postępy nauki o mózgu raport roczny stowarzyszenia

Transkrypt

POSTĘPY NAUKI O MÓZGU
RAPORT ROCZNY
STOWARZYSZENIA „DANA” 2009
Wprowadzenie
dr med. Carlos Belmonte
Perspektywy badań nad substancjami wywołującymi uzależnienia
dr med. Floyd E. Bloom
RAPORT ROCZNY
STOWARZYSZENIA „DANA” 2009
Wprowadzenie
dr med. Carlos Belmonte
Redakcja naukowa
dr med., dr Dennis W. Choi
dr med. Joseph T. Coyle
Redakcja
Ben Mauk
Redakcja wydania polskiego
James Dutt
Robert Kuba Filipkowski
Korekta
Agnieszka Kasprzycka
The European Dana Alliance
for the Brain
Prezes
William Safire
Wiceprezesi
Colin Blakemore, PhD, ScD, FRS
Pierre J. Magistretti, MD, PhD
Przewodniczący
Edward F. Rover
Komitet wykonawczy
Carlos Belmonte, MD, PhD
Anders Björklund, MD, PhD
Joël Bockaert, PhD
Albert Gjedde, Dr Med, MD, FRSC
Sten Grillner, MD, PhD
Małgorzata Kossut, MSc, PhD
Richard Morris, DPhil, FRSE, FRS
Dominique Poulain, MD, DSc
Wolf Singer, MD, PhD
Piergiorgio Strata, MD, PhD
Eva Syková, MD, PhD, DSc
Dyrektor wykonawczy
Barbara E. Gill
Europejskie Stowarzyszenie na rzecz Krzewienia Wiedzy o Mózgu „Dana” (EDAB, ang.
European Dana Alliance for the Brain) jest grupą 265 czołowych specjalistów w dziedzinie
neuronauki (nauki badającej działanie układu nerwowego), reprezentujących 27 krajów,
wśród których jest dziesięciu laureatów Nagrody Nobla. Zadaniem Stowarzyszenia jest
zwiększenie powszechnej świadomości dotyczącej postępów w badaniach nad mózgiem
i płynących z nich korzyści. Organizacja ta, założona w roku 1997, służy jako platforma łącząca badania naukowe, samych naukowców i ogół społeczeństwa.
A Dana Alliance for the Brain Inc publication prepared by EDAB, the European subsidiary of DABI
Spis treści
Wprowadzenie
5
dr med., dr Carlos Belmonte
prezes International Bain Research Oraganization
Perspektywy badań nad substancjami wywołującymi uzależnienia 9
Mapowanie ścieżek wiodących do uzależnienia 15
Elizabeth Norton Lasley
Nowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera; sukcesy i porażki 25
Tom Valeo
W poszukiwaniu lepszych terapii schizofrenii; o roli przypadku w nauce 37
Hakon Heimer
Interfejs mózg-maszyna; pomysły z literatury fantastyczno-naukowej
stają się rzeczywistością
47
Brenda Patoine
Problem otyłości; zdradzeni przez hormony 57
Scott Edwards
Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz czaszkowo-mózgowy;
leczenie pobite(wne)go mózgu
67
Kayt Sukel
Podsumowanie; inne ważniejsze dokonania naukowe 2008 roku 79
John Timmer
Przypisy
Wizja i cele Stowarzyszenia „Dana”
91
101
Spis treści
3
Wprowadzenie
dr med. Carlos Belmonte | Prezes International Brain Research Organization
tłumaczenie: Agnieszka Kasprzycka
Neuronaukowcy ze stażem odpowiednio długim, by mieć
właściwe pojęcie o postępach w badaniach nad mózgiem,
podzielają moje poczucie, że żyjemy w dobie rewolucji. Rewolucje całkowicie odmieniają ludzkie życie i często pożerają własne dzieci, dlatego doniosłe odkrycia, dokonane przez
wybitnych naukowców zaledwie kilka lat temu, obecnie pozostają anonimowe i zepchnięte na margines przez ekscytujące wyniki najnowszych badań. Ale badacze muszą odsunąć
nostalgię na bok, by zwrócić się w stronę bardzo obecnie realnej szansy odpowiedzi na fundamentalne pytania dotyczące
ludzkiego mózgu – pytania, które jeszcze nie tak dawno wydawały się niedostępne.
Leczenie wielu istotnych zaburzeń mózgu wciąż pozostaje poza naszym zasięgiem.
Zarówno naukowcy, jak i kadra kierownicza zakładów opieki zdrowotnej nieustannie
narzekają na trudności związane z przełożeniem podstawowych odkryć badawczych
na leczenie ludzi, co stanowi źródło frustracji dla neuronaukowców zajmujących się
badaniami klinicznymi i podstawowymi. Jednakże zrozumienie molekularnych i komórkowych mechanizmów leżących u podstaw chorób mózgu jest najbezpieczniejszą
i najszybszą drogą do znalezienia skutecznych form terapii służących zapobieganiu
i leczeniu tych schorzeń.
Raport roczny „Postępy nauki o mózgu” Stowarzyszenia „Dana” każdego roku wskazuje na te obiecujące postępy neuronaukowe, które stają się pomostem pomiędzy badaniami podstawowymi a praktyką kliniczną. W zapoczątkowanym w tym roku nowym
formacie raportu do omówienia została wybrana pewna liczba „gorących tematów”, by
dostarczyć czytelnikom aktualny przegląd ostatnich osiągnięć i wskazać na ich znaczenie w kontekście wiedzy podstawowej i klinicznej. Powstanie samego raportu wynika
z silnego przekonania o tym, jak istotne jest rozpowszechnianie wiedzy naukowej. Co
ważniejsze, celem raportu jest powiększenie liczby odbiorców zainteresowanych tymi badaniami. Szybki postęp w neuronauce nieustannie dostarcza nowych wiadomości na temat różnych aspektów funkcjonowania mózgu, co sprawia, że nawet naukowcom trudno
jest pozostawać na bieżąco z najświeższymi odkryciami. Publikacja, która przynosi zarówno profesjonalnym neuronaukowcom, jak i laikom przegląd największych osiągnięć
w badaniach nad mózgiem, przy zachowaniu przystępnej i atrakcyjnej formy oraz jednoczesnym utrzymaniu wysokiej jakości informacji naukowej, jest bezcennym źródłem.
Wprowadzenie
5
Początki Tygodnia Mózgu
W 1992 roku Fundacja „Dana” zdecydowała podzielić się ze społeczeństwem wiadomościami dotyczącymi postępów w badaniach nad mózgiem, które mają miejsce w laboratoriach i szpitalach na całym świecie. Przecież w końcu to społeczeństwo właśnie
będzie ostatecznym beneficjentem rozwoju wiedzy o mózgu.
Fundacja wspierała, najpierw w Stanach Zjednoczonych a następnie w Europie,
stowarzyszenie utworzone przez grupę uznanych neuronaukowców, którzy oddali
się pracy nad upublicznianiem wiedzy o badaniach nad mózgiem i ich potencjale i
rozpoczęli przekazywanie informacji w sposób zrozumiały i przystępny. Tak narodziło się Stowarzyszenie „Dana”. W owym czasie wielu czynnych neuronaukowców
patrzyło na tę inicjatywę ze sceptycyzmem, myśląc, że jest to zbyt duża odpowiedzialność dla prywatnej fundacji i że powinno się ją raczej przekazać w ręce publicznych i rządowych instytucji.
Popularność „Tygodnia Mózgu” oraz sukces wielorakich publikacji i działań na całym świecie, włączając w to raport roczny Stowarzyszenia „Dana” o postępach nauki
o mózgu, ilustruje błędność takiego osądu. Fundacji udało się rozbudzić w społeczeństwie przekonanie, że neuronauka bezpośrednio odnosi się do ich osobistego życia.
Leczenie występujących współcześnie zaburzeń
W tym roku raport zajmuje się przede wszystkim postępami osiągniętymi w rozumieniu zaburzeń mózgu, takich jak choroba Alzheimera, schizofrenia i uszkodzenia
mózgu wskutek bezpośrednich urazów głowy, występujących szczególnie często we
współczesnych społeczeństwach. Jednakże raport nie pomija także wkładu neuronaukowców w zrozumienie innych problemów społecznych, takich jak nadużywanie
substancji uzależniających i otyłość, ani też dyskusji nad możliwościami oferowanymi
przez nowo powstające technologie.
Jedna z nowszych hipotez, która twierdzi, że choroba Alzheimera jest spowodowana
zaburzeniem zdolności komórek nerwowych do zmian w połączeniach międzyneuronalnych, stanowi atrakcyjne uzupełnienie do dominujących teorii koncentrujących się
na blaszkach amyloidowych i kłębkach neurowłókienkowych. Wydaje się, że blaszki i
kłębki są raczej skutkiem niż przyczyną tej choroby. Podobnie, ostatnie badania poszukujące przyczyn schizofrenii wskazały nowe obszary aktywności neuronalnej. W
tym przypadku chodzi o nieprawidłowości związane z funkcjonowaniem głównego
neuroprzekaźnika w mózgu – glutaminianu, mogące stanowić przyczyny bardziej
pierwotne niż te proponowane wcześniej przez naukowców.
W ramach leczenia zespołu stresu pourazowego naukowcy badali nowe obszary
mózgu, ale także nowe terapie i technologie mające na celu złagodzenie uporczywych
wspomnień związanych z traumatycznymi wydarzeniami oraz zredukowanie bezpo-
6
Wprowadzenie
średnich skutków wywołanych uszkodzeniem mózgu. Terapie te obejmują zarówno
metody przywoływania wspomnień poprzez rzeczywistość wirtualną, jak i zastosowanie leków łagodzących cytotoksyczne skutki urazu mózgu.
Niektóre symptomy zespołu stresu pourazowego, jak alkoholizm, nadużywanie
leków oraz nadmierne objadanie się były niegdyś traktowane raczej jako zależne od
woli człowieka przejawy wad charakteru niż zaburzenia spowodowane złym funkcjonowaniem mózgu. Dzisiaj naukowcy coraz bardziej zdają sobie sprawę z roli, jaką
w kompulsywnym spożywaniu substancji uzależniających czy jedzenia pełni znajdujący się w mózgu układ nagrody. Zarówno w przypadku otyłości, jak i alkoholizmu naukowcy są przekonani, że prawidłowo rozpoznali te obszary mózgu, które są
odpowiedzialne za kontrolę zachowań i podatność na uzależnienia.
Innego rodzaju kontrola była kluczowa w doskonaleniu interfejsu łączącego mózg
z maszyną. Miałby on umożliwiać osobom unieruchomionym przez uszkodzenia
systemu nerwowego interakcję ze środowiskiem za pomocą urządzeń sterowanych
przez impulsy elektryczne odbierane z komórek nerwowych lub mięśniowych.
Dzięki poczynionym w ostatnich latach postępom także to marzenie staje się coraz
bardziej realne.
Nauka o mózgu w skali globalnej
Różnorodność i doniosłość odkryć opisanych w „Raporcie rocznym 2009” uwydatniają zarówno ich potencjał do ułatwienia życia milionom ludzi cierpiących z powodu zaburzeń systemu nerwowego, jak i pomagają uzasadnić wysiłki naukowców
i instytucji grantowych w badaniach nad mózgiem. Jednakże dodatkowa rola badań
neuronaukowych w pogłębianiu wiedzy na temat mechanizmów działania prawidłowo funkcjonującego mózgu ludzkiego będzie miała w dalszej perspektywie równie
duży albo nawet większy wpływ na nasze życie. Na przykład: pojęcie odpowiedzialności prawnej i winy, metody edukacyjne czy też możliwość zewnętrznej kontroli mózgu prowadzącej do odpowiedniego modulowania ludzkich zachowań – to
wszystko zostanie w przyszłości określone dzięki postępom w neuronauce. Procesy,
w wyniku których mózg generuje świadomość, oraz inne złożone funkcje poznawcze pozostają wciąż nieznane, ale stają się coraz bardziej osiągalne dla naukowych
analiz i, wnosząc z dynamiki dotychczasowych postępów, jesteśmy bliżej ich zrozumienia, niż dawniej myśleliśmy. Naukowa analiza wyjaśniająca ludzkie zachowania
z pewnością będzie miała ogromny wpływ na społeczeństwo, a zgłębianie tajemnic
mózgu stanie się najważniejszym naukowym wyzwaniem XXI wieku.
Musimy włączyć wszystkie kraje świata w naukową przygodę, jaką jest badanie
mózgu. W globalnej społeczności, znajdującej się nieustannie na progu konfliktu,
nauka stanowi terytorium wspólne, na którym racjonalność jest podstawową siłą
sprawczą i gdzie pojęcia i teorie muszą być eksperymentalnie sprawdzone, by mogły
zostać zaakceptowane. Naukowe badania należą do tych nielicznych aktywności ludzkich, którym przyświecają ogólnie uznane wartości etyczne, zatem oferują wspólny
Wprowadzenie
7
grunt, na którym można współpracować mimo indywidualnych różnic i odmiennych
przekonań. Gdy bierzemy pod uwagę tę dodatkową rolę nowoczesnej nauki, badania
naukowe nad mózgiem jawią się jako szczególnie ekscytujące pole do testowania
możliwości globalnej współpracy.
8
Wprowadzenie
perspektywy badań nad
substancjami wywołującymi
uzależnienia
dr med. Floyd E. Bloom | profesor emerytowany, Department of Molecular and
Integrative Neuroscience, The Scripps Research Institute
dyrektor Alkermes, Inc.
dyrektor Elan Pharmaceuticals, Inc.
tłumaczenie: prof. dr hab. Piotr Popik
W ostatnim roku najważniejszych odkryć dotyczących mózgu dokonano niewątpliwie w dziedzinie badań nad uzależnieniami i ich leczeniem; zostaną one opisane w kolejnym
rozdziale. Wśród nich na szczególną uwagę zasługują nowe
potencjalne leki wspomagające proces stopniowego obniżania
dawek niemal wszystkich legalnych i nielegalnych substancji
uzależniających, po które sięga człowiek. Właśnie te osiągnięcia zasługują na specjalne wyróżnienie wśród innych, nawet
najwybitniejszych tegorocznych dokonań naukowych. Badania te pozwalają nam również zrozumieć proces, dzięki któremu naukowcy odkrywają, jak narkotyki wpływają na mózg, a także jaki jest wpływ
wcześniejszych doświadczeń z narkotykiem na rozwój uzależnienia. Co więcej, lepsze
zrozumienie naturalnej historii rozwoju choroby uzależnieniowej – kiedy się zaczyna, jak długo trwa (leczona i nieleczona), jaki jest wpływ czynników genetycznych
i środowiskowych na długość jej trwania – będzie pomocne osobom uzależnionym
w podjęciu decyzji co do sposobu i czasu rozpoczęcia terapii.
Poszukiwanie właściwych receptorów
Niedawne badania wykonane przez Narodowe Instytuty Zdrowia USA wskazują, że
ponad 22 miliony Amerykanów wykazuje znaczące problemy związane z braniem
narkotyków, lecz mniej niż 25 procent z tej liczby otrzymuje prawidłowe leczenie.
Ponad 80 procent skazanych w więzieniach federalnych i stanowych odsiaduje wyroki z powodu przestępstw związanych z alkoholem lub innymi narkotykami. Ci, którzy w czasie pobytu w więzieniach nie są leczeni, niemal zawsze wracają do nałogu
po opuszczeniu zakładu.
9
Zainteresowanie tematem uzależnień znacząco zwiększyło się w wyniku nasilonego
używania heroiny i marihuany przez personel wojskowy biorący udział w wojnie wietnamskiej. Obserwacja ta skłoniła prezydenta Nixona do ogłoszenia regulacji prawnych
zmierzających do zapobiegania uzależnieniom narkotykowym (tzw. Special Action
Office on Drug Abuse Prevention) w 1971 r. Ten krok z kolei skłonił Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego USA do intensyfikacji badań nad alkoholizmem i innymi
formami uzależnień narkotykowych. Badania epidemiologiczne wykazały, że wielu z
żołnierzy było zbyt młodych, by legalnie kupować alkohol, tymczasem czysta heroina
i marihuana były łatwo dostępne, w dodatku za niewielkie pieniądze. Również w tym
czasie naukowcy zaczęli uświadamiać sobie, jak niewiele wiedzą o tym, dlaczego przyjmowanie alkoholu (etanolu) prowadzi do upicia się lub w jaki sposób nielegalne narkotyki (heroina, kokaina i marihuana) pośrednio wpływają na funkcjonowanie sześciu
badanych wówczas neuroprzekaźników (acetylocholiny, dopaminy, noradrenaliny, serotoniny, glutaminianu i kwasu gamma-aminomasłowego (GABA)).
Ożywione badania nad substancjami uzależniającymi początkowo dotyczyły receptora, przez który narkotyki opioidowe wywołują efekty u zwierząt laboratoryjnych.
Gdy receptory te zostały opisane przez kilka niezależnych i konkurujących ze sobą
grup badawczych, niektórzy uczeni zaczęli się zastanawiać, dlaczego w mózgu w ogóle
znajdują się takie receptory i jaka jest ich funkcja. W ciągu pięciu lat te rozważania
przyniosły niespodziewane odkrycia: receptory opioidowe istnieją, ponieważ właśnie
na nie działają nieznane wcześniej neuroprzekaźniki. Nazwano je później „endorfinami”, czyli endogennymi (naturalnie występującymi) substancjami morfinopodobnymi. W końcu naukowcy zdefiniowali trzy rodziny genów dla trzech różnych endorfin, wykazujących ekspresję w trzech różnych obwodach neuronalnych razem z trzema
głównymi rodzajami receptorów.
Alkoholizm zyskuje większą uwagę
Opisane wyniki badań naukowych wywarły niezwykły wpływ na neuronaukę. Niektórzy uczeni przyjęli odkrycie nieznanego neuroprzekaźnika, którego receptory reagują na opioidy jako dobrą przesłankę sugerującą, że być może inne substancje silnie oddziałujące na mózg (takie jak np. marihuana i benzodiazepiny – używane jako
leki hamujące odczucia lękowe) działają poprzez receptory dla innych nieznanych
neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Nic więc dziwnego, że
wkrótce zidentyfikowano endogenne kannabinoidy – neuroprzekaźniki, których receptory umożliwiają działanie marihuany. Z kolei efekty benzodiazepin wkrótce przypisano specyficznej kombinacji podjednostek budujących receptory dla GABA.
Drugą konsekwencją odkrycia systemów endorfinowych było zwrócenie uwagi na
ich udział w działaniu alkoholu i w leczeniu alkoholizmu. Silni i selektywni antagoniści
blokujący receptory opioidowe byli już używani do leczenia zatrucia (przedawkowania)
10
opioidami oraz heroinizmu wśród pacjentów szpitali w więzieniach federalnych. Eksperymentatorzy zaczęli się zastanawiać nad ich wpływem na inne substancje uzależniające,
których mechanizm działania nie był znany – dotyczyło to zwłaszcza alkoholu.
W latach 70-tych naukowcy nie byli zainteresowani badaniem efektów alkoholu.
Porównując jego siłę działania z lekami uspakajającymi, uważano, że alkohol jest
bardzo słaby, ponieważ dla efektu przeciwlękowego potrzebne są gramy alkoholu,
a dopiero dziesiątki gramów powodują efekty upicia. Jednakże do wczesnych lat 1980tych kilka grup badawczych zdołało wykazać, że antagoniści receptorów opioidowych
hamują reakcję samopodawania alkoholu u zwierząt i odwracają efekty niskich dawek
alkoholu na neurony w tkance nerwowej.
Badania nad działaniem alkoholu wpisywały się dobrze w nurt innych prac doświadczalnych, w których specyficzne rejony mózgu określono mianem układu
nagrody (rozkoszy). Chodzi tu o projekcje dopaminowe z substancji czarnej oraz
niewielki zespół neuronów przedniego podwzgórza, znany jako jądro półleżące przegrody. Uzyskane wyniki, szeroko dyskutowane w następnym rozdziale, potwierdziły
opisane wcześniej, hamujące efekty antagonistów receptorów opioidowych na reakcję samopodawania alkoholu w modelach zwierzęcych. Co więcej, zachęciły klinicystów do stosowania tych antagonistów u alkoholików; badania kliniczne wykazały
prawie zupełny brak działań niepożądanych. Ostatecznie, FDA (ang. Food and Drug
Administration, amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków) dopuściła w terapii alkoholizmu używanie antagonistów receptorów opioidowych i innych leków hamujących
farmakologiczne efekty działania alkoholu na komórki nerwowe.
Walka z przesądami dotyczącymi uzależnień
Wracając do żołnierzy wojny wietnamskiej: w latach 70-tych (ale takie przekonanie
funkcjonuje także obecnie wśród wielu, którym wydaje się, że wiedzą coś o uzależnieniach) uzależnienie od narkotyków było traktowane przez organy ścigania i system
sprawiedliwości jako zaburzenie natychmiastowe i nieuleczalne, wywołujące głód
narkotykowy tak silny, że żaden świadomy wysiłek nie mógłby go pokonać. U osób
uzależnionych pozbawionych narkotyku zachowania przestępcze podejmowane
w celu jego zdobycia uważano wręcz za zrozumiałe. Jednakże gdy ponownie porównano
sporą grupę żołnierzy po roku i trzech latach od powrotu z Wietnamu z odpowiednią
grupą kontrolną w tym samym wieku, wyniki okazały się niezwykłe. Początkowo, tuż
po powrocie prawie 80% byłych żołnierzy wykazywało kontakt z marihuaną (potwierdzały to badania moczu na obecność narkotyku), połowa z nich próbowała morfiny lub
opium, a prawie 20% wykazywało objawy kwalifikujące ich jako „uzależniony w czasie
służby”. Jednakże rok później tylko 5% z tych, którzy byli uzależnieni od opioidów
w czasie działań wojennych, wciąż wykazywało uzależnienie po powrocie do Stanów
Zjednoczonych. Te osoby, które nie były już uzależnione, właściwie nie otrzymywały
żadnej terapii. Lee Robbins z Washington University w Saint Louis, główny epidePerspektywy badań nad substancjami wywołującymi uzależnienia
11
miolog tych badań, wysnuł wniosek, że przyczyną powszechności używania narkotyków
w czasie wojny była ich szeroka dostępność i niska cena. Tak więc powszechne mniemanie, że człowiek raz uzależniony pozostanie takim do końca życia – okazało się
błędne. Uzależnienie nie trwa wiecznie, ponieważ może być przerwane przez zmianę
warunków życia lub, być może, przez skuteczną terapię. Co ciekawe, u weteranów wojennych wykazujących patologiczne zachowania społeczne przed Wietnamem, pozostawanie w nałogu i fiasko leczenia były równie częste jak wśród społeczności cywilnej
i penitencjariuszy więzień federalnych.
Wieloletni alkoholizm dotyka niemal 20% ogólnej populacji (genetyczne predyspozycje występowania i oporności na uzależnienia są ważnym zagadnieniem badawczym
wykraczającym jednak poza ramy niniejszego opracowania). Jeśli już mowa o legalnych substancjach uzależniających, warto zauważyć, że wśród przyczyn umieralności
w USA wymienianych przez raport Physicians and Lawyers for National Drug Abuse
Policy 2008 palenie tytoniu zajmuje miejsce pierwsze zaś picie alkoholu – miejsce trzecie, zaraz za chorobami nowotworowymi.
Droga do lepszego leczenia
Badania nad farmakologicznymi terapiami alkoholizmu otworzyły drogę dla poszukiwań leków na inne uzależnienia. Jednakże większość lekarzy nigdy nie otrzymało odpowiedniego wyszkolenia dotyczącego rozpoznawania i leczenia pacjentów uzależnionych. Osoby zatrzymane z powodu prowadzenia pod wpływem alkoholu i przywiezione
na oddział pogotowia ratunkowego mają dodatkowy kłopot, ponieważ przeważająca
część programów ubezpieczeniowych w większości stanów USA z definicji nie pokrywa
wydatków związanych z leczeniem pijanych klientów. Większość lekarzy – o ile w ogóle
mają czas na rozmowę, rozpoznanie choroby uzależnieniowej i wdrożenie leczenia – nie
wierzy, że terapia jest możliwa lub pomocna. Przeciwnie, lekarze ci uważają, że wystarczy terapia w formie doradztwa, prowadzona przez innego specjalistę. W ramach prób
klinicznych wykazano, że połączenie leczenia antagonistami receptorów opioidowych
z terapią grupową przynosi efekty wśród osób, które chcą się leczyć, jednakże większość
uzależnionych wcale nie szuka pomocy. Sam więc dostęp do systemu leczenia, w którym
w dodatku nie uwzględnia się efektywnych metod terapeutycznych, nie zmieni zatem sytuacji. Jednak naciski pacjentów świadomych swego uzależnienia lub uzależnienia osób
bliskich mogą w końcu doprowadzić do szerszego stosowania nowoczesnych metod
leczenia. Nie ulega wątpliwości, że w ostatnich latach obserwuje się tutaj znaczący postęp, także dzięki wynikom badań biomedycznych.
12
RAPORT ROCZNY 2008
Narkotyki
Mapowanie ścieżek wiodących do uzależnienia
Elizabeth Norton Lasley | tłumaczenie: prof. dr hab. Piotr Popik
Raymond F. Anton (z lewej) i Gabor Oroszi w laboratorium w Medical University of South Carolina
(dr med. Raymond F. Anton / Medical University of South Carolina)
Narkotyki
15
Wieloletnie badania sugerowały, że uzależnienia są zaburzeniami o podłożu neurobiologicznym. Medycyna dysponuje już kilkoma lekami skutecznymi w terapii alkoholizmu,
a kilka nowych zostanie niebawem wprowadzonych. Prace badawcze wykonane w 2008
r. sugerują, że różne rodzaje uzależnień mogą mieć podłoże genetyczne. Jedna z linii badań wskazuje, że odpowiedź alkoholików na leczenie może zależeć od różnic w budowie
jednego z kluczowych receptorów. Inne wyniki sugerują, że obserwowane różne rodzaje
alkoholizmu zależą od aktywności odmiennych obwodów neuronalnych. W przyszłości
będą istniały terapie ukierunkowane na konkretny rodzaj uzależnienia; terapie te będą
zapewniały najlepszą skuteczność każdemu konkretnemu pacjentowi.
Choć największy postęp w badaniach w 2008 r. dotyczy samych korzeni alkoholizmu, ich implikacje dostarczą wiedzy mającej zastosowanie w rozumieniu zjawiska
uzależnienia. Okazuje się, że badania nad alkoholizmem i innymi uzależnieniami
przeplatają się wzajemnie, niekiedy w zaskakujący sposób.
W kierunku receptora opioidowego
Badania nad uzależnieniami i nasza wiedza o tym zjawisku koncentrują się wokół
opioidów. Chodzi tu nie tylko o opium (ekstrakt z maku, znany z czasów starożytnych
z powodu najsilniejszych właściwości przeciwbólowych), lecz również jego pochodne,
takie jak heroina, morfina i kodeina. Wszystkie opioidy mają jednak znaną wadę –
działają uzależniająco. W pierwszej połowie XX wieku badacze poszukiwali równie
skutecznego leku przeciwbólowego, który nie powodowałby uzależnienia, jednak wysiłki te nie przyniosły rezultatu.
Pomimo tych poszukiwań, dziedzina leczenia uzależnień nie rozwijała się znacząco
w czasie wspomnianego półwiecza. Jak zauważa Ting Kai Li, dyrektor amerykańskiego
National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA), nie tylko badania uzależnień, lecz w ogóle badania behawioralne rozwijały się zbyt wolno, aby uznano je za
część neuronauki. Zachowanie się zwierząt i ludzi powszechnie uznawano za coś intencjonalnego, rodzaj wyboru dobrego lub złego, nie zaś za wynik procesów nerwowych.
„To prawda, że picie alkoholu lub używanie narkotyków może się rozpocząć jako zachowanie podległe woli” – twierdzi Li – „jednak dla niektórych osób zachowanie podległe woli może przerodzić się w zachowanie powtarzające się, a potem – w kompulsywne.”
Zagadnienie owej zmiany w mózgu, która powoduje uzależnienie, zostało uznane
za priorytet, gdy rząd USA rozpoczął walkę z narkotykami w latach 70-tych. Do rozwiązania tej zagadki na początku lat 70-tych powołano NIAAA oraz National Institute
on Drug Abuse (NIDA).
Jeden z pierwszych kamieni milowych w badaniu uzależnień został położony właśnie dzięki tej inicjatywie. Mimo że naukowcy już wcześniej opracowali kilka działających antagonistów receptorów opioidowych – substancji podobnych strukturalnie,
które blokują receptory opioidowe lub odwracają efekty działania opioidów. Należą do
nich nalokson (szybko działający antagonista, stosowany do leczenia zatruć) i naltrek16
Narkotyki
son (który działa dłużej). Jednak przyszłość badań nad uzależnieniami była niejasna,
gdyż nie odkryto wciąż samego receptora opioidowego. „Oni wszyscy pracowali po
omacku”, twierdzi Charles O’Brien, dyrektor Center for Studies in Addiction na University of Pennsylvania. Pierwszy receptor opioidowy został zidentyfikowany w 1973
r. przez Solomona Snydera i Candace Pert z Johns Hopkins University, w badaniach
sponsorowanych przez NIDA.1
Chemiczni posłańcy uzależnień
Naukowcom brakowało wyraźnego powodu, aby w ludzkim mózgu istniały receptory dla wyciągu z rośliny. Przecież mózg zawiera swój własny zestaw substancji chemicznych – w połowie lat 70-tych znano ich już ponad tuzin. Jednak wielu badaczy
podejrzewało, że receptor opioidowy potrzebny jest do działania jakiejś nowej, nieznanej cząsteczki, która wykazuje na tyle silne podobieństwo do opium, że wiąże się
do wspólnego receptora.
Ta hipoteza znalazła potwierdzenie doświadczalne w 1975 r., gdy dwóch badaczy ze
Szkocji, John Hughes i Hans Kosterlitz, określili strukturę chemiczną endogennej substancji opioidopodobnej, którą nazwali enkefaliną.2 Z kolei termin „endorfina” (skrót
od „endogenna morfina”) wprowadzono już wcześniej, jest on bardziej ogólny i używany częściej do określenia naturalnie występujących w mózgu substancji przeciwbólowych. Odkrycia te wzbudziły nadzieję – zarówno w środowisku medycznym, jak i
wśród prawodawców – że będzie istniała możliwość skutecznych terapii uzależnień.
Prace badawcze wykonane w ciągu następnego trzydziestolecia zaowocowały odkryciem w 2008 r., że odpowiedź alkoholika na leczenie antagonistą receptorów opioidowych, naltreksonem, zależy od genotypu pacjenta.
Niezwykłe połączenie
Umieszczenie tych badań w szerszym kontekście podkreśla ich rolę. W 1980 r. środowiskiem naukowym wstrząsnęły wyniki eksperymentu wskazującego, że naltrekson powodował zaprzestanie przyjmowania alkoholu przez rezusy. W tym czasie niewiele było
wiadomo o wpływie alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy: przyjmowano, że alkohol
działa przez jakiś inny mechanizm, niż powiązany z receptorem opioidowym. „Jak zawsze w przypadku badań podstawowych, wydarzyło się coś, czego nikt się nie spodziewał” – mówi O’Brien. Ponieważ inne eksperymenty, w tym wykonane na pacjentach
przez O’Briena i jego współpracowników, potwierdziły obserwacje działania naltreksonu u małp, lek został zarejestrowany przez FDA do leczenia alkoholizmu w 1995 r.
W 2003 r. O’Brien przewodził badaniom, które połączyły odpowiedź na naltrekson
ze specyficznym wariantem genetycznym receptora μ-opioidowego (zwanego także
mi lub mu-opioidowym).3 Ten typ receptora jest rozpowszechniony w organizmie
Narkotyki
17
i wykrywa się go np. w układzie nagrody w mózgu, gdzie – jak się uważa – odpowiada
za zmiany adaptacyjne towarzyszące długotrwałemu przyjmowaniu alkoholu i narkotyków. Konkretnie, O’Brien i jego zespół badał DNA osób uczestniczących w kilku
opublikowanych badaniach. Osoby z opisywanym wariantem genetycznym wykazywały mniejsze szanse na powrót do uzależnienia po terapii.
Wyniki doświadczeń O’Briena zostały potwierdzone w 2008 r. w badaniach wykonanych na ponad 900 pacjentach i opublikowanych przez Raymonda Antona i współpracowników z University of South Carolina.4 Publikacja ukazała się w lutowym wydaniu
Archives of General Psychiatry (piśmie, które odrzuciło oryginalny manuskrypt o efektach działania naltreksonu z 1980 r., co O’Brien podkreślił w dołączonym komentarzu).
synapsa
neuron
odbierający
sygnał
neuron
wysyłający
sygnał
sygnał
alkohol
naltrekson
receptor
sygnał
opioidy endogenne (występujące w mózgu)
opioidy egzogenne (podane z zewnątrz)
A) U
waża się, że alkohol stymuluje uwalnianie endogennych opioidów, które wywołują efekty euforyczne.
B) Endogenne opioidy są uwalniane do synapsy i
C) stymulują aktywność receptorów opioidowych, co wywołuje zmiany w neuronie odbierającym sygnał.
D) E gzogenne opioidy, takie jak morfina, również stymulują receptory opioidowe.
