Chemioterapia doustna
Transkrypt
Chemioterapia doustna
Wspó³czesna Onkologia (2003) vol. 7; 1 (24–30) Rozwój zastosowañ leków przeciwnowotworowych by³ zazwyczaj skoncentrowany bardziej na preparatach do¿ylnych ni¿ doustnych. By³o to zwi¹zane z lepsz¹ kontrol¹ dawki, konieczn¹ podczas intensywnego leczenia przeciwnowotworowego. Zabezpiecza³o tak¿e przed samodzieln¹ zmian¹ dawkowania przez chorego i przedawkowaniem silnie dzia³aj¹cej substancji. Jednak¿e jest wiele nowotworów, w których intensyfikacja dawki nie zwiêkszy³a skutecznoœci i w tych sytuacjach chemioterapia doustna oferuje lepsz¹ jakoœæ ¿ycia pacjentów. Zwiêkszy³a siê te¿ znacznie œwiadomoœæ pacjentów. Istnieje równie¿ potrzeba paliatywnego stosowania chemioterapii nie w celu przed³u¿enia ¿ycia, ale w celu zmniejszenia objawów uciskowych nowotworu. W tych wszystkich sytuacjach doustne stosowanie leków cytostatycznych pozwala przenieœæ tê fazê leczenia poza szpital, co czyni j¹ ogólnie tañsz¹ oraz u³atwiaj¹c¹ ¿ycie choremu. Obecnie jest w Polsce dostêpnych kilkanaœcie doustnych cytostatyków, które nale¿¹ do wiêkszoœci g³ównych grup tych leków, tj. s¹ to zwi¹zki alkiluj¹ce (cyklofosfamid, busulfan, chlorambucil, melfalan, temozolomid, lomustyna), antymetabolity (metotreksat, merkaptopuryna, tioguanina, kapecytabina, fludarabina, kladrybina), alkaloidy roœlinne (etopozyd), antybiotyki antracyklinowe (idarubicyna), inhibitory topoizomerazy (topotecan). Umo¿liwia to nie tylko doustn¹ chemioterapiê jednolekow¹, ale tak¿e chemioterapiê skojarzon¹. Oprócz cytostatyków równie¿ hormonalne leki przeciwnowotworowe maj¹ czêsto postaæ doustn¹ i wreszcie tak¹ postaæ maj¹ niektóre leki przeciwnowotworowe z grupy inhibitorów produktów onkogenów, np. imatinib. W artykule przypomniano dostêpne od lat doustne cytostatyki oraz omówiono ostatnio wprowadzone preparaty, takie jak kapecytabina, temozolomid i topotecan. S³owa kluczowe: chemioterapia doustna, jakoœæ ¿ycia, kapecytabina, temozolamid, chlorambucil, topotecan, fludarabina, idarubicyna. Chemioterapia doustna Oral chemotherapy Ma³gorzata Magoñ, Wies³aw Wiktor Jêdrzejczak Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej w Warszawie WSTÊP Terapia nowotworów ulega ci¹gle dynamicznym zmianom, inspirowanym wynikami badañ obiektywnej odpowiedzi na leczenie, kontroli objawów ubocznych, czasu do wyst¹pienia progresji choroby, a przede wszystkim – czasu prze¿ycia [1]. Rozwój zastosowañ leków przeciwnowotworowych by³ zazwyczaj skoncentrowany bardziej na preparatach do¿ylnych ni¿ doustnych. W³aœciwie trudno powiedzieæ, dlaczego do tej pory niedostatecznie doceniano walory doustnej chemioterapii. Przedstawiaj¹c nowe doustne leki przeciwnowotworowe trzeba powiedzieæ, ¿e wiele klasycznych cytostatyków ma formy doustne. Obejmuje to cyklofosfamid, melfalan, chlorambucil, 6-merkaptopurynê, tioguaninê, metotreksat, hydroksykarbamid i inne [2]. Niektóre inne mog¹ byæ przyjmowane doustnie (5-fluorouracyl, kladrybina), chocia¿ wykorzystywane w badaniach by³y oryginalnie do¿ylne formy recepturowe. Jednym z mo¿liwych wyt³umaczeñ mo¿e byæ fakt, ¿e wiele nowotworów wymaga intensywnego leczenia, a w takich przypadkach formy do¿ylne pozwalaj¹ na lepsz¹ kontrolê dawki. Poza tym formy doustne stosowane ambulatoryjnie nara¿aj¹ lekarza na ryzyko utraty kontroli nad procesem leczenia substancjami o silnych dzia³aniach niepo¿¹danych, mo¿liwoœæ zmiany dawkowania samodzielnie przez chorego, i to zarów- no w kierunku zmniejszenia, jak i zwiêkszenia dawki. Przez wiele lat chemioterapia by³a rozwijana wy³¹cznie jako metoda radykalnego leczenia i wtedy jako punkty oceny s³u¿y³y – odsetek remisji i d³ugoœæ prze¿ycia. Obecnie zaczyna siê doceniaæ tak¿e jej rolê w leczeniu paliatywnym – kiedy trudno oczekiwaæ istotnego wyd³u¿enia prze¿ycia, a rolê odgrywa jego jakoœæ. Tutaj chemioterapia mo¿e byæ, np. sk³adow¹ postêpowania przeciwbólowego, zw³aszcza wtedy, kiedy ból ma przyczynê uciskow¹. Inne paliatywne zastosowanie ma miejsce w nowotworach przewodu pokarmowego, gdzie mo¿e chodziæ o wyd³u¿enie czasu do powstania niedro¿noœci lub o zmniejszenie nastêpstw przerzutów do w¹troby. W tym zastosowaniu jako punkt oceny stosuje siê jakoœæ ¿ycia, mierzon¹ za pomoc¹ specjalnych skal, czas bez progresji, efekt przeciwbólowy itp. W tym zastosowaniu kontrola dawki nie jest tak wa¿na, a istotne jest, aby chory móg³ przyjmowaæ leki poza szpitalem. BADANIA OPINII CHORYCH Jedno z badañ (Toronto Sunnybrook