzie korzystnie zawierać, poza składnikiem czynnym, środki tworzące matrycę i składniki drugorzędne.
[0069] Środki tworzące matrycę odpowiednie do stosowania w tym aspekcie niniejszego
wynalazku obejmują materiały pochodzące z białek zwierzęcych lub roślinnych, takie jak
żelatyny, dekstryny i soja, białka pszenicy i nasion babki płesznik, gumy, takie jak guma
arabska, guar, agar i guma ksantanowa, polisacharydy, alginiany, karboksymetylocelulozy,
karagenany, dekstrany, pektyny, polimery syntetyczne, takie jak poliwinylopirolidon i
kompleksy polipeptyd/białko lub polisacharyd takie jak kompleksy żelatyna-guma arabska.
[0070] Inne środki tworzące matrycę odpowiednie do stosowania w niniejszym wynalazku
obejmują cukry, takie mannitol, dekstroza, laktoza, galaktoza i trehaloza; cukry pierścieniowe, takie jak cyklodekstryna; sole nieorganiczne, takie jak fosforan sodu, chlorek sodu i
krzemiany glinu; i aminokwasy mające od 2 do 12 atomów węgla, takie jak glicyna,
L-alanina, kwas L-asparaginowy, kwas L-glutaminowy, L-hydroksyprolina, L-izoleucyna,
L-leucyna i L-fenyloalanina.
[0071] Jeden lub większą liczbę środków tworzących matrycę można wprowadzać do roztworu lub zawiesiny przed ich zestaleniem. Te środki tworzące matrycę mogą być obecne
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
dodatkowo wobec substancji powierzchniowo czynnej lub bez substancji powierzchniowo
czynnej. Poza tworzeniem matrycy, środek tworzący matrycę może pomagać w utrzymaniu dyspersji dowolnego składnika czynnego w roztworze lub zawiesinie.
[0072] Do kompozycji można także wprowadzać składniki drugorzędne, takie jak środki
konserwujące, przeciwutleniacze, substancje powierzchniowo czynne, środki zwiększające
lepkość, środki barwiące, środki smakowo/zapachowe, modyfikatory pH, środki słodzące
lub środki maskujące smak. Odpowiednie środki barwiące obejmują czerwony, czarny i
żółty tlenek żelaza. Odpowiednie środki smakowo/zapachowe obejmują aromat miętowy,
malinowy, lukrecjowy, pomarańczowy, cytrynowy, grejpfrutowy, karmelowy, waniliowy,
wiśniowy i winogronowy oraz ich połączenia. Odpowiednie modyfikatory pH obejmują
kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas fosforowy, kwas chlorowodorowy i kwas maleinowy. Odpowiednie środki słodzące obejmują aspartam i taumatynę. Odpowiednie środki
maskujące smak obejmują wodorowęglan sodu, żywice jonowymienne, związki inkluzyjne
cyklodekstryn, materiały adsorbowane lub mikrokapsułkowane substancje czynne.
[0073] Takie szybko dyspergujące postaci dawkowane zawierające buprenorfinę i korzystnie antagonistę opioidowego, takiego jak nalokson, można podobnie otrzymywać jak
opisano w GB 1548022B lub WO 96/26720, w szczególności w Przykładzie 1 tego ostatniego, przy czym niniejszym w całości wprowadza się je tutaj.
[0074] Szczególnie korzystna postać niniejszego wynalazku dotyczy postaci dawkowanych, które wytwarza się zgodnie z opisem zamieszczonym w WO 03/070227 A1.
[0075] W publikacjach ze stanu techniki opisano preparaty lecznicze typu cienkiej błony
lub typu opłatka z maskowaniem smaku. Jest zrozumiałe, że postaci dawkowane według
niniejszego wynalazku mogą korzystnie być takimi preparatami leczniczymi typu cienkiej
błony lub typu opłatka, przy czym maskowanie smaku stanowi jedynie ich ewentualną cechę.