E) Naltrekson blokuje receptory opioidowe i zapobiega ich aktywacji.
(Joseph Volpicelli / NIH National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism)
18
Narkotyki
Wciąż pozostaje zagadką, jak dokładnie alkohol działa na receptory opioidowe. Wydaje się, że za efekty euforyzujące odpowiadają stymulowane alkoholem endorfiny,
które następnie uwalniają neuroprzekaźnik dopaminę w układzie nagrody. Efekty te są
blokowane naltreksonem. Gdy zwierzęta doświadczalne przyzwyczajone do alkoholu
otrzymują naltrekson, obserwuje się u nich brak uwalniania dopaminy w układzie nagrody. Również ludzie przyjmujący naltrekson odczuwają brak alkoholowego „kopa”.
Osoby podatne na działanie naltreksonu wykazują pewne podobieństwa. Właśnie u
nich głód alkoholu jest niezwykle silny i obciążeni są rodzinną historią alkoholizmu. Zaczynają pić w młodości i mają tzw. „mocną głowę”. Na poziomie biochemicznym ich odpowiedź endorfinowa jest silniejsza niż u osób niereagujących na podanie naltreksonu.
W badaniach z 2008 r. alkoholicy z omawianym wariantem genetycznym, otrzymujący naltrekson byli w stanie obyć się bez alkoholu przez dłuższy czas, wykazywali
mniej dni wzmożonego picia oraz potrafili powstrzymać się od picia (lub pić niewiele)
w czasie ostatnich ośmiu tygodni szesnastotygodniowego eksperymentu. Pacjenci bez
tego wariantu genetycznego leczeni naltreksonem wykazywali reakcję podobną do reakcji grupy kontrolnej, której podano placebo.
„Odkrycia te sugerują, że jesteśmy o krok od wprowadzenia istotnej terapii”, mówi
O’Brien. „Obecnie alkoholikiem jest ktoś, kto za dużo pije. Jednak wkrótce będziemy
mogli wyodrębnić populacje pacjentów, którzy odpowiadają w szczególny sposób na
leczenie, w zależności od konkretnego mechanizmu uzależnienia.”
Zgadza się z tym Li z NIAAA. Wskazuje również, że obecnie, zgodnie z Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), standardowym podręcznikiem
diagnostycznym dla lekarzy, za alkoholika uważa się osobę spełniającą przynajmniej
3 z 7 kryteriów, takich jak: utrata kontroli nad piciem, tolerancja i objawy abstynencyjne po zaprzestaniu picia. „Jeśli masz tylko 2 z 7 objawów, nie jesteś alkoholikiem.
Jeśli masz 3 – wszystko jedno które – jesteś”, mówi Li. W przyszłości, w celu wybrania
najlepszej możliwej terapii, alkoholizm będzie klasyfikowany i określany za pomocą
genetycznego profilu pacjenta oraz jego indywidualnej charakterystyki.
Istnieją tylko dwa inne leki stosowane w terapii alkoholizmu. Leczenie akamprozatem przynosi mierną ulgę w odczuwaniu przykrych skutków odstawienia alkoholu;
choć lek ten jest używany w Europie, badania amerykańskie kwestionują jego skuteczność. Najstarszy lek używany w leczeniu alkoholizmu, disulfiram (Antabuse, Esperal) blokuje metabolizm alkoholu, co wiedzie do powstawania toksycznego związku
chemicznego. Jego działanie jest nieprzyjemne: zaczerwienienie twarzy, palpitacje
serca, nudności i wymioty. Li, który pracował z alkoholikami leczonymi disulfiramem,
stwierdził, że lek jest skuteczny wyłącznie u osób silnie zmotywowanych lub zmuszonych prawnie do leczenia (np. skazanych za prowadzenie pojazdów po pijanemu).
Nieprzyjemnych efektów leku można uniknąć, po prostu nie przyjmując go. Podawanie disulfiramu działa zapobiegawczo i nie jest prawdziwym leczeniem.
Narkotyki
19
Genetyczne profile uzależnienia.
Inne z odkryć 2008 roku wspierają pogląd, że przyszłe terapie będą opierały się na genomice. W wydaniu BMC Medical Genetics z 23 kwietnia Cindy Ehlers i jej współpracownicy z The Scripps Research Institute donieśli o związkach między wariantami
receptora μ-opioidowego a efektami działania alkoholu (były to wyniki większych prac
badawczych dotyczących Indian Amerykańskich).5
Uczestnicy badań pochodzący z ośmiu rezerwatów dawali próbki krwi i wypełniali
kwestionariusze diagnostyczne opisujące ich odpowiedź na alkohol. Osoby doświadczające po wypiciu 2-3 drinków bardziej intensywnych lub nieprzyjemnych doznań,
takich jak złe samopoczucie, zawroty głowy, nudności i dyskomfort, posiadały przynajmniej jeden z siedmiu określonych wariantów receptora μ-opioidowego. Ponieważ
osoby te opisywały bardziej nieprzyjemne doznania po alkoholu niż osoby bez tych
wariantów, wydaje się, że mniej piją, co sugeruje z kolei, że genetycznie zdeterminowana budowa ich receptorów odpowiada za silniejszą oporność na alkohol.
Zanalizowany komputerowo wynik procedury sekwencjonowania DNA ukazuje zmiany
w strukturze genu receptora μ-opioidowego u byłych heroinistów leczonych metadonem.
(dr David Nielsen / Rockefeller University)
20
Narkotyki
Inne badanie, przeprowadzone na byłych heroinistach, wskazuje na „epigenetyczne”
zmiany receptora μ-opioidowego, prawdopodobnie zwiększające zagrożenie uzależnieniem. Ten typ zmian, który wpływa na funkcję genów, lecz nie na sekwencję DNA
(więc nie jest mutacją w ścisłym tego słowa znaczeniu), może być dziedziczony lub
indukowany narkotykiem. Badania na ludziach i zwierzętach wykazują, że substancje uzależniające, m.in. alkohol, nikotyna i kokaina mogą wpływać na biochemiczny
proces zwany metylacją DNA. W numerze Neuropsychopharmacology z 23 lipca David
Nielsen i jego współpracownicy z Rockefeller University badali specyficzne miejsce regionu promotorowego genu receptora μ-opioidowego, który kontroluje ekspresję tego
genu. Badacze ci opisali znacząco większe zmiany u byłych heroinistów w porównaniu
z grupą kontrolną.6
Dwa używane klinicznie leki, które prawdopodobnie obniżają metylację – azacytydyna używana w terapii niektórych chorób krwi (białaczek) oraz kwas walproinowy
– lek przeciwpadaczkowy i stosowany w chorobie dwubiegunowej – być może znajdą
też zastosowanie w leczeniu uzależnień. Ponieważ metylacja DNA znajduje się pod
wpływem różnych czynników, włączając w to czynniki dziedziczne, środowiskowe
i działanie narkotyków, potencjalne zastosowanie takiego podejścia wykracza poza
grupę pacjentów ze specyficzną konfiguracją genetyczną.
Inna strona alkoholizmu
Odkrycia roku 2008 rzucają światło na inną, dość liczną kategorię pacjentów: tych,
którzy nie reagują na podanie naltreksonu. U tych pacjentów, reprezentujących najliczniejszą grupę alkoholików, alkohol nie daje większego „kopa” niż u większości ludzi;
w rzeczywistości, upijanie się nie jest celem tych osób. Co typowe, dopiero w starszym
wieku zwiększają oni picie, żeby odreagować stres, lęk, napięcie, smutek lub problemy
zdrowotne. Nasilone efekty pobudzenia dopaminowego układu nagrody nie tłumaczą funkcjonowania tych pacjentów. Przeciwnie, alkohol początkowo wydaje się być
narzędziem radzenia sobie w trudnych sytuacjach, lecz wkrótce zaczyna niszczyć mechanizmy neuronalne odpowiedzialne za reakcję na stres. W tym, co neuronaukowiec
George Koob z The Scripps Research Institute opisuje jako „ciemną stronę” uzależnienia,
zawiera się obserwacja, że ta szczególna grupa pacjentów niezwykle silnie doświadcza
dyskomfortu po odstawieniu alkoholu. Rzucanie picia jest dla nich silnym stresem, który
może zmniejszyć jedynie zażywanie zakazanych substancji uzależniających.
Ta linia prac badawczych nawiązuje do odkrycia endorfin w 1975 r. Endorfiny należą
do grupy neuroprzekaźników zwanych neuropeptydami – zbudowane są z krótkich
łańcuchów aminokwasów (jednostek budulcowych białek/peptydów). Wielu badaczy
podejrzewało, że mózg wytwarza neuropeptydy, które mogą również działać jak hormony – uwalniane do krwioobiegu przez część mózgu zwaną podwzgórzem, by potem
oddziaływać na przysadkę mózgową i wywoływać różnorodne efekty hormonalne.
Narkotyki
21
Jeden z takich neuropeptydów, hormon uwalniający kortykotropinę (CRH) odkrył w
1983 r. Wylie Vale z Salk Institute.7 Uwolniony przez podwzgórze do krwioobiegu CRH
działa na przysadkę, mobilizując odpowiedź organizmu na stres przez wpływ na układ
hormonalny i odpornościowy. To odkrycie pomogło w zrozumieniu wielu mechanizmów
odpowiedzialnych za odpowiedź organizmu na czynniki stresowe, m.in. choroby spowodowane przez stres. Co ciekawe jednak, CRF oddziałuje również bezpośrednio w mózgu,
w ośrodkach, które zaangażowane są w procesach zarówno stresu, jak i uzależnienia.
Koob i inni badacze pokazali, że mózgi gryzoni laboratoryjnych przyzwyczajonych
do alkoholu wykazują szczególnie silną aktywność ośrodków stresowych. W szczególności efekty CRH są silniejsze w regionie zwanym ciałem migdałowatym, zawiadującym zarówno reakcjami lękowymi, jak i zapamiętywaniem. Opublikowane w 2008 r.
badania Markusa Heiliga (byłego studenta Kooba, a obecnie pracownika NIAAA) w
Biological Psychiatry wskazują na związek pomiędzy stresem, alkoholem i aktywnością
CRH.8 Badacze ci stwierdzili, że u szczurów laboratoryjnych, które były przyzwyczajane do alkoholu i są „na odwyku”, kolejny czynnik stresowy spowoduje nasilone picie,
gdy tylko alkohol stanie się dostępny. Zwierzęta wykazywały również nasiloną reakcję
lękową i zwiększone poziomy receptorów CRH w ciele migdałowatym.
To samo może dotyczyć również ludzi, co opublikowano w innym artykule z 2008
r., ponownie w Biological Psychiatry. Zespół badaczy z Niemiec i Anglii przeprowadził
badania nastolatków i odkrył, że młodzi ludzie z pewnym wariantem genu kodującego
receptor dla CRH częściej uciekają się do intensywnego picia pod wpływem stresu
związanego z trudnościami w szkole, rodzinie, warunkami życia lub problemami z
prawem.9 To pierwsze takie badanie u ludzi, wskazujące na związek pomiędzy genem
CRH, stresem a nadużywaniem alkoholu.
„Badania CRH dostarczają nieodpartych dowodów wskazujących na to, że wariant
genu pozwala przewidzieć, kto może się stać alkoholikiem typu drugiego – osobą,
która nie pije po to, by poczuć się lepiej, lecz dlatego, że poczuje się gorzej, gdy przeMarkus Heilig i współpracownicy odkryli, że myszy
przyzwyczajone do alkoholu chętniej go piją, gdy ich
ośrodki stresu są aktywowane.
(dr med., dr Markus Heilig / National Institute on Alcohol
Abuse and Alcoholism)
22
Narkotyki
stanie pić”, twierdzi Koob. W odróżnieniu od alkoholików reagujących na naltrekson,
dla tej drugiej grupy nie istnieje obecnie skuteczna terapia. Związki chemiczne, które
blokują receptory CRH w eksperymentach prowadzonych na zwierzętach, jak na razie
nie są dobrą propozycją do leczenia ludzi.
Jednakże pokrewny układ neuroprzekaźnikowy zapowiada się jako możliwy punkt
uchwytu ewentualnego czynnika terapeutycznego. Okazuje się, że indukowane stresem wzrosty aktywności CRH w mózgach alkoholików wyzwalają zmiany w innym
układzie, związanym z tzw. substancją P. Dla receptora tego neuroprzekaźnika (zwanego receptorem neurokininowym, NK-1) istnieje antagonista badany obecnie w próbach klinicznych. Opisane w czasopiśmie Science z 14 marca badania innego zespołu
kierowanego przez Heiliga wskazują, że u niedawno odtrutych „lękliwych alkoholików” lek, który blokuje receptor NK-1 (a zatem blokujący efekty substancji P), osłabia
głód alkoholu, m.in. wywołany przez czynniki stresowe.10 Badania z wykorzystaniem
neuroobrazowania wykazały z kolei, że wpływ alkoholu na struktury mózgu zaangażowane w odczuwanie emocji był mniejszy niż w grupie nieleczonych alkoholików.
Antagoniści receptora NK-1 są lekami bezpiecznymi, choć nieskutecznymi w leczeniu
depresji i mogą stać się ważnym elementem terapii alkoholizmu wywołanego stresem.
Uzależnienia: dawniej i teraz
Pierwsze zapiski o przyjemności płynącej z picia alkoholu pochodzą sprzed 6000 lat
a znaleziono je w chińskich, egipskich i sumeryjskich przepisach na napoje pochodzące z fermentacji. Z kolei bogowie starożytnych Greków i Rzymian byli niekiedy
przedstawiani z naręczami maku – źródła opium. Nowoczesne syntetyczne opioidy,
używane do łagodzenia bólu bardzo rzadko powodują uzależnienia. Od dawna wiadomo jednak, że używane dla przyjemności opioidy działają destrukcyjnie i prowadzą
do uzależnienia. W 1821 r. Thomas De Quincey opisał w eseju „Confessions of an English Opium Eater” przeciwbólowe efekty opioidów, które blakły jednak w porównaniu
z ich działaniem euforycznym. Publikacja De Quincey’a spowodowała rozwój mody
na używanie opium wśród ówczesnych znanych postaci, włączając poetów Elizabeth
Barrett Browning i Samuela Taylora Coleridge’a, którego wiersz „Kubla Khan” został
napisany pod wpływem narkotyku. Oboje szybko uzależnili się od opium. Natomiast
wysoce oczyszczonego opium w formie do wstrzykiwania (morfina) po raz pierwszy
użyto podczas wojny secesyjnej jako silnego środka przeciwbólowego. Ponieważ wielu
żołnierzy powracających do domu wykazywało uzależnienie od tego narkotyku, zjawisko nazwano „chorobą żołnierzy”.
Poprzez wyjaśnianie działających w mózgu mechanizmów uzależnienia badania naukowe zmierzają w kierunku odrzucenia historycznie ugruntowanego poglądu wiążącego uzależnienie z poszukiwaniem przyjemności (nawet w czasach rzymskich poeta
Seneka definiował upicie się jako „nic więcej prócz szaleństwa na życzenie”). Eksperci
zgadzają się co do tego, że ostatnie odkrycia w dziedzinie uzależnień stanowią prawNarkotyki
23
dziwą odmianę w tym trudnym i niewdzięcznym obszarze badań i mogą mieć wielkie
znaczenie dla przyszłości. Dla przykładu, badania nad efektami naltreksonu mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu innych zaburzeń – nie tylko alkoholizmu. „Fakt, że receptor opioidowy danego alkoholika determinuje podatność na leczenie antagonistą receptora opioidowego, sugeruje wspólny, podstawowy mechanizm uzależnień”, stwierdza Li.
Koob zauważa także, że ostatnie odkrycia wykraczają poza obszar badań nad uzależnieniami. „Cokolwiek stwierdzimy o tym, w jaki sposób uzależnienie zaburza funkcjonowanie układów odpowiedzialnych za emocje, wpłynie na inne obszary badawcze m.in.
dotyczące lęku, depresji, zespołu stresu pourazowego a nawet, być może, schizofrenii.”
24
Narkotyki
Nowe kierunki w badaniach
nad chorobą Alzheimera
Sukcesy i porażki
Tom Valeo | tłumaczenie: dr Magdalena Kawalec
Szczur, którego pamięć została zaburzona przez podanie mu do mózgu białka beta-amyloidu
pobranego z mózgu pacjenta cierpiącego na chorobę Alzheimera z licznymi złogami amyloidowymi (tło zdjęcia).
(dr Ciaran Regan / University College Dublin; dr Cynthia Lemere / Harvard Medical School)
Nowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera
25
Badania kliniczne zakończone w 2008 r. zmusiły naukowców do postawienia dość
prowokacyjnych pytań dotyczących „hipotezy kaskady amyloidu”, którą kierowało się
całe pokolenie badaczy poszukujących skutecznych terapii choroby Alzheimera. Choć
zatem większość współczesnych naukowców nadal podąża ścieżką wyznaczoną przez
tę teorię, wysiłki zmierzające ku efektywnemu leczeniu tej choroby będą wymagały
wytyczenia nowych szlaków.
Początki hipotezy amyloidowej
Hipotezę kaskady amyloidu zapoczątkowało odkrycie w 1986 r. na chromosomie
21. genu, który koduje białko prekursorowe amyloidu (APP, ang. amyloid precursor
protein) – substancji o nieznanej funkcji, która występuje głównie w przestrzeni wokół neuronów i która jest wytwarzana w znacznych ilościach w mózgu osób zdrowych.1 Gen APP zawiera sekwencję kodującą peptyd amyloidowy, który gromadzi się
w formie złogów wykorzystywanych do diagnozowania choroby Alzheimera w badaniach patologicznych mózgu. Pacjenci, którzy odziedziczyli wczesną formę choroby,
przejawiają mutację w genie kodującym APP na chromosomie 21. Jej wynikiem jest
nadprodukcja białka amyloidowego. Także ludzie cierpiący na zespół Downa, którzy
w średnim wieku generalnie zapadają na chorobę Alzheimera, mają dodatkową kopię chromosomu 21. niosącego gen kodujący APP, co oczywiście również prowadzi
do nadmiernej produkcji białka amyloidowego.2
Normalnie za pocięcie APP na nieszkodliwe fragmenty krążące następnie swobodnie wokół neuronów odpowiada w mózgu zestaw różnorodnych enzymów. Fragmenty
te wspomagają prawdopodobnie zdolność neuronów do wytwarzania nowych wzajemnych połączeń – a to niewątpliwie jedna z kluczowych właściwości mózgu, niezbędna w czasie powstawania pamięci. Istnieją jednak specyficzne enzymy zwane
„beta” i „gamma”, których możliwość działania wyznaczają określone mutacje w genie kodującym APP, a które rozcinają prekursor w sposób powodujący powstawanie
białka amyloidowego. Nie znamy przyczyn, dla których dochodzi do agregacji amyloidu w formie toksycznych sznurów zwanych oligomerami. Zaproponowano hipotezę, że zaburzają one przenoszenie sygnału w synapsie, czyli przestrzeni pomiędzy
neuronami, gdzie sygnał musi „przeskoczyć” z jednej komórki nerwowej na kolejną za
pomocą chemicznych neuroprzekaźników.3
Zgodnie z hipotezą amyloidową toksyczne oligomery z czasem akumulują się w nieruchome grudy białkowe zwane beta-amyloidem lub „płytkami starczymi”. To je właśnie odkrył Alois Alzheimer w mózgu kobiety z głębąką demencją, zmarłej w 1906 r.
Jedna z hipotez sugeruje, że płytki działają jak magnesy, które przyciągają i unieruchamiają toksyczne oligomery, co przynajmniej na pewien czas zapobiega ich szkodliwemu działaniu w synapsach. Same jednak złogi wywołują niszczycielski w skutkach stan zapalny, który przyczynia się do pogorszenia funkcjonowania i ostatecznie
śmierci sąsiednich neuronów.
26
błona
komórkowa
cząsteczka białka
prekursorowego amyloidu
Mutacje pozwalają przewidzieć pojawienie
się pewnych enzymów – pokazanych tutaj
jako nożyce – które w procesie dojrzewania
APP tną to białko na fragmenty tworzące
płytki beta-amyloidowe.
(NIH National Institute on Aging)
wnętrze
komórki
beta-amyloid
enzymy
płytka
beta-amyloidowa
Naukowcy opracowali liczne i różnorodne sposoby usuwania toksycznych oligomerów z mózgów myszy, ale w badaniach na ludziach te terapie okazywały się nieskuteczne. Nie spowalniały procesu utraty pamięci, dezorientacji i innych problemów
poznawczych, które dotykają ludzi z chorobą Alzheimera. Zarówno naukowcy, jak
i pacjenci wciąż liczą na nowe sposoby leczenia, którymi może zaowocować to podejście badawcze. Mogą jednak być w błędzie, przyjmując z góry, że proces rozwoju
choroby można w ogóle spowolnić u pacjentów, którzy już wykazują objawy na tyle
zaawansowane, by mogli zostać zakwalifikowani do badań klinicznych.
Dennis Selkoe z Harvard University, który jako jeden z pierwszych opracował przeciwciała przeciw toksycznym oligomerom, zauważa: „wytyczne FDA (ang. Food and
Drug Administration, amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków) sugerują, by próby
kliniczne przeprowadzać generalnie najpierw u lekko- i średnioobjawowych pacjenNowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera
27
Ganesh Shankar (po lewej) i Dennis Selkoe
odkryli, że wstrzykiwanie toksycznych oligomerów gryzoniom zaburza ich pamięć.
(dr Dennis Selkoe / Harvard University)
tów z chorobą Alzheimera. W tym jednak stanie płytki, sploty, glejoza i dystroficzne
neuryty są już stosunkowo zaawansowane.” Glejoza to skupisko komórek gleju, których zadaniem jest pochłanianie pozostałości komórkowych po umierających neuronach; występowanie dystroficznych neurytów, czyli aksonów, wiąże się z deformacją
komórek nerwowych.
Krążące swobodnie toksyczne oligomery zdają się uszkadzać funkcje synaptyczne na całe lata czy nawet dekady, zanim pojawią się objawy choroby Alzheimera.
Dennis Selkoe zawarł w publikacji z 2008 r. informację, że toksyczne oligomery pobrane z mózgów pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera i wstrzyknięte gryzoniom bardzo poważnie uszkadzają ich synapsy i pamięć.4 Co jeszcze bardziej przygnębiające, toksyczne oligomery, choć stanowią z pewnością część problemu, mogą wcale
nie być właściwym celem terapii. Płytki bowiem mogą powstawać w odpowiedzi na
coś zupełnie innego.
Sprzeczne ze sobą teorie i rozczarowujące wyniki popchnęły ostatnio dwóch weteranów badań nad chorobą Alzheimera: Petera H. St. George’a-Hyslopa z University of
Toronto i Johna C. Morrisa z Washington University School of Medicine w St. Louis do
zadania pytania na łamach prestiżowego czasopisma Lancet, czy minione dwadzieścia
lat badań skierowanych przeciw amyloidowi „nie spędzono aby na jego bezsensownym oczernianiu” (ang. „barking up the wrong tree”).5
To, jak argumentują inni badacze, przedwczesny pesymizm. Niektórzy z nich, jak
Dennis Selkoe, uważają, że terapie antyamyloidowe byłyby znacznie skuteczniejsze,
gdyby podejmowano je wcześniej – zanim toksyczne oligomery mają wystarczająco
dużo czasu, by zniszczyć synapsy i uśmiercić neurony. Inni badacze intensywnie poszukują wskazówek we krwi, płynie mózgowo-rdzeniowym czy na skanach uzyskanych w rezonansie magnetycznym, które umożliwiłyby jak najwcześniejsze wykrycie
oznak patologii. Dałoby to możliwość powstrzymania stopniowej akumulacji toksycznych oligomerów.
28
Rozczarowanie lekiem przeciwamyloidowym
Bez określenia tego typu wczesnych wskaźników (biomarkerów) leczenie będzie ograniczone wyłącznie do grupy pacjentów z oczywistymi objawami choroby Alzheimera.
Sądząc zaś po wynikach prób klinicznych opisanych w 2008 r., pacjenci ci nie wykazują zadawalającej odpowiedzi na farmakologiczne próby usunięcia toksycznego
beta-amyloidu z ich mózgu. Na przykład firma Myriad Genetics testowała na grupie
chorych działanie leku przeciwamyloidowego o nazwie tarenflurbil (Flurizan). Po zainwestowaniu w opracowanie tego leku 200 mln dolarów amerykańskich firma ogłosiła w 2008 r., że zawiesza wszelkie dalsze badania. Decyzja ta wynikała z niepowodzenia, jakim zakończyło się 18-miesieczne, największe w historii badanie kliniczne
terapii choroby Alzheimera, w którym udział wzięło 1684 pacjentów. Lek nie wywołał
znaczącej poprawy pamięci, innych funkcji kognitywnych czy zdolności do wykonywania codziennych czynności, takich jak ubieranie się i kąpiel.6 To badanie nie obejmowało testu stwierdzającego, jak wiele (jeśli w ogóle) beta-amyloidu było usuwane
z organizmów uczestników.
Przeprowadzono również badania polegające na śledzeniu losów chorych, którzy niemal dziesięć lat temu brali udział w próbach klinicznych preparatu AN-1792,
szczepionki przeciw rozwojowi choroby Alzheimera opracowanej przez Elan Pharmaceuticals we współpracy z Wyeth Pharmaceuticals. Po zakończeniu jednego z takich
badań Clive Holmes z Memory Assessment and Research Centre w Anglii stwierdził,
że: „postępująca neurodegeneracja w chorobie Alzheimera może mieć miejsce nawet
wtedy, gdy uda się usunąć złogi”.7 Jednakże wyniki, które uzyskano w większym badaniu śledzącym losy pacjentów, dostarczyły także zwodniczych wskazówek co do
korzyści odniesionych przez tych chorych, u których efektem podania szczepionki
było wytworzenie przeciwciał rozpoznających beta-amyloid. „Pacjenci, w których organizmach przeciwciała te utrzymywały się w czasie, znacznie lepiej radzili sobie z
czynnościami dnia codziennego i byli znacznie mniej zależni od pomocy otoczenia” –
oświadczył Dale Schenk, wiceprezes i specjalista do spraw badań naukowych w firmie
Elan Pharmaceuticals.
Prace nad szczepionką AN-1792 zostały przerwane, ponieważ wywoływała ona poważne zapalenie mózgu, jednak firmy Elan i Wyeth opracowały potem przeciwciało
atakujące beta-amyloid. Niecierpliwie wyczekiwane wyniki badań klinicznych opartego o nie leku, który nosi trudne do wymówienia miano bapineuzumab, ogłoszono w
lipcu podczas International Conference on Alzheimer’s Disease. Przeciwciało ograniczało atrofię (zanik) mózgu i powodowało poprawę w funkcjonowaniu umysłowym,
zwłaszcza u tych pacjentów, u których brakowało genu kodującego ApoE4. Obecność
tego genu jest najpoważniejszym genetycznym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby Alzheimera. Około 25 procent ludzi ma jedną lub dwie kopie genu ApoE4, jednak wśród cierpiących na tę chorobę odsetek ten wynosi ponad 50 procent. Badacze
zupełnie nie spodziewali się, że nowy lek wykaże jakiekolwiek działanie w którejś z
29
grup badawczych w czasie fazy II badań klinicznych, która zaprojektowana jest w taki
sposób, by określić zakres bezpiecznych dawek. W tym znaczeniu otrzymanie powyższych wyników było sukcesem.
Jednak przeciwciało nie pomogło niemal zupełnie tym pacjentom, którzy byli poddani eksperymentalnej terapii i jednocześnie posiadali gen dla ApoE4. „Być może istnieje jakaś biologiczna różnica pomiędzy nosicielami tego genu a tymi, którzy są go
pozbawieni albo, co też możliwe, nosiciele ApoE4 wykazują większe nagromadzenie
się beta-amyloidu” – wyjaśniał podczas ogłaszania wyników badania Sid Gilman, neurolog, który kierował pracą niezależnego komitetu monitorującego bezpieczeństwo
terapii eksperymentalnej za pomocą bapineuzumabu.
Być może jednak, jak twierdzi wciąż rosnąca liczba uczonych, hipoteza amyloidowa
wymaga dalszego udoskonalenia. David Morgan, dyrektor Alzheimer’s Research Laboratory na University of South Florida ujął to następująco: „Jest kilka rys na zbroi
hipotezy amyloidowej, nie pytamy jednak, czy ona jest poprawna i słuszna. Każda mutacja, którą opisano do tej pory jako wywołującą chorobę Alzheimera, wpływa także
w formie dominującej na produkcję amyloidu, a dotąd wykryto sto tego typu genów.
To wydaje się dostarczać nam dowodu raczej nie do odparcia na to, że amyloid jest
w tej sprawie istotny. Pytanie brzmi jednak, czy obranie amyloidu jako celu działań
terapeutycznych okaże się owocne.”
Co to jest “normalne starzenie się”?
Oryginalna hipoteza amyloidowa, która kładzie nacisk na obecność złogów amyloidowych, zawiera jedną rażącą niespójność: nie stwierdzono silnej korelacji między liczbą
złogów, którą znajdowano w mózgach osób starszych a ich problemami kognitywnymi. Znacznie silniejszym wskaźnikiem są w tym przypadku sploty neurofibrylarne
(in. kłębki neurowłókienkowe) białka tau kumulujące się wewnątrz neuronów u osób
chorych.
Doprowadziło to do zaciętych sporów pomiędzy „tauistami”, którzy uważają, że to
właśnie białko tau powoduje chorobę a „BAPtystami”, którzy oskarżają o to beta-amyloid (ang. Beta-Amyloid Protein) tworzący w mózgu blaszki (płytki). Tauiści zawsze
mieli przekonujący argument: tau jest kluczowym białkiem mózgu znajdującym się w
mikrotubulach neuronów działających jak szyny, po których neuroprzekaźniki transportowane są z ciała komórki do synapsy, gdzie są uwalniane. Jakakolwiek niesprawność tej maszynerii opartej o białko tau jest więc katastrofalna dla mózgu. Bezpośrednim i wymownym dowodem na to są „tauopatie”, a wśród nich choroba Alzheimera.
Obecnie naukowcy generalnie zgadzają się z tym, że toksyczny beta-amyloid inicjuje pogorszenie funkcjonowania neuronów, które prowadzi do degeneracji związanej z białkiem tau, ale za decydujący mechanizm tego procesu uważa się wiek pacjenta.
Starzenie się odgrywa w chorobie Alzheimera tak wielką rolę, że Peter Whitehouse,
neurolog geriatryczny, założyciel Case Western Reserve University’s Memory and
30
Aging Center, opublikował w 2008 r. książkę zatytułowaną „Mit choroby Alzheimera”
(ang. The Myth of Alzheimer’s), w której dowodzi, że choroba ta jest jedynie zwyczajnym starzeniem się mózgu zachodzącym u jednych ludzi szybciej, a u innych wolniej.8
Innymi słowy, według autora każdy z nas zapadłby na chorobę Alzheimera, gdyby żył
odpowiednio długo.
Temu twierdzeniu przeczą jednak mocne dowody. Na przykład Juan Troncoso, jeden z dyrektorów Alzheimer’s Disease Research Center na Johns Hopkins University
w swych badaniach pokazał, że pewien obszar formacji hipokampa znany jako CA1,
który pełni kluczową rolę w formowaniu pamięci krótkotrwałej, pozostaje z wiekiem
stabilny u ludzi, którzy nie cierpią na chorobę Alzheimera, jednak u chorych ulega
wyraźnym procesom zwyrodnieniowym.9
Ponadto niektórzy ludzie dożywają wyjątkowo późnego wieku, doświadczając
jedynie minimalnego obniżenia się sprawności umysłowej. W pracy opublikowanej w 2008 r. relacjonującej sekcję zwłok najstarszej kobiety świata, która zmarła
w wieku 115 lat, stwierdzono, że jej mózg był praktycznie pozbawiony oznak choroby
Alzheimera.10 Widać stąd jasno, że choroba Alzheimera jest stanem patologicznym,
a nie częścią normalnego procesu starzenia się. Z drugiej jednak strony zapadalność
na nią rośnie skokowo wraz z wiekiem. W wyniku tego u około połowy ludzi do 85
roku życia występują co najmniej lekkie objawy choroby. W jakiś zatem sposób starzenie się wzmaga jej rozwój.
Łącząc teorie stare i nowe
Jedna z nowych teorii, która właśnie zyskuje sobie prawo obywatelstwa, widzi źródło schorzenia w tzw. „zmęczeniu synaptycznym” (ang. synaptic exhaustion). Neurony
komunikują się ze sobą, uwalniając neuroprzekaźniki w synapsach. Odbierające ten
sygnał zakończenia sąsiednich neuronów, zwane dendrytami, które rozgałęziają się
niczym konary drzew, przenoszą pobudzenie nerwowe do ciała komórki a następnie
wzdłuż jej aksonu. Neurony nieustannie wytwarzają między sobą nowe połączenie synaptyczne a ten intensywny proces wymaga dużych nakładów energetycznych.
