nr 3-4/2011

Komentarze

Transkrypt

nr 3-4/2011
Kwartalnik Naukowo-Zawodowy
Rok za³o¿enia 2000
PATRONAT
Polskie Towarzystwo Lekarskie
Litewskie Towarzystwo
Farmaceutyczne
Europejskie Towarzystwo
Farmacji Onkologicznej
Polskie Stowarzyszenie
Farmaceutów Onkologicznych
I
Nr 3-4(20-21) 2011
ISSN 1897-4163
Punktacja Ministerstwa Nauki
i Szkolnictwa Wy¿szego
6 punktów naukowych
Farmacja
Szpitalna
W POLSCE I NA ŒWIECIE
HOSPITAL PHARMACY
IN POLAND AND IN THE WORLD
W numerze m.in.
BIOSYNTEZA GLUTATIONU,
METABOLIZM I NOWE
STRATEGIE SUPLEMENTACJI
Glutathione biosynthesis,
metabolism, and the new strategies
of supplementation
mgr farm.
Ewlina B³oñska-Sikora
PRZEWLEK£A
NIEWYDOLNOή SERCA
– AKTUALNE WYTYCZNE
EUROPEJSKIEGO
TOWARZYSTWA
KARDIOLOGICZNEGO
Farmacja
Kliniczna
CLINICAL PHARMACY
Chronic heart failure – European
Society of Cardiology current
management guidelines
dr n. med.
Wojciech Brzozowski
prof. dr hab. n. med.
Andrzej Wysokiñski
WP£YW FINASTERYDU
NA ZMNIEJSZENIE RYZYKA
WYSTÊPOWANIA RAKA
GRUCZO£U KROKOWEGO
The influence of finasteride
on the reduction of appearance
chance of prostate cancer
dr n. med.
Tomasz Z¹bkowski
Farmacja
Onkologiczna
ONCOLOGY PHARMACY
JOLANTA SUCHOCKA-STRYSKO
CHRISTOPHER A. STRYSKO
NOWOή
ANGIELSKI
w PRAKTYCE APTECZNEJ
NOWOή
Dialogi przy pierwszym stole
NOWOή
Wydawnictwo FARMAPRESS®
Warszawa
Szanowni Czytelnicy,
Wydawnictwo Farmapress przekaza³o do sprzeda¿y ksi¹¿kê
mgr farm. Jolanty Suchockiej-Strysko i Christophera A. Strysko
pt. „Angielski w praktyce aptecznej”.
Na 180 stronach znajdziecie Pañstwo 35 dialogów przy pierwszym stole
wraz z mo¿liwoœci¹ prowadzenia w³asnych notatek na specjalnie
wydzielonych stronach.
Cena ksi¹¿ki (wraz z kosztem wysy³ki):
dla prenumeratorów za jeden egz. ksi¹¿ki 47,25 z³ (w tym VAT 5%),
dla nieprenumeratorów 89,25 z³ (w tym VAT 5%)
Wp³acaj¹c kwotê na konto
13 1130 1017 0200 0000 0005 1195
nale¿y podaæ wszystkie dane niezbêdne do wystawienia faktury VAT
Przy zakupie od 50 egz.
cena ksi¹¿ki (wraz z kosztem wysy³ki) 42,00 z³ (w tym VAT 5%)
Op³aty za opakowanie i koszt przesy³ki ponosi Wydawca.
Kwartalnik
Rok za³o¿enia 2000
Kwartalnik
Rok za³o¿enia 2000
Kwartalnik
Rok za³o¿enia 2000
Farmacja
Szpitalna
HOSPITAL PHARMACY
IN POLAND AND IN THE WORLD
Farmacja
Kliniczna
CLINICAL PHARMACY
IN POLAND AND IN THE WORLD
Farmacja
Onkologiczna
ONCOLOGY PHARMACY
IN POLAND AND IN THE WORLD
Wydawca / Publisher – Wydawnictwo FARMAPRESS®
Honorowy Redaktor Naczelny / Chief Editor
Przewodnicz¹cy Rady Naukowej / Chairman of Scientific Council
prof. dr hab. n. med. Andrzej Wysokiñski
Kierownik Katedry i Kliniki Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
tel. 81 724-41-51, tel. kom. 601 366 148, e-mail: [email protected]
Redaktor Wykonawczy / Executive Editor – Wiktor Szukiel
tel. 22 879-92-62, tel. kom. 601 282 404, e-mail: [email protected]
Sekretarz Redakcji / Secretary – Bogdan Ostrowski
tel. 22 879-92-62, e-mail: [email protected]
Redakcja, koncepcja, opracowanie graficzno-techniczne
i korekta Zespó³ „Czasopisma Aptekarskiego”
Artyku³y, omówienia, wywiady, relacje, opisy, przegl¹dy prasy, streszczenia
itp. opracowywane na podstawie publikacji obcojêzycznych zamieszczamy dla celów
dydaktycznych (z podaniem Ÿród³a) zgodnie z obowi¹zuj¹cymi w Polsce przepisami.
© Copyright by FARMAPRESS®
RADA NAUKOWA / Scientific Council
prof. dr hab. n. med. Krystyna Olczyk
dr n. farm. Krystyna Chmal-Jagie³³o
Kierownik Katedry i Zak³adu Chemii Klinicznej i Diagnostyki
Laboratoryjnej Œl¹skiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Kierownik apteki w Wojewódzkim Szpitalu Specjalistycznym
im. L. Rydygiera w Krakowie
prof. dr hab. n. farm. Jerzy A. Pa³ka
dr hab. Marcin Czech
Kierownik Katedry Chemii, Analizy i Technologii Leków Uniwersytetu
Medycznego w Bia³ymstoku
Zak³ad Farmakoekonomiki Wydzia³u Farmaceutycznego
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
mgr farm. Irena Sidorczuk
Kierownik apteki w Bia³ostockim Centrum Onkologii w Bia³ymstoku
dr n. farm. Michel le Duff
Dyrektor Regionalnego Oœrodka Informacji o Leku przy Szpitalu
Klinicznym w Rennes (Francja)
prof. dr hab. n. farm. Edmund Sieradzki
mgr farm. Olga Fedorowicz
Kierownik Katedry Technologii Postaci Leku Warszawskiego
Uniwersytetu Medycznego
Kierownik apteki Akademickiego Szpitala we Wroc³awiu
prof. dr hab. n. farm. Janusz Solski
dr n. med. Andrzej G³owniak
Kierownik Katedry i Zak³adu Diagnostyki Laboratoryjnej Uniwersytetu
Medycznego w Lublinie
Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
mgr farm. Bogumi³a J. Sobkowiak
mgr farm. Alina Górecka
Kierownik apteki Szpitala Klinicznego im. H. Œwiêcickiego w Poznaniu
Apteka w Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej w Lublinie
prof. dr n. farm. Eduardas Tarasevicius
dr n. farm. Jerzy Jambor
Prezes Polskiego Komitetu Zielarskiego z siedzib¹ w Poznaniu
Prezes Litewskiego Towarzystwa Farmaceutycznego (Litwa)
mgr farm. Agnieszka Jarmo³owicz
mgr farm. Zofia Ulz
Kierownik apteki w Zachodniopomorskim Centrum Onkologii w Szczecinie
G³ówny Inspektorat Farmaceutyczny
dr n. farm. Marek Jêdrzejczak
prof. dr hab. n. farm. Anna Wiela-Hojeñska
Wyk³adowca farmakologii na Uniwersytecie J. Kochanowskiego w Kielcach
wiceprezes Naczelnej Rady Aptekarskiej
Kierownik Katedry i Zak³adu Farmakologii Klinicznej
Akademii Medycznej we Wroc³awiu
prof. dr hab. Roman Kaliszan cz³. koresp. PAN i PAU
prof. dr n. med. Jerzy Woy-Wojciechowski
Kierownik Katedry i Zak³adu Biofarmacji i Farmakodynamiki
Gdañskiego Uniwersytetu Medycznego
Prezes Zarz¹du G³ównego Polskiego Towarzystwa Lekarskiego
w Warszawie
prof. dr hab. Jerzy Krysiñski
prof. dr n. med. Andriej Zimenkowski
Kierownik Katedry i Zak³adu Marketingu i Ustawodawstwa
Farmaceutycznego Collegium Medicum UMK w Bydgoszczy
Kierownik Zak³adu Farmacji Klinicznej i Standaryzacji Medycznej
Lwowskiego Pañstwowego Uniwersytetu Medycznego im. D. Halytskiego
(Ukraina)
prof. dr n. farm. Roman Lesyk
Kierownik Zak³adu Farmaceutycznej Chemii Organicznej
i Bioorganicznej Lwowskiego Pañstwowego Uniwersytetu Medycznego
im. D. Halytskiego (Ukraina)
dr n. med. Tomasz Z¹bkowski
dr n. farm. Jerzy £azowski
dr n. farm., mgr prawa Agnieszka Zimmermann
Polskie Stowarzyszenie Farmaceutów Onkologicznych
Zak³ad Prawa Medycznego Gdañskiego Uniwersytetu Medycznego
dr Klaus Meier
mgr farm. Ewa Zygad³o
Prezes Europejskiego Towarzystwa Farmacji Onkologicznej (ESOP)
Centrum Informacji o Leku z siedzib¹ we Wroc³awiu
WYDAWNICTWO
Rok za³o¿enia 1992
Znak s³owno-graficzny prawnie zastrze¿ony.
Œwiadectwo ochronne nr 145359
wydane przez Urz¹d Patentowy RP
Klinika Urologii Wojskowego Instytutu Medycznego Centralnego Szpitala
Klinicznego MON w Warszawie
Biuro Wydawcy i Redakcji oraz adres do korespondencji: ul. Obarowska 23/2, 04-337 Warszawa Box 81
tel./fax 22 879-98-69, fax 24 h 879-92-32, e-mail: [email protected]
Kolporta¿ i prenumerata: tel./fax 22 879-98-69 Adres strony WWW „Czasopisma Aptekarskiego”: www.cza.pl
DTP: Studio APe tel. 22 625-72-96, e-mail: [email protected]
Za treœæ tekstów promocyjnych, reklam, og³oszeñ, insertów Redakcja nie odpowiada.
Redakcja zastrzega sobie prawo adiustacji i skracania nades³anych tekstów. Nak³ad nie przekracza 2 000 egz.
TREή / Contents
FARMACJA SZPITALNA / Hospital Pharmacy
Ewelina B³oñska-Sikora
Biosynteza glutationu, metabolizm i nowe strategie suplementacji
Glutathione biosynthesis, metabolism, and the new strategies of supplementation
Ewa Zygad³o
Wybrane zasoby informacji na temat ¿ywienia pozajelitowego w Polsce
Selected resources of information on parenteral nutrition in Poland
5
22
FARMACJA KLINICZNA / Clinical Pharmacy
Wojciech Brzozowski, Andrzej Wysokiñski
Przewlek³a niewydolnoœæ serca – aktualne wytyczne Europejskiego
Towarzystwa Kardiologicznego
Chronic heart failure – European Society of Cardiology
current management guidelines
24
Ma³gorzata Zygmunt, Barbara Filipek
Szczepienia obowi¹zkowe i zalecane – za i przeciw
Vaccines obligatory and recommended – pros and cons
31
FARMACJA ONKOLOGICZNA / Oncology Pharmacy
Tomasz Z¹bkowski
Wp³yw finasterydu na zmniejszenie ryzyka wystêpowania raka
gruczo³u krokowego
The influence of finasteride on the reduction of appearance chance
of prostate cancer
50
Jerzy £azowski
Znaczenie integryn w rozwoju raka – implikacje terapeutyczne
Role of integrins in cancer development – therapeutic implications
55
Jerzy £azowski
VIII Polsko-Niemiecka Konferencja Farmacji Onkologicznej
„Teoria dla praktyki”
8th Polish-German Conference of Oncology Pharmacy „Theory for Practice”
60
ANGIELSKI W PRAKTYCE FARMACEUTYCZNEJ / English in pharmaceutical practice
Kazimierz G³owniak
“I myself happen to be fluent in English”
Jolanta Suchocka-Strysko, Christopher A. Strysko
Spotkania z angielskim – cz. VI i VII
Encounters with English
61
63 (41-56)
Kwartalnik Naukowo-Zawodowy
Rok za³o¿enia 2000
PATRONAT
Polskie Towarzystwo Lekarskie
Litewskie Towarzystwo
Farmaceutyczne
Farmacja
Szpitalna
W POLSCE I NA ŒWIECIE
Punktacja Ministerstwa Nauki
i Szkolnictwa Wy¿szego
6 punktów naukowych
HOSPITAL PHARMACY
IN POLAND AND IN THE WORLD
BIOSYNTEZA GLUTATIONU, METABOLIZM
I NOWE STRATEGIE SUPLEMENTACJI
mgr farm. Ewelina B£OÑSKA-SIKORA
Doktorantka Uniwersytetu Humanistyczno-Przyrodniczego Jana Kochanowskiego w Kielcach
Instytut Chemii, Zak³ad Chemii Fizycznej
e-mail: [email protected]
Glutathione biosynthesis, metabolism, and the new strategies of supplementation
Streszczenie. Zredukowana forma glutationu (GSH) jest jedn¹ z najwa¿niejszych substancji
niskocz¹steczkowych wystêpuj¹cych w organizmie. Synteza tego zwi¹zku z glutaminianu,
cysteiny i glicyny jest regulowana g³ównie przez aktywnoœæ enzymu syntetazy
γ-glutamylocysteinowej i mechanizm ujemnego sprzê¿enia zwrotnego GSH. Liczne badania
przeprowadzone na modelach zwierzêcych i ludzkich pokaza³y, ¿e odpowiednia
suplementacja za pomoc¹ GSH, aminokwasów (cysteina, glutamina), ich pochodnych
(adenozylmetionina, N-acetylocysteina), a tak¿e wielu innych zwi¹zków, takich jak m.in.
witaminy C, E, D3, sylimaryna, kwas α-liponowy, melatonina, bia³ka serwatkowe, ma
kluczowe znaczenie dla zachowania homeostazy w organizmie. Glutation odgrywa znacz¹c¹
rolê m.in. w obronie antyoksydacyjnej, ekspresji genów, syntezie bia³ek, proliferacji
komórek, apoptozie. Odpowiednie stê¿enie tego zwi¹zku w organizmie jest niezbêdne do
utrzymania prawid³owych procesów immunologicznych, m.in.: produkcji cytokin, chemokin,
kinaz bia³kowych, proliferacji limfocytów i komórek nab³onkowych jelita, limfocytów T,
eozynofili, granulocytów, komórek NK i czynnika NF-κB. Glutation wp³ywa tak¿e na przebieg
i modyfikacjê groŸnych chorób wywo³anych wirusami: HIV, opryszczki pospolitej i zapalenia
w¹troby typu C. Niedobór tego zwi¹zku odgrywa kluczow¹ rolê w patogenezie wielu
schorzeñ jak cukrzyca, astma, anemia, choroby w¹troby, choroby nowotworowe,
mukowiscydoza, zawa³ serca, udar, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, kwashiorkor.
Badania przeprowadzone w ostatnich latach wykaza³y, ¿e koniugaty glutationu
z synergistycznie dzia³aj¹cymi lekami przeciwparkinsonowskimi, takimi jak lewodopa,
amantadyna lub sama dopamina, wykazuj¹ znacz¹c¹ aktywnoœæ antyoksydacyjn¹.
Warunkuj¹ równie¿ d³ugotrwa³e dostarczanie leków do pr¹¿kowia i poprawiaj¹ ich
uwalnianie w mózgu. Glutation okaza³ siê równie¿ idealnym wewn¹trzkomórkowym
bodŸcem s³u¿¹cym do szybkiego i efektywnego uwalniania leków z nanonoœników, takich
jak nanocz¹steczki, micele, polimerosomy, kapsu³ki, nano¿ele i koniugaty leków z kwasami
nukleinowymi. Liczne badania wskazuj¹, ¿e zale¿ne od glutationu nanonoœniki s¹ obiecuj¹c¹
form¹ dostarczania do komórek substancji leczniczych i genów. Mimo i¿ wp³yw glutationu
➤
FARMACJA SZPITALNA
➤
na organizm jest powszechnie znany, to wci¹¿ pojawiaj¹ siê sprzeczne dane na temat
celowoœci suplementacji niektórymi substancjami. Celem artyku³u jest ukazanie ró¿nych
mo¿liwoœci regulacji poziomu glutationu w organizmie.
S³owa kluczowe: aminokwasy siarkowe, glutation, stres oksydacyjny, suplementacja.
Summary. Reduced form of glutathione (GSH) is one of the most important low molecular
compounds in human organism. The synthesis of GSH from glutamate, cysteine, and glycine
is catalyzed by γ-glutamylcysteine synthetase and and GSH feedback inhibition. Animal and
human studies demonstrate that adequate protein nutrition (cysteine, glutamine), amino
acids derivatives (S-adenosylmethionine, N-acetylcysteine) and many other compounds such
as vitamins C, E, D3, sylimarin, α-lipoic acid, melatonine, whey proteins are crucial for the
maintenance of GSH homeostasis. Glutathione plays also important roles in antioxidant
defense, gene expression, cell proliferation and apoptosis. Adequate GSH concentrations are
necessary for the immune responses, such as: cytokine, chemokine and protein kinases
production, proliferation of lymphocytes and intestinal epithelial cells, activation of
T-lymphocytes, eosinophils, granulocytes NK cells and NF-κB. Glutathione also involved in
course and modification of viral diseases such as: HIV, herpes simplex and hepatitis C virus
infection. Glutathione deficiency plays a key role in pathogenesis of many diseases including:
diabetes, asthma, sickle cell anemia, liver diseases, cancer, cystic fibrosis, heart attack,
stroke, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, kwashiorkor. The recent studies has
indicated that drug conjugates of glutathione with some antiparkinson drugs such as
levodopa, amantadine or dopamine have significant antioxidant activity, they are able to
induce sustained delivery of drugs in striatum and can improve their release in the brain.
Glutathione has been recently recognized as an ideal internal stimulus for rapid
destabilization of nano-carriers such as: nanoparticles, micelles, polymersomes capsules,
nanogels and drug conjugates with nucleic acids inside cells and efficient intracellular drug
release. During the past couple of years glutathione-responsive nano-vehicles became
promising platform for intracellular drug and gene delivery. Despite the fact, that
glutathione is commonly known compound, they are still some contrary data concerning
the effectiveness of supplementation. The purpose of this article is to show new possibilities
of regulation of the level of glutathione in organism.
Keywords: sulfur amino acids, glutathione, oxidative stress, supplementation.
METABOLIZM GLUTATIONU
Biosynteza i biodegradacja glutationu s¹
czêœci¹ szlaku metabolicznego przedstawionego przez Meistera, zwanego cyklem γ-glutamylowym [1]. Dwustopniowa reakcja biosyntezy przebiega z udzia³em zale¿nych od
ATP enzymów: syntetazy γ-glutamylocysteinowej (γSCG) oraz syntetazy glutationowej
(SG). Podstawowymi substratami w tej syntezie s¹ L-α glutaminian (Glu), L-α cysteina
(Cys) i glicyna (Gly). Aminokwasy s¹ transportowane do wnêtrza komórki bezpoœrednio poprzez bia³kowe transportery znajduj¹ce siê w b³onie komórkowej, lub poœrednio
dziêki specyficznemu, b³onowemu enzymowi
γ-glutamyltranspeptydazie [1, 2]. Przenikaj¹
do komórek poprzez ko-transport (z jonami
wapnia) lub dziêki dyfuzji u³atwionej.
Biosynteza glutationu zachodzi w cytoplazmie niemal wszystkich zbadanych komórek
zwierzêcych, lecz g³ównym jej miejscem s¹
hepatocyty. Cz¹steczki glutationu opuszczaj¹ w¹trobê w postaci niezmienionej lub jako
γ-Glu-(Cys)2, który powstaje dziêki aktywnoœci enzymu γ-glutamylotranspeptydazy
majêcego zdolnoœæ od³¹czania Glu. Powsta³y γ-Glu-(Cys)2 jest transportowany z powrotem do hepatocytów i s³u¿y do produkcji
GSH. Du¿y gradient stê¿enia po obu stronach b³ony komórkowej powoduje, ¿e transport zewn¹trzkomórkowego GSH lub
GSSG do wnêtrza komórki z przestrzeni zewn¹trzkomórkowej jest termodynamicznie
niekorzystny. ród³em aminokwasów do
syntezy glutationu w hepatocytach s¹ dostarczane z pokarmem aminokwasy: metionina,
glutaminian i cysteina. Dzienna dawka ami-
6
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA SZPITALNA
nokwasów siarkowych potrzebna organizmowi doros³ego cz³owieka wynosi 10 mg/kg
masy cia³a [1].
Z w¹troby glutation jest transportowany
tylko do tych tkanek, które maj¹ na powierzchni swojej b³ony komórkowej γ-glutamylotranspeptydazê. S¹ to g³ównie: nerki,
mózg, krwinki czerwone i bia³e, p³uca, jelita
i intensywnie pracuj¹ce miêœnie. G³ównym
Ÿród³em osoczowego GSH jest równie¿ synteza w w¹trobie, a tylko niewielka czêœæ pochodzi z wch³anianego w jelicie pokarmu.
Oprócz hepatocytów du¿e znaczenie w gospodarce glutationem maj¹ erytrocyty, w których odbywa siê oko³o 10% syntezy GSH.
Wiedza na temat syntezy glutationu in vivo
jest ograniczona ze wzglêdu na fakt kompartmentacji substratów i ich metabolizmu
w poszczególnych organach, a nawet poszczególnych obszarach komórki. Wynika to
z faktu, i¿ Ÿród³a substratów do produkcji
GSH ró¿ni¹ siê miêdzy sob¹, np. w jednym
narz¹dzie pochodz¹ z diety, a w innym
z krwi têtniczej. Dlatego zmiany stê¿enia
glutationu w osoczu nie musz¹ œciœle odpowiadaæ zmianom stê¿enia tego zwi¹zku w innych narz¹dach. Miêdzynarz¹dowy transport glutationu s³u¿y nie tylko zachowaniu
odpowiedniej równowagi redoks w organizmie, ale tak¿e transportowi Cys w nieszkodliwej formie, gdy¿ ten wa¿ny dla syntezy
GSH aminokwas wykazuje znaczna neurotoksycznoϾ [2, 3].
Etapy syntezy GSH
W pierwszym etapie reakcji katalizowanej
przez γSCG powstaje nietypowe wiazanie
peptydowe miêdzy grup¹ γ-karboksylow¹
Glu a grupa aminow¹ Cys. Taki typ wi¹zania
chroni GSH przed dzia³aniem wewn¹trzkomórkowych peptydaz, które powoduj¹ enzymatyczny rozk³ad cz¹steczki glutationu. Powsta³a γ-glutamylocysteina s³u¿y do produkcji GSH, lecz mo¿e byæ tak¿e substratem dla
enzymu γ-glutamylocyklotransferazy. Synteza GSH jest jednak preferowana przez komórki zwierzêce ze wzglêdu na wiêksze powinowactwo i aktywnoœæ γSCG.
Regulacja aktywnoœci γGSC odbywa siê na
zasadzie ujemnego sprzê¿enia zwrotnego.
Mechanizm ten polega na konkurencji Glu
i GSH o miejsce wi¹¿¹ce w cz¹steczce enzymu. Nadmiar GSH hamuje nieallosterycznie
enzym, co w praktyce eliminuje mo¿liwoœæ
przedawkowania glutationu dostarczanego
do organizmu w celach suplementacji tym
zwi¹zkiem. Specyficznymi inhibitorami enzymu s¹ propionino- i butioninosulfoksyminy
(BSO), a tak¿e sulfoksymina metioniny [1].
Na wzrost aktywnoœci i przyspieszenie
transkrypcji γGSC ma wp³yw wiele czynników pochodz¹cych zarówno z organizmu jak
i czynniki zewnêtrzne, m.in. stres oksydacyjny, metale ci꿹ie, nowotwory, chemioterapia przeciwnowotworowa, promieniowanie
jonizuj¹ce, szok termiczny, koniugacja GSH,
niedobór GSH, prostaglandyna A2,, przeciwzapalne, insulina, [3, 4]. Spadek aktywnoœci i zahamowanie transkrypcji γGSC powoduj¹: dieta ubogobia³kowa, hiperglikemia,
fosforylacja γGSC, glikokortykosteroidy –
np. deksametazon), erytropoetyna, czynnik
wzrostu nowotworów β; czynnik j¹drowy κβ
poœredniczy w upregulacji (nasileniu funkcji
i zwiêkszeniu liczby) γGSC w odpowiedzi na
ró¿ne czynniki, takie jak np. stres oksydacyjny, cytokiny zapalne, BSO. Redukcja aktywnoœci enzymu jest równie¿ spowodowana
S-nitrozylacj¹ bia³ek enzymu przez donory
NO np. S-nitrozo-L-cysteinê. Wzrost stê¿enia NO w neuronach czy makrofagach powoduje spadek stê¿enia GSH. Niekorzystny
wp³yw tlenku azotu na komórki jest hamowany przez niektóre substancje, takie jak glukozamina, tauryna, fitoestrogeny, polifenole,
karotenoidy i cynk [3].
Liczne badania przeprowadzone z udzia³em ludzi i zwierz¹t wykaza³y, ¿e dostêpnoœæ
Cys ma kluczowe znaczenie dla syntezy
GSH i jest czynnikiem ograniczajacym szybkoœæ tej reakcji [3, 5-8]. ród³em Cys dla
wiêkszoœci tkanek jest g³ównie osocze,
w którym aminokwas ten wystêpuje w postaci disiarczku cystyny, powsta³ej w wyniku reakcji utleniania [1]. Ze wzglêdu na szybki
proces utleniania Cys jej stê¿enie w osoczu
jest relatywnie niskie (10-25 µmol/L) w stosunku do stê¿enia cystyny (50-150 µmol/L).
Cystyna charakteryzuje siê s³absz¹ rozpuszczalnoœci¹ i ma zdolnoœæ do precypitacji.
£atwo reaguje równie¿ z glukoz¹, daj¹c
D-glukozocysteinê. Z tych wzglêdów jest
transportowana do wnêtrza komórek trudniej
Wiedza na temat
syntezy glutationu
in vivo jest
ograniczona
ze wzglêdu na fakt
kompartmentacji
substratów i ich
metabolizmu
w poszczególnych
organach, a nawet
poszczególnych
obszarach komórki.
Liczne badania
przeprowadzone
z udzia³em ludzi
i zwierz¹t wykaza³y,
¿e dostêpnoœæ Cys
ma kluczowe
znaczenie dla
syntezy GSH i jest
czynnikiem
ograniczajacym
szybkoϾ tej reakcji.
ród³em Cys dla
wiêkszoœci tkanek
jest g³ównie osocze,
w którym
aminokwas ten
wystêpuje w postaci
disiarczku cystyny,
powsta³ej w wyniku
reakcji utleniania.
➤
7
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA SZPITALNA
➤
Wiêkszoœæ Cys
zu¿ywanej
do produkcji
endogennego
glutationu pochodzi
nie z diety,
lecz z wewn¹trzkomórkowej
degradacji bia³ek
b¹dŸ z endogennej
syntezy. Organizm
ludzki umie bowiem
syntetyzowaæ Cys
z metioniny i seryny,
dostarczanych
z po¿ywieniem.
Aminokwasem
niezbêdnym
do syntezy GSH
jest Glu pochodz¹cy
z diety
lub wytwarzany
wewn¹trzkomórkowo.
Iloœæ pochodz¹ca
z po¿ywienia jest
prawie w ca³oœci
zu¿ywana w jelicie
cienkim, st¹d
zapotrzebowanie
na ten aminokwas
jest prawie w ca³oœci
pokrywane przez
syntezê de novo
i degradacjê bia³ek.
ni¿ Cys, która jest preferowana przez komórki zwierzêce jako substrat do syntezy
glutationu. Niektóre komórki takie jak hepatocyty maj¹ niewielkie zdolnoœci do bezpoœredniego transportu do ich wnêtrza zewn¹trzkomórkowej cystyny. Jednak¿e glutation powsta³y w w¹trobie powoduje redukcjê
cystyny do cysteiny, która jest wtedy ³atwo
pobierana przez hepatocyty. Komórki nab³onkowe maj¹ natomiast zdolnoœæ bezpoœredniego pobierania cystyny i jej redukcji
wewn¹trzkomórkowej do Cys.
Wiêkszoœæ Cys zu¿ywanej do produkcji endogennego glutationu pochodzi nie z diety,
lecz z wewn¹trzkomórkowej degradacji bia³ek b¹dŸ z endogennej syntezy [3]. Organizm
ludzki umie bowiem syntetyzowaæ Cys z metioniny i seryny, dostarczanych z po¿ywieniem. Metionina ulega przekszta³ceniu
w Cys dziêki enzymowi β-syntetazie cystationowej, zale¿nej od poziomu witaminy B6 [2].
Mog¹ z niej jednak korzystaæ jedynie te tkanki, w których znajduje siê ten specyficzny enzym, g³ównie w¹troba, a w mniejszym stopniu nerki i trzustka [1]. Suplementacja za pomoc¹ Cys jest niekorzystna dla organizmu,
gdy¿ aminokwas ten charakteryzuje siê
znaczn¹ toksycznoœci¹. Podawany w czystej
postaci, mo¿e powodowaæ nekrozê siatkówki
i podwzgórza, a tak¿e zanik mózgu i drgawki. Nadmiar Cys mo¿e prowadziæ równie¿ do
wytwarzania znacznej iloœci wolnych rodników w wyniku jej utleniania do cystyny [2].
Kolejnym, niezbêdnym aminokwasem s³u¿¹cym do syntezy GSH jest Glu pochodz¹cy
z diety lub wytwarzany wewn¹trzkomórkowo.
Iloœæ pochodz¹ca z po¿ywienia jest prawie
w ca³oœci zu¿ywana w jelicie cienkim, st¹d zapotrzebowanie na ten aminokwas jest prawie
w ca³oœci pokrywane przez syntezê de novo
i degradacjê bia³ek. Efektywnym prekursorem Glu jest glutamina, szczególnie dla niektórych typów komórek, takich jak enterocyty, komórki nerwowe, komórki w¹troby i limfocyty. Glutamina jest stosowana w suplementacji osób dotkniêtych uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym, podczas transplantacji szpiku kostnego, w zapobieganiu
toksycznoœci paracetamolu i chemioterapii.
Glu i Cys posiadaj¹ wspólny uk³ad transportu aminokwasów. Gdy zewn¹trzkomórkowe stê¿enie Glu jest wysokie, jak np.
u pacjentów z zaawansowanym nowotworem, HIV lub uszkodzeniem mózgu albo
rdzenia krêgowego, zahamowane jest praktycznie ca³kowicie pobieranie Cys przez komórki, co skutkuje ograniczeniem syntezy
GSH. Jest to szczególnie niebezpieczne dla
synaps, gdy¿ wzrost stê¿enia Glu spowodowany urazowym uszkodzeniem mózgu powoduje zablokowanie pobierania cysteiny,
co mo¿e skutkowaæ zniszczeniem i œmierci¹
komórek [3, 9].
Persson i wsp. [10] opisali specyficzny
transporter bia³kowy GLT-1 w komórkach
mikrogleju mózgu s³u¿¹cy do transportu
Glu. Dziêki niemu komórki mikrogleju maj¹
wiêksz¹ zdolnoœæ do obrony przeciwko wirusowi opryszczki pospolitej ni¿ np. neurony
czy astrocyty, gdy¿ transporter umo¿liwia
syntezê GSH, a co za tym idzie – skuteczniejsz¹ obronê przeciwko infekcji wirusowej.
W drugim etapie syntezy GSH katalizowanym przez SG powstaje wi¹zanie peptydowe
miêdzy grup¹ karboksylow¹ Cys a grup¹
aminow¹ Gly [1]. Dostêpnoœæ Gly mo¿e byæ
ograniczona z powodu sepsy, schorzeñ zapalnych, podczas stosowania diety ubogobia³kowej, a tak¿e w przypadku wysokiego
stê¿enia glukagonu u diabetyków [3].
Biodegradacja glutationu
Degradacja glutationu zachodzi w przestrzeni pozakomórkowej z udzia³em dwóch
enzymów umiejscowionych na zewnêtrznej
powierzchni b³ony komórkowej: γ-lutamylotranspeptydazy i dipeptydazy cysteinyloglicynowej. Pod wp³ywem pierwszego enzymu powstaje dipeptyd cysteinyloglicyna a od³¹czeniu ulega reszta γ-glutamylowa, która jest
przenoszona na akceptor aminokwasowy
z utworzeniem γ-glutamyloaminokwasu.
W nastêpnym etapie dipeptyd ulega hydrolizie pod wp³ywem dipeptydazy cysteinyloglicynowej do Cys i Gly. γ-glutamyloaminokwas
wraca z powrotem do komórki, gdzie pod
wp³ywem γ-glutamylocyklotransferazy jest
przekszta³cany do wolnego aminokwasu Glu
i 5-oksoproliny. Ta ostatnia z udzia³em zale¿nej od ATP oksoprolinazy jest przekszta³cana do Glu. Powsta³e z enzymatycznego rozpadu glutationu aminokwasy mog¹ byæ ponownie wykorzystane do jego syntezy. Nale¿y
8
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA SZPITALNA
wspomnieæ, ¿e procesowi zewn¹trzkomórkowej hydrolizy GSH towarzyszy du¿y stres
oksydacyjny i z antyoksydanta zmienia siê on
w prooksydanta [1].
Wystêpowanie glutationu
w organizmie
Glutation wystêpuje w komórkach zwierz¹t w stê¿eniu 0,5-10 mmol/l. Najwiêcej, bo
oko³o 85-90%, GSH zmagazynowane jest
w cytozolu, a ok. 10% w mitochondriach,
które nie s¹ zdolne do samodzielnego syntezowania tego zwi¹zku. Ta niewielka iloœæ mitochondrialnego GSH jest niezbêdna do ich
funkcjonowania. W warunkach stresu oksydacyjnego gwa³townie spada iloœæ cytozolowego GSH, podczas gdy mitochondrialny
GSH jest stosunkowo sta³y [2]. Pozosta³e organelle komórkowe, w których wystêpuje
glutation, to j¹dro komórkowe, peroksysomy, siateczka endoplazmatyczna [3]. Pozakomórkowa koncentracja GSH jest stosunkowo niska, z wyj¹tkiem kwasów ¿ó³ciowych, gdzie wynosi 10 mmol/l. Stê¿enie glutationu w osoczu jest niewielkie i wynosi
2-20 µmol/l [2]. Piêtnaœcie procent ca³kowitego komórkowego glutationu jest zwi¹zanych z bia³kami.
W komórce eukariotycznej stosunek formy
zredukowanej do utlenionej okreœla status
oksydacyjny komórki. Iloœæ GSH wynosi ok.
99% a GSSG nawet mniej ni¿ 1% [1]. Komórki zawieraj¹ szereg enzymów umo¿liwiaj¹cych utrzymanie sta³ej iloœci GSH w komórce. Najwa¿niejszym z nich jest reduktaza
GSSG, zale¿na od NADPH. Ekspozycja na
stres oksydacyjny mo¿e doprowadziæ do nadmiernej akumulacji GSSG. Poniewa¿ GSSG
dyfunduje z komórki ³atwiej ni¿ GSH, jego
nadmiar mo¿e prowadziæ do niedoboru formy zredukowanej [3].
Biologiczna rola glutationu
Dziêki obecnoœci grupy SH, z któr¹ wi¹¿¹
siê biologiczne w³aœciwoœci glutationu, nale¿y on do jednych z najbardziej reaktywnych
zwi¹zków wystêpuj¹cych w komórkach organizmu. Dziêki temu, ¿e wystêpuje w kilku
formach redoks, z których najwa¿niejsze stanowi¹ formy: zredukowana (GSH), utlenio-
na (GSSG), S-nitrozoglutation (GSNO)
oraz mieszane disiarczki glutationu i bia³ek,
odgrywa g³ówn¹ rolê w utrzymaniu równowagi antyoksydacyjnej organizmu [1]. Chroni organizm przed dzia³aniem reaktywnych
form tlenu (nadtlenku wodoru, nadtlenków
organicznych), egzo- i endogennych zwi¹zków elektrofilowych, a tak¿e utlenionych
formy innych przeciwutleniaczy, np. witaminy C i E, w bezpoœrednich i poœrednich reakcjach enzymatycznych. W tych reakcjach
GSH jest utleniany do GSSG, a nastêpnie
z powrotem regenerowany do GSH przy
udziale NADPH-zale¿nego enzymu reduktazy glutationowej [2].