[0076] Płaskie nośniki dla środków czynnych, które posiadają budowę typu cienkiej błony
lub typu opłatka dostarczają różne zalety. W wyniku małej grubości w stosunku do pola
powierzchni, występuje jedynie krótka droga dyfuzji, gdy taka postać dawkowaną nanosi
się np. na błonę śluzową jamy ustnej. To typowo prowadzi do bardzo szybkiego uwalniania środków czynnych, które następnie mogą być szybko, wydajnie i bezpośrednio wchłaniane przez błonę śluzową jamy ustnej, a w szczególności podjęzykowo, jeśli środek czynny wchłania się w ogóle taką drogą. Zatem, w przypadku buprenorfiny, takie bardzo płaskie postaci dawkowane typu cienkiej błony lub typu opłatka są bardzo pożądane, gdyż
będą umożliwiać dostarczanie natychmiastowego uwalniania składnika czynnego, w ten
sposób zmniejszając problemy związane z nadużywaniem spotykane w przypadku wcześniej znanych preparatów.
[0077] Płaskie nośniki dla środków czynnych opracowano w różnych celach. Jedną z
głównych publikacji ze stanu techniki w tym kontekście jest DE 2746414, w którym środek czynny, środek wiążący i dodatkowe zaróbki przetwarza się, z otrzymaniem postaci
dawkowanej w postaci nitki o typie cienkiej błony.
[0078] Jedną z zalet farmaceutycznych postaci dawkowanych o typie opłatka, opisanych
w WO 03/070227 A1, jest fakt, że istnieje bezpośrednia zależność między ilością środka
czynnego a długością pewnej części nitki z uwagi na jednorodną grubość, gęstość i szerokość. Zatem można z łatwością uzyskać określoną dawkę jednostkową przez proste pocięcie postaci dawkowanej o typie opłatka na kawałki o odpowiedniej wielkości.
[0079] Takie postaci dawkowane o typie cienkiej błony lub o typie opłatka według niniejszego wynalazku charakteryzują się tym, że zawierają matrycę, która powstaje z co najmniej jednego polimeru tworzącego matrycę, i w której jest rozpuszczona lub jednorodnie
zdyspergowana buprenorfina i korzystnie antagonista opioidowy, taki jak nalokson.
[0080] Szybko rozpadająca się matryca farmaceutycznych postaci dawkowanych według
wynalazku zawiera polimery rozpuszczalne w wodzie lub mieszaniny takich polimerów
jako jeden z podstawowych składników. Korzystnie stosuje się syntetyczne lub częściowo
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
syntetyczne polimery lub naturalnie występujące biopolimery, które mogą tworzyć cienkie
błony, i które są rozpuszczalne w wodzie. Szczególnie odpowiednie do tego celu są polimery, które mogą być wybrane z grupy obejmującej pochodne celulozy, polialkohol winylowy, poliakrylany i poliwinylopirolidon.
[0081] Z grupy pochodnych celulozy można stosować hydroksypropylometylocelulozę,
karboksymetylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, metylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę. Można także
stosować polisacharydy rozpuszczalne w wodzie, pochodzące z roślin lub drobnoustrojów.
Korzystne polisacharydy obejmują pullulan, trantan, alginian, dekstrynę i pektyny.
[0082] Można także stosować białka, a korzystnie żelatynę lub inne białka tworzące żel.
Można także stosować skrobię i pochodne skrobi, żelatynę, poliwinylopirolidon, gumę
arabską, pullulan, akrylany, politlenek etylenu, a w szczególności polyox 10, polyox 80,
polyox 205, polyox 301, polyox 750 lub kopolimery eteru metylowinylowego i bezwodnika kwasu maleinowego.
[0083] Specjalista z dziedziny dostrzeże, że stopień w jakim dochodzi do natychmiastowego uwalniania buprenorfiny i ewentualnie antagonisty opioidowego, takiego jak nalokson, zależy częściowo od typu wybranego polimeru tworzącego matrycę. Przykładowo postać dawkowana, w której jako polimer tworzący matrycę zastosowano alkohol poliwinylowy, może szybciej ulegać rozpadowi niż postać dawkowana, w której jako polimer tworzący matrycę zastosowano HPMC. Czas rozpadu można modyfikować, mieszając połączenia różnych polimerów w odpowiednich ilościach.
[0084] Specjalista z dziedziny zna także środki rozsadzające, które mogą „wciągać” wodę
do matrycy, która następnie rozsadza postaci dawkowane. Stąd takie środki rozsadzające
mogą być także stosowane do modyfikacji czasu rozsadzania.