Niewiele rejonów mózgu jest w ten proces zaangażowanych bardziej niż formacja
hipokampa, gdzie powstaje pamięć krótkotrwała i... choroba Alzheimera. W 2008
r. Randy Buckner z Harvardu i dwoje jego współpracowników opublikowali artykuł,
w którym donoszą o niezwykłym podobieństwie pomiędzy zmianami w formacji hipokampa i w innym regionie mózgu dotkniętym chorobą Alzheimera w jej początkowej fazie. Obszarem tym jest tzw. „sieć aktywności podstawowej” („sieć nieobecności”,
ang. default network) – regiony w czołowej i tylnej części mózgu połączone przez długie włókna nerwowe.11 Sieć ta uaktywnia się, kiedy umysł błąka się i popada w stan nazwany przez ojca założyciela współczesnej psychologii Williama Jamesa „strumieniem
świadomości”. Ponieważ umysł wpada w ten stan, gdy nie jest zajęty czymś innym, sieć
ta jest jednym z najbardziej przepracowanych struktur w mózgu. U ludzi cierpiących
na chorobę Alzheimera metabolizm glukozy w tym obszarze drastycznie spada, co
31
neuron
dendryty
akson
g
sy
ły
na
ele
z
yc
k tr
ne
cząsteczki
neuroprzekaźnika
receptor
synapsa
Neurony komunikują się ze sobą za pomocą związków chemicznych uwalnianych w synapsie.
Proces ten ulega spowolnieniu w mózgach osób cierpiących na chorobę Alzheimera ze względu na spadek tempa metabolizmu glukozy.
(NIH National Institute on Aging)
sugeruje, że przekazywanie pobudzenia w synapsach ulega spowolnieniu. Ten spadek
zapotrzebowania mózgu na glukozę pogłębia się wraz z rozwojem choroby. Stwierdzono też jego korelację z poziomem demencji. Ponadto ludzie, którzy posiadają gen
kodujący ApoE4, wykazują już na wcześniejszych etapach życia niższy metabolizm
32
glukozy w tych obszarach mózgu, co sugeruje, że pewne zaburzenia mogą mieć swój
początek lata czy nawet dziesięciolecia przed pojawieniem się pierwszych objawów
choroby Alzheimera.
Ta „hipoteza metaboliczna”, jak ją nazywa Randy Buckner, nawiązuje do koncepcji rozwoju choroby Alzheimera już od dawna proponowanej przez Marcela Mesulama, dyrektora chicagowskiej Cognitive Neurology and Alzheimer’s Disease Center
w Northwestern University Medical School. Prof. Mesulam, który swoją teorię odważnie i z werwą zaprezentował podczas obrad lipcowej International Conference on
Alzheimer’s Disease, uważa, że choroba Alzheimera powstaje na drodze załamania
neuroplastyczności, czyli procesu, w ramach którego powstają nowe połączenia synaptyczne między neuronami. Gwałtowna utrata i odbudowywanie połączeń wymaga
żywiołowego procesu naprawczego. To on właśnie, według Masulama, ulega spowolnieniu, co prowadzi w końcu do kaskady neurodegeneracyjnej, której wynikiem jest
choroba Alzheimera. Jak twierdzi, każda z kiedykolwiek zaproponowanych przyczyn
tej choroby (w tym: uraz głowy, gen ApoE4, choroba sercowo-naczyniowa, stan zapalny, udar mózgu i samo starzenie się) w jakiś sposób interferuje z neuroplastycznością. Masulam zaproponował swoją hipotezę niemal dziesięć lat temu, by rozwiązać to,
co nazywał „główną niewiadomą” choroby Alzheimera. Chodzi o to, że genetyka tej
choroby kieruje oczy badaczy ku beta-amyloidowi jako jej przyczynie, jednocześnie
jednak stwierdza się korelację występowania objawów i liczby splotów białka tau wewnątrz neuronów.
Zmodyfikowana wersja hipotezy kaskady amyloidowej wiąże te dwa zjawiska.
Oskarża ona toksyczne oligomery beta-amyloidu o powodowanie zaburzeń w aktywności synaptycznej, co z kolei wywołuje stres prowadzący do rozpadu szlaków białka
tau, których zadaniem jest transport neuroprzekaźników. W 2006 r. Michelle E. King
i George S. Bloom z University of Virginia odkryli, że beta-amyloid uruchamia proces
rozpadu mikrotubul.12 Obecnie przygotowują oni do publikacji bardziej szczegółowe
badania nad biochemicznymi podstawami tych zaburzeń synaptycznych. George S.
Bloom stwierdził: „uważamy, że rozpad mikrotubul w aksonach wywoływany przez
interakcję pomiędzy amyloidem a białkiem tau po prostu spowalnia lub zatrzymuje
ponowne uzupełnianie białek zaangażowanych w produkcję neurotransmiterów. Jeśli białka te nie są uzupełniane i zastępowane, synapsa nie może działać prawidłowo.
Publikacja Masulama była prorocza. W tamtych czasach nikt nawet nie przypuszczał,
że to spisek amyloidu i tau może prowadzić do rozpadu mikrotubul.”
Mózgowa rupieciarnia
Inny proces mający zagwarantować żywotność synaps polega na zdolności komórek do rozkładania i usuwania białkowych śmieci, czyli na tzw. autofagii. Neurony,
szczególnie gdy wziąć pod uwagę wysokie tempo ich metabolizmu, wytwarzają znaczne ilości zbędnych i szkodliwych produktów przemian białkowych, a muszą polegać
na autofagii jako mechanizmie pozwalającym pozbyć się wszystkich tych odpadów.
33
Jak twierdzi Ralph Nixon z New York University School of Medicine, błędy autofagii prowadzą do akumulacji toksycznych fragmentów białkowych. Ich obecność jest
charakterystyczna dla choroby Alzheimera i innych schorzeń neurodegeneracyjnych,
takich jak choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne (SLA). „Wiemy, że ten
typ dysfunkcji rozwija się jako część normalnego procesu starzenia się. Odkryliśmy
również, że geny, które sprzyjają rozwojowi choroby Alzheimera, stanowią kolejny poziom upośledzenia, który nakłada się na defekt autofagii związany z wiekiem.”
Gromadzenie się pozostałości białkowych wewnątrz ciała komórki neuronalnej, jak
podkreśla Nixon i jego współpracownicy w publikacji z 2008 r. na łamach czasopisma
Autophagy, odgrywa w chorobie Alzheimera rolę kluczową.13 Jak sądzą Fen Jin-A Lee
i Fen-Biao Gao, naukowcy z Gladstone Institute of Neurological Disease w San Francisco, stymulacja autofagii u osób starszych przypuszczalnie spowolni lub zatrzyma
degenerację na etapie znacznie wcześniejszym, zanim powstaną płytki beta-amyloidu,
kłębki neurowłókienkowe białka tau i inne wtórne produkty rozpadu.14
Dalsze dowody na to, że autofagia jest związana z chorobą Alzheimera pochodzą
z badań Tony’ego Wyss-Coray’a ze Stanford University. Uważa on, że poziom bekliny
1 (ang. beclin 1), kluczowego regulatora autofagii, jest niższy w niektórych rejonach
mózgu pacjentów cierpiących na tę chorobę.15 Kiedy poziom bekliny 1 jest obniżony,
neurony wytwarzają więcej APP, co przygotowuje doskonałe warunki dla zaistnienia
patologii związanych z chorobą. „A poziom bekliny 1 jest obniżony o 60-70 procent w
chorobie Alzheimera” – stwierdził Wyss-Coray. „Autofagia generalnie powiązana jest
z neurodegeneracją.”
Najnowsze sposoby leczenia
Mimo powyższych istotnych i inspirujących wskazówek, że najbardziej skuteczna terapia choroby Alzheimera powinna polegać na zapobieganiu temu schorzeniu, większość
terapii będących w przygotowaniu w 2008 r. działa na zasadzie usuwania toksycznych
oligomerów. Jednakże na przykład lek antyhistaminowy Dimebon był obecny na rosyjskim rynku już od dwóch dekad, zanim neurolodzy zorientowali się, że wydaje
się on pomagać ludziom z chorobą Alzheimera. Wnioski z zakończonego w 2008 r.
osiemnastomiesięcznego badania Dimebonu (chlorowodorku dimeboliny) wskazały
na to, że lek ten poprawiał pamięć i zdolności poznawcze pacjentów, prawdopodobnie
stymulując działanie ich mitochondriów stanowiących komórkowe minielektrownie.16
Okazało się, że inny lek, znany jako błękit metylenowy lub chlorek metyltionylowy
(MTC) hamuje powstawanie w mózgu kłębków białka tau, o czym informuje Claude
M. Wischik, prezes TauRx Therapeutics, która to firma wprowadziła na rynek ten lek
pod nazwą rember.17 Przed drugą wojną światową i erą powszechnego dostępu do antybiotyków, błękit metylenowy sprzedawano jako Urolene Blue, lek w terapii zakażeń
dróg moczowych (w Polsce obecnie uzupełniony nafazoliną stanowi podstawę kropli do oczu Mibalin, jako ich składnik przeciwbakteryjny i odkażający; przyp. tłum.).
34
Lepsze działanie mitochondriów
(małych, podłużnych i owalnych struktur
pokazanych wraz ze zdrowym neuronem (na górze) i z neuronem pacjenta
z chorobą Alzheimera (u dołu)) będące
wynikiem stymulacji badanym lekiem
o nazwie chlorowodorek dimeboliny
(Dimebon), może zahamować śmierć
komórek w mózgu osoby cierpiącej
na chorobę Alzheimera.
(dr med., dr Rachelle S. Doody / Baylor
College of Medicine)
Badania kliniczne zakończone w roku 2008 przez TauRx pokazują, że związek ten
hamuje proces pogarszania się stanu pajcentów z chorobą Alzheimera o 81 procent
w porównaniu z chorymi, którym podawano placebo.
Z kolei Prana Biotechnology pracuje nad związkiem znanym jako PBT2, który zapobiega odkładaniu się beta-amyloidu w mózgu u osób z chorobą Alzheimera, hamując
działanie jonów cynku i miedzi. „Lek ten utrzymuje jony tych metali z dala od betaamyloidu, ale są one nadal bio-dostępne dla enzymów, które ich potrzebują” – tłumaczy Rudolph Tanzi z Harvardu, który w 1997 r. założył firmę Prana w oparciu o swoje
laboratorium. Próby kliniczne zakończone w 2008 r. pokazały, że podawanie PBT2
obniża poziom A-beta 42 (jeden z fragmentów beta-amyloidu, który jest uważany za
toksyczny dla mózgu) i prowadzi do poprawy zdolności poznawczych pacjentów.18
Norman R. Relkin z Weill Medical College na Cornell University kieruje badaniami mającymi na celu opracowanie nowych form immunoterapii, znanej jako „immunoglobulina
dożylna” (ang. intravenous immunoglobulin, IVIg). Zawiera ona przeciwciała z krwi ludzkiej,
które atakują beta-amyloid. Zamiast jednak rozpoznawać samo białko jako takie, przeciwciała te rozpoznają nieprawidłowo uformowane, połączone w agregaty, białkowe cząsteczki
beta-amyloidu, nie wiążąc się z cząsteczkami „zdrowymi”. Badania kliniczne zakończone w
2008 r. wykazały, że IVIg jest zdolna obniżyć poziom beta-amyloidu i poprawić zdolności
poznawcze, co umożliwiło temu lekowi wejście w III fazę prób klinicznych.19
Tak różnorodne podejścia terapeutyczne odzwierciedlają złożoność choroby
Alzheimera – i samego procesu starzenia się. „Lepsze zrozumienie normalnego starzenia
się mózgu może okazać się niezbędne, zanim w pełni zrozumiemy przyczyny patologii
starzenia się i spadku zdolności kognitywnych” – stwierdził Bruce Yankner z Harvardu,
naukowiec z wieloletnim doświadczeniem w badaniach nad starzeniem się mózgu.
35
Obecna hipoteza kaskady amyloidu daje nadzieję, że choroba może zostać kiedyś zatrzymana, być może na zawsze, poprzez zapobieganie agregacji fragmentów beta-amyloidu odcinanych z APP w toku życia pacjenta. Naukowcy jednak nie wiedzą jeszcze,
dlaczego nie ma korelacji między pojawianiem się płytek a nasileniem objawów choroby.
Badacze nie znajdą w najbliższej przyszłości „cudownej pigułki” na chorobę
Alzheimera. Badania nad toksycznymi oligomerami mogą jednakże doprowadzić do
połączenia różnych wiodących teorii. Toksyczność amyloidu wydaje się bowiem szczególnie ważka, gdy wpływa na formowanie się splotów białka tau. Ten fakt wiąże hipotezę kaskady amyloidu z potencjalnie patogenną rolą białka tau. Jednakże naukowcy
będą musieli wiedzieć znacznie więcej, zanim sformułują ostateczną konkluzję co do
możliwości takiego połączenia obu teorii. Zanim to nastąpi, różne hipotezy dotyczące
powstawania choroby Alzheimera nie będą właśnie niczym więcej niż... hipotezami.
36
W poszukiwaniu lepszych
terapii schizofrenii
O roli przypadku w nauce
Hakon Heimer | tłumaczenie: prof. dr hab. Piotr Popik
Synapsa – miejsce pomiędzy komórkami nerwowymi zaznaczone strzałką, tuż przed uwolnieniem małych pęcherzyków wypełnionych glutaminianem – neuroprzekaźnikiem, którego
aktywność powiązano z procesami powstawania i leczenia schizofrenii.
(dr Karin Sorra, dr Kristen M. Harris / Synapse Web, Kristen M. Harris, PI)
W poszukiwaniu lepszych terapii schizofrenii
37
We wczesnych latach 50-tych szczęśliwe, choć przypadkowe odkrycie pomogło
przemienić mistyczne dotąd cierpienie w nadającą się do leczenia chorobę psychiczną.
Francuscy psychiatrzy odkryli, że chloropromazyna, lek mający uspokajać pacjentów
przed zabiegiem chirurgicznym, osłabiał również objawy choroby. Następne odkrycie,
że chloropromazyna wpływa na neuroprzekaźnik zwany dopaminą, wywołało lawinę
badań nad dysfunkcją układu dopaminergicznego (dopaminowego) w schizofrenii.
Pół wieku później inna ścieżka badań przyniosła równie elektryzujące wyniki. Dwa
ostatnie odkrycia – jedno będące rezultatem próby klinicznej a drugie dotyczące badań podstawowych u myszy laboratoryjnych – skierowały zainteresowanie badaczy na
inny neuroprzekaźnik - glutaminian. We wrześniu 2007 r. naukowcy z firmy farmaceutycznej Eli Lilly opublikowali dane wskazujące na to, że używany w eksperymentach związek chemiczny, który hamuje efekty glutaminianu, łagodzi także objawy psychozy.1 Wyniki te wymagają potwierdzenia i dowodów, że ten właśnie związek będzie
bardziej skuteczny i spowoduje mniej działań niepożądanych niż znane leki przeciwpsychotyczne. Jednakże opisane już efekty nadają szczególną wartość prowadzonym
neuronaukowym badaniom podstawowym i ukierunkowanemu rozwojowi nowych
leków. Dzięki nim mamy pierwszy, potencjalnie skuteczny, nowy związek działający
na inny punkt uchwytu niż te, które znamy od ponad 50 lat.
Na rolę niedopaminowych mechanizmów powstawania schizofrenii zwrócili uwagę
także badacze z University of California w San Diego, którzy opisali w 2007 r., że wpływanie na układ glutaminianergiczny w modelu mysim zaburzało również pracę neuronów używających innego neuroprzekaźnika, zwanego kwasem gamma-aminomasłowym (GABA).2 Fakt, że zmiany neuronów używających GABA naśladują zmiany
obserwowane w schizofrenii, może pomóc w połączeniu dwóch najważniejszych
i konkurujących ze sobą teorii powstawania tej choroby.
Schizofrenia bez leków
Choć wprowadzenie do lecznictwa chloropromazyny (sprzedawanej później w USA
pod nazwą Thorazine) uwolniło pacjentów od nieskutecznych strategii leczenia, takich
jak elektrowstrząsy, wstrząsy insulinowe i lobotomia, lek ten nie zapewnia całkowitego
powrotu do zdrowia, ponieważ pacjenci dalej cierpią na zaburzenia kognitywne i motywacyjne. Co więcej, nawet współcześnie, naukowcy dopiero zaczynają rozumieć tę
chorobę, którą opisywano już w Egipcie w czasach faraonów.
Zasadnicza zmiana w rozumieniu zaburzeń psychicznych zaszła pod koniec XX
wieku, gdy niemiecki psychiatra – Emil Kraepelin wprowadził rozróżnienie pomiędzy dwiema chorobami cechującymi się urojeniami, halucynacjami i innymi zaburzeniami myślenia. Najważniejsza różnica pomiędzy dementia precox i „depresją maniakalną” polegała według Kraepelina na tym, że pacjenci z depresją maniakalną (teraz
zwaną afektywną chorobą dwubiegunową) mogą wykazywać przejściowe i odwracalne objawy psychotyczne w okresie manii. Natomiast dla dementia precox, nazwa38
nej później terminem schizofrenia przez rodaka Kraepelina, Eugena Bleulera, objawy
psychotyczne obserwuje się przez cały czas trwania choroby. Towarzyszy im głębokie
upośledzenie funkcji kognitywnych i zachowań społecznych.
Współczesne rozpoznanie schizofrenii wymaga stwierdzenia występowania objawów psychotycznych (zwanych wytwórczymi lub pozytywnymi) przez co najmniej 6
miesięcy; nie mogą im towarzyszyć wahania nastroju. Jednakże schizofrenii towarzyszą
nie tylko objawy psychotyczne. Większość schizofreników wykazuje także zaburzenia
pamięci roboczej (dotyczy to przetwarzania i zapamiętywania informacji niezbędnych
do wykonania konkretnego zadania) oraz zaburzenia przerzutności uwagi. Te zaburzenia kognitywne oraz trzecia grupa objawów – tzw. objawy negatywne – wpływają
na długotrwałą niezdolność do normalnego funkcjonowania, obserwowaną u większości pacjentów. Objawy negatywne obejmują obniżoną motywację do działania,
spłaszczenie emocji oraz brak zainteresowania interakcjami z innymi ludźmi. Pacjenci
najbardziej dotknięci chorobą mają poczucie ciągłego zagubienia w rzeczywistości
i czują się niezdolni do wchodzenia w normalne relacje społeczne.
Zagadka chloropromazyny
Dokonania niemieckich psychiatrów i ich następców, którzy systematyzowali psychopatologię, nie przyniosły bezpośrednich korzyści pacjentom cierpiącym na schizofrenię i inne choroby psychiczne. W rzeczywistości, w ciągu następnego półwiecza
obserwowaliśmy niekiedy tragicznie chybione próby leczenia pacjentów i zmniejszenia cierpienia ich rodzin. Przykładem używania metodologii nieopartej na solidnych
przesłankach naukowych były chirurgiczne zabiegi przecięcia istotnych szlaków mózgu w wyniku lobotomii (odcięcia płatów czołowych).
Ostatecznie, w drugiej połowie XX wieku leki przeciwpsychotyczne dostarczyły
przesłanek i strategii badawczych do poszukiwania neurochemicznych i strukturalnych zmian w mózgu u pacjentów cierpiących na schizofrenię. Jeśli pojedyncza cząsteczka chemiczna chloropromazyny potrafi łagodzić, a czasami nawet wyeliminować
skomplikowane objawy schizofrenii, wydawało się prawdopodobne, że choroba polega na braku chemicznej równowagi w mózgu.
Szwedzki uczony – Arvid Carlsson odkrył dopaminę w 1950 r., a w 10 lat później
wraz z zespołem ustalił, że leki przeciwpsychotyczne blokują dostęp dopaminy do jej
specyficznych receptorów. Wyniki te doskonale wspierają i uzupełniają inne dane: już
w latach 30-tych zauważono, że przyjmowanie amfetaminy może prowadzić do występowania objawów psychozy. Jak się okazało, amfetamina i inne psychostymulanty
nasilają aktywność dopaminową. W ten sposób narodziła się dopaminowa hipoteza
schizofrenii.
Przez następnych kilka dziesięcioleci badacze próbowali zrozumieć naturę zaburzeń
układu dopaminergicznego w schizofrenii. Jednakże pomimo wprowadzenia nowych,
udoskonalonych wersji chloropromazyny ze zredukowanymi niektórymi działaniami
niepożądanymi, ta linia prac badawczych nie przyniosła oczekiwanych wyników. Jak
39
twierdzi Joseph Coyle z Harvard University, jeden z pierwszych badaczy schizofrenii,
który skierował swoją uwagę na glutaminian, 70-80% pacjentów leczonych lekami dopaminowymi nadal wykazuje deficyty poznawcze i całą gamę objawów negatywnych.
Co więcej, ta linia badań ani nie przyniosła odpowiedzi na pytanie – dlaczego blokowanie receptorów dopaminowych łagodzi objawy psychozy, ani nie doprowadziła do
opracowania i wprowadzenia nowego leku czy nawet określenia potencjalnego molekularnego punktu uchwytu ewentualnego czynnika terapeutycznego. Coraz więcej
psychiatrów uważa obecnie, że dysfunkcja dopaminowa w schizofrenii jest wynikiem
albo kompensacją bardziej podstawowych zaburzeń, umiejscowionych gdzieś „wyżej”
w układzie nerwowym, prawdopodobnie dotyczących układu glutaminianergicznego.
Największy mały neuroprzekaźnik, o którym nigdy nie słyszałeś
Podczas gdy większość ludzi miało wiele okazji, by dowiedzieć się o istotnej roli dopaminy w mózgu – z powodu roli tego neuroprzekaźnika w takich zaburzeniach jak
choroba Parkinsona, a także w powstawaniu „przyjemnościowych” efektów seksu,
narkotyków i czekolady – zwyczajny człowiek wie stosunkowo niewiele o glutaminianie. Szkoda, bo jest to najbardziej rozpowszechniony neuroprzekaźnik w mózgu
i najważniejszy mediator jakże istotnych neuronów piramidowych. Nazwane tak ze
względu na swój kształt, komórki te wysyłają informacje bombardujące korę mózgu
i inne obszary kontrolujące funkcje behawioralne, co pozwala na szybką integrację
docierających informacji z informacjami przechowywanymi oraz z emocjami.
Jednym z powodów relatywnej nieznajomości glutaminianu wśród szerokiej rzeszy
czytelników jest fakt, że jego funkcję jako neuroprzekaźnika wykazano stosunkowo
niedawno, tj. około 20 lat temu. Naukowcy od dawna wiedzieli, że glutaminian jest
rozpowszechniony w ośrodkowym układzie nerwowym. Jednakże wiadomo było, że
bierze on udział w wielu procesach komórkowych, a brakowało dowodów na to, że
odpowiada on za przepływ informacji między neuronami. Aby uznać glutaminian
za prawdziwy neuroprzekaźnik, należało udowodnić, że jest on uwalniany przez zakończenia neuronów, zwane aksonami. Wkrótce wykazano także, że glutaminian, podobnie jak dopamina i inne neuroprzekaźniki, uwalniany jest do zakończenia aksonu
(zwanego synapsą) i wiąże się ze specyficznymi receptorami na powierzchni kolejnych
neuronów, wywołując krótkotrwałe zmiany aktywności elektrycznej i chemicznej.
Gdy tylko określono, jak działa glutaminian (szczególnie w korze mózgu), szybko
rozpoczęto badania dotyczące udziału glutaminianu w schizofrenii. I tutaj odrobina
szczęścia pomogła przygotowanym na dokonanie odkrycia naukowcom. Podobnie jak
z efektami amfetaminy i z hipotezami dotyczącymi udziału dopaminy, okazało się, że
układ glutaminianergiczny może mieć udział w wywoływaniu psychozy.
Lek zwany fencyklidyną był tutaj kolejnym podarunkiem od anestezjologów.
Wprowadzona do lecznictwa w latach 50-tych fencyklidyna (PCP, zwana przez narkonautów „angel dust”, anielskim proszkiem) została szybko wycofana z powodu wywoływania stanów psychozo-mimetycznych. Jednak, podczas gdy amfetamina wywo40
Na zakończeniu aksonu, okrągłe pęcherzyki
zawierające glutaminian oczekują na pobudzenie elektryczne, płynące z ciała neuronu.
Cząsteczki glutaminianu zostaną uwolnione
do synapsy (zaznaczona strzałką) – ciemniejszej przestrzeni oddzielającej akson od następnej komórki nerwowej.
(dr Karin Sorra, dr Kristen M. Harris / Synapse Web,
Kristen M. Harris, PI)
ływała jedynie stany psychotyczne (naśladujące objawy wytwórcze obserwowane w
schizofrenii), PCP i podobne środki anestetyczne, takie jak ketamina, wywoływały,
prócz wytwórczych, również objawy negatywne. David Lodge i jego współpracownicy z University of London opisali związek pomiędzy glutaminianem a objawami
schizofrenii w 1993 r., publikując dane wykazujące, że PCP i ketamina wiążą się ze
specyficznym receptorem dla glutaminianu, zwanym receptorem NMDA (dla kwasu
N-metyl-D-asparaginowego).
Teorie na temat roli zaburzeń układu glutaminianergicznego w patomechanizmie
schizofrenii zainteresowały wktótce wielu badaczy, włączając Daniela Javitta z Nathan
Kline Institute w Nowym Jorku, Josepha Coyle’a i jego współpracowników oraz Johna
Olney’a z Washington University w Saint Louis. Jeśli PCP i ketamina wywołują stany
łudząco podobne do schizofrenii poprzez wpływ na „normalne” receptory NMDA,
nasuwa się przypuszczenie, że receptory te źle funkcjonują u osób cierpiących na tę
chorobę. Niektóre pośmiertne badania tkanki mózgowej schizofreników wykazały
nieznaczne zmiany w cząsteczkach systemu glutaminianergicznego. Dodatkowym
wsparciem dla teorii glutaminianergicznej były wyniki badań genetycznych, sugerujące, że geny kandydujące do miana czynników podatności na chorobę kodują białka
wpływające na neuroprzekaźnictwo glutaminianergiczne. W szczególności w metaanalizie badań genetycznych, opublikowanej w 2008 r. przez Larsa Bertrama i jego
współpracowników z Massachusetts General Hospital, zasugerowano, że genetyczna
modyfikacja jednej z podjednostek receptora NMDA zwiększa ryzyko zachorowania.3
Niektórzy naukowcy (szczególnie Javitt i Cole) podjęli próby kliniczne, mające na
celu określenie funkcji receptorów NMDA. W tych niewielkich i wstępnych próbach
klinicznych zaobserwowano poprawę w zakresie objawów negatywnych i poznawczych, jednakże efekty były tak niewielkie, że koncerny farmaceutyczne nie zdecydowały się na dalsze badania leków oddziałujących na receptory NMDA. Ale zwrot w badaniach na początku nowego tysiąclecia odnowił zainteresowanie tymi substancjami.
41
Aktywacja receptora dla kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) wystąpi, gdy glutaminian
(Glu) lub NMDA oraz glicyna (Gly) połączą się z odpowiednimi miejscami wiążącymi, co pokazano
po lewej stronie. Kanał jonowy związany z receptorem przepuszcza niektóre jony; magnez (Mg2+)
blokuje ten kanał. Gdy jony magnezu zostaną usunięte z kanału, receptor może zostać zaktywowany – jony wapnia (Ca2+) i sodu (Na+) wejdą do neuronu, a jony potasu (K+) opuszczą go.
(J.D. Thomas i E.P. Riley / NIH National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism)
Inne spojrzenie na synapsę glutaminianergiczną
Podczas gdy Coyle, Javitt i inni koncentrowali się na bezpośredniej modulacji funkcji
receptora NMDA, Bita Moghaddam z Yale University zainteresowała się innym rodzajem receptora dla glutaminianu. Receptory metabotropowe (mGluRs), bo o nich
mowa, łagodniej niż receptory NMDA wpływają na funkcję neuronów. Ich rola polega na delikatnym przekazywaniu modulującego wpływu glutaminianu na synapsę.
W publikacji z 1999 r. Moghaddam wraz z Barbarą Adams wykorzystały obserwację,
że PCP (i związki podobnie wpływające na receptor NMDA) użyte u zwierząt laboratoryjnych wywołują efekty zdumiewająco podobne do objawów negatywnych i poznawczych, obserwowanych w schizofrenii.4 Gdy badaczki podały szczurom związek
pobudzający receptory mGlu, zauważyły, że hamował on wywołane podaniem PCP
zaburzenia poznawcze (np. dotyczące pamięci roboczej). W 2005 r. John Krystal
wraz ze współpracownikami z Yale University potwierdzili te efekty w doświadczeniu
42
na ludziach, wykazując, że ten sam związek działający na receptory metabotropowe
dla glutaminianu odwracał zaburzenia poznawcze wywołane ketaminą u zdrowych
ochotników.
Wyniki tych badań umożliwiły naukowcom z firmy Eli Lilly wypróbowanie związku
wiążącego się z mGluR (liganda) u pacjentów cierpiących na schizofrenię. Jak opisano w Nature Medicine z 2007 r., badacze ci stwierdzili w kontrolowanej użyciem
placebo, podwójnie ślepej próbie wykonanej w Rosji na ok. 200 pacjentach, że eksperymentalny preparat znacząco łagodził objawy wytwórcze choroby. Było to pierwsze
doniesienie o pozytywnym wpływie niedopaminowego leku na objawy schizofrenii.
Nie wspomniano w nim jednak, czy lek łagodził objawy poznawcze, co opisali wcześniej Moghaddam i Krystal. Próba kliniczna z użyciem różnych dawek jest obecnie
powtarzana na innej grupie pacjentów. Badanie Eli Lilly jest nie tylko dowodem poprawności koncepcji dotyczącej nowego punktu uchwytu potencjalnego leku przeciwpsychotycznego, lecz również dowodem koncepcji, że glutaminianergiczna strategia
może dostarczać nowych skutecznych leków – jak twierdzi David Lewis z Western
Psychiatric Institute (University of Pittsburgh), jeden z badaczy który wykazał zmiany
w układzie glutaminianergicznym.
Nie tylko pobudzanie
Inne ciekawe badanie, opublikowane w 2007 r. wskazuje zarówno na znaczący postęp, jak i ogrom niepoznanych obszarów patogenezy schizofrenii. Margarita Behrens,
Laura Dugan i ich współpracownicy z University of California w San Diego opisali
w Science, że wpływanie na neuroprzekaźnictwo glutaminianergiczne u myszy może
naśladować jedno z najlepiej opisanych zjawisk w schizofrenii: uszkodzenie interneuronów GABA-ergicznych (wytwarzających neuroprzekaźnik GABA).
GABA jest w jakimś sensie przeciwieństwem i uzupełnieniem glutaminianu. Podczas gdy glutaminian jest najważniejszym neuroprzekaźnikiem neuronów piramidowych, które używają go do pobudzania aktywności elektrycznej neuronów, z którymi się kontaktują, GABA jest neuroprzekaźnikiem tzw. interneuronów. Komórki te
wypuszczają projekcje aksonalne na krótkie odległości, a GABA hamuje aktywność
neuronów piramidowych. Wielu badaczy, włączając Davida Lewisa i Francine Benes
z McLean Hospital w Belmont w stanie Massachusetts opisało występujące w schizofrenii zmiany w białkach powiązanych z GABA, dotyczące jedynie niewielkiej populacji interneuronów. Niedawno przeprowadzone badanie zmienionych genetycznie
myszy wskazuje na podobny problem związany z komórkami GABA-ergicznymi w
schizofrenii. Akira Sawa wraz ze współpracownikami wprowadzili do organizmu
myszy zmutowaną formę genu powiązanego z podatnością na schizofrenię, zwanego
disrupted in schizophrenia 1 (zaburzony w schizofrenii 1, DISC1).5 Gdy następnie
43
oceniano mózgi zwierząt, okazało się, że zmiany obserwowane u schizofreników
i u myszy ze zmutowanym DISC1 dotyczą tej samej grupy interneuronów. Opisano to
w pracy opublikowanej w 2007 r. w Proceedings of the National Academy of Sciences.
Lewis i jego współpracownicy testują obecnie lek, który może normalizować
funkcje interneuronów GABA-ergicznych u pacjentów cierpiących na schizofrenię,
licząc na to, że takie postępowanie złagodzi objawy choroby.
Ciekawe wyniki przedstawione przez Behrens, Dugan i ich współpracowników
sugerują, że bloker receptora NMDA – ketamina może wybiórczo uszkadzać interneurony GABA. Według tych badaczy defekty związane z glutaminianem mogą być
bardziej pierwotne i rozwijać się wcześniej niż deficyty przekaźnictwa GABA-ergicznego. Pośrednikiem zaś między tymi układami mogą być związki o niszczącym
działaniu, zwane wolnymi rodnikami. Wyniki te nie zostały potwierdzone i hipotezę
o decydującej roli wolnych rodników w powstawaniu schizofrenii należy jak na razie
uznać za spekulację. Jednak Behrens wraz z Johnem Lismanem z Brandeis University w 2008 r. dostarczyli dowodów eksperymentalnych wspierających powiązanie
zaburzeń układów glutaminianergicznego i GABA-ergicznego.6 Jak opublikowano
w pracy w Journal of Neurophysiology, badacze potrafili bezpośrednio zarejestrować
elektryczną aktywność interneuronów GABA zmienioną przez podanie blokera receptora NMDA.
