Trening fizyczny jako leczenie immunomodulujące w przewlekłej

PRACE POGL¥DOWE
Ewa STRABURZYÑSKA-MIGAJ
Trening fizyczny jako leczenie
immunomoduluj¹ce w przewlek³ej
niewydolnoœci serca
Physical training as immunomodulatory treatment
in chronic heart failure
I Klinika Kardiologii, Katedra Kardiologii UM
w Poznaniu
Kierownik: Prof. dr hab. med. Stefan Grajek
Dodatkowe s³owa kluczowe:
trening fizyczny
niewydolnoϾ serca
odczyn zapalny
Additional key words:
physical training
chronic heart failure
inflammation
Adres do korespondencji:
Dr hab. med. Ewa Straburzyñska-Migaj
I Klinika Kardiologii, Katedra Kardiologii;
Uniwersytet Medyczny
im. Karola Marcinkowskiego
61-848 Poznañ, ul. D³uga 1
Tel: 061 8549146; Fax.: 061 8549094
e-mail:
[email protected]
384
Trening fizyczny jest uznan¹ metod¹ leczenia chorych z przewlek³¹ niewydolnoœci¹ serca (CHF), ci¹gle jeszcze rzadko stosowan¹ w Polsce. Jego
korzystny wp³yw wyra¿a siê popraw¹
wydolnoœci fizycznej, sprawnoœci, stanu klinicznego i prawdopodobnie rokowania. Od kilku lat trwaj¹ badania
nad mechanizmami jego korzystnego
dzia³ania w poszukiwaniu odpowiedzi
na pytanie, czy trening tylko odwraca
zmiany spowodowane zmniejszon¹
ak-tywnoœci¹ fizyczn¹ chorych, czy ma
wp³yw na czynniki kataboliczne zaanga¿owane w patogenezê miopatii. W
prezentowanej pracy przedstawiono w
sposób ogólny znaczenie procesu zapalnego w etiopatogenezie niewydolnoœci serca, zaznaczono, ¿e intensywny wysi³ek nasila odczyn zapalny i na
tym tle omówiono immunomoduluj¹cy wp³yw treningu fizycznego. Przegl¹d prac dotyczy wp³ywu treningu fizycznego, z uwzglêdnieniem ró¿nych
jego form, na ró¿ne etapy procesu zapalnego i stan kliniczny chorych. Zwrócono uwagê, ¿e prawdopodobnie wystêpuj¹ ró¿nice w reakcji na trening w
zale¿noœci od etiologii CHF. Stosunkowo niewiele jest prac poruszaj¹cych to
zagadnienie. Wydaje siê jednak, ¿e na
podstawie ich wyników poprawê wydolnoœci fizycznej i stanu klinicznego u chorych z CHF uzyskan¹ przy pomocy treningu fizycznego mo¿na chocia¿ w czêœci t³umaczyæ zmniejszeniem odczynu zapalnego. Prace te z
jednej strony stanowi¹ przyczynek do
lepszego poznania roli czynników zapalnych w CHF, z drugiej, otwieraj¹
pole do nowych dociekañ, stawiaj¹c
nowe pytania.
Exercise training is an established
method of treatment in patients with
chronic heart failure (CHF), which is
still underused in Poland. It has been
shown to improve exercise tolerance,
physical fitness, clinical status and
probably prognosis. Mechanism of it's
beneficial effects is under investigation, to answer the question, whether
exercise training just reverses
changes caused by decrease in physical activity or interferes with the catabolic factors involved in the pathogenesis of myopathy. According to
"cytokine theory", progression of CHF
is at least partly due to the inflammatory process with cytokines in it's
center. In this context it is investigated
whether exercise training has immunomodulatory effects. This paper reviews
the role of inflammation in the
pathogenesis of CHF. It is stressed
that intensive exercise increases inflammation. In this context immunomodulatory effects of exercise training
are discussed. Papers review effects
of physical training, taken into consideration different forms of training, it's
influence of different stages of inflammation and clinical status of patients.
It is emphasized, that probably there
are differences in training effects in
relation to etiology of CHF. There are
not many studies concerning these
problems. It seems, based on their results that improvement of exercise
capacity and clinical status after exercise training may be, at least partly,
explained by decrease in inflammatory
reaction. These papers contributes to
better understanding of the role of inflammation in CHF and open a new
scope of investigation asking new
questions.