Cz¹steczka glutationu wchodzi równie¿
w sk³ad specyficznego selenoenzymu – peroksydazy glutationowej pe³ni¹cej funkcje
najwa¿niejszego reduktora nadtlenku wodoru i nadtlenków lipidów. Funkcj¹ glutationu
zwi¹zan¹ z dzia³aniem przeciwutleniaj¹cym
jest równie¿ utrzymywanie grup tiolowych
aminokwasów w stanie zredukowanym, co
zapobiega ich nieodwracalnemu utlenieniu
do kwasów sulfonowych i sulfinowych oraz
utracie w³aœciwoœci biologicznych bia³ka [1].
Stres oksydacyjny (zachwianie równowagi
pomiêdzy produkcj¹ a usuwaniem reaktywnych form tlenu b¹dŸ azotu) odgrywa kluczow¹ rolê w patogenezie wielu chorób, m.in.:
cukrzycy, astmy, anemii, chorób w¹troby,
chorób nowotworowych, mukowiscydozy, zawa³u serca, udaru, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, kwashiorkoru [3].
Funkcj¹ antyoksydacyjn¹ glutationu jest
tak¿e zdolnoœæ utrzymywania grup tiolowych
bia³ek w stanie zredukowanym, co ma znaczenie ochronne i regulacyjne. Zapobiega
nieodwracalnemu utlenieniu grupy -SH do
kwasów sulfonowych i sulfinowych, a tym samym utracie w³aœciwoœci fizjologicznych bia³ek poprzez odwracaln¹ kowalentn¹ modyfikacj¹ zwan¹ S-glutationylacjA.
Oprócz wp³ywu na utrzymanie prawid³owego potencja³u redoks organizmu i zdolnoœci
zwiêkszania odpowiedzi immunologicznej
glutation bierze równie¿ udzia³ m.in. w procesach wzrostu i ró¿nicowania siê komórek,
w syntezie deoksyrybonukleotydów, detoksykacji ksenobiotyków. Wp³ywa na utrzymanie
dodatniego bilansu bia³kowego poprzez
uczestnictwo w transporcie aminokwasów
Cz¹steczka
glutationu wchodzi
w sk³ad
specyficznego
selenoenzymu
– peroksydazy
glutationowej
pe³ni¹cej funkcje
najwa¿niejszego
reduktora nadtlenku
wodoru i nadtlenków
lipidów. Funkcj¹
glutationu zwi¹zan¹
z dzia³aniem
przeciwutleniaj¹cym
jest równie¿
utrzymywanie
grup tiolowych
aminokwasów
w stanie
zredukowanym,
co zapobiega ich
nieodwracalnemu
utlenieniu do
kwasów sulfonowych
i sulfinowych oraz
utracie w³aœciwoœci
biologicznych
bia³ka.
➤
9
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA SZPITALNA
➤
i u³atwienie syntezy bia³ka. Zwiêksza tak¿e
poziom glikogenu miêœniowego, a w oœrodkowym uk³adzie nerwowym odgrywa rolê
neuromodulatora. [1-3, 11].
WP£YW GSH
NA ROZWÓJ CHORÓB WIRUSOWYCH
GSH wp³ywa
na produkcjê cytokin
i rodzaj odpowiedzi
komórkowej
lub humoralnej
poprzez
modulowanie
prezentacji
antygenów
limfocytom.
Odgrywa wa¿n¹ rolê
w proliferacji
limfocytów
i komórek
nab³onkowych jelita
cienkiego, zwiêksza
aktywnoϾ
cytotoksycznych
limfocytów T,
granulocytów
i komórek NK
(Natural Killer).
Infekcja wirusem RNA powoduje w organizmie gospodarza znaczny stres oksydacyjny. Status redoks komórki ma wp³yw na
zdolnoϾ replikacji wirusa i jego zjadliwoϾ.
Badanie przeprowadzone in vitro przy u¿yciu
linii komórkowych zwierzêcych i ludzkich
wykaza³o, i¿ GSH hamuje ekspresjê bia³ek
macierzy wirusa, a tak¿e hamuje indukowane przez wirusa kaspazy i upregulacjê bia³ka
Fas. Podawanie myszom zainfekowanym wirusem grypy GSH w wodzie pitnej powodowa³o zmniejszenie iloœci cz¹steczek wirusa
w p³ucach i tchawicy. Otrzymane wyniki sugeruj¹, i¿ GSH ma korzystny wp³yw na hamowanie rozwoju infekcji wirusowej zarówno in vitro jak i in vivo [51].
Palamara i wsp. [12] zbadali wp³yw GSH
na komórki zainfekowane wirusem opryszczki zwyczajnej in vitro. Podczas pierwszych
24h infekcji poziom endogennego GSH
gwa³townie mala. Podawanie endogennej
formy tego zwi¹zku pozwala³o na podniesienie stê¿enia GSH do poziomu zbli¿onego do
tego, jaki wystêpowa³ w komórkach zdrowych, ale tak¿e hamowa³o w 99% replikacjê
wirusa, bez wp³ywu na metabolizm komórek
macierzystych. Inhibicja by³a zale¿na od podanej dawki GSH, natomiast stopieñ uszkodzenia komórek nie mia³ na ni¹ wp³ywu.
GSH eliminowa³ cz¹steczki wirusa wystêpuj¹ce na zewn¹trz komórek, a tak¿e w cytoplazmie, natomiast pojedyncze kompletne nukleokapsydy mo¿na by³o zaobserwowaæ w j¹drze komórkowym. Yang i wsp. [13] zaobserwowali przyspieszenie leczenia zapalenia rogówki wywo³anego wirusem opryszczki zwyczajnej pod wp³ywem podawania kropli zawieraj¹cych GSH.
Infekcja wirusem HIV jest zwi¹zana ze
znacznym spadkiem GSH w ca³ym organizmie, co wydaje siê byæ bezpoœredni¹ konsekwencj¹ zaka¿enia retrowirusem, a nie skutkiem póŸniejszych zmian chorobowych, jednak¿e mechanizm tego zjawiska nie jest do
koñca wyjaœniony. Zmniejszenie stê¿enia
wewn¹trzkomórkowego GSH nie jest prawdopodobnie wywo³ane stresem oksydacyjnym, gdy¿ wtedy zwiêkszy³by siê poziom
GSSG albo Cys i tym samym ca³kowity poziom glutationu nie uleg³by zmianie. Tymczasem zmniejsza siê stê¿enie wszystkich
tych zwi¹zków. Sugeruje siê raczej, ¿e przyczyn¹ spadku stê¿enia GSH s¹ zaburzenia
w biosyntezie tego zwi¹zku [14]. Badania dotycz¹ce nie tylko wirusa HIV, ale tak¿e
opryszczki typu 1 i wirusa Sendai wykaza³y,
¿e przyczyn¹ niedoboru GSH w zaka¿onych
komórkach mo¿e byæ spadek stê¿enia specyficznych glikoprotein bogatych w wewn¹trz³añcuchowe grupy sulfhydrylowe [15].
Spadek stê¿enia GSH powoduje u zara¿onych osób zwiêkszenie ekspresji wirusa poprzez wzrost aktywacji NF-κB, zmniejszenie
iloœci limfocytów CD4+T w wyniku apoptozy,
a tak¿e wzrost uszkodzeñ oksydacyjnych
i zwiêkszenie podatnoœci na toksyczne dzia³anie leków. Wzrost stê¿enia GSH, a tak¿e innych zwi¹zków zawieraj¹cych grupy sulfhydrylowe mo¿e zahamowaæ replikacjê wirusa,
dzia³anie odwrotnej transkryptazy HIV, uwalnianie wirionów z zainfekowanych komórek
(szczególnie makrofagów i limfocytów), a tak¿e póŸne stadium ekspresji wirusa [15-17].
Kuroki i wsp. [18] opisali mechanizm dzia³ania trójtlenku arsenu, który hamuje replikacjê wirusa zapalenia w¹troby typu C, dziêki wp³ywowi na modulacjê systemu redoks
zale¿nego od glutationu.
WP£YW GSH
NA UK£AD IMMUNOLOGICZNY
GSH wp³ywa na produkcjê cytokin i rodzaj
odpowiedzi komórkowej lub humoralnej poprzez modulowanie prezentacji antygenów
limfocytom [19]. Odgrywa wa¿n¹ rolê w proliferacji limfocytów i komórek nab³onkowych jelita cienkiego, zwiêksza aktywnoœæ cytotoksycznych limfocytów T, granulocytów
i komórek NK (Natural Killer). Okazuje siê,
¿e nawet niewielkie zaburzenia stê¿enia
glutationu w limfocytach moga upoœledzaæ
ich funkcje [4, 20]. Wzrost aktywnoœci komórek NK i cytotoksycznoœci komórkowej
zale¿nej od przeciwcia³ zaobserwowano
w komórkach guza Ehrlicha pobranych od
10
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA SZPITALNA
myszy, poddanych dzia³aniu egzogennego
glutationu [21].
Istotne znaczenie ma suplementacja organizmu prekursorami syntezy GSH w celu
modulacji odpornoœci. Podawanie egzogennej cysteiny powoduje wzrost stê¿enia GSH
w makrofagach i tym samym wzrost aktywnoœci cytotoksycznych limfocytów T [22].
Glutamina, dzia³aj¹c in vitro, powoduje pobudzenie proliferacji limfocytów i hamuje
aktywnoœæ kaspaz 3 i 8 w limfocytach T, chroni¹c je tym samym przed apoptoz¹ [23].
Zmiany stosunku [GSH]/[GSSG] w czasie
stresu oksydacyjnego aktywuj¹ szereg szlaków metabolicznych i wp³ywaj¹ na stê¿enie
nastêpuj¹cych substancji: bia³kowej kinazy B,
kinazy 1 reguluj¹cej apoptozê, kinazy aktywowanej mitogenami fosfatazy 1 i 2 A, kalcyneuryny. S¹ to enzymy bior¹ce udzia³ w regulacji aktywnoœci bia³ek, zmniejszaj¹ce proliferacjê komórek i zwiêkszaj¹ce ich apoptozê
[3]. Sato i wsp. [24] udowodnili, ¿e utlenienie
grupy sulfhydrylowej GSH ma wp³yw na zapocz¹tkowanie procesu apoptozy.
GSH odgrywa znacz¹c¹ rolê w patogenezie
astmy poprzez wp³yw na stê¿enie ró¿nego typu interleukin, zarówno tych korzystnych jak
i niekorzystnych dla przebiegu choroby. Glutation reguluje dzia³anie limfocytów Th pomocniczych w komórkach prezentuj¹cych
antygen (APC) dziêki zwiêkszaniu stê¿enia
IL-12, jak równie¿ wp³ywa na hamowanie
produkcji chemokin i migracji eozynofili
[25]. Myszom z niedoborem γ-glutamylotransferazy podawano dotchawiczo IL-13,
powoduj¹c pojawienie siê objawów astmy
u zwierz¹t. Okaza³o siê, ¿e w porównaniu
z osobnikami posiadaj¹cymi normaln¹ aktywnoœæ enzymu stê¿enie GSH w p³ucach
chorych zwierz¹t jest znacznie wy¿sze, co
œwiadczy o du¿ej roli, jak¹ pe³ni ten zwi¹zek
w patogenezie astmy [26].
GSH wp³ywa na hamowanie aktywacji
czynnika NF-κB, jednak mechanizm tego
zjawiska jest jak dot¹d nieznany.Przy fizjologicznym stosunku [GSH]/[GSSG] czynnik
NF-κB pozostaje w cytoplazmie w postaci
nieaktywnej. Aktywacja NF-κB indukuje
biosyntezê dysmutazy ponadtlenkowej, co
zapobiega apoptozie neuronów wywo³anej
przez czynnik TNF-α i ceramid, a tak¿e reguluje syntezê cytokin i proces apoptozy [1,
27, 28]. Tian i wsp. [29] zaobserwowali hamowanie aktywacji NF-κB wywo³anej przez
zaka¿enie wirusem dengi wywo³uj¹cym potencjalnie œmierteln¹ gor¹czkê krwotoczn¹
w przypadku dostarczania do zainfekowanych komórek egzogennego GSH.Chen
i wsp. [30] zaobserwowali wzrost stê¿enia interleukiny 2 in vitro w limfocytach krwi obwodowej pod wp³ywem GSH.
RÓ¯NE FORMY SUPLEMENTACJI
MAJ¥CE NA CELU ZWIÊKSZENIE
STʯENIA GSH W ORGANIZMIE
W celu zwiêkszenia stê¿enia GSH w organizmie wykorzystywane s¹ ró¿ne strategie, obejmuj¹ce stosowanie g³ównie: czystej formy
GSH, jego pochodnych, prekursorów syntezy
tego zwi¹zku (aminokwasów), a tak¿e wielu
innych substancji podawanych doustnie, parenteralnie i w innej postaci, np. donosowo.
Istnieje wyraŸny zwi¹zek miêdzy stê¿eniem
ró¿nych postaci redoksowych glutationu a regulacj¹ metabolizmu redoksowego komórek.
Niedobór glutationu jest zwi¹zany z wystêpowaniem w organizmie ró¿nych stanów patologicznych, takich jak m.in. silny stres oksydacyjny, zaburzenia odpornoœci, przedawkowanie leków (szczególnie tych, które ulegaj¹ detoksykacji w w¹trobie). W zwi¹zku z tym mo¿liwoœæ regulowania poziomu glutationu w komórkach mo¿e byæ istotnym czynnikiem
wspomagaj¹cym leczenie wielu chorób.
Suplementacja za pomoc¹ GSH
i jego pochodnych
Trudno zwiêkszyæ rezerwê tkankow¹ glutationu u ssaków za pomoc¹ samego GSH, poniewa¿ podanie doustne lub parenteralne tego zwi¹zku per se sprawia, ¿e jest on niedostêpny dla wiêkszoœci tkanek ze wzglêdu na
niekorzystne w³aœciwoœci biochemiczne i farmakologiczne, tzn. krótki czas pó³trwania
w ludzkim osoczu i ma³¹ zdolnoœæ przenikania b³on biologicznych [1, 31]. Istniej¹
sprzeczne dane dotycz¹ce celowoœci tego typu terapii, w zwi¹zku z tym stosowanie glutationu jako leku nie jest obecnie popularne.
Wiêkszoœæ badaczy uwa¿a, ¿e po przyjêciu
doustnym GSH nie jest on w ogóle wch³aniany z przewodu pokarmowego. Witschi i wsp.
GSH odgrywa
znacz¹c¹ rolê
w patogenezie astmy
poprzez wp³yw na
stê¿enie ró¿nego typu
interleukin, zarówno
tych korzystnych jak
i niekorzystnych dla
przebiegu choroby.
Glutation reguluje
dzia³anie limfocytów
Th pomocniczych
w komórkach
prezentuj¹cych
antygen (APC)
dziêki zwiêkszaniu
stê¿enia IL-12,
jak równie¿ wp³ywa
na hamowanie
produkcji chemokin
i migracji eozynofili.
➤
11
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA SZPITALNA
➤
W zwi¹zku
z w¹tpliwymi
korzyœciami
stosowania
kuracji GSH
w czystej postaci
podejmuje siê próby
zwiêkszenia
stê¿enia GSH
przy wykorzystaniu
innych strategii:
neosyntezy GSH,
regeneracji z GSSG
i stosowania
pochodnych GSHestrów.
[32] udowodnili, ¿e doustne przyjmowanie
glutationu nawet w dziennej dawce 3 g nie
przynosi korzyœci terapeutycznych.
Niektóre badania przeprowadzone z udzia³em ludzi i zwierz¹t wykaza³y jednak korzystny wp³yw doustnej suplementacji tym zwi¹zkiem. Aw i wsp. [33] zaobserwowali znacz¹cy
statystycznie wzrost poziomu GSH w tkankach myszy (nerki, serce, p³uca, mózg) pod
wp³ywem doustnej suplemntacji (100 mg/kg)
za pomoc¹ GSH. Loguercio i wsp. [34] podawali szczurom cierpi¹cym na zapalenie jelita
grubego GSH w postaci iniekcji, co poprawia³o stan okrê¿nicy i przywraca³o prawid³owy
poziom cysteiny i GSH w organizmach zwierz¹t. Inne badania wykaza³y korzystny wp³yw
GSH podawanego nowo narodzonym królikom na zapobieganie uszkodzeniom p³uc wywo³anym przez hyperoksjê spowodowan¹
przebywaniem w atmosferze 95% tlenu [35].
W zwi¹zku z w¹tpliwymi korzyœciami stosowania kuracji GSH w czystej postaci podejmuje siê próby zwiêkszenia stê¿enia GSH
przy wykorzystaniu innych strategii: neosyntezy GSH, regeneracji z GSSG i stosowania
pochodnych GSH-estrów.
Neosynteza GSH w poszczególnych narz¹dach jest ograniczona ze wzglêdu na ma³¹
dostêpnoœæ cysteiny, która w tkankach utlenia siê w 90% do cystyny. Dlatego bardziej
popularna strategi¹ stosowan¹ dotychczas
jedynie in vitro jest dodawanie do kultur komórkowych œrodka redukuj¹cego GSSG, takiego jak np. β-merkaptoetanol [30] ditiokarbamat, ditiotreitol. Inn¹ mo¿liwoœæ stanowi transfer genów syntetyzuj¹cych GSH
z jednej komórki do drugiej. Podjêto próby
takiego zabiegu, przenosz¹c geny z E. Coli
do komórek roœlin i ssaków [1, 4].
GSH w wielu tkankach. Szczególnie du¿e
znaczenie ma wzrost stê¿enia tego zwi¹zku
w mitochondriach [36-38]. Estry GSH s¹
równie¿ bardziej skuteczne ni¿ zwi¹zek macierzysty dla wzrostu komórkowego GSH
w tkance limfoidalnej, fibroblastach, komórkach œródb³onkowych i hepatocytach
szczurów in vivo [39]. Estry s¹ równie¿ skuteczne w zwiêkszaniu mózgowego GSH
w przypadku chorób neurodegradacyjnych,
takich jak stwardnienie rozsiane i choroba
Parkinsona. Monoester etylowy okazuje siê
œrodkiem s³u¿¹cym podniesieniu stê¿enia
GSH w mózgu. Jednak¿e tylko podanie bezpoœrednio do komór mózgowych szczurów
przynios³o wymierne efekty, podanie do¿ylne nie powodowa³o istotnych klinicznie
zmian stê¿enia GSH [37].
Lautermann i wsp. [40] udowodnili, ¿e doustna suplementacja za pomoc¹ monoestru
etylowego w po³¹czeniu z witamin¹ C jest
w stanie przywróciæ prawid³owy poziom
GSH w organizmach szczurów, którym podawano wczeœniej ubogobia³kowy pokarm,
a tak¿e zmniejsza ototoksyczny wp³yw gentamycyny. Zwi¹zek ten wykazuje równie¿ potencjalne znaczenie ochronne na b³êdnik,
chroni rzêski s³uchowe przed dzia³aniem
substancji wywo³uj¹cych stres oksydacyjny
w narz¹dzie s³uchu [41].
Istnieja jednak pewne ograniczenia w stosowaniu estrów, np. ester dimetylowy GSH
jest toksyczny dla myszy. Niektóre z estrów
s¹ natomiast deestryfikowane przez estrazy
w osoczu i trac¹ zdolnoœæ do przekraczania
b³on komórkowych. Zanieczyszczenia estrów
jonami metalu wp³ywaj¹ tak¿e znacz¹co na
zanik ich aktywnoœci [33].
Aminokwasy i ich pochodne
Estry glutationu
GSH jest czasteczk¹ lipofobow¹, która
nie ma zdolnoœci do penetrowania b³on komórkowych i bariery krew-mózg, w przeciwieñstwie do estrów GSH, które s¹ liofilowe i przepuszczalne dla b³on. Podjêto próby
zastosowania monoestrów GSH (metylowego, etylowego, dietylowego, propylowego
i izopropylowego) i diestrów GSH. W wyniku suplementacji tymi zwi¹zkami dochodzi
do podniesienia poziomu komórkowego
Cysteina i jej pochodne
Mimo i¿ Cys jest czynnikiem decyduj¹cym
o szybkoœci i efektywnoœci biosyntezy GSH,
to ze wzglêdu na znaczn¹ toksycznoœæ nie
mo¿e byæ podawana jako lek, gdy¿ mo¿e wywo³ywaæ wspomniane wy¿ej zaburzenia siatkówki i mózgu, a tak¿e generowaæ znaczne
iloœci wolnych rodników. Z tego powodu nie
u¿ywa siê cysteiny do suplementacji diety,
tylko jej prekursora – metioniny jako Ÿród³a
cysteiny. Nadmiar metioniny mo¿e jednak
12
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA SZPITALNA
prowadziæ do mia¿d¿ycy, poza tym jej przemiana do cysteiny wymaga udzia³u ATP.
Jako prekursor cysteiny mo¿e byæ równie¿
stosowany kwas 2-oksotiazolidyno-4-karboksylowy. Jednak i w tym przypadku przemiany
tego zwi¹zku do cysteiny wymagaj¹ udzia³u
ATP. Poza tym zwi¹zek ten mo¿e ulegaæ
przemianie do cysteiny tylko w komórkach
zawieraj¹cych enzym 5-oksoprolinazê.
Do innych pochodnych cysteiny nale¿¹
zwi¹zki z zablokowan¹ grup¹ karboksylow¹
(estry, amidy), dipeptydy cysteiny lub N-alkilowe pochodne tego aminokwasu. Niebezpieczeñstwem stosowania tych zwi¹zków jest
mo¿liwoœæ utleniania obecnej w ich strukturze grupy tiolowej. Z tego wzglêdu coraz popularniejsze staj¹ siê tiazolidynowe pochodne cysteiny, pozbawione tej niekorzystnej
struktury [1, 2].
Najpowszechniej stosowan¹ pochodn¹
Cys jest N-acetylocysteina (NAC) uwa¿ana
za bezpieczny i dobrze tolerowany przez organizm zwi¹zek [42]. Badaloo i wsp. [43]
zbadali grupê dzieci (6-18 miesiêcy) dotkniêtych endemicznym niedo¿ywieniem
i objawami infekcji, u których poziom zredukowanego glutationu by³ zdecydowanie obni¿ony ze wzglêdu na niedobór w diecie
podstawowych aminokwasów. Suplementacja za pomoc¹ NAC (0,5 mmol kg-1×d-1)
spowodowa³a znacz¹cy wzrost GSH w erytrocytach. NAC powoduje wzrost GSH we
krwi pe³nej i limfocytach T u osób zaka¿onych wirusem HIV.
Dziêki protekcyjnemu dzia³aniu na czynniki wywo³uj¹ce stres oksydacyjny mo¿e byæ
u¿yteczna w takich stanach patologicznych
jak mukowiscydoza [44], reumatoidalne zapalenie stawów, cukrzyca [45], HIV, marskoœæ w¹troby, choroba Parkinsona, wstrz¹s
septyczny [46], przewlek³a obturacyjna choroba p³uc, ró¿ne schorzenia genetyczne
i metaboliczne [42]. NAC zwiêksza detoksyfikacjê paracetamolu i innych leków metabolizowanych w w¹trobie poprzez podwójny
mechanizm: wzrost w¹trobowego i mitochondrialnego poziomu GSH i poprawê
procesów metabolicznych w mitochondriach [47]. Stosowanie NAC ma jednak kilka ograniczeñ, do których nale¿¹: niewielka
penetracja przez b³ony biologiczne i ma³a
biodostepnoϾ [39].
Pochodn¹ NAC pozbawion¹ tych niekorzystnych w³aœciwoœci jest amid N-acetylocysteiny (NACA). NACA wykazuje lepsze w³aœciwoœci ni¿ zwi¹zek macierzysty, gdy¿ jest
bardziej lipofilowy. Ma silniejsze w³aœciwoœci antyoksydacyjne (wzrost GSH i spadek
iloœci MDA) i wiêksz¹ zdolnoœæ chelatowania metali ciê¿kich, np. o³owiu,w tkankach
i krwi [48,49]. Banerjee i wsp. [50] wykazali, ¿e ten zwi¹zek chroni barierê krew-mózg
przed stresem oksydacyjnym wywo³anym
przez bia³ka wirusa HIV (gp 120 i tat).
NACA powoduje równie¿ wyleczenie lub
ograniczenie powstawania zaæmy wywo³anej
u szczurów za pomoc¹ BSO [51].
Pochodne cysteiny, naturalnie wystepuj¹ce w roœlinach z rodziny Alliaceae, jak S-metylocysteina, S-etylocysteina, S-allilocysteina, S-propylocysteina, zwiêkszaj¹ antyoksydacyjn¹ obronê organizmu poprzez
wzrost stê¿enia GSH w osoczu i innych
tkankach [39]. Po³¹czenie NAC z allicyn¹
(bakteriobójczy fitocyd wystêpuj¹cy m.in.
w czosnku i cebuli) da³o S-allilomerkapto-N-acetylocysteinê, zwi¹zek o silniejszych
w³aœciwoœciach antyoksydacyjnych ni¿
NAC, zwi¹zanych z upregulacj¹ komórkowego GSH i zwiekszaniem aktywnoœci enzymów detoksykacyjnych [52].
Aby unikn¹æ spontanicznych, niekorzystnych reakcji z udzia³em Cys, g³ównie jej utleniania, powsta³y pro-leki, w wyniku po³¹czenia Cys z odpowiednim aldehydem. Zwi¹zki
te maj¹ zablokowan¹ grupê sulfhydrylow¹.
Nale¿¹ do nich m.in. kwas L-tiazolidyno-4-karboksylowy i L-2-oksotiazolidyno-4-karboksylat (OTC). OTC ma zdolnoœæ zwiêkszania stê¿enia kr¹¿¹cej we krwi Cys a tym
samym zwiêksza wewn¹trzkomórkowe stê¿enie Cys i GSH w limfocytach [53]. Aby unikn¹æ potencjalnie szkodliwego wp³ywu aldehydów na organizm, stworzono 2-podstawione pochodne kwasu L-tiazolidyno-4-karboksylowego, poprzez po³¹czenie Cys z naturalnymi monosacharydami aldozowymi, takimi
jak m.in.: glukoza, mannoza, arabinoza, ryboza, galaktoza. Rozwa¿a siê równie¿ stosowanie bucillaminy, syntetycznej pochodnej
Cys, w celu zwiêkszania stê¿enia GSH w organizmie. Obecnie lek ten jest stosowany
w krajach azjatyckich do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów [39].
Najpowszechniej
stosowan¹ pochodn¹
Cys jest
N-acetylocysteina
(NAC) uwa¿ana
za bezpieczny
i dobrze tolerowany
przez organizm
zwi¹zek. Badaloo
i wsp. zbadali grupê
dzieci (6-18 miesiêcy)
dotkniêtych
endemicznym
niedo¿ywieniem
i objawami infekcji,
u których poziom
zredukowanego
glutationu by³
zdecydowanie
obni¿ony ze wzglêdu
na niedobór w diecie
podstawowych
aminokwasów.
➤
13
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA SZPITALNA
➤
Podawanie SAM
w zespole
poreperfuzyjnym
powoduje
zwiêkszenie
stê¿enia GSH
w uszkodzonych
organach i tym
samym zmniejsza
niekorzystny wp³yw
wolnych rodników.
S-adenozylmetionina (SAM)
Pe³ni w organizmie rolê donora grup metylowych, jest fizjologicznym prekursorem
zwi¹zków tiolowych. Parenteralne podawanie tego aminokwasu powoduje wzrost stê¿enia GSH w p³ynie mózgowo-rdzeniowym
u pacjentów z HIV [54]. Suplementacja za
pomoc¹ SAM pozwoli³a na zwiêkszenie stê¿enia mitochondrialnego GSH w w¹trobie
szczurów, bêd¹cych zwierzêcym modelem alkoholowego uszkodzenia w¹troby. Inne prekursory GSH nie powodowa³y wzrostu stê¿enia mitochondrialnego glutationu, gdy¿ alkohol uszkadza³ cytozolowy transporter
GSH [46]. Vendemiale i wsp. [55] opisali
wp³yw doustnej kuracji SAM (1,2 g na dobê
przez 6 miesiêcy) na pacjentów z uszkodzeniem alkoholowym w¹troby i osoby zdrowe.
U obu grup nast¹pi³ wzrost stê¿enia GSH
w hepatocytach.
Podawanie SAM w zespole poreperfuzyjnym powoduje zwiêkszenie stê¿enia GSH
w uszkodzonych organach i tym samym
zmniejsza niekorzystny wp³yw wolnych rodników [56]. Na przyk³adzie zwierzêcego modelu marskoœci w¹troby wywo³anej przez tioacetamid zaobserwowano wzrost stê¿enia glutationu podczas suplementacji SAM i ograniczenie toksycznego wp³ywu tego zwi¹zku na
hepatocyty [57].
Glutamina
Ten stosunkowo prosty aminokwas wp³ywa
na wiele procesów w organizmie ludzkim,
m.in. reguluje wzrost komórek, wytwarzanie
bia³ek szoku cieplnego, ekspresjê antygenów
powierzchniowych, wytwarzanie cytokin,
limfocytów i monocytów, apoptozê, transaminacjê innych aminokwasów, metabolizm
glukozy. Wiele z tych biologicznych w³aœciwoœci wi¹¿e siê z wp³ywem na potencja³ oksydacyjny komórki, który zale¿y g³ównie od
stosunku GSH do GSSG. Liczne badania
przeprowadzone na zwierzêtach potwierdzi³y wzrost tkankowego GSH pod wp³ywem
suplementacji glutamin¹ w takich schorzeniach jak uszkodzenie reperfuzyjne, zawa³
serca, niewydolnoϾ oddechowa, nowotwory,
cukrzyca, choroby w¹troby [58, 59].
Doustna suplementacja myszy za pomoc¹
glutaminy powoduje zahamowanie inhibicji
syntezy GSH przez BSO w limfocytach B i T
pochodz¹cych z kêpek Peyera. Zwiêksza
równie¿ ca³kowit¹ iloœæ limfocytów w tych
strukturach [60]. Podawanie glutaminy
zmniejsza tak¿e stê¿enie GSSG w dystroficznych miêœniach, co zaobserwowano na
zwierzêcym modelu choroby Duchenne
[61]. Podawanie zarówno glutaminy jak i jej
pochodnej, dipeptydu L-alanyl-L-glutaminy, szczurom poddanym wysi³kowi fizycznemu zwiêksza stê¿enie GSH i stosunek GSH
do GSSG w miêœniach i w¹trobie [62]. Ze
wzglêdu na du¿e znaczenie tego aminokwasu dzienna dawka powinna wynosiæ nawet
do 30 g [59].
Witaminy
Witamina C
Witamina C jest jednym z najwa¿niejszych
przeciwutleniaczy w organizmie, jej aktywnoœæ antyoksydacyjna stanowi 24% ca³kowitej obrony przeciw wolnym rodnikom w ludzkim osoczu [63]. Udowodniono, ¿e utleniona
postaæ witaminy C (dehydroaskorbinian)
podnosi poziom GSH poprzez stymulacjê
enzymów cyklu pentozowego, bêd¹cego
g³ównym Ÿród³em NADPH, który umo¿liwia
redukcjê GSSG do GSH [1]. Johnston i wsp.
[64] wykazali korzystny wp³yw doustnej suplementacji witamin¹ C (500 mg/24 h) na
stê¿enie glutationu w erytrocytach. Henning
i wsp. [65] udowodnili, ¿e dieta uboga w kwas
askorbinowy wp³ywa na zmniejszenie stê¿enia GSH, a tak¿e stosunku GSH do GSSG
w osoczu.
Lenton i wsp. [66] zastosowali suplementacjê kwasem askorbinowym w iloœci 500
i 1000 mg/dobê przez 13 tyg. Badaniu poddano 48 osób ró¿nej p³ci i w ró¿nych przedzia³ach wiekowych. Okaza³o siê, ¿e doustna suplementacja witamin¹ C powoduje wzrost tego zwi¹zku w ludzkich limfocytach przy jednoczesnym liniowym wzroœcie stê¿enia GSH
w tych strukturach, w zale¿noœci od stê¿enia
witaminy.
Meister i wsp. [67] przeprowadzili badania
dotycz¹ce zmian stê¿enia glutationu u zwierz¹t, które nie syntezuj¹ kwasu askorbinowego, m. in. u œwinek morskich i nowo narodzonych szczurów. Podawanie tym osobnikom
kwasu askorbinowego znacz¹co zwiêksza³o
stê¿enie GSH.
14
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA SZPITALNA
Witamina E
Zapotrzebowanie na witaminê E jest
szczególnie wysokie w tych tkankach, które
konstytutywnie wykazuj¹ niski poziom antyoksydantów enzymatycznych i nieenzymatycznych takich jak np. serce. Pod wp³ywem
suplementacji œwinek morskich za pomoc¹
ró¿nych dawek witaminy E uzyskano wzrost
iloœci GSH w stosunku do GSSG, a tak¿e
wzrost GSH w stosunku do ca³kowitej iloœci
glutationu (GSH+GSSG) [68].
Jain i wsp. [69] zbadali wp³yw doustnej suplementacji witamin¹ E w iloœci 100 jednostek miêdzynarodowych na dobê przez okres
3 miesiêcy u pacjentów z cukrzyc¹ typu I.
Okaza³o siê, ¿e wit. E zwiêksza stê¿enie glutationu w erytrocytach o 9%, zmniejszaj¹c
przy tym stê¿enie toksycznego malondialdehydu o 23%.
Witamina D3
Garcion i wsp. [70] opisali neuroprotekcyjne dzia³anie witaminy D3. Jej korzystne dzia³anie na mózg objawia siê zahamowaniem
syntezy tlenków azotu i wzrostem stê¿enia
glutationu, co sugeruje, ¿e witamina ta bierze udzia³ w procesach detoksykacyjnych.
Wiele badañ potwierdzi³o, i¿ ma ona zastosowanie w leczeniu i profilaktyce chorób
neuroimmunologicznych i neurodegradacyjnych. Iloœæ witaminy D3 aktywowanej w mózgu jest proporcjonalna do iloœci spo¿ytej
z pokarmem i wytworzonej w skórze przez
promienie s³oneczne.
Melatonina
Melatonina, pochodna tryptofanu, jest
hormonem produkowanym przez szyszynkê.
Jej dzia³anie obejmuje g³ównie regulacjê dobowego rytmu snu i czuwania. Wykazuje
równie¿ silne dzia³anie antyoksydacyjne. Podejmuje siê próby wykorzystania synergistycznego dzia³ania antyoksydacyjnego tego
zwi¹zku z innymi przeciwutleniaczami,
w tym z glutationem, witamin¹ C i E. Peroksydacja lipidów wywo³ana jonami ¿elaza jest
znacznie mniejsza, gdy u¿ywa siê po³¹czeñ
tych zwi¹zków z melatonin¹ ni¿ np. samego
glutationu [71]. Suplementacja tym egzogennym neurohormonem w dawce farmakologicznej wp³ywa nie tylko na ograniczenie
procesów utleniania przez rodniki tlenowe
i azotowe, ale równie¿ powoduje zwiêkszenie
stê¿enia samego GSH, a tak¿e enzymów
zwi¹zanych z aktywnoœci¹ glutationu, takich
jak ligaza γ-glutamylocysteiny, peroksydaza
glutationu i reduktaza glutationu [72].
Jindal i wsp. [73] badali wp³yw melatoniny
na ciœnienie têtnicze szczurów, którym podawano uprzednio zwi¹zki rtêci. Okaza³o
siê, ¿e wykazuje ona dzia³anie kardioprotekcyjne i obni¿a ciœnienie têtnicze u zwierz¹t poddanych dzia³aniu toksycznego metalu. Badanie kliniczne przeprowadzone
przez Koziroga i wsp. [74] na grupie pacjentów z zespo³em metabolicznym wykaza³o
znacz¹ce korzyœci kliniczne wynikaj¹ce
z wp³ywu melatoniny na poprawê profilu lipidowego (spadek LDL), obni¿enie ciœnienia têtniczego i poprawê parametrów antyoksydacyjnych.
Melatonina wykazuje równie¿ dzia³anie
neuroprotekcyjne na uk³ad nigrostratialny,
co sprawia, ¿e mo¿e byæ wykorzystana we
wspomaganiu leczenia choroby Parkinsona
[75]. Podawana razem z resweratrolem, lekiem stosowanym w leczeniu choroby Alzheimera, w znacznym stopniu ogranicza degradacjê komórek mózgowych wywo³an¹ stresem oksydacyjnym [76]. Silne dzia³anie antyoksydacyjne melatoniny pozwala na ograniczenie iloœci skupisk nowotworowych w trzustce zwierz¹t, poddanych równoczesnej chemioradioterapii [77].
Bia³ka serwatkowe
Suplementacja preparatami zawierajacymi
bia³ka serwatkowe jest bezpiecznym i skutecznym sposobem zwiêkszania w organizmie stê¿enia cysteiny, a tym samym GSH.
Szczególnie istotn¹ rolê odgrywa u osób cierpi¹cych na zaburzenia odpornoœci (np.
HIV), a tak¿e w terapii przeciwnowotworowej i zapobieganiu nowotworom [78-81]. Jest
wykorzystywana równie¿ we wspomaganiu
terapii podczas leczenia innych powa¿nych
schorzeñ, np. mukowiscydozy [82].