Poszukiwanie zależności między efektami
działania leków a zachowaniem
Wyniki Behrens i jej współpracowników wskazują, jak ważne jest opisanie złożonych
współzależności pomiędzy różnymi neuronami w mózgu, stwierdza Coyle. Strategia
badawcza polegająca na podawaniu różnych leków zwierzętom laboratoryjnym lub
ludziom i badaniu zmian w ich zachowaniu – tak owocna w przypadku blokerów
receptora NMDA – wciąż pozostawia wiele niejasności. Do trwającej debaty dotyczącej tego, czy bardziej istotne w schizofrenii są zaburzenia układu glutaminianergicznego czy GABA-ergicznego dołącza się gorąca dyskusja, czy ważniejsze w
rozwoju choroby są neurony odpowiedzialne za wyższe funkcje psychiczne w korze
mózgu, czy też neurony łączące korę z polami czuciowymi i/lub ruchowymi w innych obszarach mózgu.
Naukowcy zajmują się również obwodami nerwowymi z nieco innej perspektywy. Rozpoczną oni badania nad receptorami metabotropowymi dla glutaminianu (scharakteryzowano aż 8 typów tych receptorów) a także możliwościami
wpływania na ilość uwalnianego glutaminianu do synapsy przez inne mechanizmy.
Zbadane zostaną też komórki otrzymujące sygnał glutaminianergiczny, szczególnie interneurony GABA a także ich wypustki kontaktujące się wstecz z neuronami piramidowymi uwalniającymi glutaminian. Także inne neuroprzekaźniki
(dopamina, acetylocholina i serotonina) są uważnie badane, ponieważ właśnie
one kontrolują w subtelny sposób komunikację pomiędzy neuronami glutaminianergicznymi i GABA-ergicznymi. Przyszłość pokaże, czy możliwe jest efektywne
44
Margarita Behrens i jej współpracownicy opisali, że podawanie ketaminy, która
hamuje receptor NMDA, może prowadzić do objawów charakterystycznych dla schizofrenii
w mysiej korze przedlimbicznej. Po prawej: ketamina obniża ekspresję parwalbuminy
w korze przedlimbicznej mózgu myszy (duże, jaśniejsze kropki) – w mózgach schizofreników białko to również wykazuje mniejszy poziom ekspresji.
(dr M. Margarita Behrens / University of California, San Diego)
leczenie schizofrenii pojedynczym lekiem, czy też będzie ich potrzeba więcej, by w
odpowiedni sposób wpłynąć na odrębne systemy neuroprzekaźnikowe i łagodzić
różne objawy choroby.
45
Interfejs mózg-maszyna
Pomysły z literatury fantastyczno-naukowej stają się rzeczywistością
Brenda Patoine | tłumaczenie: dr Paweł Boguszewski
W laboratorium na University of Pittsburgh małpa sięga po pokarm, kontrolując automatyczne ramię robota sygnałami płynącymi bezpośrednio z mózgu.
(dr Andrew B. Schwartz / University of Pittsburgh)
47
Mieszkająca na przedmieściach Bostonu kobieta, sparaliżowana od 10 lat z powodu
udaru pnia mózgu, jest w stanie sprawdzać e-mail, sterując komputerem za pomocą
myśli. W laboratorium w Pitsburgu małpa uczy się, jak zdobywać smakołyki, posługując się kontrolowaną myślami protezą ręki, doskonaląc jej ruch tak, jakby to była jej
własna kończyna. W stanie Północna Karolina naukowcy rejestrują myśli ważącej pięć
kilogramów małpy i przesyłają je szybkim łączem internetowym do Japonii, gdzie sterują one ruchami stukilogramowego, przypominającego człowieka, robota – to pierwszy w historii nauki przykład tego rodzaju transmisji.
Roboty sterowane myślą i komputery kontrolowane za pomocą aktywności neuronów, rejestrowanej bezpośrednio z kory mózgowej stały się rzeczywistością - nie są już
pomysłami zarezerwowanymi wyłącznie dla literatury fantastyczno-naukowej. Ostatnie odkrycia spowodowały znaczący postęp nowej dziedziny nauki – neuroprotetyki.
Naukowcy pracują nad rozwiązaniami, które pozwolą wykorzystać interfejs mózgkomputer w zastosowaniach klinicznych. Badacze stawiają sobie bardzo ambitny cel
– przywrócenie sprawności ruchowej lub zdolności komunikacji osobom z uszkodzeniami i chorobami układu nerwowego.
Jak na razie tylko cztery osoby mają wszczepiony interfejs łączący ich mózgi bezpośrednio z komputerem. Tego typu urządzenia nazywa się interfejsem mózg-komputer,
interfejsem mózg-maszyna, neurointerfejsem lub neuroprotezą. Cała czwórka bierze
udział w pilotażowych badaniach klinicznych neurointerfejsu zwanego BrainGate.
System ten jest rozwijany przez Cyberkinetics, niewielką firmę założoną przez Johna P.
Donoghue, naukowca z Brown University.
Prowadzący te badania Leigh R. Hochberg, neurolog ze szpitala Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School, powiedział w sierpniu tego roku, że zaangażowany w tym projekcie był jeden pacjent – 54-letnia kobieta, która dwanaście lat
temu w wyniku udaru pnia mózgu została sparaliżowana od szyi w dół oraz utraciła
Naukowcom udowodnili, że fale mózgowe
mogą sterować ruchami mechanicznego
ramienia. W trakcie demonstrujących takie
możliwości doświadczeń nauczono małpę, by
podawała sobie pokarm do ust przy pomocy
sterowanego myślami robota.
48
zdolność mówienia. Dzięki BrainGate pacjentka, której tożsamość pozostaje tajemnicą, jest w stanie myślami kontrolować kursor na ekranie komputera i dzięki temu
wykonywać proste zadania, takie jak czytanie poczty elektronicznej czy też włączanie
telewizora lub światła. Udało jej się również wyłącznie za pomocą myśli kierować elektronicznym wózkiem inwalidzkim, choć jak na razie jeszcze nie siedząc w nim.
Leigh Hochberg powiedział, że jego zespół pracuje z pacjentką od trzydziestu miesięcy, co tydzień, do ośmiu godzin w ramach sesji. Już na samym początku udało się
jej uzyskać „całkiem przyzwoitą i szybką kontrolę nad kursorem”. Najnowsze wyniki
zostały zaprezentowane na zjeździe Society for Neuroscience w październiku 2008 r.
„Są zjawiska, o których możemy dowiedzieć się jedynie dzięki informacjom otrzymywanym od pacjentów” – stwierdził Hochberg. „Ta kobieta wiele nas nauczyła.”
Hochberg dodaje, że interfejsy mózg-komputer dwóch z pozostałych trzech pacjentów zaangażowanych w projekcie BrainGate zostały usunięte po roku – projekt dopuszcza taką możliwość. Obaj to tetraplegicy – osoby dotknięte porażeniem czterokończynowym w wyniku uszkodzenia odcinka szyjnego rdzenia kręgowego. Czwarty pacjent,
cierpiący na stwardnienie zanikowe boczne, zmarł dziesięć miesięcy po implantacji
interfejsu z powodu niewydolności oddechowej niezwiązanej z obecnością urządzenia.
Dowód działania
Badania przeprowadzone na pacjentach z tak poważnymi uszkodzeniami dostarczyły
dowodów, że interfejsy mózg-komputer działają nawet w przypadku ludzi, którzy byli
całkowicie unieruchomieni przez wiele lat. Ale BrainGate, choć jest systemem, który
zdecydowanie wyprzedza inne, nadal nie jest doskonały. Nawet jego główny twórca,
John Donoghue, twierdzi, że w obecnej postaci jest on zbyt duży i niepraktyczny –
głównie z powodu ogromnej liczby urządzeń potrzebnych do dekodowania płynących
z mózgu sygnałów na użyteczne komendy oraz grubej wiązki kabli przymocowanej
do czaszki pacjenta, którymi interfejs łączy się z elektrodami. Ale i tak jest to robiący
wrażenie pokaz możliwości współczesnej nauki.
„Trzeba pamiętać, że te osoby są dotknięte zespołem zamknięcia (ang. locked-in
syndrome) – bez interfejsu są pozbawieni możliwości komunikacji i kontrolowania
otoczenia” – stwierdza William Heetderks, naukowiec pracujący w National Institutes of Health, wieloletni kierownik rządowego programu rozwoju neuroprotetyki. „W
metodzie tej rejestruje się aktywność neuronów z obszarów kory, która w większości
przypadków nie sterowała ruchem od wielu lat. To naprawdę zdumiewające, że mimo
to metoda ta w ogóle działa.”
Pierwsze wyniki testów BrainGate, które zostały przeprowadzone na 25-letnim pacjencie cierpiącym na porażenie czterokończynowe (po testach urządzenie zostało
usunięte) były zaprezentowane na zjeździe neuronaukowców w 2004 r. i zostały opublikowane w Nature.1 Po publikacjach tych wyników wielu specjalistów oprotestowało
49
ideę wszczepiania elektrod bezpośrednio do ludzkiej kory mózgowej i powątpiewało
w to, czy technika ta została wystarczająco dobrze zbadana na zwierzętach przed przeprowadzaniem eksperymentów na ludziach. Pytania te nadal pozostają aktualne.
„Pytanie, czy technologia jest już na tyle dojrzała, by ją stosować u ludzi, zawsze pozostaje otwarte” – odpowiadał wtedy na zarzuty Heetderks. „Gdybyśmy chcieli czekać, aż
wszyscy stwierdzą, że moment jest odpowiedni, to pewnie byśmy długo nie rozpoczęli
tych badań. Moim zdaniem dotychczasowe wyniki były wystarczająco silnym dowodem
wspierającym ideę implantacji elektrod do mózgu ludzi i wskazywały na to, że jest to metoda bezpieczna i skuteczna. Oczywiście agencja FDA (ang. Food and Drug Administration, amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków) też była o tym przekonana” – dodał.
Agencja ta wydała zezwolenie na przeprowadzenie próbnych eksperymentów.
Małpa myśli, małpa działa
Podczas gdy projekt BrainGate włącza do testów nowych pacjentów, inni badacze skupiają swoją uwagę na jeszcze bardziej wymyślnych neuroprotezach testowanych obecnie na małpach człekokształtnych. W jednym z ostatnich doniesień, opublikowanym
w internetowym wydaniu Nature z maja 2008 r., opisano najnowsze osiągnięcia pioniera tej dziedziny nauki, dr. Andrew B. Schwartza z University of Pittsburgh.2 New
York Times nazwał doświadczenia zespołu dr. Schwartza „najbardziej oszałamiającym
przykładem dziania interfejsu mózg-maszyna” – naukowcy nauczyli dwie małpy kontrolować ruchy złożonego, mechanicznego ramienia naśladującego ludzką rękę, wyposażonego w ramię, staw łokciowy i przypominającą szczypce dłoń.3
Badacze wszczepili w pierwszorzędową korę ruchową małpy macierz elektrod, podobną do tej jaka używana jest przez interfejs BainGate, rejestrującą aktywność około
setki neuronów. Następnie nauczyli małpy aktywować w mózgu grupy neuronów, by
za ich pomocą poruszać mechanicznym ramieniem w trzech wymiarach. Z własną
łapą delikatnie unieruchomioną i protezą umieszczoną blisko ramienia, małpy w ciągu
kilku dni uczyły się w płynny i naturalny sposób sięgać po kawałek owocu lub pianki
cukrowej (ang. marshmallow), otwierać chwytak, łapać smakołyk, a następnie przenosić go do ust i tam ponownie otwierać chwytak. Co ciekawe, małpy uczyły się modyfikować ruchy ramienia, w sytuacjach kiedy np. kawałek pianki cukrowej przylepił się
do chwytaka lub eksperymentator zmienił jej położenie.
John F. Kalaska, neuropsycholog z University of Montreal, w komentarzu do artykułu
opublikowanego w Nature nazwał te badania „pierwszym w historii przykładem zastosowania [interfejsu mózg-maszyna] do wykonania praktycznego zadania – karmienia
się” i dodał, że „jest to obecnie szczytowe osiągnięcie w dziedzinie neuroprotetyki”.4
50
Podczas zadania polegającego na kontroli ruchu w przestrzeni małpa karmi się kawałkami
owoców i słodyczami. W tym eksperymencie małpa uczyła się kontrolować prędkość końca ramienia. W trakcie innych eksperymentów małpa kontrolowała otwieranie i zamykanie chwytaka.
Praktyczne zastosowania
Dla dr. Schwartza najważniejszym aspektem jego pracy jest to, „że małpa pracowała w
świecie realnym. Dotychczas obiekty naszych badań przesuwały jedynie wirtualne kursory na ekranie komputera. Nasze badania dowiodły, że możliwe jest działanie w trzech
wymiarach, a nie tylko w dwóch.” Ruchy przestrzenne pozwolą pacjentom na wykonywanie znacznie większej ilości codziennych czynności, np. na samodzielne jedzenie.
Najnowsze doniesienia bazują na wcześniejszych badaniach wykonanych na małpach, w tym na opublikowanym w 2003 r. artykule Miguela Nicolelisa z Duke University. Wykazał on, że można nauczyć małpę, by poruszała za pomocą aktywności
mózgowej prostym automatycznym chwytakiem – było to pierwsze doniesienie, w
którym opisano sytuację, kiedy małpa potrafi za pomocą mechanicznego ramienia
sterowanego neurointerfejsem sięgać i chwytać obiekty.5
W jeszcze nieopublikowanej pracy, która została opisana w styczniu 2008 r. w New
York Times, zespół badaczy pod kierownictwem dr. Nicolelisa przeprowadził eksperyment, w którym sygnały nerwowe z mózgu małpy sterowały chodem robota znajdującego się po drugiej stronie kuli ziemskiej.6 Naukowcy rejestrowali neuralne sygnały
z mózgu małpy chodzącej po specjalnym bieżniku, a następnie, po ich zdekodowaniu
przekazywali je do laboratorium w Japonii, gdzie były one przesyłane do zaawansoInterfejs mózg-maszyna
51
wanego robota zdolnego do naśladowania naturalnego sposobu poruszania się ludzi.
Kiedy małpa chodziła, poruszał się również i robot – małpa mogła widzieć jego ruchy
na dużym ekranie umieszczonym przed nią, co zapewniało jej niezbędne wzrokowe
sprzężenie zwrotne. Według doniesienia prasowego ruchy robota wiernie oddawały
ruchy zwierzęcia. Po około godzinie badacze zatrzymali bieżnik, ale robot nadal chodził. Okazało się, że pewna grupa neuronów małpy „zaadoptowała” ruchy nóg robota
jako własne i zachęcona smaczną nagrodą utrzymywała maszynę w ruchu.
Mimo tego, że pomysły te są żywcem wyjęte z filmów science-fiction, mechanizm
działania jest stosunkowo prosty: odczytaj aktywność odpowiedniej grupy neuronów, a
następnie, przy pomocy złożonych algorytmów matematycznych, przetwórz to na sygnały sterujące urządzeniem zewnętrznym – może to być kursor na ekranie komputera,
proteza ręki lub wózek inwalidzki. W rzeczywistości realizacja tego pomysłu wcale nie
jest taka prosta. Droga od marzeń i pomysłów do realnych urządzeń zajęła uczonym,
skupionych w niewielkich, ale rosnących zespołach badawczych, całe dziesięciolecia.
Program tworzenia neuroprotez prowadzony przez National Institutes of Health (NIH)
obchodzi swoje czterdzieste urodziny i w trakcie swego trwania wspomagał rozwój tej nowej dziedziny poprzez finansowanie badań licznych zespołów badawczych, które stały się
liderami w tej dyscyplinie naukowej. Część tego programu była nakierowana na uzyskanie
efektów, które możemy teraz obserwować – wykorzystanie sygnałów rejestrowanych z powierzchni kory mózgowej do sterowania zewnętrznymi urządzeniami.
„Kiedy rozpoczęliśmy ten program, zadaliśmy sobie pytanie, co mogłoby być minimalnym kryterium użyteczności projektu” – powiedział Heetderks. „Zdecydowaliśmy, że na
początek kontrola ruchu w jednym wymiarze będzie dobrym punktem wyjścia do dalszych
badań.” Najnowsze wyniki uzyskane przez zespół badawczy Schwartza „są o wiele bardziej
eleganckie niż mogliśmy to sobie wyobrazić”, ponieważ zaprezentowana przez naukowców
kontrola w trzech wymiarach pozwala na naturalny i płynny ruch, stwierdził Heetderks.
Dr Miguel Nicolelis wraz ze współpracownikami
z Duke University nauczyli małpę używania
sygnałów mózgowych do kontrolowania ruchów
robota znajdującego się po drugiej stronie kuli ziemskiej. Naukowcy skłonili pewne neurony małpy, by
„zaadoptowały” ruchy maszyny jako jej własne.
(dr, dr med. Miguel Nicolelis / Duke University)
52
Badania podstawowe były niezbędnym fundamentem
Najnowsze osiągnięcia opierają się na wynikach wieloletnich badań podstawowych,
których celem było zrozumienie funkcjonowania kory ruchowej, obszaru mózgu, w
którym inicjowane i kontrolowane są ruchy ciała, oraz roli poszczególnych grup neuronów w sterowaniu kierunkiem i prędkością ruchu. We wczesnych latach 70-tych
Eberhard Fetz, obecnie pracujący na University of Washington w Seattle, wraz ze
współpracownikami pokazał, że można nauczyć małpę kontroli poziomu aktywności
kory mózgowej w celu poruszania urządzaniem podobnym do pokrętła regulacji głośności. Hochberg określił te badania jako kamień węgielny współczesnej neuroprotetyki. Ponadto, zdaniem Hochberga, badania podstawowe prowadzone w latach 80-tych
przez Schwartza i jego mentora Apostolosa Georgopoulosa, obecnie zajmującego się
neurokognitywistyką na University of Minnesota, wykazały, że możliwe jest uzyskanie
trójwymiarowej kontroli zewnętrznego urządzenia dzięki rejestracji aktywności niewielkich (50-60 komórek) populacji neuronów.
„To właśnie dzięki sile badań podstawowych nigdy nie mieliśmy wątpliwości, że zadanie to jest wykonalne. Pytanie, które sobie postawiliśmy, to jak wiele informacji musimy
wyciągnąć z mózgu, by być w stanie kontrolować precyzyjne ruchy” – twierdzi Heetderks.
Z nastaniem ery implantów ślimakowych została doświadczalnie potwierdzona reguła, że możliwa jest modyfikacja funkcjonowania narządów zmysłów przez wpływanie na niewielkie populacje neuronów. Implanty ślimakowe, skonstruowane w latach
60-tych i używane obecnie przez ponad 100 tysięcy osób z uszkodzeniami słuchu, są
urządzeniami składającymi się z niewielkiego, zewnętrznego mikrofonu, który przetwarza fale dźwiękowe w sygnały cyfrowe i przekazuje je poprzez skórę do implantu
wszczepionego w czaszkę. Sygnały te aktywują elektrody znajdujące się w ślimaku, najważniejszej części układu słuchowego, które stymulują bezpośrednio neurony połączone z komórkami rzęsatymi. W normalnych warunkach to właśnie komórki rzęsate
zamieniają dźwięk na impulsy nerwowe przekazywane dalej do mózgu.
„Wynalezienie implantów ślimakowych miało kolosalne znaczenie dla rozwoju neuroprotetyki” – stwierdził Heetderks, podkreślając jednocześnie, że pierwsze modele
implantów posiadały jedynie 4 elektrody, podczas gdy obecnie stosowane modele mają
ich ponad 20. „Trzydzieści lat temu powiedziałbym, że to nie ma prawa działać. To
przecież niemożliwe, by przekazać pełną gamę wrażeń słuchowych za pomocą kilku
lub kilkunastu elektrod.”
„Fakt, że to działa, pokazał jak doskonały jest nasz mózg w interpretacji ubogiej i
zniekształconej informacji, która do niego dociera” – dodał Heetderks. „To przekonało
największych niedowiarków.”
53
Nowe wyzwania
Pomimo dynamicznego rozwoju neuroprotetyki kilka znaczących kwestii nadal pozostaje nierozwiązanych. Krytyczne dla jej przyszłości jest między innymi zwiększenie
niezawodności macierzy elektrod implantowanych do mózgu w celu rejestracji aktywności neuronów. Według słów Hochberga jedna z uczestniczek programu BrainGate miała wszczepione elektrody przez ponad trzy lata i pomimo że przez cały okres
wszystko działało dobrze, naukowcy zauważyli okresowe zmiany w intensywności
i jakości sygnału. Innym problemem trapiącym naukowców jest kwestia odrzucania
elektrod przez układ odpornościowy pacjenta, tak jak to się dzieje w przypadku każdego ciała obcego. „To oczywiste, że musimy osiągnąć dużo lepszą stabilność rejestrowanego sygnału, czy to na drodze stosowania nowych materiałów, czy też poprzez
opracowanie innowacyjnych metod chirurgicznych podczas implantowania elektrod.”
Richard A. Andersen, neurobiolog z California Institute of Technology specjalizujący się w optymalizacji metod rejestracji sygnałów dla neuroprotetyki, jest przekonany, że – jak to nazywa – „żywotność rejestracji” nie stanowi problemu, który mógłby
zahamować dalszy rozwój tej dziedziny badań. „Jeżeli tylko elektrody są wytrzymałe
i starannie wykonane, to wydaje się, że mogą działać prawidłowo przez długie lata” –
stwierdza Andersen.
Naukowcy mają nadzieję, że w przyszłości systemy neurointerfejsów staną się bardziej
praktyczne i łatwiejsze w użyciu. Istotnym zadaniem wydaje się opracowanie interfejsów
bezprzewodowych, tak by wyeliminować kable biegnące od implantu do aparatury dekodującej sygnał. Wyzwaniem jest, zdaniem Andersena, zbudowanie implantów z własnym zasilaniem i o niskim zużyciu energii, tak by nie powodowały przegrzania tkanki
nerwowej, co z pewnością spowodowałoby poważne następstwa. Obecnie kilka zespołów badawczych intensywnie pracuje, starając się rozwiązać ten problem i upakować
w pojedynczym implancie macierz elektrod wraz ze zintegrowanym zasilaniem, elektroniką i szerokopasmową bezprzewodową transmisją danych. Dla przykładu, zespół
Johna Donoghue z Brown University pracuje nad w pełni implantowalnym systemem
neuroprotezy ruchowej, wykonanej w technologii pojedynczego układu scalonego, która
zawiera zaawansowany układ elektroniczny i mikroprocesor o niskim poborze energii.
Technologia światłowodowa również jest obiektem zainteresowania zarówno jako potencjalne źródło zasilania, jak i medium transmisji danych.
Naukowcy nadal debatują nad tym, który rodzaj sygnałów w mózgu jest najlepszy dla uzyskania dobrych wyników działania neuroprotezy. System BrainGate oraz
systemy używane przez zespoły Schwartza i Nicolelisa skupiają się na sygnałach płynących z niewielkich populacji neuronów znajdujących się w korze ruchowej. Dzięki
wieloletnim badaniom podstawowym, które dokładnie opisały zasady działania tych
neuronów, jest to bardzo wygodny cel. Zespół Andersena skupił się natomiast na obszarze kory ciemieniowej, zaangażowanej w koordynację ruchów typu sięganie.
Rejestracja aktywności neuronów „od sięgania” znajdujących się w obszarze kory
ciemieniowej pozwala na uzyskanie wyraźnego sygnału związanego z celem ruchu –
na chwilę przed przesłaniem do kory ruchowej poleceń kierujących samym ruchem.
54
Andersen stwierdza, że rejestracja sygnałów z tego źródła ma tę przewagę, że pozwala
dekodować wiele różnorodnych informacji o charakterze poznawczym, co otwiera
nowe możliwości, daleko wykraczające poza neuroprotetykę układu ruchowego. Na
przykład wydaje się możliwe rejestrowanie myśli z obszarów kontrolujących mowę, co
pozwoliłoby przywrócić zdolność komunikacji werbalnej osobom dotkniętym zespołem zamknięcia. W dalszej przyszłości możliwe wydaje się także zbieranie informacji
z elektrod umiejscowionych w wielu rejonach kory mózgowej w celu pilotowania i
kontrolowania potencjalnie nieograniczonego zestawu funkcji kognitywnych.
Pomimo tych wyzwań i trudności naukowcy znajdujący się na pierwszej linii frontu
są nastawieni optymistycznie. „Nie widzę żadnych potencjalnych problemów, które
mogłyby spowolnić rozwój naszej dziedziny badań” – stwierdza Anderson. Wtóruje
mu Schwartz, stwierdzając: „Większość wyzwań, jakie przed nami stoją, to nie są problemy wielkiego kalibru, ale raczej zwykłe, techniczne trudności. Nie ma tu nic, czego
by nie rozwiązał połączony wysiłek naukowców.”
Inicjatywa Revolutionizing Prosthetics stworzona przez Defense Advanced Research
Projects Agency (DARPA) ma na celu wspomaganie tego „połączonego wysiłku naukowców” i wyniesienie neuroprotetyki na wyższy poziom. Z budżetem prawie 50
milionów dolarów na najbliższe 6 lat, finansowane z wojskowej kasy projekty mają
zogniskować wysiłek wielu centrów badawczych w celu stworzenia zaawansowanego
systemu neuroprotetycznego, który pozwoli użytkownikowi w pełni zastąpić funkcję
ludziej ręki. Celem jest osiągnięcie precyzji wystarczającej do tego, by pacjent był w
stanie nawlec igłę lub grać na pianinie. DARPA ma nadzieję, że testy kliniczne interfejsu mózg-ręka rozpoczną się w 2009 r.
55
Problem otyłości
Zdradzeni przez hormony
Scott Edwards | tłumaczenie: Anna Szerbart, dr Agnieszka Dobrzyń
Członkowie zespołu badającego problem otyłości przeprowadzający tomografię
w Laboratorium Programu Obrazowania i Nauk Kognitywnych na Columbia University.
(dr Joy Hirsch / Columbia University)
Problem otyłości
57
Badania przeprowadzone w ciągu dwóch ostatnich dekad zwiększyły świadomość
społeczeństwa dotyczącą roli mózgu w regulowaniu ilości spożywanego pokarmu, jednakże fundamentem aktualnych poglądów na temat apetytu i łaknienia jest odkrycie
z lat 50-tych ubiegłego wieku, kiedy to dietetyk Jean Meyer ogłosił, iż uczucie głodu
regulowane jest zmianami poziomu glukozy we krwi. Badania Meyera nad otyłością,
określaną przez niego mianem „choroby cywilizacyjnej”, wniosły wiele interesujących
informacji dotyczących związków pomiędzy nadwagą a substancjami chemicznymi
obecnymi we krwi oraz strukturami mózgu.
Neuronaukowcy podjęli się kontynuacji prac Meyera. W 2008 r. badacze zaprezentowali wyniki, dzięki którym znacznie wzrosła wiedza na temat funkcji dwóch istotnych (z około tuzina poznanych) hormonów sterujących regulacją apetytu – greliną
i leptyną. Uczeni określili również, w jaki sposób popularne leki zwalczające otyłość,
mogą wpływać na połączenia nerwowe, a także znaleźli dowody na istnienie potencjalnego związku pomiędzy otyłością, cukrzycą i chorobą Alzheimera.
Podstawy regulacji łaknienia (Elementarz apetytu)
Amerykańskie Rządowe Centrum ds. Kontroli i Prewencji Chorób przypisało pojęcia „otyłość” i „nadwaga” różnym zakresom wagi wyższej od tej powszechnie uznanej
za prawidłową dla danego wzrostu. Indeks masy ciała (ang. Body-mass index, BMI) jest
miarą zawartości tłuszczu w organizmie określaną na podstawie wzrostu i wagi ciała.
Zakres BMI pomiędzy 25 a 29 uznawany jest przez lekarzy za nadwagę, natomiast BMI
powyżej 30 kwalifikuje się jako otyłość.
Badania Meyera przyczyniły się do identyfikacji części mózgu zwanego podwzgórzem jako ośrodka kontroli łaknienia, jednakże struktura ta odpowiada również za inne
aspekty fizjologii organizmu, takie jak utrzymanie temperatury ciała, ciśnienia krwi oraz
poziomu płynów i elektrolitów. Skupisko neuronów w podwzgórzu zwane jądrem łukowatym koordynuje naszą potrzebę spożywania pokarmów w zależności od stanu odżywienia organizmu monitorowanego przez sygnały molekularne pochodzące z układu
trawiennego oraz tkanki tłuszczowej. Dwa specyficzne obwody neuronów obecne w
jądrze łukowatym odpowiedzialne są za pobudzanie bądź hamowanie apetytu, dzięki
temu regulowany jest stan odżywienia zapewniający równowagę masy ciała.
Podwzgórze nie jest jedyną strukturą mózgu związaną z regulacją łaknienia. Również struktury limbiczne mózgu i układ nagrody zawierają informacje dotyczące
preferencji żywieniowych zebrane podczas całego życia w oparciu o doświadczenia
odbierane zmysłami smaku i powonienia. Narządy sensoryczne przesyłają do mózgu
informacje o pożywieniu, a w odpowiedzi wydzielana jest dopamina – neuroprzekaźnik odgrywający kluczową rolę w procesie motywacji i nagradzania. Bardziej niż jedzenie samo w sobie, nasze oczekiwania związane z kuszącymi smakami i zapachami,
powodują uwolnienie dopaminy. Dlatego też prawdą jest, iż proces jedzenia zaczyna
się w naszym mózgu dużo wcześniej, zanim jeszcze spożyjemy pierwszy kęs.
58
Problem otyłości
Badania połączeń nerwowych
pomiędzy regionami mózgu wykazały,
że komórki nerwowe jądra łukowatego (u dołu, po lewej) odpowiadające
za kontrolę łaknienia, wypuszczają
aksony w kierunku jądra przykomorowego (u góry, po prawej).
(dr Sebastian Bouret / University
of Southern California)
Jest kilka czynników odpowiadających za rozwój światowej epidemii otyłości. Jednym z nich jest rosnąca liczba osób niepotrafiących zapanować nad apetytem, jedzących w sposób niekontrolowany i całkowicie niezdrowy. Podczas gdy wielu z nas ma
świadomość, iż spożywane pokarmy mogą dodać centymetrów tu i ówdzie, niektórzy
ludzie nie potrafią zapanować nad sobą przy stole. Mimo poświęcania mnóstwa czasu
i pieniędzy na kolejne diety-cud oraz inne produkty czy usługi związane z biznesem
odchudzania, wiele osób traci wagę tylko po to, by znowu przytyć.
Leptyna i grelina: dwóch nowych graczy na wielkim boisku
Badania nad kontrolą łaknienia prowadzone w latach 70-tych i 80-tych minionego
wieku koncentrowały się na dwóch neuroprzekaźnikach – noradrenalinie i serotoninie. Są to chemiczni „posłańcy” biorący udział w przesyłaniu impulsu nerwowego,
obecni w przestrzeni synaptycznej pomiędzy dwoma neuronami. Niegdyś lekarze
przepisywali amfetaminę, aby wzmocnić wydzielanie noradrenaliny i dzięki temu opanować łaknienie. Innym celem terapeutycznym była także serotonina i – za jej pośrednictwem – kontrolowanie ośrodków łaknienia w podwzgórzu. Jednakże odkrycie w
latach dziewięćdziesiątych XX w. dwóch ważnych hormonów przyczyniło się do lepszego poznania mechanizmów kontrolujących apetyt oraz zrozumienia dlaczego, gdy
mechanizm ten zawiedzie, dochodzi do otyłości.
W 1994 r. grupa naukowców z Rockefeller University w Nowym Jorku, prowadzona przez Jeffrey’a Friedmana opublikowała w Nature przełomowe wyniki badań,
w których po raz pierwszy opisano hormon zwany leptyną (greckie słowo oznaczające
„cienki”), będący produktem ekspresji genu otyłości (ob)1. Leptyna wydzielana jest
przez komórki tłuszczowe organizmu i bierze udział w regulacji ilości pobieranego
Problem otyłości
59
pokarmu oraz wydatkowania energii (czyli ilości spalanych kalorii). Friedman wykazał, iż myszy pozbawione genu ob nie produkują leptyny i stają się niezwykle otyłe.
Natomiast wstrzyknięcie syntetycznej leptyny, zarówno myszom kontrolnym, jak i
zmutowanym, prowadzi do zwiększonej aktywności tych zwierząt oraz utraty wagi.
Wysokie stężenia leptyny aktywują komórki nerwowe mózgu, które odpowiadają
za uczucie sytości, podczas gdy niski poziom leptyny aktywuje w mózgu sygnał głodu.
Friedman wykazał również, iż ludzie pozbawieni genu ob, mimo spożywania ogromnej
ilości jedzenia, nie odczuwają uczucia sytości, co często prowadzi do skrajnej otyłości.
Pięć lat po odkryciu Friedmana japońscy naukowcy zidentyfikowali inny hormon –
grelinę, który nazwali „hormonem głodu”. Grelina produkowana jest przez żołądek a
jej zadaniem jest informowanie mózgu, kiedy przypada pora jedzenia. Poziom greliny
wzrasta znacznie tuż przed czasem posiłku, a spada po jedzeniu.2
Hormony te odegrały ważną rolę w badaniach z 2008 r. mających na celu odkrycie
mechanizmów regulujących łaknienie u ludzi otyłych i z nadwagą.