[0085] Aby umożliwić wchłanianie buprenorfiny z błony śluzowej jamy ustnej, a w
szczególności podjęzykowo, w jednej postaci, w postaciach dawkowanych można dodatkowo stosować środki, które zwiększają wchłanianie środka czynnego, tj. tak zwane środki
zwiększające przenikanie.
[0086] Takie środki zwiększające przenikanie można wybrać z grupy obejmującej propanodiol, dekspantenol i kwas oleinowy. Środki zwiększające przenikanie można także wybrać z grupy obejmującej nasycone lub nienasycone kwasy tłuszczowe, węglowodory, liniowe lub rozgałęzione alkohole tłuszczowe, dimetylosulfotlenek, glikol propylenowy, dekanol, dodekanol, 2-oktylododekanol, glicerynę, etanol lub inne alkohole.
[0087] Według korzystnej postaci, postaci dawkowane typu cienkiej błony lub typu opłatka według niniejszego wynalazku w obecności śliny mogą rozpadać się w przeciągu np.
jednej sekundy do trzech minut lub w przeciągu pięciu sekund do jednej minuty lub w
przeciągu pięciu sekund do trzydziestu sekund.
[0088] Czasy rozpadu doustnych postaci dawkowanych według wynalazku mierzy się
zgodnie z Farmakopeą Europejską, 4. wydanie, 2002.
[0089] W niniejszym przypadku, gdy środek czynny, buprenorfinę, podaje się podjęzykowo, postacie dawkowane według wynalazku mogą dodatkowo zawierać zaróbkę, która pośredniczy w przyleganiu do odpowiedniej błony śluzowej. Przykładami takich substancji
mukoadhezyjnych są np. polikwas akrylowy, karboksymetyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, metyloceluloza, kwas alginowy, żelatyna i guma arabska.
[0090] Grubość postaci dawkowanych typu cienkiej błony lub typu opłatka według wynalazku może typowo wynosić pomiędzy 5 µm a 10 mm, 30 µm a 2 mm, lub 0,1 mm a 1
mm. Postaci dawkowane mogą być okrągłe, owalne, eliptyczne lub mogą mieć postać trójkąta, czworokąta lub wielokąta. Typowo powierzchnia farmaceutycznych postaci dawkowanych według wynalazku jest płaska.
[0091] Jak podano powyżej, matryca typu cienkiej błony lub typu opłatka postaci dawkowanych według tego aspektu wynalazku zawiera co najmniej jeden polimer tworzący ma-
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
trycę. Ten(te) polimer(-y) tworzący(-e) matrycę jest(są) niezbędnym(-i) składnikiem(-ami)
matrycy.
[0092] Ilość polimeru w matrycy może wynosić pomiędzy około 3% wagowych a około
98% wagowych, a korzystnie pomiędzy 7 a 80% wagowych, a jeszcze korzystniej pomiędzy 20 a 50% wagowych, przy czym procenty wagowe podano względem całkowitej masy
postaci dawkowanych.
[0093] Właściwości mukoadhezyjne oraz właściwości rozsadzające w dużej mierze są
uzależnione od typu polimeru(-ów) tworzącego(-ych) matrycę oraz od względnej ilości polimeru(-ów) użytej w postaciach dawkowanych.
[0094] W matrycy, poza polimerami tworzącymi matrycę, buprenorfiną i ewentualnie antagonistą opioidowym, mogą występować dodatkowe zaróbki.
[0095] Te dodatkowe zaróbki mogą być środkami wypełniającymi, takimi jak SiO2, środkami barwiącymi i pigmentami (takimi jak TiO2), środkami rozsadzającymi, w szczególności takimi, które przyciągają wodę (tak jak Aerosil), środkami emulgującymi, plastyfikatorami, środkami słodzącymi lub środkami konserwującymi. Dodatkowo można dodawać
wspomagające zaróbki, takie jak środki stabilizujące lub przeciwutleniacze.
[0096] Jeśli ma być uzyskany efekt maskowania smaku, postać dawkowana według tego
aspektu wynalazku może dodatkowo zawierać środek tworzący ditlenek węgla, który po
zetknięciu się ze śliną wytwarza ditlenek węgla. Takie węglany są dobrze znane ze stanu
techniki z preparatów musujących i obejmują np. wodorowęglan sodu, węglan sodu, wodorowęglan potasu lub węglan potasu. Dla zwiększenia wytwarzania CO2, można dodać
składniki kwasowe, takie jak np. diwodorofosforan sodu lub wodorofosforan disodu, winian sodu, askrobinian sodu, itp. Oczywiście można także zastosować kwas cytrynowy,
kwas winowy, kwas adypinowy, kwas askorbinowy, kwas octowy, kwas mlekowy, itp.