Na pocz¹tku lat 80. dowiedziono, ¿e myszy, w których diecie znajdowa³o siê 20%
bia³ek serwatkowych, wykazywa³y wiêksz¹
produkcjê przeciwcia³. Na modelach zwierzêcych i ludzkich potwierdzono równie¿ korzystny wp³yw suplementacji bia³kami serwatkowymi na zapobieganie nowotworom
➤
15
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA SZPITALNA
➤
W ostatnich latach
wzros³a liczba
publikacji
dotycz¹cych
antyoksydacyjnych
w³aœciwoœci kwasu
6,8-ditioktanowego,
zwanego inaczej
kwasem
α-liponowym.
Charakteryzuje siê
on jedn¹
z najni¿szych
wartoœci
standardowego
biologicznego
potencja³u redoks,
tak wiêc wykazuje
mozliwoϾ
redukowania
utlenionych form
innych
antyoksydantów,
w tym GSSG.
Ma zdolnoϾ
zwiêkszania stê¿enia
w organizmie innych
antyoksydantów,
takich jak GSH,
wit. C i E. Zwany
jest metabolicznym
antyoksydantem,
gdy¿ enzymy
w ludzkim
organizmie
akceptuj¹ go jako
substrat w reakcjach
redukcji.
prostaty, jelita grubego, sutka, przydatków,
nerek, pêcherza, Zalet¹ bia³ek serwatkowych jest fakt, i¿ zwiêkszaj¹ one stê¿enie
GSH jedynie w zdrowych komórkach organizmu, a tym samym powoduj¹ spadek stê¿enia tego zwi¹zku w komórkach nowotworowych [81].
Micke i wsp. [79] zastosowali suplementacjê pacjentów ze stabiln¹ infekcj¹ HIV
dwoma rodzajami preparatów zawieraj¹cych bia³ka serwatkowe, bogatymi w cysteinê. Badano wp³yw na poziom GSH w osoczu i parametry immunologiczne (TNF-α
i interleukina 2). Okaza³o siê, ¿e nawet
krótkotrwa³e podawanie tych preparatów
korzystnie wp³ywa na osoczowe stê¿enie
glutationu.
Kwas α-liponowy (LA)
W ostatnich latach wzros³a liczba publikacji dotycz¹cych antyoksydacyjnych w³aœciwoœci kwasu 6,8-ditioktanowego, zwanego inaczej kwasem α-liponowym. Charakteryzuje
siê on jedn¹ z najni¿szych wartoœci standardowego biologicznego potencja³u redoks,
tak wiêc wykazuje mozliwoœæ redukowania
utlenionych form innych antyoksydantów,
w tym GSSG. Ma zdolnoœæ zwiêkszania stê¿enia w organizmie innych antyoksydantów,
takich jak GSH, wit. C i E [83-85]. Zwany
jest metabolicznym antyoksydantem, gdy¿
enzymy w ludzkim organizmie akceptuj¹ go
jako substrat w reakcjach redukcji.
Liczne badania wykaza³y korzystny wp³yw
suplementacji za pomoc¹ LA w takich schorzeniach jak choroby neurodegradacyjne, cukrzyca i nefropatia cukrzycowa, choroby kr¹¿enia, mia¿d¿yca, zaæma, choroby w¹troby,
AIDS [85-88].
LA jest nie tylko czynnikiem zwiêkszaj¹cym iloœæ tioli i moduluj¹cym cykl redoks, ale
tak¿e wybiórczo dzia³aj¹cym czynnikiem na
komórki nowotworowe. Indukuje aktywnoœæ
kaspazy 3, proteazy niszcz¹cej komórki nowotworowe. Aby poprawiæ retencjê kwasu liponowego przez komórki, zmodyfikowano
cz¹steczkê, nadaj¹c jej pozytywny ³adunek
w pH fizjologicznym, tworz¹c tak zwan¹ cz¹steczkê LA-Plus. Okazuje siê, ¿e taka modyfikacja sprawia, i¿ jest ona pobierana w wiêkszym stopniu ni¿ sam LA, a tak¿e ma silniejsze w³aœciwoœci biologiczne [4].
Sylimaryna
Sylimaryna jest kompleksem flawonoidów
wyizolowanych z ³upin nasiennych ostropestu plamistego (Sylibum marianum), od dawna uzywanym w leczeniu schorzeñ w¹troby.
Te w³aœciwoœci wynikaj¹ ze zdolnoœci do neutralizowania wolnych rodników i chelatowania metali ciê¿kich. Zwi¹zek ten redukuje
uszkodzenia komórek w¹troby poprzez stabilizowanie przepuszczalnoœcii b³on komórkowych, dziêki zahamowaniu utleniania lipidów b³onowych i zapobieganiu niedoborowi
GSH [89]. Ma równie¿ dzia³anie przeciwzapalne, ¿ó³ciopêdne, ¿ó³ciotwórcze, rozkurczowe i obni¿aj¹ce stê¿enie cholesterolu we
krwi. Zapobiega lub redukuje efekty uboczne dzia³ania wielu leków na watrobê i inne
narz¹dy, np. zmniejsza kardiotoksycznoœæ leku przeciwnowotworowego adriamycyny,
a tak¿e zmniejsza negatywne skutki radioterapii poprzez wzrost iloœci GSH. Wp³ywa
tak¿e na dzia³anie enzymów: dysmutazy ponadtlenkowej i peroksydazy glutationowej
w organizmach szczurów [90].
Mansour i wsp. [89] wykazali korzystny
wp³yw podawania wyci¹gów roœlinnych zawieraj¹cych sylimarynê na zmniejszenie hepatotoksycznoœci i nefrotoksycznoœci innego,
powszechnie stosowanego chemioterapeutyku przeciwnowotworowego- cisplatyny, równie¿ dziêki zmianie stê¿enia zredukowanego
glutationu i aktywnoœci enzymów. Sylimaryna chroni równie¿ trzustkê przed szkodliwym
dzia³aniem alloksanu [91] i zapobiega uszkodzeniom w¹troby przez paracetamol [92].
Badania przeprowadzone przy wykorzystaniu modelu zwierzêcego wykaza³y dzia³anie
ochronne na uk³ad nigrostratialny mózgu
w chorobie Parkinsona [93].
KONIUGATY GSH Z INNYMI LEKAMI
W celu zapobiegania degradacji GSH w organizmie podejmuje siê próby podawania tego zwi¹zku z innymi, dzia³ajacymi synergistycznie lekami. Po³¹czenia za pomoca wiazañ
kowalencyjnych wp³ywaj¹ na poprawê w³aœciwoœci fizykochemicznych obu substancji w porównaniu z podawanymi oddzielnie. Przyk³adem takich biokoniugatów sa po³¹czenia
GSH z lekiem stosowanym powszechnie w leczeniu póŸniejszego stadium choroby Parkin-
16
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA SZPITALNA
sona – lewodop¹, bêd¹cym prekursorem dopaminy, której niedobór w uk³adzie nigrostratialnym mózgu jest przyczyn¹ choroby. Bada
siê tak¿e skutecznoœæ po³¹czenia GSH z innymi zwi¹zkami stosowanymi w leczeniu tego
schorzenia: amantadyn¹ i sam¹ dopamin¹,
które maj¹ ma³e zdolnoœci do penetrowania
bariery krew-mózg. Koniugaty GSH z lewodop¹ i dopamin¹ charakteryzuja siê wiêksz¹
stabilnoœci¹ chemiczn¹ i biologiczn¹ i lepsz¹
rozpuszczalnoœci¹. Stê¿enie lewodopy w osoczu utrzymywa³o siê d³u¿ej po podaniu koniugatu z glutationem ni¿ po podaniu takiej samej iloœci niezwi¹zanego leku [39, 94-95].
W celu zmniejszenia prooksydacyjnych
w³aœciwoœci lewodopy syntezowane s¹ równie¿ po³¹czenia NAC z lewodop¹ lub dopamin¹. Po enzymatycznej hydrolizie do osocza
uwalniane s¹ substancje lecznicze a dzia³anie
antyoksydacyjne takiego koniugatu jest silniejsze ni¿ samej NAC [96]. Zast¹pienie Cys
w cz¹steczce GSH metionin¹ w koniugatach
GSH-lewodopa powoduje wzrost odpornoœci
GSH na utlenianie w soku ¿o³¹dkowym [ 97].
Po³¹czenie GSH z tyrozyn¹ nie tylko zwiêksza zdolnoœæ penetracji glutationu przez b³ony biologiczne, ale tak¿e wp³ywa na 60-krotne zwiêkszenie w³aœciwoœci antyoksydacyjnych, w porównaniu z samym GSH [98, 99].
W ostatnich latach bardzo popularne sta³o
siê wykorzystanie zale¿nych od GSH nanonoœników, s³u¿¹cych do transportu ró¿nych
substancji leczniczych i genów do wnêtrza
komórek. GSH jest uwa¿any za idealn¹ substancjê bêd¹c¹ bodŸcem do destabilizacji
wra¿liwych na redukcjê nanocz¹steczek wewn¹trz komórek, w szczególnoœci w lizosomach, j¹drze komórkowym i cytozolu. Glutation ze wzglêdu na stosunkowo du¿e stê¿enie
wewn¹trz komórek pozwala na efektywne
uwolnienia leku z po³¹czen z nanonoœnikami
takimi jak nanocz¹steczki, micele, polimerosomy, kapsu³ki, nano¿ele, nanokompleksy
leków z kwasami nukleinowymi. Nanonoœniki zale¿ne od GSH s¹ obecnie badane pod
k¹tem wykorzystania w po³¹czeniu z lekami
przeciwnowotworowymi (paklitaksel, doksorubicyna), lekami fotouczulaj¹cymi, antyoksydantami, peptydami, lekami o budowie
bia³kowej, kwasami nukleinowymi [100]. Po³¹czenia bêd¹ce koniugatami NAC i dendrymerów (stosowanych jako noœniki), zale¿ne
od wewn¹trzkomórkowego poziomu GSH,
wykazuj¹ wiêksz¹ efektywnoœæ i stabilnoœæ
w stosunku do zwi¹zku macierzystego, redukuj¹ dawkê konieczn¹ do otrzymania efektu
terapeutycznego, chroni¹ NAC przed wi¹zaniem przez bia³ka osocza [101, 102].
STRATEGIE MAJ¥CE NA CELU
OBNI¯ENIE STʯENIA GLUTATIONU
W KOMÓRKACH
Obni¿enie stê¿enia glutationu jest strategi¹
badan¹ pod k¹tem wykorzystania w terapii
przeciwnowotworowej i transplantologii. Komórki nowotworowe s¹ ma³o wra¿liwe na
chemio- i radioterapiê ze wzglêdu na znacznie wy¿szy poziom GSH, γSCG, SG ni¿ komórki zdrowe. D¹¿y siê wiêc do opracowania
takiej strategii, która pozwoli na podniesienie
stê¿enia GSH w komórkach prawid³owych,
a obni¿enie w komórkach nowotworowych
i przeszczepionych narz¹dach w celu wywo³ania krótkotrwa³ej immunosupresji. Wykazano, ¿e zastosowanie BSO zwiêksza wra¿liwoœæ komórek nowotworowych na chemioi radioterapiê, natomiast nie ma wp³ywu na
komórki zdrowe. Strategie leczenia nowotworów w oparciu o poziom glutationu powinny opieraæ siê o jednoczesne stosowanie
leków przeciwnowotworowych, inhibitorów
syntezy GSH w komórkach nowotworowych
i substancji zwiêkszaj¹cych stê¿enie tego
zwi¹zku w komórkach prawid³owych [1].
Obni¿enie stê¿enia
glutationu jest
strategi¹ badan¹
pod k¹tem
wykorzystania
w terapii
przeciwnowotworowe
j i transplantologii.
Komórki
nowotworowe
s¹ ma³o wra¿liwe
na chemioi radioterapiê
ze wzglêdu
na znacznie wy¿szy
poziom GSH, γ SCG,
SG ni¿ komórki
zdrowe.
PODSUMOWANIE
Glutation, tripeptyd zbudowany z glutaminianu, cysteiny i glicyny, jest jednym z najwa¿niejszych zwi¹zków niskocz¹steczkowych
wystêpuj¹cych w ludzkim organizmie. Zredukowana forma tego zwi¹zku jest istotnym
elementem antyoksydacyjnym chroni¹cym
organizm przed dzia³aniem wolnych rodników tlenowych i azotowych. Pe³ni równie¿
wa¿n¹ funkcjê w ekspresji genów, syntezie
bia³ek, proliferacji komórek, apoptozie. Du¿e znaczenie kliniczne ma wp³yw na procesy
immunologiczne, a tak¿e na przebieg i modyfikacjê groŸnych chorób wirusowych, takich jak m.in. zaka¿enie wirusem HIV, wirusem opryszczki pospolitej i wirusowym zapaleniem w¹troby typu C.
➤
17
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA SZPITALNA
➤
Jedn¹ z metod
suplementacji
jest stosowanie
aminokwasów
i ich pochodnych.
Najwiêksz¹
popularnoœci¹ cieszy
siê cysteina i jej
pochodne: NAC,
NACA, kwas
2-oksotiazolidyno-4-karboksylowy,
cysteiny wystêpuj¹ce
w roœlinach
z rodziny Alliaceae,
takie jak
S-metylocysteina,
S-etylocysteina,
S-allilocysteina,
S-propylocysteina,
S-allilomerkapto-N-acetylocysteinê,
pro-leki: kwas
L-tiazolidyno-4-karboksylowy
i L-2-oksotiazolidyn
o-4-karboksylat,
po³¹czenia Cys
z naturalnymi
monosacharydami,
a tak¿e syntetyczny
zwi¹zek bucillamina.
Obni¿enie stê¿enia glutationu stwierdza
siê w przebiegu wielu schorzeñ, m.in. chorób
neurodegeneracyjnych (choroba Alzhemiera, choroba Parkinsona), chorób w¹troby, alkoholizmu, mukowiscydozy, cukrzycy, chorób wirusowych (AIDS, wirusowe zapalenie
w¹troby typu C), cukrzycy, sepsy, udaru, astmy, zawa³u serca. Wykazano, ¿e w tych przypadkach leczenie prowadz¹ce do wzrostu
stê¿enia GSH ³agodzi przebieg choroby
i spowalnia jej postêp. Natomiast obni¿enie
poziomu GSH jest wskazane w komórkach
nowotworowych w celu zwiêkszenia skutecznoœci chemio- i radioterapii, a tak¿e w celu
wywo³ania krótkotrwa³ej immunosupresji –
przy transplantacji narz¹dów.
W celu zwiêkszenia stê¿enia GSH w organizmie stosuje siê ró¿ne strategie bed¹ce czêœciowo w fazie badañ klinicznych lub testów
na zwierzêtach. Obejmuj¹ one g³ównie wykorzystanie: czystej formy GSH, jego pochodnych, prekursorów syntezy tego zwi¹zku
(aminokwasów), a tak¿e wielu innych substancji podawanych doustnie, parenteralnie
i w innej postaci, np. donosowo. W zwi¹zku
ze sprzecznymi danymi na temat celowoœci
stosowania terapii GSH per se jego stosowanie jak leku nie jest obecnie popularne. Jest
to zwi¹zane z niekorzystnymi w³aœciwoœciami
biochemicznymi i farmakologicznymi tej substancji. W fazie badañ jest natomiast stosowanie estrów GSH: monoestrów GSH (metylowego, etylowego, dietylowego, propylowego i izopropylowego) i diestrów GSH, które
charakteryzuj¹ siê wiêksz¹ lipofilnoœci¹ i lepsz¹ penetracj¹ przez b³ony biologiczne.
Inn¹ metod¹ suplementacji jest stosowanie
aminokwasów i ich pochodnych. Najwiêksz¹
popularnoœci¹ cieszy siê cysteina i jej pochodne: NAC, NACA, kwas 2-oksotiazolidyno-4-karboksylowy, cysteiny wystêpuj¹ce w roœlinach z rodziny Alliaceae, takie jak S-metylocysteina, S-etylocysteina, S-allilocysteina,
S-propylocysteina, S-allilomerkapto-N-acetylocysteinê, pro-leki: kwas L-tiazolidyno-4-karboksylowy i L-2-oksotiazolidyno-4-karboksylat, po³¹czenia Cys z naturalnymi monosacharydami, a tak¿e syntetyczny zwi¹zek
bucillamina. Inne aminokwasy stosowane
w suplementacji to glutamina i jej pochodna:
dipeptyd L-alanyl-L-glutamina, a tak¿e metionina i jej pochodna: adenozylmetionina.
W celach suplementacji stosuje siê z powodzeniem tak¿e witaminy: E, C, D3, oraz inne
substancje, takie jak neurohormon melatoninê, kompleks flawonoidowy sylimarynê, bia³ka serwatkowe i kwas α-liponowy.
Podejmuje siê tak¿e próby podawania glutationu z synergistycznie dzia³aj¹cymi lekami
w celu poprawienia skutecznoœci ich dzia³ania. W fazie badañ klinicznych s¹ po³¹czenia
GSH z lekami przeciwparkinsonowskimi, takimi jak lewodopa, amantadyna lub sama
dopamina.
Ostatnio du¿ym zainteresowaniem ciesz¹
siê zale¿ne od GSH nanonoœniki (nanocz¹steczki, micele, polimerosomy, kapsu³ki, nano¿ele, nanokompleksy leków z kwasami nukleinowymi) s³u¿¹ce do transportu ró¿nych
substancji leczniczych i genów do wnêtrza
komórek.
Mimo ¿e wiekszoœæ metod modyfikacji stê¿enia glutationu w organizmie jest jeszcze
w fazie badañ, to obecna wiedza na temat
korzyœci terapeutycznych wynikaj¹cych z suplementacji GSH i jego prekursorami jest
obiecuj¹ca. D¹¿y siê do opracowania jak najskuteczniejszej formy wprowadzania tego
zwi¹zku lub jego prekursorów do organizmu.
Czas poka¿e, jaka forma leczenia i suplementacji przyniesie wymierne korzyœci.
Dziêkujê Panu prof. dr hab. in¿. Zygfrydowi
Witkiewiczowi za cenne wskazówki i uwagi oraz
merytoryczne nadanie kszta³tu artyku³owi.
Adres do korespondencji
mgr farm. Ewelina B³oñska-Sikora
25-406 Kielce
ul. Œwiêtokrzyska 15 G
tel. 41 349 7001
Piœmiennictwo:
1. Bukowska B.: Glutation: biosynteza, czynniki indukuj¹ce oraz stê¿enie w wybranych jednostkach chorobowych. Pr., 2004, 55, 501-509.
2. Bilska A., Kryczyk A., W³odek L.: Ró¿ne oblicza
biologicznej roli glutationu. Postêpy Hig Med.
Dosw., 2007, 61,438-453.
3. White A.C., Thannickal V.J., Fanburg B.L.: Glutathione deficiency in human disease. J. Nutr. Biochem., 1994, 5, 219-226.
4. Wu G. i wsp.: Glutathione Metabolism and Its Implications for Health J. Nutr., 2004, 134, 489-492.
18
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA SZPITALNA
5. Lyons J.: Blood glutathione synthesis rate in healthy
adults receiving a sulphur amino acid free diet. Proc
Natl Acad Sci U S A., 2000, 97, 5071-5076.
6. Courtney-Martin G. i wsp.: Methionine adequate cysteine-free diet does not limit erythrocyte glutathione
synthesis in young healthy adult men. J. Nutr., 2008,
138, 2172-2178.
7. Brown L. A. S. i wsp.: Glutathione Supplements Protect Preterm Rabbits From Oxidative Lung Injury.
Am. J. Physiol., 1996, 14, 446-451.
8. Rahman I., MacNee W.: Oxidative stress and regulation of glutathione in lung inflammation. Eur. Respir. J., 2000,16, 534-554.
9. Sen Ch. K., Packer L.: Thiol homeostasis and supplements in physical exercise. Am. J. Clin. Nutr.,
2000, 72, 653-669.
10. T. Y. Aw, G. Wierzbicka, D. P. Jones: Oral glutathione increases tissue glutathione in vivo. Chem. Biol.
Interact., 1991, 80, 89-97.
11. Tian Y. i wsp.: Inhibitory effects of glutathione on
dengue virus production. Biochem. Biophys. Res
Comm., 2010, 397, 420-424.
12. Loguercio C. i wsp.: Glutathione supplementation
improves oxidative damage in experimental colitis.
Dig. Liver Dis., 2003, 35, 635-641.
13. Micke P. i wsp.: Oral supplementation with whey
proteins increases plasma glutathione levels of
HIV-infected patients. Eur. J. Clin. Invest., 2001,
31, 171-178.
14. Moreno Y. F., Sgarbieri V. C.: Features of whey protein concentrate supplementation in children with rapidly progressive HIV infection. J. Trop. Pediatr.,
2006, 52, 34-38.
15. Micke P., Beeh K. M.: Effects of long- term supplementation with whey proteins on plasma glutathione
levels of HIV-infected patients. Eur. J. Nutr., 2002,
41, 12-18.
16. Kent K. D., Harper W. J, Bomser J. A.: Effect of
whey protein isolate on intracellular glutathione and
oxidant-induced cell death in human prostate epithelial cells. Toxicol in Vitro., 2003,17, 27-33.
17. Bounous G.: Whey protein concentrate (WPC) and
glutathione modulation in cancer treatment. Anticancer Res., 2000, 20, 4785-4792.
18. Grey V. i wsp.: Improved glutathione status in young
adult patients with cystic fibrosis supplemented with
whey protein. J. Cyst. Fibros., 2003, 2, 195-198.
19. Lautermann J., McLaren J., Schacht J.: Glutathione
protection against gentamicin ototoxicity depends on
nutritional status. Hear Res.,1995, 86, 15-24.
20. Han D. i wsp.: Lipoic acid increases de novo synthesis of cellular glutathione by improving cystine utilization. BioFactors., 1997 6, 321-338.
21. Shay K., Moreau R.: Alpha lipoic acid as a dietary
supplement. Molecular mechanism and therapeutic
potential. Biochem. Biophys. Acta, 2009, 1790,
149-160.
22. Biewenga G. P., Haenen G. R., Bast A.: The pharmacology of the antioxidant lipoic acid. Gen. Pharmacol., 1997, 29, 315-331.
23. Bilska A., W³odek L.: Lipoic acid – the drug of the
future?. Rep., 2005, 57, 570-577.
24. Maliñska D., Winiarska K.: Kwas liponowy – charakterystyka i zastosowanie w terapii. Hig. Med.
Doœw., 2005, 59, 535-543.
25. Packer L., Witt E.H., Tritschler H. J.: a-Lipoic acid
as a biological antioxidant. Radic. Biol. Med., 1995,
19, 227-250.
26. Johnston C. S., Meyer C., Srilakshmi J. C.: Vitamin C elevates red blood cell glutathione in healthy
adults. Am. J. Clin. Nutr., 1993, 58, 103-105.
27. Gitto E. i wsp.: Individual and synergistic antioxidative actions of melatonin: studies with vitamin E, vitamin C, glutathione and desferrrioxamine (desferoxamine) in rat liver homogenates. J. Pharm. Pharmacol., 2001, 53, 1393-1401.
28. Manhart N. i wsp.: Oral Feeding with Glutamine
Prevents Lymphocyte and Glutathione Depletion of
Peyer’s Patches in Endotoxemic Mice. Ann. Surg.,
2001, 234, 92-97.
29. Rojas C. i wsp.: Increase in heart glutathione redox
ratio and total antioxidant capacity and decrease in
lipid peroxidation after vitamin e dietary supplementation in guinea pigs. Free Radic. Biol. Med., 1996,
21, 907-915.
30. S.K. Jain, R. McVie, T. Smith: Vitamin E supplementation restores glutathione and malondialdehyde
to normal concentrations in erythrocytes of type 1 diabetic children. J. Androl., 2005, 26, 1389-1394.
31. Mansour H. H. i wsp.: Silymarin Modulates Cisplatin-Induced Oxidative Stress and Hepatotoxicity in
Rats. J. Biochem. Mol. Biol., 2006, 39, 656-661.
32. Ghader A. i wsp.: Antagonistic role of sylimarin against cardiotoxicity and impaired antioxidation induced by adriamycin and/or radiation exposure in albino rats. Pak. J. Biol. Science., 2001, 4, 604-607.
33. Soto C. i wsp.: Silymarin increases antioxidant enzymes in alloxan-induceddiabetes in rat pancreas.
Comp. Biochem. Physiol. C. Toxicol. Pharmacol.
2003, 136, 205-212.
34. Muriel P. i wsp.: Silymarin protects against paracetamol-induced lipid peroxidation and liver damage.
J. Appl. Toxicol., 1992, 12, 439-442.
35. Henning S. M. i wsp.: Glutathione Blood Levels And
Other Oxidant Defense Indices In Men Fed Diets
Low In Vitamin C. J. Nutr., 1991, 121, 1969-1975.
36. Lenton K. J. i wsp.: Vitamin C augments lymphocyte glutathione in subjects with ascorbate deficiency.
Am. J. Clin. Nutr., 2003, 77, 189-195.
37. Meister A.: Glutathione ascorbic acid antioxidant system in animals. J. Biol. Chem., 1994, 269, 9397-9400.
38. Badaloo A. i wsp.: Cysteine supplementation improves the erythrocyte glutathione synthesis rate in children with severe edematous Malnutrition. Am. J.
Clin. Nutr., 2002, 76, 646-652.
39. Roth E. i wsp.: Regulative potential of glutamine – relation to glutathione metabolism. Nutrition, 2002,
18, 217-221.
40. Mok E. i wsp.: l-Glutamine administration reduces
oxidized glutathione and MAP kinase signaling in
dystrophic muscle of mdx mice. Pediatr. Res., 2008,
63, 268-273.
41. Cruzat V. F., Tirapegui J.: Effects of oral supplementation with glutamine and alanyl-glutamine on glutamine,
➤
19
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA SZPITALNA
➤
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
glutamate, and glutathione status in trained rats and
subjected to long-duration exercise. Nutrition., 2009,
25, 428-435.
Roth E.: Nonnutritive effects of glutamine. J. Nutr.,
2008, 138, 2025-2031.
Witschi A., Reddy S., Stofer B., Lauterburg B. H.:
The systemic availability of oral glutathione. Eur. J.
Clin. Pharmacol., 1992, 43, 667-669.
Garcion E. i wsp.: New clues about vitamin D functions in the nervous system. Trends Endocrinol. Metab., 2002, 13, 100-105.
Castagna A.: Cerebrospinal Fluid S-Adenosylmethionine (Same) And Glutathione Concentrations In
HIV Infection Effect Of Parenteral treatment With
Same. Neurology., 1995, 45,1678-1683.
Fernández-Checa J.C., Colellabc A., Garcia-Ruiz
C.: S-Adenosyl-L-methionine and mitochondrial reduced glutathione depletion in alcoholic liver disease.
Alcohol., 2002, 27, 179-183.
Evans P.J. i wsp.: Antioxidant Properties of S-Adenosyl-L-Methionine: A Proposed Addition to Organ
Storage Fluids. Free Radic. Biol. Med., 1997, 23,
1002-1008.
Mesa M.L. i wsp.: Changes In Rat Liver Gene
Expression Induced By Thioacetamide: Protective
Role Of S-Adenosyl-L-Methionine By A Glutathione-Dependent Mechanism. Hepatology, 1996, 23,
600-606.
Vendemiale G. i wsp.: Effects of Oral S-Adenosyl-l-Methionine on Hepatic Glutathione in Patients with
Liver Disease. Scand. J. Gastroenterol., 1989, 24,
407-415.
Pereira C., Oliveira C.R:.Oxidative glutamate toxicity involves mitochondrial dysfunction and perturbation of intracellular Ca2+ homeostasis. Neurosci
Res., 2000, 37, 227-236.
Cai J. i wsp.: Inhibition of influenza infection by glutathione. Free Radic. Biol. Med., 2003, 34, 928-936.
Palamara A. T. i wsp.: Evidence for antiviral activity
of glutathione: in vitro inhibition of herpes simplex
virus type 1 replication. Antiviral Res., 1995, 27,
237-253.
Chen G., Wang S. H., Converse C. A.: Glutathione
increases interleukin-2 production in human lymphocytes. Int. J. Immunopharmacol., 1994, 16, 755-760.
Kojima S., Nakayama K., Ishida H.: Low dose γ-rays
activate immune functions via inductions of glutathione and delay tumor growth. J. Radiat. Res., 2004,
45, 33-39.
Exner R. i wsp.: Therapeutic potential of glutathione.
Wien. Klin. Wochenschr., 2000, 112, 610-616.
Pompella A. i wsp.: The changing faces of glutathione, a cellular protagonist. Biochem. Pharmacol.,
2003, 66, 1499-1503.
Dröge W. i wsp.: Functions Of Glutathione And Glutathione Disulfide In Immunology And Immunopathology. FASEB J., 1994, 14, 1131-1138.
Koike Y. i wsp.: Glutathione redox regulates airway
hyperresponsiveness and airway inflammation in mice. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2007, 37, 322-329.
Lowry M.H. i wsp.: Lung lining fluid glutathione attenuates IL-13-induced asthma. Am. J. Respir. Cell.
Mol. Biol., 2008, 38, 509-516.
60. Dröge W., Breitkreutz R.: Glutathione and immune
function. Proc. Nutr. Soc., 2000, 59, 595-600.
61. Gmünder H. i wsp.: Macrophages regulate intracellular glutathione levels of lymphocytes. Evidence for
an immunoregulatory role of cysteine. Cell Immunol., 1990, 129, 32-46.
62. Sato N. i wsp.: Thiol-mediated redox regulation of
apoptosis. Possible roles of cellular thiols other than
glutathione in T cell apoptosis. J. Immunol., 1995,
154, 3194-3203.
63. Chang W. i wsp.: Glutamine Protects Activated Human T Cells from Apoptosis by Up-Regulating Glutathione and Bcl-2 Levels. Clin. Imunol., 2002, 104,
151-160.
64. Choi J. i wsp.: Molecular Mechanism of Decreased
Glutathione Content in Human Immunodeficiency
Virus Type 1 Tat-transgenic Mice. J. Biol. Chem.,
2000, 275, 3693-3698.
65. Look M.P. i wsp.: Serum selenium, plasma glutathione (GSH) and erythrocyte glutathione peroxidase
(GSH-Px)-levels in asymptomatic versus symptomatic human immunodeficiency virus-1 (HIV-1)-infection. Eur. J. Clin. Nutr., 1997, 51, 266-272.
66. Palamara A.T. i wsp.:Glutathione Inhibits HIV Replication by Acting at Late Stages of the Virus Life
Cycle. AIDS Res Hum. Retroviruses., 1996, 12,
1537-1541.
67. Kuroki M. i wsp.: Arsenic Trioxide Inhibits Hepatitis
C Virus RNA Replication through Modulation of the
Glutathione Redox System and Oxidative Stress.
J. Virol., 2009, 83, 2338-2348.
68. Persson M. i wsp.: Microglial GLT-1 is upregulated in
response to herpes simplex virus infection to provide
an antiviral defence via glutathione. Glia, 2007, 55,
1449-1458.
69. Yang Z., Hu Z., H-Liu, Luo Z.: The effect of reduced glutathione on the superficial Keratitis caused by
Herpes Simplex Virus. Proc. Clin. Med., 2010, 8,
600-601.
70. De Rosa S.C. i wsp.: N-acetylcysteine replenishes glutathione in HIV infection. Eur. J. Clin. Invest., 2000,
30, 915-929.
71. Saito Ch., Zwingmann C., Jaeschke H.: Novel mechanisms of protection against acetaminophen hepatotoxicity in mice by glutathione and N-acetylcysteine.
Hepatology., 2010, 51, 246-254.
72. Atkuri K. R. i wsp.: N-Acetylcysteine – a safe antidote for cysteine/glutathione deficiency. Curr. Opin.
Pharm., 2007, 7, 355-359.
73. Darmaun D. i wsp.: Poorly controlled type 1 diabetes
is associated with altered glutathione homeostasis in
adolescents: apparent resistance to N-acetylcysteine
supplementation. Pediatr. Diabetes., 2008, 9,
577-582.
74. Tirouvanziam R. i wsp.: High-dose oral N-acetylcysteine, a glutathione prodrug, modulates inflammation
in cystic fibrosis. PNAS, 2006, 103, 4628-4633.
75. Izigov N. i wsp.: S-allylmercapto-N-acetylcysteine
up-regulates cellular glutathione and protects vascular endothelial cells from oxidative stress. Free Radic.
Biol. Med., [przyjêty do druku]
76. Berk M. i wsp.: N-acetyl cysteine as a glutathione precursor for schizophrenia – a double-blind, randomized,
20
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA SZPITALNA
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
placebo-controlled trial. Biol. Psychiatry, 2008, 20,
1-8.
Banerjee A. i wsp.: HIV proteins (gp120 and Tat)
and methamphetamine in oxidative stress-induced
damage in the brain: Potential role of the thiol antioxidant N-acetylcysteine amide. Free Radic. Biol.
Med., 2010, 48, 1388-1398.
Penugonda S., Ercal N.: Comparative evaluation of
N-acetylcysteine (NAC) and N-acetylcysteine amide
(NACA) on glutamate and lead-induced toxicity in
CD-1 mice. Toxicol. Lett., 2011, 201, 1-7.
Carey J.W. i wsp.: In vivo inhibition of L-buthionine(S, R)-sulfoximine-induced cataracts by a novel antioxidant, N-acetylcysteine amide. Free Radic. Biol.
Med. 2011, 50, 722-729.
Ates B., Abraham L., Ercal N.: Antioxidant and free
radical scavenging properties of N-acetylcysteine amide (NACA) and comparison with N-acetylcysteine
(NAC). Free Radic. Res. 2008, 42, 372-377.
Cacciatore I. i wsp.: Prodrug Approach for Increasing Cellular Glutathione Levels. Molecules, 2010,
15, 1242-1264.
Anderson M. E. i wsp.: Glutathione monoethyl ester
prevents mitochondrial glutathione depletion during
focal cerebral ischemia. Neurochem. Int., 2004, 44,
153-159.
Porta P. i wsp.: L-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid,
a cysteine prodrug: Pharmacokinetics and effects on
thiols in plasma and lymphocytes in human. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 257, 331-334.
Ehrlich K. i wsp.: Design, synthesis and properties of
novel powerful antioxidants, glutathione analogues.
Free Radic. Res., 2007, 41, 779-787.
Kals J.i wsp.: Antioxidant UPF1 attenuates myocardial stunning in isolated rat hearts. Int. J. Cardiol.,
2008, 125, 133-135.
Cheng R. i wsp.: Glutathione-responsive nano-vehicles as a promising platform for targeted intracellular
drug and gene delivery. J. Controlled. Release [przyjêty do druku].
Zeevalk G. D. i wsp.: Characterization of intracellular elevation of glutathione (GSH) with glutathione
monoethyl ester and GSH in brain and neuronal cultures: Relevance to Parkinson’s disease. Exp. Neurol., 2007, 203, 512-520.
Ruiz J.W. i wsp.: Glutathione ester protects against
hydroxynonenal-induced loss of auditory hair cells.
Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2006, 135,
792-797.
Muyderman H. i wsp.: Mitochondrial glutathione
protects against cell death induced by oxidative and
nitrative stress in astrocytes. J. Neurochem., 2007,
102, 1369-1382.
Pinnen F. i wsp.: Codrugs Linking L-Dopa and Sulfur-Containing Antioxidants: New Pharmacological
Tools against Parkinson’s Disease. J. Med. Chem.,
2009, 52, 559-563.
Pinnen F. i wsp.: Synthesis and Study of L-Dopa-Glutathione Codrugs as New Anti-Parkinson Agents with
Free Radical Scavenging Properties. J. Med. Chem.,
2007, 50, 2506-2515.
Di Stefano A., Sozio P., Cerasa L.S.: Antiparkinson
Prodrugs. Molecules, 2008, 13, 46-68.
93. Pinnen F. i wsp.: CNS delivery of L: -dopa by a new
hybrid glutathione-methionine peptidomimetic prodrug. Amino Acids. 2010 [przyjety do druku].
94. Navath R.S. i wsp.: Dendrimer-Drug Conjugates for
Tailored Intracellular Drug Release Based on Glutathione Levels. Bioconjugate Chem., 2008, 19,
2446-2455.
95. Kurtoglu Y. E. i wsp.: Poly (amidoamine) dendrimer
– drug conjugates with disulfide linkages for intracellular drug delivery. Biomaterials, 2009, 30, 2112-2121.
96. Limón-Pacheco J. H., Gonsebatt M. E.: The glutathione system and its regulation by neurohormone
melatonin in the central nervous system. Cent. Nerv.
Syst. Agents Med. Chem., 2010, 10, 287-297.
97. Jindal M. i wsp.: Protective role of melatonin in myocardial oxidative damage induced by mercury in murine model. Hum. Exp. Toxicol. [przyjêty do druku].
