full pdf version
Transkrypt
full pdf version
Alergia Astma Immunologia, 2001, 135-141 J. Szewczyk J., 6(3), Kruszewski Wp³yw leków przeciwhistaminowych na uk³ad kr¹¿enia 135 Wp³yw leków przeciwhistaminowych na uk³ad kr¹¿enia The influence of antihistamines on the cardiovascular system JERZY SZEWCZYK 1/, JERZY KRUSZEWSKI 2/ 1/ 2/ Zespó³ Przychodni Centralnego Szpitala Kolejowego, ul. Bursztynowa 2, 04-749 Warszawa Klinika Chorób Infekcyjnych i Alergologii Instytutu Medycyny Wewnêtrznej Centralnego Szpitala Klinicznego WAM, ul. Szaserów 128, 00-909 Warszawa W pracy przedstawiono wa¿ny, z praktycznego punktu widzenia, problem dzia³añ niepo¿¹danych leków przeciwhistaminowych wynikaj¹cy z ich wp³ywu na uk³ad kr¹¿enia. Podkrelono, ¿e dotyczy on tylko niektórych preparatów drugiej generacji i wynika z ich zdolnoci do blokowania kana³ów potasowych IKr i IK1 w³ókien miênia sercowego oraz interakcji z innymi lekami na etapie metabolizacji przez izoenzym CYP4A cytochromu P450. Dzia³ania takie mog¹ manifestowaæ siê gronymi dla ¿ycia zaburzeniami rytmu serca (torsade des pointes) i sta³y siê przyczyn¹ wycofywania z rynku terfenadyny i astemizolu. Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(3), 135-141 S³owa kluczowe: leki przeciwhistaminowe, dzia³ania niepo¿¹dane, kana³y potasowe Histamina i receptory dla histaminy a serce Wspó³czesne praktycznie u¿yteczne leki przeciwhistaminowe (LP) s¹ konkurencyjnymi antagonistami histaminy w jej dzia³aniu na receptor histaminowy (rH). Inne mo¿liwoci dzia³ania przeciwhistaminowego, np. poprzez hamowanie jej wytwarzania, aczkolwiek mo¿liwe (trytokwalina Hypostamine firmy Promedica, Inhibostamina firmy Novartis), w praktyce wykorzystywane s¹ rzadko lub s¹ w sferze projektów (bia³ka wi¹¿¹ce histaminê obecne w linie niektórych kleszczy). Obecnie znane s¹ 3 g³ówne typy rH: H1, H2 i H3. Receptory H1 (rH1) wystêpuj¹ w orodkowym uk³adzie nerwowym, oddechowym, pokarmowym i moczowo-p³ciowym. Ich pobudzenie prowadzi do wzrostu cGMP, skurczu miêni g³adkich oskrzeli i jelit, pobudzenia zakoñczeñ nerwu b³êdnego, wzrostu przepuszczalnoci i rozszerzenia naczyñ obwodowych, a w zakresie serca skurczu naczyñ wieñcowych i dzia³ania chronotropowo dodatniego. Receptory H2 (rH2) wystêpuj¹ w orodkowym uk³adzie nerwowym, w komórkach ok³adzinowych i gruczo³owych b³ony luzowej ¿o³¹dka, w miêniu sercowym, bazofilach i neutrofilach. Pobudzenie tych receptorów powoduje wzrost cAMP, rozkurcz miêni g³adkich, wzrost The present study describes clinically significant problem of the adverse reactions to antihistamines, resulting from their influence on the circulatory system. It has been emphasized that the problem concerns the second generation antihistamines only and derives from their ability to block potassium channels IKr and IK1 of myocytes as well as from the interaction with other drugs on the metabolic pathways of CYP4A isoenzyme of cytochrome P450. These effects may occur as life-threatening arrythmias (torsade de pointes) and they prompted the withdrawal of terfenadine and astemizol from the market. Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(3), 135-141 Key words: antihistamines, adverse reactions, potassium channels wydzielania soku ¿o³¹dkowego, zmniejszenie reakcji alergicznej i zapalnej, ale nasilenie chemotaksji granulocytów oraz ekspresji cz¹stek adhezyjnych, rozszerzenie naczyñ, a w zakresie serca dodatni efekt inotropowy i chronotropowy. Receptory H3 (rH3) wystepuj¹ w orodkowym uk³adzie nerwowym, na komórkach miêni g³adkich i, jako receptory presynaptyczne, w zakoñczeniach histaminergicznych. Pobudzenie rH3 polega przede wszystkim na hamowaniu wydzielania histaminy we w³óknach histaminergicznych, modyfikacji aktywnoci uk³adu serotoninergicznego, dopaminergicznego, cholinergicznego i noradrenergicznego w OUN, rozkurczu miêni przewodu pokarmowego i oskrzeli, rozszerzeniu naczyñ, a w zakresie serca ujemnym efekcie chronotropowym. Dodatkowo nale¿y pamiêtaæ, ¿e histamina mo¿e równie¿ wp³ywaæ hamuj¹co na receptory β1-adrenergiczne, wystêpuj¹ce w du¿ej liczbie w miêniu sercowym. Przynajmniej z teoretycznego punktu widzenia blokada rH i, co za tym idzie, zniesienie fizjologicznego wp³ywu histaminy na serce, mo¿e wyra¿aæ siê os³abieniem niektórych efektów naczyniowo-sercowych histaminy o ró¿nych, jednak w praktyce raczej ma³o istotnych, konsekwencjach klinicznych. 