Regional Cancer Centre) przeprowadzono na 103 chorych, którzy mieli otrzymaæ paliatywn¹ chemioterapiê [3]. Oceniano nasilenie preferencji i potencjalne czynniki, które mog³yby mieæ wp³yw na wybór sposobu leczenia. Wspó³czesna Onkologia (2003) vol. 7; 1 (24–30) The development of anticancer drugs was classically focused on intravenous rather than oral preparations. It was due to the better dose control necessary during an intensive anticancer treatment. It also prevented uncontrolled dosage change by the patient and overdose of active substance. However, there is a number of neoplasms where the increased dose intensity did not produce increased effectiveness and in these situations oral chemotherapy offers better quality of life. Also patients’ awareness increases considerably. Furthermore, quite frequently there is a need for palliative chemotherapy administered in order not to prolong life but to diminish occlusive symptoms. In all these situations oral administration of cytostatic drugs allows for outpatient carrying out of this treatment phase of. This decreases overall costs of such treatment and is better accepted by the patients. At present, in Poland oral preparations are available for cytostatics belonging to almost all major groups such as alkylating agents (cyclophosphamide, busulfan, chlorambucil, melphalan, temozolomide, lomustine), antimetabolites (methotrexate, mercaptopurin, tioguanine, capecytabine, fludarabine, cladribine, hydroxyurea), plant alkaloids (etoposide), anthracycline antibiotics (idarubicin), topoisomerase inhibitors (topotecan). This allows for not only single drug but also for combined oral chemotherapy. Besides cytostatics, hormonal anticancer drugs frequently have oral preparations. Furthermore, some of new preparations belonging to the inhibitors of oncogene products such as imatinib are also oral. This review is a reminder of oral cytostatics available for years and also describes newly introduced preparations. Key words: oral chemiotherapy, quality of life, capecytabine, temozolamide, chlorambucil, topotecan, fludarabin, idarubicin. Na koniec pacjenci zostali zapytani, czy zaakceptowaliby mniejsz¹ skutecznoœæ, aby tylko utrzymaæ okreœlony sposób podania leku. Wyniki by³y nastêpuj¹ce: 89 proc. respondentów wybra³o chemioterapiê doustn¹. Decyzja ta nie wi¹za³a siê z wiekiem, p³ci¹, rodzajem nowotworu ani wczeœniejszym leczeniem. Najczêœciej podawanym argumentem uzasadniaj¹cym ten wybór by³a wygoda, komfort leczenia (57 proc.), problemy z wk³uciami do¿ylnymi (55 proc.) i lepsze otoczenie, warunki w trakcie leczenia – poza szpitalem (33 proc.). Badanie wykaza³o ponadto, i¿ pacjenci nie s¹ sk³onni do wyboru okreœlonej metody leczenia, jeœli wiadomo, ¿e jest ona mniej skuteczna – 70 proc. pacjentów nie zaakceptowa³oby mniejszej odpowiedzi terapeutycznej, 74 proc. – krótszego okresu skutecznego leczenia. Z badania tego wynika, i¿ pacjenci z nieuleczalnym nowotworem wyraŸnie preferuj¹ chemioterapiê doustn¹, jednak generalnie nie s¹ sk³onni poœwiêciæ skutecznoœci leczenia dla tej preferencji. Zupe³nie niedawno preferencje pacjentów – chemioterapia doustna versus do¿ylna – by³y analizowane w randomizowanym, skrzy¿owanym badaniu porównuj¹cym doustne fluoropirymidyny z leukoworyn¹ vs do¿ylny bolus 5FU z leukoworyn¹ u chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego. Ankieta mia³a oceniæ preferencje pacjentów i ich przyczyny przed leczeniem i po otrzymaniu obu cyklów chemioterapii (bez wiedzy o skutecznoœci zastosowanego leczenia). 84 proc. z grupy 31 ocenianych pacjentów wybra³o chemioterapiê doustn¹. Kolejnoœæ, w której chorzy otrzymali leczenie doustne i do¿ylne nie mia³a znaczenia przy podejmowaniu decyzji o rodzaju kontynuowanej terapii. W³aœciwoœci leczenia, które przed terapi¹ by³y najczêœciej podawane jako istotne to m.in. brak wymiotów (77 proc.), biegunki (55 proc.) oraz bolesnego owrzodzenia jamy ustnej (52 proc.), a tak¿e mo¿liwoœæ podawania leku w domu (48 proc.). Ryzyko zaka¿enia by³o równie¿ brane pod uwagê (39 proc.). Dla 84 proc. pacjentów, którzy wybrali chemioterapiê doustn¹, jej najwa¿niejsz¹ cech¹, o której wspominali po otrzymaniu obydwu cykli, by³ brak koniecznoœci uzyskania dostêpu do¿ylnego i fakt, ¿e leki mog³y byæ podawane w domu [4]. Przyczyny, dla których przyt³aczaj¹ca wiêkszoœæ pacjentów wybra³aby terapiê doustn¹, na pozór mog¹ wydawaæ siê proste. Jednak istnieje wiele czynników, z