98. Koziróg M. i wsp.: Melatonin treatment improves
blood pressure, lipid profile, and parameters of oxidative stress in patients with metabolic syndrome. J. Pinea.l Res., 2011, 50, 261-266.
99. Singhal N. K. i wsp.: Melatonin or silymarin reduces
maneb- and paraquat-induced Parkinson’s disease
phenotype in the mouse. J. Pineal. Res., 2011, 50,
97-109.
100. Kwon K.J. i wsp.: Melatonin potentiates the neuroprotective properties of resveratrol against beta-amyloid-induced neurodegeneration by modulating ampactivated protein kinase pathways. J. Clin. Neurol., 2010,6, 127-137.
101. Padillo F.J i wsp.: Melatonin and celecoxib improve
the outcomes in hamsters with experimental pancreatic cancer. J. Pineal. Res., 2010, 49, 264-270.
102. £ukaszewicz-Hussein A.: Rola glutationu i enzymów antyoksydacyjnych w procesach antyoksydacyjnych organizmu. Medycyna Pracy, 2003, 54,
473-479.
21
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA SZPITALNA
Centrum Informacji o Leku Dzia³ Farmacja i Internet poleca:
WYBRANE ZASOBY INFORMACJI NA TEMAT
¯YWIENIA POZAJELITOWEGO W POLSCE
Sztuczne od¿ywianie jest jedn¹ z podstawowych terapii stosowanych w leczeniu pacjenta niedo¿ywionego, zw³aszcza tego, który przebywa w szpitalu. Jednak¿e od wielu lat ¿ywienie pozajelitowe odbywa siê
tak¿e ambulatoryjnie i u chorych leczonych w warunkach domowych. Niniejszy zbiór Ÿróde³ dostêpnej informacji nt. ¿ywienia pozajelitowego jest prób¹ dostarczenia farmaceucie szpitalnemu informacji, które mog¹ byæ przydatne w jego pracy. Niestety, w porównaniu z zasobami w jêzyku angielskim, francuskim czy te¿ hiszpañskim zasoby w jêzyku polskim s¹
stosunkowo ubogie. W niniejszym opracowaniu
zwrócono uwagê g³ównie na strony polskich i zagranicznych towarzystw naukowych, ksi¹¿ki w jêzyku
polskim dostêpne na naszym rynku oraz anglojêzyczne pisma dotycz¹ce ¿ywienia do- i pozajelitowego
ciesz¹ce siê du¿ym presti¿em naukowym.
INTERNET
Polskie Towarzystwo ¯ywienia Pozajelitowego
i Dojelitowego: http://polspen.pl/
Strona zawiera informacje o w³adzach Towarzystwa oraz praktyczne informacje dotycz¹ce konferencji nt. ¿ywienia pozajelitowego w Polsce i na
œwiecie, polecane publikacje oraz kursy prowadzone przez Towarzystwo.
W dniach 7-9 marca 2011 roku odby³ siê w Krakowie kolejny kurs z zakresu ¿ywienia pozajelitowe
i dojelitowe w warunkach domowych, organizowany
wspólnie przez Towarzystwo i Medyczne Centrum
Kszta³cenia Podyplomowego UJ. Materia³y z kursu
mo¿na znaleŸæ na stronie Towarzystwa. Poni¿ej link:
http://www.polspen.pl/kursy-pod-egid¹-pt¿pid
W Polsce oficjalnym organem Towarzystwa jest
kwartalnik „Postêpy ¯ywienia Klinicznego”. Czasopismo powsta³o w 2006 roku dziêki staraniom prof.
Marka Pertkiewicza i jest wydawane przez PZWL.W
ubieg³ym roku osi¹gnê³o nastêpuj¹c¹ punktacjê:
KBN – 2,00, Index Copernicus – 3,04. Obecnie funkcjê redaktora naczelnego pe³ni prof. dr hab. med.
Ireneusz W. Krasnodêbski. Poni¿ej link:
http://www.wydawnictwopzwl.pl/czasopisma/ postepy_zywienia_klinicznego
Fundacja chorych ¿ywionych pozajelitowo „Linia
¯ycia”: http://www.idn.org.pl/liniazycia/ index.htm
Strona prezentuj¹ca informacje ogólne nt. ¿ywienia pozajelitowego oraz informacje u¿yteczne dla
pacjentów, prowadzona jest przez chorych ¿ywionych pozajelitowo
Blog studentki ¿ywionej pozajelitowo
http://izabylinska.blox.pl/2010/08/Wiele-osob-kiedy-mnie-poznaje-pyta-jak-to-jest.html
Blog opisuj¹cy codzienne funkcjonowanie m³odej
osoby ¿ywionej pozajelitowo oraz problemy, z jakimi siê spotyka ka¿dego dnia.
POLECANE POZYCJE KSI¥¯KOWE
Farmaceutyczne standardy sporz¹dzania mieszanin
do ¿ywienia pozajelitowego – praca zbiorowa, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Sekcja ¯ywienia Do- i Pozajelitowego, Warszawa 2009
Powy¿sza pozycja zawiera obowi¹zuj¹ce podstawy prawne reguluj¹ce zasady sporz¹dzania mieszanin do ¿ywienia pozajelitowego w aptece szpitalnej,
prezentacjê wymogów dotycz¹cych pomieszczeñ do
ich przygotowywania, opis ró¿nych metod sporz¹dzania mieszanin oraz ich kontroli, a tak¿e sprawy
dotycz¹ce utylizacji odpadów i problemów zwi¹zanych z domowym ¿ywieniem pozajelitowym.
Pertkiewicz M.: Standardy ¿ywienia pozajelitowego
i ¿ywienia dojelitowego. PZWL, Warszawa 2011
(dodruk cyfrowy wydania z 2005 roku)
W ksi¹¿ce poruszono problemy zwi¹zane z ¿ywieniem poza- i dojelitowym. Podano nowoczesne standardy oceny stanu od¿ywienia, leczenia ¿ywieniowego w szpitalu, w domu, monitorowania leczenia oraz
standardy dotycz¹ce praktycznych problemów zwi¹zanych z ¿ywieniem poza- i dojelitowym. Omówiono
tak¿e standardy postêpowania w przypadkach powik³añ, np. zaka¿eñ.
Ciszewska-Jêdrasik M.: Mieszaniny do ¿ywienia
pozajelitowego. PZWL, Warszawa 2004
Publikacja rekomendowana przez Polskie Towarzystwo ¯ywienia Pozajelitowego i Dojelitowego oraz
22
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA SZPITALNA
Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne. Zawiera opisy
procedur przygotowywania i warunków przechowywania sk³adników leku oraz leku gotowego do podania.
a tak¿e ró¿ne przewodniki kliniczne, które wydaje
Towarzystwo (w formacie PDF), dostêpne jednak¿e
bezp³atnie tylko dla cz³onków Towarzystwa.
Sobotka L. (red.): Podstawy ¿ywienia klinicznego.
PZWL, Warszawa 2008
Ksi¹¿ka pozwala na uzyskanie podstawowych informacji w zakresie ¿ywienia klinicznego, a tak¿e na
zapoznanie siê z najnowszymi osi¹gniêciami naukowymi i doœwiadczeniem klinicznym wszystkich
wspó³autorów. Jest ona podstaw¹ wszelkich dzia³añ
edukacyjnych Europejskiego Towarzystwa ¯ywienia Klinicznego i Metabolizmu (ESPEN).
The American Society for Nutrition
http://www.nutrition.org/
Co prawda najciekawsze zasoby s¹ dostêpne jedynie dla cz³onków Towarzystwa, ale mo¿na przejrzeæ
na stronie spisy treœci i streszczenia artyku³ów opublikowanych w The Journal of Nutrition i American
Journal of Clinical Nutrtion. Bezp³atnie mo¿na zapisaæ siê na kwartalnik Nutrition Notes, który opisuje
kongresy, kursy i inne wydarzenia dotycz¹ce dzia³alnoœci Towarzystwa.
RÓD£A OGÓLNE ZAGRANICZNE
CZASOPISMA
Total Parenteral Nutrition Calculator
http://www.globalrph.com/tpn.htm
Pod tym adresem znajduje siê kalkulator zapotrzebowania na ¿ywienie pozajelitowe w zale¿noœci
od p³ci, wagi, wzrostu, czynników stresu i zapotrzebowania bia³kowego pacjenta.
The Merck Manual: Nutrition
http://www.merckmanuals.com/professional/
sec01/ch003/ch003c.html – informacje nt. ¿ywienia pozajelitowego
Powy¿szy przewodnik on-line zawiera bardzo obszerny rozdzia³ dotycz¹cy od¿ywiania oraz ciekawe
rozdzia³y na temat m.in. od¿ywiania w praktyce klinicznej, interakcji od¿ywiania z lekami, dodatków
stosowanych w ¿ywieniu etc.
TOWARZYSTWA NAUKOWE
ESPEN – European Society for Clinical Nutrition and Metabolism
http://www.espen.org/
Na tej stronie mo¿na znaleŸæ informacje ogólne dotycz¹ce dzia³alnoœci Towarzystwa, cz³onków, grup roboczych oraz bardzo ciekawych, praktycznych przewodników klinicznych wydanych przez Towarzystwo
(http://www.espen.org/ espenguidelines.html), programów szkoleñ, oraz zakupu ksi¹¿ki on-line Basics
in Clinical Nutrition.
ASPEN – The American Society for Parenteral
and Enteral Nutrition
http://www.nutritioncare.org/
Obok informacji dotycz¹cych Towarzystwa mo¿na tak¿e zobaczyæ kursy i kongresy (Nutrition Week), oficjalne publikacje (Journal of Parenteral and
Enteral Nutrition oraz Nutrition Clinical Practice)
Clinical Nutrition
http://www.sciencedirect.com/science/journal/
02615614
Oficjalne wydawnictwo ESPEN – 6 numerów rocznie. Dostêp bezp³atny wy³¹cznie dla cz³onków oraz
prenumeratorów. Mo¿na skonsultowaæ bezp³atnie
jedynie spis treœci oraz streszczenia artyku³ów.
European Journal of Clinical Nutrition
http://www.nature.com/ejcn/index.html
Bardzo wa¿ne Ÿród³o naukowej informacji prymarnej (oryginalne artyku³y), które zawiera g³ównie
badawcze artyku³y naukowe, badania teoretyczne
i kliniczne, aspekty epidemiologiczne, edukacyjne
etc. Jest to miesiêcznik. Bezp³atny dostêp jest mo¿liwy do spisu treœci i do streszczeñ artyku³ów. Aby
mieæ dostêp do ca³oœci, nale¿y wykupiæ prenumeratê.
Nutrition Clinical Practice
http://ncp.sagepub.com/
Wychodzi 6 numerów w roku, a opublikowane artyku³y uzupe³niaj¹ sw¹ treœci¹ Journal of Parenteral
and Enteral Nutrition. Zawiera badania kliniczne,
podsumowania, przypadki kliniczne oraz nowoœci
z zakresu ¿ywienia. Mo¿na bezp³atnie skonsultowaæ
spis treœci oraz streszczenia artyku³ów. Dostêp do
ca³oœci jest p³atny.
Journal of Parenteral and Enteral Nutrition
http://pen.sagepub.com/
Jest to jedno z czasopism oficjalnych ASPEN. Publikowane jest co 2 miesi¹ce. Mo¿na bezp³atnie
skonsultowaæ zawartoœæ pisma oraz streszczenia artyku³ów. Aby mieæ dostêp do ca³oœci, nale¿y zaprenumerowaæ pismo.
Wybór i opracowanie mgr farm. Ewa ZYGAD£O
23
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
Kwartalnik Naukowo-Zawodowy
Rok za³o¿enia 2000
PATRONAT
Polskie Towarzystwo Lekarskie
Litewskie Towarzystwo
Farmaceutyczne
Farmacja
Kliniczna
W POLSCE I NA ŒWIECIE
Punktacja Ministerstwa Nauki
i Szkolnictwa Wy¿szego
6 punktów naukowych
CLINICAL PHARMACY
IN POLAND AND IN THE WORLD
PRZEWLEK£A NIEWYDOLNOŒÆ SERCA
– AKTUALNE WYTYCZNE EUROPEJSKIEGO
TOWARZYSTWA KARDIOLOGICZNEGO
dr n. med. Wojciech BRZOZOWSKI, prof. dr hab. n. med. Andrzej WYSOKIÑSKI
Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
e-mail: [email protected]
Chronic heart failure – European Society of Cardiology current management guidelines
Streszczenie. Mimo wielu osi¹gniêæ medycyny przewlek³a niewydolnoœæ serca pozostaje
nadal istotnym problemem medycznym i spo³ecznym. W³aœciwe rozpoznanie, ustalenie
pod³o¿a niewydolnoœci serca oraz pe³ne wykorzystanie potencja³u leczenia niefarmakologicznego i farmakologicznego prowadzi do redukcji czêstoœci hospitalizacji oraz liczby
zgonów z powodu niewydolnoœci serca.
S³owa kluczowe: postêpowanie, przewlek³a niewydolnoœæ serca, wytyczne.
Summary. Chronic heart failure remains, despite of many advances in medicine, important
medical and social problem. A proper diagnosis, which determine the reason of heart
failure and futher non-pharmacological and pharmacological treatment leads to
a significant reduction in hospitalizations and deaths due to heart failure.
Keywords: management, chronic heart failure, guidelines.
Trafne rozpoznanie oraz skuteczna terapia
przewlek³ej niewydolnoœci serca nadal pozostaje aktualnym i niezwykle istotnym wyzwaniem dla opieki medycznej nawet w krajach
wysoko rozwiniêtych, gdzie od 3 do prawie
20% populacji w zale¿noœci od zaawansowania wieku cierpi na bezobjawow¹ lub te¿ objawow¹ przewlek³¹ niewydolnoœæ serca [1, 2].
Jest to niew¹tpliwie spowodowane znaczn¹
ró¿norodnoœci¹ objawów klinicznych, którymi siê ona manifestuje, oraz niejednokrotnie
bardzo du¿¹ ich dynamik¹, szczególnie
w momencie szybkiej dekompensacji postaci
przewlek³ej.
KRYTERIA ROZPOZNANIA
Najczêstszymi objawami zg³aszanymi przez
pacjentów z niewydolnoœci¹ serca s¹ dusznoœæ (niejedokrotnie napadowa, nocna, ortopnoiczna), zmêczenie, istotne ograniczenie
tolerancji wysi³ku, uczucie ko³atania serca
FARMACJA KLINICZNA
Tabela 1. Klasyfikacja czynnoœciowa wg AHA/ACC oraz wg NYHA
oraz obrzêki obejmuj¹ce najczêœciej ni¿ej zlokalizowane partie cia³a.
Aktualnie wykorzystuje siê szereg klasyfikacji pozwalaj¹cych przynajmniej w przybli¿eniu
okreœliæ stopieñ zaawansowania niewydolnoœci serca, które stanowi¹ punkt odniesienia
dla wyboru sposobów terapii i wyznaczaj¹cych
rokowanie. Takimi czêœciej u¿ywanymi podzia³ami s¹ miêdzy innymi klasyfikacja niewydolnoœci serca wg AHA/ACC, klasyfikacja czynnoœciowa wg NYHA, klasyfikacja wg
Killipa i Kimballa oraz pierwotne kryteria
Framingham [3, 4].
Nale¿y zwróciæ uwagê, ¿e klasy A i B wed³ug klasyfikacji AHA/ACC dotycz¹ pacjentów bezobjawowych, u których wskazane s¹
dzia³ania profilaktyczne i/lub leczenie innych
jednostek chorobowych prowadz¹cych do
niewydolnoœci serca. Podkreœliæ nale¿y, ¿e
wed³ug dotychczasowej wiedzy w wielu sytuacjach po wyst¹pieniu czynnika uszkadzaj¹cego postêp niewydolnoœci serca jest nieuchronny, co jeszcze bardziej podnosi wagê
szeroko pojêtej profilaktyki i w³aœciwej terapii chorób uk³adu sercowo-naczyniowego.
NAJCZÊSTSZE BADANIA
WYKORZYSTYWANE W DIAGNOSTYCE
NIEWYDOLNOŒCI SERCA
Stwierdzenie objawów nie jest wy³¹cznym
i wystarczaj¹cym kryterium rozpoznania nie-
Tabela 2. Kryteria Framingham
* Aby rozpoznaæ niewydolnoœæ serca, musz¹ byæ spe³nione dwa kryteria
wiêksze lub jedno wiêksze i dwa mniejsze.
wydolnoœci serca. Powinny byæ one poparte
wynikami badañ dodatkowych, które wskazuj¹ na uszkodzenie serca jako przyczynê
niewydolnoœci lub te¿ inn¹ jednostkê chorobow¹ inicjuj¹c¹ wyst¹pienie objawów niewydolnoœci serca. Jest to o tyle istotne, ¿e niektóre stany mog¹ byæ w pe³ni odwracalne po
zastosowaniu w³aœciwego, skutecznego postêpowania terapeutycznego.
Badanie elektrokardiograficzne nale¿y wykonaæ u ka¿dego chorego z podejrzeniem niewydolnoœci serca. Mo¿e ono ujawniæ cechy
œwie¿ej martwicy miêœnia sercowego lub niedokrwienia jako najczêstsz¹ przyczynê niewydolnoœci serca. Stwierdzenie zaburzeñ rytmu
pod postaci¹ tachyarytmii nadkomorowych
Aktualnie
wykorzystuje siê
szereg klasyfikacji
pozwalaj¹cych
przynajmniej
w przybli¿eniu
okreœliæ stopieñ
zaawansowania
niewydolnoœci serca,
które stanowi¹ punkt
odniesienia dla
wyboru sposobów
terapii
i wyznaczaj¹cych
rokowanie.
➤
25
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
➤
Prawid³owy wynik
badania echokardiograficznego pozwala
na wykluczenie
niewydolnoœci serca
jako przyczyny
objawów.
Chory powinien
w pe³ni rozumieæ
istotê swojej choroby
– niewydolnoœci
serca, posiadaæ
wiedzê o stosowanych
lekach, ich dzia³aniu
i ewentualnych
efektach ubocznych
oraz wspó³pracowaæ
z lekarzem i innymi
osobami w procesie
terapii.
(np. migotanie/trzepotanie przedsionków
z szybkim rytmem komór, czêstoskurcz przedsionkowy) lub te¿ komorowych (czêstoskurcz
komorowy) oraz zaburzenia przewodzenia
przedsionkowo-komorowego (blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia) i œródkomorowego (pe³ny blok prawej lub lewej odnogi
pêczka Hisa) mo¿e wskazywaæ na istotn¹ przyczynê aktualnego stanu chorego i stanowi podstawê do wdro¿enia skutecznego leczenia [5,
6, 7, 8]. Prawid³owy zapis elektrokardiograficzny czyni podejrzenie przewlek³ej niewydolnoœci serca ma³o prawdopodobnym.
Badanie ujawnia tak¿e obecnoœæ odcinkowych zaburzeñ kurczliwoœci, które przemawiaj¹ za mo¿liwym niedokrwiennym pochodzeniem niewydolnoœci serca, zaburzenia
czynnoœci rozkurczowej, cechy asynchronii
miêdzykomorowej i œródkomorowej, cechy
nadciœnienia p³ucnego oraz nieprawid³owoœci
zastawek (czêsto mo¿liwe do skorygowania na
drodze operacyjnej) i osierdzia (tamponada
osierdzia, zaciskaj¹ce zapalenie osierdzia).
Prawid³owy wynik badania echokardiograficznego pozwala na wykluczenie niewydolnoœci
serca jako przyczyny objawów.
Zdjêcie rentgenowskie klatki piersiowej zwykle
ujawnia cechy zastoju i powiêkszenie sylwetki
serca u chorego z niewydolnoœci¹ serca. Na jego podstawie mo¿na równie¿ rozpoznaæ szereg innych, daj¹cych zbli¿one do niewydolnoœci serca objawy jednostek chorobowych. Zawsze badanie to powinno byæ interpretowane
w odniesieniu do ca³oœci obrazu klinicznego.
U wybranych chorych z niewydolnoœci¹
serca lub jej podejrzeniem wskazane mo¿e
byæ poszerzenie diagnostyki i wykonanie tomografii komputerowej serca i klatki piersiowej, rezonansu magnetycznego serca, testów
czynnoœciowych uk³adu oddechowego, testów wysi³kowych, oceny zaburzeñ rytmu serca za pomoc¹ 24-godzinnego monitorowania
ekg, jak równie¿ badañ inwazyjnych, takich
jak badanie koronarograficzne czy te¿ cewnikowanie serca, czêsto powi¹zane z biopsj¹
endomiokardialn¹.
Badania laboratoryjne oceniaj¹ce morfologiê, leukocytozê, p³ytki krwi, poziom elektrolitów, kreatyniny, próby w¹trobowe, analiza
moczu, poziom troponin oraz poziom peptydów natriuretycznych s¹ pomocne zarówno
w ustaleniu wstêpnego rozpoznania jak
i w dalszym prowadzeniu w³aœciwego leczenia
u chorego z niewydolnoœci¹ serca. Szczególnie
te ostatnie (BNP i NT-proBNP) odznaczaj¹ siê
du¿¹ wartoœci¹ w rozpoznawaniu, ocenie zaawansowania i rokowania w przypadkach chorych dotychczas nie leczonych. Pamiêtaæ jednak nale¿y o innych stanach zwi¹zanych z podwy¿szonymi wartoœciami peptydów natriuretycznych (stany septyczne, marskoœæ w¹troby,
dysfunkcja nerek, zaawansowany wiek, tachyarytmie, przeci¹¿enie prawej komory) [9].
Badanie echokardiograficzne w ró¿nych implementacjach pozostaje nadal badaniem
o najwiêkszej wartoœci w diagnostyce i monitorowaniu chorych z niewydolnoœci¹ serca.
Podstawowym parametrem ocenianym u chorych jest frakcja wyrzutowa (oceniana metod¹
SIMPSONA). Arbitralnie przyjêta wartoœæ
45-50% pozwala na ustalenie rozpoznania
niewydolnoœci serca na pod³o¿u dysfunkcji
skurczowej lub te¿ niewydolnoœci serca z zachowan¹ wartoœci¹ frakcji wyrzutowej [10].
LECZENIE PRZEWLEK£EJ
NIEWYDOLNOŒCI SERCA
Leczenie niefarmakologiczne
Jakkolwiek pierwszeñstwo w leczeniu niewydolnoœci serca nale¿y siê œrodkom farmakologicznym, to jednak bez tak istotnej sk³adowej terapii jak postêpowanie niefarmakologiczne ca³oœæ dzia³añ nakierowanych na
stabilizacjê stanu i poprawê funkcji serca by³aby ma³o efektywna [11]. Chory powinien
w pe³ni rozumieæ istotê swojej choroby – niewydolnoœci serca, posiadaæ wiedzê o stosowanych lekach, ich dzia³aniu i ewentualnych
efektach ubocznych oraz wspó³pracowaæ
z lekarzem i innymi osobami w procesie terapii. Wiedza chorego powinna dotyczyæ objawów choroby mog¹cych sugerowaæ jej zaostrzenie, tak, aby mo¿liwa by³a jak najwczeœniejsza interwencja farmakologiczna. Monitorowanie masy cia³a, kontrola spo¿ycia sodu i poda¿y p³ynów, utrzymanie odpowiedniego poziomu aktywnoœci fizycznej oraz
unikanie takich czynników jak papierosy czy
26
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
alkohol s¹ prostymi, aczkolwiek niezwykle
po¿¹danymi elementami aktywnoœci prozdrowotnej chorego z niewydolnoœci¹ serca.
Tabela 3. Leki moczopêdne stosowane w leczeniu niewydolnoœci
serca oraz ich dawkowanie
Leczenie farmakologiczne
Kluczowe dla leczenia farmakologicznego
niewydolnoœci serca jest spowolnienie nieuchronnego postêpu choroby, zapobieganie
nawrotom dekompensacji, z których ka¿dy
kolejny jest coraz trudniejszy do opanowania, redukcja nasilenia niejednokrotnie
uci¹¿liwych objawów a docelowo zmniejszenie œmiertelnoœci siêgaj¹cej 50% w przypadku niektórych jej postaci [12].
Podkreœliæ nale¿y, ¿e przewa¿aj¹ca czêœæ
danych odnoœnie terapii chorych z niewydolnoœci¹ serca dotyczy osób z obni¿on¹ wartoœci¹ frakcji wyrzutowej (< 35-40%). Dane
dotycz¹ce leczenia chorych z niewydolnoœci¹
serca i zachowan¹ wielkoœci¹ frakcji wyrzutowej (40-50%) s¹ ograniczone i wymagaj¹
dalszego uzupe³niania.
Leki moczopêdne. U chorych z niewydolnoœci¹ serca i cechami zastoju i/lub obrzêkami
pierwszoplanowym zadaniem jest zmniejszenie nasilenia objawów i uzyskanie wstêpnej
stabilizacji stanu chorego. W tej fazie leczenia
g³ówn¹ rolê odgrywaj¹ leki moczopêdne. S¹ to
przede wszystkim leki moczopêdne pêtlowe,
podawane chorym z umiarkowan¹ i ciê¿k¹
niewydolnoœci¹ serca. W pozosta³ych sytuacjach stosuje siê leki moczopêdne tiazydowe
oraz oszczêdzaj¹ce potas. Leki moczopêdne
z poszczególnych grup terapeutycznych mo¿na ³¹czyæ. Dawki leków nale¿y ustalaæ w zale¿noœci od indywidualnych wskazañ, uwzglêdniaj¹c przede wszystkim funkcjê nerek i poziomy elektrolitów w surowicy krwi. Niezbêdna
jest równie¿ ocena masy cia³a, albowiem stopieñ jej redukcji w odniesieniu do masy cia³a
sprzed incydentu zaostrzenia niewydolnoœci
serca jest poœrednim wskaŸnikiem skutecznoœci leczenia. Leczenie lekami moczopêdnymi,
szczególnie pêtlowymi, powinno rozpoczynaæ
siê od ma³ych dawek, stopniowo je zwiêkszaj¹c
tak, aby unikn¹æ nadmiernego odwodnienia,
zaburzeñ elektrolitowych i przednerkowej niewydolnoœci nerek. Proponowane dawkowanie
leków moczopêdnych u chorych z niewydolnoœci¹ serca przedstawiono w tabeli 3.
Inhibitory enzymu konwertuj¹cego angiotensynê. Leki z grupy inhibitorów enzymu konwertuj¹cego angiotensynê nale¿y zastosowaæ
u wszystkich chorych z niewydolnoœci¹ serca,
u których wartoœæ frakcji wyrzutowej ≤ 40%,
a w szczególnoœci u chorych objawowych. Leki te nie tylko zmniejszaj¹ czêstoœæ zaostrzeñ
niewydolnoœci serca, ale przede wszystkim
poprawiaj¹ prze¿ycie. Przed wdro¿eniem leczenia inhibitorami enzymu konwertuj¹cego
angiotensynê nale¿y zawsze skontrolowaæ
funkcjê nerek oraz sprawdziæ stê¿enia elektrolitów w surowicy krwi. Czynnoœci te obowi¹zuj¹ równie¿ po 1-2 tygodniach od w³¹czenia leków oraz w ci¹gu 1 i 4 tygodni po
zwiêkszeniu dawek, a tak¿e po 1, 3 i 6 miesi¹cach od momentu osi¹gniêcia dawki docelowej (lub te¿ maksymalnej dawki tolerowanej
przez chorego). Uwzglêdniæ nale¿y jednak
istotne przeciwwskazania do ich stosowania,
takie jak obrzêk naczynioruchowy w wywiadzie, obustronne zwê¿enie têtnic nerkowych,
stê¿enie potasu w surowicy > 5 mmol/l, stê¿enie kreatyniny w surowicy > 220 µmol/l
oraz ciê¿kie zwê¿enie zastawki aortalnej.
W trakcie stosowania inhibitorów enzymu
konwertuj¹cego angiotensynê mo¿e dojœæ do
➤
27
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
➤
wzrostu wartoœci kreatyniny. Je¿eli nie przekroczy on 310 µmol/l, wystarczaj¹ce jest
zmniejszenie dawki leku o po³owê, powy¿ej
tej wartoœci lek nale¿y odstawiæ. Przy stê¿eniu potasu > 5,5 mmol/l równie¿ nale¿y
zmniejszyæ dawkê inhibitora o po³owê,
a > 6,0 mmol/l lek nale¿y odstawiæ. Proponowane dawkowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny u chorych z niewydolnoœci¹
serca przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4. Inhibitory konwertazy angiotensyny stosowane w leczeniu niewydolnoœci serca oraz ich dawkowanie
Blokery receptora angiotensynowego. Leki
z tej grupy terapeutycznej s¹ alternatyw¹ dla
inhibitorów enzymu konwertuj¹cego angiotensynê u wybranych chorych z niewydolnoœci¹ serca. Wskazania do ich stosowania s¹
identyczne jak w przypadku inhibitorów enzymu konwertuj¹cego. Przeciwwskazania
równie¿ s¹ podobne z wyj¹tkiem obrzêku naczynioruchowego. W zwi¹zku z mo¿liwym
niekorzystnym oddzia³ywaniem na funkcjê
nerek obowi¹zuje systematyczna kontrola
wartoœci kreatyniny oraz elektrolitów. Po
ustaleniu dawki docelowej parametry te poTabela 5. β-adrenolityki stosowane w leczeniu niewydolnoœci
serca oraz ich dawkowanie
winny byæ sprawdzane przynajmniej co pó³
roku. Aktualnie do leczenia niewydolnoœci
serca zaleca siê stosowanie kandesartanu
(dawka pocz¹tkowa 4 lub 8 mg raz dziennie,
docelowo 32 mg raz dziennie) oraz walsartanu (dawka pocz¹tkowa 40 mg dwa razy dziennie, dawka docelowa 160 mg 2 razy dziennie).
β-adrenolityki. Po wstêpnej stabilizacji stanu
chorego z niewydolnoœci¹ serca nale¿y rozwa¿yæ do³¹czenie do stosowanego leczenia β-adrenolityków [13]. Leki z tej grupy podobnie
jak inhibitory enzymu konwertuj¹cego angiotensynê istotnie korzystnie wp³ywaj¹ nie tylko
na funkcjê uszkodzonego serca i czêstoœæ rehospitalizacji, ale równie¿ na prze¿ycie chorych z niewydolnoœci¹ serca. Podobnie jak
w przypadku wy¿ej omówionych grup leków
równie¿ i przy rozpoczynaniu stosowania leków z tej grupy istotne jest, aby pocz¹tkowy
okres przyjmowania β-adrenolityków mia³
miejsce w trakcie hospitalizacji chorego.
Przed rozpoczêciem leczenia nale¿y upewniæ
siê, ¿e chory jest w stanie stabilnym (tj. nie
modyfikowano w ostatnim czasie leków moczopêdnych, nie stosuje siê leków inotropowo
dodatnich) oraz przyjmuje optymaln¹ dawkê
inhibitora enzymu konwertuj¹cego angiotensynê lub blokera receptora angiotensyny. Jednostkami chorobowymi wykluczaj¹cymi zastosowanie β-adrenolityków s¹ astma oraz
istotne zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego (blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia) i bodŸcotwórczoœci
(zespó³ chorego wêz³a zatokowego, bradykardia zatokowa < 50/min). Szczególn¹ uwagê
nale¿y zwróciæ w trakcie w³¹czania β-adrenolityków u chorych z niedawno przebytym epizodem zaostrzenia niewydolnoœci serca. Niezale¿nie od tego dawka pocz¹tkowa zawsze
powinna byæ niska, a zwiêkszana co 2-4 tygodnie po potwierdzeniu stabilnego stanu chorego. Proponowane dawkowanie β-adrenolityków przedstawiono w tabeli 5.
Antagoniœci aldosteronu. Antagonistów aldosteronu u chorych z niewydolnoœci¹ serca,
u których pomimo zastosowania optymalnego
leczenia lekami moczopêdnymi, inhibitorami
enzymu konwertuj¹cego angiotensynê oraz
β-andrenolitykami nie uzyskano pe³nego ust¹pienia objawów. Warunkiem wdro¿enia terapii
28
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
tymi lekami jest jednak brak istotnej dysfunkcji
nerek oraz prawid³owe wartoœci elektrolitów.
Antagonistów aldosteronu nie mo¿na podawaæ chorym z niewydolnoœci¹ serca, u których
ju¿ zastosowano po³¹czenie inhibitora enzymu
konwertuj¹cego angiotensynê z blokerem receptora angiotensyny. Spironolakton lub eplerenon w³¹czamy do leczenia po uprzedniej
kontroli funkcji nerek i poziomów elektrolitów, w dobowej dawce pocz¹tkowej 25 mg dla
obu leków. Ponowna ocena czynnoœci nerek
powinna zostaæ wykonana w 1. i 4. tygodniu po
rozpoczêciu leczenia. Zwiêkszenie dawek leków mo¿na rozwa¿yæ po 4-6 tygodniach. Docelowa dawka dobowa jest równie¿ identyczna
dla obu leków i wynosi 50 mg. Stosowan¹ dawkê leków zmniejszyæ nale¿y o po³owê po
stwierdzeniu stê¿enia potasu > 5,5 mmol/l lub
poziomu kreatyniny > 220 µmol/l. Odstawienie antagonisty aldosteronu jest wskazane, gdy
stê¿enie potasu wyniesie > 6 mmol/l lub te¿
stê¿enie kreatyniny przekroczy 310 µmol/l.
W sytuacjach bolesnego obrzmienia piersi po
zastosowaniu spironolaktonu nale¿y zmieniæ
ten lek na eplerenon.
Hydralazyna i dwuazotan izosorbidu. Zastosowanie leków z tych grup nale¿y rozwa¿yæ
u wybranych chorych z objawow¹ niewydolnoœci¹ serca, u których wystêpuj¹ przeciwwskazania do przyjmowania inhibitorów enzymu konwertuj¹cego angiotensynê lub blokerów receptora angiotensyny oraz u chorych,
u których zastosowano ju¿ leczenie tymi lekami a mimo to utrzymuj¹ siê objawy niewydolnoœci serca. Dobowa dawka pocz¹tkowa dla
hydralazyny wynosi 37,5 mg a dla dwuazotanu
izosorbidu 20 mg. Stopniowe zwiêkszanie
dawkowania leków mo¿na rozwa¿yæ po 2-4 tygodniach, je¿eli nie stwierdza sie objawowego
niedociœnienia. Dawki dobowe docelowe wynosz¹ odpowiednio 75 mg i 40 mg.
Digoksyna. Digoksynê stosuje siê u chorych
z niewydolnoœci¹ serca przede wszystkim
w celu kontroli czêstoœci rytmu komór, je¿eli
wystêpuje tachyarytmia zwi¹zana z migotaniem przedsionków. Niemniej równie¿ u chorych z niewydolnoœci¹ serca i rytmem zatokowym digoksyna poprawia czynnoœæ skurczow¹ komór i zmniejsza czêstoœæ rehospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolnoœci serca,
pozostaj¹c bez wp³ywu na œmiertelnoœæ [14].
W przypadku zachowanego rytmu zatokowego dawka digoksyny powinna wynosiæ
0,25 mg/dobê. U chorych z towarzysz¹c¹ niewydolnoœci¹ nerek i u chorych starszych stosuje siê dawki dwu- lub nawet trzykrotnie
mniejsze. Przy stosowaniu aktualnie zalecanych dawek digoksyny dzia³ania niepo¿¹dane
leku pod postaci¹ zaburzeñ przewodzenia
przedsionkowo-komorowego i przedsionkowych lub komorowych zaburzeñ rytmu serca
wystêpuj¹ bardzo rzadko. Mo¿na rozwa¿yæ
wówczas podanie preparatów przeciwdzia³aj¹cych, ale równie¿ nale¿y dokonaæ wyrównania ewentualnych zaburzeñ elektrolitowych.
Antagonistów
aldosteronu
nie mo¿na podawaæ
chorym
z niewydolnoœci¹
serca, u których ju¿
zastosowano
po³¹czenie
inhibitora enzymu
konwertuj¹cego
angiotensynê
z blokerem receptora
angiotensyny.
ELEKTROTERAPIA
I TRANSPLANTACJA SERCA
Implantacjê
urz¹dzenia
stymuluj¹cego serce
z funkcj¹
resynchronizacji
powinno siê
rozwa¿yæ u chorych
z niewydolnoœci¹
serca, wartoœci¹
frakcji wyrzutowej
lewej komory ≤ 35%
oraz czasem trwania
zespo³u
QRS ≥ 120 ms.