[0097] Zatem korzystna postać wynalazku dotyczy powyżej opisanych doustnych postaci
dawkowanych typu cienkiej błony lub typu opłatka, które zawierają buprenorfinę i ewentualnie antagonistę opioidowego, takiego jak nalokson, przy czym doustna postać dawkowana posiada powyżej opisane cechy charakterystyczne w zakresie ilości buprenorfiny i
ewentualnego antagonisty, parametrów farmakokinetycznych Cmax i AUC0-48 i natychmiastowego uwalniania środków czynnych z postaci dawkowanej. Specjalista z dziedziny będzie wiedział jak wytworzyć takie postaci dawkowane typu cienkiej błony lub typu opłatka
na podstawie powyższych informacji. Można to osiągnąć powszechnie stosowanymi technikami powlekania cienkimi błonami, procesami ekstruzji, suszenia natryskowego, itp.
Więcej szczegółów można znaleźć w WO 03/070227.
[0098] Specjalista z dziedziny będzie także znać inne postaci dawkowane, które umożliwiają natychmiastowe uwalnianie środka czynnego po ich podaniu podjęzykowym, tak że
taką technologię formułowania można zastosować do buprenorfiny i ewentualnie antagonisty opioidowego, którego korzystnie stanowi nalokson.
[0099] W dalszej postaci niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania dowolnej z powyżej
opisanych farmaceutycznych postaci dawkowanych zawierających buprenorfinę i ewentualnie antagonistę opioidowego, którego korzystnie stanowi nalokson, do wytwarzania leku
do farmakologicznego leczenia substytucyjnego. Oczywiście, powyżej opisane farmaceutyczne postacie dawkowane można także stosować do wytwarzania leku do leczenia bólu.
Zatem postacie dawkowane można stosować u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali opioidów lub u pacjentów, którzy nie są uzależnieni od opioidów w celu dostarczenia
szybkiego złagodzenia bólu, przez doustne, korzystnie podjęzykowe, podawanie preparatów.
[0100] W odniesieniu do farmakologicznego leczenia substytucyjnego, skuteczność powyżej opisanych ilości i parametry farmakokinetyczne buprenorfiny i ewentualnie naloksonu, są znane z preparatów farmaceutycznych Subutex® i Suboxone®. Dlatego można z
pewnością przyjąć, że taka sama skuteczność będzie zaobserwowana w farmakologicznym
11
5
10
15
20
leczeniu substytucyjnym przy użyciu wynalazczych preparatów według niniejszego wynalazku.
[0101] Jedną z zalet preparatów według niniejszego wynalazku jest fakt, że ze względu na
natychmiastowe uwalnianie buprenorfiny, osobnik uzależniony od narkotyków będzie miał
mniejszą szansę na nielegalne pozyskiwanie postaci dawkowanej, biorąc pod uwagę, że w
szczególności postaci dawkowane typu cienkiej błony i typu opłatka ulegną natychmiastowemu rozpadowi po zetknięciu się ze śliną w trakcie podawania podjęzykowego. Jeśli postać dawkowana zawiera antagonistę opioidowego, takiego jak nalokson, dodatkowo gwarantuje to, że istotnie zmniejszone zostanie pozajelitowe nadużywanie takich postaci dawkowanych przez rozpuszczanie środków czynnych z szybko rozpadających się postaci
dawkowanych.
[0102] W jeszcze dalszej postaci, niniejszy wynalazek dotyczy sposobu farmakologicznego leczenia substytucyjnego u osobników uzależnionych od narkotyków poprzez podawanie powyżej opisanego preparatu farmaceutycznego, który po doustnym, korzystnie podjęzykowym, podaniu natychmiast uwalnia buprenorfinę i ewentualnie antagonistę opioidowego, którego korzystnie stanowi nalokson.
[0103] Jedna postać niniejszego wynalazku dotyczy także sposobu leczenia bólu przez
podawanie powyżej opisanego preparatu farmaceutycznego, który po doustnym, korzystnie
podjęzykowym, podaniu pacjentowi natychmiast uwalnia buprenorfinę i ewentualnie antagonistę opioidowego, którego korzystnie stanowi nalokson.