którymi nale¿y siê liczyæ, wybieraj¹c rodzaj leczenia najbardziej odpowiedniego dla danej osoby. Kiedy zapytano ok. 400 onkologów, któr¹ monoterapiê fluoropirymidynami zastosowaliby jako pierwszorzutow¹ u chorego z zaawansowanym rakiem jelita grubego, najczêœciej udzielano odpowiedzi: chemioterapia doustna (42 proc.). Wlew 5FU/LV wybra³o 37 proc., natomiast bolus 5FU/LV jedynie 15 proc. ankietowanych. Interesuj¹ce jest jeszcze to, i¿ 84 proc. spoœród pytanych 400 onkologów by³o przekonanych, ¿e ich pacjenci wybraliby chemioterapiê doustn¹. Jest to ten sam odsetek, jaki zosta³ wykazany w bezpoœrednim badaniu przeprowadzonym wœród chorych, przedstawionym powy¿ej. KLASYCZNIE STOSOWANE CYTOSTATYKI Zarejestrowane w Polsce doustne postacie cytostatyków zosta³y zestawione w tabeli. Jak z niej wynika, cytostatyki nale¿¹ce do kilku grup maj¹ swoje recepturowe formy doustne. Obejmuje to leki alkiluj¹ce, antymetabolity, alkaloidy roœlinne oraz antracykliny. Spoœród leków alkiluj¹cych obejmuje to cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan, busulfan oraz ostatnio wprowadzony temozolomid (zostanie omówio- Wspó³czesna Onkologia 26 ny w dalszej czêœci). Spoœród antymetabolitów i leków dzia³aj¹cych jak antymetabolity, obejmuje to tioguaninê, 6-merkaptopurynê, metotreksat, hydroksykarbamid oraz ostatnio wprowadzon¹ kapecytabinê (równie¿ omówion¹ w nastêpnej czêœci). Jedynym przedstawicielem alkaloidów roœlinnych jest w tej tabeli etopozyd, a jedynym przedstawicielem antybiotyków antracyklinowych idarubicyna. Oprócz leków przedstawionych w tabeli, spoœród klasycznie stosowanych cytostatyków równie¿ pochodne nitrozomocznika dobrze wch³aniaj¹ siê z przewodu pokarmowego i lomustyna (CCNU) jest produkowana w postaci kapsu³ek. Równie¿ doœæ dobrze wch³aniaj¹ siê z przewodu pokarmowego tzw. nowe analogi puryn, tj. kladrybina i fludarabina i nale¿y oczekiwaæ, ¿e zostan¹ wprowadzone doustne postacie tych leków. Analogi pirymidyn, tj. arabinozyd cytozyny i 5-fluorouracyl uwa¿ane s¹ za Ÿle wch³aniaj¹ce siê, a œciœlej transportowane w pierwszej kolejnoœci do w¹troby, która jest miejscem ich rozk³adu. Stanowi to mniejszy problem w przypadku 5-fluorouracylu, który czêsto jest stosowany g³ównie po to, aby dzia³aæ w w¹trobie (np. przerzuty nowotworowe do w¹troby). Ponadto, w³aœnie w przypadku 5-fluorouracylu opracowano kilka pochodnych (UFT: tegafur z uracylem, eniluracyl), spoœród których, jak wspomniano, kapecytabina bêdzie omówiona póŸniej. Zastosowanie doustnych cytostatyków by³o do tej pory znacznie wiêksze w odniesieniu do nowotworów krwi ni¿ do guzów litych. Tutaj klasycznie od wielu lat przewlek³e zespo³y mielo- i limfoproliferacyjne leczono lekami doustnymi [6]. Obejmowa³o to stosowanie busulfanu, a nastêpnie hydroksymocznika w przewlek³ych zespo³ach mieloproliferacyjnych, tj. przewlek³ej bia³aczce szpikowej, czerwienicy prawdziwej, nadp³ytkowoœci samoistnej i w mniejszym zakresie w osteomielofibrozie. W przewlek³ej bia³aczce limfatycznej oraz ch³oniaku z ma³ych komórek B klasycznie stosowano chlarambucil, a w szpiczaku mnogim melfalan. Te wszystkie leki stosowano pojedynczo. Równie¿ w paliatywnym lub podtrzymuj¹cym remisjê leczeniu ostrych bia³aczek stosuje siê leki doustne: w paliatywnym leczeniu (np. u osób powy¿ej 70. roku ¿ycia) stosuje siê 6-merkaptopurynê z prednizonem lub hydroksykarbamid lub melfalan. Z kolei w podtrzymuj¹cym remisjê leczeniu ostrej bia³aczki limfoblastycznej stosuje siê 6-merkaptorpurynê i metotreksat. Z nowszych lub rzadziej stosowanych rozwi¹zañ warto tu wymieniæ inne ni¿ powszechnie stosowane w Polsce dawkowanie chlorambucilu. Lek ten mo¿na stosowaæ w jednorazowej dawce 0,5 mg/kg m.c./28 dni (zamiast w dawkach codziennych lub przez kilka kolejnych dni) u niewspó³pracuj¹cych chorych na przewlek³¹ bia³aczkê Tab. Zarejestrowane w Polsce postacie doustne cytostatyków Nazwa miêdzynarodowa Preparat handlowy Postaæ Dotychczasowe zastosowania Cyklofosfamid Endoxan-Asta dra¿etki 0,05 g wiele ró¿nych nowotworów oraz choroby z autoimmnunizacji Chlorambucil Leukeran tabletki powl. 0,002 i 0,005 przewlek³a bia³aczka limfatyczna, zaawansowany rak jajnika i rak piersi Busulfan Myleran tabletki 0,002 kondycjonowanie do przeszczepienia szpiku, przewlek³e zespo³y mieloproliferacyjne Melfalan Alkeran tabletki po 0,002 lub 0,005 szpiczak mnogi Hydroksykarbamid Hydroxycarbamidum kapsu³ki po 0,5 przewlek³e zespo³y mieloproliferacyjne, czerniak z³oœliwy