Implantacjê urz¹dzenia stymuluj¹cego serce z funkcj¹ resynchronizacji powinno siê rozwa¿yæ u chorych z niewydolnoœci¹ serca, wartoœci¹ frakcji wyrzutowej lewej komory ≤ 35%
oraz czasem trwania zespo³u QRS ≥ 120 ms
[15]. Zastosowanie takich urz¹dzeñ zmniejsza
chorobowoœæ i œmiertelnoœæ chorych z niewydolnoœci¹ serca. Urz¹dzenia stymuluj¹ce mog¹ byæ równie¿ wyposa¿one w zaawansowane
algorytmy analizuj¹ce i wykrywaj¹ce potencjalnie œmiertelne zaburzenia rytmu takie jak
czêstoskurcze komorowe oraz trzepotanie
i migotanie komór. Staj¹ siê one wówczas
urz¹dzeniami defibryluj¹cymi. Implantacja
tak zaawansowanych urz¹dzeñ mo¿e wówczas
zabezpieczaæ chorych z niewydolnoœci¹ serca
przed nag³ym zgonem sercowym, który jest
g³ówn¹ przyczyn¹ œmierci (prawie 50%
wszystkich zgonów) pacjentów w klasie I, II
i III NYHA. Jednoczeœnie poprawiaj¹c funkcjê skurczow¹ i zabezpieczaj¹c przed nag³ym
zgonem sercowym urz¹dzenia wszczepialne
stanowi¹ pomost do transplantacji serca.
Przeszczep serca jest metod¹ leczenia znajduj¹c¹ zastosowanie u chorych z niewydolnoœci¹ serca, u których wykorzystano ju¿ w sposób maksymalnie efektywny dostêpne sposoby
terapii, a mimo to nadal utrzymuj¹ siê objawy,
oraz rokowanie co do jednorocznego prze¿ycia jest niekorzystne [16]. Wobec ma³ej liczby
donacji narz¹dów przeszczep serca nale¿y
rozwa¿yæ wy³¹cznie u chorych bez istotnych
chorób wspó³istniej¹cych, prezentuj¹cych
Przeszczep serca jest
metod¹ leczenia
znajduj¹c¹
zastosowanie
u chorych
z niewydolnoœci¹
serca, u których
wykorzystano ju¿
w sposób
maksymalnie
efektywny dostêpne
sposoby terapii,
a mimo to nadal
utrzymuj¹ siê objawy,
oraz rokowanie
co do jednorocznego
prze¿ycia jest
niekorzystne.
➤
29
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
➤
w trakcie dotychczasowego leczenia w³aœciwy
stopieñ wspó³pracy. W trakcie procesu kwalifikacji do przeszczepu nale¿y uwzglêdniæ
przeciwwskazania takie jak uzale¿nienia, powa¿ne zaburzenia psychiczne, choroby nowotworowe przed up³ywem 5 lat obserwacji odleg³ej, choroby uk³adowe obejmuj¹ce wiele
narz¹dów, czynne zaka¿enia, istotn¹ niewydolnoœæ nerek, nieodwracalny, wysoki p³ucny
opór naczyniowy przekraczaj¹cy 6-8 jednostek Wooda i gradient przezp³ucny wiêkszy
ni¿ 15 mm Hg, czynn¹ chorobê wrzodow¹,
ciê¿kie uszkodzenia w¹troby, a tak¿e inne powa¿ne choroby mog¹ce zawa¿yæ na rokowaniu w okresie oko³ooperacyjnym i odleg³ym
po przeszczepie narz¹du.
7.
8.
Adres do korespondencji
prof. dr hab. n. med. Andrzej Wysokiñski
Katedra i Klinika Kardiologii
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
20-954 Lublin, ul. Jaczewskiego 8
tel. 81 724 41 51
Piœmiennictwo:
1. Mosterd A, Hoes A.W.: Clinical epidemiology of heart failure. Heart, 2007, 93, 1137-46.
2. Task Force for Diagnosis and Treatment of Acute and
Chronic Heart Failure 2008 of European Society of Cardiology, Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. i wsp.,
ESC Committee for Practice Guidelines, Vahanian A.,
Camm J., De Caterina R. i wsp.: ESC Guidelines for the
diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure
2008, Eur. Heart J., 2008, 23, 2388-442.
3. Killip T. 3rd, Kimball J. T.: Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit. A two year experience with
250 patients. Am. J. Cardiol., 1967, 20, 457-464.
4. McKee P.A., Castelli W.P., McNamara P.M. i wsp.: The
natural history of congestive heart failure, the Framingham
study. N. Engl. J. Med., 1971, 85, 1441.
5. Wagner G.S., Macfarlane P., Wellens H. i wsp.: American
Heart Association Electrocardiography and Arrhythmias
Committee, Council on Clinical Cardiology; American
College of Cardiology Foundation; Heart Rhythm Society. AHA/ACC/ HRS recommendations for the standarization and interpretation of the electrocardiogram: part
VI: acute ischemia/infarction: a scientific statement from
the American Heart Association Electrocardiography
and Arrhythmias Committee, Council on Clinical Cardiology: the American College of Cardiology Foundation; and the Heart Rhythm Society. Endorsed by the International Society for Computerized Electrocardiology.
J. Am. Coll. Cardiol., 2009, 11, 1003-1011.
6. Fuster V., Ryden L.E., Cannom D.S. i wsp.: American
College of Cardiology: American Heart Association Task
Force; European Society of Cardiology Committee for
Practice Guideliness; European Heart Rhythm Association; Heart Rhythm Society. AHA/ACC/ESC 2006 guideliness for the management of patients with atrial fibrillation: full text: a report of the Ammerican College of Cardiology/American Heart Association Task Force on prac-
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
tice guideliness and the European Society of Cardiology
Committee for Practice Guideliness (Writing Committee
to Revise the 2001 guideliness for the management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration
with the European Heart Rhythm Association and the
Heart Rhythm Society. Europace, 2006, 8, 651-745.
Hancock E.W., Deal B. J., Mirvis D. M. i wsp.: American
Heart Association Electrocardiography and Arrhythmias
Committee, Council on Clinical Cardiology; American
College of Cardiology Foundation; Heart Rhythm Society. AHA/ACC/ /HRS recommendations for the standarization and interpretation of the electrocardiogram: part V
electrocardiogram changes associated with cardiac chamber hypertrophy: a scientific statement from the American
Heart Association Electrocardiography and Arrhythmias
Committee, Council on Clinical Cardiology: the American College of Cardiology Foundation; and the Heart
Rhythm Society. Endorsed by the International Society
for Computerized Electrocardiology. J. Am. Coll. Cardiol., 2009, 11, 992-1002.
Surawicz B., Childers R., Deal B. J. i wsp.: American Heart
Association Electrocardiography and Arrhythmias Committee, Council on Clinical Cardiology; American College of
Cardiology Foundation; Heart Rhythm Society.
AHA/ACC/HRS recommendations for the standarization
and interpretation of the electrocardiogram: part III: intraventricular conduction disturbances: a scientific statement
from the American Heart Association Electrocardiography and Arrhythmias Committee, Council on Clinical Cardiology: the American College of Cardiology Foundation;
and the Heart Rhythm Society. Endorsed by the International Society for Computerized Electrocardiology. J. Am.
Coll. Cardiol., 2009, 11, 976-981.
Metra M., Nodari S., Parinello G. i wsp.: The role of plasma biomarkers in acute heart failure. Serial changes and
independent prognostic value of NT-proBNP and cardiac
troponin T. Eur. J. Heart Fail., 2007, 9, 776-786.
Paulus W.J., Tschope C., Sanderson J.E. i wsp.: How to
diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on
the diagnosis of heart failure with normal left ventricular
ejection fraction by the Heart Failure and Echocardography Associations of the European Society of Cardiology.
Eur. Heart J., 2007, 28, 2539-2550.
Stromberg A.: The crucial role of patient education in heart failure. Eur. J. Heart Fail., 2005, 7, 363-369.
McMurray J., Cohen-Solal A., Dietz R. i wsp.: Practical
recommendations for the use of ACE inhibitors, beta-blockers, aldosterone antagonists and angiotensin receptor
blockers in heart failure: putting guidelines into practice,
Eur. J. Heart Fail., 2005, 17, 710-721.
Lopez-Sendon J., Swedberg K., McMurray J. i wsp.:
Expert consensus document on beta-adrenergic receptor
blockers. Eur. Heart J., 2004, 25: 1341-62.
Ahmed A., Rich M.W., Love T.E. i wsp.: Digoxin and reduction in mortality and hospitalization in heart failure:
a comprehensive post hoc analysis of the DIG trial., Eur.
Heart J., 2006, 27, 178-186.
Vardas P.E., Auricchio A., Blanc J.J. i wsp.: Guidelines for
cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: Task
Force for Cardiac Pacing and Cardiac Resynchronization
Therapy of the European Society of Cardiology. Developed
in collaboration with the European Heart Rhythm Association. Eur. Heart J., 2007, 28, 2256-2259.
Mehra M.R., Kobashigawa J., Starling R i wsp.: Listing
Criteria for Heart Transplantation: International Society
for Heart and Lung Transplantation Guidelines for the
Care of Cardiac Transplant Candidates – 2006. J. Heart
Lung. Transplant. 2006, 25, 1024-1042.
30
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
SZCZEPIENIA OBOWI¥ZKOWE
I ZALECANE – ZA I PRZECIW
dr n. farm. Ma³gorzata ZYGMUNT, prof. dr hab. Barbara FILIPEK
Pracownia Wstêpnych Badañ Farmakologicznych Katedry Farmakodynamiki
Uniwersytetu Jagielloñskiego Collegium Medicum
e-mail: [email protected]
Vaccines obligatory and recommended – pros and cons
Streszczenie. W artykule przedstawiono zasady przeprowadzania szczepieñ obowi¹zkowych
i zalecanych oraz omówiono ich pozytywne i negatywne skutki.
S³owa kluczowe: kalendarz szczepieñ, szczepienia obowi¹zkowe, szczepienia zalecane,
zalety i wady.
Summary. The principles of vaccination, and positive, and negative sides of obligatory and
recommended vaccines have been described.
Keywords: calendar of vaccination, vaccines obligatory, vaccines recommended, positive
and negative sides.
Choroby zakaŸne nadal pozostaj¹ najczêstsz¹ przyczyn¹ zachorowañ i zgonów na
œwiecie, a szczepienia s¹ najskuteczniejszym
sposobem zapobiegania tym zaka¿eniom.
W krajach Europy i Ameryki Pó³nocnej dziêki wprowadzeniu obowi¹zkowych szczepieñ
uda³o siê znacznie ograniczyæ liczbê zachorowañ na b³onicê, ró¿yczkê, gruŸlicê, tê¿ec,
chorobê Heinego-Medinê oraz zlikwidowaæ
ospê prawdziw¹ [5a]. Stosowanie szczepionek przeciwko grypie czy pneumokokom
zmniejszy³o chorobowoœæ i umieralnoœæ z powodu powik³añ pogrypowych oraz zapaleñ
p³uc o etiologii pneumokokowej. Dlatego
narodowe programy szczepieñ ochronnych
w wielu krajach obejmuj¹ coraz wiêksz¹ liczbê pacjentów. W pocz¹tkowym okresie programami tych szczepieñ objêto niemowlêta,
dzieci i m³odzie¿, a obecnie rekomenduje siê
podawanie szczepionek u osób doros³ych,
zw³aszcza w starszym wieku, oraz u osób nale¿¹cych do grup podwy¿szonego ryzyka, jak
równie¿ znajduj¹cych siê w sytuacjach szczególnych, w tym kobiet w ci¹¿y. Zalet¹ szcze-
pieñ ochronnych jest wywo³anie odpornoœci
immunologicznej chroni¹cej przed zaka¿eniem mikroorganizmem, z którego zosta³
sporz¹dzony antygen szczepionki.
Organizacjê szczepieñ ochronnych w Polsce reguluje ustawa z dnia 5 grudnia 2008 roku o zapobieganiu oraz zwalczaniu zaka¿eñ
i chorób zakaŸnych u ludzi (Dz. U. nr 234,
poz. 1570), która okreœla: zasady przeprowadzania szczepieñ, zasady ich finansowania,
rodzaje szczepieñ oraz zakres szczepieñ obowi¹zkowych. Szczepienia ochronne realizowane s¹ zgodnie z corocznie aktualizowanym
Programem Szczepieñ Ochronnych (PSO)
og³aszanym przez G³ównego Inspektora Sanitarnego [36]. Polski kalendarz szczepieñ
obejmuje:
I. Szczepienia obowi¹zkowe (bezp³atne)
A – szczepienia obowi¹zkowe dzieci i m³odzie¿y wed³ug wieku (szczepienia przeciwko: gruŸlicy, b³onicy, krztuœcowi, polio (poliomyelitis), odrze, œwince, ró¿yczce, tê¿cowi, WZW typu B oraz przeciwko zaka¿eniom Hib. (Haemophilus
Organizacjê
szczepieñ
ochronnych w Polsce
reguluje ustawa
z dnia
5 grudnia 2008 roku
o zapobieganiu oraz
zwalczaniu zaka¿eñ
i chorób zakaŸnych
u ludzi (Dz. U.
nr 234, poz. 1570),
która okreœla: zasady
przeprowadzania
szczepieñ, zasady
ich finansowania,
rodzaje szczepieñ
oraz zakres szczepieñ
obowi¹zkowych.
➤
31
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
➤
Szczepienie polega
na podaniu zabitych
lub ¿yj¹cych,
pozbawionych
zjadliwoœci
mikroorganizmów
w celu wywo³ania
swoistej odpowiedzi
immunologicznej.
influenzae typ b) (tabela 3 – Kalendarz
szczepieñ obowi¹zkowych) [36];
B – szczepienia obowi¹zkowe osób nara¿onych w sposób szczególny na zaka¿enie
(osoby wykonuj¹ce zawody medyczne,
uczniowie œrednich i policealnych szkó³
medycznych, studenci akademii medycznych i innych uczelni wy¿szych
kszta³c¹cych na kierunkach medycznych oraz osoby z bliskiego otoczenia
chorych na WZW typu B i nosicieli
HBV, chorzy z przewlek³ym uszkodzeniem nerek, zw³aszcza osoby dializowane, z przewlek³ym uszkodzeniem w¹troby o etiologii wirusowej, autoimmunologicznej, metabolicznej lub alkoholowej, zaka¿eni HIV, osoby przygotowywane do zabiegów wykonywanych
w kr¹¿eniu pozaustrojowym).
II. Szczepienia zalecane – niefinansowane
ze œrodków znajduj¹cych siê w bud¿ecie ministra w³aœciwego do spraw zdrowia (szczepienia przeciwko biegunkom rotawirusowym,
WZW typu B dla grup nieobjêtych szczepieniami obowi¹zkowymi, WZW typu A, grypie, kleszczowemu zapaleniu mózgu, ospie
wietrznej oraz zaka¿eniu wywo³anym przez
pneumokoki) [8, 36].
Dziêki powszechnemu zastosowaniu szczepieñ ochronnych równie¿ w Polsce uda³o siê
wyeliminowaæ w ostatnim 50-leciu wystêpowanie wielu chorób zakaŸnych, takich jak
dur wysypkowy, b³onica, choroba Heinego-Medina czy ospa wietrzna, a tak¿e znacznie
ograniczyæ zachorowania na wirusowe zapalenie w¹troby (WZW) typu A i B.
Szczepienie polega na podaniu zabitych
lub ¿yj¹cych, pozbawionych zjadliwoœci mikroorganizmów w celu wywo³ania swoistej
odpowiedzi immunologicznej. Po zetkniêciu
siê komórek uk³adu odpornoœciowego z antygenami bakterii lub wirusów zawartych
w szczepionce uk³ad odpornoœciowy uczy siê
je rozpoznawaæ, eliminuje je oraz „zapamiêtuje” na przysz³oœæ. Wytworzona w sposób
sztuczny odpornoœæ czynna na dan¹ chorobê
zakaŸn¹ mo¿e w niektórych przypadkach
byæ d³ugotrwa³a, nawet przez ca³e ¿ycie
i mo¿na j¹ ³atwo odnowiæ poprzez powtórne
szczepienie.
Do sporz¹dzania szczepionek stosuje siê
jako antygeny: ¿ywe drobnoustroje z izolo-
wanych szczepów o ustalonych w³aœciwoœciach, ale pozbawionych zjadliwoœci (bakterie atenuowane), zabite drobnoustroje lub
ich fragmenty (bakterie inaktywowane), lub
toksyny (np. toksoid tê¿cowy).
W zale¿noœci od wykorzystywanych antygenów szczepionki mo¿emy podzieliæ na:
– szczepionki zawieraj¹ce atenuowane, tj.
os³abione (zdolne do rozmna¿ania, ale
nie patogenne) drobnoustroje (szczepionki ¿ywe),
– szczepionki zawieraj¹ce nieaktywne
drobnoustroje lub tylko ich wyizolowane
antygeny (szczepionki martwe), toksykoidy zawieraj¹ce toksyny pozbawione
efektu biologicznego.
Pod wzglêdem swoistoœci dzia³ania szczepionki podzieliæ mo¿na na:
1) monowalentne, zwane pojedynczymi,
zawieraj¹ce jeden rodzaj drobnoustroju
lub antygeny pochodz¹ce od jednego
drobnoustroju, uodparniaj¹ce przeciwko jednej okreœlonej chorobie zakaŸnej;
2) poliwalentne (wielosk³adnikowe, skojarzone, z³o¿one), zawieraj¹ce w swoim
sk³adzie wiêcej ni¿ jeden drobnoustrój
lub antygeny pochodz¹ce od ró¿nych
drobnoustrojów, lub te¿ po³¹czenie
drobnoustroju z antygenem pochodz¹cym od innego drobnoustroju (np. szczepionka DPT przeciw b³onicy, tê¿cowi
i krztuœcowi). Szczepionki tego typu
uodparniaj¹ przeciwko wiêcej ni¿ jednej
chorobie zakaŸnej równoczeœnie. Stosowanie szczepionek poliwalentnych to
przede wszystkim zredukowanie liczby
wstrzykniêæ, umo¿liwienie szybkiej realizacji szczepieñ zgodnie z kalendarzem
szczepieñ i zmniejszenie potencjalnego
ryzyka odczynów poszczepiennych.
W zale¿noœci od postaci szczepionki dzielimy na:
– szczepionki p³ynne:
S¹ one dostêpne w postaci gotowej do podania, które zawieraj¹ stabilizatory i substancje konserwuj¹ce. Wœród nich wyró¿niamy szczepionki nieadsorbowane i adsorbowane. Szczepionki nieadsorbowane, w których antygen zawieszony jest bezpoœrednio
w p³ynie, powoduj¹ szybk¹ stymulacjê komórek uk³adu siateczkowo-œródb³onkowe-
32
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
go, zw³aszcza tych, które znajduj¹ siê blisko
miejsca wstrzykniêcia. Przeciwcia³a pojawiaj¹ siê ju¿ po kilku do kilkunastu dniach, ale
ich wysokie miano, niestety, nie utrzymuje
siê zbyt d³ugo. Szczepionki adsorbowane zawieraj¹ antygen zadsorbowany na powierzchni adsorbenta (najczêœciej tlenku glinu). Po wprowadzeniu do organizmu nastêpuje powolne od³¹czanie antygenu od adsorbenta, co sprzyja trwaj¹cej przez d³u¿szy
czas stymulacji ca³ego uk³adu siateczkowo-œródb³onkowego. Dodatkowo sam adsorbent wykazuje nieswoiste dzia³anie pobudzaj¹ce powstawanie przeciwcia³ i wzmaga
efekt uodpornienia. Po podaniu szczepionki
adsorbowanej odpornoœæ pojawia siê póŸno,
powy¿ej 2 tygodni, ale utrzymuje siê d³ugo
(odpornoœæ trwa³a);
– szczepionki wysuszone:
Maj¹ one postaæ proszku, który przed u¿yciem nale¿y wymieszaæ z do³¹czonym rozpuszczalnikiem. Szczepionki te zwykle s¹
bardziej wytrzyma³e na dzia³anie czynników
zewnêtrznych (np. temperaturê) i maj¹ d³u¿szy okres wa¿noœci.
niem, naciekiem, obrzêkiem, powiêkszeniem
wêz³ów ch³onnych w okolicy podania. Ogólne odczyny poszczepienne objawiaj¹ siê:
podwy¿szon¹ ciep³ot¹ cia³a, bólami g³owy,
miêœni i stawów, nadmiernym poceniem siê,
z³ym samopoczuciem, odczynami alergicznymi, najczêœciej o charakterze pokrzywki;
w przypadku nieuwzglêdnienia przeciwwskazañ wstrz¹sem anafilaktycznym.
Drogi podania szczepionek
Wiêkszoœæ szczepionek podaje siê w postaci wstrzykniêæ domiêœniowych, podskórnych
lub œródskórnych, a tylko nieliczne doustnie
(np. szczepionka przeciwko biegunce rotawirusowej oraz poliomyelitis), czy nawet drog¹
wziewn¹ – rozpylaj¹c szczepionkê do nosa
(IRS 19).
SZCZEPIENIA PRZECIW GRYPIE
Przechowywanie szczepionek
Szczepionki powinno siê przechowywaæ
w lodówce, w temperaturze od 2 do 8°C.
Szczepionek nie nale¿y zamra¿aæ.
Niepo¿¹dane odczyny poszczepienne
Odczyny poszczepienne zale¿¹ od rodzaju
drobnoustroju i szczepionki (¿ywa, zabita),
a tak¿e od innych sk³adników szczepionki, tj.
obcogatunkowego bia³ka, sk³adników pod³o¿a, antybiotyku, substancji konserwuj¹cej
i adsorbentów, oraz od wra¿liwoœci osoby
wra¿liwej. Odczyny poszczepienne zazwyczaj
maj¹ charakter ³agodny, wystêpuj¹ doœæ czêsto i trudno im zapobiec. Miejscowe odczyny
trwaj¹ zwykle 1-3 dni i charakteryzuj¹ siê bólem w miejscu wstrzykniêcia, zaczerwienie-
Przeciwwskazania do wykonania
szczepieñ
Wzglêdnym przeciwwskazaniem jest ostra
choroba z gor¹czk¹, okres inkubacji choroby
zakaŸnej. Przeciwwskazaniem bezwzglêdnym jest nadwra¿liwoœæ na sk³adniki szczepionki (np. na antygeny bia³ka kurzego,
œrodki konserwuj¹ce – zwi¹zki rtêci, antybiotyki (neomycyna), elementy drobnoustroju,
jego produkty lub sk³adniki pod³o¿a do namna¿ania), nadmierna reakcja na poprzedni¹ dawkê szczepionki, choroby przewlek³e
(niedobory immunologiczne, immunosupresja, choroby nowotworowe) oraz przeciwwskazania do poszczególnych szczepieñ.
Grypa to groŸna, niedoceniana choroba
zakaŸna, któr¹ wywo³uje wirus RNA z rodziny Orthomyxoviridae. Wyró¿niamy trzy typy
tego wirusa: A, B i C [4, 7, 16, 31]. Wirus
A najczêœciej zaka¿a ludzi, ale tak¿e zwierzêta np. konie, œwinie, ptaki. W zale¿noœci od
w³aœciwoœci bia³ek powierzchownych, takich
jak hemaglutyniny (H) i neuraminidazy (N),
wirus A dzieli siê na 13 podtypów hemaglutyniny i 9 podtypów neuraminidazy [4, 7, 31].
Wirus A mo¿e powodowaæ epidemiê lub nawet pandemiê. Szczególnie ten typ wirusa
charakteryzuje siê du¿¹ zmiennoœci¹ antygenow¹, która dotycz¹cy antygenów powierzchownych. Wyró¿niamy zmiany typu drift,
czyli inaczej mutacjê punktow¹ genu, która
skutkuje zmian¹ sekwencji aminokwasów. Inny rodzaj zmiany to shift, czyli inaczej skok
antygenowy, który prowadzi do powstania
nowego, dotychczas niekr¹¿¹cego w populacji wirusa. Wirus B zaka¿a tylko ludzi.
Wirus C odpowiada za zaka¿enia ludzi oraz
œwiñ [4, 8, 31]. Do zaka¿enia wirusem grypy
mo¿e dojœæ drog¹ kropelkow¹, zwykle poprzez
Grypa to groŸna,
niedoceniana
choroba zakaŸna,
któr¹ wywo³uje
wirus RNA z rodziny
Orthomyxoviridae.
Wyró¿niamy trzy
typy tego wirusa: A,
B i C. Wirus A
najczêœciej zaka¿a
ludzi, ale tak¿e
zwierzêta np. konie,
œwinie, ptaki.
W zale¿noœci od
w³aœciwoœci bia³ek
powierzchownych,
takich jak
hemaglutyniny (H)
i neuraminidazy
(N), wirus A dzieli
siê na 13 podtypów
hemaglutyniny
i 9 podtypów
neuraminidazy.
➤
33
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
➤
Ze wzglêdu na du¿¹
zmiennoϾ
antygenow¹ wirusa
oraz w celu
uzyskania
optymalnej ochrony
przed zaka¿eniem
wirusem grypy
zachodzi
koniecznoϾ
szczepienia aktualn¹
w danym sezonie
szczepionk¹.
Ka¿dego roku na
podstawie rejestracji
wirusów grypy
na ca³ym œwiecie
i stwierdzonego
rozprzestrzeniania
siê nowych szczepów
mo¿e nast¹piæ
zmiana chocia¿by
jednego szczepu
wirusa obecnego
w szczepionce.
kaszel lub kichanie zaka¿onej osoby, a czasem tak¿e przez bezpoœredni z ni¹ kontakt
[31]. Okres wylêgania jest krótki – od kilku
do 48 godzin. Pojawiaj¹ siê dreszcze, a nastêpnie wysoka gor¹czka (39-40°C), bóle g³owy, miêœni i stawów, ogólne rozbicie, nie¿yt
nosa, napadowy suchy kaszel, os³abienie. Powik³ania pogrypowe, objawiaj¹ce siê ciê¿kim
œródmi¹¿szowym zapaleniem p³uc, zapaleniem ucha œrodkowego, zatok obocznych nosa, oskrzeli i p³uc, zapaleniem miêœnia serca
i osierdzia, niewydolnoœci¹ nerek, zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych czy zapaleniem mózgu, wystêpuj¹ g³ównie w pierwszym i drugim tygodniu choroby.
Szacuje siê, ¿e na œwiecie na grypê choruje co roku 1 mld osób, 3-5 mln osób przechodzi j¹ ciê¿ko, a 300-500 tys. umiera z powodu grypy i jej powik³añ. Grup¹ podwy¿szonego ryzyka wyst¹pienia ciê¿kiego przebiegu grypy i powik³añ pogrypowych s¹ dzieci oraz doroœli z niewydolnoœci¹ kr¹¿enia,
astm¹ oskrzelow¹, mukowiscydoz¹, niewydolnoœci¹ nerek, cukrzyc¹ [3]. Bardzo istotna pozostaje zatem profilaktyka, w tym propagowanie szczepieñ zw³aszcza w grupie
osób ze zwiêkszonego ryzyka [14]. W Polsce
na grypê szczepi siê bardzo niewielki odsetek spo³eczeñstwa, bowiem zgodnie z obowi¹zuj¹cym programem szczepieñ ochronnych szczepienia przeciw grypie s¹ szczepieniami zalecanymi, zw³aszcza w grupach
zwiêkszonego ryzyka, czyli prawie u 20% populacji. Maj¹ one na celu przede wszystkim
zapobieganie w/w powik³aniom pogrypowym. Szczepienia to aktualnie jedyna skuteczna metoda profilaktyki grypy i jej powik³añ [1, 2, 3, 4, 13, 25, 33].
Komitet Doradczy ds. Szczepieñ (ACIP),
Œwiatowa Organizacja Zdrowia oraz liczne
towarzystwa miêdzynarodowe wskaza³y na
grupy osób szczególnie nara¿onych na wystêpowanie powik³añ pogrypowych [4, 8].
W zwi¹zku z tym zaleca siê coroczne szczepienia przeciwko grypie:
1) przewlekle chorym (astma, cukrzyca,
niewydolnoœæ uk³adu kr¹¿enia, oddychania, nerek),
2) w stanach obni¿onej odpornoœci,
3) osobom w wieku powy¿ej 65 lat.
Ze wskazañ epidemiologicznych zaleca siê
równie¿ szczepienie osób, które ze wzglêdu
na charakter wykonywanej pracy mog¹ przenosiæ wirusa grypy na osoby z grupy podwy¿szonego ryzyka lub osoby zdrowe [2]:
1) pracownikom ochrony zdrowia, pomocy
spo³ecznej, szkó³, handlu, transportu
oraz innym osobom nara¿onym na kontakty z du¿¹ liczb¹ ludzi,
2) zdrowym dzieciom od 6. miesi¹ca ¿ycia
do 18 lat,
3) cz³onkom rodzin osób nale¿¹cych do
grupy podwy¿szonego ryzyka [8].
Szczepionki inaktywowane przeciw wirusowi grypy s¹ trójwalentne i zwykle zawieraj¹
dwa podtypy wirusa A, tj. jeden podtyp
H3N2 i jeden podtyp H1N1 oraz jeden
szczep wirusa grypy B [4, 7]. Istnieje wiele
rodzajów szczepionek inaktywowanych:
– szczepionki zawieraj¹ce rozszczepione
wiriony wirusa grypy,
– szczepionki typu „split”,
– szczepionki podjednostkowe, tzw. „subunit”,
– zawieraj¹ce jedynie podjednostki powierzchniowe wirusów grypy – hemaglutyninê i neuraminidazê,
– szczepionki wirosomalne, czy z adiuwantem olejowym [7].
Wszystkie dostêpne szczepionki typu split
i subunit s¹ równowa¿ne immunologicznie
[7, 31].
Ze wzglêdu na du¿¹ zmiennoœæ antygenow¹ wirusa oraz w celu uzyskania optymalnej
ochrony przed zaka¿eniem wirusem grypy
zachodzi koniecznoœæ szczepienia aktualn¹
w danym sezonie szczepionk¹. Ka¿dego roku
na podstawie rejestracji wirusów grypy na ca³ym œwiecie i stwierdzonego rozprzestrzeniania siê nowych szczepów mo¿e nast¹piæ
zmiana chocia¿by jednego szczepu wirusa
obecnego w szczepionce. I tak np. w szczepionce zalecanej w sezonie 2009/2010 w porównaniu z sezonem 2008/2009 szczep wirusa grypy B zast¹piono innym szczepem, tj.
B/Brisbane 60/2008. Nie uleg³y natomiast
zmianie szczepy wirusa grypy A (H1N1
i H3N2). Szczepionka na obecny sezon epidemiczny, obejmuj¹cy rok 2010 oraz 2011
zawiera inaktywowane (pozbawione zakaŸnoœci) wirusy: A/California/7/2/2009/H1N1,
A/Perth/16/2009/H3N2 i B/Brisbane/60/2008.
W Polsce dostêpne s¹ tylko trójwalentne
szczepionki przeciwko wirusowi grypy [4].
34
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
Niektóre szczepionki przeciwko grypie
przedstawiono w tabeli 1 [44]. Ponadto dostêpne s¹: Agrippal, Begrivac, Inflexal V,
Optaflu [4, 32].
Obecnie dostêpne szczepionki podaje siê
domiêœniowo, w miêsieñ naramienny. Nowoœci¹ w szczepieniach przeciwko grypie jest
szczepionka do podawania œródskórnego
[10]. Metoda œródskórna pozwala uzyskaæ
odpowiedŸ immunologiczn¹ porównywaln¹
ze szczepionkami podawanymi drog¹ domiêœniow¹, a do tego – czêsto przy u¿yciu ni¿szych dawek. Pierwsz¹ szczepionk¹ podawan¹ t¹ drog¹ jest IDflu, która w porównaniu
z innymi szczepionkami zawiera mniejsz¹
iloœæ antygenów, a zapewnia tak¹ sam¹ immunogennoœæ [7]. Pozwala to na uproszczenie zabiegu szczepienia i wyeliminowanie
obaw zwi¹zanych z iniekcj¹ przy zachowaniu
tej samej dobrej skutecznoœci. Na dzieñ
obecny w Stanach Zjednoczonych jest dostêpna równie¿ szczepionka donosowa.
SkutecznoϾ szczepionek mierzona jest
wzrostem miana przeciwcia³ do poziomu
uznanego za ochronny (miano > 40). Wytworzenie odpornoœci po szczepieniu trwa
ok. 2 tygodni i w tym czasie nale¿y w miarê
mo¿liwoœci unikaæ zara¿enia. Szczepionka
przeciwko grypie wa¿na jest tylko jeden rok,
ze wzglêdu na coroczne zmiany sk³adu,
a szczepy wirusa zastosowane do powstania
szczepionki w danym roku, dziêki zastosowaniu najnowszych osi¹gniêæ w biologii molekularnej, s¹ prawie w 100% zgodne z tymi,
które siê pojawiaj¹.
Odpornoœæ poszczepienna jest krótkotrwa³a i zmniejsza siê z czasem, dlatego szczepionkê nale¿y podawaæ corocznie. Szczepienie nie musi byæ przeprowadzone jesieni¹,
szczepionka mo¿e byæ podawana zarówno
przed, jak i w trakcie sezonu grypowego. Jeœli
chodzi o osoby z grupy podwy¿szonego ryzyka, w tym dzieci, to powinny byæ szczepione
przed rozpoczêciem sezonu grypowego [7].
Dzieci od 6. miesi¹ca ¿ycia do ukoñczenia
3. roku ¿ycia szczepi siê domiêœniowo, stosuj¹c po³owê dawki dla doros³ych, tj. 0,25 ml.
Dzieci do ukoñczenia 8. roku ¿ycia, szczepione przeciwko grypie pierwszy raz powinny
otrzymaæ dwie dawki szczepionki z minimalnym miesiêcznym odstêpem pomiêdzy nimi.
Natomiast od 9. roku ¿ycia dzieci szczepi siê
jak osoby doros³e, czyli szczepionkê podaje
siê jednorazowo, drog¹ domiêœniow¹,
w dawce 0,5 ml.
Skutecznoœæ szczepienia przeciwko wirusowi grypy zale¿y od wieku i stanu zdrowia
osób zaszczepionych. Najwiêksza jest oczywiœcie u osób zdrowych, natomiast najmniejsza u ma³ych dzieci, osób starszych, z chorobami przewlek³ymi. OdpowiedŸ immunologiczna na szczepienie pogarsza siê wprawdzie z wiekiem, ale u zaszczepionych osób
obserwuje siê bardzo korzystny efekt kliniczny, polegaj¹cy na znacznym zmniejszeniu ryzyka hospitalizacji i umieralnoœci ogólnej
[25]. Jak wskazuj¹ obserwacje kliniczne, skutecznoœæ szczepionki sezonowej w profilaktyce grypy wynosi ok. 77-91% u zdrowych doros³ych oraz ok. 70% u osób starszych.
Zmniejszenie skutecznoœci do 30-40% mo¿emy obserwowaæ nieraz u osób starszych po
65. roku ¿ycia. Jest wiêc mo¿liwe, ¿e niektóre osoby zaszczepione zachoruj¹ na grypê.
Jednak u nich przebieg choroby jest decydowanie ³agodniejszy [25, 26].
Inaktywowane szczepionki przeciwko grypie sezonowej przeznaczone dla ludzi nie zapobiegaj¹ zachorowaniom na grypê ptasi¹
(wywo³ana wirusem H5N1) oraz nie s¹ skuteczne wobec nowego szczepu grypy A H1N1,
który wywo³uje tzw. grypê œwiñ [17, 24]. Chocia¿ szczepionki przeciwko grypie sezonowej
zawieraj¹ antygeny wirusa H1N1, to wirus wywo³uj¹cy zaka¿enia zawiera du¿o materia³u
genetycznego pochodz¹cego od wirusów œwiñ
i ptaków. Trzy szczepionki przeciwko temu
wirusowi grypy pandemicznej zosta³y zarejestrowane w Unii Europejskiej przez Europejsk¹ Agencjê ds. Produktów Leczniczych
SkutecznoϾ
szczepienia
przeciwko wirusowi
grypy zale¿y
od wieku i stanu
zdrowia osób
zaszczepionych.
Najwiêksza jest
oczywiœcie u osób
zdrowych, natomiast
najmniejsza
u ma³ych dzieci,
osób starszych,
z chorobami
przewlek³ymi.
➤
Tabela 1. Szczepionki przeciw grypie
* m.¿. – miesi¹c ¿ycia
35
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
➤
Istnieje mo¿liwoœæ,
¿e szczepionka
przeciwko grypie
mo¿e spowodowaæ
powa¿ne powik³ania,
jak równie¿ ciê¿kie
reakcje uczuleniowe,
ale ryzyko
wyst¹pienia ciê¿kich
niepo¿¹danych
odczynów
poszczepiennych jest
niezwykle ma³e.
(EMEA) pod koniec wrzeœnia 2009 roku:
Pandemrix, Focetria, Celvapan (tabela 2).