Trening fizyczny jest uznan¹ metod¹ leczenia chorych z przewlek³¹ niewydolnoœci¹ serca (CHF), ci¹gle jeszcze rzadko stosowan¹ w Polsce. Wykazano, ¿e u chorych
sta-bilnych klinicznie jest bezpieczny, a jego
korzystny wp³yw wyra¿a siê popraw¹ wydolnoœci fizycznej, sprawnoœci, stanu klinicznego [46]. Dane z metaanalizy badañ doty-
cz¹cych wp³ywu treningu na rokowanie
wskazuj¹ równie¿ na ten korzystny aspekt
[16]. Od kilku lat trwaj¹ badania nad mechanizmami korzystnego dzia³ania treningu
fizycznego w poszukiwaniu odpowiedzi na
pytanie, czy trening tylko odwraca zmiany
spowodowane zmniejszon¹ aktywnoœci¹ fizyczn¹ chorych, czy ma wp³yw na czynniki
Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 7
E. Straburzyñska-Migaj
kataboliczne zaanga¿owane w patogenezê
miopatii. W tym kontekœcie bada siê czy trening fizyczny ma wp³yw immunomoduluj¹cy [3]. Odczyn zapalny, w myœl „teorii cytokinowej” odgrywa istotn¹ rolê w patogenezie i progresji niewydolnoœci serca [33].
Wed³ug tej teorii, do wyst¹pienia objawów i
progresji CHF zapocz¹tkowanej uszkodzeniem serca i uaktywnieniem uk³adu neurohormonalnego, przyczyniaj¹ siê w du¿ej
mierze zaburzenia obwodowe, m.in. aktywacja procesu zapalnego, z cytokinami w
jego centrum. Progresja CHF jest wiêc spowodowana, co najmniej w czêœci, toksycznymi wp³ywami kaskady cytokin na serce i
obwód. Tworz¹ one skomplikowany uk³ad,
z³o¿ony z ponad 80 sk³adników [10, 24]. S¹
to szybko produkowane i wydzielane przez
komórki peptydy lub glikoproteiny, s³u¿¹ce
do komunikacji miêdzy komórkami. Dzia³aj¹ plejotropowo, reguluj¹c wa¿ne procesy
biologiczne (aktywacjê, wzrost, ró¿nicowanie komórek; proces zapalenia, odpornoœci,
naprawy tkanek, w³óknienia). Dzia-³aj¹ jako
kaskada i uk³ad cytokin – reguluj¹ produkcjê innych cytokin, s¹ sk³adnikami z³o¿onego uk³adu sygnalizacyjnego. Wp³yw cytokin na komórki docelowe mo¿e byæ modyfikowany przez inne cytokiny, hormony lub
antagonistów receptorów cytokin. Najlepiej
poznane i najczêœciej badane s¹ cytokiny
prozapalne, przede wszystkim TNF-a, IL6, IL-1 i ich receptory. Mniej wiemy o cytokinach przeciwzapalnych, do których nale¿¹ m.in.: IL-10 i czynnik transformacji wzrostu (TGFb1).
Pierwsze obserwacje dotycz¹ce wystêpowania odczynu zapalnego u chorych z
CHF opublikowano w 1990 r. Levine i wsp.
[30] stwierdzili, ¿e u chorych z ciê¿k¹ CHF
wystêpuj¹ istotnie wy¿sze ni¿ w grupie zdrowych stê¿enia TNF-a, szczególnie wysokie
u chorych z kacheksj¹. W kolejnych wielu
badaniach wykazano istotnie wy¿sze stê¿enia równie¿ innych cytokin prozapalnych
i ich receptorów, tym wy¿sze, im bardziej
zaawan-sowana CHF [7,18,42,45]. W badaniach w³asnych stwierdzono ponadto, ¿e
zwiêkszone stê¿enia cytokin zwi¹zane s¹
gorsz¹ czynnoœci¹ p³uc u chorych z CHF
[43]. W innych badaniach wykazano, ¿e
pogorszeniu CHF w rocznej obserwacji towarzyszy wzrost stê¿enia TNF-a [23]. Istotne dla poparcia teorii zak³adaj¹cej udzia³
odczynu zapalnego w patogenezie CHF by³y
prace dotycz¹ce zwi¹zku cytokin z rokowaniem. Do najczêœciej cytowanych nale¿¹
prace Deswal i wsp. [13] oraz Rauchhausa
i wsp. [41]. W pierwszej wykazano, ¿e istotnymi niezale¿nymi czynnikami rokowniczymi w grupie 1200 chorych z ciê¿k¹ CHF
(NYHA III/IV) s¹ TNF-a i jego receptory oraz
IL-6, z najsilniejszym sTNF-RII. W drugiej,
obejmuj¹cej 152 chorych z CHF o ró¿nym
stopniu zaawansowania (NYHA I-IV), te
same cytokiny równie¿ by³y istotnymi czynnikami rokowniczymi, z najsilniejszym i najbardziej dok³adnym – sTNF-RI.