136 Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(3), 135-141 Leki przeciwhistaminowe a serce Odkrycie histaminy, a potem 3 typów swoistych rH oraz poznanie reakcji wywo³ywanych pobudzeniem poszczególnych receptorów spowodowa³o poszukiwania zwi¹zków, które mog³yby je blokowaæ. Wyró¿niamy: najwczeniej wprowadzone blokery rH1 stosowane w leczeniu chorób alergicznych, blokery rH2 stosowane g³ównie w leczeniu chorób uk³adu pokarmowego oraz blokery rH3 których zastosowanie kliniczne jest obecnie w fazie badañ. Blokery rH1 wprowadzono do leczenia w latach 40. dwudziestego wieku. Obecnie s¹ dostêpne na rynku dwie generacje tych leków. Pierwsza z nich, oprócz klasycznego dzia³ania na rH1, mo¿e wywieraæ tak¿e wp³yw na receptory adrenergiczne, cholinergiczne, serotoninergiczne, dopaminergiczne itp. Ma³a selektywnoæ tej generacji leków w du¿ej mierze jest odpowiedzialna za dzia³ania uboczne, które w wiêkszoci mo¿na uznaæ za niepo¿¹dane z punktu widzenia celów terapeutycznych. Wród tych dzia³añ za szczególnie niepo¿¹dane uznano przede wszystkim sedacjê (sennoæ), niekiedy znacznego stopnia oraz zaburzenia koordynacji ruchów, suchoæ w jamie ustnej, zaparcia. Ze strony serca stwierdzano wyd³u¿enie czasu repolaryzacji komór, zmiany za³amka T, wyd³u¿enie odstêpu QT (hydroksyzyna), hamowanie kana³ów potasowych (difenhydramina), jednak w dawkach leczniczych leki te rzadko by³y przyczyn¹ objawów ubocznych ze strony uk³adu sercowo-naczyniowego. Stosunkowo najczêciej obserwowano je po trimeprazynie, która mo¿e powodowaæ bradykardiê, spadek cinienia i prowadziæ do zas³abniêæ [1]. Takie dzia³ania LP starej generacji, jak wyd³u¿enie skorygowanej wartoci czasu QT (QTc) w badaniu Ekg, zaburzenia rytmu, tachykardia wystêpowa³y bardzo rzadko, tylko w sytuacji leczenia dawkami wielokrotnie przekraczaj¹cymi stê¿enia terapeutyczne [2,3,4]. Nowa generacja LP wprowadzona do leczenia na pocz¹tku lat 80., charakteryzuje siê du¿¹ selektywnoci¹ w stosunku do rH1, ma³¹ lipofilnoci¹, niewielkim przenikaniem przez barierê krew-mózg oraz d³ugim czasem dzia³ania. Jest wiêc grup¹ leków praktycznie pozbawion¹ dzia³añ ubocznych typowych dla I generacji. Chemicznie leki te s¹ pochodnymi piperadyny (terfenadyna, astemizol, loratadyna, ebastyna), piperazyny (cetyryzyna), ftalazynonu (azelastyna) lub innych zwi¹zków (lewokabastyna). Cetyryzyna jest w 70% wydalania z moczem w niezmienionej formie. Wszystkie pozosta³e s¹ w ca³oci metabolizowane w w¹trobie przez kompleks enzymatyczny cytochromu P450, a konkretnie izoenzym CYP3A4 (wyj¹tek stanowi¹ loratadyna, w której metabolizmie bior¹ tak¿e udzia³ izoenzymy CYP2D6, CYP2C19 oraz mizolastyna). Terfenadyna, astemizol, loratadyna, azelestyna dzia³aj¹ tak¿e przez czynne metabolity, ebastyna dzia³a tylko przez swój aktywny metabolit karebastynê (mechanizm proleku), a cetyryzyna sama jest ju¿ aktywnym metabolitem hydroksyzyny. Przekonanie o du¿ym bezpieczeñstwie i znikomej liczbie dzia³añ niepo¿¹danych LP zosta³o zachwiane przez doniesienia mówi¹ce o wystêpowaniu gronych dla ¿ycia komorowych zaburzeñ rytmu w wyniku przedawkowania terfenadyny i astemizolu [5,6,7,8]. W 1990 r. opisano przypadek 39-letniej kobiety, u której w trakcie leczenia standardowymi dawkami terfenadyny, cekloru, medroksyprogesteronu, w kilka dni po do³¹czeniu ketokonazolu, pojawi³ siê czêstoskurcz komorowy o typie torsade de pointes. Objawami poprzedzaj¹cymi zaburzenia rytmu by³y zas³abniêcia i wyd³u¿enie czasu QTc powy¿ej 655 ms. Monahan skojarzy³ wystêpowanie podwy¿szonego stê¿enia terfenadyny i torsade de pointes podawaniem ketokonazolu [5]. Dziêki temu zwrócono uwagê na mo¿liwoæ wyst¹pienia gronych dla ¿ycia dzia³añ niepo¿¹danych, pomimo stosowania zaleconych dawek, w przypadku chorób w¹troby lub przy jednoczesnym przyjmowaniu substancji dzia³aj¹cych na uk³ad enzymatyczny CYP3A4 cytochromu P450. Do czerwca 1992 r. na 70 przypadków powik³añ sercowych u osób leczonych terfenadyn¹, a¿ 10 zakoñczy³o siê zgonem w wyniku zaburzeñ rytmu serca. Dramatyczne by³y te¿ doniesienia dotycz¹ce wystêpowania podobnych reakcji niepo¿¹danych po astemizolu. W tym przypadku na 44 zg³oszone przypadki, a¿ 5 zakoñczy³o siê zgonem [9,10]. Te i inne badania sta³y siê powodem inicjatywy FDA wystosowania przez firmy Marion Merrell Dow i Janssen ostrze¿enia do lekarzy o mo¿liwoci wyst¹pienia komorowych zaburzeñ rytmu u osób jednoczenie leczonych terfenadyn¹ lub astemizolem z ketokonazolem lub erytromycyn¹ [9]. Równoczenie rozpoczêto na szerok¹ skalê badania nad tym problemem. W trakcie badañ starano siê odpowiedzieæ na pytania jaki jest mechanizm wp³ywu tych leków na serce i powstawania zaburzeñ rytmu oraz czy takie dzia³anie jest typowe dla wszystkich leków nale¿¹cych do drugiej generacji LP, czyli czy jest cech¹ ca³ej grupy (np. w wyniku zablokowania wp³ywu histaminy na serce), czy tylko poszczególnych preparatów terfenadyny i astemizolu, a je¿eli tak to dlaczego? Metabolizm leków przeciwhistaminowych a ich wp³yw na serce Wiêkszoæ dzia³añ ubocznych po astemizolu lub terfenadynie by³a zwi¹zana ze wzrostem stê¿enia tych leków w surowicy, co by³o wynikiem przedawkowania lub zaburzonego metabolizmu tych leków [5-15]. Poniewa¿, jak wspomniano, wszystkie LP z wyj¹tkiem cetyryzyny, s¹ rozk³adane przez uk³ad enzymów cytochromu P450, to wszystkie czynniki, które maj¹ blokuj¹cy wp³yw na ten uk³ad mog¹ doprowadziæ do wzrostu stê¿enia tych leków w surowicy [9]. Poni¿ej zestawiono za Genovese i Spadaro [11] leki metabolizowane lub dzia³aj¹ce na izoenzym CYP3A4 (tab. 1). W wielu badaniach [5,12,13,14,15] potwierdzono, ¿e je¿eli do zalecanych dawek terfenadyny i astemizolu do³¹czono który z leków blokuj¹cych CYP3A, to stê¿enia Szewczyk J., Kruszewski J. Wp³yw leków przeciwhistaminowych na uk³ad kr¹¿enia Tabela I. Wp³yw leków na izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 [wg 11] 137 nie by³yby osi¹gane w dawkach wielokrotnie wy¿szych od zalecanych. Poniewa¿ loratadyna jest metabolizowana przez co najmniej dwa uk³ady enzymatyczne cytochroLeki Leki hamuj¹ce Leki indukuj¹ce mu P450 CYP3A4 i CYP2D6, w badaniach z wykometabolizm metabolizm rzystaniem podwójnie lepej próby oceniano efekty podania loratadyny i 3 blokerów jej metabolizmu (ketokonazolu, Erytromycyna Ketokonazol Rifampicyna Terfenadyna Erytromycyna Glikokortykosteroidy erytromycyny i cymetydyny). We wszystkich badaniach, w których wraz z lekiem podawany by³ bloker jego metaNifedypina Amiodaron Fenytoina bolizmu obserwowano wzrost stê¿enia loratadyny w suroChinidyna Flukonazol Barbiturany wicy. Fakt ten nie mia³ jednak istotnego wp³ywu na wyd³uAstemizol Gestageny Karbamazepina Diltiazem Ciprofloxacyna Fenobarbital ¿enie QTc i powstawanie zaburzeñ rytmu [17,27-32]. Cyklosporyna Itrakonazol Kolejnym lekiem drugiej generacji doæ szczegó³owo Verapamil Naringenin badanym by³a cetyryzyna. Lek ten w g³ównej czêci jest (sok z grejfruta) wydalany w niezmienionej formie przez nerki i jego w¹Testosteron Troleandomycin trobowy metabolizm jest tak minimalny, ¿e nie ma praktycznego znaczenia. Dlatego mo¿e byæ bezpiecznie podawany z blokerami cytochromu P-450. W badaniach leku w surowicy zwiêksza³y siê oraz wystêpowa³y: wyeksperymentalnych i klinicznych, nawet przy bardzo wyd³u¿enie QT w obrazie Ekg oraz wielokszta³tny czêstosokich stê¿eniach cetyryzyny w surowicy, nie wykazano skurcz komorowy (torsade de pointes). W badaniach wyd³u¿enia QTc i komorowych zaburzeñ rytmu [2,33-36]. Heya i wsp. [17] u winek morskich, którym podawano Feksofenadyna, jako aktywny metabolit terfenadyny do¿ylnie terfenadynê, astemizol i ebastynê stwierdzano jest równie¿ zaliczana do leków, które nie powinny mieæ wyd³u¿enie odstêpu QT, zmiany za³amka T oraz wystêwp³ywu na miêsieñ sercowy. Bezpieczeñstwo tego leku powanie torsade de pointes. We wszystkich badaniach by³o potwierdzane w kilku badaniach, w których du¿ym dawki leków by³y zdecydowanie wiêksze od koniecznych do zablokowania receptorów H1 i ich wartoæ wyranie dawkom leku nie towarzyszy³o wyd³u¿enie QTc i komokorelowa³a ze stopniem wyd³u¿enia odstêpu QT [16-19]. rowe zaburzenia rytmu [37,38]. Ostatnio pojawi³ siê jedPodobnej prostej korelacji pomiêdzy stê¿eniem leku a wy- nak opis przypadku 67-letniego mê¿czyzny, u którego d³u¿eniem odstêpu QT i wystêpowaniem zaburzeñ rytmu w trakcie przyjmowania feksofenadyny dosz³o do wyranie potwierdzono jednak w badaniach klinicznych u ludzi, nego wyd³u¿enia QTc, a potem wielokszta³tnego czêstom.in. nad ebastyn¹ [9,20-24]. W przypadku ³¹cznego po- skurczu komorowego, który nastêpnie przekszta³ci³ siê dawania ketokonazolu lub erytromycyny z ebastyn¹, choæ w migotanie komór. Autorzy nie znaleli ¿adnego innego, obserwowano podwy¿szenie stê¿enia ebastyny w suro- poza feksofenadyn¹, istotnego powodu wyst¹pienia tego wicy i niewielkie wyd³u¿enie QTc, to wzajemna korelacja typu zaburzeñ [39], co ciekawe w póniejszych