W 2007 r. naukowcy z Harvard Medical School zaproponowali hipotezę dotyczącą
otyłości, którą nazwali „hipotezą prawego mózgu”. Zgodnie z nią prawa kora przedczołowa (ang. prefrontal cortex, PFC) odgrywa kluczową rolę w kontroli poznawczej
spożywanego pokarmu, odnoszącej się do przetwarzania informacji i podejmowania
decyzji dotyczących tego, co jemy. PFC kontroluje pewną liczbę złożonych zachowań
odróżniających człowieka od innych gatunków.
Naukowcy z Harvardu uważają, że do kontroli łaknienia niezbędny jest odpowiedni
poziom aktywności PFC. Nie wykazano uszkodzenia PFC u osób otyłych, jednakże
aktywność tego obszaru mózgu jest u nich mniejsza. Dodatkowo, obszar PFC prawej półkuli odpowiedzialny jest za „moralne poznanie” (ang. moral cognition) – naszą
zdolność oceniania wartości różnych pokarmów, wpływającą na preferencje żywieniowe. Jak twierdzą naukowcy, zaburzenie funkcjonowania prawej PFC może prowadzić do nieodpowiednich decyzji dotyczących wyboru produktów spożywczych, co
może prowadzić do otyłości.
Wraz z pojawianiem się coraz większej liczby doniesień potwierdzających hipotezę,
w myśl której procesy prowadzące do otyłości są niezamierzone, wielu naukowców
skłania się do uznania uzależnienia, jako potencjalnego czynnika odpowiedzialnego
za rozwój otyłości. Aktualnie prowadzi się wiele badań nad czynnikami psychologicznymi i biologicznymi biorącymi udział w regulacji łaknienia, które mają doprowadzić
do weryfikacji tej hipotezy. Część z tych badań skupia się na dopaminie, która jest
neuroprzekaźnikiem i uczestniczy w regulacji działania układu nagrody w mózgu. W
2001 r. naukowcy z Brookhaven National Laboratory wykazali, iż osoby otyłe mają
mniej receptorów dla dopaminy niż osoby nieborykające się z problemem nadmiernej
masy ciała. Badania te sugerują, iż osoby otyłe jedzą więcej, aby stymulować dopaminowe ośrodki przyjemności, podobnie jak czynią to narkomani, gdy biorą narkotyki3.
Jednakże inni naukowcy poddają w wątpliwość to twierdzenie. Uważają oni, że główną
przyczyną nadmiernego łaknienia są raczej takie czynniki jak zły sposób odżywiania,
brak ruchu i czynniki dziedziczne niż uzależnienie fizyczne czy psychiczne.
60
Problem otyłości
zahamowane uwolnienia
i działania alfa-MSH
uwolniony GABA
receptor
greliny
grelina powoduje
pobudzenie neuronów NPY/AgRP
Chemiczny przekaźnik – grelina, znany jako „hormon głodu”, pobudza odpowiednie rodzaje komórek nerwowych jądra łukowatego (oznaczone na rysunku NPY i AgRP). Neurony te
uwalniają neuroprzekaźnik GABA, który powoduje hamowanie wypływu innej substancji
chemicznej, alfa-MSH, która z kolei hamuje łaknienie. Dodatkowo grelina powoduje wzrost
apetytu poprzez pobudzanie odpowiednich neuronów do wydzielania AgRP – substancja ta
nie dopuszcza do aktywacji receptorów dla alfa-MSH.
(Diabesity / www.diabesity.eu)
W 2008 r. naukowcy z koncernu Eli Lilly i University of Texas Southwestern Medical
Center niezależnie od siebie odkryli enzym, który odpowiedzialny jest za przyłączanie
kwasu tłuszczowego do wspomnianego już „hormonu głodu” – greliny4,5. Przypuszcza
się, że brak przyłączonego kwasu tłuszczowego do hormonu może wpływać na jego
działanie. Zidentyfikowanie enzymu, zwanego O-acylotransferazą greliny (GOAT)
jest pierwszym krokiem w kierunku opracowania skutecznej terapii otyłości.
Od czasu kiedy odkryto grelinę, naukowcy nie ustają w poszukiwaniu sposobów
manipulowania funkjonowaniem tego hormonu, których efektem byłoby zmniejszenie uczucia głodu. Odkrycie GOAT wytyczyło obiecującą ścieżkę badań, w których
próbuje się przy pomocy różnych substancji zablokować ten enzym, uniemożliwiając mu tym samym związanie z greliną. Jednym z bardziej obiecujących podejść jest
zastosowanie przeciwciał, by pozbyć się GOAT, czego efektem byłoby zahamowanie
przekazywania sygnałów kierowanych do mózgu przez grelinę.
Problem otyłości
61
Zaprogramowani na otyłość?
W lutym 2008 r. badacze z University of Southern California wykazali, że predyspozycja do bycia otyłym może być zdeterminowana od urodzenia6. W czasie trwania eksperymentu naukowcy selektywnie kojarzyli ze sobą szczury podatne na otyłość. Okazało się, iż otyłe zwierzęta charakteryzowały się występowaniem anomalii w regionach
mózgu kontrolujących łaknienie – zaobserwowano uszkodzenia jąder łukowatych, co
prawdopodobnie powodowało istotnie mniejszą wrażliwość mózgu na leptynę – hormon hamujący głód. Jak wykazano, defekty te były obecne w strukturach mózgu badanych szczurów już w pierwszym tygodniu życia.
Naukowcy z University of Southern California pod kierunkiem Sebastiena Boureta wykazali również, że u szczurów podatnych na otyłość widoczna jest zmniejszona
liczba wypustek nerwowych z jądra łukowatego i anomalia ta nie zanika wraz z upływem czasu. Wypustki neuronów umożliwiają przeniesienie sygnału pochodzącego
od leptyny z jądra łukowatego do innych części podwzgórza. Zespół Boureta uważa,
iż zaburzone łaknienie i otyłość są elementami wpisanymi w mózg podczas rozwoju
osobniczego, a tendencja do tycia jest nieodwracalna. Naukowcy starają się określić,
w jaki sposób zwalczyć opisane defekty już na wczesnym, krytycznym etapie rozwoju
mózgu tak, aby sygnały pochodzące od leptyny były właściwie przekazywane.
mysz
o genotypie
dzikim
mysz
pozbawiona
leptyny
Pomiar gęstości kości pokazujący budowę ciała u myszy o genotypie dzikim (myszy kontrolnej,
lewy panel) oraz pozbawionej leptyny (prawy panel). Brak leptyny powiązany jest ze zwiększeniem ilości tkanki tłuszczowej.
(dr Sebastian Bouret / University of Southern California)
62
Problem otyłości
Aktualnie trwają badania nad opracowaniem terapii mającej na celu ochronę
dzieci przed niekontrolowanym tyciem. Niestety, badacze z Instytutu Technologii
w Massachusettes (MIT) wykazali, że leki hamujące nadmierne łaknienie poprzez blokowanie receptorów kanabinoidowych mogą również zaburzać tworzenie się obwodów
nerwowych u dzieci w czasie rozwoju7. Powstające w mózgu endokanabinoidy są strukturalnie podobne do tetrahydrokanabinolu (THC), aktywnego składnika marihuany,
a zarazem stymulatora łaknienia.
Firma Sanofi-Aventis wypuściła na rynek lek stosowany w zwalczaniu otyłości, zawierający rimoabant (inhibitor receptora kanabinoidowego), znany pod nazwą handlową Acomplia. Został on dopuszczony do obrotu w Europie, jednakże w USA nadal
oczekuje na decyzję amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (ang. Food and Drug
Administration, FDA).
Naukowcy z MIT posłużyli się typowym eksperymentem służącym do badania
plastyczności mózgu (czyli jego zdolności do zmian pod wpływem doświadczenia);
tymczasowo zakryli jedno oko u myszy zaraz po urodzeniu, co spowodowało utratę
synaps odpowiadających zasłoniętemu oku w korze wzrokowej. Nawet jednodniowa
utrata zdolności widzenia powodowała zwiększenie liczby synaps odbierających sygnał z odkrytego oka. Wstrzyknięcie inhibitora receptora kanabinoidowego hamowało
zmianę liczby synaps, implikując tym samym ważną rolę, jaką pełnią kanabinoidy na
wczesnych etapach rozwoju synaps. Blokowanie działania kanabinoidów wywoływane
przez leki przeciw otyłości, takie jak Acomplia, może, jak twierdzą badacze, utrudnić
proces normalnego rozwoju u dzieci poprzez zahamowanie tworzenia się niezbędnych
obwodów nerwowych w mózgu.
Badacze przestrzegają również przed innymi poważniejszymi skutkami niepożądanymi stosowania antagonistów kanabinoidów, takimi jak zaburzenia psychiczne, w
tym poważną depresją i myślami samobójczymi. Dlatego w 2007 r. opiniotwórcze gremium zaleciło FDA, aby nie dopuszczać leków zawierających rimonabant do obrotu
na terenie Stanów Zjednoczonych.
Warto zwrócić uwagę, że nawet dopuszczone przez FDA sposoby leczenia otyłości
nie są doskonałe. Podczas gdy wiele osób stosujących kuracje odchudzające z sukcesem pozbywa się kolejnych kilogramów, inni, głównie ci, którzy często się przejadają,
czują się głodni podczas diety, co paradoksalnie zwiększa ilość spożywanego pokarmu,
gdy osoby te próbują schudnąć. Naukowcy z Columbia University Medical Center i
New York Presbyterian Medical Center opublikowali na łamach pisma Journal of Clinical Investigation wyniki prac badawczych, z których wynika, iż podczas diety niski
poziom leptyny wpływa na konsumpcję i wydatkowanie energii, powodując wzrost
wagi ciała8. Wykorzystując techniki neuroobrazowania i badając reakcję na widok jedzenia, naukowcy pokazali zmiany zależne od poziomu leptyny w rejonach mózgu
regulujących aspekt emocjonalny i kognitywny spożywania pokarmów. Wydaje się,
że aktywność tych rejonów mózgu ma wpływ na zjawisko przejadania się po utracie
wagi. Badacze twierdzą, że wyniki ich badań wspierają pogląd mówiący o kluczowej
Problem otyłości
63
roli poziomu leptyny w regulacji masy ciała i mechanizmów zachowania chroniących
organizm przed utratą tkanki tłuszczowej, która mogłaby być następstwem skutecznej
redukcji masy ciała.
Także wyniki innych badań dodatkowo motywują naukowców zajmujących się
walką z otyłością do wzmożonej pracy. David Schubert z Cellular Neurobiology Laboratory w Salk Institute zaprezentował związek między otyłością, cukrzycą typu II i chorobą Alzheimera.9 Jego praca badawcza nie jest bezpośrednio związana z problemem
otyłości, jednakże pokazuje, że u osób cierpiących na cukrzycę typu II, której główną
przyczyną jest nadmierna masa ciała, prawdopodobieństwo wystąpienia choroby
Alzheimera jest o niemal 65% wyższe niż u osób zdrowych.
Badania Schuberta znajdują swoje potwierdzenie także w innych pracach, które pokazały powiązania między otyłością a chorobą Alzheimera. W maju 2008 r. na łamach
Obesity Reviews ukazał się artykuł zespołu naukowców z Johns Hopkins Bloomberg
School of Public Health zawierający analizę wyników 20 lat badań,10 która łączyła
występowanie otyłości z podwyższonym ryzykiem choroby Alzheimera oraz innych
demencji. W większości analizowanych prac wykazano, że otyłość zwiększa ryzyko
choroby Alzheimera o 80%. Na tej podstawie autorzy publikacji stwierdzili, że zapobieganie bądź leczenie otyłości w młodym wieku jest „kluczowe dla obniżenia liczby
pacjentów cierpiących z powodu demencji.”
Ogólnoświatowe inicjatywy zwalczania epidemii
Jak pokazują doniesienia z 2008 r., ukrócenie szerzącej się globalnie epidemii otyłości
wymagać będzie czegoś więcej niż tylko zmniejszenia ilości spożywanego pokarmu
i zwiększenia dawki ruchu. Naukowcy nie ustają w wysiłkach, aby zrozumieć biochemię łaknienia, a koncerny farmaceutyczne poszukują nowych leków wspomagających
nas w pozbywaniu się zbędnych kilogramów. W Stanach Zjednoczonych legislatorzy
naciskają na wprowadzanie coraz wyraźniejszego oznaczania produktów spożywczych
oraz umieszczania na opakowaniu informacji dotyczących wartości odżywczych. W
rosnącej liczbie szkół zmianie ulega menu stołówek, w których zaczyna się oferować
zdrowsze posiłki. Wiele firm wprowadza dodatki motywacyjne dla pracowników walczących z otyłością, tym samym obniżając koszty związane z opieką zdrowotną.
Również kraje takie jak Brazylia, Australia i Singapur zaczęły dostrzegać problem
otyłości. Sporo jednak czasu zajmie wdrożenie opracowanych w tych państwach strategii i uzyskanie widocznych wyników. The International Obesity Task Force – oddział
Międzynarodowego Stowarzyszenia Badań nad Otyłością (ang. International Association for the Study of Obesity), wdraża program, którego celem jest zapobieganie i kontrolowanie otyłości poprzez zwiększanie świadomości zagrożenia wśród struktur rządowych, służby zdrowia oraz społeczeństwa. Również Światowa Organizacja Zdrowia
(WHO) walczy z otyłością, wdrażając Globalną Strategię Diety, Aktywności Fizycznej
i Zdrowia (ang. Global Strategy on Diet, Physical Activity, and Health), w której kładzie
się nacisk na wprowadzanie reguł promujących zwiększenie dostępności i osiągalności
64
Problem otyłości
pożywienia o obniżonej zawartości tłuszczu i bogatego w błonnik a także na monitorowanie skutków otyłości i związanych z nią chorób poprzez różnorodne programy
szkoleniowe i kliniczne, by osobom dotkniętym problemem otyłości zapewnić efektywne wsparcie.
A jest nad czym pracować! Pomimo szeroko zakrojonych inicjatyw, problem otyłości nas przerasta. Aktualnie ponad miliard ludzi na świecie ma nadwagę – jest to
niemal jedna szósta całej populacji – a ponad 300 milionów spośród tych ludzi cierpi
na otyłość.
Problem otyłości
65
Zespół stresu pourazowego
(PTSD) i uraz czaszkowomózgowy
Leczenie pobite(wne)go mózgu
Kayt Sukel | tłumaczenie: dr Magdalena Kawalec
Widok z programu komputerowego „Wirtualny Irak” (ang. Virtual Iraq) Skipa Rizzo. Program
pozwala weteranom ponownie „przeżyć” traumatyczne przejścia z czasu ich służby.
(dr Skip Rizzo / USC Institute for Creative Technologies)
Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz czaszkowo-mózgowy
67
Przez dziesięciolecia naukowcy mieli nadzieję na odkrycie mechanizmów biologicznych, które leżą u podłoża zespołu stresu pourazowego (ang. post-traumatic stress
disorder, PTSD) i urazu czaszkowo-mózgowego (ang. traumatic brain injury, TBI).
Częstość występowania tych dolegliwości wzrasta zarówno wśród żołnierzy, jak i cywilów. W 2008 r. badacze ponownie skupili na nich swą uwagę, pragnąc zidentyfikować
procesy kluczowe dla określenia nowych dróg leczenia i profilaktyki tych schorzeń.
Zeszłoroczne odkrycia obejmują wykazanie, że uszkodzenia pewnych obszarów
mózgu mogą w istocie stanowić ochronę przed wystąpieniem PTSD. Dane te, w połączeniu z wynikami neuroobrazowania, wskazały potencjalny obwód neuralny związany z tym schorzeniem. Może to z kolei doprowadzić do nowych odkryć, zarówno
pozwalających na wytypowanie osób bardziej podatnych na zachorowanie na PTSD,
jak również określających nowe miejsca docelowe działania leków. Poprzez badanie
wygaszania strachu na poziomie neuronalnym wytypowano dwa obiecujące związki
chemiczne wykazujące zarówno zdolność zapobiegania, jak i leczenia PTSD. Naukowcy odkryli również, że progesteron nie jest tylko hormonem płciowym. Wstępne
wyniki badań sugerują, że ten steroid pomaga także chronić mózg przed „kaskadą
cytotoksyczną” związaną z TBI.
Zespół stresu pourazowego
Naukowcy badający mechanizmy neuralne leżące u podłoża PTSD pragną zrozumieć,
dlaczego u danego żołnierza dochodzi do schorzenia, podczas gdy u jego najbliższych
towarzyszy – nie oraz dlaczego określone terapie są skuteczne w leczeniu tych a nie
innych pacjentów.
Steve Centore kierował Zespołem ds. Niebezpiecznych Materiałów Departamentu
Energii USA (ang. Department of Energy Hazardous Materials Response Team), gdy
po raz pierwszy stanął na obszarze Ground Zero po zamachach 11 września 2001 r.
Wykonywał testy niezbędne dla stwierdzenia obecności w rumowisku i powietrzu
potencjalnych skażeń, które mogłyby być niebezpieczne dla ludzi pracujących w tej
strefie po tragedii. Podczas prowadzenia rutynowych testów wraz ze swoim zespołem
obserwował z bliska pracę ratowników z tzw. „brygad wiaderkowych”, którzy usuwali
gruz za pomocą ok. 19-litrowych wiader w nadziei odnalezienia pod gruzami wciąż
żyjących ofiar. „Chodziliśmy dokoła stert gruzów i wykonywaliśmy nasze testy. Wykonując je, patrzysz w dół. Myślisz, że widzisz kawałek gumowego węża, po prostu coś
osobliwego, co przykuwa twój wzrok. A to jest urwane ludzkie ramię” – wspomina.
Centore twierdzi, że nie można było nic zrobić, by uniknąć w obrębie Ground Zero
widoku tych makabrycznych szczątków. Minęły lata, a on wciąż je widzi. W 2005 r., gdy
cierpiał na nagłe, intensywne, uporczywe i natrętne reminiscencje (ang. flashbacks) i
napady paniki o takim nasileniu, że bał się opuszczać swój dom, zdiagnozowano u
68
niego PTSD. Schorzenie to, w przeszłości nazywane „nerwicą okopową” czy „szokiem
wywołanym wybuchem”, dramatycznie odmieniło jego życie, czyniąc go człowiekiem
niezdolnym do pracy, który obawia się zasnąć i niechętnie opuszcza własny dom.
Według powszechnie używanej przez psychiatrów i psychologów w USA klasyfikacji zaburzeń psychicznych pt. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) PTSD polega na wytworzeniu zespołu charakterystycznych objawów
w następstwie doświadczenia traumatycznego wydarzenia, które dotyczy śmierci lub
poważnego uszkodzenia ciała. Te specyficzne symptomy obejmują ponawiające się w
czasie retrospekcje tego wydarzenia (epizody typu flashback), trwałe unikanie przez
pacjenta bodźców, które by mu je przypominały, nadmierną czujność, trudność w kontrolowaniu emocji, problemy ze snem i unikanie kontaktów społecznych. Schorzenie
to może prowadzić do niepełnosprawności, niszcząc życie zawodowe i towarzyskie.
PTSD nie jest zjawiskiem nowym. Grecki historyk Herodot wspominał o objawach
stresu tego typu u uczestników bitwy pod Maratonem (490 r. p.n.e.). Jednak do czasu
wojny wietnamskiej „nerwicę okopową” postrzegano raczej jako przejaw tchórzostwa,
nie zaś jako autentyczną chorobę psychiczną. Żołnierze walczący w takich konfliktach zbrojnych jak wojna secesyjna czy I i II wojna światowa byli często piętnowani
jako cierpiący na „zmęczenie wojenne” czy „wyczerpanie walką” i, o ile spotkali się
ze współczuciem i zostali zdiagnozowani, leczono ich poprzez odpoczynek w łóżku,
izolację czy wczesne wersje rozmów terapeutycznych. Punktem zwrotnym była wojna
wietnamska. Wraz z napływem powracających weteranów, z których wielu miało poważne problemy z ponowną adaptacją do życia w cywilu, nerwica okopowa została
powszechnie uznana za prawdziwą chorobę psychiczną (podobnie jak jej współczesna
wersja – PTSD). Jako że lekarze nie rozumieli neuropatologii związanej z powstawaniem tego schorzenia, większość z nich leczyła pacjentów za pomocą psychoterapii,
terapii ekspozycyjnej i leków przeciwlękowych.
Spojrzeć w przeszłość, by ujrzeć przyszłość
W ramach nowego podejścia naukowego, które polega na badaniach związków pomiędzy PTSD a mózgiem, Judith Pizarro Andersen wraz ze współpracownikami z University of California w Irvine, zamiast prowadzić badania genetyczne lub polegające
na neuroobrazowaniu, poddała analizie retrospektywnej dane pacjentów – żołnierzy
walczących w wojnie secesyjnej. Uważne przekopanie dokumentacji medycznej pozwoliło naukowcom na ekstrapolację długoterminowego wpływu traumatycznych doświadczeń wojennych na ogólny stan zdrowia tysięcy weteranów. Wyniki tych badań,
opublikowane w lutowym numerze Archives of General Psychiatry z 2006 r. wykazały,
że bycie jeńcem wojennym, bycie rannym lub bycie świadkiem śmierci znacznej liczby towarzyszy broni wiązało się ze zwiększoną częstotliwością występowania w latach
późniejszych schorzeń układów: krążenia, pokarmowego i nerwowego.1
69
Roxane Cohen Silver (po lewej),
Judith Pizarro Andersen
(po prawej) i ich współpracownicy zebrali i przeanalizowali
informacje na temat wpływu
traumatycznych przeżyć
wojennych na weteranów wojny
secesyjnej.
(dr Roxane Cohen Silver, dr Judith
Andersen / University of California,
Irvine)
Andersen uważa, iż najbardziej zaskakujące było odkrycie, że weterani, którzy rozpoczęli służbę wojskową w wieku młodszym niż 20 lat, byli częściej narażeni na wspomniane późniejsze problemy ze zdrowiem. „Ta granica wiekowa była silną przesłanką
pozwalającą przewidzieć, czy dany żołnierz zapadnie na wcześniejszym etapie życia na
jedną z chronicznych chorób. Wpływała ona również na to, czy zwiększało się ryzyko
jego wcześniejszej śmierci, a zatem na jego zdolność przeżycia” – twierdzi Andersen.
W tym samym numerze wspomnianego czasopisma znajduje się praca poglądowa
stanowiąca komentarz do niniejszych danych autorstwa Rogera Pitmana, który zwrócił uwagę na to, że drogi neuralne uczestniczące w przetwarzaniu strachu oraz w jego
wygaszaniu (czyli w hamującym procesie pamięciowym, który pozwala, by pełne strachu wspomnienia straciły z czasem swoją siłę) mogą nie być w pełni wykształcone u
człowieka przed osiągnięciem 20-tu lat.2 „Musimy się naprawdę zastanowić nad tym,
czym jest wiek w sensie neurologicznym” – stwierdziła w odpowiedzi Andersen – „Hipoteza, jakoby niektóre z tych neurobiologicznych ścieżek nie były wystarczająco rozwinięte, by poradzić sobie z traumatycznymi doświadczeniami, ma sens. Trzeba to
jednak głębiej poznać i zrozumieć.”
Czym wyróżnia się mózg z PTSD
Mimo że PTSD sklasyfikowano jako chorobę psychiczną już niemal sto lat temu, dopiero ostatnie lata przyniosły naukowcom dane pozwalające na lepsze zrozumienie
jej neurobiologicznego podłoża. Lisa Shin z Tufts University prowadziła przez ponad
dziesięć lat badania nad różnicami w aktywacji obszarów mózgu u pacjentów z PTSD.
Jej prace wykorzystujące pozytonową tomografię emisyjną (PET) i czynnościowe
obrazowanie metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (fMRI) doprowadziły
do opisania u pacjentów cierpiących na PTSD znaczących różnic w obrębie obszarów
mózgu powiązanych z pamięcią i emocjami.3
Ciało migdałowate, część układu limbicznego, która uczestniczy w procesach związanych zarówno z tworzeniem pamięci, jak i z przetwarzaniem strachu, jest jednym
z takich obszarów. „U pacjentów z PTSD ciało migdałowate wydaje się nadmiernie
70
aktywowane” – twierdzi Shin. „Kiedy bada się technikami neuroobrazowania ludzi,
którzy przypominają sobie traumatyczne przeżycia lub patrzą na zdjęcia przestraszonych twarzy, w ich ciele migdałowatym widoczna jest odpowiedź. Wiele tego typu
badań prowadzonych z udziałem pacjentów cierpiących na PTSD wykazało u nich
nadmierną reaktywność na tego typu bodźce.”
Shin twierdzi, że równie istotna jak ciało migdałowate jest przyśrodkowa kora przedczołowa (ang. medial prefrontal cortex, mPFC), która z kolei w odpowiedzi na bodźce
lękowe wykazuje reaktywność obniżoną – „Być może przyśrodkowa kora przedczołowa nie jest zdolna zahamować aktywności ciała migdałowatego. To wygląda na całkiem ładny obwód neuronalny, zwłaszcza, gdy weźmie się pod uwagę, że ten właśnie
obwód bierze udział w warunkowaniu i wygaszaniu strachu”. Obecnie laboratorium
kierowane przez Lisę Shin bada wzory aktywacji w mózgu w celu przewidywania odpowiedzi pacjentów na leczenie.
Badania prowadzone przez Jordana Grafmana i jego współpracowników z amerykańskiego Narodowego Instytutu Chorób Neurologicznych i Udaru Mózgu (ang. National Institute of Neurological Disorders and Stroke) sugerują, że uszkodzenia mózgu
zogniskowane w ciele migdałowatym i brzuszno-przyśrodkowej PFC (ang. ventromeBadanie dotyczyło amerykańskich weteranów wojny wietnamskiej, którzy doznali
zarówno uszkodzeń mózgu, jak i doświadczyli traumatycznych przeżyć. Podzielono
ich według tego, który obszar mózgu został
uszkodzony. Utworzono więc grupę brzuszno-przyśrodkowej kory przedczołowej
(u góry), grupę ciała migdałowatego (drugi
rząd od dołu), a za kontrolną uznano grupę
z uszkodzeniami w obrębie płata skroniowego (najniższy rząd); dla porównania –
obraz nieuszkodzonego mózgu (rzędy
drugi i czwarty). Na obrazach zaciemnienie
pewnych obszarów mózgu koresponduje
ze skalą poniżej wskazującą na liczbę weteranów, którzy doznali uszkodzeń mózgu w
tym właśnie obszarze.
(dr Jordan Grafman / National Institute
of Neurological Disorders and Stroke)
71
dial PFC) mogą w istocie chronić mózg przed PTSD. W badaniu opublikowanym w lutowym numerze Nature Neuroscience z 2008 r. Grafman wraz ze współpracownikami
poddał analizie weteranów wojny wietnamskiej, którzy w jej wyniku doświadczyli zarówno uszkodzeń mózgu, jak również brali udział w traumatycznych wydarzeniach.4
„Kiedy ludzie doznają uszkodzenia mózgu, na ogół nie spodziewamy się po tym
niczego dobrego. W tym jednak wypadku, gdy uraz dotyczy ciała migdałowatego lub
brzuszno-przyśrodkowej kory przedczołowej, chroni on przed całą plejadą zaburzeń,
których wynikiem jest PTSD” – twierdzi Grafman i argumentuje, że odkrycie to sugeruje, że te właśnie obszary mózgu pełnią kluczową rolę w rozwoju PTSD i stanowią dla
przyszłych badaczy tego zagadnienia dobry punkt zaczepienia.
Obiektem zainteresowania naukowców zajmujących się PTSD jest także inna struktura mózgu – wzgórze. Keith Young prowadzący badania w Center of Excellence for
Research on Returning War Veterans (Centrum Doskonałości Badań nad Powracającymi Weteranami Wojennymi), stanowiącym część Central Texas Veterans Healthcare System (Centralnego Systemu Ochrony Zdrowia Weteranów) w Waco, skupił swą
uwagę na zmianach anatomicznych w mózgu, które mogą predysponować do wystąpienia schorzeń związanych ze stresem.
„Wiele badań skupia się na korze czołowej, gdzie powstają wspomnienia związane
ze strachem, które z kolei wpływają na emocje” – twierdzi Young – „A wzgórze znajduje się «na wejściu» do tych obszarów. Zarówno bodźce wzrokowe, jak i słuchowe
przechodzą przez wzgórze, zanim zostaną – żeby to prosto ująć – przepakowane i wysłane do kory czołowej i układu limbicznego.”
W publikacji z czerwca 2008 r. w British Journal of Psychiatry Young ze swymi
współpracownikami powiązał określony ludzki genotyp – a konkretnie określony zespół genów, który stanowi podłoże dla transportu serotoniny – z rozwojem PTSD.
Efektem posiadania tego szczególnego genotypu jest wzrost liczby neuronów we wzgórzu. To zaś z kolei prawdopodobnie czyni ludzi obdarzonych tym genotypem bardziej
podatnymi na rozwój dużej depresji i PTSD.5 Young stawia hipotezę, że tak powiększone wzgórze może wzmacniać pełne strachu ślady pamięciowe, co właśnie czyni
niektórych ludzi bardziej podatnymi na te schorzenia. „Gdy ludzie mają takie powiększone wzgórze, mogą przekazać więcej wrażeń zmysłowych do układu limbicznego. Ci
ludzie zatem są w zasadzie zdolni odczuwać więcej strachu i to silniejszego strachu, co
może prowadzić do rozwoju PTSD” – twierdzi Young.
Young sądzi, że dokładne opisanie wyżej wspomnianego genotypu mogłoby pomóc
lekarzom w identyfikacji osób bardziej podatnych na PTSD, zanim znalazłyby się w
warunkach, w których mogłoby dojść do traumy. Posłużyłoby również do opracowania nowych sposobów leczenia.
72
Warunkowanie i wygaszanie strachu
Wielu ludzi przechodzi przez sytuacje traumatyczne, u większości z nich jednak nie
dochodzi do rozwoju chorób psychicznych prowadzących do niepełnosprawności.
Michael Davis, neurobiolog z Emory University, bada mechanizmy komórkowe leżące u podstaw wygaszania strachu. Twierdzi on, że objawy schorzeń takich jak PTSD,
zwłaszcza żywe retrospekcje (typu flashback), stanowią rodzaj silnego warunkowania
strachu, w ramach którego „nauczony” mózg pozostaje niespokojny nawet wtedy, gdy
już nie zagraża żadne niebezpieczeństwo.
Davis stwierdza: „Wspomnień trudno się pozbyć. Nawroty choroby mogą zostać
spowodowane przez sygnały z otoczenia przypominające warunki, w których doszło
do traumy. Weterani wojny wietnamskiej mogą poczuć zapach azjatyckiego jedzenia
czy też siarki, doświadczyć gorącej, parnej nocy i to wyzwoli silne i żywe reminiscencje
(typu flashback)”, które z kolei nasilą odpowiedź organizmu.
Wielu jednak pacjentów cierpiących na PTSD można z powodzeniem leczyć za
pomocą technik wspomagających wygaszanie strachu. „Gdy spróbować wielokrotnie
przypominać chorym na PTSD te różne złe zdarzenia, które ich dotknęły i jednocześnie tłumaczyć, że one się nie powtórzą, robić to wciąż na nowo tak, że nauczą się, że
gdy stawiają czoło tym wywołującym strach wspomnieniom, nic złego się nie dzieje,
to w końcu poradzą sobie ze strachem” – twierdzi Davis. Jednak mimo doskonałej
znajomości szczegółów procesu samego uczenia się przez zwierzęta reakcji strachu,
naukowcy nadal niewiele wiedzą na temat sposobów wygaszania tego typu reakcji.6
Strach u niektórych chorych na PTSD nie ulega w ogóle wygaszeniu lub jest tylko na
pewien czas wyciszony. „To niewątpliwie ważne pytanie – dlaczego niektórzy pacjenci
wciąż wykazują podwyższony poziom strachu i lęku w sytuacji, gdy nie ma już żadnego
niebezpieczeństwa” – zastanawia się Mohamed Milad, naukowiec z Massachusetts General Hospital. W ramach badań opublikowanych na łamach czerwcowego numeru
Journal of Psychiatric Research z 2008 r. Milad wraz ze współpracownikami zbadali czternaście par bliźniąt jednojajowych, w których jedna osoba z pary brała udział w wojnie w
Wietnamie, a u połowy z tych weteranów (7 mężczyzn) rozwinął się PTSD. Naukowcy
ocenili zdolność do uczenia się wygaszania i odkryli, że u osób z PTSD zdolność do
przechowywania pamięci związanej z wygaszaniem była zaburzona. Z samej natury badań na bliźniętach płynie sugestia, że obserwowany niedobór jest zjawiskiem nabytym
wraz z traumą, nie stanowi zaś czynnika predysponującego do PTSD.7
Milad stawia hipotezę, że wadliwa brzuszno-przyśrodkowa PFC utrudnia przypomnienie sobie wcześniejszego procesu uczenia się hamowania strachu. „Pomysł jest
taki: gdy masz zdrową brzuszno-przyśrodkową korę przedczołową, jesteś w stanie
przenieść wygaszanie strachu do pamięci długotrwałej. Jeśli zaś brzuszno-przyśrodkowa PFC nie funkcjonuje prawidłowo, przypuszczalnie możesz nauczyć się na krótko,
by się nie bać, strach jednak z czasem powraca”. Milad prowadzi dalsze badania nad
niewłaściwym funkcjonowaniem PFC, którego następstwem są zaburzenia lękowe.