Stwierdzenie wystêpowania podwy¿szonych stê¿eñ cytokin prozapalnych u chorych z CHF, a nawet ich zwi¹zek z rokowaniem nie pozwalaj¹ jednoznacznie stwierdziæ, czy cytokiny prozapalne przyczyniaj¹
siê do progresji objawów, czy stanowi¹ tylko marker stopnia zaawansowania niewyPrzegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 7
dolnoœci serca? Epifenomen? Odpowiedzi
szukano w badaniach eksperymentalnych.
Dowody patofizjologiczne wskazuj¹ na niekorzystne dzia³ania cytokin prozapalnych
(g³ównie TNF-a i IL-6) na serce [10]. Niekorzystna przebudowa serca (remodeling) jest
najprawdopodobniej wynikiem nasilonej
apoptozy miocytów i w³óknienia serca. Ponadto cytokiny obni¿aj¹ kurczliwoœæ miêœnia
serca. Cytokiny dzia³aj¹ równie¿ niekorzystnie na naczynia, przyczyniaj¹c siê do dysfunkcji œródb³onka, poprzez nasilanie stresu oksydacyjnego, upoœledzenie produkcji
tlenku azotu (NO), nasilenie apoptozy komórek œródb³onka [9]. Uwa¿a siê, ¿e cytokiny mog¹ powodowaæ zmiany w miêœniach
szkieletowych takie jak: zaburzenia równowagi anaboliczno-katabolicznej, zahamowanie syntezy bia³ek, nasilanie apoptozy komórek miêœniowych, prowadz¹ce do miopatii, a w skrajnych przypadkach do kacheksji [4,32].
Prawdziwym dowodem s³usznoœci „hipotezy cytokinowej” z klinicznego punktu widzenia mia³o byæ wykazanie korzystnego
wp³ywu leczenia celowanego – przeciwcytokinowego na stan kliniczny i rokowanie
chorych z ciê¿k¹ CHF. Poniewa¿ TNF-a
uwa¿ane jest za cytokinê o kluczowym znaczeniu dla procesu zapalnego w CHF, badano leki dzia³aj¹ce przeciw TNF-a. Zarówno badania oceniaj¹ce dzia³anie leków wp³ywaj¹cych na produkcjê TNF-a (hamowanie
na poziomie transkrypcji – inhibitory fosfodiesterazy) [14], jak i cz¹steczek neutralizuj¹cych wp³ywy kr¹¿¹cego TNF-a (immunizacja bierna przeciwcia³ami monoklonalnymi, przeciwcia³a rekombinowane – infliximab; rekombinowany rozpuszczalny receptor cytokinowy – etarnecept) [6,11,31] nie
wykaza³y korzyœci takiego leczenia. Istotnie
natomiast wzros³o ryzyko dzia³añ niepo¿¹danych. Niepowodzenia terapii antycytokinowej dyskutowane s¹ do dzisiaj [9,38].
W ostatnich latach opisano i bada siê
wiele innych czynników bior¹cych udzia³ w
reakcji zapalnej w niewydolnoœci serca.
Nale¿¹ do nich: chemokiny (MCP-1 – bia³ko chemotaktyczne makrofagów; MIP – bia³ko zapalne makrofagów) [8], czynniki hemopoetyczne (M-CSF – czynnik pobudzaj¹cy
tworzenie kolonii makrofagów; GM-CSF –
czynnik pobudzaj¹cy tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów) [37,44], moleku³y
adhezyjne (sICAM – miêdzykomórkowa moleku³a adhezyjna-1; sVCAM – naczyniowa
moleku³a adhezyjna-1) [15], mediatory apoptozy (sFas, sFasL) [36], indukowalna syntaza tlenku azotu (iNOS) [1].
Przyczyny wzmo¿onego odczynu immunologicznego w NS s¹ ci¹gle niejasne. Rozwa¿a siê udzia³ hipoksji tkankowej w nastêpstwie zmniejszonej perfuzji (z nasileniem
stresu oksydacyjnego), zwiêkszon¹ produkcjê cytokin przez miêsieñ serca w odpowiedzi na jego uszkodzenie i stymulacjê produkcji cytokin przez endotoksynê bakteryjn¹ przemieszczon¹ przez obrzêkniêt¹ œcianê jelit [38]. Wyniki badañ wskazuj¹, ¿e
wp³yw na wytwarzanie cytokin mo¿e mieæ
wysi³ek fizyczny.