OdpornoϾ wobec nowego szczepu grypy
A H1N1 wytwarza siê ju¿ po otrzymaniu jednej dawki szczepionki [24]. Obserwacje oraz
przeprowadzone badania wskazuj¹, ¿e skutecznoœæ i profil bezpieczeñstwa szczepionki
pandemicznej s¹ bardzo zbli¿one do szczepionki przeciwko grypie sezonowej [22].
Kobiety, które s¹ lub bêd¹ w ci¹¿y (zaliczane s¹ do grupy ryzyka) w trakcie sezonu zachorowañ na grypê, nale¿y szczepiæ przeciwko grypie bez wzglêdu na zaawansowanie
ci¹¿y [35]. Udowodniono skutecznoœæ i bezpieczeñstwo szczepieñ przeciwko grypie sezonowej zarówno dla kobiet ciê¿arnych jak
i dla p³odu [24, 26, 35]. W drugim i trzecim
trymestrze ci¹¿y s¹ one nara¿one na zwiêkszone ryzyko hospitalizacji (u kobiet w ci¹¿y
wystêpuje 4 razy wiêksze ryzyko wyst¹pienia
hospitalizacji) z powodu grypy o ciê¿kim
przebiegu z powik³aniami. Dodatkow¹ korzyœci¹ szczepienia ciê¿arnych jest zmniejszenie ryzyka zachorowania na grypê w ci¹gu
pierwszych 6 miesi¹cach ¿ycia ich dzieci, czyli w tym okresie ¿ycia, kiedy nie mog¹ byæ zaszczepione. Równie¿ karmienie piersi¹ nie
jest przeciwwskazaniem do szczepienia przeciwko grypie sezonowej, a nawet zalecane ze
wzglêdu na bezpoœredni kontakt z niemowlakiem i du¿e ryzyko zaka¿enia go wirusem
grypy [24, 26, 35].
Wed³ug zaleceñ ACIP dziecko mo¿na zaszczepiæ jednoczeœnie przeciwko grypie sezonowej i Haemophilus influenzae typu b [24, 27].
Tabela 2. Szczepionki przeciw grypie A H1N1
* i.m. – domiêœniowo, zaw. – zawiesina
Wirus w szczepionce jest zabity i nie mo¿e
wywo³aæ choroby. Do czêstych ³agodnych
niepo¿¹danych odczynów poszczepiennych
nale¿¹: tkliwoœæ i ból w miejscu wstrzykniêcia, lokalne zaczerwienienie skóry oraz stan
podgor¹czkowy/gor¹czka. Ból ustêpuje zwykle w ci¹gu 1-2 dni.
Szczepionki przeciw grypie nie powinny
byæ stosowane w przypadku: ciê¿kich niepo¿¹danych odczynów poszczepiennych po poprzednich dawkach, anafilaktycznej nadwra¿liwoœci na bia³ko jaja kurzego i/lub antybiotyki aminoglikozydowe (neomycyna) u¿ywane w procesie produkcji i/lub inne sk³adniki szczepionki, ostrych chorób gor¹czkowych, zespo³u Guillaina-Barrego stwierdzonego w ci¹gu 6 tygodni od poprzedniego
szczepienia przeciwko grypie [8].
Istnieje mo¿liwoœæ, ¿e szczepionka przeciwko grypie mo¿e spowodowaæ powa¿ne
powik³ania, jak równie¿ ciê¿kie reakcje uczuleniowe, ale ryzyko wyst¹pienia ciê¿kich niepo¿¹danych odczynów poszczepiennych jest
niezwykle ma³e. Istotnym powodem do obaw
jest natomiast uczulenie na bia³ko jaja kurzego. Jest to spowodowane tym, ¿e wirusy wykorzystywane do produkcji szczepionek
przeciwko grypie s¹ namna¿ane w zarodkach
kurzych zagnie¿d¿onych w jajach [27]. Nie
powinno siê szczepiæ osób, u których w przesz³oœci wyst¹pi³a ogólnoustrojowa reakcja
anafilaktyczna lub anafilaktoidalna na jaja
kurze albo bia³ko jaja kurzego [24, 27].
Przedmiotem dyskusji jest œrodek konserwuj¹cy tiomersal, który jest sk³adnikiem niektórych preparatów szczepionkowych. Tiomersal jest organicznym zwi¹zkiem rtêci wykazuj¹cym silne dzia³anie przeciwdrobnoustrojowe, ale mog¹cym siê kumulowaæ
w tkance nerwowej, wywo³uj¹c po przekroczeniu pewnych stê¿eñ efekty toksyczne.
Dlatego nie maj¹c mo¿liwoœci przewidzenia
póŸniejszej akumulacji zwi¹zków rtêci w organizmie (np. spowodowanej diet¹), rozs¹dne jest unikanie stosowania zwi¹zków rtêci
pod ka¿d¹ postaci¹. Z tego powodu nale¿y
d¹¿yæ do zupe³nego wyeliminowania substancji zawieraj¹cych rtêæ z preparatów
szczepionkowych. Obawy dotycz¹ce ekspozycji na rtêæ zawart¹ w szczepionkach spowodowa³y, ¿e ACIP i inne amerykañskie agencje rz¹dowe oraz medyczne towarzystwa
36
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
naukowe zalecaj¹ szczepionki wolne od tiomersalu. W wyniku tych zaleceñ szczepionki
rutynowo zalecane w Stanach Zjednoczonych do stosowania u niemowl¹t powy¿ej
6 miesiêcy od po³owy 2001 roku nie zawieraj¹ ju¿ tiomersalu. Równie¿ w Polsce stopniowo zmniejszana jest liczba szczepionek zawieraj¹cych tiomersal.
Natomiast pojawiaj¹ce siê w œrodkach masowego przekazu oraz w wyst¹pieniach publicznych osób zwi¹zanych z ruchami antyszczepionkowymi g³osy na temat domniemanego zwi¹zku miêdzy poddawaniu dzieci
szczepieniom szczepionkami zawieraj¹cymi
tiomersal a wystêpowaniem u nich autyzmu
spowodowa³y u niektórych rodziców reakcje
prowadz¹ce do odmowy poddania dzieci
szczepieniom profilaktycznym [35]. Szereg
przeprowadzonych badañ nie potwierdza
jednak hipotezy o zwi¹zku autyzmu ze szczepionkami zawieraj¹cymi tiomersal. Nie ma
zatem podstaw naukowych do przyjmowania
za prawdê opinii o zwi¹zku szczepieñ szczepionkami zawieraj¹cymi tiomersal z powstawaniem autyzmu.
SZCZEPIENIA PRZECIW LUDZKIEMU
WIRUSOWI BRODAWCZAKA (HPV)
Na œwiecie na nowotwór szyjki macicy
umiera rocznie 500 tys. kobiet. W Polsce nowotwór ten jest drugim po raku piersi co do
czêstotliwoœci nowotworem z³oœliwym u kobiet. Co roku raka szyjki macicy rozpoznaje
siê u oko³o 4 tys. kobiet, z czego po³owa
umiera.
Czynnikiem etiologicznym raka szyjki macicy mo¿e byæ infekcja onkogennym typem
wirusa brodawczaka ludzkiego (Human papillomavirus – HPV), [6, 7, 35]. Ponadto wirus brodawczaka ludzkiego mo¿e byæ równie¿ czynnikiem etiologicznym raka sromu,
raka pochwy, dysplazji szyjki macicy stopnia
2/3 oraz brodawek narz¹dów p³ciowych [7].
Do czynników ryzyka infekcji tym wirusem
nale¿¹: wczesne rozpoczynanie wspó³¿ycia
p³ciowego, posiadanie partnera wspó³¿yj¹cego w przesz³oœci z wieloma partnerkami,
brak antyoksydantów w diecie, stosowanie
doustnej antykoncepcji, przewlek³e stany zapalne oraz palenie tytoniu [6, 7]. Zaka¿enie
HPV nie powinno siê uto¿samiaæ z rakiem
szyjki macicy. Jedne kobiety zwalcz¹ bowiem
zaka¿enie, jeszcze zanim spowoduje ono
zmiany przednowotworowe, natomiast u innych dojdzie do rozwoju choroby.
Elementem skutecznej profilaktyki jest zapobieganie stanom przedrakowym poprzez
zmniejszenie czynników ryzyka oraz stosowanie szczepienia przeciw HPV. Wprowadzona w 2006 roku szczepionka przeciw wirusowi HPV ma poprzez indukcjê swoistych
przeciwcia³ zapobiegaæ oraz ograniczyæ progresjê zmian wywo³anych przewlek³¹ infekcj¹ wirusem brodawczaka, zw³aszcza typu 16
i 18. Szczepionka przeciw HPV jest ju¿ czêœciowo lub ca³kowicie refundowana w ponad
30 krajach. W Polsce Agencja Ochrony Technologii Medycznych wyda³a rekomendacjê,
by ze œrodków publicznych nie finansowaæ
tych szczepieñ. Z tego powodu szczepienia
przeciw HPV nale¿¹ do zalecanych, a wiêc
nie refundowanych przez Narodowy Fundusz Zdrowia.
Szczepionka ta powinna byæ rutynowo zalecana dla nastoletnich dziewcz¹t, które nie
rozpoczê³y jeszcze wspó³¿ycia p³ciowego
(12-15 lat) oraz dla dziewcz¹t i kobiet w wieku 16-25/26 lat, które nie by³y szczepione.
W du¿ych badaniach klinicznych wykazano,
¿e szczepionka o 70% zmniejsza ryzyko powstania zmian nowotworowych szyjki macicy
wywo³anych przez wirusa brodawczaka ludzkiego typu 16 i 18 [7]. W tym miejscu nale¿y
zaznaczyæ równie¿, ¿e szczepionka przeciwko HPV nie daje stuprocentowej pewnoœci,
i¿ zaszczepione kobiety nie zachoruj¹, bowiem szczepionka nie chroni przed wszystkimi typami HPV, które mog¹ byæ przyczyn¹
raka szyjki macicy [19].
Obecnie dostêpne szczepionki przeciwko
HPV to Silgard, Gardasil oraz Cervarix [6].
Pierwsza z nich to rekombinowana szczepionka czterowalentna, zawieraj¹ca cztery
typy wirusa brodawczaka ludzkiego, tj.: 6, 11,
16, 18, które najczêœciej s¹ odpowiedzialne
za raka szyjki macicy, sromu i pochwy oraz
zmiany przedrakowe (typ 16 i 18), jak równie¿ brodawki narz¹dów p³ciowych (k³ykciny
koñczyste) zwi¹zane z zaka¿eniem HPV
typu 6 i 11 [6, 7].
Szczepionka Silgard podawana jest w postaci wstrzykniêæ w miêsieñ naramienny
w schemacie 0, 2, 6 miesiêcy. Natomiast
Elementem
skutecznej
profilaktyki jest
zapobieganie stanom
przedrakowym
poprzez zmniejszenie
czynników ryzyka
oraz stosowanie
szczepienia przeciw
HPV.
➤
37
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
➤
Rotawirusy
s¹ bardzo zaraŸliwe
(groŸba zaka¿enia
jest najwiêksza
w sezonie zimowym,
miêdzy
paŸdziernikiem
a kwietniem).
Z badañ
epidemiologicznych
wynika,
¿e szczepienia
przeciwko
rotawirusom
mog¹ skutecznie
ograniczyæ
zaka¿enia.
Cervarix jest rekombinowan¹ szczepionk¹
dwuwalentn¹, zawieraj¹c¹ dwa typy wirusa
brodawczaka ludzkiego oraz innowacyjny
system adiuwantowy AS04, który stymuluje
uk³ad odpornoœciowy. Sporz¹dzona jest
z wysoce oczyszczonych cz¹stek wirusopodobnych (virus-like particles – VLP) g³ównego bia³ka L1 kapsydu dwóch onkogennych typów HPV – 16 i 18. Poniewa¿ VLP nie zawieraj¹ wirusowego DNA, nie mog¹ zaka¿aæ
komórek, replikowaæ siê ani wywo³ywaæ choroby. Skutecznoœæ tej szczepionki, znalaz³a
potwierdzenie w badaniach klinicznych, które zosta³y przeprowadzone u kobiet do 55.
roku ¿ycia. Wykazano w nich, ¿e podanie
szczepionki zapewnia w 100% ochronê
przed wyst¹pieniem zmian przedrakowych
(CIN2+), które s¹ zwi¹zane z zaka¿eniem
wirusa HPV typu 16 i 18. Natomiast w innym
badaniu klinicznym udowodniono skutecznoœæ tej szczepionki u kobiet starszych, które
wczeœniej mia³a kontakt z wirusem. Szczepionka Cervarix podawana drog¹ domiêœniow¹ w schemacie trójdawkowym (0-1-6
miesiêcy) zapewnia wysoki poziom przeciwcia³ u zaszczepionych kobiet.
Obie szczepionki, zarówno dwuwalentna
jak i czterowalentna, s¹ szczepionkami profilaktycznymi i obecnie raczej nie stosuje siê
ich w celu zapobiegania progresji ju¿ istniej¹cego zaka¿enia HPV [19]. Badanie na
obecnoϾ HPV przed szczepieniem nie jest
rekomendowane, poniewa¿ nie istniej¹ metody oceny wczeœniejszej ekspozycji na ten
wirus, a dostêpne metody diagnostyczne wykrywaj¹ tylko aktualn¹ infekcjê wirusem brodawczaka ludzkiego [19].
Stosowanie obu szczepionek wi¹¿e siê z ryzykiem wyst¹pienia dzia³añ niepo¿¹danych,
takich jak odczyny w miejscu podania oraz
niespecyficzne objawy ogólne: gor¹czka, bóle
g³owy i miêœni [19]. Podobnie jak w przypadku wszystkich szczepionek podawanych w postaci wstrzykniêæ nale¿y zapewniæ mo¿liwoœæ
w³aœciwego leczenia i odpowiedni¹ obserwacjê na wypadek wyst¹pienia rzadkich reakcji
anafilaktycznych. W obserwacjach 5-letnich
brak jest danych co do ró¿nic w profilu bezpieczeñstwa obu szczepionek [19].
Nadwra¿liwoœæ na którykolwiek ze sk³adników szczepionki stanowi przeciwwskazania
to szczepienia. Ponadto stany gor¹czkowe,
przebiegaj¹ce z temperatur¹ powy¿ej 38°C,
stanowi¹ powód do odroczenia szczepienia.
Szczepienie przeciwko HPV nie zwalnia
z obowi¹zku regularnego, przesiewowego
badania cytologicznego w kierunku raka
szyjki macicy.
SZCZEPIENIA PRZECIW
ROTAWIRUSOM
Rotawirusy, zw³aszcza grupy A, s¹ g³ówn¹
przyczyn¹ ostrych biegunek o ciê¿kim przebiegu (biegunka niemowlêca), które prowadz¹ do odwodnienia oraz zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, g³ównie u dzieci
do 2. roku ¿ycia ze wzglêdu na ryzyko szybkiego odwodnienia spowodowanego wymiotami i gwa³town¹ biegunk¹ [8, 18]. Prawie
ka¿de dziecko poni¿ej 5 lat przechodzi tê infekcjê (grypa ¿o³¹dkowa). Co roku rotawirusy s¹ przyczyn¹ oko³o 2 milionów hospitalizacji dzieci z powodu biegunki i odwodnienia. Rotawirusy mog¹ tak¿e wywo³ywaæ zachorowania u doros³ych, choæ du¿o rzadziej.
Niektóre wyniki badañ wskazuj¹, ¿e rotawirusy mog¹ odgrywaæ rolê w patogenezie
ostrego wirusowego zapalenia ¿o³¹dkowo-jelitowego, zespo³u zaburzeñ wch³aniania oraz
chorób przewlek³ych, takich jak cukrzyca
typu 1 oraz celiakia.
Rotawirusy s¹ bardzo zaraŸliwe (groŸba
zaka¿enia jest najwiêksza w sezonie zimowym, miêdzy paŸdziernikiem a kwietniem).
Do zaka¿enia mo¿e dojœæ zarówno poprzez
bezpoœredni kontakt z osob¹ chor¹ jak równie¿ przez stycznoœæ z zanieczyszczon¹ powierzchni¹ czy przedmiotami. Wirusy przenosz¹ siê na drug¹ osobê drog¹ pokarmow¹,
poprzez kontakt z wydzielinami i wydalinami
osób chorych, mo¿liwe jest tak¿e rozprzestrzenianie siê drog¹ kropelkow¹.
Z badañ epidemiologicznych wynika, ¿e
szczepienia przeciwko rotawirusom mog¹
skutecznie ograniczyæ zaka¿enia [8, 18].
W Polsce s¹ dostêpne dwie ¿ywe, doustne
szczepionki przeciwko rotawirusom: monowalentna Rotarix (szczep ludzki) oraz poliwalentna RotaTeq (szczepy bydlêco-ludzkie). Zasadnicz¹ pomiêdzy nimi ró¿nic¹ jest
liczba szczepów wirusa zawartych w szczepionce. Mimo tej ró¿nicy obie jak dot¹d wykaza³y bardzo dobr¹ skutecznoœæ w zapo-
38
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
bieganiu ciê¿kim, wymagaj¹cym hospitalizacji biegunkom. Po podaniu tych szczepionek uk³ad odpornoœciowy wytwarza przeciwcia³a, przeciw najczêœciej wystêpuj¹cym
typom rotawirusa. Przeciwcia³a te wspomagaj¹ ochronê przed zapaleniem ¿o³¹dka i jelit wywo³anym przez te typy rotawirusa [8,
18]. Szczepionki s¹ przeznaczone dla
wszystkich zdrowych niemowl¹t od 6. tygodnia ¿ycia, a szczepienie nale¿y zakoñczyæ
do 24. tygodnia ¿ycia (wg niektórych Ÿróde³
do 26. tygodnia) [8]. Górna granica wieku
podania pierwszej dawki obu szczepionek
wynosi 12 tygodni.
Szczepionki te ró¿ni¹ siê schematem dawkowania. Szczepionkê Rotarix podaje siê
w dwóch dawkach, co 6 tygodni, natomiast
Rotateq wymaga podania trzech dawek,
równie¿ w odstêpach 6 tygodni. Przy czym
nale¿y pamiêtaæ, aby w ci¹gu dwóch tygodni
od zaszczepienia dziecka rodzice zachowali
re¿im sanitarny i myli rêce po ka¿dej zmianie pieluszki u dziecka. Przestrzeganie tego
re¿imu jest szczególnie wymagane w przypadku szczepionki monowalentej, poniewa¿
wirusy w niej zawarte ulegaj¹ replikacji u ludzi i s¹ wydalane przez przewód pokarmowy. W badaniach klinicznych, w których wykazano bezpieczeñstwo obu szczepionek,
niemal wszystkie niemowlêta otrzyma³y
pierwsz¹ dawkê w wieku 6-12 tygodni. Dotychczas nie uzyskano danych, ¿e szczepienie starszych niemowl¹t i dzieci oraz doros³ych jest bezpieczne i nie wi¹¿e siê ze
zwiêkszeniem ryzyka wg³obienia jelita [12].
Ze wzglêdu na to, ¿e czas, w którym mo¿na
zaszczepiæ dziecko, jest stosunkowo krótki,
nale¿y szybko podj¹æ decyzjê, a najlepiej zaczepiæ dziecko podczas szczepieñ obowi¹zkowych w 6. tygodniu ¿ycia.
Przeciwwskazaniem do szczepienia przeciwko rotawirusom s¹ wady przewodu pokarmowego, niedobory odpornoœci, przebyte
wczeœniej wg³obienie jelita, bezobjawowe zaka¿enie HIV, nietolerancja sk³adników
szczepionki lub nadwra¿liwoœæ po poprzednich dawkach, a tak¿e ukoñczenie przez
dziecko 6. miesi¹ca ¿ycia [8].
W przypadku ostrej choroby infekcyjnej,
przebiegaj¹cej z gor¹czk¹ lub ostrej biegunki
po³¹czonej z wymiotami, szczepienie powinno siê czasowo opóŸniæ.
SZCZEPIENIA PRZECIW
KLESZCZOWEMU ZAPALENIU MÓZGU
Uk¹szenia kleszczy zagra¿aj¹ cz³owiekowi
i zwierzêtom, poniewa¿ w ten sposób mog¹
przenosiæ siê choroby wirusowe i bakteryjne,
takie jak kleszczowe zapalenie mózgu i opon
mózgowych czy borelioza. Kleszczowe zapalenie mózgu i opon mózgowych jest ostr¹
chorob¹ zakaŸn¹ oœrodkowego uk³adu nerwowego, wywo³an¹ przez wirusy z rodziny
Flavivirdae. Do zaka¿enia wirusem dochodzi
w trakcie ssania krwi przez zaka¿onego
kleszcza [8]. Szczepienia nale¿¹ do najskuteczniejszych i najpewniejszych sposobów zapobiegania kleszczowemu zapaleniu mózgu.
W Programie Szczepieñ Ochronnych zalecane jest osobom czêsto przebywaj¹cym w naturalnym œrodowisku kleszczy, tj. osobom zatrudnionym przy eksploatacji lasu, pracownikom stra¿y po¿arnej i granicznej, pracownikom wojskowym stacjonuj¹cym w rejonach
zalesionych, rolnikom, m³odzie¿y, uczestnikom obozów i kolonii, turystom.
Szczepienie polega na domiêœniowym
wstrzykniêciu dwóch dawek szczepionki,
w odstêpie 1-3 miesiêcy, które zapewniaj¹
ochronê na oko³o 1 rok. Trzeci¹ dawkê
wstrzykuje siê po 9-12 miesi¹cach po dawce
drugiej, by przed³u¿yæ ochronê na kolejne
3 lata. Szczepienie wymaga stosowania dawek przypominaj¹cych po 3 latach, kolejne
po 3-5 latach. Gdy niezbêdne jest szybkie zabezpieczanie, lekarz mo¿e zastosowaæ przyspieszony schemat szczepienia umo¿liwiaj¹cy uzyskanie ochronnego miana przeciwcia³
ju¿ po trzech-czterech tygodniach od pierwszego wstrzykniêcia [8].
Najlepszym momentem do rozpoczêcia
szczepienia jest zimna pora roku, by zapewniæ odpornoœæ przed pocz¹tkiem sezonu ¿erowania kleszczy na wiosnê. Jeœli szczepienie
zaczynamy latem, to wskazane jest podanie
drugiej dawki po 14 dniach od pierwszej. Po
podaniu drugiej dawki organizm mo¿e broniæ siê skuteczniej przed atakiem wirusa.
FSME-Immun to szczepionka do czynnego uodporniania przeciw odkleszczowemu
zapaleniu mózgu. Jej mechanizm dzia³ania
polega na indukcji wytwarzania swoistych
przeciwcia³ przeciwko wirusowi kleszczowego zapalenia mózgu o dostatecznie wysokim
Uk¹szenia kleszczy
zagra¿aj¹
cz³owiekowi
i zwierzêtom,
poniewa¿ w ten
sposób mog¹
przenosiæ siê
choroby wirusowe
i bakteryjne, takie
jak kleszczowe
zapalenie mózgu
i opon mózgowych
czy borelioza.
Przeciwwskazaniem
do szczepienia
przeciwko
rotawirusom
s¹ wady przewodu
pokarmowego,
niedobory
odpornoœci, przebyte
wczeœniej wg³obienie
jelita, bezobjawowe
zaka¿enie HIV,
nietolerancja
sk³adników
szczepionki lub
nadwra¿liwoœæ
po poprzednich
dawkach, a tak¿e
ukoñczenie przez
dziecko 6. miesi¹ca
¿ycia.
➤
39
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
➤
mianie, aby zapewniæ w³aœciw¹ ochronê
przed zaka¿eniem tym wirusem. Wystêpuje
w dawkach dla doros³ych oraz dla dzieci. Do
dzia³añ niepo¿¹danych mo¿na zaliczyæ lekko
podwy¿szon¹ temperaturê cia³a, zaczerwienienie oraz ból w miejscu wstrzykniêcia preparatu [8]. Inna szczepionka przeciwko
kleszczowemu zapaleniu mózgu to Encepur
Adults [32].
SZCZEPIENIA PRZECIW
OSPIE WIETRZNEJ
Ospa wietrzna
wywo³ana przez
herpeswirusa
(Herpes virus
Varicella-zoster)
nale¿y do zakaŸnych
chorób wieku
dzieciêcego o bardzo
du¿ej zakaŸnoœci
(95%). ród³em
zaka¿enia jest chory
cz³owiek. Zaka¿enie
szerzy siê drog¹
kropelkow¹.
Ospa wietrzna wywo³ana przez herpeswirusa (Herpes virus Varicella-zoster) nale¿y do
zakaŸnych chorób wieku dzieciêcego o bardzo du¿ej zakaŸnoœci (95%). ród³em zaka¿enia jest chory cz³owiek. Zaka¿enie szerzy
siê drog¹ kropelkow¹ [40].
Okres wylêgania choroby wynosi 10-21 dni,
œrednio 14 dni, a okres zaraŸliwoœci zaczyna
siê oko³o 2-3 dni przed wyst¹pieniem wysypki i trwa do przyschniêcia wszystkich wykwitów. Typowa ospa wietrzna rozpoczyna siê
gor¹czk¹. Wysypka niesymetryczna pojawia
siê najczêœciej 24 godziny póŸniej. Pocz¹tek
zmian skórnych to ma³e czerwone plamki,
przekszta³caj¹ce siê w grudki a nastêpnie pêcherzyki z treœci¹ surowicz¹, która stopniowo
mêtnieje (krosta) i przekszta³ca siê w strupek. Wysypka rozpoczyna siê na tu³owiu
i rozchodzi siê na twarz i ow³osion¹ skórê
g³owy. Strupki odpadaj¹, pozostawiaj¹c
przebarwienia i rzadko blizny. Zmiany mog¹
wystêpowaæ tak¿e na œluzówkach (jama ustna, b³ona œluzowa narz¹dów p³ciowych, rogówka i spojówka oka).
Pomimo, ¿e w wiêkszoœci przypadków ospa
wietrzna przebiega ³agodnie, to niekiedy mo¿e spowodowaæ zapalenie p³uc, zapalenie
opon mózgowych, zapalenie ucha œrodkowego, zespó³ Reye’a (czyli ostre zaburzenie
czynnoœci mózgu z naciekiem t³uszczowym
w w¹trobie), a nadka¿one bakteriami wykwity mog¹ sprzyjaæ wyst¹pieniu ró¿y i zapaleniu wêz³ów ch³onnych [8, 27]. Ospa w pierwszej po³owie ci¹¿y mo¿e zaszkodziæ p³odowi,
powoduj¹c tzw. zespó³ ospy wietrznej wrodzonej: blizny, deformacje, zaburzenia wzroku i uk³adu nerwowego
Najskuteczniejszym sposobem zapobiegania jest uodparnianie czynne, czyli szczepie-
nie ochronne. Szczepienie przeciwko ospie
wietrznej jest zalecane dzieciom powy¿ej 9.
miesi¹ca i pozosta³ym dzieciom, które nie
chorowa³y na ospê wietrzn¹, dzieciom i m³odzie¿y z ostr¹ bia³aczk¹ limfoblastyczn¹
w okresie remisji, które nie chorowa³y na
ospê wietrzn¹ i s¹ szczególnie nara¿eni na
ciê¿ki jej przebieg. Ponadto szczepienie to
jest zalecane osobom zdrowym, które maj¹
bliski kontakt z chorymi na ospê wietrzn¹.
SkutecznoϾ szczepionki przeciwko ospie
wietrznej, potwierdzona w badaniach klinicznych, jest bardzo wysoka i przekracza
95% [12, 27].
Szczepionka Varilrix przeciwko ospie
wietrznej do wstrzykiwañ podskórnych zawiera zdolne do replikacji, atenuowane wirusy. Szczepienie przeciwko ospie wietrznej
jest zalecane niemowlêtom od 9. miesi¹ca
¿ycia. Od 9. miesi¹ca ¿ycia do 12. roku ¿ycia
stosuje siê 1 dawkê szczepionki. Natomiast
od 13. roku ¿ycia podaje siê 2 dawki szczepionki w odstêpie co najmniej 6-8 tygodni
pomiêdzy szczepieniami [8].
Natomiast szczepionkê przeciwko ospie
wietrznej Varivax – od 12. miesi¹ca ¿ycia do
12. roku ¿ycia – stosuje siê w jednej dawce,
a od 13. roku ¿ycia w dwóch dawkach. Inne
dane wskazuj¹, ¿e w zapobieganiu ospie
wietrznej u dzieci w ka¿dym wieku poleca siê
podanie dwóch dawek szczepionki w odstêpie 6-8 tyg. [8, 23]. Je¿eli ju¿ dosz³o do kontaktu osoby niezaszczepionej z osob¹ chor¹,
to wskazane jest zaszczepiæ siê do 72 godzin
od kontaktu z wirusem Varicella-zoster.
Szczepienie mo¿e zapobiec chorobie lub z³agodziæ jej przebieg [8].
Trzeba pamiêtaæ o tym, ¿e nie mo¿na
szczepiæ w okresie ciê¿kiej infekcji przebiegaj¹cej z wysok¹ gor¹czk¹ z uwagi na to, ¿e
szczepionka zawiera ¿ywe atenuowane (pozbawione zjadliwoœci) wirusy Varicella zoster.
Szczepionka jest przeciwwskazana u kobiet
w ci¹¿y. Co wiêcej, nale¿y unikaæ zajœcia
w ci¹¿ê przez okres trzech miesiêcy po zaszczepieniu. Varilrix jest szczepionk¹ wywo³uj¹c¹ niewiele odczynów poszczepiennych
we wszystkich grupach wiekowych [8]. U niektórych osób mog¹ wyst¹piæ po oko³o 7-10
dniach od zaszczepienia miejscowe wykwity
grudkowo-pêcherzykowe. W badaniach klinicznych obejmuj¹cych ponad 2000 osób
40
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
w wieku od 9. miesi¹ca ¿ycia, wysypka grudkowo – pêcherzykowa pojawi³a siê tylko
u 5% zaszczepionych. Szczepienie przeciwko
ospie wietrznej zmniejsza znacznie ryzyko
wyst¹pienia pó³paœca [8, 27].
SZCZEPIENIA PRZECIW WIRUSOWEMU
ZAPALENIU W¥TROBY
Wirusowe zapalenie w¹troby (WZW) –
potocznie zwane ¿ó³taczk¹ – jest wywo³ywane przez kilka rodzajów wirusa. Oznacza siê
je kolejno literami alfabetu: A, B, C, D, E, G.
W Polsce najczêœciej zdarzaj¹ siê zaka¿enia
A, B i C.
Wirusowe zapalenie w¹troby typu A
(WZW typu A), zwane potocznie ¿ó³taczk¹
typu A lub te¿ ¿ó³taczk¹ pokarmow¹, albo
chorob¹ brudnych r¹k, jest naj³agodniejsz¹
odmian¹ wirusowego zapalenia w¹troby.
Wywo³uje j¹ wirus HAV (Hepatitis A Virus)
RNA – z rodziny pikornawirusy (Picornaviridae) – przenoszony drog¹ pokarmow¹, zwykle poprzez spo¿ycie ska¿onej wirusem wody
lub ¿ywnoœci. Znacznie rzadziej mo¿na siê
zaraziæ przez bezpoœredni kontakt z osob¹
zaka¿on¹ lub poprzez ska¿one ig³y narkomanów. Mo¿na równie¿ zaraziæ siê np. w publicznej toalecie czy sto³ówce, gdzie nie przestrzega siê zasad higieny. Szczególnie nara¿one s¹ na infekcje osoby podró¿uj¹ce.
Najlepszym sposobem unikniêcia WZW
typu A i jego powik³añ, oprócz przestrzegania zasad higieny oraz nadzoru nad wod¹ pitn¹, s¹ szczepienia profilaktyczne. Rutynowe
szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu w¹troby typu A (WZW A) zalecane jest:
dzieciom mieszkaj¹cym w regionach o du¿ej
zachorowalnoœci na WZW typu A, osobom
wyje¿d¿aj¹cym do krajów o du¿ym wskaŸniku zachorowañ na WZW typu A, pacjentom
z przewlek³¹ chorob¹ w¹trob¹, chorym na
hemofiliê, uzale¿nionym od narkotyków, homoseksualistom, osobom zatrudnionym przy
produkcji i dystrybucji ¿ywnoœci, usuwaniu
odpadów komunalnych i p³ynnych nieczystoœci oraz konserwacji urz¹dzeñ s³u¿¹cych do
tego celu.
Dziêki wprowadzeniu szczepionki przeciwko WZW typu A uda³o siê w Polsce znacznie
ograniczyæ zachorowalnoœæ na tê chorobê,
jednak nie wyeliminowano jej ca³kowicie [8,
29]. W Polsce dostêpne s¹ wy³¹cznie inaktywowane szczepionki przeciwko WZW typu
A, o potwierdzonej w badaniach klinicznych
skutecznoœci. Na rynku dostêpne s¹ obecnie
monowalentne szczepionki dla dzieci (Havrix Junior) i dla doros³ych (Havrix Adult,
od 19. r. ¿.), czy Avaxim, Vaqta 50. Zalecany
schemat szczepienia dla dzieci w wieku od
1 roku do 18 lat obejmuje jedn¹ dawkê
szczepionki Junior, podan¹ domiêœniowo
w miêsieñ naramienny (tzw. szczepienie
pierwotne), natomiast dla uzyskania d³ugotrwa³ego dzia³ania ochronnego zaleca siê
dawkê przypominaj¹c¹ miêdzy 6. a 12. miesi¹cem od pierwotnego szczepienia. Podobny schemat szczepienia dotyczy osób doros³ych. Istnieje równie¿ mo¿liwoœæ wykonania
jednoczesnego szczepienia przeciwko WZW
typu A oraz WZW typu B, za pomoc¹ rekombinowanej szczepionki Twinrix Adult
i Junior [8]. Na rynku obecna jest tak¿e skojarzona szczepionka przeciwko WZW typu
A i durowi brzusznemu – Vivaxim.
Nie zaobserwowano powa¿nych odczynów
poszczepiennych znamiennie zwi¹zanych
z inaktywowanymi szczepionkami przeciwko
WZW typu A. Najczêœciej zg³aszane niepo¿¹dane odczyny u dzieci i doros³ych to dolegliwoœci w miejscu wstrzykniêcia (ból, zaczerwienienie, stwardnienie, obrzêk) i ból
g³owy, które wystêpuj¹ do 3 dni po szczepieniu. Badania przeprowadzone u doros³ych
nie wykaza³y, aby istnia³a niekorzystna interakcja miêdzy szczepieniem przeciwko
WZW typu A a innymi równoczeœnie stosowanymi szczepionkami, w tym przeciwko
WZW typu B.
Zarejestrowane obecnie inaktywowane
szczepionki charakteryzuj¹ siê du¿¹ immunogennoœci¹ zarówno u doros³ych jak i dzieci.
ImmunogennoϾ szczepionek przeciwko
WZW typu A jest znamiennie mniejsza u niemowl¹t, u których stwierdza siê przeciwcia³a
anty-HAV nabyte od matki. Ochronne miano
swoistych przeciwcia³ w odstêpie 4 tygodni
po pierwszej dawce szczepienia mo¿na
stwierdziæ u 95-99% doros³ych osób i 97-100% dzieci w wieku 2-18 lat, natomiast
u wszystkich dochodzi do wytworzenia du¿ego miana swoistych przeciwcia³ po szczepieniu przypominaj¹cym (druga dawka). Badania kinetyki stê¿enia swoistych przeciwcia³
Wirusowe zapalenie
w¹troby (WZW) –
potocznie zwane
¿ó³taczk¹ – jest
wywo³ywane przez
kilka rodzajów
wirusa. Oznacza siê
je kolejno literami
alfabetu: A, B, C, D,
E, G. W Polsce
najczêœciej zdarzaj¹
siê zaka¿enia
A, B i C.
➤
41
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
➤
Najbardziej
skuteczna metod¹
zapobiegaj¹c¹
zaka¿eniom
jest szczepienie
szczepionk¹
przeciwko WZW
typu B.
Szczepionki
przeciwko WZW
typu B mog¹ byæ
monowalentne
lub skojarzone.
anty-HAV wykaza³y, ¿e ochronne miano
przeciwcia³ anty-HAV mo¿e siê utrzymywaæ
nawet przez oko³o 10-20 lat po szczepieniu.
Osobom, które mia³y kontakt z chorym na
WZW typu A, podaje siê preparaty immunoglobulin lub szczepionki przeciwko WZW
typu A, aby zapobiec zachorowaniu lub
ewentualnie z³agodziæ jego przebieg. Wyniki
badañ klinicznych wykaza³y, ¿e podanie
szczepionki osobom, które mia³y kontakt
z chorymi, jest nie mniej skuteczne w zapobieganiu wtórnym zaka¿eniom ni¿ podanie
immunoglobuliny. Natomiast dodatkow¹ zalet¹ szczepienia jest wytworzenie d³ugotrwa³ej odpornoœci, poniewa¿ podanie immunoglobulin daje tylko krótkotrwa³¹ odpornoœæ
(ok. 3-miesiêczn¹), [5, 29].