badaniach tych dwóch parametrów by³a nieistotna. W wieloorod- okaza³o siê, ¿e in vitro kana³y potasowe miocytów chokowych badaniach wykazano, ¿e ebastyna, podawana w rego nie ulegaj¹ zahamowaniu pod wp³ywem feksofenadawce terapeutycznej 10-20 mg, nie powoduje wyd³u¿e- dyny, hamuje je natomiast terfenadyna. Istniej¹ tak¿e wstêpne dane (Tagliatela i wsp. 2000), nia odstêpu QT i komorowych zaburzeñ rytmu [24-26], podobnie jak cetyryzyna, loratadyna, feksofenadyna i mi- ¿e mizolastyna in vitro jest zdolna do blokady kana³ów potasowych miênia serca, choæ nie wykazano wyd³u¿ezolastyna. Loratadyna, która jest kolejn¹ pochodn¹ piperadyny, nia QT w trakcie stosowania tego leku (Delauche-Cavalby³a tak¿e oceniana pod k¹tem wp³ywu na serce. Jak lier, 1999). wspomniano, w badaniach klinicznych i eksperymentalnych nie wykazano, aby mia³a ona istotny wp³yw na wy- Leki przeciwhistaminowe a odstêp QT d³u¿enie odstêpu QT oraz powstawanie komorowych zaWe wszystkich obserwacjach zwraca uwagê wyd³uburzeñ rytmu serca [2,17,18,27-32]. Ciekawym komen- ¿enie odstêpu QT w obrazie Ekg jako elementu poprzetarzem do tych badañ s¹ spostrze¿enia Taglialatela i An- dzaj¹cego wyst¹pienie komorowych zaburzeñ rytmu. Jest nunziato (potwierdzone w 2000 r. przez Crumba), którzy to równie¿ charakterystyczna cecha dla wrodzonego lub w badaniach eksperymentalnych wykazali, ¿e bardzo du¿e nabytego zespo³u wyd³u¿onego QT. W tym kontekcie stê¿enia loratadyny powoduj¹ czêciowe zablokowanie torsade de points, wystêpuj¹cy po niektórych LP jest szybkiego kana³u potasowego i wyrane wyd³u¿enie od- przyk³adem nabytego zespo³u wyd³u¿onego QT. Odcinek stêpu QT [33]. Badania te wydaj¹ siê wiêc sugerowaæ QT w zapisie Ekg odpowiada czasowi trwania potencja³u potencjaln¹ mo¿liwoæ wyst¹pienia komorowych zaburzeñ czynnociowego miênia sercowego (a wiêc depolaryzarytmu w przypadku bardzo du¿ych stê¿eñ loratadyny w su- cji i repolaryzacji komór). Czas jego trwania zale¿y od rowicy. W dyskusji prezentowanej w podsumowaniu ba- p³ci, wieku i czêstoci rytmu serca. Dla czêstoci rytmu dañ autorzy podkrelaj¹ jednak, ¿e stê¿enia takie klinicz- Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(3), 135-141 138 pomiêdzy 50 a 120/minutê oblicza siê QTc za pomoc¹ wzoru Bazetta: QTc = QT rzeczywist y ( s ) 1( s ) RR ( s ) Prawid³owy czas trwania QTc mieci siê w granicach 350-440 ms. Wyd³u¿enie czasu trwania QTc powy¿ej 440 ms mo¿e objawiaæ siê wystêpowaniem komorowych zaburzeñ rytmu, czêsto pod postaci¹ torsade de pointes czyli wielokszta³tnego czêstoskurczu komorowego. W zapisie Ekg charakteryzuje siê on ró¿nym kszta³tem i zmiennym kierunkiem wychyleñ zespo³u QRS. Uwa¿a siê, ¿e zaburzenie jest charakterystyczne zarówno dla wrodzonych, jak i nabytych zespo³ów wyd³u¿onego QT. Objawami klinicznymi tego zespo³u mog¹ byæ mroczki przed oczami, zas³abniêcia, utrata przytomnoci, czasem zatrzymanie kr¹¿enia. W wielu opracowaniach podawane s¹ ró¿ne przyczyny nabytego wyd³u¿onego zespo³u QT [11,18,40,41], z których warto wymieniæ: 1. Zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipokalcemia, hipomagnezemia). 2. Leki: a) Antyarytmiczne (chinidyna, prokainamid, amiodaron, sotalol, bepridril), b) Trójcykliczne leki p-depresyjne, zw³aszcza pochodne fenotiazyny, c) LP drugiej generacji astemizol, terfenadyna, zw³aszcza du¿e dawki, d) Inne (erytromycyna, chlorochina, amantadyna, pentamidyna, blokery proteaz HIV). 3. Niedotlenienie miênia sercowego (choroba wieñcowa). 4. Naczyniopochodne choroby OUN. 5. Dieta z³o¿ona z roztworów bia³kowych. 6. Insektycydy fosfoorganiczne. Kana³y potasowe Z molekularnego punktu widzenia wyd³u¿enie czasu trwania potencja³u czynnociowego (maj¹ce swój wyraz w czasie trwania odstêpu QT w obrazie Ekg) zwi¹zane jest z zablokowaniem repolaryzacji, za któr¹ g³ównie odpowiedzialne s¹ odkomórkowe pr¹dy potasowe. Okres repolaryzacji odpowiada 1, 2, i 3 fazie potencja³u czynnociowego i jest w pierwszym rzêdzie wynikiem przesuniêæ jonów potasowych na zewn¹trz komórki. Jony K+ przemieszczaj¹ siê przez struktury glikoproteinowe, które tworz¹ rodzaj hydrofilnych porów w b³onie komórkowej, umownie nazwanych kana³ami. Wyró¿niamy co najmniej 6 kana³ów potasowych: Ito, IKs, IKr, Iped, Isus oraz IK1. Zablokowanie ka¿dego z tych kana³ów ma pewien wp³yw na kszta³t krzywej potencja³u czynnociowego, ale tylko zablokowanie IKr i IK1 istotnie go wyd³u¿a. To w³anie te dwa kana³y wydaj¹ siê