Intensywne æwiczenia fizyczne (pojedyncza sesja) indukuj¹ reakcjê zapaln¹, która
bywa porównywana do powstaj¹cej pod
wp³ywem infekcji czy urazu [34]. Szczegól-
nie wysokie s¹ stê¿enia IL-6, które np. po
biegu maratoñskim zwiêkszaj¹ siê ok. 100krotnie [39]. W œwietle „teorii cytokinowej”
patogenezy niewydolnoœci serca, oraz uznania treningu fizycznego jako jednej z metod
postêpowania w stabilnej CHF, szczególnie
interesuj¹ce wydaje siê zagadnienie wp³ywu wysi³ku fizycznego na stê¿enia cytokin
u chorych z CHF. Wykazano, ¿e równie¿ u
tych chorych w odpowiedzi na maksymalny
wysi³ek fizyczny (test wy-si³kowy) wzrasta
stê¿enie IL-6 i TNF-a [37]. U chorych tych
nie obserwowano korelacji pomiêdzy zmian¹ stê¿eñ cytokin (DIL-6) a peak VO2, podczas, gdy w grupie kontrolnej stwierdzono
istotn¹ korelacjê pomiêdzy DIL-6 a peak
VO2 [37].
Wyniki badañ przekrojowych wskazuj¹,
¿e systematyczny wysi³ek (trening) fizyczny zmniejsza odczyn zapalny [26,40]. St¹d
w ostatnich latach bada siê wp³yw regularnej aktywnoœci fizycznej na stopieñ nasilenia reakcji zapalnej u chorych z CHF. Wykazano, ¿e systematyczny 3 miesiêczny trening wytrzyma³oœciowy w grupie 28 mê¿czyzn w II/III klasie NYHA (¿aden nie by³
leczony betaadrenolitykiem) wp³ywa³ na
istotne zmniejszenie stê¿enia TNF-a, nie
wp³ywaj¹c na stê¿enia IL-6 i IL-8 [28].
Zmniejszenie stê¿enia TNF-a korelowa³o ze
zwiêkszeniem dystansu 6-minutowego marszu. Autorzy, którzy obserwowali badanych
przez 4 lata, stwierdzili, ¿e w grupie 12 chorych, którzy zmarli z powodu progresji CHF,
w przeciwieñstwie do grupy chorych ¿yj¹cych, trening nie wp³yn¹³ na zmniejszenie
stê¿enia TNF-a. W innym badaniu 12 tygodniowy trening u 24 chorych klasy II/III (tylko 4 leczonych betaadrenolitykiem) powodowa³ istotne zmniejszenie stê¿eñ zarówno
TNF-a i jego rozpuszczalnych receptorów
sTNF-RI i sTNF - RII, jak i IL-6 i jej rozpuszczalnego receptora sIL-6R [2]. Badania potwierdzi³y, ¿e trening wp³ywa na ró¿ne stadia procesu zapalnego i apoptozy u chorych
z CHF, obni¿aj¹c nie tylko stê¿enia cytokin
prozapalnych, które s¹ silnymi induktorami
apoptozy, ale te¿ zmniejsza stê¿enia markerów apoptozy (sFas i sFasL) [2]. Trening
nie wp³yn¹³ na stê¿enia badanych cytokin i
wskaŸników apoptozy w grupie kontrolnej
osób zdrowych. Nie stwierdzono ró¿nic w
stê¿eniach cytokin, ich receptorów i wskaŸników apoptozy, czy ich zmianach pod wp³ywem treningu miêdzy grupami z kardiomiopati¹ niedokrwienn¹ i nieniedokrwienn¹. Pod
wp³ywem treningu u chorych z CHF zmniejszeniu ulegaj¹ równie¿ stê¿enia moleku³
adhezyjnych i cz¹steczek hemopoetycznych
– obwodowych markerów zapalnych, wskaŸników interakcji monocyty/makrofagi-œródb³onek [5].
Niektórzy badacze nie obserwowali
wp³ywu treningu wytrzyma³oœciowego na
stê¿enia cytokin i wybranych czynników procesu zapalnego (e-selektyna, sICAM, CD14)
w osoczu krwi obwodowej, co t³umacz¹
prawdopodobnie zbyt krótkim okresem treningu (8 tygodni) i badaniem chorych z ³agodnym obni¿eniem poch³aniania tlenu
(peak VO2 = 25,3 ± 7,8 ml/kg/min) [35]. Tak¿e inni badacze nie obserwowali wp³ywu treningu wytrzyma³oœciowego na stê¿enia cytokin w osoczu, podczas gdy zmniejsza³a
siê ich ekspresja w tkance miêœniowej [19].