Tioguanina Lanvis tabletki 0,04 g ostre bia³aczki Merkaptopuryna Mercaptopurin, Purinethol tabletki 0,05 ostre bia³aczki Metotreksat Methotrexat, Trexan tabletki 0,025; 0,01 ró¿ne nowotwory oraz choroby z autoagresji Kapecytabina Xeloda tabletki po 150 mg i 500 mg nowotwory przewodu pokarmowego Etopozyd Vepesid, Lastet kapsu³ki 0,025; 0,05 i 0,1 bia³aczki, ch³oniaki, nowotwory oun, rak p³uca, j¹dra, jajnika Tomozolamid Temodal kapsu³ki 0,005; 0,02; 0,1; 0,25 pierwotne i wtórne nowotwory oun Idarubicyna Zavedos kapsu³ki 0,005; 0,01; 0,025 ostre bia³aczki Chemioterapia doustna limfatyczn¹ lub ch³oniaki nieziarnicze o niskiej z³oœliwoœci, raka kosmówki i jajnika. Istniej¹ doniesienia w literaturze, i¿ zwiêkszenie dawki tego leku daje lepsz¹ odpowiedŸ terapeutyczn¹ i d³u¿sze prze¿ycie [7]. Prawdopodobnie skutecznoœæ takiego postêpowania jest podobna do fludarabiny (notabene o wiele dro¿szej) [8] i kladrybiny [9]. Ci¹gle ma³o badañ dotyczy leczenia skojarzeniami doustnych cytostatyków. Bior¹c jednak¿e pod uwagê, ¿e bardzo wiele takich skojarzeñ jest opartych na wykorzystaniu antybiotyków antracyklinowych i ¿e jest dostêpna postaæ doustna takiego antybiotyku, tj. idarubicyny, nale¿y w tej dziedzinie oczekiwaæ istotnego postêpu. Ju¿ teraz postaæ ta wykaza³a przydatnoœæ w skojarzonym leczeniu zaawansowanego raka piersi, ch³oniaków nieziarniczych o niskim stopniu zaawansowania, zespo³ów mielodysplastycznych oraz w szpiczaku mnogim, a tak¿e w ramach chemioterapii indukcyjnej pierwszego rzutu w ostrej bia³aczce szpikowej, kiedy podanie antracyklin do¿ylnie jest niemo¿liwe [10–16]. Najczêstsze dzia³ania niepo¿¹dane zwi¹zane z podaniem doustnej idarubicyny – mielosupresja, nudnoœci, wymioty, biegunka, zapalenie b³ony œluzowej s¹ podobne do tych, które wystêpuj¹ po antracyklinach do¿ylnych, natomiast kardiotoksycznoœæ jest mniejsza. NOWE DOUSTNE PREPARATY CYTOSTATYKÓW Kapecytabina Kapecytabina to prolek ulegaj¹cy przemianie do 5-fluorouracylu. Z przewodu pokarmowego jest absorbowana w postaci niezmienionej, pierwsza z trzech przemian ma miejsce w w¹trobie przy udziale karboksyesterazy do 5-deoksy-5-fluorocytydyny. Zwi¹zek ten jest nastêpnie przekszta³cany do 27 5-deoksy-5-fluorourydyny przez deaminazê cytydyny, która znajduje siê g³ównie w w¹trobie i tkance nowotworowej. Koñcowa przemiana do 5-fluorouracylu jest katalizowana przez fosforylazê tymidynow¹, enzym wystêpuj¹cy w wy¿szym stê¿eniu w tkance nowotworowej ni¿ w tkankach prawid³owych, zatem ta reakcja zachodzi w komórkach guza. W zwi¹zku z tym kapecytabina ma wykazywaæ wiêksz¹ wybiórczoœæ dzia³ania na komórki nowotworowe ni¿ inne pochodne fluoropirymidyny. Lek powoduje stosunkowo ma³o dzia³añ niepo¿¹danych, g³ównie s¹ to stany zapalne b³ony œluzowej jamy ustnej, zmiany pseudozapalne i z³uszczeniowe w obrêbie wewnêtrznej powierzchni d³oni i stóp (zespó³ d³oñ-stopa), biegunka, nudnoœci i wymioty, mielosupresja [17]. Doustna monoterapia z zastosowaniem kapecytabiny jest g³ówn¹ now¹ strategi¹ leczenia raka jelita grubego [18–21]. Zebrano razem wyniki dwóch du¿ych wielooœrodkowych, otwartych badañ III fazy, porównuj¹cych doustn¹ kapecytabinê (1 250 mg/m 2 2 razy/dobê przez 14 dni co 3 tyg.) z do¿ylnym 5FU z leukovoryn¹ (5FU 425 mg/m2, LV 20 mg/m2 1.–5. doba co 4 tyg.), wykonanych na grupie ponad 1 200 chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego, którzy otrzymali pierwszorzutow¹ chemioterapiê. Wykazano znacz¹co lepsz¹ ogóln¹ odpowiedŸ dla kapecytabiny w porównaniu z 5FU/LV (25,7 proc. vs 16,7 proc., p<0,0002). Œredni czas do progresji choroby, prze¿ycie i okres odpowiedzi by³y porównywalne w obu badanych grupach. Jednak¿e kapecytabina wykazuje wy¿szy profil bezpieczeñstwa w porównaniu z 5FU/LV, ze znamiennie mniejsz¹ obecnoœci¹ biegunek, zapalenia b³ony œluzowej ¿o³¹dka, nudnoœci i zespo³u d³oñ-stopa. Ponadto liczba hospitalizacji zwi¹zanych z powik³aniami po leczeniu, a tak¿e przypadków gor¹czki neutropenicznej/posocznicy by³a mniejsza u chorych leczonych kapecytabin¹. Kapecytabina jest równie¿ skuteczna w leczeniu zaawansowanego raka piersi [22]. W randomizowanym badaniu II fazy porównywano kapecytabinê pod wzglêdem skutecznoœci i bezpieczeñstwa z paklitakselem u chorych z zaawansowanym rakiem piersi leczonych wczeœniej antracyklinami. Pacjenci byli dobierani losowo do dwóch grup terapeutycznych: pierwszej, która otrzymywa³a 3-tygodniowy cykl podawania doustnego kapecytabiny (1 255 mg/m 2 2 razy dziennie 1.