Zastrzeżenia patentowe
25
30
35
40
45
1. Doustna farmaceutyczna postać dawkowana zawierająca co najmniej buprenorfinę lub
jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, która to postać dawkowana uwalnia zasadniczo
całą buprenorfinę lub tę farmaceutycznie dopuszczalną sól w czasie krótszym niż 2
minuty po doustnym, korzystnie podjęzykowym, podaniu postaci dawkowanej.
2. Doustna farmaceutyczna postać dawkowana według zastrzeżenia 1, która to postać
dawkowana uwalnia zasadniczo całą buprenorfinę lub tę farmaceutycznie dopuszczalną sól w czasie krótszym niż 1 minuta, a korzystnie krótszym niż 30 sekund, po doustnym, korzystnie podjęzykowym, podaniu postaci dawkowanej.
3. Doustna farmaceutyczna postać dawkowana według zastrzeżenia 1 albo 2, która to postać dawkowana zawiera pomiędzy około 0,1 mg a około 12 mg, korzystnie pomiędzy
około 0,4 mg a około 10 mg lub pomiędzy około 2 mg a około 8 mg buprenorfiny lub
równoważne ilości jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
4. Doustna farmaceutyczna postać dawkowana według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do
3, która to postać dawkowana osiąga średnie Cmax wynoszące pomiędzy około 1,5
ng/ml a około 2,25 ng/ml w przypadku podania 0,4 mg, średnie Cmax wynoszące pomiędzy około 2,5 ng/ml a około 3,5 ng/ml w przypadku podania 8 mg lub średnie Cmax
wynoszące pomiędzy około 5,5 ng/ml a około 6,5 ng/ml w przypadku podania 16 mg.
5. Doustna farmaceutyczna postać dawkowana według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do
4, przy czym po jej podaniu uzyskuje się średni Tmax wynoszący od około 45 do około
90 minut.
6. Doustna farmaceutyczna postać dawkowana według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do
5, która to postać dawkowana dodatkowo zawiera antagonistę opioidowego, korzystnie
nalokson lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
7. Doustna farmaceutyczna postać dawkowana według zastrzeżenia 6, która to postać
dawkowana zawiera buprenorfinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i nalokson
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w stosunku wagowym pomiędzy około 1:1
a około 10:1, korzystnie w stosunku wagowym pomiędzy około 2:1 a około 8:1, a korzystniej w stosunku wagowym wynoszącym około 4:1.
12
5
8. Doustna farmaceutyczna postać dawkowana według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do
7, która to postać dawkowana ma kształt przypominający cienką błonę lub przypominający opłatek, o właściwościach mukoadhezyjnych.
9. Zastosowanie doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej według któregokolwiek z
zastrzeżeń 1 do 8 do wytwarzania leku do leczenia bólu.
10. Zastosowanie doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej według któregokolwiek z
zastrzeżeń 1 do 8 do wytwarzania leku do farmakologicznego leczenia substytucyjnego.
Uprawiony:
EURO-CELTIQUE S.A.
Pełnomocnik:
mgr inż. Agnieszka Marszałek
Rzecznik patentowy
13
DOKUMENTY CYTOWANE W OPISIE
Ta lista dokumentów cytowanych przez Zgłaszającego została przyjęta jedynie dla informacji czytającego i nie jest częścią składową europejskiego opisu patentowego. Została ona utworzona z dużą starannością; Europejski Urząd Patentowy nie ponosi jednak żadnej odpowiedzialności za
ewentualne błędy i braki.
Dokumenty patentowe cytowane w opisie
• WO 2005079750 A2 [0059]
• WO 03030883 A [0060] [0061]
• WO 9917744 A [0062]
• WO 9944580 A [0063]
• WO 9626720 A [0064] [0065] [0066] [0073]
• US 5120549 A [0065]
• US 5079018 A [0065]
• WO 9312769 A [0065]
• US 5298261 A [0065]
• WO 9104757 A [0065]
• GB 1548022 A [0066]
• GB 1548022 B [0073]
• WO 03070227 A1 [0074] [0078]
• DE 2746414 [0077]
• WO 03070227 A [0097]
Dokumenty niepatentowe cytowane w opisie
• European pharmacopoeia. 2002 [0088]