385
Zmniejszeniu uleg³o równie¿ stê¿enie bia³ka iNOS i ekspresja iNOS w miêœniu szkieletowym (aktywnoœæ iNOS zwiêksza siê
m.in. pod wp³ywem cytokin, a nadmiernie
wysokie stê¿enia wewn¹trzkomórkowego
NO produkowanego przez iNOS mog¹ hamowaæ enzymy mitochondrialne m.in. oksydazê cytochromu C i wp³ywaæ tym samym
na pogorszenie miêœniowego metabolizmu
tlenowego). W dalszych badaniach wykazano, ¿e zmniejszeniu ekspresji iNOS i jej
stê¿enia pod wp³ywem treningu towarzyszy
zwiêkszenie aktywnoœci oksydazy cytochromu C (COX) [20].
Nieliczne badania dotycz¹ wp³ywu ró¿nych form treningu na nasilenie odczynu zapalnego u chorych z CHF. Badaj¹c wp³yw
4-miesiêcznego treningu mieszanego: wytrzyma³oœciowo-oporowego (61% chorych
na betaadrenolitykach) na stê¿enia cytokin
(TNF-a i jego receptorów, i IL-6) Conraads
i wsp. [12] stwierdzili obni¿enie stê¿enia
sTNF-RI w ca³ej grupie. Analiza przeprowadzona oddzielnie dla kardiomiopatii niedokrwiennej i nieniedokrwiennej wykaza³a, ¿e
tylko w grupie chorych z kardiomiopati¹ niedokrwienn¹ wyst¹pi³ efekt przeciwzapalny
treningu (zmniejszeniu uleg³y stê¿enia obu
receptorów). Stê¿enia TNF-a i IL-6 nie uleg³y zmianie. Tylko w grupie kardiomiopatii
niedokrwiennej obserwowano wzrost peak
VO2 i VO2 w progu wentylacyjnym. Celem
wyjaœnienia braku wp³ywu treningu na stê¿enia cytokin u chorych z kardiomiopati¹
nieniedokrwienn¹ konieczne s¹ dalsze badania na wiêkszej grupie chorych, z bardziej
zaawansowan¹ CHF. Poniewa¿ w obu badanych podgrupach obserwowano poprawê parametrów zwi¹zanych z si³¹ i mas¹
miêœniow¹ oraz poprawê w klasie NYHA autorzy uwa¿aj¹, ¿e powinno siê stosowaæ tê
formê treningu u chorych z CHF.
Now¹ form¹ treningu, proponowan¹
jako alternatywa treningu konwencjonalnego, która wydaje siê poprawiaæ czynnoœæ
miêœni i tolerancjê wysi³ku u chorych z CHF
jest sty-mulacja czynnoœciowa miêœni (FES)
[25, 29]. Wyniki badañ nad wp³ywem FES
na odczyn zapalny u chorych z CHF s¹ niespójne. W badaniach LeMaitre i wsp. [29]
wykazano, ¿e 6-tygodniowy trening pod
postaci¹ stymulacji miêœni czworog³owych
uda i brzuchatych ³ydki, w przeciwieñstwie
do æwiczeñ wytrzyma³oœciowych, nie wp³ywa na stê¿enia cytokin, mimo podobnego,
korzystnego wp³ywu obu metod na tolerancjê wysi³ku. Podobny program treningu
(FES) zastosowa³a inna grupa badaczy [25].
Po 6-tygodniowej stymulacji elektrycznej
miêœni stwierdzono zmniejszenie stê¿eñ
TNF-a, sICAM i sVCAM oraz wzrost wartoœci stosunku stê¿eñ IL-10/TNF-a (czyli cytokiny przeciwzapalnej do prozapalnej) [25].
Poza tym w grupie poddawanej FES istotnie wzrós³ dystans 6-minutowego marszu,
poprawi³ siê wynik kwestionariusza jakoœci
¿ycia i czynnoœæ rozkurczowa naczyñ obwodowych zale¿na od œródb³onka. Te obiecuj¹ce wyniki wymagaj¹ potwierdzenia w
du¿ych badaniach z ocen¹ wp³ywu FES na
rokowanie w CHF oraz okreœleniem podgrup
chorych, którzy byliby najlepszymi kandydatami do tego postêpowania.