–14. doba – 22 chorych), drugiej, która otrzyma³a paklitaksel i.v. (175 mg/m2, 20 chorych). Odsetek ogólnej odpowiedzi terapeutycznej dla kapecytabiny wynosi³ 36 proc. (w tym 3 ca³kowite remisje), dla paklitakselu – 26 proc. (nie uzyskano remisji ca³kowitej). Œredni czas do wyst¹pienia progresji choroby by³ porównywalny w obu grupach (3 mies. kapecytabina, 3,1 mies. paklitaksel), podobnie czas prze¿ycia (odpowiednio 7,6 i 9,4 mies.). Leczenie z zastosowaniem paklitakselu wi¹za³o siê z wiêksz¹ liczb¹ neuropatii obwodowej, mialgii, neutropenii, podczas gdy typowymi dla kapecytabiny dzia³aniami niepo¿¹danymi by³y – biegunka, wymioty i zespó³ d³oñ-stopa. U 23 proc. chorych leczonych kapecytabin¹ i 16 proc. paklitakselem nast¹pi³a poprawa stanu ogólnego – wg skali Karnofskiego o minimum 10 proc. Wang i wsp. opisali przypadek, w którym przerzuty raka piersi do OUN uleg³y zmniejszeniu po leczeniu kapecytabin¹ [23]. Prowadzone s¹ liczne dalsze badania metod leczenia zaawansowanego raka piersi z zastosowaniem kapecytabiny [24]. Obiecuj¹ce s¹ równie¿ doniesienia badañ pierwszej i drugiej fazy mówi¹ce, i¿ kapecytabina wykazuje aktywnoœæ przeciwnowotworow¹ u chorych z rakiem jajnika opornym na preparaty platyny i paklitaksel. Ponadto u pacjentów z zaawansowanym nieresekcyjnym ra- Wspó³czesna Onkologia 28 kiem trzustki uzyskano znamienn¹ kliniczn¹ poprawê, a tak¿e zanotowano obiektywn¹ odpowiedŸ. Trwaj¹ równie¿ liczne badania nad zastosowaniem kapecytabiny w zaawansowanym raku jasnokomórkowym nerki, tak w monoterapii, jak i w po³¹czeniu z immunoterapi¹, raku ¿o³¹dka, w¹troby, prostaty i raku p³askonab³onkowym regionu g³owy i szyi [25–26]. Wstêpne wyniki s¹ obiecuj¹ce. Temozolomid Jest to prolek cytotoksyczny nale¿¹cy do triazenów, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej przemianie do zwi¹zku czynnego – monometylotriazenoimidazolokarboksamidu (MTIC). Jest zwi¹zek alkiluj¹cy. Biodostêpnoœæ po podaniu doustnym wynosi 100 proc., w zwi¹zku z ma³ymi rozmiarami cz¹steczek i ich lipofilnymi w³aœciwoœciami ³atwo przechodzi przez barierê krew-mózg. Stê¿enie temozolomidu w oœrodkowym uk³adzie nerwowym osi¹ga prawie 30 proc. stê¿enia w surowicy. Do dzia³añ niepo¿¹danych nale¿¹: bóle i zawroty g³owy, czynnoœciowe zaburzenia przewodu pokarmowego, zmniejszenie masy cia³a, ³ysienie, przemijaj¹ca mielosupresja (miêdzy 21. a 28. dniem) [27]. W zwi¹zku z powy¿szymi w³aœciwoœciami farmakologicznymi i ma³¹ toksycznoœci¹ lek ten wydaje siê lepiej nadawaæ do leczenia nowotworów centralnego uk³adu nerwowego, ni¿ inne dotychczas stosowane [28]. Temozolomid jest pierwszym nowym lekiem zatwierdzonym w ci¹gu ostatnich 20 lat w terapii guzów mózgu – glejaka wielopostaciowego i gwiaŸdziaka anaplastycznego, u pacjentów z progresj¹ choroby lub wznow¹ po zastosowanym leczeniu standardowym. Wyd³u¿a on wolny od progresji czas prze¿ycia [29]. Badania kliniczne przeprowadzone w ostatnich latach wykaza³y aktywnoœæ temozolomidu nie tylko w pierwotnych nowotworach mózgu, ale te¿ w leczeniu przerzutów do OUN innych guzów litych, w³¹czaj¹c czerniaka z³oœliwego [30]. U chorych z zaawansowanym czerniakiem przerzuty do mózgu stanowi¹ g³ówn¹ przyczynê niepowodzeñ terapeutycznych. Randomizowane badania III fazy przeprowadzone na grupie 305 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, porównuj¹ce temozolomid i dakarbazynê, wykaza³y porównywaln¹ skutecznoœæ – czas prze¿ycia d³u¿szy œrednio o 1,1 mies. w grupie leczonych temozolomidem, natomiast jakoœæ ¿ycia tych chorych by³a wiêksza [31]. Ponadto koszty poniesione u pacjentów leczonych dakarbazyn¹ by³y znacznie wy¿sze. Warto wspomnieæ o tym, ¿e porównywano pole pod krzyw¹ dla obu leków i ich aktywnego metabolitu (MTIC) i stwierdzono wiêksze stê¿enie w przypadku leczenia doustnym temozolomidem, ni¿ po podaniu do¿ylnej dakarbazyny [31]. Trwaj¹ liczne badania nad zastosowaniem temozolomidu w skojarzeniu z docetakselem lub metotreksatem (równie¿ w leczeniu pierwszorzutowym) czy talidomidem u chorych z zaawansowanym czerniakiem [32, 33]. Badania I fazy wykaza³y, i¿ skojarzenie temozolomidu z dakarbazyn¹ cechuje siê mniejsz¹ toksycznoœci¹ i wiêksz¹ tolerowan¹ dawk¹ oraz wykorzystuje synergizm dzia³ania przeciwnowotworowego obydwu leków. Kombinacja temozolomidu i irinotekanu jest równie¿ przedmiotem analiz; wstêpne wyniki s¹ obiecuj¹ce [34]. Randomizowane badania II fazy przeprowadzone wœród chorych ze zmianami przerzutowymi