popularyzatorski opis rezultatów projektu

Nr wniosku: 200874, nr raportu: 19995. Kierownik (z rap.): prof. dr hab. Robert Bucki
Kationowe peptydy przeciwbakteryjne CAPs (ang. Cationic Antibacterial Peptides) charakteryzują się
ewolucyjnie wypracowanym mechanizmem działania przeciwdrobnoustrojowego i wynikającym z niego
szerokim spektrum aktywności bakterio- i grzybobójczej. Do grupy głównych peptydów przeciwbakteryjnych
w organizmie człowieka należą: defensyny, histatyny, granulizyny, dermcydyny oraz katelicydyna LL-37. U
zdrowego człowieka, CAPs stanowią stały komponent osłony organizmu. W następstwie zakażeń
drobnoustrojami lub uszkodzenia tkanek dochodzi do nasilenia produkcji i wydzielania tych cząsteczek przez
m.in. przez komórki nabłonkowe oraz komórki krwi. Ich mechanizm działania zdeterminowany jest ich
strukturą chemiczną, która nadaje im charakter amfipatyczny. Dzięki powyższemu podczas interakcji
cząsteczki peptydu z komórką patogenu dochodzi do zmiany organizacji lipidów w błonie plazmatycznej
drobnoustroju prowadząc do jego śmierci. Badania wykazały, iż obecność wielkocząsteczkowych polianionów
w miejscu infekcji powoduje dezaktywacje CAPs, stąd też niezwykle istotnym jest poszukiwanie ich
chemicznych analogów zachowujących aktywność w obecności powyższych związków tj. w środowisku
imitującym miejsce infekcji. W ramach
projektu
przeprowadzono
szereg
doświadczeń obejmujących badania
fizykochemiczne oraz biologiczne
celem oceny potencjału wykorzystania
ceragenin jako nowych analogów
CAPs
(Ryc.
1A).
Dla
powyższych cząsteczek oceniono
aktywność przeciwdrobnoustrojową
uwzględniając w tym aktywność w
stosunku do hiperwirulentnego szczepu
P. aeruginosa LESB 58 (Ryc. 1B).
Dokonano także oceny efektywności
bójczej badanych cząsteczek w
obecności polianionów w tym
bakteriofaga
Pf1
(Ryc.
1C).
Wykorzystując mikroskopię AFM
dokonano
analizy
komórek
bakteryjnych przed i po traktowaniu
przedstawicielem CAPs (katelicydyną
LL-37) oraz analogiem cerageniną
CSA-13, potwierdzając błonowy
mechanizm
działania
CSA.
Przeprowadzone badania wykazały, iż
proponowane analogi CAPs –
cerageniny charakteryzuje zwiększona
Ryc. 1. Struktura i właściwości biologiczne analogów CAPs.
efektywność bójcza w stosunku do
badanych szczepów bakterii w Struktura ceragenin (A). Aktywność katelicydyny LL-37 oraz CSA-13 i CSA131 w stosunku do P. aeruginosa LESB 58 (B) bez i w obecności Pf1 (C).
porównaniu do naturalnie występującej
Komórki P. aeruginosa przed (D) i po traktowaniu LL-37 (E) i CSA-13 (F).
katelicydyny LL-37. Dodatkowo
zaobserwowano, iż obecność naładowanych ujemnie związków wielkocząsteczkowych nie wpływa na
aktywność bójczą ceragenin, w związku z czym są one atrakcyjnymi kandydatami do opracowania nowych
metod prewencji oraz terapii tych zakażeń. Dane epidemiologiczne wskazują, iż liczba infekcji
powodowanych przez szczepy bakterii opornych stale narasta przez co pożądanymi są badania nad nowymi
czynnikami przeciwbakteryjnymi. Niewątpliwie przełomowym momentem w pozyskiwaniu nowych
antybiotyków będzie opracowanie i produkcja cząsteczki, w stosunku do której bakterie nie będą w stanie
wytworzyć oporności lub możliwość taka będzie wysoce ograniczona. Otrzymane wyniki zbliżają coraz
bardziej chemiczne analogi CAPs do ich praktycznych zastosowań we współczesnej medycynie poprzez
aplikacyjność na poziomie terapeutycznym w leczeniu zakażeń miejscowych oraz ogólnoustrojowych.