Stwierdzane przez autorów omawianych wy¿ej prac korelacje pomiêdzy indu386
kowa-nym treningiem zmniejszeniem stê¿enia czynników zapalnych a popraw¹ tolerancji wysi³ku mog¹ œwiadczyæ o tym, ¿e poprawê wydolnoœci fizycznej i stanu klinicznego u chorych z CHF, uzyskan¹ przy pomocy treningu fizycznego, mo¿na chocia¿
w czêœci t³umaczyæ zmniejszeniem odczynu zapalnego. Takie zale¿noœci opisano dla
TNF-a i jego receptorów, IL-6, moleku³ adhezyjnych i markerów apoptozy [2,5]. Zmiany stê¿eñ moleku³ adhezyjnych pod wp³ywem treningu korelowa³y ponadto ze zwiêkszeniem obwodowego przep³ywu krwi [3]. To
wskazuje, wg cytowanych autorów, ¿e poprawê tolerancji wysi³ku pod wp³ywem treningu mo¿na przypisaæ zmniejszeniu odczynu zapalnego, prawdopodobnie w mechanizmie poprawy czynnoœci œródb³onka. Z
kolei Gielen i wsp. [20] przypisuj¹ poprawê
tolerancji wysi³ku pod wp³ywem treningu
poprawie metabolizmu tlenowego miêœni
szkieletowych w wyniku zmniejszenia miejscowego odczynu zapalnego. Do takiego
wniosku doprowadzi³o ich stwierdzenie istotnych korelacji pomiêdzy zmniejszeniem ekspresji/zawartoœci iNOS a zwiêkszeniem aktywnoœci oksydazy cytochromu C. Poprawê
tolerancji wysi³ku towarzysz¹c¹ obni¿eniu
stê¿enia TNF-a obserwowali równie¿ Larsen i wsp. [28]. Ponadto obni¿enie stê¿enia
TNF-a zwi¹zane by³o z popraw¹ rokowania
w badanej grupie, co sugeruje, ¿e obni¿enie stê¿enia TNF-a ma istotne znaczenie kliniczne. Równie¿ zmniejszenie stê¿eñ TNFa i sVCAM-1 oraz stosunku IL-10/ TNF-a
pod wp³ywem FES koreluje z popraw¹ jakoœci ¿ycia u chorych z CHF [25].
Trening powoduj¹c rytmiczne, przed³u¿one zwiêkszanie przep³ywu obwodowego
wp³ywa na uwalnianie prostaglandyn w mikrokr¹¿eniu miêœni szkieletowych [21], indukuje ekspresjê konstytutywnej syntazy
tlenku azotu (cNOS) i cytozolicznej dysmutazy nadtlenkowej (zmiatacza wolnych rodników) [22] oraz zwiêksza nap³yw jonów
wapnia (Ca+2) do komórek œródb³onka (potrzebnego do produkcji prostaglandyn i NO)
[17]. Zmniejsza w ten sposób hipoksjê tkankow¹, co w konsekwencji zmniejsza produkcjê wolnych rodników tlenowych (ROS).
Podkreœla siê w³aœnie, ¿e jednym z aspektów korzystnego dzia³ania treningu jest
zwiêkszona zdolnoœæ miêœni szkieletowych
do buforowania zwiêkszonego stê¿enia wolnych rodników tlenowych, co wyra¿a siê
zmniejszeniem pod wp³ywem treningu stê¿enia wolnych rodników tlenowych, odczynu zapalnego, katabolizmu miêœni i zwiêkszeniem si³y miêœniowej.
Podsumowuj¹c, udzia³ procesu zapalnego w etiopatogenezie CHF jest nadal tematem aktualnym. Stwierdzenie immunomoduluj¹cego wp³ywu treningu wydaje siê szczególnie wa¿ne i interesuj¹ce wobec niepowodzenia celowanej terapii przeciwcytokinowej.
Przedstawione wyniki z jednej strony stanowi¹ przyczynek do lepszego poznania roli
czynników zapalnych w CHF, z drugiej,
otwieraj¹ pole do nowych dociekañ, stawiaj¹c nowe pytania. A problemy, które czekaj¹ na rozwi¹zanie to m.in.: Jak d³ugi powinien byæ okres treningu? Jaki rodzaj treningu jest najbardziej skuteczny? Czy chorzy z
kardiomiopati¹ niedokrwienn¹ i nieniedokrwienn¹ odnosz¹ tak¹ sam¹ korzyœæ? Jaki
Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 7
jest wp³yw innych terapii stosowanych równoczeœnie z treningiem (ICD, CRT, leki betaadrenergiczne, trening miêœni oddechowych)?
Piœmiennictwo
1. Adams V., Möbius-Winkler S., Linke A. et al.: Increased nitric oxide synthase in skeletal muscle biopsies from patients with chronic heart failure.
Biochem. Mol. Med. 1997, 61, 152.
2. Adamopoulos S., Parissis J., Karatzas D. et al.:
Physical training modulates proin-flammatory
cytokines and soluble Fas/soluble Fas ligand system in patients with chronic heart failure. J. Am. Coll.
Cardiol. 2002, 39, 653.
3. Adamopoulos S., Parissis J., Kremastinos D.Th.:
New aspects for the role of physical training in the
management of patients with chronic heart failure.
Int. J. Cardiol. 2003, 90, 1.