w OUN, dotychczas nieleczonymi, oceniaj¹ce efekty zastosowania temozolomidu w po³¹czeniu z radioterapi¹ wykaza³y zwiêkszon¹ skutecznoœæ leczenia [35]. Topotecan Jest to cytostatyk z grupy inhibitorów topoizomerazy (a wiêc gru- py, która dot¹d nie mia³a swoich przedstawicieli wœród leków doustnych) i nale¿¹cy do pochodnych kamptotecyny. Przeprowadzono badania porównuj¹ce biodostêpnoœæ i farmakokinetykê postaci do¿ylnej i doustnej. Stwierdzono, i¿ stosunek topotecan/produkt hydrolizy – otwarty pierœcieñ laktonowy – by³ podobny w obu przypadkach [36]. Randomizowane badania II fazy porównuj¹ce topotecan do¿ylny i doustny u chorych z nawrotowym chemiowra¿liwym drobnokomórkowym rakiem p³uc wykaza³y podobn¹ skutecznoœæ obu postaci, mniejszy stopieñ neutropenii i wiêksz¹ wygodê podawania u chorych leczonych preparatem doustnym [37]. Topotecan, g³ównie postaæ do¿ylna, jest stosowany w terapii drugorzutowej zaawansowanego raka jajnika. Porównywano skutecznoœæ tego leku w zale¿noœci od drogi podania u chorych z progresj¹ lub nawrotem raka jajnika, leczonych uprzednio chemioterapi¹ zawieraj¹c¹ preparaty platyny. Aktywnoœæ obydwu form by³a podobna, natomiast mniej przypadków neutropenii 4. stopnia obserwowano w grupie, która otrzymywa³a topotecan doustny [38]. Ostatnio pojawi³y siê dane, ¿e tak¿e inna pochodna kamptotecyny: irinotekan mo¿e byæ stosowana doustnie [39]. Fludarabina i kladrybina Fludarabina to fluorowany analog nukleotydowy widarabiny 9-β-D-arabinofuranosyladeniny (ara-A). Po defosforylacji wch³aniany jest przez komórki, a nastêpnie wewn¹trzkomórkowo fosforylowany do aktywnego trifosforanu. Metabolit ten hamuje enzymy odpowiedzialne za syntezê DNA. Czêœciowe zahamowanie polimerazy II RNA powoduje zmniejszenie syntezy bia³ek. Fludarabina jest nowym analogiem puryn, stosowanym w leczeniu przewlek³ej bia³aczki limfatycznej. Pomimo Chemioterapia doustna wysokiego odsetka odpowiedzi, jej wp³yw na d³ugoœæ prze¿ycia nie jest wci¹¿ oczywisty. Dotychczas stosowana by³a postaæ do¿ylna tego leku, podawana w przewlek³ej bia³aczce limfatycznej B-komórkowej. W 2001 r. opublikowano wyniki wielooœrodkowych badañ II fazy, maj¹cych na celu oceniæ skutecznoœæ i bezpieczeñstwo doustnej fludarabiny, a tak¿e porównanie z wynikami leczenia form¹ do¿yln¹. Analizie poddano 81 pacjentów, którzy otrzymywali tabletki w dawce 40 mg/m 2/dobê przez 5 dni, powtarzanych co miesi¹c w 6–8 cyklach, u 51,3 proc. uzyskano remisjê (CR 17,9 proc.; PR 33,3 proc.). Objawy uboczne ze strony przewodu pokarmowego by³y bardziej nasilone po zastosowaniu postaci doustnej. Badanie to wykaza³o, i¿ doustna fludarabina posiada skutecznoœæ kliniczn¹ podobn¹ do postaci do¿ylnej, ich profil bezpieczeñstwa jest porównywalny [40]. Z kolei kladrybina jest strukturalnym analogiem deoksyadenozyny, w którym atom wodoru w pozycji 2 pierœcienia nukleozydów zast¹piono atomem chloru. Jest wiêc strukturalnie bardzo podobna do fludarabiny i interferuje z tymi samymi enzymami katabolizuj¹cymi degradacjê nukleozydów purynowych [8]. Równie¿ z powodzeniem doustnie stosowano kladrybinê wykorzystuj¹c preparat do¿ylny podawany do wypicia [41]. NIECYTOSTATYCZNE LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE Od wielu lat w leczeniu nowotworów uk³adu ch³onnego stosowane s¹ doustne glikokortykosteroidy, zw³aszcza prednizon i deksametazon. Bardzo szeroko s¹ stosowane analogi hormonów, zw³aszcza androgenów i estrogenów. Ich wykorzystanie to ca³y oddzielny dzia³ – hormonoterapia nowotworów, którego omówienie przekracza ramy obecnego opracowania [1]. Ostatnio kategoria niecytostatycz- 29 nych leków przeciwnowotworowych wzbogaci³a siê o now¹ grupê: grupê swoistych inhibitorów produktów onkogenów, której najwa¿niejszym przedstawicielem jest obecnie imatinib [42] stosowany zw³aszcza w przewlek³ej bia³aczce szpikowej, nowotworach podœcieliska przewodu pokarmowego oraz wariancie przewlek³ej bia³aczki mielomonocytowej. Maroun J, Wilke H. Answering patients’ needs: oral alternatives to intravenous therapy. Oncologist 2001; 6: 12-6. 5. Hoff PM, Cassidy J, Schmoll HJ. The evolution of fluoropyrimidine therapy: from intravenous to oral. Oncologist 2001; 6 suppl 4: 3-11. 6. Skotnicki AJ, Nowak WS. Podstawy hematologii dla studentów i lekarzy. Medycyna Praktyczna, Kraków 1998. 