odgrywaæ kluczow¹ rolê w powstawaniu zespo³ów wyd³u¿onego QT [2,18,27,44]. IKr szybki kana³ potasowy jest najwa¿niejszym z kana³ów odpowiedzialnych za fazê szybkiej repolaryzacji (faza 3). Konfiguracja przestrzenna bia³ek tworz¹cych ten kana³, a wiêc uk³ad, od którego zale¿y jego otwieranie i zamykanie (przep³yw i przewodnoæ dla jonów K+), jest kodowana przez gen HERG (ether-a-gogo-related gene) [11,18,44-46]. Hipoteza o mutacji lub zaburzonej ekspresji tego genu jest, wed³ug niektórych badaczy, przyczyn¹ wrodzonego zespo³u wyd³u¿onego QT [11,18,46]. Drugim z kana³ów, maj¹cym istotny wp³yw na czas trwania potencja³u czynnociowego jest IK1. W odró¿nieniu od wspomnianego kana³u IKr, dzia³anie tego kana³u ma pod wzglêdem czasu bardziej sta³y charakter i jego wynikiem jest odkomórkowy pr¹d o w³asnociach prostowniczych. Stopieñ otwarcia IK1 zale¿y w du¿ej mierze od wewn¹trzkomórkowej si³y naporu jonów K+ na ten kana³. Ulega on pe³nemu otwarciu pod koniec fazy 3 potencja³u i razem z IKr jest odpowiedzialny za ca³kowit¹ repolaryzacjê komórki. Jest on tak¿e jednym z tzw. pr¹dów t³a (obok dokomórkowego pr¹du Na+), p³yn¹cych w stanie spoczynku przez b³onê komórkow¹ (faza 4), których dzia³anie kompensuje pompa sodowo-potasowa. Zablokowanie IK1 istotnie wyd³u¿a QT i zwiêksza ryzyko wyst¹pienia komorowych zaburzeñ rytmu [2,24,43,44]. Cleemann i Morad opisuj¹ badanie wykonane na izolowanych komorowych miocytach winek morskich wykazuj¹ce skalê zablokowania poszczególnych kana³ów potasowych przy stê¿eniu substancji czynnej pomiêdzy 0,3-1 µM przez terfenadynê, ebastynê, astemizol, loratadynê i diphenohydraminê [27]. Wyniki przedstawiono poni¿ej w tab. II. Tabela II. Wp³yw leków przeciwhistaminowych na kana³y potasowe [wg 27] Lek Kolejnoæ blokowania kana³ów Terfenadyna Ebastyna Astemizol Diphenhydramina Loratadyna Ito<Iks<Ik1<Iped<<Ikr Ito<<Ik1<Iks<Iped<<Ikr Iks<Ito<Ik1 Ik1=Ikr=Iped<Ito<Iks Ik1<<Ikr=Iks<Ito<<Iped % zablokowania dla dawki 0,3-1 µM 15-100% 15-80% 15-30% 5-30% 0-10% Znacz¹ce wyd³u¿enie QT po terfenadynie, ebastynie i astemizolu koreluje z zale¿n¹ od dawki zdolnoci¹ do blokowania kana³ów potasowych IKr i/lub IK1 [27]. Stwierdzony przez niektórych autorów brak wp³ywu astemizolu na kana³ IKr wzbudza pewne zdziwienie w kontekcie wspomnianej roli przypisywanej temu kana³owi w okresie repolaryzacji i obserwacji klinicznych dotycz¹cych dzia³ania tego leku. Jednak w wielu innych badaniach stwierdzono wyrany wp³yw astemizolu na kana³ IKr [49]. W sprzecznoci z obserwacjami Cleemana i Morada dotycz¹cymi roli ebastyny w blokowaniu kana³ów Szewczyk J., Kruszewski J. Wp³yw leków przeciwhistaminowych na uk³ad kr¹¿enia potasowych i wyd³u¿ania repolaryzacji s¹ badania kliniczne dotycz¹ce wp³ywu ebastyny na serce. W badaniach tych nie wykazano zwi¹zku pomiêdzy podwy¿szonym stê¿eniem ebastyny a wyd³u¿eniem QTc i wystêpowaniem komorowych zaburzeñ rytmu [20-26]. Taglialatela i wsp. [49] badali wp³yw terfenadyny, astemizolu, cetyryzyny i loratadyny na kana³ IKr wykazuj¹c, ¿e w obrêbie drugiej generacji LP istniej¹ ró¿nice w dzia³aniu arytmogennym, które s¹ zwi¹zane ze zdolnoci¹ do blokowania kana³u IKr. W porównywalnych dawkach terfenadyna i astemizol w znacz¹cy sposób blokowa³y IKr i wyd³u¿a³y QT. Dzia³ania tego by³y pozbawione loratadyna i cetyryzyna. Jednak w ostatnio opublikowanych badaniach Taglialatela i Annunziato wykazali, ¿e zarówno loratadyna, jak i mizolasyna w bardzo wysokich stê¿eniach równie¿ mog¹ blokowaæ kana³ Ikr; efektu takiego nie obserwowano natomiast przy równie wysokich stê¿eniach cetyryzyny [33]. Podobne stwierdzenia wynikaj¹ z badañ wp³ywu astemizolu, terfenadyny i loratadyny na kana³ IK1. Loratadyna, w odró¿nieniu od terfenadyny i astemizolu, dopiero w stosunkowo du¿ych stê¿eniach wykazywa³a wp³yw na kana³ IK1 [43,49]. Przedstawione wyniki badañ wskazuj¹, ¿e grone dla ¿ycia zaburzenia rytmu nie s¹ cech¹ charakterystyczn¹ dla ca³ej drugiej generacji LP, ale dotycz¹ g³ównie 2 z nich terfenadyny oraz astemizolu i s¹ proporcjonalne do stopnia blokowania kana³ów potasowych IKr i IK1. Podkrela siê te¿, ¿e jednym z czynników sprzyjaj¹cych wyst¹pieniu takich zaburzeñ rytmu mo¿e byæ tendencja do wystêpowania bradykardii, m.in. w wyniku hamowania kana³ów K+ w uk³adzie neuroendokrynnym i w nastêpstwie zahamowania uwalniania amin katecholowych [33]. Stwierdzane u niektórych pacjentów, otrzymuj¹cych wzglêdnie niskie dawki leków