73
Wzmacnianie wygaszania strachu
Davis wykazał poprzednio, że neuralne ścieżki strachu w mózgu, obejmujące obszary
takie jak ciało migdałowate, muszą być aktywne, by wygaszanie wywołujących strach
wspomnień było skuteczne. Proces ten obejmuje aktywację w tych obszarach receptorów kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA). Wykorzystując modele szczurze,
zespół Davisa odkrył, że D-cykloseryna wzmaga działanie receptorów NMDA, co w
konsekwencji wzmacnia wygaszanie strachu. Davis i jego współpracownicy testują
obecnie działanie D-cykloseryny u ludzi.
„Związek ten przyczepia się do receptorów leżących na neuronach ciała migdałowatego, zmieniając ich kształt. Ta zmiana wydaje się wspomagać tworzenie się pamięci
hamującej, którą nazywamy wygaszaniem” – twierdzi dr Davis. Utrzymuje on jednak,
że nadal pozostaje tajemnicą, w jaki sposób proces wygaszania się rozpoczyna i jak
dokładnie przebiega.8
Inny lek, propranolol, również może pomóc wzmocnić proces wygaszania strachu.
Związek ten jest wykorzystywany w terapii nadciśnienia i migrenowych bólów głowy.
Karim Nader i jego współpracownicy z McGill University odkryli, że propranolol
pomaga zahamować u ludzi proces ponownej konsolidacji pełnych strachu śladów
pamięciowych. Kiedy uczymy się czegoś, musimy konsolidować w mózgu ślady pamięciowe (czyli zapamiętać coś), by mieć do nich później dostęp. Z czasem jednak
część pamięci może być coraz bardziej niestabilna i nietrwała i wymaga ponownej
konsolidacji (in. rekonsolidacji).
Nader twierdzi, że „rekonsolidacja jest nowo opisanym procesem, który wykorzystuje niektóre spośród mechanizmów służących konsolidacji. Co zaś do wspomnień
pełnych strachu, nawet tych bardzo odległych, można by zasadniczo pozbyć się ich
właśnie na drodze zablokowania procesu rekonsolidacji.”
Wyniki badań opublikowanych przez grupę Nadera w majowym numerze Journal
of Psychiatric Research z 2008 r. dotyczyły grupy pacjentów z PTSD, którym podawano
propranolol i proszono ich o opisanie swych traumatycznych wspomnień.9 „Założenie było takie, że jeśli poprosi się pacjentów, by przypomnieli sobie swoje traumatyczne przejścia, to może wspomnienia o nich wejdą na pewien czas w stan znacznie
mniej stabilny. To stworzy nam dogodny moment na wykorzystanie propranololu jako
środka osłabiającego pamięć” – tłumaczy Nader.
Kiedy uczestnicy badania mówili o swoich traumatycznych przeżyciach, grupa
tych spośród nich, którzy otrzymali lek, wykazywała niższą odpowiedź lękową, co
mierzono za pomocą takich parametrów jak tętno i opór elektryczny skóry. Badacze
zaproponowali hipotezę, że propranolol w jakiś sposób zaburza rekonsolidację tylko
emocjonalnych śladów pamięciowych, jako że inne szczegóły dotyczące przebiegu samych wydarzeń pozostają niezmienione. „Gdy podawać pacjentom propranolol, zachowują oni informację [związaną z traumą], nie towarzyszy temu jednak to samo
pobudzenie emocjonalne, jakie obserwowano u nich poprzednio” – stwierdził Nader.
74
Ożywianie traumatycznych wspomnień
Dawniejsze badania kliniczne i neuropsychologiczne wskazywały na to, że droga do wygaszenia strachu obejmuje konfrontację z traumatycznymi wspomnieniami, stawienie
im czoła. Czy wystarczy jednak, by po prostu przywołać wspomnienia? Czy wygaszenie
mogłoby nastąpić wcześniej lub jego skutki okazałyby się bardziej długotrwałe, jeśli pacjent z PTSD mógłby przeżyć ponownie dawną traumę w sposób bardziej namacalny?
Skip Rizzo, jeden z dyrektorów Laboratory for Virtual Reality, Psychology, Rehabilitation, and Social Neuroscience w Institute for Creative Technologies na University
of Southern California, pomaga opracowywać zastosowania rzeczywistości wirtualnej
(VR, ang. virtual reality), które pomagają lekarzom ponownie pogrążyć pacjentów w
przeżytej niegdyś traumie emocjonalnej.
„Przez ostatnie dwadzieścia, dwadzieścia pięć lat odkryliśmy, że terapia ekspozycyjna jest jedną z najskuteczniejszych w leczeniu PTSD. Nie wiemy jednak, co się
dzieje w ukrytym świecie wyobraźni. VR jest narzędziem które pozwala na terapię
ekspozycyjną w bardziej kontrolowanych warunkach. Pacjenci są zanurzani w rzeczywistość wirtualną dostarczającą im w sposób systematyczny elementów, których potencjalnie się boją” – powiedział Rizzo.
Grupa badawcza Rizzo zaprojektowała program użytkowy służący terapii lęku przed
lataniem i lęku wysokości. Jednak przedmiotem szczególnej uwagi stał się ich program
„Wirtualny Irak”, który pozwala weteranom II wojny w Zatoce Perskiej, cierpiącym na
PTSD wrócić wirtualnie do scenerii, w której doznali emocjonalnej traumy.10
„Najgorszym doświadczeniem pacjenta może być wysadzenie w powietrze konwoju
za pomocą miny-pułapki. Wykorzystując system VR terapeuta może zacząć od posadzenia pacjenta po prostu w [wojskowym samochodzie terenowym] – Hummerze
– by się trochę rozejrzał. Gdy się już z tym oswoi, terapeuta może dodawać z czasem kolejne elementy, stopniowo wystawiając go na te, o których pacjent wspominał
wcześniej jako o kluczowych” – opisuje Rizzo.
Program użytkowy „Wirtualny
Irak” autorstwa Skipa Rizzo
pozwala pacjentom zmierzyć się
ze swoimi wspomnieniami, takimi
jak atak na konwój.
(dr Skip Rizzo / USC Institute for
Creative Technologies)
75
Rizzo twierdzi, że środowisko wirtualne pozwala pacjentowi na stopniowe przerobienie pełnych strachu wspomnień, by w końcu się z nimi oswoić – w ramach procesu
habituacji. W jednym z ośrodków prowadzących terapię, jak donosi Rizzo, osiemnastu
pacjentów po trzech miesiącach leczenia zrobiło takie postępy, że z klinicznego punktu
widzenia nie wykazywali już objawów niezbędnych dla uznania ich za cierpiących na
PTSD. Rizzo planuje w przyszłości dokładniej zbadać, co się dzieje w mózgu pacjenta
poddawanego wirtualnej terapii.
Hormonalna terapia urazów czaszkowo-mózgowych
Kolejnym skutkiem wojny jest podwyższona częstość tępych urazów głowy i urazów
czaszkowo-mózgowych (TBI). Konsekwencje TBI rozciągają się od stanów łagodnych do bardzo poważnych, we wszystkich jednak przypadkach uraz głowy powoduje
uszkodzenie mózgu. Owo uszkodzenie może z kolei wywoływać problemy znacznie
wykraczające swym wpływem poza obszar, w którym doszło do urazu.
„Uszkodzenie włącza tak zwaną kaskadę cytotoksyczną” – mówi David W. Wright,
naukowiec z Emergency Medicine Research Center na Emory University. W miejscu
uszkodzenia neurony często giną po prostu od urazu. Gdy zaś te neurony umierają, uwalniają związki chemiczne, które są toksyczne dla otaczających komórek pozostających z
nimi w łączności. Naturalną odpowiedzią organizmu na to jest obrzęk i opuchlizna, co
w sytuacji, gdy mózg zamknięty jest w czaszce, prowadzi do śmierci kolejnych komórek.
„Te kaskady cytotoksyczne mogą trwać całymi dniami, tygodniami a nawet latami. W
sposób nawracający prowadzą do śmierci coraz liczniejszych komórek w całym mózgu”
– twierdzi Wright. Konsekwencje zaś mogą być poważne. Pacjenci z lekkim uszkodzeniem mają objawy obejmujące bełkotliwą wymowę, utratę koordynacji i osłabienie kończyn. Ci zaś, których uszkodzenia są poważniejsze, mogą cierpieć na trwałe upośledzenie
neurologiczne. Jeszcze bardziej zatrważający jest widok poziomu zniszczeń w mózgu pacjentów z uszkodzeniami typu TBI spowodowanymi przez wybuch miny-pułapki, które
często mają miejsce w ramach konfliktu irackiego. W 2008 r. Amerykański Departament
ds. Weteranów (U.S. Department of Veterans Affairs) wnioskował, by TBI spowodowane
wybuchem było uznane za osobne schorzenie neurologiczne.
„Przy wybuchu miny-pułapki ma miejsce charakterystyczna fala uderzeniowa,
która jest przenoszona od brzucha do mózgu, ściskając obecną w nim krew” – twierdzi Joseph Coyle, naukowiec z Harvard Medical School. „To wywołuje zniszczenie
głęboko położonych struktur mózgowych, jak również wzajemne przemieszczanie
się fragmentów tkanki nerwowej (ang. shearing; ścinanie), które niszczy połączenia
nerwowe w mózgu” – dodaje. Zaproponowano hipotezę, według której zniszczenia
w obrębie tych pierwotnych struktur mózgowych mogą przyczyniać się zarówno do
wyższej podatności na PTSD, jak również do spowolnionego pojawiania się objawów
neurologicznych u pacjentów.11 Nie przeprowadzono jednak jak dotąd gruntownego
badania słuszności tej hipotezy.
76
Przez dziesięciolecia naukowcy uważali, że nic nie da się zrobić, by złagodzić skutki
zniszczeń w mózgu, które są następstwem TBI. Wrightowi udało się uzyskać wstępne
wyniki sugerujące, że progesteron, powszechnie uważany za hormon „żeński”, może
ograniczać efekty cytotoksyczne, redukując poziom uszkodzeń neuronalnych, jeśli zostanie sztucznie wprowadzony do organizmu natychmiast po tępym urazie głowy. W
badaniu opublikowanym w lutowym numerze Brain Injury z 2008 r. grupa Wrighta
wykazała, że zastosowanie progesteronu w szczurzym modelu TBI zredukowało
obrzęk mózgu i pomogło zwierzętom laboratoryjnym w powrocie do zdrowia.12
Wrightowi udało się też z dobrym skutkiem zastosować progesteron u pacjentów.
Skromne badanie pilotażowe obejmujące stu pacjentów cierpiących na TBI wykazało
50-procentowy spadek poziomu umieralności w porównaniu z grupą kontrolną, która
otrzymała placebo. Z kolei rezultatem badań podgrupy pacjentów cierpiących na
umiarkowaną formę TBI była poprawa funkcji neurologicznych po trzydziestu dniach
terapii.13 Grupa badawcza Wrighta rozpocznie wkrótce zaplanowane na cztery lata badania obejmujące ponad tysiąc pacjentów w siedemnastu ośrodkach na terenie USA.
Prace Wrighta dotyczą metod minimalizowania skutków urazów. Gary Strangman
z Massachusetts General Hospital, wykorzystując fMRI, stara się z kolei przewidzieć,
którzy z pacjentów cierpiących na TBI zareagują pozytywnie na protokół rehabilitacji
językowej, gdy zniszczenia w mózgu już nastąpiły.
Mimo że dwóch przykładowych pacjentów może zostać uznanych jako przypadki
łagodnego TBI, właściwe im urazy zarówno zachodzą w różny sposób, jak i objawiają się odmiennie. Mimo obecności uczestników z tak rozmaitymi uszkodzeniami,
Strangman i jego współpracownicy odkryli, że wzory aktywności w lewej bocznej PFC
pomagają przewidzieć, jak skuteczna będzie w przypadku określonych pacjentów strategia terapeutyczna oparta na semantyce, polegająca na zapamiętywaniu listy słów po
uprzednim pogrupowaniu ich w kategorie znaczeniowe, co pomaga w ich przypominaniu. Wyniki tych badań opublikowano w majowym numerze Archives of Physical
Medicine and Rehabilitation z 2008 r.14
„Naszym celem było stwierdzenie, czy można wykorzystywać informację zawartą w
skanach fMRI do przewidywania wyników terapii. Strategia taka mogłaby nam pomóc
w przyszłości, w przeciągu jakiś pięciu-dziesięciu lat, lepiej dostosowywać terapię do
konktretnego pacjenta” – twierdzi Strangman. Jego grupa planuje dalsze badania nad
wykorzystaniem określania stopnia aktywacji różnych części mózgu za pomocą fMRI
do przewidywania odpowiedzi pacjentów na inne formy rehabilitacji.
77
Podsumowanie
Inne ważniejsze dokonania naukowe 2008 roku
John Timmer | tłumaczenie: Jerzy Pyś, Paweł Piasecki
Mapa mózgu poddanego operacji głębokiej stymulacji, białe linie ukazują położenie elektrod.
(dr med. Marco Sassi / Istituto Galeazzi)
Podsumowanie
79
W poprzednich rozdziałach przedstawiono dokładny opis sześciu obszarów badań
nad mózgiem, w obrębie których odnotowano znaczące dokonania w 2008 r. Jednak
tegoroczne obiecujące postępy i odkrycia dotyczą także wielu innych dziedzin neuronaukowych. Szczególnie warto pokrótce wspomnieć o dokonaniach związanych
z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi, bólem, autyzmem, zespołem łamliwego
chromosomu X, snem, głęboką stymulacją mózgu oraz zagadnieniami neuroetyki.
Zrozumienie natury lęku może pomóc
w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych
Osoby cierpiące na zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (ZOK, nerwica natręctw, ang.
obsessive-compulsive disorder) tradycyjnie mają do wyboru dwie metody leczenia: terapię behawioralną, której celem jest eliminacja samego schorzenia i farmakologiczną
– eliminującą jego objawy. Teraz może pojawić się trzecia możliwość w postaci lekarstwa wspomagającego skuteczność terapii behawioralnej.
Zachowania przypominające ZOK opisano już w XVII wieku, a pierwszy opis kliniczny tego zaburzenia pojawił się we francuskim tekście psychiatrycznym opublikowanym w 1837 r. Osoby cierpiące na ZOK często doświadczają nawrotów niepożądanych
myśli oraz powtarzających się czy zrytualizowanych zachowań, zazwyczaj pojawiających
się w okresie późnego dzieciństwa. Niektórzy chorzy doświadczają uczucia lęku bądź
strachu, że w wyniku zaniedbania lub zaprzestania tych zachowań może stać się coś złego.
ZOK dotyka około 2,2 mln dorosłych Amerykanów. Wydaje się, że osoby z ZOK podatne są na inne zaburzenia lękowe oraz depresję. Podobnie jak pacjentom cierpiącym
na depresję, osobom z ZOK można podawać leki z grupy inhibitorów selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Wykazano, że określone warianty genu kodującego
transporter serotoniny są powiązane ze zwiększonym ryzykiem rozwinięcia się ZOK.
Sabine Wilhelm (z prawej) odgrywa
prowadzenie sesji behawioralnej terapii ekspozycyjnej. Jej asystentka gra
rolę pacjentki z fobią dotyczącą noży.
Podobne sesje terapeutyczne okazały
się efektywne w obniżaniu poziomu
lęku występującego w przypadku
zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych.
(dr Sabine Wilhelm / Massachusetts
General Hospital)
80
Podsumowanie
Badania pokazały, że zwierzęta mogą nauczyć się przezwyciężać strach dzięki procesom, w których uczestniczą neurony z receptorami dla cząsteczki chemicznej –
N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). Odkrycia te doprowadziły badaczy do wniosku,
że zwiększenie aktywności receptorów NMDA może przyspieszyć proces uczenia się
przezwyciężania strachu i lęku.
Zespół naukowców z kilku szpitali w Nowej Anglii podjął próbę sprawdzenia, czy
wiedzę o zachowaniu zwierząt można wykorzystać do poprawy leczenia osób z lękiem.
Rezultaty ich pracy opublikowano w marcu 2008 r. w American Journal of Psychiatry.1
Badaniami objęto pacjentów z ZOK, którzy co dwa tygodnie uczestniczyli w sesjach
terapii behawioralnej. Ta metoda psychoterapeutyczna pomaga pacjentom w nauczeniu się obniżania poziomu lęku związanego z ZOK, lecz jej skuteczność jest niska. W
ramach badań połowa pacjentów z grupy otrzymywała placebo, a pozostałej połowie
podawano lek – cykloserynę – podnoszący aktywność receptorów NMDA. Choć w
obu grupach odnotowano poprawę, to jednak u pacjentów, którym podawano cykloserynę, odnotowano wyraźniejsze zmniejszenie nasilenia objawów ZOK. Różnica ta
utrzymywała się przez co najmniej miesiąc po zakończeniu terapii. Ponadto u osób,
którym podawano lek, odnotowano zmniejszenie objawów depresyjnych, często towarzyszących ZOK.
Niniejsze badania potwierdzają wyniki wcześniejszych prac opisujących korzyści
płynące z łączenia terapii z podawaniem cykloseryny w leczeniu innych zaburzeń lękowych, w tym fobii społecznej oraz lęku wysokości. Naukowcy nawołują do przeprowadzenia szerszych testów tej metody leczenia w celu dokładniejszego ustalenia,
jak istotne korzyści może ona przynieść. Przeprowadzenie badań jest o tyle łatwiejsze,
że cykloserynę dopuszczono do stosowania u ludzi ponad dwadzieścia lat temu jako
antybiotyk do walki z gruźlicą.
Ból na celowniku badaczy;
strzelają wyselekcjonowanymi środkami
Leczenie bólu niesie wiele istotnych wyzwań. Większość leków uśmierzających ból posiada liczne wady, w tym właściwości uzależniające, spadek efektywności wraz z upływem czasu oraz działania niepożądane. Lepsza znajomość funkcjonowania układu
nerwowego pozwala obecnie naukowcom tworzyć leki przeznaczone do walki ze specyficznymi rodzajami bólu.
Kanały jonowe są zaporami regulującymi przepływ cząsteczek do i z komórek organizmu. Aktywowane temperaturą kanały jonowe TRP (ang. transient receptor potential
channels, in. receptory przejściowego potencjału) mają zasadnicze znaczenie w odczuwaniu bólu. Poszczególne receptory TRP specjalizują się w reakcji na odmienne typy
bodźców, takich jak: zimno, gorąco, fizyczny ucisk. Istniejące substancje chemiczne
blokujące ból – od kapsaicyny występującej w papryczkach chili do lidokainy, leku
przeciwko swędzeniu – działają na białka TRP lub na kanały sodowe.
Podsumowanie
81
Migreny mogą powodować wycieńczający ból. W przypadku niektórych osób dostępne środki przeciwbólowe przynoszą niewielką ulgę. Badania ostatniej dekady powiązały występowanie migren z podwyższonym przepływem krwi w mózgu – procesem
kontrolowanym przez układ nerwowy. Nerwy występujące w głowie wytwarzają białko
CGRP (peptyd związany z genem kalcytoniny, ang. calcitonin gene-related peptide), które
powoduje rozszerzanie naczyń krwionośnych, prowadząc do zwiększonego przepływu
krwi, a zatem leki blokujące CGRP powinny łagodzić symptomy migrenowe.
Pierwszy taki lek może niedługo trafić na rynek. W 2008 r. na spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Badań nad Bólem Głowy (ang. American Headache Society)
przedstawiono wyniki III fazy badań klinicznych nad środkiem MK-0974, antagonistą CGRP. Lek ten blokuje wiązanie CGRP z receptorami i zapobiega rozszerzaniu się
naczyń krwionośnych.2 Leczenie objawów migreny za pomocą MK-0974 okazało się
tak samo skuteczne jak w przypadku innych istniejących środków, lecz odnotowano
znacznie mniej działań niepożądanych.
Czynione są także postępy w poszukiwaniu nowych metod zwalczania bólu wywołanego
ranami i stanami zapalnymi. Naukowcom udało się zidentyfikować mutacje w kanale sodowym NaV1.7, które zmieniają odczuwanie bólu. Utrata kanału NaV1.7 powoduje obojętność na ból, wskazując tym samym na potencjalny cel dla środków przeciwbólowych.
Badacze z firmy Merck stwierdzili, że jedno z białek występujących w jadzie tarantuli wiąże się specyficznie z kanałem NaV1.7, blokując jego funkcjonowanie, a także
zidentyfikowali część kanału, która jest niezbędna dla tego wiązania.3 Mimo że białko
z jadu tarantuli nie jest odpowiednie do zastosowania jako lek, to jego interakcja
z NaV1.7 posłuży jako model do opracowania ukierunkowanych terapii bólu.
Badanie podłoża genetycznego autyzmu wskazuje
na wiele jego przyczyn
W przeszłości wycofanie społeczne przejawiane przez dzieci autystyczne uznawano
za wynik niewystarczających umiejętności wychowawczych rodziców. Tymczasem, wraz
z rosnącą liczbą zachorowań, prowadzonych badań i ogólnym wzrostem świadomości
społecznej, staje się coraz bardziej jasne, że autyzm ma głębsze biologiczne przyczyny.
Dowody przemawiają za tym, że nawet sporadyczne (niedziedziczne) przypadki autyzmu
mają podłoże genetyczne oraz że diagnoza choroby powinna obejmować szereg innych
zaburzeń leżących u jej podłoża. Wyniki dwóch badań rzucają więcej światła na pochodzenie zaburzeń spektrum autystycznego (ang. autism spectrum disorders, ASD).
Badania na bliźniętach wskazują na to, że zmiany genetyczne odgrywają dominującą rolę w powstawaniu autyzmu. Badania przeprowadzone w 2007 r. pokazały, że
wśród niedziedzicznych przypadków autyzmu często występuje mutacja określana
jako zmienność liczby powtórzeń (ang. copy number variations, CNV) fragmentów
DNA. Zjawisko CNV polega na braku dużego fragmentu chromosomu lub jego zduplikowaniu (podwojeniu); zaburzenie to występuje dość powszechnie i często nie
daje żadnych objawów. Wyniki badań przeprowadzonych przez Autism Consortium,
82
Podsumowanie
Neurogenetyczny model autyzmu
Mutacje genów
mogą prowadzić
do powstania
cząsteczki neuroakson (sygnał
przekaźnika
przychodzący)
w komórkach
jądro
nerwowych wielu
receptory
DNA
neuroprzeuszkodzeń, które
kaźnika
osłabiają umiesynapsa
jętność mózgu
kanały
do tworzenia –
wapniowe
kaskada
sygnałowa
w odpowiedzi
na doświadczenie –
dendryt (odbiór
odpowiednich posygnału)
łączeń, co prowadzi
do autyzmu. Górna
informacja zwrotna
ilustracja pokazudla synapsy
je, w jaki sposób
przebiega
w mózgu uczenie
Gdy wszystko idzie źle
się poprzez doświadczenie.
wadliwie działające
Sygnał elektryczny
czynniki transkrypcyjne
dociera aksonem
zmutowane sekwencje
neuronu do synapwzmacniające
sy, gdzie uwalnia
chemicznych „pozaburzona kaskada
słańców”, znanych
sygnałowa
wadliwie działające
jako neuroprzekaźbiałka powierzchniowe
w obrębie synapsy
niki, co powoduje
otwarcie specjalnych kanałów
na odbierającym
niewłaściwa informacja
zwrotna dla synapsy
sygnał neuronie.
Następnie powstaje
kaskada sygnałów, która biegnie do jądra komórki, uruchamiając program obejmujący wiele
genów wysyłających sygnały zwrotne do jej powierzchni. Pozwala to neutronowi wzmocnić,
osłabić, utworzyć lub wyeliminować synapsy lub utworzyć synapsy innego rodzaju. Niektóre
z uszkodzeń komórkowych zostały pokazane na dolnym rysunku.
Uczenie się oparte na doświadczeniu
(Graham Paterson / Children’s Hospital Boston)
Podsumowanie
83
opublikowane w 2008 r. w New England Journal of Medicine wskazują, że CNV związana jest także z dziedzicznymi formami autyzmu.4
Ten zespół badawczy stwierdził, że fragment chromosomu 16 (16p11.2) często
ulega zmianom u pacjentów z ASD. W niektórych wypadkach fragment ten i znajdujące się w nim geny nie były w ogóle obecne, a w innych – występowały dodatkowe
kopie rejonu 16p11.2. Wyniki te sugerują, że liczba kopii genu lub genów z tej części
chromosomu odgrywa większą rolę niż sama obecność lub nieobecność tego obszaru.
Międzynarodowy zespół badaczy zajął się niezależnie grupą rodzin z autystycznymi dziećmi, urodzonymi ze związków osób spokrewnionych. Przyjęto założenie, że
jest prawdopodobne, iż dzieci te są nosicielami dwóch kopii identycznych fragmentów
DNA.5 Badania ujawniły sześć nowych genów powiązanych z autyzmem, a także określiły dodatkowe obszary ludzkiego genomu, które uległy delecji (usunięciu) u osób z autyzmem. Jeden z genów, NHE9, został zidentyfikowany zarówno u pacjentów z ASD, jak i
cierpiących na epilepsję; autorzy raportu zaobserwowali również, że gen NHE9 był także
uszkodzony u niespokrewnionych osób z objawami przypominającymi autystyczne.
Zidentyfikowane geny pełnią szereg funkcji, w tym umożliwiają komórkom nerwowym przekazywanie sygnałów oraz sterują lokalizacją i stabilnością białek układu nerwowego. Zróżnicowanie funkcji tych genów oraz częste współwystępowanie ASD z innymi zaburzeniami układu nerwowego doprowadziły badaczy do wniosku, że u podłoża
symptomów autystycznych leżą inne różnorodne zaburzenia. „Genetyczna architektura
autyzmu przypomina tę związaną z upośledzeniem umysłowym i epilepsją – stwierdzają
naukowcy – z wieloma objawami, z których każdy może być niezwykle rzadki.”
Etiologia zespołu łamliwego chromosomu X
drogowskazem dla potencjalnych terapii
Wyniki eksperymentów z wykorzystaniem mysiego modelu zespołu łamliwego chromosomu X potwierdziły niektóre z hipotez dotyczących przyczyn tej genetycznej choroby ludzi oraz wskazały drogę ku potencjalnym interwencjom farmakologicznym.
Zespół łamliwego chromosomu X jest najczęściej spotykaną, przekazywaną genetycznie formą upośledzenia umysłowego, któremu towarzyszą dodatkowe objawy,
wśród nich zaburzenia spektrum autystycznego, drgawki oraz szereg wad fizycznych.
Po raz pierwszy choroba ta została powiązana z chromosomem X w 1943 r., a w 1969
r. – ze zmianami w strukturze tego chromosomu. W 1991 r. naukowcy zidentyfikowali
molekularne podłoże tych zmian. Są one rezultatem mutacji, w której krótki fragment
DNA jest powielany, co prowadzi do powstania wielu leżących obok siebie kopii tej
samej sekwencji. Wraz ze wzrostem liczby powtórzeń spada produkcja białka FMRP,
kodowanego przez gen zespołu łamliwego chromosomu X.
FMRP kontroluje wytwarzanie wielu białek w komórkach nerwowych. Istnieją jednak
dowody przemawiające za tym, że głównym celem działania FMRP jest mGluR5 – receptor glutaminianu (neuroprzekaźnika). Brak FMRP – co ma miejsce u pacjentów z zespo-
84
Podsumowanie
łem łamliwego chromosomu X – powoduje wzmożony przepływ sygnałów przez receptor mGluR5. Naukowcy sprawdzili to, zmniejszając ilość mGluR5 u myszy za pomocą
technik genetycznych. Wyniki przedstawiono w pracy opublikowanej pod koniec 2007 r.6
U myszy pozbawionych genu FMRP pojawiły się cechy podobne do tych, które występują u pacjentów cierpiących na zespół łamliwego chromosomu X. Jednakże, gdy u tych
samych myszy pozostawiono tylko jedną z dwóch kopii genu mGluR5, większość obserwowanych defektów ustąpiła. Poziom białek w komórkach nerwowych wrócił do normy,
czemu towarzyszyło przywrócenie naturalnej budowy komórki. U myszy z obniżonym
poziomem mGluR5 uzyskano także typowe (czyli znacznie lepsze) wyniki w testach badających zachowanie zwierząt i ich zdolności pamięciowe. Nawet zmiany w wielkości
ciała spowodowane utratą FMRP zostały odwrócone przez zmniejszenie ilości mGluR5.
Istnieje wiele leków zmniejszających aktywność receptorów mGluR5, a nad innymi
ich antagonistami prowadzone są prace, choć do tej pory żaden z nich nie został zaakceptowany do leczenia zespołu łamliwego chromosomu X u ludzi.
W 2008 r. Mark Bear, który kierował badaniami opublikowanymi pod koniec 2007
r., oraz jego współpracownicy opublikowali pracę przeglądową dotyczącą zespołu
łamliwego chromosomu X, w której przedstawiają „coraz więcej argumentów przemawiających za słusznością” rozpoczęcia badań klinicznych z zastosowaniem antagonistów mGluR5.7 Na bazie wyżej wspomnianych badań oraz innych eksperymentów
na zwierzętach w 2008 r. podjęto niewielkie badania na populacji ludzkiej dotyczące
zespołu łamliwego chromosomu X oraz innych zaburzeń.8
Tworzenie ujednoliconej teorii snu
Rola ludzkiego snu pozostaje dyskusyjna, tak jak i sama kwestia jego występowania
u innych zwierząt. Dwie prace przeglądowe z 2008 r. zajmują się cyklem snu u różnych
gatunków zwierząt. Z kolei w 2007 r. przedstawiono model ludzkiego snu, nad którym
główną kontrolę sprawują podstawowe potrzeby metaboliczne.
Na poziomie molekularnym wiele białek kontrolujących całodobowy cykl czuwania
-aktywności i snu zostało zachowanych (są takie same) od much aż do ludzi. Jednakże
praca przeglądowa Jerome Siegela z 2008 r. przytacza argumenty przeciwko szeroko
przyjętemu frazesowi, że „wszystkie zwierzęta śpią”. Siegel uważa, że istniejące badania
nie dają podstaw do zweryfikowania tej tezy.9 Tylko 50 spośród niemal 16 000 gatunków
kręgowców poddanych zostało badaniom testującym ogólnie przyjęte kryteria snu.
W istocie, aktywność, którą przyjęliśmy uważać za sen, jest dalece różna u poszczególnych gatunków. Inna praca przeglądowa Siegela i Raviego Allady z 2008 r.
bada wzory aktywności mózgu różnych zwierząt podczas snu.10 Badanie snu ssaków
lądowych (w tym ludzi) jest zazwyczaj mierzeniem za pomocą elektroencefalogramu
(EEG) elektrycznej aktywności mózgu. Siegel i Allada zauważyli, że u różnych zwierząt nie stwierdzono typowych wzorców snu w ramach pomiarów EEG, co sugeruje, że
wzorce te mogą nie być podstawową cechą snu dla wszystkich zwierząt.
Podsumowanie
85
ln (czas snu / czas czuwania)
ln (czas snu / czas czuwania)
ln (waga ciała (kg))
ln (waga mózgu (g))
Górny rysunek – logarytmiczny wykres wagi ciała i czasu snu osobników – ukazuje spadek
długości snu w stosunku do czuwania wraz ze wzrostem wagi ciała. Rysunek pod spodem
wskazuje na skracanie się czasu snu wraz ze wzrostem wagi mózgu.
(dr Van M. Savage, dr Geoffrey B. West)
86
Podsumowanie
Niektóre przejawy snu mogą być unikalne dla określonych gatunków. Jeśli zaś chodzi o molekularne aspekty snu, które istotnie wydają się niezmienione od much przez
robaki do człowieka, to badanie owadzich modeli genetycznych może pomóc w zrozumieniu podstaw snu bardziej złożonych organizmów, takich jak ludzi.
Inne ostatnio przeprowadzone badania koncentrowały się na dwóch potencjalnych
funkcjach snu. Pierwsza to wykorzystanie go do wzmocnienia konsolidacji śladów pamięciowych zgromadzonych w czasie czuwania. Druga podkreśla rolę snu w umożliwieniu
mózgowi naprawy zniszczeń, które wynikają z jego unikalnych wymagań metabolicznych.11
Każdą z tych hipotez wspierają wyniki badań. Metaboliczną rolę snu zdaje się sugerować fakt, że mniejsze zwierzęta, które na ogół mają zwiększoną przemianę materii, śpią znacznie dłużej niż zwierzęta duże; np. mysz zazwyczaj śpi przez ponad pół
doby, podczas gdy słonie śpią niewiele – około czterech godzin na dobę. Wyniki badań
opublikowane w marcu 2007 r. przez Vana Savage’a i współpracowników z Santa Fe Institute sugerują, że wielkość komórki i tempo przemiany materii różnią się w zależności od rozmiarów zwierzęcia, co wspiera tezę, że sen jest odpowiedzią na metaboliczne
potrzeby komórek organizmu.12 Z kolei za tezą o konsolidacji pamięci przemawiają
zebrane przy pomocy elektrod nagrania aktywności mózgowej szczurów w czasie snu.
Wśród zapisanych wzorów aktywności powtarzały się te obserwowane wcześniej w
okresie czuwania.