7. Summerfield GP, Taylor PR, Mounter PJ, Proctor SJ. High-dose chlorambu- PODSUMOWANIE Niejednokrotnie niska biodostêpnoœæ leku doustnego jest przyczyn¹ stosowania jego odpowiednika do¿ylnego. Trwaj¹ liczne prace nad jej poprawieniem. W trakcie jednego z badañ sprawdzano interakcje cyclosporyny – inhibitora P450 – i docetakselu – lek ten jest metabolizowany przez cytochrom P450 [43]. Stwierdzono, i¿ koadministracja obu tych leków znacznie zwiêksza biodostêpnoœæ docetakselu, a osobnicze ró¿nice by³y podobne do tych, które wystêpowa³y po zastosowaniu leku do¿ylnie. Podobne strategie s¹ analizowane przy stosowaniu, np. etopozydu z ketokonazolem. Wstêpne wyniki tych badañ s¹ bardzo obiecuj¹ce i stanowi¹ istotny punkt w rozwoju chemioterapii doustnej. Nadrzêdnym celem chemioterapii paliatywnej jest zapewnienie choremu jak najd³u¿ej dobrej jakoœci ¿ycia. Rozwój chemioterapii doustnej jest wiêc odpowiedzi¹ na potrzeby nowych rozwi¹zañ terapeutycznych, oferuj¹cych lepsz¹ skutecznoœæ i lepsz¹ jakoœæ ¿ycia pacjentów [44–46]. cil for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia and low-grade non-Hodgkin’s lymphoma. B J Haem 2002; 116 (4): 781-6. 8. Robak T. Kladrybina i inne analogi nukleozydów. Farmakologia i zastosowanie kliniczne. AM w £odzi, £ódŸ, 2001. 9. Robak T, Blonski JZ, Kasznicki M. Does intensive treatment with high dose chlorambucil and prednisone as first line and cladribine as second line influence the survival of the patients with chronic lymphocytic leukemia? Leukemia & Lymphoma 2001; 41: 545-57. 10. Buckley MM, Lamb HM. Oral idarubicin. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in the treatment of haematological malignancies and advanced breast cancer. Drugs Aging 1997; 11: 61-86. 11. Schleyer E, Kuhn S, Ruhrs H, et al. Oral idarubicin pharmacokinetics-correlation of trough level with idarubicin area under curve. Leukemia 1997; 11 suppl 5: S15-21. 12. Parameswaran R, Giles C, Boots M, et al. CCNU (lomustine), idarubicin and dexamethasone (CIDEX): an effective oral regimen for the treatment of refractory or relapsed myeloma. Br J Haematol 2000; 109: 571-5. 13. Toffoli G, Sorio R, Aita P, e al. Dose-finding and pharmacologic study of chronic oral idarubicin therapy in metastatic breast cancer patients. Clin PIŒMIENNICTWO 1. Krzakowski M. (red.). Onkologia kliniczna. 2001; t. 1, 2. 2. Pharmindex. Lecznictwo zamkniête Cancer Res 2000; 6: 2279-87. 14. Leonard RC, Cameron DA, Anderson A, Ostrowski J, Howell A. Idarubicin and cyclophosphamide-an active oral i onkologia. Medimedia, Warszawa chemotherapy regimen for advanced 2001; 1-538. breast cancer. Crit Rev Oncol Hema- 3. Liu G, Franssen E, Fitch MI, Warner E. Patient preferences for oral versus tol 2000; 33: 61-6. 15. Sumpter K, Powles RL, Raje N, Ra- intravenous palliative chemotherapy. J miah V, Kulkarni S, Treleaven J, Ma- Clin Oncol 1997; 15: 110-5. inwaring PN. Oral idarubicin as a sin- 4. Borner M, Scheithauer W, Twelves C, gle agent therapy in patients with re- Wspó³czesna Onkologia 30 lapsed or resistant multiple myeloma. renal cancer: toxicity and pharmacoki- 37. Clarke-Pearson DL, Van Le L, Iveson Leuk Lymphoma 1999; 35: 593-7. netics. Canc Chem Pharm 2001; 48: T, et al. Oral topotecan as single- 493-8. -agent second-line chemotherapy in 16. Glasmacher A, Haferlach T, Gorschluter M, e al. Oral idarubicin, dexame- 26. Bruce A, Chabner MD. New drugs for thasone and vincristine (VID) in the cancer: temozolomide. Oncologist treatment of multiple myeloma. Leuke- 2000; 5: 2 0-1. mia 1997; 11 suppl 5: S22-6. 17. Lokich J. Oral fluoropyrimidines: are 27. Sanjiv S. Agarwala, Kirkwood JM. Temozolomide, a novel alkylating agent patients with advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 3967-75. 38. Duffy S, Ter Riet G. A rapid and systemic review of the clinical effective- they the equivalent of parenteral infu- with activity in the central nervous sys- ness and cost-effectiveness of topote- sional 5-fluorouracil? Cancer Invest tem, may Improve the treatment of ad- can for ovarian cancer. Health Techn 2001; 19: 854-7. vanced metastatic melanoma. Oncolo- Assess 2001; 5: 1-110. 18. Cutsem V, Twelves E, Cassidy C, et gist 2000; 5: 144-51. 39. Drengler RL, Kuhn JG, Schaaf LJ. al. Oral capecitabine compared with 28. Friedman HS, Kerby T, Calvert H. Te- Phase I and pharmacokinetic trial of intravenous fluorouracil plus leucovo- mozolomide and treatment of mali- oral Irinotecan administered daily for rin in patients with metastatic colorec- gnant glioma. Clin Canc Res 2000; 6: 5 days every 3 weeks in patients with tal cancer: results of a large phase 2585-97. III study. J Clin Oncol 2001; 19: 4097-106. 