blokuj¹cych kana³y potasowe, grone komorowe zaburzenia rytmu mog¹ byæ te¿ zwi¹zane z wczeniej istniej¹cymi zaburzeniami w przebiegu wrodzonych lub nabytych zespo³ów wyd³u¿onego QT. W tych przypadkach, na istniej¹ce ju¿ nabyte lub genetycznie uwarunkowane upoledzenie repolaryzacji, nak³ada³by siê dodatkowy efekt dzia³ania leku. Leki wyd³u¿aj¹ce QT, np. terfenadyna i astemizol nasila³yby zatem ju¿ wczeniej istniej¹ce zaburzenia [43,49]. Podobieñstwo w budowie chemicznej pomiêdzy terfenadyn¹, ebastyn¹ a astemizolem sta³o siê podstaw¹ do wysuniêcia hipotezy, ¿e blokowanie kana³ów potasowych zale¿ne jest od pewnych charakterystycznych cech strukturalnych II generacji LP. Uwa¿ano, ¿e piercieñ aromatyczny, który jest elementem wspólnym dla tej ca³ej grupy mo¿e byæ odpowiedzialny za interakcje leków z bia³kami kana³ów K+. Hipoteza ta nie zosta³a potwierdzona w dalszych badaniach [49]. Zauwa¿ono jednak, ¿e wp³yw na serce mo¿e zale¿eæ od wielkoci i polarnoci podstawnika przy trzeciorzêdowej grupie aminowej [18,50,51]. W przypadku wszystkich LP, które w badaniach dowiadczalnych efektywnie blokowa³y kana³y potasowe (terfe- 139 nadyna, ebastyna, astemizol) istnieje znaczne podobieñstwo w budowie chemicznej tych czêci cz¹steczki leku, które s¹ zwi¹zane z podstawowym atomem azotu piperydyny. Taka konfiguracja warunkuje tak¿e mniejsz¹ polarnoæ wszystkich 3 leków. Warto pamiêtaæ, ¿e loratadyna i mizolastyna w wysokich dawkach in vitro równie¿ hamuj¹ Ikr. Zhang uwa¿a natomiast, ¿e o zdolnoci do wywo³ywania komorowych zaburzeñ rytmu decyduje wiêksza polarnoæ i inny charakter grup przy³¹czonych do atomu azotu w cz¹steczce LP [50]. Potwierdzeniem tej hipotezy maj¹ byæ obserwacje wykazuj¹ce, ¿e cetyryzyna, a tak¿e metabolity terfenadyny (feksofenadyna) i astemizolu (norastemizol), nie maj¹ niepo¿¹danego wp³ywu na serce [2,16,18,32,37,38,51]. Faktem, który dodatkowo ma potwierdzaæ zasadnoæ tego pogl¹du jest podobieñstwo w budowie chemicznej haloperidolu (neuroleptyku, który mo¿e wywo³ywaæ torsade de pointes), do terfenadyny i ebastyny [51]. Trzeba jednak podkreliæ, ¿e mimo szczegó³owych badañ mechanizm powstawania zaburzeñ rytmu w zespo³ach wyd³u¿onego QT nie jest do koñca jasny. Obecnie doæ powszechnie przyjmowany jest pogl¹d, ¿e zablokowanie kana³ów potasowych tworzy warunki do powstawania nastêpczych wczesnych depolaryzacji (Early after depolarizations EAD), które w mechanizmie tzw. aktywnoci wyzwalanej mog¹ doprowadziæ do powstania torsade de pointes [11,40,41]. EAD wystêpuj¹ w trakcie trwania potencja³u czynnociowego i s¹ zwi¹zane z faz¹ szybkiej repolaryzacji (koniec fazy 3). Ich powstawanie prowokuj¹ czynniki blokuj¹ce kana³y potasowe, a wiêc wyd³u¿aj¹ce repolaryzacjê i czas trwania potencja³u czynnociowego (wyd³u¿enie odstêpu QT). Przy zablokowanych kana³ach potasowych, a co za tym idzie wyd³u¿onym czasie trwania potencja³u, dochodzi do wzrostu przewodnoci b³ony komórkowej dla jonów Ca2+ lub Na+ i w tym mechanizmie do powstania depolaryzacji b³ony komórkowej. Je¿eli depolaryzacja jest dostatecznie du¿a dochodzi do powstania potencja³u czynnociowego. Elektrofizjologicznie takie pobudzenie okrelane jest jako aktywnoæ wyzwalana (triggered activity), co ma wskazywaæ na zale¿noæ powsta³ego pobudzenia od poprzedzaj¹cego go potencja³u czynnociowego. W podsumowaniu obecnie dostêpnych informacji na temat niepo¿¹danego wp³ywu LP na serce wydaje siê konieczne podkrelenie nastêpuj¹cych faktów: 1. Dzia³ania niepo¿¹dane s¹ zwi¹zane g³ównie z terfenadyn¹ i astemizolem, nie s¹ wiêc typowe dla wszystkich LP. 2. Grone dla ¿ycia komorowe zaburzenia rytmu s¹ zwi¹zane zablokowaniem kana³ów potasowych, wyd³u¿eniem czasu trwania potencja³u czynnociowego i byæ mo¿e maj¹ zwi¹zek z budow¹ cz¹steczki leku. 3. S¹ trzy grupy przyczyn prowadz¹cych do powstania torsade de pointes u pacjentów przyjmuj¹cych LP: 140 Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(3), 135-141 a) wysokie stê¿enie leku, zwi¹zane z przedawkowaniem, uszkodzeniem w¹troby, zablokowaniem lub upoledzeniem metabolizmu leku, b) wystêpowanie wrodzonego lub nabytego zespo³u wyd³u¿onego QT lub czynników, które mog¹ razem z LP prowadziæ do powstania takiego zespo³u, c) tendencja do wystêpowania bradykardii. 