Te dwie hipotezy zestawione ze sobą wydają się sprzeczne. Skoro duże zwierzęta
spędzają większość dnia aktywnie, ich złożone mózgi powinny potrzebować więcej
czasu na konsolidowanie pamięci. Co więcej, stosunek wielkości mózgu do wielkości
ciała jest u zwierząt bardzo zmienny, co oznacza, że u różnych gatunków mózg jest
odpowiedzialny za inny procent całości ciała.
Teoria ogłoszona przez Savage’a odnosi masę ciała i przemianę materii zarówno do
czasu snu, jak i proporcji czasu spędzonego w fazie REM, normalnej fazie snu, która
wydaje się ważna dla pamięci i innych funkcji okresu czuwania. Model zastosowany
przez badaczy pozwala dokładnie przewidzieć wartości obydwu zmiennych, wykorzystując jako dane wejściowe wagę i tempo przemiany materii dziewięćdziesięciu sześciu
gatunków ssaków, wśród których największe są milion razy większe od najmniejszych.
Autorzy konkludują, że „sen jest specjalnym stanem mózgu, który przede wszystkim służy kluczowym dla organizmu czynnościom: naprawie i reorganizacji.” Obecnie
przedstawiona przez nich teoria nie różnicuje relatywnej wagi tych dwóch aktywności,
ale naukowcy sugerują, że dalsze badania oparte na ich modelu wyjaśnią te zagadnienia.
Głęboka stymulacja mózgu – nowe zastosowania terapii
W głębokiej stymulacji mózgu (ang. deep brain stimulation, DBS) pacjentom cierpiącym na zaburzenia ruchowe, jak np. w chorobie Parkinsona (PD), podawane są impulsy elektryczne wytwarzane przez elektrody umieszczone w mózgu. Ten zabieg okazał
się bardzo skuteczny – na tyle, że jest refundowany przez Medicare (rządowy program
ubezpieczeń zdrowotnych w USA). „To, że głęboka stymulacja mózgu może zdecydoPodsumowanie
87
wanie pomóc pacjentom z chorobą Parkinsona czy z innymi zaburzeniami ruchu, nie
budzi już żadnych wątpliwości” – napisał Jerrold Vitek z Cleveland Clinic w ostatniej
pracy przeglądowej dotyczącej tej dziedziny.13 Obecnie próbuje się stosować technikę DBS w leczeniu innych chorób, takich jak depresja czy zespół Tourette’a (zespół
Gilles’a de la Tourette’a).
Vitek zauważa, że powody, dla których DBS prowadzi do długoterminowych zmian
w aktywności mózgu, nie są dobrze znane. Niemniej jednak możliwość zahamowania aktywności neuralnej sugeruje, że DBS może być skutecznym sposobem leczenia
innych zaburzeń, w których określony obszar mózgu jest uznawany za zbyt aktywny.
W badaniach pilotażowych zaczęto stosować DBS w tych przypadkach depresji, w
których inne, tradycyjne formy terapii zawiodły. W testach przeprowadzonych w 2008
r., w których uczestniczyło dwudziestu pacjentów w stanie ciężkiej depresji, w 35 procentach przypadków nastąpiło złagodzenie objawów w miesiąc po rozpoczęciu stosowania DBS. Po sześciu miesiącach od operacji u ponad połowy pacjentów nastąpiła
poprawa, a u siedmiu osób depresja zupełnie ustąpiła.14
DBS stosowane było także jako eksperymentalna terapia w leczeniu małej grupy
pacjentów z zespołem Tourette’a – zaburzenia neuropsychicznego charakteryzującego
się tikami motorycznymi i głosowymi. Patologia leżąca u podłoża zespołu Tourette’a,
który w poważnych przypadkach może prowadzić do destrukcyjnych zachowań obsesyjno-kompulsyjnych i samookaleczeń, jest wciąż przedmiotem sporów, ale od 1999
r. DBS stosuje się z powodzeniem w wielu obszarach mózgu u pacjentów, którzy nie
reagowali na inne formy terapii.
Analiza osiemnastu przypadków pacjentów z ostrymi objawami zespołu Tourette’a,
przeprowadzona w 2008 r., pokazała, iż szereg miesięcy po operacji w każdym przypadku nastąpiło osłabienie symptomów bez wystąpienia działań niepożądanych. W
ramach przeprowadzonych zabiegów jako cel DBS wyznaczono specyficzny obszar
wzgórza (struktura w mózgu) znany jako zespół jąder: środkowo-pośrodkowego, przypęczkowego i ventralis oralis. Naukowcy polecają tę procedurę jako „użyteczny i bezpieczny sposób leczenia ostrych objawów” syndromu Tourette’a.15 Tym niemniej reakcja
nie wszystkich pacjentów była jednakowo dobra i dalsze badania będą musiały wyjaśnić,
które czynniki powodują, że dana osoba lepiej lub gorzej reaguje na tę terapię.
Neuroetyka: Przegląd oczekiwań
wobec medycznych technologii przyszłości
Naukowcy zajmujący się neuroetyką starają się między innymi ocenić moralne
i prawne konsekwencje współcześnie prowadzonych doświadczeń neuronaukowych
z uwzględnieniem przyszłych kierunków rozwoju badań i możliwych zastosowań ich
wyników, mając szczególnie na uwadze obawy i niejasności towarzyszące odbiorowi
społecznemu tych zagadnień. Ostatnio stosowanie techniki czynnościowego obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (ang. functional magnetic
resonance imaging, fMRI) jako detektora kłamstw, busoli w debatach politycznych,
88
Podsumowanie
narzędzia monitorującego emocje i ogólnie rzecz biorąc wszechstronnego czytnika
umysłów, przykuło znaczną uwagę mediów, budząc wśród części naukowców obawy
przed możliwością niewłaściwego użycia nowych technologii, podczas gdy dla innych
stanowiło to obietnicę otwarcia nowych obszarów badań. W szczególności autorzy badań z 2008 r. postawili pytania dotyczące zagadnienia: czy za pomocą fMRI można
przewidzieć działanie człowieka polegające na podjęciu decyzji, zanim jeszcze powstała świadoma decyzja o podjęciu działania.
Czynnościowy MRI wykorzystuje sprzęt MRI do nieinwazyjnej obserwacji zmian w
przepływie krwi w mózgu, co stanowi miarę aktywności neuralnej. Badacze stosują tę
metodę do określania rejonów mózgu biorących udział w typowych procesach umysłowych, a zaburzenia w sygnałach fMRI wykorzystywane są do identyfikacji obszarów związanych z zaburzeniami psychicznymi.
W 2008 r. John-Dylan Haynes wraz ze współpracownikami zajmował się w Max
Planck Institute for Human Cognitive and Brain Sciences mierzeniem aktywności
mózgu osób badanych podczas naciskania przycisku lewą lub prawą ręką. Podczas całego eksperymentu osoby badane mogły dowolnie wybierać rękę, ale proszone były o
dokładne zapamiętanie momentu, gdy świadomie podejmowały decyzję o jej wyborze.
Dzięki zidentyfikowaniu właściwych elementów aktywności mózgu i wykorzystaniu
komputera do rozpoznania tych sygnałów u kolejnych osób, naukowcy byli w stanie
dokładnie przewidzieć, którą ręką osoba badana naciśnie przycisk nawet na kilka sekund przed momentem odnotowanym przez badanego jako świadome podjęcie decyzji. W niektórych przypadkach aktywność mózgu (szczególnie w płatach czołowym i
ciemieniowym) poprzedzała świadomą myśl o całe 10 sekund.16
Zdrowy rozsądek podpowiada, że ludzie wybierają możliwe działanie zgodnie z
własną, świadomą wolą, ale wyniki badań Haynesa zdają się temu przeczyć. Autorzy
piszą, że zwłoka między charakterystyczną aktywnością układu nerwowego a wyrażonym wyborem „przypuszczalnie odzwierciedla działanie sieci złożonej z obszarów
kontroli wysokiego szczebla, które rozpoczynają przygotowanie mającej nastąpić decyzji na długo przed jej dotarciem do świadomości.”
Obserwowana długość czasu „zwłoki” oznacza, że otrzymane wyniki nie mogą być
wyjaśnione błędnym określeniem przez osoby badane „świadomego” momentu podjęcia decyzji, co było podnoszone przez krytyków wcześniejszych badań w tej dziedzinie. Autorzy wstrzymują się od omawiania moralnych implikacji ich odkryć; nie
wspominają także o ich potencjalnych zastosowaniach klinicznych czy komercyjnych.
Podsumowanie
89
wykorzystanie mikrowzorów aktywności mózgu do przewidywania decyzji
jakość przewidywania (%)
pojawienie się informacji
o przewidywanej decyzji
czas [s]
naciśnięcie guzika
„odczuwany” moment podjęcia decyzji
o naciśnięciu lewego lub prawego przycisku
Obserwacja aktywności określonych obszarów mózgu (pokazanych jako ciemnoszare plamki)
pozwala przewidzieć o 7 sekund wcześniej, jaką decyzję osoba badana podejmie świadomie. Na górnej ilustracji trójwymiarowa struktura przedstawia komputerową analizę wzoru
aktywności jednego z obszarów mózgu przetwarzającego informacje. Rysunek przedstawia
informacje pochodzące z komputerowo modelowanych programów klasyfikujących wzory
aktywności, które zaprogramowano na przewidywanie określonych działań.
(dr John-Dylan Haynes)
90
Podsumowanie
Przypisy
Mapowanie ścieżek wiodących do uzależnienia
1. Pert CB and Snyder SH. Opiate receptor: Demonstration in human tissue. Science 1973
179(77):1011–1014.
2. Hughes J, Smith TW, Kosterlitz HW, Fothergill LA, Moran BA, and Morris HR. Identification
of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity. Nature
1975 258(5536):577–579.
3. Oslin DW, Berrettini W, Kranzler HR, Pettinati H, Gelertner J, Volpicelli JR, and O’Brien
CP. A functional polymorphism of the mu-opioid receptor gene is associated with
naltrexone response in alcohol-dependent patients. Neuropsychopharmacology
2003 28(8):1546–1552.
4. Anton RF, Oroszi G, O’Malley S, Couper D, Swift R, Pettinati H, and Goldman D. An evaluation of mu-opioid receptor (OPRM1) as a predictor of naltrexone response in the treatment of alcohol dependence. Archives of General Psychiatry 2008 65(2):135–144.
5. Ehlers CL, Lind PA, and Wilhelmsen KC. Association between single nucleotide polymorphisms in the mu-opioid receptor gene (OPRM1) and self-reported response to
alcohol in American Indians. BMC Medical Genetics 2008 9:35.
6. Nielsen DA, Yuferov V, Hamon S, Jackson C, Ho A, Ott J, and Kreek MJ. Increased OPRM1
DNA methylation in lymphocytes of methadone-maintained former heroin addicts. Neuropsychopharmacology 2008, online publication July 23, 2008; doi:10.1038/
npp.2008.108.
7. Vale W., Speiss J, Rivier C, and Rivier J. Characterization of a 41-residue ovine hypothalamic peptide that stimulates secretion of corticotropin and beta-endorphin. Science
1981 213(4514):1394–1397.
8. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, and Heilig MA. Upregulation of voluntary alcohol intake, behavioral sensitivity to stress, and
amygdala Crhr1 expression following a history of dependence. Biological Psychiatry
2008 63(2):139–145.
9. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, and Laucht M. Interaction
between Crhr1 gene and stressful life events predicts adolescent heavy alcohol use. Biological Psychiatry 2008 63(2):146–151.
Przypisy
91
10. George DT, Gilman J, Hersh J, Thorsell A, Herion D, Geyer C, Peng X, Kielbasa W, Rawlings R,
Brandt JE, Gehlert DR, Tauscher J, Hunt SP, Hommer D, and Heilig M. Neurokinin 1 receptor antagonism as a possible therapy for alcoholism. Science 2008 319(5869):1536–1539.
Nowe kierunki w badaniach
nad chorobą Alzheimera; sukcesy i porażki
11. Tanzi RE and Bertram L. Twenty years of the Alzheimer’s disease amyloid hypothesis:
A genetic perspective. Cell 2005 120(4):545–555.
12. St. George-Hyslop PJ, Tanzi RE, Polinsky RJ, Haines JL, Nee L, Watkins PC, Myers RH, Feldman RG, Pollen D, Drachman D, Growdon J, Bruni A, Foncin J, Salmon D, Frommelt P,
Amaducci L, Sorbi S, Piacentini S, Stewart GD, Hobbs WJ, Conneally PM, Gusella JF. The
genetic defect causing familial Alzheimer’s disease maps on chromosome 21. Science
1987 235(4791):885–890.
13. Hu N, Smith IM, Walsh DM, and Rowan MJ. Soluble amyloid-b peptides potently disrupt
hippocampal synaptic plasticity in the absence of cerebrovascular dysfunction in vivo.
Brain 2008, 131(9):2414–2424.
14. Shankar GM, Li S, Mehta TH, Garcia-Munoz A, Shepardson NE, Smith I, Brett FM, Farrell
MA, Rowan MJ, Lemere CA, Regan CM, Walsh DM, Sabatini BL, and Selkoe DJ. Amyloidbeta dimers isolated directly from Alzheimer’s brains impair synaptic plasticity and memory. Nature Medicine 2008 14:837–842.
15. St. George-Hyslop PJ and Morris JC. Will anti-amyloid therapies work for Alzheimer’s
disease? Lancet 2008 372(9634):180–182.
16. Green RC, Schneider LS, Hendrix SB, Zavitz KH, and Swabb E. Safety and efficacy of tarenflurbil in subjects with mild Alzheimer’s disease: Results from an 18-month multi-center
phase 3 trial. Presentation at ICAD, July 29, 2008. Also, press briefing by Robert C. Green,
Co-Director, Alzheimer‘s Disease Clinical and Research Program, Professor of Neurology,
Genetics, and Epidemiology at Boston
17. University School of Medicine and a lead investigator on the Phase III trial of Flurizan, at
ICAD, July 29, 2008.
18. Holmes C, Boche D, Wilkinson D, Yadegarfar G, Hopkins V, Bayer A, Jones RW, Bullock R,
Love S, Neal J, Zotova E, and Nicholl JAR. Long-term effects of A-beta42 immunization in
Alzheimer’s disease: Follow-up of a randomized, placebo-controlled Phase 1 trial. Lancet
2008 372(9634):216–223.
92
Przypisy
19. Whitehouse, PJ. The Myth of Alzheimer’s. St. Martin’s Press, 2008.
20. West MJ, Coleman PD, Flood DG, and Troncoso JC. Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal aging and Alzheimer’s disease. Lancet 1994 344:769–772.
21. den Dunnen WFA, Brouwer WH, Bijlard E, Kamphuis J, van Linschoten K, Eggens-Meijer E,
and Holstege G. No disease in the brain of a 115-year-old woman. Neurobiology of Aging
2008 29(8):1127–1132. Also, Del Tredici K. and Braak H. Neurofibrillary changes of the
Alzheimer type in very elderly individuals: Neither inevitable nor benign. Neurobiology
of Aging 2008 29(8):1133–1136.
22. Buckner RL, Andrews-Hanna JR, and Schacter DL. The brain’s default network. Annals of
the New York Academy of Sciences 2008 1124:1–38.
23. King ME, Kan HM, Baas PW, Erisir A, Glabe CG, and Bloom GS. Tau-dependent microtubule disassembly initiated by prefibrillar beta-amyloid. Journal of Cell Biology
2006 175(4):541–546.
24. Nixon RA, Yang D, and Lee J. Neurodegenerative lysosomal disorders. Autophagy
2008 4(5):1–10.
Also,
http://www.landesbioscience.com/journals/autophagy/
article/6259.
25. Lee J-A and Gao F-B. Regulaton of A-beta pathology by beclin 1: A protective role for
autophagy? Journal of Clinical Investigation 2008 118(6):2015–2018.
26. Pickford F, Masliah E, Britschgi M, Lucin K, Narasimhan R, Jaeger PA, Small S, Spencer B,
Rockenstein E, Levine B, and Wyss-Coray T. The autophagyrelated protein beclin 1 shows
reduced expression in early Alzheimer disease and regulates amyloid-beta accumulation in mice. Journal of Clinical Investigation 2008 118(6):2190–2199. Also, Wyss-Coray,
T. The autophagy protein beclin 1 is reduced in early Alzheimer’s disease and regulates
A-beta accumulation in vivo. Presentation at ICAD, July 31, 2008.
27. Doody RS, Gavrilova SI, Sano M, Thomas RG, Aisen PS, Bachurin SO, Seely L, and Hung D.
Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behavior, and global function
in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease: A randomized, double-blind,
placebo-controlled study. Lancet 2008 372(9634):207–215.
28. Wischik CM, Bentham P, Wischik DJ, and Kwang Meng Seng. Tau aggregation inhibitor
(TAI) therapy with rember arrests disease progression in mild and moderate Alzheimer’s
disease over 50 weeks. Presentation at ICAD, July 29, 2008.
Przypisy
93
29. Masters CL. Rational therapeutic strategies for modifying Alzheimer’s disease: A-beta oligomers as the validated target. Presentation at ICAD, July 28, 2008.
30. Relkin NR. Natural human antibodies targeting amyloid aggregates in intravenous immunoglobulin. Presentation at ICAD, July 27, 2008. Also, interview with Relkin.
W poszukiwaniu lepszych terapii schizofrenii;
o roli przypadku w nauce
31. Patil ST, Zhang L, Martenyi F, Lowe SL, Jackson KA, Andreev BV, Avedisova AS, Bardenstein LM, Gurovich IY, Morozova MA, Mosolov SN, Neznanov NG, Reznik AM, Smulevich
AB, Tochilov VA, Johnson BG, Monn JA, and Schoepp DD. Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schizophrenia: a randomized Phase 2 clinical trial. Nature
Medicine 2007 13(9):1102–1107.
32. Behrens MM, Ali SS, Dao DN, Lucero J, Shekhtman G, Quick KL, and Dugan LL. Ketamineinduced loss of phenotype of fast-spiking interneurons is mediated by NADPH-oxidase.
Science 2007 318(5856):1645–1647.
33. Allen NC, Bagade S, McQueen MB, Ioannidis JP, Kavvoura FK, Khoury MJ, Tanzi RE, and
Bertram L. Systematic meta-analyses and field synopsis of genetic association studies in
schizophrenia: The SzGene database. Nature Genetics 2008 40(7):827–834.
34. Moghaddam B and Adams BW. Reversal of phencyclidine effects by a group II metabotropic glutamate receptor agonist in rats. Science 1998 281(5381):1349–1352.
35. Hikida T, Jaaro-Peled H, Seshadri S, Oishi K, Hookway C, Kong S, Wu D, Xue R, Andradé M,
Tankou S, Mori S, Gallagher M, Ishizuka K, Pletnikov M, Kida S, and Sawa A. Dominantnegative DISC1 transgenic mice display schizophreniaassociated phenotypes detected
by measures translatable to humans. Proceedings of the National Academy of Sciences USA
2007 104(36):14501–14506.
36. Zhang Y, Behrens MM, and Lisman JE. Prolonged exposure to NMDAR antagonist suppresses inhibitory synaptic transmission in prefrontal cortex. Journal of Neurophysiology
2008 100(2):959–965.
94
Przypisy
Interfejs mózg-maszyna; pomysły z literatury
fantastyczno-naukowej stają się rzeczywistością
37. Hochberg LR, Serruya MD, Friehs GM, Mukand JA, Saleh M, Caplan AH, Branner A, Chen
D, Penn RD, and Donoghue JD. Neuronal ensemble control of prosthetic devices by a human with tetraplegia. Nature 2006 442(13):164–170.
38. Velliste M, Perel S, Spalding MC, Whitford AS, and Schwartz AB. Cortical control of a prosthetic arm for self-feeding. Nature 2008 453(7198):1098–1101.
39. Carey B. Monkeys think, moving artificial arm as own. New York Times, May 29, 2008.
40. Kalaska JF. News and views: Brain control of a helping hand. Nature 2008 453:994–995.
41. Carmena JM, Lebedev MA, Crist RE, O‘Doherty JE, Santucci DM, Dimitrov DF, Patil PG,
Henriquez CS, and Nicolelis MA. Learning to control a brain-machine interface for reaching and grasping by primates. Public Library of Science–Biology 2003 1(2):E42.
42. Blakeslee S. Monkey’s thoughts propel robot, a step that may help humans. New York
Times, January 15, 2008.
Problem otyłości; zdradzeni przez hormony
43. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, and Friedman J. Positional cloning
of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994 372(6505):425−432.
44. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, and Kangawa K. Ghrelin is a growth
-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999 402(6762):656−660.
45. Wang G, Volkow N, Logan J, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusll N, and Fowler J. Brain
dopamine and obesity. The Lancet 2001 357(9253):354−357.
46. Gutierrez JA, Solenberg PJ, Perkins DR, Willency JA, Knierman MD, Jin Z, Witcher DR, Luo
S, Oniya JE, and Hale JE. Ghrelin octanoylation mediated by an orphan lipid transferase.
Proceedings of the National Academy of Sciences 2008 105(17):6320–6325.
47. Yang J, Brown MS, Lian G, Grishin NV, and Goldstein JL. Identification of the acyltransferase that octanoylates ghrelin, an appetite-stimulating peptide hormone. Cell
2008 132(3):387–396.
Przypisy
95
48. Bouret SG, Gorski JN, Patterson CM, Chen S, Levin BE, and Simerly RB. Hypothalmic neural projections are permanently disrupted in diet-induced obese rats. Cell Metabolism
2008 7(2):179–185.
49. Liu CH, Heynen AJ, Hussain Shuler MG, and Bear MF. Cannabinoid receptor blockade
reveals parallel plasticity mechanisms in different layers of mouse visual cortex. Neuron
2008 58(3):340–345.
50. Rosenbaum M, Sy M, Pavlovic K, Leibel RL, and Hirsh J. Leptin reverses weightloss induced changes in regional neural activity responses to visual food stimuli. Journal of Clinical
Investigation 2008 118(7):2583–2591.
51. Burdo JR, Chen Q, Calcutt NA, and Schubert D. The pathological interaction between
diabetes and presymptomatic Alzheimer’s disease. Neurobiology of Aging 2008 (March
27, 2008, online edition).
52. Beydoun MA, Beydoun HA, and Wang Y. Obesity and central obesity as risk factors for
incident dementia and its subtypes: A systematic review and metaanalysis. Obesity Reviews 2008 9(3):204–218.
Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz
czaszkowo-mózgowy; leczenie pobite(wne)go mózgu
53. Pizarro J, Silver RC, and Prause J. Physical and mental health costs of traumatic war experiences among Civil War veterans. Archives of General Psychiatry 2006 63(2):193–200.
54. Pitman R. Combat effects on mental health: The more things change, the more they remain the same. Archives of General Psychiatry 2006 63(2):127–128.
55. Shin LM, Rauch SL, and Pitman RK. Amygdala, medial prefrontal cortex and hippocampal
function in PTSD. Annals of the New York Academy of Sciences 2006 1079:67–79.
56. Koenigs M, Huey ED, Raymont V, Cheon B, Solomon J, Wassermann EM, and Grafman J.
Focal brain damage protects against post-traumatic stress disorder in combat veterans.
Nature Neuroscience 2008 11(2):232–237.
57. Young KA, Bonkale WL, Holcomb LA, Hicks PB, and German DC. Major Depression, 5HTTLPR genotype, suicide, and antidepressant influences on thalamic volume. British Journal of Psychiatry 2008 192(4):285–289.
58. Myers KM and Davis M. Mechanisms of fear extinction. Molecular Psychiatry
2007 12(2):120–150.
96
Przypisy
59. Milad MR, Orr SP, Lasko NB, Chang Y, Rauch SL, and Pitman RK. Presence and acquired
origin of reduced recall for fear extinction in PTSD: Results of a twin study. Journal of
Psychiatric Research 2008 42(7):515–520.
60. Davis M, Barad M, Otto M, and Southwick S. Combining pharmacotherapy with cognitive behavioral therapy: Traditional and new approaches. Journal of Traumatic Stress
2006 19(5):571–581.
61. Brunet A, Orr SP, Tremblay J, Robertson K, Nader K, and Pitman RK. Effect of post-retrieval propranolol on psychophysiologic responding during subsequent script-driven
traumatic imagery in post-traumatic stress disorder. Journal of Psychiatric Research
2008 42(6):503–506.
62. Gerardi M, Rothbaum BO, Ressler K, Heekin M, and Rizzo A. Virtual reality exposure therapy using a virtual Iraq: Case report. Journal of Traumatic Stress 2008 21(2):209–213.
63. Bhattacharjee Y. Shell shock revisited: Solving the puzzle of blast trauma. Science
2008 319(5862):406–408.
64. Wright DW, Hoffman SW, Virmani S, and Stein DG. Effects of medroxyprogesterone acetate on cerebral oedema and spatial learning performance after traumatic brain injury in
rats. Brain Injury 2008 22(2):107–113.
65. Wright DW, Kellerman, AL, Hertzberg VS, Clark PL, Frankel M, Goldstein FC, Salomone JP,
Dent LL, Harris OA, Ander DS, Lowery DW, Patel MM, Denson DD, Gordon AB, Wald MM,
Gupta S, Hoffman SW, and Stein DG. ProTECT: A randomized clinical trial of progesterone
for acute traumatic brain injury. Annals of Emergency Medicine 2007 49(4):391–402.
66. Strangman GE, O’Neil-Pirozzi TM, Goldstein R, Kelkar K, Katz DI, Burke D, Rauch SL, Savage CR, and Glenn MB. Prediction of memory rehabilitation outcomes in traumatic
brain injury by using functional magnetic resonance imaging. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 2008 89(5):974–981.
Podsumowanie; inne ważniejsze dokonania naukowe 2008 roku
67. Wilhelm S, Buhlmann U, Tolin DF, Meunier SA, Pearlson GD, Reese HE, Cannistraro P,
Jenike MA, and Rauch SL. Augmentation of behavioral therapy with d-cycloserine for
obsessive-compulsive disorder. American Journal of Psychiatry 2008 165(3):335–341.
68. Ho TW, Ferrari MD, Dodick DW, Galet V, Kost J, Fan X, Leibensperger H, Froman S, Assaid
C, Koppen H, and Winner P. Acute antimigraine efficacy and tolerability of the novel oral
CGRP receptor antagonist MK-0974: A phase III clinical trial versus placebo and zolmiPrzypisy
97
triptan. Presented at American Headache Society Annual Scientific Meeting, June 2008,
https://www.americanheadachesociety.org/assets/50th_abstracts.pdf (accessed October 22, 2008).
69. Schmalhofer W, Calhoun J, Burrows R, Bailey T, Kohler MG, Weinglass AB, Kaczorowski GJ,
Garcia ML, Koltzenburg M, and Priest BT. ProTx-II, a selective inhibitor of NaV1.7 sodium
channels, blocks action potential propagation in nociceptors. Molecular Pharmacology
Fast Forward 2008 74(5):1476–1484.
70. Weiss LA, Shen Y, Korn JM, Arking DE, Miller DT, Fossdal R, Saemundsen E, Stefansson H,
Ferreira MA, Green T, Platt OS, Ruderfer DM, Walsh CA, Altshuler D, Chakravarti A, Tanzi
RE, Stefansson K, Santangelo SL, Gusella JF, Sklar P, Wu BL, and Daly MJ, for the Autism
Consortium. Association between microdeletion and microduplication at 16p11.2 and
autism. New England Journal of Medicine 2008 358(7):667–675.
71. Morrow EM, Yoo SY, Flavell SW, Kim TK, Lin Y, Hill RS, Mukaddes NM, Balkhy S, Gascon
G, Hashmi A, Al-Saad S, Ware J, Joseph RM, Greenblatt R, Gleason D, Ertelt JA, Apse
KA, Bodell A, Partlow JN, Barry B, Yao H, Markianos K, Ferland RJ, Greenberg ME, and
Walsh CA. Identifying autism loci and genes by tracing recent shared ancestry. Science
2008 321(5886):218–223.
72. Dölen G, Osterweil E, Rao BS, Smith GB, Auerbach BD, Chattarji S, and Bear MF. Correction
of fragile X syndrome in mice. Neuron 2007 56(6):955–962.
73. Bear MF, Dölen G, Osterweil E, and Nagarajan N. Fragile X: Translation in action. Neuropsychopharmacology 2008 33(1):84–87.
74. Hamilton J. Drugs hint at potential reversal of autism. National Public Radio Morning
Edition, September 23, 2008.
75. Siegel JM. Do all animals sleep? Trends in Neurosciences 2008 31(4):208–213.
76. Allada R and Siegel JM. Unearthing the phylogenetic roots of sleep. Current Biology
2008 18(15):R670–R679.
77. Savage VM and Best GB. A quantitative, theoretical framework for understanding mammalian sleep. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2007 104(3):1051–1056.
78. Savage VM, Allen AP, Brown JH, Gillooly JF, Herman AB, Woodruff WH, and West GB. Scaling of number, size, and metabolic rate of cells with body size in mammals. Proceedings
of the National Academy of Sciences USA 2007 104(11): 4718–4723.
98
Przypisy
79. Vitek J. Deep brain stimulation: How does it work? Cleveland Clinic Journal of Medicine
2008 75:S59–S65.
80. Lozanoa AM, Maybergb HS, Giacobbeb P, Hamania C, Craddock RC, and Kennedy SH.
Subcallosal cingulate gyrus deep brain stimulation for treatmentresistant depression.
Biological Psychiatry 2008 64(6):461–467.
81. Servello D, Porta M, Sassi M, Brambilla A, and Robertson MM. Deep brain stimulation in 18
patients with severe Gilles de la Tourette syndrome refractory to treatment: The surgery
and stimulation. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2008 79:136–142.
82. Soon CS, Brass M, Heinze H, and Haynes J. Unconscious determinants of free decisions in
the human brain. Nature Neuroscience 2008 11:543–545.
Przypisy
99
Wyobraź sobie
świat…
Stowarzyszenie na rzecz Krzewienia Wiedzy o Mózgu „Dana”
101
Wyobraź sobie świat…
• w którym choroba Alzheimera, Parkinsona, Lou Gehrig’a (SLA), a także retinopatia barwnikowa (in. zwyrodnienie barwnikowe siatkówki) i inne zaburzenia prowadzące do utraty wzroku są powszechnie wykrywane we wczesnym stadium, a
następnie sprawnie leczone przy użyciu leków hamujących postęp choroby, zanim
pojawią się poważne uszkodzenia.
• w którym uszkodzenie rdzenia kręgowego nie oznacza bycia sparaliżowanym do
końca życia, gdyż układ nerwowy może zostać zaprogramowany do ponownego
połączenia sieci neuralnych oraz przywrócenia ruchu mięśniom.
• w którym uzależnienie od narkotyków i alkoholu nie czyni już dłużej ludzi niewolnikami, ponieważ łatwo dostępne metody leczenia mogą zahamować zachodzące
w ścieżkach neuralnych zmiany wywołujące zarówno chęć powrotu do substancji
uzależniających, jak i objawy ich odstawienia.
• w którym czynniki genetyczne i środowiskowe powodujące podatność na choroby
psychiczne są zrozumiane w stopniu umożliwiającym zarówno pełne wykorzystanie, jak i szeroki dostęp do testów diagnostycznych oraz ukierunkowanych metod
leczenia – obejmujących skuteczne lekarstwa, psychoterapię i zapobiegawcze działania interwencyjne.
• w którym nowo zdobyta wiedza dotycząca rozwoju mózgu jest stosowana zarówno
do tego, by w pełni wykorzystać niezwykle istotne, kluczowe dla późniejszego rozwoju wczesne lata nauki, jak i do walki z chorobami towarzyszącymi procesom
starzenia się.
• w którym jakość codziennego życia nie jest obniżana przez ataki depresji bądź
lęku, ponieważ wprowadzane są nowe substancje leczące te stany psychiczne.
Mimo że powyższe wizje mogą wydawać się nierealne i utopijne, żyjemy w niezwykłych,
fascynujących czasach w historii rozwoju neuronauki. Postępy badań poczynione w
trakcie ostatniego dziesięciolecia poprowadziły nas dalej niż to sobie wyobrażaliśmy.
Poszerzyliśmy nasze zrozumienie podstawowych mechanizmów pracy mózgu i znajdujemy się w miejscu, w którym możemy wykorzystać leczniczy potencjał zdobytej wiedzy.
Aby walczyć z szeroką gamą chorób i zaburzeń neurologicznych, zaczęliśmy już
opracowywanie strategii, nowych technologii i metod leczenia. Rozwiniemy skuteczne
formy leczenia objawowego, a w niektórych przypadkach także metody przyczynowego poprzez określenie terapeutycznych celów i wykorzystanie tego, co już wiemy.
Mimo ogromu zdobytej wiedzy z zakresu neuronauki, wciąż na nowo uczymy się,
jak wiele jeszcze nie wiemy. Powoduje to konieczność kontynuacji podstawowych prac
badawczych, szukających odpowiedzi na szersze pytania dotyczące sposobu funkcjonowania żywych organizmów. To umożliwi sformułowanie złożonych pytań prowadzących do dalszych odkryć naukowych.
102
Skoordynowana praca tysięcy naukowców zajmujących się badaniami podstawowymi oraz naukowców klinicznych, obejmująca wiele dziedzin – od struktur molekularnych i modelowania leków po genomikę, obrazowanie mózgu, naukę poznawczą
(kognitywistykę) oraz badania kliniczne – dostarczyła nam ogromu informacji, które
możemy zastosować w opracowaniu terapii wszystkich neurologicznych chorób i zaburzeń. Jako naukowcy, będziemy stale posuwać się naprzód, nie tylko jako jednostki
poszerzające określony obszar naszego zainteresowania, ale także w porozumieniu z
kolegami zajmującymi się innymi dziedzinami nauki, odkrywając możliwości współpracy pomiędzy różnymi dyscyplinami.
