Streszczenie rozprawy doktorskiej

lek. med., mgr fizj. Natalia Lubina-Dąbrowska
Wpływ leczenia immunomodulującego chorych na SM
na wybrane czynniki procesów zapalnych
Promotor: prof. dr hab. n. med. Adam Stępień
prof. dr hab. n. med. Małgorzata Chalimoniuk
Streszczenie
Stwardnienie rozsiane (SM) jest demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu
nerwowego o niejasnej etiologii. Dowiedziono, że demielinizacji towarzyszy miejscowy
proces zapalny, który jest wynikiem odpowiedzi autoimmunologicznej wobec antygenów
mielinowych. SM w zależności od objawów klinicznych jest klasyfikowany głównie jako
postać rzutowo-remisyjna, która stanowi około 85% wszystkich przypadków MS. Interferony
to wiodąca grupa leków stosowanych w terapii SM. Mechanizm ich działania na czynniki
zapalne i proces demielinizacji wciąż nie jest do końca poznany a leczenie wciąż nie w pełni
skuteczne. Z badań klinicznych pacjentów z SM wynika, że interferony- IFN-β1a i IFN-β1b
mają różne działanie terapeutyczne. Te różnice w działaniu mogą wynikać z innych szlaków
regulacji procesu zapalnego w przebiegu demielinizacji, ale w przypadku obu INF-β
obserwuje się poprawę obrazu klinicznego chorych z SM. Doświadczalny model zwierzęcy
stwardnienia rozsianego z wykorzystaniem szczurów (EAE- ang. experimental autoimmune
encephalomyelitis) pozwala zbadać patomechanizmy stwardnienia rozsianego jak i zmiany
zachodzące w OUN pod wpływem leczenia interferonami. Celem pracy jest ocena wpływu
terapii immunomodulującej izoformami interferonu beta na wybrane wskaźniki procesu
zapalnego w SM. W ramach realizacji postawionego celu podjęto ocenę kliniczną wpływu 3
letniej terapii immunomodulującej izoformami interferonu beta (IFN-β) 1a i 1b na stan
neurologiczny oceniany skalą EDSS i rocznym wskaźnikiem rzutu oraz wybrane czynniki
prozapalne (IL-6, INF-γ, TNF-α), przeciwzapalne (IL-10) u pacjentów z SM. Uzyskane
wyniki zweryfikowano poprzez zbadanie sposobu modulacji procesu zapalnego przez
izoformy IFN-β w korze mózgowej na modelu zwierzęcym SM. Uzyskane wyniki wskazują,
że 3 –letnia terapia IFN-β1a i 1b powodowała poprawę stanu klinicznego pacjentów
połączoną z obniżeniem stężenia czynników prozapalnych (IL-6, IFN-γ, TNF-α) w surowicy
pacjentów z SM. Ponadto IFN-β powodowały zmiany stosunku
stężenia cytokin
prozapalnych do przeciwzapalnych, IFN-β1a zwiększał a IFN-β1b zmniejszał stosunek
cytokin pro- do przeciwzapalnych, co może tłumaczyć statystycznie znamienny lepszy efekt
terapeutyczny IFN-β1b u pacjentów z SM. Wyniki uzyskane na modelu doświadczalnym
potwierdziły, że obie izoformy IFN-β (IFN-β1a, IFN-β1b) działają protekcyjnie na proces
demielinizacji ośrodkowego układu nerwowego i stan neurologiczny poprzez obniżenie
badanych czynników prozapalnych w korze mózgu szczurów z EAE.
Abstract
Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating disease of the central nervous system of
unknown etiology. Proved that demyelination is accompanied by a local inflammatory
process, which is the result of an autoimmune response to myelin antigens. MS depending on
the clinical symptoms is classified primarily as a relapsing-remitting form, which represents
about 85% of all cases of MS. Interferons are a leading group of drugs used in the treatment
of MS. Its mechanism of action on inflammatory factors and demyelination process is still not
fully understood and treatment is still not fully effective. In clinical studies of patients with
MS show that IFN-β1a and IFN-β1b have different therapeutic effects. These differences in
performance may result from other pathways regulating inflammatory process in the course of
demyelination, but in both IFN-β is the improvement of the clinical picture of patients with
MS. Experimental animal model of multiple sclerosis using rats (EAE- called. Experimental
autoimmune encephalomyelitis) allows to investigate pathomechanisms of multiple sclerosis
as well as changes in the CNS under the influence of treatment with interferons. The aim of
the study was to evaluate the effect of immunomodulatory therapy with interferon beta
isoforms on selected indicators of inflammation in MS. In the framework of implementation
of the clinical evaluation of the impact it was a 3-year isoforms immunomodulatory therapy
with interferon beta (IFN-β) 1a and 1b neurological condition evaluated EDSS scores and
annual indicator line and selected pro-inflammatory factors (IL-6, IFN-γ, TNF-α ), antiinflammatory (IL-10) in patients with MS. The results were verified by examination of a
method of modulation of the inflammatory process by IFN-β isoforms in the cerebral cortex
in an animal model of MS. The results indicate that the 3 year-old IFN-β1a and 1b resulted in
improvement of clinical status of patients connected to the decrease in the concentration of
pro-inflammatory factors (IL-6, IFN-γ, TNF-α) in the serum of patients with MS.
Additionally, IFN-β caused a change in the ratio of pro-inflammatory cytokines to anti-IFNβ1a increased and IFN-β1b reduced value to pro- inflammatory cytokines, which may explain
a statistically significant therapeutic effect of IFN-β1b patients SM. Effect obtained in an
experimental model confirmed that both isoforms of IFN-β (IFN-β1a, IFN-β1b) act on the
process patronizingly central nervous system demyelination and neurological condition by
reducing the pro-inflammatory factors examined in the cerebral cortex of rats with EAE.