4. U pacjentów przyjmuj¹cych LP, a w szczególnoci terfenadynê i astemizol nale¿y zwróciæ uwagê na: a) funkcjê w¹troby, b) mo¿liwoæ wp³ywu innych stosowanych leków na metabolizm LP (g³ównie na uk³ad CYP3A4 cytochromu P450), c) rozwa¿yæ wykonanie Ekg w celu wykluczenia wyd³u¿enia odstêpu QT, oceniæ wystêpowanie czynników maj¹cych wp³yw na czas trwania potencja³u Pimiennictwo 1. Routledge PA, Lindquist M, Edwards I. Spontaneous reporting of suspected adverse reactions to antihistamines: a national and international perspective. Clin Exp Allergy 1999; 29: 240-246. 2. DuBuske LM. Second-Generation Antihistamines: The risk of ventricular arrhythmias. Clin Ther 1999; 21: 281-295. 3. Woosley RL. Cardiac actions of antihistamines. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996; 36: 233-252. 4. Hollister LE. Hydroxyzine hydrochloride: Possible adverse cardiac interactions. Psychopharmacol Commun 1975; 1: 61-65. 5. Monahan BP, Ferguson CL, Killeavy FS i wsp. Torsades de pointes occurring in association with terfenadine use. JAMA 1990; 264: 2788-2790. 6. Craft TM. Torsade de pointes after astemizol overdose. Br Med J 1986; 292: 660. 7. MacConnel TJ, Stanners AJ. Torsades de pointes complicating treatment with Terfenadine. Br Med J 1991; 302: 1469. 8. Bishop RO, Gaudry PL. Prolonged QT interval following astemizol overdose. Arch Emerg Med 1989; 6: 63-65. 9. Grzelewska-Rzymowska I. Leki przeciwhistaminowe drugiej generacji- wybiórczy antagonici receptorów histaminowych typu pierwszego. Biblioteka alergologa zeszyt 1, Warszawa 1998. 10. Kemp JP. Antihistamines is there anything safe to prescribe? Ann Allergy 1992; 69: 276-280. 11. Genovese A, Spadaro G. Highlights in cardiovascular effects of histamine and H1-receptor antagonist. Allergy 1997; 52: 67-78. 12. Pessayre D. Effects of macrolide antibiotics on drug metabolism in rats and in humans. Int J Clin Pharmacol Res 1983; 3: 449-458. 13. Zimmermann M, Duruz H, Guinand O i wsp. Torsades de pointes after treatment with terfenadine and ketoconazol. Eur Heart J 1992; 13: 1002-1003. 14. Honig PK, Woosley RL, Zamani K. i wsp. Changes in the pharmacokinetics and electrocardiographic pharmacodynamics of terfenadine with concomitant administration of erythromycin. Clin Pharmacol Ther 1992; 45: 41. 15. Crane JK, Shih H-T. Syncope and cardiac arrythmia due to an interaction between itraconazole and terfenadine. Am J Med 1993; 95: 445-446. czynnociowego miênia sercowego (niedokrwienie serca, zaburzenia elektrolitowe, leki itp.), d) w przypadku istniej¹cych zaburzeñ zmodyfikowaæ dawkê lub odstawiæ lek. Nale¿y podkreliæ, ¿e z powodu wywo³ywania niepo¿¹danych dzia³añ ze strony serca, dwa leki astemizol i terfenadyna s¹ wycofane z rynków farmaceutycznych wielu krajów. Wobec stwierdzenia, ¿e ebastyna jest zdolna do hamowania kana³ów potasowych, mimo braku danych co do mo¿liwoci wyd³u¿ania QT, wyst¹pi³y problemy z jej rejestracj¹ w Stanach Zjednoczonych. Warto równie¿ pamiêtaæ, ¿e w wysokich dawkach równie¿ loratadyna i mizolastyna s¹ zdolne do hamowania kana³ów potasowych, choæ jak dot¹d nie wykazano istotnego wyd³u¿enia QT po ich stosowaniu. 16. Woosley RL, Ch Y, Freiman JP, Gillis RA. Mechanism of cardiotoxic actions of terfenadine. JAMA 1993; 269: 1532-1536. 17. Hey JA. Preclinical studies of cardiotoxic potential of secondgeneration antihistamines. A round table discussion. Cardiovascular safety of H1 antihistamines. Schering-Plough Pharmaceuticals Publication 1996; 32-35. 18. Taglialatela M, Castaldo P, Pannaccione A. Cardiac ion channels and antihistamines: possible mechanisms of cardiotoxicity. Clin Exp Allergy 1999; 29: 182-189. + 19. Ko CM, Ducic I, Fan J i wsp. Suppression of mammalian K channel family by ebastine. J Pharmacol Exp Ther 1997; 281: 233-244. 20. Wiseman LR, Faulds D. Ebastine. A rewiev of its pharmacological properties and clinical efficacy in treatmant of allergic disorders. Drugs 1996; 51: 260-277. 21. Gillen M, Pentikis H, Rhodes G i wsp. Pharmakinetics and cardiac safety studies of ebastine and loratadine administered with ketoconazol. J Clin Pharmacol 1998; 38: 579. 22. Moss AJ, Morganroth J. Cardiac effects of ebastine and other antihistamines in humans. Drug Saf 1999; 21 supl 1: 69-87. 23. Gras J, Lenas J. Effects of H1 antihistamines on animal models of QTc prolongation. Drug Saf 1999; 21 supl 1: 39-44 (dyskusja 81-87). 24. Hurst M, Spencer CM. Ebastine: an update of its use in allergic disorders. Drugs 2000; 59: 981-1006. 25. Huang MY, Argenti D, Wilson J i wsp. Pharmakokinetics and electrocardiographic effect of ebastine in young versus elderly healthy subjects. Am J Ther 1998; 5: 153-158. 