Zaufanie społeczeństwa w stosunku do nauki jest konieczne, jeśli nasza misja ma
odnieść sukces. Jesteśmy świadomi, że w tym celu niezbędny będzie dialog pomiędzy
naukowcami a społeczeństwem, rozpatrujący etyczne i społeczne konsekwencje postępów badań nad mózgiem.
Stowarzyszenie na rzecz Krzewienia Wiedzy o Mózgu „Dana” oraz Europejskie Stowarzyszenie na rzecz Krzewienia Wiedzy o Mózgu „Dana” zrzeszają społeczność neuronaukowców pragnących mieć swój wkład w osiąganiu tych ambitnych celów. Można
było to zauważyć w 1992 roku, w Cold Spring Harbor, w stanie Nowy Jork, kiedy to
przedstawiony został amerykański plan badań oraz w 1997 roku, gdy nowo utworzone
europejskie stowarzyszenie poszło za tym przykładem, określając własne cele i zadania. Obecnie oba stowarzyszenia dążą do wykorzystania dotychczasowych osiągnięć.
Wyznaczane są nowe cele, pokazujące, co można osiągnąć w najbliższym czasie i w
ten sposób sięgnąć wzrokiem jeszcze dalej w przyszłość. Wyobrażając sobie korzyści,
jakie ta nowa era neuronauki może przynieść dla dobra ludzkości, jesteśmy w stanie
zwiększyć postęp w osiąganiu założonych celów.
Cele
Zwalczenie niszczącego wpływu choroby Alzheimera
W przypadku choroby Alzheimera mała cząstka białka zwana amyloidem akumuluje
się w komórkach nerwowych i staje się dla nich toksyczna. Mechanizm odkładania
się tego białka został zbadany pod względem biochemicznym a także genetycznym (w
badaniach z użyciem zwierząt). Wykorzystując modele zwierzęce, projektuje się nowe
leki oraz potencjalnie skuteczną szczepionkę, aby zapobiegać akumulacji tej toksycznej
substancji bądź pomóc w jej usuwaniu. Te nowe metody leczenia, które w najbliższej
przyszłości wypróbowane zostaną na ludzkim organizmie, przynoszą realną nadzieję
na skuteczne leczenie choroby Alzheimera.
Odkrycie najlepszej metody leczenia choroby Parkinsona
Leki oddziałujące na układ dopaminergiczny w mózgu odniosły znaczący sukces w
leczeniu zaburzeń ruchowych, charakterystycznych dla choroby Parkinsona. Niestety
ich efekt terapeutyczny przestał przynosić korzyści wielu pacjentom po upływie 5-10
103
lat. Trwają prace nad nowymi lekami mającymi przedłużyć leczenie oparte na substytucji niedoboru dopaminy oraz opóźnić selektywną utratę komórek nerwowych
wywołującą tę chorobę. Dla osób, u których terapia lekami okaże się nieskuteczna,
metody chirurgiczne, takie jak głęboka stymulacja mózgu, przyniosą prawdopodobnie
pozytywne rezultaty. Nowsze formy obrazowania mózgu umożliwiły ustalenie, czy te
metody leczenia ratują komórki nerwowe przed zniszczeniem i przywracają ich sieci
do stanu normalnego.
Ograniczenie występowania udaru mózgu i poprawa leczenia po udarze
Ryzyko wystąpienia choroby serca i udaru mózgu może zostać skutecznie ograniczone: przez rzucenie palenia papierosów, dzięki utrzymywaniu niskiego poziomu cholesterolu we krwi, kontrolowaniu wagi ciała poprzez odpowiednią dietę i ćwiczenia
fizyczne oraz dzięki wykryciu i rozpoczęciu leczenia cukrzycy. Dla osób po udarze
szybka ocena i rozpoczęcie terapii może spowodować znaczną poprawę stanu zdrowia
i obniżenie stopnia niepełnosprawności. Opracowane zostaną nowe metody leczenia
w celu dalszego ograniczania dotkliwego wpływu udaru na komórki mózgowe. Dalszą
poprawę przyniosą nowe techniki rehabilitacji, oparte na zrozumieniu, w jaki sposób
mózg dostosowuje się do funkcjonowania po urazie.
Opracowanie skuteczniejszych metod leczenia zaburzeń nastroju, takich
jak depresja, schizofrenia, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne i zaburzenia
dwubiegunowe
Chociaż genom powodującym powstanie tych chorób udało się zwodzić naukowców
w ciągu ostatniego dziesięciolecia, zsekwencyjonowanie ludzkiego genomu z pewnością ujawni kilkanaście genów za nie odpowiedzialnych. Nowe techniki obrazowania
wraz z nowo zdobytą wiedzą dotyczącą działania tych genów w mózgu pozwolą nam
zobaczyć, jakie zaburzenia w funkcjonowaniu sieci mózgowych mają miejsce w chorobach nastroju i myślenia. Będzie to podstawą dla dokładniejszego diagnozowania
pacjentów, skuteczniejszego zastosowania obecnie dostępnych leków oraz rozwoju
całkowicie nowych środków leczenia.
Odkrycie genetycznych i neurobiologicznych przyczyn epilepsji oraz osiągnięcie postępu w jej leczeniu
Zrozumienie genetycznych źródeł epilepsji oraz mechanizmów neuralnych powodujących napady padaczkowe stworzy możliwości jej zapobiegawczego diagnozowania
oraz ukierunkowanego leczenia. Wierzymy także, że postępy w metodach elektronicznych i chirurgicznych przyniosą wartościowe formy leczenia.
Odkrycie nowych, skutecznych sposobów zapobiegania i leczenia stwardnienia rozsianego
Po raz pierwszy jesteśmy w posiadaniu leków mogących zmienić kierunek rozwoju tej
choroby. Nowe lekarstwa, powodujące zmianę reakcji odpornościowych organizmu,
przyczynią się do obniżenia liczby oraz złagodzenia przebiegu rzutów stwardnienia
104
rozsianego (nasilenia objawów). Zostaną wprowadzone nowe podejścia lecznicze w
celu zatrzymania długoterminowego rozwoju choroby, wywołanego uszkodzeniem
włókien nerwowych.
Odkrycie skuteczniejszych metod leczenia guzów mózgu
Wiele rodzajów guzów mózgu, w szczególności złośliwych bądź powstających z komórek rakowych znajdujących się poza mózgiem, jest bardzo trudnych w leczeniu. Oczekuje się, że techniki obrazowania, metody zogniskowanego naświetlania, różne formy dostarczania leków do guzów, a także określenie markerów genetycznych, które poprawią
diagnozę, powinny stanowić podstawę rozwoju innowacyjnych metod leczenia.
Szybszy powrót do zdrowia po urazach mózgu i rdzenia kręgowego
Obecnie podlegają ocenie metody leczenia zmniejszające obszar uszkodzonej tkanki
bezpośrednio po urazie. Z kolei celem innych substancji jest przyspieszenie odbudowy
sieci włókien nerwowych. Co więcej, zastosowanie technik wspierających regenerację
komórkową w mózgu, zmierzających do zastąpienia martwych i uszkodzonych neuronów, przejdzie z etapu badań modeli zwierzęcych w fazę prób klinicznych. Trwają
także prace nad zbudowaniem elektronicznych protez; prace te wykorzystują technologię układów scalonych do kontrolowania działania sieci neuralnych i przywrócenia
władzy nad sparaliżowanymi kończynami.
Stworzenie nowego podejścia do metod zwalczania bólu
Ból, pojmowany jako stan chorobowy, nie powinien być już dłużej leczony w sposób
tak żałosny jak do tej pory – nieodpowiednio i połowicznie. Badania koncentrujące się
na czynnikach powodujących ból, a także mechanizmach neuralnych sterujących bólem, zapewnią neuronaukowcom odpowiednie narzędzia potrzebne do opracowania
skuteczniejszych i ściśle ukierunkowanych metod uśmierzania bólu.
Leczenie uzależnień i ich genezy w mózgu
Naukowcy zidentyfikowali sieci neuralne biorące udział w każdym znanym rodzaju
uzależnienia i sklonowali główne receptory substancji uzależniających. Postęp osiągnięty w obrazowaniu mózgu, polegający na określeniu neurobiologicznych mechanizmów zmieniających zdrowy mózg w mózg „uzależniony”, pozwoli na rozwój metod
leczenia, dzięki którym możliwe stanie się odwrócenie bądź odpowiednie zrównoważenie powstających zmian.
Zrozumienie mechanizmów w mózgu odpowiadających za reakcję na stres,
lęk i depresję
Dobre zdrowie psychiczne jest czynnikiem niezbędnym w osiągnięciu odpowiedniej
jakości życia. Stres, lęk i depresja nie tylko niszczą ludzkie życie, ale mogą także działać
destrukcyjnie na społeczeństwo. Kiedy zrozumiemy reakcję organizmu na stres oraz
105
poznamy sieci neuronalne powiązane z lękiem i depresją, możliwe stanie się opracowanie skuteczniejszych metod zapobiegania tym stanom oraz efektywniejszych sposobów zmniejszania ich wpływu na nasze życie.
Strategia
Wykorzystajmy odkrycia genomiki.
Wkrótce możliwe stanie się poznanie kompletnej sekwencji wszystkich genów składających się na ludzki genom. Oznacza to, że w ciągu najbliższych 10-15 lat będziemy
w stanie określić, które geny są aktywne w poszczególnych obszarach mózgu, biorąc
pod uwagę różne stany funkcjonalne oraz każde stadium naszego życia – poczynając
od wczesnego etapu zarodkowego i płodowego, poprzez niemowlęctwo, wiek dojrzewania, aż do dorosłości. Możliwe będzie ustalenie, które geny ulegają zmianom prowadzącym do utraty ich produktów białkowych, albo do nieprawidłowego funkcjonowania wywołującego różne rodzaje zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Podejście
to umożliwiło już naukowcom zidentyfikowanie genetycznego podłoża takich zaburzeń jak choroba Huntingtona, ataksja rdzeniowo-móżdżkowa, dystrofia mięśniowa
czy zespół łamliwego chromosomu X.
Proces poznawania genów i wykorzystanie zdobytej wiedzy w diagnozie klinicznej
niosą obietnicę przemiany zarówno neurologii, jak i psychiatrii oraz stanowią jedne z
największych wyzwań dla neuronauki. Na szczęście rosnąca dostępność mikromacierzy genowych (ang. gene chips) powinna znacznie przyspieszyć te prace, jak również
dostarczyć nowych potężnych narzędzi zarówno do diagnostyki, jak i do opracowania
nowych metod leczenia.
Zastosujmy zdobytą wiedzę o rozwoju mózgu.
Mózg przechodzi przez szereg określonych etapów rozwoju – od poczęcia aż do śmierci. Przechodzi także przez różne stadia i okresy większej wrażliwości oraz wzrostu,
który z kolei może zostać zarówno przyspieszony, jak i zaburzony. Aby udoskonalić
metody leczenia zaburzeń rozwojowych, takich jak autyzm, zaburzenia koncentracji
i zaburzenia w uczeniu się, neuronauka stworzy dokładniejszy obraz procesu rozwoju
mózgu. Ponieważ mózg napotyka także na specyficzne problemy związane z innymi
stadiami rozwoju, takimi jak okres dorastania i starzenia się, zrozumienie, jakie zmiany zachodzą w mózgu podczas tych etapów, umożliwi nam opracowanie innowacyjnych metod leczenia.
Zaprzęgnijmy do pracy plastyczność mózgu – z jej olbrzymim potencjałem.
Wykorzystując siłę neuroplastyczności – zdolności mózgu do przekształcania się i dostosowywania – neuronaukowcy unowocześnią metody leczenia degeneracyjnych
chorób neurologicznych, a także przedstawią sposoby na usprawnienie funkcjonowania mózgu, zarówno u osoby zdrowej, jak i chorej. W ciągu najbliższych dziesięciu lat
106
leczenie polegające na zastępowaniu komórek, a także na pobudzaniu powstawania
nowych komórek mózgowych, doprowadzi do wprowadzenia nowatorskich metod leczenia udaru mózgu, urazów rdzenia kręgowego i choroby Parkinsona.
Poszerzmy nasze zrozumienie tego, co sprawia, że jesteśmy wyjątkowi – że
jesteśmy ludźmi.
W jaki sposób działa mózg? Neuronaukowcy dotarli do etapu, na którym mogą zadawać poważne pytania i zacząć formułowanie na nie konkretnych odpowiedzi. Jakie
są mechanizmy i leżące u ich podstaw sieci neuralne pozwalające nam tworzyć ślady
pamięciowe, umożliwiające koncentrację uwagi, odczuwanie i wyrażanie emocji, podejmowanie decyzji, posługiwanie się językiem i promowanie kreatywności? Wysiłki
zmierzające do opracowania „uogólnionej teorii mózgu” dadzą niezwykłe możliwości
maksymalnego wykorzystania potencjału człowieka.
Narzędzia
Zastępowanie komórek
Dojrzałe komórki nerwowe nie mogą się dzielić i namnażać, aby zastąpić komórki
utracone na skutek urazu lub choroby. Techniki wykorzystujące zdolność neuralnych
komórek macierzystych (np. nerwowych komórek progenitorowych) do przekształcania się w nowe neurony mają potencjał zrewolucjonizowania terapii schorzeń neurologicznych. Przeszczepianie macierzystych komórek neuralnych wykonywane już
na zwierzętach, osiągnie wkrótce status prób klinicznych u ludzi. Trwają intensywne
prace nad znalezieniem sposobu, by kontrolować rozwój tych komórek, skierować je
we właściwe miejsce i sprawić, by utworzyły odpowiednie połączenia.
Neuralne mechanizmy naprawcze
Mózg ma w sobie potencjał „samo‑reperowania się”. Chodzi o opisane mechanizmy
naprawcze układu nerwowego (w niektórych przypadkach jest to regenerowanie neuronów, w innych z kolei – przywracanie połączeń sieci komórkowej). Ewentualna
możliwość uaktywnienia tych procesów daje nadzieję na powrót do zdrowia po uszkodzeniu rdzenia kręgowego i urazie głowy.
Technologie mogące zahamować lub zapobiec naurodegeneracji
Wiele jednostek chorobowych, jak choroba Parkinsona, Alzheimera, Huntingtona czy
SLA wynika z obumierania określonych grup komórek nerwowych w konkretnych rejonach mózgu. Nasze obecne terapie, które wpływają na objawy (np. choroby Parkinsona), nie zmieniają jednak tej postępującej utraty neuronów. Technologie, które czerpią ze
zdobytej już wiedzy dotyczącej mechanizmów śmierci komórek, dostarczyć mogą metod
zapobiegających neurodegeneracji i tym samym hamujących postęp chorób.
107
Technologie zmieniające ekspresję genów w mózgu
Jest już możliwe zarówno zwiększenie, jak i zahamowanie aktywności określonych
genów w mózgach zwierząt laboratoryjnych. Zmutowane geny ludzkie, które są przyczyną chorób neurologicznych, takich jak choroba Huntingtona czy stwardnienie
zanikowe boczne (SLA), są używane w modelach zwierzęcych, by pomóc w opracowaniu nowych terapii przeciwdziałających zwyrodnieniu komórek. Techniki takie
dostarczyły także cennych informacji na temat normalnych procesów zachodzących
w mózgu – jego rozwoju, uczenia się czy tworzenia się nowych śladów pamięciowych.
Technologie te umożliwiają bardziej skuteczne, niż którekolwiek z wcześniej dostępnych, podejście do badania normalnych i nieprawidłowych procesów w mózgu; podejście, które z czasem może zostać wykorzystane w praktyce klinicznej – w leczeniu
wielu chorób mózgu.
Zaawansowane techniki obrazowania mózgu
Mamy do czynienia z niezwykłym postępem w obrazowaniu zarówno budowy, jak
i aktywności mózgu. Poprzez rozwijanie technik obrazowania pracy mózgu, działających tak szybko i dokładnie jak sam mózg, możemy dojść do obrazowania funkcjonowania mózgu „w czasie rzeczywistym”. Techniki takie pozwolą neuronaukowcom zobaczyć szczegółowo, które rejony mózgu są zaangażowane w procesy myślenia,
uczenia się i doświadczania emocji.
Aparaty elektroniczne zastępujące nieczynne połączenia mózgowe
Z czasem możliwe stać się może zastępowanie i omijanie uszkodzonych połączeń
w mózgu. Dzięki zastosowaniu wieloelektrodowych implantów szeregowych i urządzeń mikrokomputerowych – które monitorują aktywność mózgu, tłumaczą ją
na odpowiednie sygnały i przekazują do rdzenia kręgowego, nerwów ruchowych lub
bezpośrednio do mięśni – spodziewamy się, że będziemy mogli dać więcej nadziei
niepełnosprawnym na przywrócenie utraconych funkcji.
Nowe metody odkrywania leków
Postępy biologii strukturalnej, genomiki i chemii obliczeniowej pozwalają naukowcom wytwarzać niebywałą liczbę nowych leków, z których wiele może mieć istotne
znaczenie w praktyce klinicznej. Rozwój nowych, szybkich technik przesiewowych,
wykorzystanie mikromacierzy genowych (ang. gene chips) i innych technik wysokoprzepustowych skróci czas od odkrycia nowego związku do jego klinicznej oceny –
w niektórych przypadkach – z kilku lat do nawet kilku miesięcy.
108
Nasze zobowiązanie – z laboratorium do łóżka chorego
Obecnie badania neuronaukowe korzystają z bezprecedensowego zakresu możliwości. Poszerzyła się nasza znajomość funkcjonowania mózgu, powstawania chorób i ich
rozwoju. Zestaw wyrafinowanych narzędzi i technik badawczych pozwala nam wykorzystać zdobytą wiedzę i przyspieszyć postęp badań mózgu.
Jako naukowcy jesteśmy zobowiązani do dalszych postępów „przy stole laboratoryjnym”. Zmaganie się z głównymi schorzeniami mózgu, takimi jak choroba Alzheimera, udar czy choroba Parkinsona, wymagać będzie ciągłych badań podstawowych,
na bazie których lekarze będą mogli opracować nowe metody leczenia. Ciąży na nas
odpowiedzialność za kontynuację badań i uzyskanie dla nich społecznego poparcia.
Mamy także obowiązek wyjaśnienia tych obszarów badań naukowych, które mogą mieć
wkrótce bezpośrednie zastosowanie u ludzi. Aby pójść dalej, wyjść poza obszar badań laboratoryjnych, musimy podjąć działania kliniczne, współdziałając ze społeczeństwem –
przekładając zdobycze nauki na realne i autentyczne korzyści „przy łóżku pacjenta”.
W miarę jak nasze narzędzia i techniki stają się coraz bardziej wyrafinowane,
mogą się także wydawać groźne, gdy dostrzegalny staje się potencjał ich niewłaściwego zastosowania. Ważne więc jest, by dostrzec i rozpoznać zrozumiałe obawy, że
nauka zajmująca się mózgiem umożliwi naukowcom zmiany najważniejszych cech
naszych umysłów i zachowań, umożliwi wpływ właśnie na to, co sprawia, że jesteśmy
wyjątkowi, że jesteśmy ludźmi. Zaufanie społeczne do naukowców oraz wiara w ich
uczciwość i bezpieczeństwo prób klinicznych, będących kamieniem węgielnym użytkowych badań naukowych, jak również zapewnienie pacjentowi poufności muszą być
nadal utrzymywane.
Osadzenie badań w realnym kontekście życia jest ciągłym wyzwaniem. Ludzie chcą
nie tylko wiedzieć, w jaki sposób i dlaczego dane doświadczenia są prowadzone, chcą
także wiedzieć, jakie mają one dla nich znaczenie. Ważne jest zwłaszcza rozwianie
obaw społecznych, że odkrycia naukowe dotyczące mózgu mogą zostać użyte w sposób szkodliwy i moralnie wątpliwy. Sprostanie tym wyzwaniom jest niezbędne, by z rezultatów badań nad mózgiem skorzystać mogły w pełni osoby dotknięte schorzeniami
neurologicznymi i psychicznymi.
Zadania, które stają przez nami – neuronaukowcami, muszą wykraczać poza badania naukowe mózgu. Bierzemy na siebie odpowiedzialność wytłumaczenia prostym,
zrozumiałym językiem, gdzie nasza nauka, wraz z jej nowymi narzędziami i technikami, ma szansę nas zaprowadzić. Jako członkowie Stowarzyszenia „Dana” i Europejskiego Stowarzyszenia „Dana” z chęcią przyjmujemy to zadanie, wkraczając w nową
dekadę nadziei, wysiłku i współpracy ze społeczeństwem.
109
Członkowie EDAB
BERLUCCHI Giovanni*
Università degli Studi di Verona, Italy
AGID Yves*
Hôpital de la Salpêtrière, Paris, France
BERNARDI Giorgio
University Tor Vergata-Roma, Italy
AGUZZI Adriano
University of Zurich, Switzerland
BERTHOZ Alain*
Collège de France, Paris, France
ANDERSEN Per*
University of Oslo, Norway
BEYREUTHER Konrad*
University of Heidelberg, Germany
ANTUNES João Lobo
University of Lisbon, Portugal
BJÖRKLUND Anders*
Lund University, Sweden
AUNIS Dominque
INSERM Strasbourg, France
BLAKEMORE Colin*
University of Oxford, UK
AVENDAÑO Carlos
University of Madrid, Spain
BOCKAERT Joel
CNRS, Montpellier, France
AZOUZ Rony Ben-Gurion
University of the Negev, Israel, TM
BORBÉLY Alexander
BADDELEY Alan
University of York, UK
BRANDT Thomas
University of Munich, Germany
BARDE Yves-Alain*
University of Basel, Switzerland
BRUNDIN Patrik
BATTAGLINI Paolo
University of Trieste, Italy, TM
BUDKA Herbert
University of Vienna, Austria
BELMONTE Carlos
Instituto de Neurosciencias,
Alicante, Spain
BUREŠ Jan*
Academy of Sciences, Prague,
Czech Republic
BENABID Alim-Louis
INSERM and Joseph Fourier
Universtiy of Grenoble, France
BYSTRON Irina
University of Saint Petersburg, Russia
BEN-ARI Yehezkel
INSERM-INMED, Marseille, France
BENFENATI Fabio
University of Genova, Italy
BERGER Michael
University of Vienna, Austria
110
Członkowie EDAB
CARLSSON Arvid
University of Gothenburg, Sweden
CASTRO LOPES Jose
University of Porto, Portugal
CATTANEO Elena
University of Milan, Italy
CHANGEUX Jean-Pierre
Institut Pasteur, Paris, France
CHERNISHEVA Marina
University of Saint Petersburg, Russia
DOLAN Ray
University College London, UK
CHVATAL Alexandr
Institute of Experimental Medicine ASCR,
Prague, Czech Republic
DUDAI Yadin*
Weizmann Institute of Science,
Rehovot, Israel
CLARAC François
CNRS, Marseille, France
ELEKES Károly
Hungarian Academy of Sciences,
Tihany, Hungary
CLARKE Stephanie
University of Lausanne,
Swiss Society for Neuroscience, TMP
CLEMENTI Francesco*
University of Milan, Italy
COLLINGRIDGE Graham*
University of Bristol, UK
British Neuroscience Association
president, P
CUÉNOD Michel*
University of Lausanne, Switzerland
CULIC Milka
University of Belgrade, Yugoslavia
DAVIES Kay*
DEHAENE Stanislas
INSERM, Paris, France
DELGADO-GARCIA José Maria
Universidad Pablo de Olavide, Seville,
Spain
DEXTER David
Imperial College London, UK, TM
DE ZEEUW Chris
Erasmus University,
The Netherlands, TM
DICHGANS Johannes
University of Tübingen, Germany
DIETRICHS Espen
University of Oslo, Norway, TM
ESEN Ferhan
Osmangazi University, Eskisehir,
Turkey
EYSEL Ulf
Ruhr-Universität Bochum, Germany
FERRUS Alberto*
Instituto Cajal, Madrid, Spain
FIESCHI Cesare
University of Rome, Italy
FOSTER Russell
FRACKOWIAK Richard*
FREUND Hans-Joachim*
University of Düsseldorf, Germany
FREUND Tamás
University of Budapest, Hungary
FRITSCHY Jean-Marc
GARCIA-SEGURA Luis
GISPEN Willem*
University of Utrecht, The Netherlands
GJEDDE Albert*
Aarhus University Hospital, Denmark
GLOWINSKI Jacques
Collège de France, Paris, France
Członkowie EDAB
111
GRAUER Ettie
Israel Institute of Biological
Research, Israel, TM
GREENFIELD Susan
The Royal Institution of Great Britain, UK
GRIGOREV Igor
Institute of Experimental Medicine,
Saint Petersburg, Russia
GRILLNER Sten*
Karolinska Institute, Stockholm, Sweden
HAGOORT Peter
F.C. Donders Centre for Cognitive
Neuroimaging, Nijmegen,
The Netherlands, TM
HARI Riitta*
Helsinki University of Technology,
Espoo, Finland
HARIRI Nuran
University of Ege, Izmir, Turkey
HERMANN Anton
University of Salzburg, Austria
HERSCHKOWITZ Norbert*
University of Bern, Switzerland
HIRSCH Etienne
Hôpital de la Salpêtrière, Paris,
France, French Neuroscience Society, P
HOLSBOER Florian*
Max-Planck-Institute of Psychiatry,
Germany
HOLZER Peter
University of Graz, Austria
HUXLEY Sir Andrew*
University of Cambridge, UK
INNOCENTI Giorgio
Karolinska Institute, Stockholm,
Sweden
112
Członkowie EDAB
IVERSEN Leslie
IVERSEN Susan*
JACK Julian*
JEANNEROD Marc*
Institut des Sciences Cognitives, Bron,
France
JOHANSSON Barbro
KACZMAREK Leszek
Nencki Institute of Experimental Biology,
Warsaw, Poland
KASTE Markku
University of Helsinki, Finland
KATO Ann
Centre Médical Universitaire, Geneva,
Switzerland
KENNARD Christopher
Imperial College School of Medicine,
UK
KERSCHBAUM Hubert
University of Salzburg, Austria
KETTENMANN Helmut
Max-Delbrück-Centre for
Molecular Medicine, Berlin, Germany
KORTE Martin
Technical University Braunschweig,
Germany
KOSSUT Malgorzata*
Nencki Institute of Experimental Biology, Warsaw, Poland
KOUVELAS Elias
University of Patras, Greece
KRISHTAL Oleg*
Bogomoletz Institute of Physiology,
Kiev, Ukraine
LANDIS Theodor*
University Hospital Geneva, Switzerland
LANNFELT Lars
University of Uppsala, Sweden
LAURITZEN Martin
University of Copenhagen, Denmark
LERMA Juan
Instituto de Neurociencias, Alicante,
Spain
LEVELT Willem*
Max-Planck-Institute for Psycholinguistics,
Nijmegen, The Netherlands
LEVI-MONTALCINI Rita*
EBRI, Rome, Italy
LIMA Deolinda
University of Porto, Portugal
LOPEZ-BARNEO José*
University of Seville, Spain
LYTHGOE Mark
University College London, UK, TM
MAGISTRETTI Pierre J*
University of Lausanne, Switzerland
MALACH Rafael
Rehovot, Israel
MALVA Joao
University of Coimbra, Portugal,
Portuguese Society for Neuroscience,
TMP
MARIN Oscar
Universidad Miguel Hernandez - CSIC,
Spain
MATTHEWS Paul
MEHLER Jacques*
SISSA, Trieste, Italy
MELAMED Eldad
Tel Aviv University, Israel
MOHORKO Nina
University of Ljubljana, Slovenia, TM
MOLDOVAN Mihai
University of Copenhagen, TM
MONYER Hannah*
University Hospital of Neurology,
Heidelberg, Germany
MORRIS Richard*
University of Edinburgh,
Scotland; President of FENS
MOSER Edvard
Norwegian University of Science and
Technology
NALECZ Katarzyna
Warsaw, Poland
NALEPA Irena
Polish Academy of Sciences, TM
NEHER Erwin
Max-Planck-Institute for Biophysical
Chemistry, Göttingen, Germany
NIETO-SAMPEDRO Manuel*
NOZDRACHEV Alexander
State University of Saint Petersburg,
Russia
OERTEL Wolfgang*
Philipps-University, Marburg, Germany
OLESEN Jes
Glostrup Hospital, Copenhagen,
Denmark; Chairman European Brain
Council
Członkowie EDAB
113
ORBAN Guy*
Catholic University of Leuven, Belgium
ROSE Steven
The Open University, Milton Keynes, UK
PARDUCZ Arpad
Institute of Biophysics, Biological
Research Centre of the Hungarian Academy of Sciences, Szeged, Hungary
PEKER Gonul
University of Ege Medical School,
Izmir, Turkey. Turkish Neuroscience Society, P
ROTHWELL Nancy
University of Manchester, UK
PETIT Christine
Institut Pasteur & Collège de France,
Paris
POCHET Roland
Université Libre de Bruxelles, Belgium
POEWE Werner
Universitätsklinik für Neurologie,
Innsbruck, Austria
POULAIN Dominique
Université Victor Segalen, Bordeaux,
France
PROCHIANTZ Alain
CNRS and Ecole Normale Supérieure,
France
SAKMANN Bert
Max-Planck-Institute for Medical
Research, Heidelberg, Germany
SCHWAB Martin*
SEGAL Menahem
Rehovot, Israel
SEGEV Idan
Hebrew University, Jerusalem, Israel
SHALLICE Tim*
SINGER Wolf*
Max-Planck-Institute for Brain
Research, Frankfurt, Germany
PYZA Elzbieta
Jagiellonian University, Krakow, Poland
SKALIORA Irini
Biomedical Research Foundation of the
Academy of Athens, TM
RAFF Martin*
SMITH David
RAISMAN Geoffrey
Institute of Neurology, UCL, London, UK
SPERK Günther
University of Innsbruck, Austria
REPOVS Grega
University of Ljubljana, Slovenia.
Slovenian Neuroscience Association
(SINAPSA), TMP
STAMATAKIS Antonis
University of Athens, Greece,TM
RIBEIRO Joaquim
Alexandre University of Lisbon, Portugal
STOERIG Petra*
Heinrich-Heine University, Düsseldorf,
Germany
RIZZOLATTI Giacomo*
University of Parma, Italy
114
RUTTER Michael
King’s College London, UK
Członkowie EDAB
STEWART Michael
The Open University, UK
STOOP Ron
University of Lausanne, Switzerland, TM
STRATA Pierogiorgio*
University of Turin, Italy
SYKOVA Eva
Institute of Experimental Medicine ASCR,
Prague, Czech Republic. Czech Neuroscience Society, P
THOENEN Hans*
Max-Planck-Institute for Psychiatry,
Germany
* sygnatariusz Deklaracji EDAB
P – pełnoprawny członek i prezes narodowego towarzystwa neuronaukowego
TMP – członek czasowy powołany
przez prezesa narodowego towarzystwa
neuronaukowego
TM – członek czasowy powołany w
ramach „Tygodnia mózgu”
TOLDI József
University of Szeged, Hungary
TOLOSA Eduardo
University of Barcelona, Spain
TSAGARELI Merab
Beritashvili Institute of Physiology,
Tblisi, Republic of Georgia
VETULANI Jerzy
Institute of Pharmacology, Krakow,
Poland
VIZI Sylvester*
Hungarian Academy of Sciences,
Budapest
WALTON Lord John of Detchant*
WINKLER Hans*
Austrian Academy of Sciences, Austria
ZAGREAN Ana-Maria Carol
Davila University of Medicine and
Pharmacy, Romania, TM
ZAGRODZKA Jolanta
Warsaw, Poland, TM
ZEKI Semir*
ZILLES Karl*
Heinrich-Heine-University, Düsseldorf,
Germany
Członkowie EDAB
115
Spis treści
Wprowadzenie
5
dr med., dr Carlos Belmonte
prezes International Bain Research Oraganization
Perspektywy badań nad substancjami wywołującymi uzależnienia 9
Mapowanie ścieżek wiodących do uzależnienia 15
Elizabeth Norton Lasley
Nowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera; sukcesy i porażki 25
Tom Valeo
W poszukiwaniu lepszych terapii schizofrenii; o roli przypadku w nauce 37
Hakon Heimer
Interfejs mózg-maszyna; pomysły z literatury fantastyczno-naukowej
47
stają się rzeczywistością
Brenda Patoine
Problem otyłości; zdradzeni przez hormony 57
Scott Edwards
Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz czaszkowo-mózgowy;
leczenie pobite(wne)go mózgu
67
Kayt Sukel
Podsumowanie; inne ważniejsze dokonania naukowe 2008 roku 79
John Timmer
Przypisy
91
Wizja i cele Stowarzyszenia „Dana”
101
The
European
Dana
Alliance
for
the Brain

postępy nauki o mózgu raport roczny stowarzyszenia

Transkrypt

Podobne dokumenty

Pobierz plik - Europejska Wyższa Szkoła Biznesu

Koszty studiowania w Polsce i za granicą

PreClinic Portfolio

półkule mózgu