4. Adamopoulos S., Parissis J., Kremastinos D.:
Proinflammatory cytokines and peripheral myopathy
in patients with chronic heart failure: the beneficial
effect of physical exercise. Hellenic J. Cardiol. 2004,
45, 218.
5. Adamopoulos S., Parissis J., Kroupis C. et al.:
Physical training reduces peripheral markers of inflammation in patients with chronic heart failure. Eur.
Heart J. 2001, 22, 791.
6. Anker S.D., Coats A.J.: How to RECOVER from
RENAISSANCE? The significance of the results of
RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL and ATTACH. Int. J. Cardiol. 2002, 86, 123.
7. Aukrust P., Ueland T., Lien E. et al.: Cytokine network in congestive heart failure secondary to
ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am.
J. Cardiol. 1999, 83, 376.
8. Aukrust P., Ueland T., Muller F. et al.: Elevated circulating levels of C-C chemokines in patients with
congestive heart failure. Circulation 1998, 97, 136.
9. Bachetti T., Comini L., Pasini E., Ferrari R.: Anticytokine therapy in chronic heart failure: new approaches and unmet promises. Eur. Heart. J. Suppl.
2004, 6 (suppl F), F16.
10. Ceconi C., Boraso A., Mele D. et al.: TNFa in patients with congestive heart failure. Basic Res.
Cardiol. 2004, 99, 12.
11. Chung E.S., Packer M., Lo K.H. et al.: Randomized,
double-blind, placebo-controlled, pilot trial of
infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor
ne-crosis factor-alfa, in patients with moderate-tosevere heart failure: results of the anti-TNF therapy
against congestive heart failure (ATTACH) trial. Circulation 2003, 107, 3133.
12. Conraads V.M., Beckers P., Bosmans J. et al.:
Combined endurance/resistance training reduces
plasma TNF - receptor levels in patients with chronic
heart fail-ure and coronary artery disease. Eur. Heart
J. 2002, 23, 1854.
13. Deswal A., Petersen N.J., Feldman A.M. et al.:
Cytokines and cytokines receptors in advanced heart
failure. An analysis of the cytokine database from
the Vesnarinone Trial (VEST). Circulation 2001, 103,
2055.
14. Deswal A., Petersen N.J., Feldman A.M. et al.:
Effects of vesnarinon on periph-eral circulating levels of cytokines and cytokine receptors in patients
with heart failure: a report from the Vesnarinon Trial.
Chest 2001, 120, 453.
15. Devaux B., Scholz D., Hirsche A. et al.: Upregulation of cell adhesion molecules and the presence
of low grade inflammation in human chronic heart
failure. Eur. Heart J. 1997, 18, 470.
16. ExTraMATCH Collaborative. Exercise training
meta-analysis of trials in patients with chronic heart
failure (ExTraMATCH). B. M. J. 2004, 328, 189.
17. Falcone J.C., Kuo L., Meininger G.A.: Endothelial
cell calcium increases during flow-induced dilatation
in isolated arterioles. Am. J. Physiol. 1993, 264, H
653.
18. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. et al.: Tumor
necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure. Circulation
1995, 92, 1479.
19. Gielen S., Adams V., Möbius-Winkler S. et al.: Antiinflammatory effects of exercise training in the skeletal muscle in patients with chronic heart failure. J.
Am. Coll. Cardiol. 2003, 42, 861.
E. Straburzyñska-Migaj
20. Gielen S., Adams V., Linke A. et al.: Exercise training in chronic heart failure: correlations between reduced local inflammation and improved oxidative
capacity in the skeletal muscle. Eur. J. Cardiovasc.
Prev. Rehab. 2005, 12, 393.
21. Holler A., Huyand A., Sun D., Kaley G.: Exercise
training augments flow-dependent dilation in rat skeletal muscle arterioles: role of endothelial nitric oxide
and prostaglandins. Circ. Res. 1995, 76, 544.
22. Inoue N., Ramascamy S., Fukai T. et al.: Shear
stress modulates expression of Cu/Zn superoxide
dismutase in human aortic endothelial cells. Circ.
Res. 1996, 79, 32.
23. Jo³da-Myd³owska B., Salomon P.: Cytokiny a
przebudowa miêœnia serca u chorych na zastoinow¹
niewydolnoϾ serca. Pol. Arch. Med. Wewn. 2003,
1, 23.
24. Kapadia S., Dibbs Z., Kurrelmeyer K. et al.: The
role of cytokines in the failing human heart. Cardiology Clinics 1998, 16, 645.
25. Karavidas A.I., Raisakis K.G., Parissis J.T. et al.:
Functional electrical stimulation improves endothelial function and reduces peripheral immune responses in patients with chronic heart failure. Eur. J.
Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2006, 13, 592.
26. Kasapis C., Thompson P.D.: The effects of physical activity on serum C-reactive protein and inflammatory markers. J. Am. Coll. Cardiol. 2005, 45, 1563.
27. Kinugawa T., Kato M., Ogino K. et al.: Interlekin-6
and tumor necrosis factor-levels increase in response
to maximal exercise in patients with chronic heart
fail-ure. Int. J. Cardiol. 2003, 87, 83.
28. Larsen A.I., Aukrust P., Aarsland T., Dickstein K.:
Effect of aerobic exercise training on plasma levels
of tumor necrosis factor alpha in patients with heart
failure. Am. J. Cardiol. 2001, 88, 805.
Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 7
29. LeMaitre J.P., Harris S., Fox K.A.A., Denvir M.:
Change in circulating cytokines after 2 forms of exercise training in chronic stable heart failure. Am.
Heart J. 2004, 147, 100.
30. Levine B., Kalman J., Mayer L. et al.: Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe
chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 1990, 323, 236.
31. Mann D.L., McMurray J.J.V., Packer M. et al.:
Targed anticytokine therapy in patients with chronic
heart failure. Results of the randomized etarnecept
world-wide evaluation (RENEWAL). Circulation 2004,
109, 1594.
32. Mann D.L., Reid M.B.: Exercise training and skeletal muscle inflammation in chronic heart failure: feeling better about fatigue. J. Am. Coll. Cardiol. 2003,
42, 869.
33. Mann D.L., Young J.B.: Basic mechanisms in congestive heart failure: recognizing the role of proinflammatory cytokines. Chest 1994, 105, 897.
34. Moldoveanu A.I., Shephard R.J., Shek P.N.: The
cytokine response to physical activity and training.
Sports. Med. 2001, 31, 115.
35. Niebauer J., Clark A.L., Webb-Peploe K.M. et al.:
Exercise training in chronic heart failure: effects on
proinflammatory markers. Eur. J. Heart Fail. 2005,
7, 189.
36. Nishigaki K., Minatogouchi S., Seihima M. et al.:
Plasma Fas ligand, an inducer of apoptosis, and
plasma soluble Fas, an inhibitor of apoptosis, in patients with congestive heart failure. J. Am. Coll.
Cardiol. 1997, 29, 1214.
37. Parissis J., Adamopoulos S., Venetsanou K. et
al.: Clinical and neurohormonal correlates of circulating granulocyte-macrophage colony stimulating factor in severe heart failure secondary to ischemic or
dilated cardiomyopathy. Am. J. Car-diol. 2000, 86, 707.
38. Parissis J.T., Kourea K., Kremastinos D.: Anticytokine therapies in chronic heart failure: is the concept still alive? Hellenic J. Cardiol. 2005, 46, 101.
39. Pedersen B.K., Steensberg A., Fisher C. et al.:
Exercise and cytokines with particular focus on muscle-derived IL-6. Exerc. Immunol. Rev. 2001, 7, 18.
40. Petersen A.M., Pedersen B.K.: The role of IL-6 in
mediating the antiinflammatory effects of exercise.
J. Physiol. Pharmacol. 2006, 57, suppl 10, 43.
41. Rauchhaus M., Doehner W., Francis D.P. et al.:
Plasma cytokine parameters and mortality in patients
with chronic heart failure. Circulation 2000, 102, 3060.
42. Straburzyñska-Migaj E., Leœniewska K., Ochotny
R. i wsp.: Wyniki testu spiroergometrycznego i
wartoœci wybranych wskaŸników odczynu zapalnego
u chorych z przewlek³¹ niewydolnoœci¹ serca.
Porównanie chorych z kardiomiopati¹ niedokrwienn¹
i rozstrzeniow¹. Pol. Arch. Med. Wewn. 2004, 6, 693.
43. Straburzyñska-Migaj E., Ochotny R., Straburzyñska-Lupa A. i wsp.: Cytokiny a czynnoœæ uk³adu
oddechowego i nietolerancja wysi³ku w niewydolnoœci serca. Pol. Przegl¹d Kard. 2005, 7, 129.
44. Takahashi M., Kitagawa S., Masuyama J. et al.:
Human monocyte-endothelial cell interaction induces
synthesis of granulocyte-macrophage colony stimulating fac-tor. Circulation 1996, 93, 1185.
45. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C. et al.:
Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: A report from
the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD).
J. Am. Coll. Cardiol. 1996, 27, 1201.
46. Working Group on Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology and Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Recommendations for exercise training in chronic heart failure patients. Eur. Heart J. 2001, 22, 125.
387