Obecnie toczy siê dyskusja dotycz¹ca
trwa³oœci odpornoœci po podstawowym cyklu
szczepieñ przeciwko temu zaka¿eniu. Powszechnie uwa¿a siê, ¿e w populacji osób
immunokompetentnych trwa ona co najmniej 15 lat, ale mo¿e byæ upoœledzona
u osób z zaburzon¹ odpornoœci¹. W takich
przypadkach zaleca siê systematyczne monitorowanie stê¿enia przeciwcia³ anty-HBs. [5,
29]. W konsekwencji brakuje przes³anek,
aby rewidowaæ praktykê niestosowania
szczepienia uzupe³niaj¹cego 15 lat po szczepieniu podstawowym.
Przewlek³e wirusowe zapalenie w¹troby typu B (WZW typu B) jest chorob¹
zakaŸn¹ – wywo³an¹ przez wirus typu B
(HBV – Hepatitis B virus), nale¿¹cy do rodziny hepadnawirusów (Hepadnaviridae), [4].
WZW typu B jest najczêstsz¹ i najpowa¿niejsz¹ form¹ infekcji w¹troby na œwiecie. Wirus
typu B jest groŸny, wywo³uje zmiany martwiczo-zapalne nie tylko w w¹trobie, ale uszkadza równie¿ inne narz¹dy, np. miêsieñ sercowy, nerki. Istnieje kilka nastêpuj¹cych mo¿liwoœci zaka¿enia tym wirusem:
– przetaczanie krwi i produktów krwiopochodnych – obecnie praktycznie wyeliminowane,
– przeszczepy narz¹dów, tkanek,
– sztuczne zap³odnienie,
– zaka¿enie oko³oporodowe od matki –
nosicielki HBV,
– zabiegi medyczne lub kosmetyczne zaka¿onym sprzêtem,
– kontakty seksualne.
Najbardziej skuteczna metod¹ zapobiegaj¹c¹ zaka¿eniom jest szczepienie szczepionk¹ przeciwko WZW typu B. Wprowadzenie
szczepieñ ochronnych skutecznie zmniejszy³o zachorowalnoœæ na tê chorobê. Zgodnie
z Programem Szczepieñ Ochronnych szczepienia przeciw WZW typu B s¹ szczepieniami obowi¹zkowymi dla noworodków, m³odzie¿y w wieku 14-15 lat oraz pracowników
s³u¿by zdrowia wykonuj¹cych zawody o wysokim ryzyku zaka¿enia, a tak¿e osób z bliskiego otoczenia chorych na WZW typu B
i nosicieli wirusa HBV [8, 11].
Najczêœciej stosowane s¹ szczepionki, które zawieraj¹ rekombinowane genetycznie
bia³ko powierzchniowe HBV – HBsAg, uzyskane metod¹ in¿ynierii genetycznej. Po
szczepieniu ochronne miano przeciwcia³ anty – HBs uzyskuje siê u ok. 95% szczepionych. Po szczepieniu podstawowym, na które
sk³adaj¹ siê 3 dawki, odpornoœæ jest d³ugotrwa³a i utrzymuje siê oko³o 10 lat. Z kolei
uzyskiwanie skutecznej ochrony przed zaka¿eniem na ca³e ¿ycie w przypadku szczepionek nie zawieraj¹cych ¿ywych drobnoustrojów, jest bardzo rzadkie i wymaga podawania
dawek przypominaj¹cych [8].
W kilku badaniach klinicznych wykazano
negatywny wp³yw starszego wieku na uzyskanie odpornoœci [30]. Ponadto wytwarzanie
przeciwcia³ jest mniejsze u osób z niewydolnoœci¹ nerek, biorców przeszczepów oraz nosicieli HIV.
Szczepionki przeciwko WZW typu B mog¹
byæ monowalentne lub skojarzone. Do monowalentnych nale¿¹: Engerix B, Euvax B,
HBvaxPRO, Hepavax Gene TF [5, 9].
Wszystkie wystêpuj¹ w postaci p³ynnej zawiesiny, zawieraj¹ 5, 10, 20 lub 40 mg HBsAg
i s¹ podawane domiêœniowo. Ró¿nice pomiêdzy nimi polegaj¹ g³ównie na zawartoœci
œrodków konserwuj¹cych i mo¿liwych schematach szczepieñ. Zwykle szczepienie podstawowe zaleca siê wykonaæ wg schematu: 0,
1., 6 miesiêcy. Alternatywnie, w pewnych
przypadkach mo¿na zastosowaæ szczepienie
podstawowe wg schematu: 0, 1, 2, 12 miesiêcy, a w wyj¹tkowych wypadkach wg schematu przyspieszonego: 0, 7, 21. dzieñ i 12 miesiêcy. W niektórych krajach u osób doros³ych
i m³odzie¿y jedna ze szczepionek (HBvax
PRO) ma tak¿e zarejestrowany dwudawko-
42
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
wy schemat szczepienia (0 i 6 mies.) [9]. Jak
wskazuj¹ wyniki badañ klinicznych, szczepienie zdrowych nastolatków w schemacie dwudawkowym (po 20 mg) szczepionk¹ Engerix
jest równie skuteczne i bezpieczne jak podanie trzech dawek tej szczepionki po 10 µg [9].
W zapobieganiu WZW typu A i WZW typu B coraz czêœciej bêd¹ stosowane szczepionki skojarzone [8], poniewa¿ w badaniach
klinicznych wykazano, ¿e Twinrix indukowa³
najczêœciej i najwy¿sze miana anty-HBs i anty-HAV w porównaniu ze szczepionkami
monowalentnymi: Engerix + Havrix, HBVaxPRO + Vaqta. Szczepionka skojarzona
uodparnia jednoczeœnie przeciw obu typom
wirusa. Szczególnie warto j¹ zalecaæ osobom
wyje¿d¿aj¹cym do krajów endemicznego wystêpowania WZW typu A i WZW typu B
oraz podró¿uj¹cym z przewlek³¹ chorob¹,
którzy mog¹ wymagaæ opieki medycznej za
granic¹ [30].
Równoczeœnie wci¹¿ wzrasta liczba szczepionek skojarzonych piêcio- i szeœcio-walentnych zapobiegaj¹cych tak¿e WZW typu B.
Przyk³adem szczepionki skojarzonej, uodporniaj¹cej przeciw b³onicy, tê¿cowi, krztuœcowi i wirusowemu zapaleniu w¹troby typu
B, jest Tritanrix HepB, a uodporniaj¹cej
przeciw b³onicy, tê¿cowi, krztuœcowi, WZW
typu B, polio typ 1, 2, 3 oraz Haemophilus influenzae typ b jest Hexavac, Infanrix Penta
i czy Infarix hexa czy szczepionka przeciw H.
influenzae i przeciw WZW typu B – Procomvax. Niestety, medycyna nie dysponuje jak
dot¹d ¿adn¹ form¹ szczepienia przeciw
WZW typu C.
SZCZEPIENIA PRZECIW
STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
Streptococcus pneumoniae nale¿¹ do bakterii otoczkowych, które s¹ czêst¹ przyczyn¹
zaka¿eñ inwazyjnych u ma³ych dzieci, takich
jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
i zapalenie p³uc z bakteriemi¹, zapalenie
ucha œrodkowego [8]. Najbardziej nara¿one
na zachorowanie s¹ dzieci do drugiego roku
¿ycia, a w nieco mniejszym stopniu dzieci do
lat 5 i osoby po 65. roku ¿ycia. G³ównym
czynnikiem zjadliwoœci jest bowiem otoczka
polisacharydowa. Zidentyfikowano ponad
90 serotypów otoczkowych, ale tylko 4, 6B,
9V, 14, 18C, 19F oraz 23F, odznaczaj¹ siê
najwiêksz¹ zjadliwoœci¹ [8]. Badania epidemiologiczne wskazuj¹, ¿e szczepienia przeciwko pneumokokom istotnie zmniejszaj¹
inwazyjne zaka¿enia, nie tylko u ma³ych
dzieci otrzymuj¹cych szczepienie, ale równie¿ u dzieci starszych, osób doros³ych
i w wieku podesz³ym [8].
Pierwsz¹ 7-walentn¹ szczepionkê stosowan¹ u dzieci do 5. roku ¿ycia wprowadzono
w roku 2005 (Prevenar) [8]. W roku 2008
wprowadzono now¹ szczepionkê Synflorix,
zawieraj¹c¹ dodatkowo trzy serotypy 1, 5
i 7F, dziêki czemu poszerzono spektrum
ochronne [8, 35]. Szczepionka ta zapewnia
tak¿e ochronê przed powszechnie wystêpuj¹cymi infekcjami ucha œrodkowego i jest stosowana u dzieci do 2. roku ¿ycia. Szczepienia
przeciwko pneumokokom s¹ zalecane od 6.
tygodnia ¿ycia [8]. Dziecko powinno otrzymaæ 4 dawki szczepionki – 3 dawki podstawowe w odstêpach 6-tygodniowych i dawkê
przypominaj¹c¹ w 2. r. ¿. Je¿eli szczepienie
rozpoczynamy po ukoñczeniu przez dziecko
roku, podajemy dwie dawki szczepionki
w odstêpach 2 miesiêcy, natomiast je¿eli
szczepimy po 2. r. ¿. – obowi¹zuje pojedyncze szczepienie.
W 2010 roku wprowadzono na rynek
szczepionkê Prevenar 13. Jest to 13 – walentna, adsorbowana szczepionka polisacharydowa, koniugowana, przeciwko pneumokokom, obejmuj¹ca serotypy polisacharydowe
Streptococcus pneumoniae, takie jak: 1, 3, 4,
5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F,
a ka¿dy skoniugowany z bia³kiem noœnikowym [35]. Szczepionka ta jest stosowana
u dzieci do 5. roku ¿ycia [4, 8]. Dostêpne s¹
jeszcze szczepionki, które zawieraj¹ 23 serotypów Streptococcus pneumoniae: 1, 2, 3, 4, 5,
6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B,
17F, 18C, 19F, 19A, 20, 22F, 23F, 33F – Pneumo 23, Pneumovax – dla osób doros³ych oraz
dzieci po 2. roku ¿ycia [4, 8].
W zapobieganiu
WZW typu A i WZW
typu B coraz czêœciej
bêd¹ stosowane
szczepionki
skojarzone.
B³onica jest chorob¹
zakaŸn¹
wywo³ywan¹ przez
maczugowca b³onicy
(Corynebacterium
diphterie), która
podlega obowi¹zkowi
zg³oszenia
i hospitalizacji,
która nieleczona
mo¿e prowadziæ
do zgonu.
SZCZEPIENIA PRZECIW B£ONICY
B³onica jest chorob¹ zakaŸn¹ wywo³ywan¹
przez maczugowca b³onicy (Corynebacterium
diphterie), która podlega obowi¹zkowi zg³oszenia i hospitalizacji, która nieleczona mo¿e
prowadziæ do zgonu. Choroba objawia siê
➤
43
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
➤
Krztusiec (potoczna
nazwa koklusz)
to ostra choroba
zakaŸna uk³adu
oddechowego
charakteryzuj¹ca siê
nawracaj¹cymi
napadami kaszlu
i przed³u¿aj¹c¹ siê
dusznoœci¹,
wywo³ywana przez
pa³eczkê krztuœca
(Bordetella
pertussis).
Choroba
Heinego-Medina
(³ac. poliomyelitis
anterior acuta –
wirusowe zapalenie
rogów przednich
rdzenia krêgowego)
jest wirusow¹
chorob¹ zakaŸn¹
wywo³ywan¹ przez
wirusy polio
typu 1, 2, 3.
gor¹czk¹, ogólnym os³abieniem, bladoœci¹
skóry, powiêkszeniem wêz³ów ch³onnych
szyjnych, nalotami b³oniastymi (pocz¹tkowo
bia³e, potem brudnoszare) na migda³kach,
w nosogardzieli (b³onica gard³a, dyfteryt) lub
krtani (b³onica krtani, krup, d³awiec), dochodzi do zwê¿enia szpary g³oœni, co utrudnia oddychanie i powoduje wyst¹pienie charakterystycznego „szczekaj¹cego” kaszlu, sinicy, niepokoju dziecka. Bez natychmiastowej pomocy (intubacja, tracheotomia – naciêcie krtani) mo¿e dojœæ do uduszenia.
W aktywnym uodparnianiu przeciw b³onicy stosuje siê adsorbowany na wodorotlenku
glinu toksykoid b³oniczy pozbawiony toksycznoœci za pomoc¹ formaldehydu, charakteryzuj¹cy siê wysokim stopniem oczyszczenia i du¿¹ zawartoœci¹ antygenu. Szczepienie
przeciwko b³onicy wykonuje siê trójwalentn¹
szczepionk¹ kombinowan¹, zawieraj¹c¹ toksoid b³onicy w zmniejszonej dawce (d) i tê¿cowy (T) oraz antygen pa³eczki krztuœca (pa)
– Boostrix lub dodatkowo polio (dTpa-IPV).
Szczepionka skojarzona przeciw b³onicy,
tê¿cowi i krztuœcowi (Boostrix) by³a pierwsz¹
wprowadzon¹ do obowi¹zkowego kalendarza szczepieñ dzieci (dTpa). Zalecany schemat szczepienia: szczepienie podstawowe –
3 dawki s.c. w schemacie 0, 1, i 6 miesiêcy,
dawki przypominaj¹ce co 10 lat [36]. Szczepienie jest równie¿ zalecane doros³ym, którzy w przesz³oœci nie zostali zaszczepieni
oraz dla osób wyje¿d¿aj¹cych w rejony epidemii b³onicy lub w przypadku epidemii.
SZCZEPIENIA PRZECIW TʯCOWI
Tê¿ec jest chorob¹
wywo³ywan¹
przez toksynê
zarodnikuj¹cej
bakterii beztlenowej
– pa³eczki tê¿ca
(Clostridium
tetani).
Tê¿ec jest chorob¹ wywo³ywan¹ przez toksynê zarodnikuj¹cej bakterii beztlenowej –
pa³eczki tê¿ca (Clostridium tetani). Jest to
ci¹gle aktywna choroba, która charakteryzuje siê tonicznymi skurczami miêœni poprzecznie pr¹¿kowanych. Szczepienie przeciw tê¿cowi jest bardzo wa¿ne ze wzglêdu na
rozpowszechnienie ryzyka zaka¿enia oraz
du¿¹ œmiertelnoœæ w przypadku wyst¹pienia
objawów klinicznych. Szczepionka zawiera
inaktywowan¹ toksynê tê¿cow¹ (szczepionka monowalentna) lub toksynê tê¿cow¹ ³¹czon¹ z toksoidem b³onicy i/lub polio (szczepionka skojarzona Bostrix, Bostrix Polio).
Obowi¹zkowe szczepienie podstawowe obej-
muje 3 dawki podawane podskórnie w schemacie 0-1-6 miesiêcy oraz dawkê przypominaj¹c¹ po 5 latach. U osób zaszczepionych
po zranieniu, gdy ryzyko tê¿ca jest du¿e, zaleca siê podanie anatoksyny lub surowicy
przeciwtê¿cowej [36].
SZCZEPIENIA PRZECIW KRZTUŒCOWI
Krztusiec (potoczna nazwa koklusz) to
ostra choroba zakaŸna uk³adu oddechowego
charakteryzuj¹ca siê nawracaj¹cymi napadami kaszlu i przed³u¿aj¹c¹ siê dusznoœci¹, wywo³ywana przez pa³eczkê krztuœca (Bordetella pertussis). Przebycie krztuœca pozostawia
d³ugotrwa³¹ odpornoœæ organizmu, ale powtórne zachorowanie jest mo¿liwe. Dawniej
choroba czêsto koñczy³a siê œmierci¹, obecnie praktycznie nie wystêpuje dziêki obowi¹zkowym szczepieniom ochronnym u dzieci (w Polsce stosowane s¹ szczepienia szczepionkami skojarzonymi D-Per-Te, które s³u¿¹ tak¿e do uodparniania przeciw b³onicy
i tê¿cowi). Szczepionkê podaje siê ³¹cznie
z innymi szczepieniami (Boostrix).
SZCZEPIENIA PRZECIW
POLIOMYELITIS
Choroba Heinego-Medina (³ac. poliomyelitis anterior acuta – wirusowe zapalenie rogów
przednich rdzenia krêgowego) jest wirusow¹
chorob¹ zakaŸn¹ wywo³ywan¹ przez wirusy
polio typu 1, 2, 3. ród³em zaka¿enia jest
cz³owiek chory lub nosiciel zarazka wydalaj¹cy wirusa w wydzielinie z górnych dróg oddechowych oraz z ka³em. Zaka¿enie szerzy
siê drog¹ pokarmow¹ lub drog¹ kropelkow¹.
Okres wylêgania choroby wynosi zwykle 7-14
dni, a nawet d³u¿ej w zachorowaniach skojarzonych ze szczepieniami u dzieci z niedoborami odpornoœci. Zaka¿enie wirusem polio
mo¿e przebiegaæ bezobjawowo, zachorowanie mo¿e te¿ mieæ charakter „poronny”, tzn.
jego przebieg nie jest charakterystyczny –
pojawia siê gor¹czka, bóle g³owy oraz objawy
ze strony przewodu pokarmowego. Wystêpuj¹ tak¿e zaka¿enia w postaci zapalenia opon
mózgowo-rdzeniowych oraz ciê¿kie przypadki pora¿enne, obejmuj¹ce miêœnie koñczyn
lub tu³owia. Pora¿enia miêœniowe wystêpuj¹
z regu³y niesymetryczne, choæ czasami nie-
44
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
dow³ady obejmuj¹ obie koñczyny górne lub
dolne, lub wszystkie koñczyny i niektóre miêœnie tu³owia. Pora¿enia narastaj¹ w ci¹gu
pierwszych kilku dni i towarzyszy im gor¹czka. Pora¿enia s¹ nastêpstwem zmian w oœrodkowym uk³adzie nerwowym – stanu zapalnego, a nastêpnie uszkodzenia neuronów motorycznych, szczególnie odcinka szyjnego
i lêdŸwiowego rdzenia krêgowego. Trwa³ymi
nastêpstwami przechorowania polio mog¹
byæ pora¿enia i niedow³ady (zw³aszcza koñczyn dolnych), których nastêpstwem s¹ zaniki miêœniowe i skrócenie objêtej pora¿eniem
koñczyny.
Pe³n¹ ochronê przed zaka¿eniem t¹ groŸn¹
chorob¹ mo¿na uzyskaæ dziêki szczepieniom
szczepionk¹ zawieraj¹c¹ 1, 2 i 3 typ wirusa polio. Na œwiecie stosowane s¹ dwa rodzaje
szczepionek: IPV (inactivated poliomyelitis
vaccine) inaktywowana, zawieraj¹ca zabite wirusy (Imovax – Polio, Poliorix), stosowana domiêœniowo oraz OPV (oral poliomyelitis vaccine) atenuowana (Polio Sabin), doustna szczepionka zawieraj¹ca ¿ywe szczepy wirusów.
W Polsce szczepienie przeciwko polio
szczepionk¹ IPV jest obowi¹zkowe dla dzieci od ukoñczenia 6. tygodnia ¿ycia. Kompletne szczepienie szczepionk¹ monowalentn¹
sk³ada siê z 3 dawek podawanych na prze³omie 3. i 4. miesi¹ca ¿ycia w 5-6 oraz 16.-18.
miesi¹cu ¿ycia. Pierwsze dwie dawki szczepionki inaktywowanej IPV podawane jednoczeœnie z drug¹ dawk¹ szczepionki DTP,
a druga dawka podawana jest jednoczeœnie
z trzeci¹ dawk¹ szczepionki DTP. Szczepienie przypominaj¹ce wykonuje siê szczepionk¹ doustn¹ w 6. r.¿. Po przyjêciu tej szczepionki dziecko przez oko³o godzinê powinno
wstrzymaæ siê od spo¿ywania surowych owoców i picia soków. Szczepionka IVP dostêpna jest tak¿e w postaci skojarzonej szczepionki przeciwko b³onicy, tê¿cowi i krztuœcowi dTpa-Boostrix Polio.
Dzieciom z przeciwwskazaniami do szczepienia ¿yw¹ szczepionk¹ przeciw poliomyelitis (OPV) nale¿y wykonaæ równie¿ pozosta³e
dawki podskórnie szczepionk¹ inaktywowan¹ (IPV) w cyklu jak szczepionk¹ ¿yw¹.
Objawy poszczepienne i przeciwwskazania
s¹ podobne jak dla wszystkich szczepionek:
uk³adowa reakcja anafilaktyczna na neomycynê, streptomycynê lub polimyksynê B.
Szczepionka doustna mo¿e wywo³aæ bóle
brzucha, uczucie rozbicia i gor¹czkê, a czasem tak¿e biegunkê.
SZCZEPIENIA PRZECIW HEMOPHILUS
INFLUENZAE TYPU B
Pa³eczka Haemophilus influenzae jest
Gram-ujemn¹ bakteri¹ czêsto spotykan¹
w górnych drogach oddechowych. Znanych
jest 6 typów serologicznych tej bakterii,
oznaczanych literami od a do f. Wiêkszoœæ
szczepów Haemophilus influenzae jest sk³adnikiem normalnej flory bakteryjnej jamy nosowo-gard³owej cz³owieka. Szkodliwe s¹ tylko tzw. szczepy otoczkowe, z których po³owa
to najgroŸniejszy H. influenzae typ b (HiB).
Ocenia siê ¿e 60-80% wszystkich dzieci ma
w gardle jeden ze szczepów H.influenzae, ale
tylko 5% z nich jest nosicielami potencjalnie
szkodliwych szczepów otoczkowych (w tym
typu b). H. influenzae przenosi siê drog¹ kropelkow¹ wy³¹cznie z cz³owieka na cz³owieka.
Po przejœciu bariery œluzówkowej bakteria
przedostaje siê do krwioobiegu, gdzie namna¿a siê i powoduje bakteriemiê (bakteriemia – obecnoœæ bakterii we krwi), która jest
pierwsz¹ faz¹ choroby inwazyjnej wywo³anej
przez Hib. W ponad 50% takich zachorowañ
dochodzi do zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, które mog¹ mieæ bardzo
powa¿ne nastêpstwa. Skutkiem rozprzestrzeniania siê bakterii Hib w organizmie mo¿e
byæ tak¿e zapalenie p³uc i/lub oskrzeli, zapalenie ucha œrodkowego, zatok, stawów, nag³oœni, miêœnia sercowego, szpiku kostnego
oraz skóry i tkanki podskórnej. Wœród dzieci
nieszczepionych najbardziej zagro¿one s¹
dzieci w wieku do 3 lat.
W celu zapobiegania zaka¿eniom H. influenzae typu b stosuje siê szczepienia ochronne szczepionk¹ zwieraj¹c¹ wysoko oczyszczony polisacharyd (fosforan poliorybozorybitol – PRP) sprzê¿ony z antygenem bia³kowym, którym mo¿e byæ anatoksyna tê¿cowa
(PRP-T), anatoksyna b³onicza – (PRP-D),
bia³ko meningokoków (PRP-OMP) – ActHIB, Hiberix, PedvaxHIB.
Powszechne stosowanie szczepieñ ochronnych przeciwko Hib prowadzi do znacznej
redukcji lub wrêcz eliminacji wywo³ywanych przez tê bakteriê zaka¿eñ. W Polsce
Pe³n¹ ochronê
przed zaka¿eniem
t¹ groŸn¹ chorob¹
mo¿na uzyskaæ
dziêki szczepieniom
szczepionk¹
zawieraj¹c¹ 1, 2 i 3
typ wirusa polio.
Powszechne
stosowanie szczepieñ
ochronnych
przeciwko Hib
prowadzi
do znacznej redukcji
lub wrêcz eliminacji
wywo³ywanych przez
tê bakteriê zaka¿eñ.
➤
45
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
➤
Odra, œwinka
i ró¿yczka nale¿¹
do chorób zakaŸnych
wywo³ywanych przez
wirusy. Z regu³y
przebieg tych chorób
jest doœæ ³agodny,
jednak zdarzaj¹ siê
przypadki,
¿e pojawienie siê
którejœ z nich wi¹¿ê
siê z powa¿nymi
powik³aniami.
w Programie Szczepieñ Ochronnych szczepienie przeciwko Hib jest od roku 2007
szczepieniem obowi¹zkowym. Szczepienia
przeciw H. Influenzae typu b podawane s¹
w odstêpach 6-8-tygodniowych jednoczeœnie
z kolejnymi dawkami szczepionki DTP
i WZW typu B. Pe³ny cykl szczepieñ powinien sk³adaæ siê z 3 dawek szczepienia pierwotnego, podawanych trzykrotnie w pierwszym roku ¿ycia oraz jednej dawki uzupe³niaj¹cej podanej w 2. roku ¿ycia dziecka. Dzieciom szczepionym od 6 do 12 miesi¹ca ¿ycia
powinny byæ podane 2 dawki szczepionki
w cyklu szczepieñ pierwotnych oraz 1 dawka
uzupe³niaj¹ca, po roku od podania 2 dawki.
Dzieciom powy¿ej 1. roku ¿ycia powinna byæ
podana 1 dawka szczepionki.
Miejscowe reakcje niepo¿¹dane najczêœciej wystêpuj¹ w ci¹gu 48 godz. (zaczerwienienie, ból i obrzêk). Z objawów ogólnych
Tabela 3. Kalendarz szczepieñ obowi¹zkowych [36, 37]
mog¹ wyst¹piæ: dra¿liwoœæ, gor¹czka, nudnoœci, wymioty, utrata ³aknienia, biegunka, nietypowy p³acz oraz bardzo rzadko reakcje
alergiczne, ³¹cznie z reakcj¹ anafilaktyczn¹.
SZCZEPIENIA PRZECIW
ODRZE, ŒWINCE I RÓ¯YCZCE
Odra, œwinka i ró¿yczka nale¿¹ do chorób
zakaŸnych wywo³ywanych przez wirusy. Z regu³y przebieg tych chorób jest doœæ ³agodny,
jednak zdarzaj¹ siê przypadki, ¿e pojawienie
siê którejœ z nich wi¹¿ê siê z powa¿nymi powik³aniami. G³ównymi objawami odry s¹ gor¹czka i charakterystyczna wysypka na skórze. Istniej¹ jednak przypadki, w których choroba powoduje powa¿ne powik³ania, takie jak zapalenie p³uc zapalenie mózgu, podostre stwardniaj¹ce zapalenie mózgu a czasami nawet
zgon. Dzieci do 5. roku ¿ycia s¹ w wiêkszym
stopniu nara¿one na ciê¿ki przebieg choroby.
Œwinka pojawia siê g³ównie u dzieci a do jej
g³ównych objawów nale¿y zapalenie œlinianek
przyusznych, gor¹czka, ból, opuchlizna przed
i poni¿ej ma³¿owiny usznej. W wiêkszoœci
przypadków mo¿emy mówiæ o ³agodnym
przebiegu choroby, jednak zdarzaj¹ siê dzieci
u których œwinka mo¿e spowodowaæ powa¿ne
powik³ania, jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, g³uchotê, zapalenie trzustki, zapalenie serca, j¹der lub jajników. Z powa¿niejszymi powik³aniami mamy
z regu³y do czynienia w przypadku starszych
dzieci i osób doros³ych.
Ró¿yczka jest stosunkowo ³agodn¹ chorob¹, która w przypadku doros³ych mo¿e przebiegaæ bezobjawowo lub w postaci grypy.
G³ównymi objawami s¹ wysypka skórna i gor¹czka. Choæ powik³ania wystêpuj¹ niezwykle rzadko, to mo¿e dojœæ do zapalenia stawów lub mózgu. Ró¿yczka jest szczególnie
niebezpieczna dla kobiet w ci¹¿y, gdy¿ mo¿e
byæ powodem poronienia, œmierci p³odu lub
rozwoju ciê¿kich wad wrodzonych u dziecka.
Z tego wzglêdu bardzo wa¿ne jest poddawanie dzieci szczepieniom ochronnym, by zapobiegaæ ewentualnym negatywnym nastêpstwom wy¿ej wymienionych chorób. Szczepienia przeciw odrze wykonuje siê prawie wy³¹cznie szczepionk¹ z³o¿on¹, przeznaczon¹
do czynnego uodporniania przeciw odrze,
œwince i ró¿yczce. Szczepionka skojarzona
46
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
zawiera ¿ywe wirusy odry, ¿ywe, os³abione wirusy œwinki oraz ¿ywe wirusy ró¿yczki (szczepionka: M-M-R II, M-M-RvaxPRO, Priorix,
Trimovax). Zgodnie z polskim kalendarzem
szczepieñ szczepionkê nale¿y podaæ w 13.-14.
miesi¹cu ¿ycia, natomiast dawkê przypominaj¹c¹ nale¿y podaæ w 10. roku ¿ycia. Potrójn¹ szczepionkê przeciw odrze, œwince i ró¿yczce mo¿na te¿ zastosowañ u osób doros³ych, je¿eli istniej¹ wskazania do jej podania.
Szczepienie jest bardzo skuteczne. Stanowi
ochronê dla ok. 95% dzieci. Nabyta odpornoœæ przeciwko chorobom prawdopodobnie
utrzymuje siê przez ca³e ¿ycie. W przypadku
dzieci, u których nie wytworzy³a siê d³ugotrwa³a odpornoœæ pomimo szczepienia, zalecane jest podanie drugiej uzupe³niaj¹cej dawki szczepionki po up³ywie kilku lat.
Wœród najczêstszych dzia³añ niepo¿¹danych nale¿y wymieniæ krótkotrwa³e pieczenie lub k³ucie, rumieñ i stwardnienie w miejscu wstrzykniêcia, czasami gor¹czka, ból g³owy, ból gard³a, os³abienie i md³oœci, obrzêk
œlinianek.
SZCZEPIENIE PRZECIW GRULICY
GruŸlica jest chorob¹ zakaŸn¹ wywo³ywan¹
przez pr¹tek Mycobacterium tuberculosis. Najczêœciej atakuje p³uca, chocia¿ mo¿e tak¿e inne narz¹dy – nerki, mózg, koœci i skórê. G³ówne objawy, jakie mog¹ mieæ zwi¹zek z gruŸlic¹ p³ucn¹, to wysoka gor¹czka, ogólne przemêczenie organizmu, doœæ szybkie obni¿enie
masy cia³a. Czêsto pojawia siê tak¿e ból
w klatce piersiowej, dusznoœci a tak¿e kaszel.
Do zara¿enia dochodzi drog¹ kropelkow¹.
Bakterie Mycobacterium tuberculosis, które
wydobywaj¹ siê z organizmu osoby chorej
podczas kaszlu czy kichania, mog¹ przedostaæ
siê do uk³adu oddechowego, a nastêpnie za
poœrednictwem bia³ych krwinek – do wêz³ów
ch³onnych i z krwi¹ do ca³ego organizmu.
Do czynnego uodporniania przeciw gruŸlicy
u¿ywane s¹ ¿ywe pr¹tki BCG (pr¹tek gruŸlicy
typu bydlêcego) o os³abionej chorobotwórczoœci (szczepionka przeciwgruŸlicza BCG).
Pierwsze szczepienie przeciwko gruŸlicy wykonuje siê u wszystkich noworodków urodzonych
w stanie dobrym w 1. dobie ¿ycia [36]. Szczepionkê podaje siê ³¹cznie ze szczepieniem
przeciwko wirusowemu zapaleniu w¹troby
typu B. Zgodnie z aktualn¹ wiedz¹ odst¹piono
od oceny blizny poszczepiennej oraz obowi¹zkowego odszczepiania dzieci i m³odzie¿y.
PODSUMOWANIE
W ostatnich latach wzros³a liczba chorób,
którym mo¿emy skutecznie zapobiegaæ poprzez szczepienia ochronne. Szczepienia
znacznie wp³ynê³y na zmniejszenie œmiertelnoœci. Wiedza o szczepieniach rozwija siê
bardzo dynamicznie. Pojawiaj¹ siê nowe preparaty, ponadto zmieniaj¹ siê schematy uodparniania przeciwko poszczególnym chorobom, jak równie¿ przeciwwskazania do stosowania poszczególnych szczepionek.
Szczepienia ochronne stanowi¹ najwa¿niejszy element profilaktyki chorób zakaŸnych.
Zastosowanie ich przynosi liczne korzyœci nie
tylko zdrowotne, ale tak¿e zmniejsza obci¹¿enie finansowe zwi¹zane z leczeniem, d³ugotrwa³¹ hospitalizacj¹ czy powik³aniami. Nale¿y liczyæ siê z tym, ¿e czêsto pacjenci kwestionuj¹ koniecznoœæ szczepieñ. Jedni z nich odmawiaj¹ wszystkich szczepieñ, a inni tylko
wybranych. Wp³yw na to mo¿e mieæ uzyskana
informacja o dzia³aniach niepo¿¹danych
szczepionek. Rodzice nie chc¹ szczepiæ swoich dzieci przeciwko chorobom, które w chwili obecnej wystêpuj¹ rzadko lub wcale (np.
polio) a niebezpieczeñstwo poszczepiennych
dzia³añ niepo¿¹danych jest dla nich nawet
bardziej realne ni¿ mo¿liwoœci zachorowania.
Na szczêœcie, obecnie wprowadzane szczepionki nowej generacji charakteryzuj¹ siê coraz wiêksz¹ skutecznoœci¹ a zarazem mniejszymi dzia³aniami niepo¿¹danymi.
Szczepienia
ochronne stanowi¹
najwa¿niejszy
element profilaktyki
chorób zakaŸnych.
Zastosowanie ich
przynosi liczne
korzyœci nie tylko
zdrowotne, ale tak¿e
zmniejsza obci¹¿enie
finansowe zwi¹zane
z leczeniem,
d³ugotrwa³¹
hospitalizacj¹
czy powik³aniami.
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. Barbara Filipek
Katedra Farmakodynamiki UJ CM
ul. Medyczna 9
68-812 Kraków
tel. 12 62 05 531
Piœmiennictwo:
1. Brydak L.B.: Grypa problem zdrowia publicznego.
Prakt. Lek. 2007; 27, 18-21.
2. Brydak L.B., Macha³a M.: Zaszczep siê przeciwko
grypie, aby unikn¹æ tragedii, jaka spotka³a naszych
dziadków. Terapia, 2006, 1-23.
➤
47
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA KLINICZNA
➤
3. Brydak L.B.: Nowoœci diagnostyki, terapii i profilaktyki w wirusowych zaka¿eniach dróg oddechowych.
Przew. Lek., 2007; 2, 147-153
4. Ciebiada M., Barylski M., Ciebiada-Adamiec M.,
Kmiecik T, Górska-Ciebiada M.: Szczepienia ochronne w wieku podesz³ym. Geriatria, 2010, 4, 26-32.
5. Duval B., Gilca V., Boulianne N., De Wals P., Masse R., Trudeau G., De Serres G.: Comparative long
term immunogenicity of two recombinant hepatitis B
vaccines and the effect of a booster dose given after five years in a low endemicity country. Pediatr. Infect.
Dis. J., 2005; 24, 213-218.
5. Gryczuk E., Nitsh-Osuch A.: Szczepienia w rodzinie,
[w:] Wybrane zagadnienia z medycyny rodzinnej, red.
Wardyn K.. WUM, Warszawa 2009, 54-77.
8. Grzeœ B., Heimrath J., Sozañski L, Hercuñ K.: Skutecznoœæ czterowalentnej szczepionki przeciwko HPVSilgard w zapobieganiu i leczeniu k³ykcin koñczystych
okolicy zeznêtrznych narz¹dów p³ciowych u kobiet.
Onkol. Pol., 2007, 10, 141-144.
9. Duszczyk E.: Szczepienia przeciwko grypie. Œwiat
Lekarza, 2010, 4, 28-30.
10. Pokorna-Ka³wak D., Mastalerz-Migas A.: Szczepienia zalecane w praktyce lekarza rodzinnego. Terapia,
2010, 2, 63-68.
11. Heron L,. Selnikova O., Moiseieva A,., Van Damme
P., van der Wielen M., Levie K., Hoet B., Stoffel M.:
Immunogenicity, reactogenicity and safety of two-dose
versus three-dose (standard care) hepatitis B immunisation of healthy adolescents aged 11-15 years: a randomised controlled trial. Vaccine. 2007, 25, 2817-22.
12. Lambert P.H., Herndler-Brandstetter D., GrubeckLoebenstein Bb: Age-related changes in immunity:
implications for vaccination in the elderly. Expert.
Rev. Mol. Med., 2007, 9, 1-17.
13. Lee E.C., Gong Y., Brok J., Boxall E.H., Gluud C.:
Effect of hepatitis B immunisation in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen: systematic review and meta-analysis. B.M.J,
2006, 332, 328-336.
14. Kuter B., Matthews H., Shinefield H., Black S., Dennehy P., Watson B., Reisinger K., Kim L.L., Lupinacci L., Hartzel J., Chan I.: Ten year follow-up of healthy
children who received one or two injections of varicella
vaccine. Pediatr. Infect. Dis. J., 2004, 23, 132-137.