19. Hoff PM, Ansari R, Batist G et al. 29. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in solid tumors. J Clin Oncol 1999; 17: 685. 40. Boogaerts MA, Van Hoof A, Catovsky D. Activity of oral fludarabine pho- Comparison of oral capecitabine ver- the treatment of patients with advan- sus intravenous fluorouracil plus leu- ced metastatic malignant melanoma. J sphate in previously treated chronic covorin as first-line treatment in 605 Clin Oncol 2000; 18: 158. lymphocytic leukemia. J Clin Oncol patients with metastatic colorectal 30. Hillner BE, Agarwala S, Middleton 2001; 19: 4252-8. cancer: results of a randomized phase MR. Post hoc economic analysis of te- III study. J Clin Oncol 2001; 19: mozolomide versus dacarbazine in the MM, Johnson S, Kimbu E, Elmhorn- 2282-92. treatment of advanced metastatic me- -Rosenberg A, Liliemark J. Oral cla- 20. Stone Building A, Capecitabine as first-line treatment in colorectal cancer. lanomam. J Clin Oncol 2002; 20: 420-5. Pooled data from two large, phase III 31. Bafaloukos D, Gogas H, Georgoulias trials. Eur J Cancer 2002; 38 suppl V, et al. Temozolomide in combination 2: 15-20. with docetaxel in patients with advan- 41. Juliusson G, Christiansen I, Hansen dribine as primary therapy for patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 1996; 14: 2160-6. 42. Jêdrzejczak WW. Inhibitor kinazy tyro- ced melanoma: a phase II study of the zynowej (STI-571) w leczeniu przewle- Hellenic Cooperative Oncology Group. k³ej bia³aczki szpikowej i ostrej bia³acz- comparing oral capecitabine (Xeloda) J Clin Oncol 2001; 19: 1743-9. ki limfoblastycznej Ph dodatniej. Wsp with paclitaxel in patients with metasta- 32. Wen-Jen Hwu, Krown SE, Panageas 21. Talbot DC, Moiseyenko V, Van Belle S, et al. Randomised, phase II trial tic/advanced breast cancer pretreated KS, et al. Temozolomide plus thalido- with anthracyclines. Br J Cancer mide in patients with advanced mela- 2002; 86: 1367-72. noma: results of a dose-finding trial. J 22. Wang ML, Yung WK, Royce ME, Schomer DF, Theriault RL. Capecita- Clin Oncol 2002; 20: 2610-5. 33. Prados M. Temozolomide in combina- bine for 5-fluorouracil-resistant brain tion with other cytotoxic agents. Semin metastases from breast cancer. Curr Oncol 2001; 28 (4 suppl 13): 24-33. Probl Cancer 2001; 25: 134-213. 23. Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, 34. Antonadou D, Paraskevaidis M, Sarris G, Coliarakis N, Economou I, Karage- Onkol 2001; 5: 140-4. 43. Mirte MM, Dick JR, Jos HB. Coadministration of cyclosporine strongly enhances the oral bioavailability of docetaxel. J Clin Oncol 2001; 19: 1160-6. 44. Royce ME, Hoff PM, Pazdur R. Novel oral chemotherapy agents. Curr Oncol Rep 2000; 2: 31-7. 45. Diasio RB. Current status of oral che- et al. Superior survival with capecitabi- orgis P, Throuvalas N. Phase II rando- motherapy for colorectal cancer. On- ne plus docetaxel combination therapy mized trial of temozolomide and con- cology (Huntingt) 2001; 15 (3 suppl in anthracycline-pretreated patients current radiotherapy in patients with 5): 16-20. with advanced breast cancer: phase III brain metastases. J Clin Oncol 2002; trial results. J Clin Oncol 2002; 20: 20: 3644-50. 2812-23. 24. Cartwright TH, Cohn A, Varkey JA, 35. Schellens JH, Creemers GJ, Beijnen JH, Rosing H, de Boer-Dennert M, Chen YM, Szatrowski TP, Cox JV, McDonald M, Davies B, Verweij J. Schulz JJ. Phase II study of oral cape- Bioavailability and pharmacokinetics of citabine in patients with advanced or oral topotecan: a new topoisomerase metastatic pancreatic cancer. J Clin I inhibitor. Br J Cancer 1996; 73: Oncol 2002; 20: 160-4. 1268-71. 25. Chang DZ, Olencki T, Budd GT, Pe- 36. Pawel J, Gatzemeier U, Pujol JL, et al. 46. Prados M. Temozolomide in combination with other cytotoxic agents. Semin Oncol 2001; 28 (4 suppl 13): 24-33. ADRES DO KORESPONDENCJI lek. Ma³gorzata Magoñ Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnêtrznych ereboom D, Ganapathi R, Osterwal- Phase II comparator study of oral versus Akademia Medyczna SP CSK der B, Bukowski R. Phase I trial of ca- intravenous topotecan in patients with ul. Banacha 1a pecitabine in combination with interfe- chemosensitive small-cell lung cancer. 02-097 Warszawa ron alpha in patients with metastatic J Clin Oncol 2001; 19: 1743-9. tel./faks: 0 (prefiks) 22 659 75 77