26. Luria X. Comparative clinical studies with ebastine: efficacy and tolerability. Drug Saf 1999; 21 supl 1: 63-7 (dyskusja 81-87). 27. Cleemann L, Morad M. Electrophysiology of adverse cardiovascular effects associated with antihistamines. A round table discussion. Cardiovascular safety of H1 antihistamines. ScheringPlough Pharmaceuticals Publication 1996; 22-31. 28. Affrime MB, Lorber R, Danzig M i wsp. Three month evaluation of electrocardiographic effects of loratadine in humans. J Allergy Clin Immunol 1993; 91: 259. 29. Affrime MB. Loratadine: cardiovascular safety. A round table discussion. Cardiovascular safety of H1 antihistamines. ScheringPlough Pharmaceuticals Publication 1996; 32-35. Szewczyk J., Kruszewski J. Wp³yw leków przeciwhistaminowych na uk³ad kr¹¿enia 30. Bannan M, Reidenberg P, Radwañski E i wsp. Evaluation of pharmacokinetics and electrocardiographic parameters following 10 days of concomitant administration of loratadine with erythromycin. Allergy Clin Immunol News 1994; 34: 1016. 31. Bannan M, Affrime MB, Reidenberg P i wsp. Evaluation of the pharmacokinetic and electrocardiographic of loratadine with concomitant administration of cimetidine. Pharmacotherapy 1994; 14: 347. 32. Van Peer A, Crabbe R, Woestenborghs R i wsp. Ketoconazol inhibits loratadine metabolism in man. Allergy 1993; 48 supl 16: 34. 33. Tagliatela M, Annunziatto L. Evaluation of the cardiac safety of second-generation antihistamines. Allergy 2000; 55: 22-30. 34. Taglialatela M, Pannaccione A, Castaldo P i wsp. Molecular basis for the lack of HERG K+ channel block-related cardiotoxicity by the H1 receptor blocker cetirizine compared with other second-generation antihistamines. Mol. Pharmacol 1998; 54: 113-121. 35. Sale ME, Barbey JT, Woosley RL i wsp. The electrocardiographic effects of cetirizine in normal subjects. Clin Pharmacol Ther 1994; 56: 295. 36. Sale ME, Woosley RL, Barby JT i wsp. Lack of electrocardiographic effects of cetirizine in healthy humans. J Allergy Clin Immunol 1993; 91: 258. 37. Bronsky EA, Falliers CJ, Kaiser HB i wsp. Effectiveness and safety of fexofenadine, a new nonsedating H1-receptor antagonist, in the treatment of fall allergies. Allergy Asthma Proc 1998; 19: 135-141. 38. Bernstein DI, Schoenwetter WF, Nathan RA i wsp. Efficacy and safety of fexofenadine hydrochloride for tratment of seasonal allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 79: 443-448. 39. Pinto YM, Van Gelder IC, Heeringa M i wsp. QT lengthening and life threatening arrhythmias associated with fexofenadine. Lancet 1999; 353: 980. 40. Akhtar M. Czêstoskurcz komorowy. W: Crawford MH i wsp. Kardiologia- wspó³czesne rozpoznawanie i leczenie. PZWL Warszawa 1997; 343-357. 141 41. Berêsewicz A. Komórkowe mechanizmy zaburzeñ rytmu serca. w: D³u¿niewski M i wsp. Zaburzenia rytmu serca. PZWL Warszawa 1997; 91-119. 42. Carmeliet E. Mechanisms and control of repolarizations. Eur Heart J 1993; 14: 3-13. 43. Ducic I, Ko CM, Shuba Y i wsp. Comparative effects of loratadine + and terfenadine on cardiac K channels. J Cardiovasc Phrmacol 1997; 30: 42-54. + 44. Berul CL, Morad M. Regulation of K channels by nonsedating antihistamines. Circulation 1995; 91: 2220-2225. 45. McDonald TV, Yu Z, Ming Z i wsp. A mink-Herg complex regulates the cardiac potassium current Ikr. Nature 1997; 388: 289-282. 46. Curran M.E, Spiawski I, Timothy K.W i wsp. A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome. Cell 1995; 80: 795-803. 47. Sakemi H, Van Natta B. Torsade de pointes induced by astemizole in a patient with prolongation of the QT inteval. Am Heart Jt1993; 125: 1436-1438. 48. Broadhurst P, Nathan AW. Cardiac arrest in a young woman with the long QT syndrome and concomitant astemizole ingestion. Br Heart J 1993; 70: 469-467. 49. Taglialatela M, Pannaccione A, Castaldo P i wsp. Molecular basis + for the lack on HERG K channel block-related cardiotoxicity by the H1 receptor blocker cetirizine compared with other secondgeneration antihistamines. Mol Pharmacol 1998; 54: 113-121. 50. Zhang MQ. Chemistry underlying the cardiotoxicity of antihistamines. Curr Med Chem 1997; 4: 187-200. 51. Piwiñski JJ. Proposed molecular basis of cardiotoxic effect of some antihistamines. A round table discussion. Cardiovascular Safety of H1 antihistamines. Schering-Plough Pharmaceuticals Publication 1996; 36-38.