15. Kramarz P., Ciancio B., Nicoll A.. Szczepienie przeciwko grypie osób w wieku podesz³ym i innych grupa
ryzyka – sezonowe i w czasie pandemii. Med. Prakt.,
2009, 9, 40-8.
16. Loeb M., Russell M.L., Moss L.: Effect of influenza
vaccination of children on infection rates in Hutterite
communities: a randomized trial. JAMA, 2010, 303,
943-950
17. Mrukiewicz J.: Szczepienie przeciwko rotawirusom.
Med. Prakt., 2009,9, 12-17.
18. Nicholson K.G., Wood J.M., Zambon M.: Influenza. Lancet, 2003, 362, 1733-45.
19. Perez-Padilla R.. Rosa-Zamboni D.: Pneumonia and
respiratory failure from swine-origin influenza A
(H1N1) in Mexico. N. Engl. J. Med., 2009, 361, 680-9.
20. Ruiz-Palacios G.M. et all:, Safety and efficacy of an
attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N. Engl. J. Med., 2006; 354, 11-22.
21. Rekomendacje Zespo³u Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego dotycz¹ce szczepienia przeciwko zaka¿eniom HPV. Ginekol. Pol, 2009, 80, 139, 146.
22. Schünemann H.J., Hill S.R., Kakad M. i wsp.: WHO
Rapid Advice Guidelines for pharmacological management of sporadic human infection with avian influenza A (H5N1) virus. Lancet Inf. Dis., 2007; 7, 21-31.
23. Szajewska H., Chmielewska A.: Powik³ania zaka¿enia rotawirusowego – przegl¹d piœmiennictwa. Pediatria Wspó³czesna, Gastroenterologia, Hepatologia
i ¯ywienie Dziecka, 2008, 10, 7-11.
24. Szenborn N.: Szczepienie przeciwko grypie sezonowej. Med. Prakt., 2009, 9, 25-28.
25. Szenborn N.: Szczepienie przeciwko ospie wietrznej.
Med. Prakt., 2009, 9, 17-20.
26. Thompson W.W., Shay D.K., Weintraub E. et al. Mortality associated with influenza and respiratory syncytia
virus in the United States. JAMA, 2003, 289, 179-86.
27. Vesikari T., et all.: Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N. Engl. J. Med., 2006, 354, 23-33.
28. Zaman K., Roy E., Arifeen S.E.: Effectiveness of
maternal influenza immunization in mothers and infants. N. Engl. J. Med., 2008, 359, 1555-1564.
29. Zalecenia Amerykañskiego Komitetu Doradczego ds.
Szczepieñ Ochronnych (ACIP). Ogólne wytyczne dotycz¹ce szczepieñ ochronnych. Med. Prakt. Pediatr., 1/2009.
30. Vazquez M., LaRussa P.S., Gershon A.A., Steinberg S.P., Freudigman K., Shapiro E.D.: The effectiveness of the varicella vaccine in clinical practice.
N. Engl. J. Med. 2001; 344, 955-960.
31. Vázquez M., Shapiro E.D.: Varicella vaccine and infection with varicella-zoster virus. N. Engl. J. Med.,
2005, 352, 439-40.
32. Victor J.C., Monto A.S, Surdina T.Y., Suleimenova
S.Z, Vaughan G., Nainan O.V., Favorov M.O.,
Margolis H.S., Bell B.P.: Porównanie skutecznoœci
szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu w¹troby typu A i immunoglobuliny w profilaktyce poekspozycyjnej opracowanie na podstawie: Hepatitis A vaccine versus immune globulin for postexposure prophylaxis. N. Engl. J. Med., 2007, 357, 1685-1694.
33. Van der Wielen M., Van Damme P., Chlibek R.,
Smetana J., von Sonnenburg F.: Hepatitis A/B vaccination of adults over 40 years old: comparison of
three vaccine regimens and effect of influencing factors. Vaccine. 2006, 24, 5509-15.
34. ¯yciñska K., Brydak L.B.: Grypa i jej profilaktyka –
ci¹gle aktualny problem medyczny. Pol. Arch. Med.
Wew., 2007, 117, 464-469.
35. Zawadzka-Krajewska A.: Szczepienie na odrê
u dzieci uczulonych na bia³ko jaja kurzego. Terapia,
2006, 1, 23-25.
36. Zapobieganie zachorowaniom na grypê. Aktualne
(2009) zalecenia Komitetu Doradczego ds. Szczepieñ
ochronnych Centres for Diseases Control nad Prevention. Med. Prakt., Wydanie specjalne 2009/07.
37. Wysocki J.: Postêpy w szczepieniach ochronnych
w 2009 roku. Med. Prakt. 2010, 03, 1-6.
38. Program Szczepieñ Ochronnych na rok 2011. Za³¹cznik do Komunikatu G³ównego Inspektora Sanitarnego z dnia 22 paŸdziernika 2009 r. (Dz. Urz. MZ nr
12, poz. 70 z dnia 29 paŸdziernika 2010 r.)
39. www.emea.europa.eu, SmPC, listopad 2009.
48
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
Wykaz dostêpnych publikacji ksi¹¿kowych
Wydawnictwa Farmapress
przydatnych w ci¹g³ym szkoleniu farmaceutów
(zgodnym z Rozporz¹dzeniem Ministra Zdrowia w sprawie ci¹g³ych szkoleñ farmaceutów
Dz. U. z 2007 r. nr 59, poz. 403)
dr n. farm. Jerzy £azowski
„Podstawy opieki farmaceutycznej w teorii i praktyce aptecznej”
Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2005, s. 220, cena 89,25 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 42,00 z³ (w tym VAT 5%)
dr hab. n. med. Marcin Czech
„Farmakoekonomika w opiece farmaceutycznej”
Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2008, s. 248, cena 68,25 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 36,75 z³ (w tym VAT 5%)
mgr farm. Ewa Zygad³o
„Komunikacja w pracy aptekarza. Wybrane aspekty teoretyczne i praktyczne”
Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2010, wyd. II, s. 124, cena 31,50 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 23,10 z³ (w tym VAT 5%)
dr n. farm., mgr prawa Agnieszka Zimmermann, aptekarz praktyk
„Apteka jako oœrodek œwiadcz¹cy opiekê farmaceutyczn¹”
Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2010, s. 224, cena 89,25 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 47,25 z³ (w tym VAT 5%)
dr n. farm. Pawe³ Bodera, prof. dr hab. n. farm. Barbara Filipek,
dr n. farm. Marek Jêdrzejczak, dr hab. n. med. Jan Ruxer, dr n. farm. Jacek Sapa,
prof. dr hab. med. Barbara Zahorska-Markiewicz
„Profilaktyka oraz leczenie nadwagi i oty³oœci”
Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2010, s. 168, cena 78,25 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 47,25 z³ (w tym VAT 5%)
dr n. med Mariusz Jasik
„Opieka diabetologiczna. Wybrane zagadnienia diabetologii klinicznej dla aptekarzy”
Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2005, s. 360, cena 89,25 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 47,25 z³ (w tym VAT 5%)
prof. dr hab. Jerzy Brandys, dr n. med. Mariusz Jasik, prof. dr hab. S³awomir Lipski,
dr n. farm. Jerzy £azowski, dr n. farm. Agnieszka Skowron
„Opieka farmaceutyczna w nadciœnieniu têtniczym.
Wybrane zagadnienia dla aptekarzy”
Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2006, s. 272, cena 89,25 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 47,25 z³ (w tym VAT 5%)
dr n. farm. Sebastian Polak, dr n. farm. Agnieszka Skowron,
mgr farm. Wioletta Turska, mgr farm. Barbara Wiœniowska
„Prowadzenie opieki farmaceutycznej i rozwi¹zywanie
problemów lekowych na wybranych przyk³adach”
Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2010, s. 168, cena 89,25 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 47,25 z³ (w tym VAT 5%)
dr n. med. Stanis³aw R. Burzyñski
„Geny ¿ycia”
Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2008, s. 116, cena 68,25 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 36,75 z³ (w tym VAT 5%)
mgr farm. Jolana Suchocka-Strysko, Christopher A. Strysko
„Angielski w praktyce aptecznej. Dialogi przy pierwszym stole”
Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2011, s. 180, cena 89,25 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 47,25 z³ (w tym VAT 5%)
Rabaty udzielane s¹ prenumeratorom „Czasopisma Aptekarskiego”.
Op³aty za pakowanie i koszt przesy³ki ponosi Wydawca.
Kwartalnik Naukowo-Zawodowy
Rok za³o¿enia 2000
PATRONAT
Polskie Towarzystwo Lekarskie
Litewskie Towarzystwo Farmaceutyczne
Europejskie Towarzystwo
Farmacji Onkologicznej
Polskie Stowarzyszenie
Farmaceutów Onkologicznych
Punktacja Ministerstwa Nauki
i Szkolnictwa Wy¿szego
6 punktów naukowych
Farmacja
Onkologiczna
W POLSCE I NA ŒWIECIE
ONCOLOGY PHARMACY
IN POLAND AND IN THE WORLD
WP£YW FINASTERYDU NA ZMNIEJSZENIE
RYZYKA WYSTÊPOWANIA RAKA
GRUCZO£U KROKOWEGO
dr n. med. Tomasz Z¥BKOWSKI
Klinika Urologii Wojskowego Instytutu Medycznego CSK MON
e-mail: [email protected]
The influence of finasteride on the reduction of appearance chance of prostate cancer
Streszczenie. W artykule autor przedstawi³ fakty i dane statystyczne potwierdzaj¹ce skalê
problemu, jakim niew¹tpliwie jest wysoka zachorowalnoœæ na raka gruczo³u krokowego.
Jest on obecnie jednym z najczêœciej wykrywanych nowotworów z³oœliwych, a tym samym
powa¿nym problemem medycznym populacji mêskiej. W zwi¹zku z tym prowadzi siê
szereg badañ porównuj¹cych i sprawdzaj¹cych œrodki farmakologiczne maj¹ce na celu
opóŸnienie rozwoju raka stercza. Z takim samym zamiarem zosta³ przeprowadzony projekt
badawczy PCPT (z ang. Prostate Cancer Prevention Trial, czyli badanie dotycz¹ce zapobiegania
wyst¹pieniu raka prostaty) – pierwsze prospektywne badanie kliniczne z randomizacj¹.
Testowan¹ przez naukowców substancj¹ by³ finasteryd, selektywny inhibitor 5α-reduktazy
typu 2, który zestawiono z placebo dla przeprowadzenia analizy porównawczej. Celem
badania by³o sprawdzenie wczeœniej postawionej hipotezy, która zasugerowa³a, ¿e inhibitor 5AR2 mo¿e przyczyniæ siê do spadku ryzyka raka gruczo³u.
S³owa kluczowe: badanie PCPT, chemoprewencja, finasteryd, inhibitory 5 alfa reduktazy,
rak gruczo³u krokowego.
Summary. In this article the author presented facts and statistic data confirming range of
problem relating to high incidence proportion of prostate cancer. At present it is one of the
most common malignant neoplasms being diagnosed and thus a major problem in men
population. Therefore a number of trials are conducted comparing and testing pharmacological products delaying the development of prostate cancer. With the same intention
PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) – the first perspective randomized clinical trial – was
carried out. Finasteride – a test product selected by investigators – 5-alpha reductase
inhibitor type 2 was tested versus placebo to perform a comparative analysis. The aim of
the study was to investigate a previous established hypothesis which suggested that 5AR2
inhibitor can reduce the risk of prostate cancer.
Keywords: Prostate Cancer Prevention Trial – PCPT study, chemoprevention, finasteride,
5-alpha reductase inhibitor, prostate cancer.
FARMACJA ONKOLOGICZNA
Rak gruczo³u krokowego jest obecnie jednym z najczêœciej wykrywanych nowotworów
z³oœliwych, a tym samym powa¿nym problemem medycznym populacji mêskiej. Wœród
nowotworowych przyczyn zgonów w Polsce,
rak stercza zajmuje trzecie miejsce po raku
p³uc i ¿o³¹dka. W Europie wspó³czynnik zapadalnoœci na ten nowotwór wynosi 214
przypadków na 1000 mê¿czyzn [1]. ród³ami
wysokiej zachorowalnoœci na tê chorobê s¹
nastêpuj¹ce czynniki spo³eczne: podwy¿szona dynamika ¿ycia spo³ecznego, poœpiech,
nieracjonalne od¿ywianie siê, ograniczony
i niew³aœciwy wypoczynek.
Rak gruczo³u krokowego najczêœciej dotyczy starzej¹cej siê populacji mê¿czyzn, a d³ugi i z³o¿ony proces jego leczenia negatywnie
wp³ywa na efektywnoœæ i stabilnoœæ ¿yciow¹.
Wczesna i szybka diagnostyka tej choroby
warunkuje skuteczne leczenie radykalne.
Przedstawione powy¿ej fakty dotycz¹ce tego nowotworu s¹ niepokoj¹ce, skala problemu tej choroby wprawia w zak³opotanie œrodowisko medyczne. Znalezienie skutecznego
w profilaktyce leku staje siê nie lada wyzwaniem. Do substancji wykazuj¹cych dzia³anie
chemoprewencyjne nale¿¹ selen, witaminy E
i D, karotenoidy, niesterydowe leki przeciwzapalne, statyny, a w szczególnoœci inhibitory
5α-reduktazy (5-ARI- z ang. 5-alpha-reductase inhibitors) [2, 3].
MECHANIZM DZIA£ANIA LEKÓW
Z GRUPY INHIBITORÓW
α-REDUKTAZY W RAKU STERCZA
5α
Leki z grupy inhibitorów, 5α-reduktazy –
finasteryd i dutasteryd, wzbudzaj¹ wœród lekarzy ogromne nadzieje na opóŸnienie rozwoju raka stercza. Ich dzia³anie przyczynia
siê do zmniejszenia stê¿enia dihydrotestosteronu (DHT) i wzrostu poziomu testosteronu
w gruczole krokowym [2, 4].
Testosteron jako androgen pe³ni tu g³ówn¹
rolê, jednak, aby wydobyæ swoje maksymalne
w³aœciwoœci androgenne, musi ulec przekszta³ceniu przez enzym 5-α-reduktazê steroidow¹ (5-AR) w dihydrotestosteron. Dodatkowo nale¿y wspomnieæ, i¿ istniej¹ dwie
postaci 5-AR [5]. Forma 5-AR2 jest dominuj¹ca w prawid³owej tkance stercza. Jej wartoœæ zmniejsza siê w przypadku zaawansowa-
nego stopnia nowotworowego rozrostu œródnab³onkowego (PIN – prostatic intraepithelial
neoplasia) lub w miejscowo zaawansowanym
raku stercza, zwiêksza siê natomiast aktywnoœæ 5AR1. Jednak¿e gdy rak stercza jest ju¿
w fazie zaawansowanej, zwiêksza siê zarówno aktywnoœæ 5AR1 jak i 5AR2.
Stosowanie 5AR1 w raku stercza odgrywa
wa¿n¹ rolê, poniewa¿ przyczynia siê do
zmniejszenia androgennej stymulacji stercza,
a równoczeœnie nie powoduje spadku stê¿enia testosteronu w osoczu [6]. Ich mechanizm dzia³ania sprawia, ¿e odnotowuje siê
spadek iloœci DHT w gruczole krokowym poni¿ej poziomu okreœlonego zaraz po kastracji. Nastêpuje znaczny wzrost poziomu testosteronu w sterczu, jednak poziom DHT
u osób przyjmuj¹cych placebo jest jeszcze
wy¿szy. Dzia³anie blokuj¹ce 5AR1 przyczynia siê do zast¹pienia DHT w sterczu innym,
s³abszym androgenem w mniejszym stê¿eniu
[7]. Przedmiotem badañ jest zjawisko blokowania przemiany testosteronu w DHT, podczas której w wyniku stymulacji ró¿nicowania siê komórek, mo¿e dojœæ do zahamowania wzrostu nowotworu [8].
Z powy¿szych danych wynika, ¿e mechanizm dzia³ania leków z grupy inhibitorów
5-AR opiera siê na zapobieganiu powstawania nowych nowotworów oraz na kontroli
rozrostu gruczo³u krokowego. Jednak najlepsze dowody potwierdzaj¹ce s³usznoœæ koncepcji hamowania 5-AR w zapobieganiu rakowi gruczo³u krokowego, zawarte s¹ w przeprowadzonym badaniu PCPT [9].
Rak gruczo³u
krokowego jest
obecnie jednym
z najczêœciej
wykrywanych
nowotworów
z³oœliwych, a tym
samym powa¿nym
problemem
medycznym
populacji mêskiej.
Wœród
nowotworowych
przyczyn zgonów
w Polsce, rak stercza
zajmuje trzecie
miejsce po raku p³uc
i ¿o³¹dka.
CHEMOPREWENCJA Z ZASTOSOWANIEM
FINASTERYDU – BADANIE PCPT
PCPT (z ang. Prostate Cancer Prevention
Trial, czyli badanie dotycz¹ce zapobiegania
wyst¹pieniu raka prostaty) by³o pierwszym
prospektywnym badaniem klinicznym z randomizacj¹ poœwiêconym temu zagadnieniu.
Opracowanie i finansowanie tego przedsiêwziêcia le¿a³o w gestii amerykañskiego Division of Cancer Prevention, National Cancer
Institute, National Institutes of Health. Testowan¹ substancj¹ by³ finasteryd, selektywny inhibitor 5α-reduktazy typu 2. Celem badania
by³o sprawdzenie wczeœniej postawionej hipotezy, która zasugerowa³a, ¿e inhibitor 5AR2
➤
51
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA ONKOLOGICZNA
➤
W przypadku
nieprawid³owych
wyników badania per
rectum lub stê¿enia
PSA>4,0 ng/ml oraz
na zakoñczenie
7-letniego programu
badawczego,
wykonywano
biopsjê stercza.
Niezale¿ny Komitet
Monitorowania
Bezpieczeñstwa
i Wyników Badañ
(z ang. Data and
Safety Monitoring
Committee –
DSMC) zaleci³
wczeœniejsze
zakoñczenie badania
z powodu spe³nienia
jego celów:
dowiedziono,
¿e w grupie
przyjmuj¹cej
finasteryd, zmniejsza
siê ryzyko
wyst¹pienia raka
stercza o 25%.
Jednak¿e dostêpne
wyniki wskazywa³y
na czêstsze
wystêpowanie raka
stercza o wy¿szym
stopniu z³oœliwoœci
(high-grade)
u mê¿czyzn
za¿ywaj¹cych
finasteryd.
mo¿e przyczyniæ siê do spadku ryzyka raka
gruczo³u. Koncepcja ta zosta³a opracowana
przez Radê Doradców Naukowych Wydzia³u.
Swoj¹ hipotezê naukowcy opierali na zbadanym ju¿ zwi¹zku pomiêdzy androgenami i ryzykiem gruczo³u krokowego, dramatycznym
wzroœcie ryzyka raka prostaty w populacji potwierdzonym badaniami przesiewowymi
z u¿yciem PSA oraz na odnotowaniu finasterydu jako preparatu stosowanego w leczeniu
objawów ze strony dolnych dróg moczowych
zwi¹zanych z BPH.
Projekt badania powsta³ w 1992 roku, zaœ
pierwsze dzia³ania zosta³y podjête w roku
1993 po zarejestrowaniu finasterydu przez
amerykañski FDA (z ang. Food and Drug
Administration – Urz¹d ds. ¯ywnoœci i Leków) (rys. 1).
Zosta³o ono przeprowadzone z u¿yciem
placebo za pomoc¹ metody œlepej próby. Badaniem zosta³o objêtych 18 882 mê¿czyzn
w wieku powy¿ej 55 lat. Warunkiem zakwalifikowania do badania by³ prawid³owy wynik
badania per rectum, a stê¿enie swoistego antygenu sterczowego PSA (z ang. Prostate-Specific Antigen) nie mog³o byæ wiêksze ni¿
<3,0 ng/ml. Nastêpnie badanych mê¿czyzn
podzielono na 2 grupy. Pierwsza grupa przez
7 lat przyjmowa³a finasteryd w dawce 5 mg/d,
zaœ druga grupa przyjmowa³a placebo.
W przypadku nieprawid³owych wyników badania per rectum lub stê¿enia PSA>4,0 ng/ml
oraz na zakoñczenie 7-letniego programu badawczego, wykonywano biopsjê stercza.
Niezale¿ny Komitet Monitorowania Bezpieczeñstwa i Wyników Badañ (z ang. Data
and Safety Monitoring Committee – DSMC)
zaleci³ wczeœniejsze zakoñczenie badania
z powodu spe³nienia jego celów: dowiedziono, ¿e w grupie przyjmuj¹cej finasteryd,
zmniejsza siê ryzyko wyst¹pienia raka stercza
o 25%. Jednak¿e dostêpne wyniki wskazywa³y na czêstsze wystêpowanie raka stercza
o wy¿szym stopniu z³oœliwoœci (high-grade)
u mê¿czyzn za¿ywaj¹cych finasteryd [10].
Natomiast analiza wra¿liwoœci dowiod³a, ¿e
wykonywanie dodatkowych biopsji nie wp³ynie na zmianê wyników badania.
W celu zapobie¿enia wyst¹pienia w badaniu zak³óceñ zwi¹zanych z wp³ywem finasterydu na stê¿enie PSA w osoczu (finasteryd
zmniejsza stê¿enie PSA o oko³o 50%) badacze zajêli siê corocznym obliczaniem „wskaŸnika PSA” wszystkim badanym z grupy place-
Rys 1. Schemat projektu badawczego PCPT
ród³o: Opracowanie w³asne
52
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA ONKOLOGICZNA
bo ze stê¿eniem PSA>4,0 ng/ml. Zalecono
im równie¿ wykonanie biopsji stercza. W nastêpnej kolejnoœci w grupie mê¿czyzn przyjmuj¹cych placebo oznaczony zosta³ odsetek
osób ze stê¿eniem PSA>4,0 ng/ml. Natomiast w drugiej grupie wartoœæ PSA by³a dopasowywana w ten sposób, ¿eby odsetek
mê¿czyzn, u których biopsja by³a konieczna,
by³ porównywalny z grup¹ otrzymuj¹c¹ placebo. W zwi¹zku z ci¹g³ym spadkiem PSA
w grupie otrzymuj¹cej finasteryd w latach
kolejnych wartoœæ ta zosta³a mno¿ona przez
liczbê 2,3. Dzia³ania te powodowa³y, ¿e odsetek osób, u których wykonano biopsjê, by³
porównywalny dla obu grup w ka¿dym roku
projektu PCPT.
Mimo powy¿ej wskazanej korekty dotycz¹cej stê¿enia PSA w badaniu pojawi³o siê ryzyko wyst¹pienia innych zak³óceñ ze strony finasterydu. Lek ten wp³ywa na zmniejszenie
objêtoœci stercza, co ma bezpoœredni zwi¹zek
ze zmian¹ struktury gruczo³u i ryzykiem wyst¹pienia nieprawid³owoœci w badaniu per
rectum. Czynniki te mia³y bezpoœredni wp³yw
Rys. 2. Zestawienie wyników projektu badawczego PCPT
ród³o: Opracowanie w³asne
➤
53
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA ONKOLOGICZNA
➤
na wprowadzenie obowi¹zkowej biopsji stercza do projektu badawczego. Wykonywano
j¹ na zakoñczenie projektu badawczego
u wszystkich mê¿czyzn bior¹cych udzia³
w badaniu przez okres 7 lat, u których do tej
pory nie zosta³ wykryty nowotwór gruczo³u
krokowego [11].
W 2003 roku Thompson i wsp. opublikowali wyniki projektu badawczego PCPT, których zestawienie ukazuje rys. 2 [11, 12, 13].
PODSUMOWANIE
Fakty i dane
statystyczne
przedstawione
w powy¿szej pracy
ukazuj¹,
jak ogromnym
problemem jest
nowotwór gruczo³u
krokowego.
Jest obecnie jednym
z najczêœciej
wykrywanych
nowotworów
z³oœliwych, a tym
samym powa¿nym
problemem
medycznym
populacji mêskiej.
Fakty i dane statystyczne przedstawione
w powy¿szej pracy ukazuj¹, jak ogromnym
problemem jest nowotwór gruczo³u krokowego. Jest obecnie jednym z najczêœciej wykrywanych nowotworów z³oœliwych, a tym samym powa¿nym problemem medycznym populacji mêskiej. W zwi¹zku z tym prowadzi
siê szereg badañ porównuj¹cych i sprawdzaj¹cych œrodki farmakologiczne, maj¹ce na
celu opóŸnienie rozwoju raka stercza. Z takim samym zamiarem zosta³ przeprowadzony projekt badawczy PCPT – pierwsze prospektywne badanie kliniczne z randomizacj¹.
Wyniki tego przedsiêwziêcia potwierdzaj¹, i¿
finasteryd ma du¿y wp³yw na zmniejszenie
wielu czynników zagra¿aj¹cych pog³êbieniu
nowotworu stercza, ma on dzia³anie blokuj¹ce. Jednak¿e powoduje czêstsze ni¿ w przypadku placebo wystêpowanie zaburzeñ czynnoœci seksualnych.
4. Tindall D.J., Rittmaster R.S.: The rationale for inhibiting 5 alpha-reductase isoenzymes in the prevention
and treatment of prostate cancer. J. Urol. 2008, 179,
4, 1235-1242.
5. Thomas L.N., Douglas R.C., Lazier C.B. i wsp.:
Type 1 and 2 5α-reductase expression in the development and progression of prostate cancer. Eur. Urol.,
2008; 53: 244-252.
6. Tindall D.J., Rittmaster R.S.: The rationale for inhibiting 5alpha-reductase isoenzymes in the prevention
and treatment of prostate cancer. J. Urol., 2008; 179:
1235-1242.
7. Rittmaster R., Hahn R.G., Ray P. i wsp.: Effect of
dutasteride on intraprostatic androgen levels in men
with benign prostatic hyperplasia or prostate cancer.
Urology, 2008; 7: 808-812.
8. Eggner S.E., Stern J.A., Jain P.M. i wsp.: Enhancement of intermittent androgen ablation by „off-cycle”maintenance with finasteride in LNCaP prostate
cancer xenograft model. Prostate, 2006; 66: 495-502.
9. Rittmaster R., Fleshner N., Thompson I.M.: Pharmacological approaches to reducing the risk of prostate cancer. Eur. Urol., 2009; 55: 1064-1074.
10. Scardino P.T.: The prevention of prostate cancer-the
dilemma continues. N. Engl. J. Med 2003, 349, 297-299.
11. Canby-Hagino E., Hernandez J., Brand T.C.,
Thompson I.: Looking back at PCPT: Looking forward to new paradigms in prostate cancer screening
and prevention. Eur. Urol., 2007; 51: 27-33.
12. Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M.
i wsp.: The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N. Engl. J. Med., 2003; 349:
215-224.
13. Kramer B.S., Hagerty K.L., Justman S. i wsp.: American Society of Clinical Oncology Health Services
Committee; American Urological Association Practice Guidelines Committee: Use of 5-alpha-reductase
inhibitors for prostate cancer chemoprevention: American Society of Clinical Oncology/American Urological Association 2008 Clinical Practice Guideline.
J. Clin. Oncol., 2009; 27: 1502-1516.
Adres do korespondencji:
dr n. med. Tomasz Z¹bkowski
Klinika Urologii Wojskowego Instytutu
Medycznego Centralnego Szpitala
Klinicznego MON
04-349 Warszawa, ul. Szaserów 128
tel. 791 533 555
Piœmiennictwo:
1. Boyle P., Ferlay J.: Cancer incidence and mortality in
Europe 2004. Ann. Oncol., 2005; 16: 481-482.
2. Brawley O.W., Barnes S.T.: Potential agents for prostate cancer chemoprevention. Epidemiol Rev. 2001,
23, 1, 168-172.
3. Bonovas S., Filioussi K., Sitaras N.M.: Statin use
and the risk of prostate cancer, a metaanalysis of
6 randomized clinical trials and 13 observational studies. Int. J. Cancer 2008, 15, 123, 899-904.
W imieniu zespo³u korektorskiego przepraszam
Pana lek. Marcina Wajszczuka za wydrukowane
b³êdnie Pana nazwisko jako wspó³autora artyku³u
„Profilaktyka ¿ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
w urologii” w „Farmacji Szpitalnej w Polsce i na
Œwiecie” nr 2/2011, który to numer ukaza³ siê
4 maja 2011 r.
Sekretarz Redakcji
Bogdan Ostrowski
54
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA ONKOLOGICZNA
ZNACZENIE INTEGRYN W ROZWOJU
RAKA – IMPLIKACJE TERAPEUTYCZNE
dr n. farm. Jerzy £AZOWSKI
Miêdzynarodowa Federacja Farmaceutyczna (FIP)
e-mail: [email protected]
WPROWADZENIE
Przez ca³e swoje ¿ycie komórka musi stale
wyczuwaæ zmiany w otaczaj¹cym j¹ œrodowisku i reagowaæ na nie poprzez podejmowanie
decyduj¹cych zmian dotycz¹cych procesów
proliferacji, podzia³u, ruchliwoœci i œmierci.
W organizmach wielokomórkowych ró¿ne
rodzaje komórek koordynuj¹ swoje czynnoœci
u³atwiaj¹ce homeostazê tkanek poprzez wymianê sygna³ów, takich jak czynniki wzrostu
lub inne cytokiny oraz wydzielanie, ³¹czenie
i przebudowê sieci nierozpuszczalnych bia³ek okreœlanych mianem macierzy zewn¹trzkomórkowej (extracellural matrix – ECM).
ECM stanowi strukturalny szkielet umo¿liwiaj¹cy komórce zakotwiczenie siê dla stacjonarnej egzystencji lub jej migracjê. Wp³ywa ona równie¿ na wielkoœæ komórki, jej
kszta³t, wspó³oddzia³ywanie z innymi komórkami oraz tworzenie tkanek. Wszystkie te
procesy zachodz¹ za poœrednictwem cz¹steczek adhezyjnych (cell adhesion molecules –
CAM). Dziêki niej komórki trac¹ swoj¹ zdolnoœæ podzia³u po osi¹gniêciu pewnego poziomu kontaktu miêdzykomórkowego, jak
równie¿ przylegaj¹ do ECM. Jest to nieodzowny warunek replikacji wielu rodzajów
komórek i ich proliferacji. Zaburzenia
w czynnoœci CAM mog¹ negatywnie wp³ywaæ
na powy¿sze procesy, a co za tym idzie, równie¿ na ró¿nicowanie siê komórek. CAM
dzieli siê na piêæ podstawowych grup:
1) cz¹steczki adhezyjne komórek z domenami immunoglobulinopodobnymi, które uczestnicz¹ w ³¹czach miêdzykomórkowych komunikuj¹c siê z innymi CAM,
2) integryny, które s¹ aktywne w komunikacji miêdzykomórkowej i komunikacji
miêdzy komórkami a ECM,
3) kadheryny poœrednicz¹ce w przyleganiu
i proliferacji tego samego rodzaju komórek,
4) selektyny, które wp³ywaj¹ na pocz¹tkow¹ interakcjê pomiêdzy krwinkami bia³ymi, p³ytkami krwi oraz pobudzonymi
komórkami œródb³onka,
5) antygen CD4 odgrywaj¹cy kluczow¹ rolê
w interakcji komórek ze sk³adnikami
ECM (kwas hialuronowy, osteopontyna,
fibronektyna, w interakcji komórek ze
sk³adnikami ECM (kwas hialuronowy,
osteopontyna, fibronektyna, kolagen).
Rola CAM nie ogranicza siê tylko do samej adhezji. S¹ one równie¿ czynnikami sensorycznymi i efektorowym w wewn¹tzkomórkowym przekazywaniu sygna³ów, co umo¿liwia modyfikacjê przylegania komórek w reakcji na procesy fosforylacji zachodz¹ce
w komórkach.
Komórki przylegaj¹ do ECM g³ównie dziêki integrynom, najbardziej ró¿norodnej strukturalnie i czynnoœciowo rodzinie CAM, które reguluj¹ interakcje pomiêdzy komórkami
i komórek z ECM.
W organizmach
wielokomórkowych
ró¿ne rodzaje
komórek koordynuj¹
swoje czynnoœci
u³atwiaj¹ce
homeostazê tkanek
poprzez wymianê
sygna³ów, takich jak
czynniki wzrostu lub
inne cytokiny oraz
wydzielanie, ³¹czenie
i przebudowê sieci
nierozpuszczalnych
bia³ek okreœlanych
mianem macierzy
zewn¹trzkomórkowej
(extracellural matrix
– ECM).
BUDOWA INTEGRYN
I ICH W£AŒCIWOŒCI
Integryny s¹ heterodimerycznymi glikoproteinami przezb³onowymi zbudowanymi
z dwóch niekowalencyjnie zwi¹zanych podjednostek α i β. U ssaków opisano osiemnaœcie podjednostek α i osiem β. Ektodomeny
tych receptorów wi¹¿¹ siê ze specyficznymi
sk³adnikami ECM. Równoczeœnie domeny
cytoplazmatyczne (z³o¿one z podjednostek β) s¹ po³¹czone za poœrednictwem bia³ek
ze szkieletem komórki (zbudowanym g³ównie z w³ókien fibrynowych). Ponadto domeny
➤
55
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA ONKOLOGICZNA
➤
Integryny rozpoznaj¹
w ligandach wspólne
miejsce wi¹zania:
kwas arginino-glycyno-asparaginowy,
zwany te¿ sekwencj¹
RDG. Wi¹zanie z t¹
sekwencj¹ stabilizuje
kompleks integryny
z ligandem,
a syntetyczne peptydy
zawieraj¹ce tê
sekwencjê mog¹
blokowaæ jego
powstawanie.
cytoplazmatyczne mog¹ przyci¹gaæ ró¿ne
bia³ka przekazuj¹ce sygna³y, które ulegaj¹
uwolnieniu, gdy ektoderma zwi¹¿e siê z ligandem ECM. W wi¹zaniu obu ³añcuchów
(α i β) uczestnicz¹ jony wapniowe i potasowe,
które s¹ potrzebne do utrzymania prawid³owej struktury przestrzennej i zapewniaj¹ wi¹zanie z ligandem.
Podjednostka α jest odpowiedzialna za specyfikê wi¹zania. Ró¿ne podjednostki á ³¹cz¹
siê z jednym tylko rodzajem podjednostki β,
dlatego podgrupy integryn klasyfikowano na
podstawie wspólnej podjednostki β. Na tej
zasadzie sklasyfikowano integryny β1, β2, β3
itd. Integryny β1 i β2 wi¹¿¹ bia³ka ECM, natomiast integryny β3 wi¹¿¹ immunoglobulinopodobne receptory przeciwstawne.
Domeny zewn¹trzkomórkowe wi¹¿¹ siê
z trzema ró¿nymi rodzajami ligandów:
– z bia³kami ECM (np. fibronektyna, laminina, tenascyna); w wiazaniu tym integryny bior¹ udzia³ w adhezji komórek do
ECM,
– z kr¹¿¹cymi bia³kami pochodz¹cymi
z ECM (np. fibronektyna, czynnik von
Willebrandta); wi¹zanie to powoduje
agregacjê p³ytek krwi,
– z receptorami przeciwstawnymi, co powoduje silne przyleganie miêdzy komórkami.
Aktywnoœæ ró¿nych integryn czêœciowo pokrywa siê. Na przyk³ad integryny α4β1 i α1β2
bior¹ udzia³ w przyleganiu homotypowym
(pomiêdzy komórkami tego samego rodzaju) oraz cytotoksycznoœci komórek T. Podobnie integryny α4β1 i α3β1 oraz α5β1 mog¹ byæ
receptorami dla fibronektyny.
Intensywne badania prowadzone w ci¹gu
ostatnich dwudziestu lat wykaza³y, ¿e inteTabela 1. Przyk³ady integryn i ich ligandy (wg 3)
gryny nie tylko „przyklejaj¹” komórki do
ECM, ale równie¿ reguluj¹ szlaki przekazywani sygna³ów wa¿ne we wzroœcie, proliferacji, przemieszczaniu siê i apoptozie komórek. Jedn¹ z najwa¿niejszych cech integryn jest ich rola w przemieszczaniu siê komórek. Komórki przylegaj¹ do substratu
poprzez swoje integryny. W trakcie ruchu
komórki tworz¹ nowe przy³¹czenia do substratu w swojej przedniej czêœci(w odniesieniu do kierunku przemieszczania siê) i jednoczeœnie uwalniaj¹ siê w czêœci tylnej. Po
uwolnieniu z substratu cz¹steczka integryny
powraca do komórki drog¹ endocytozy; jest
transportowana przez komórkê do jej
przedniej czêœci w cyklu endocytozy do ponownego wykorzystania. Umo¿liwia to komórce tworzenie nowych przy³¹czeñ i jej
przemieszczanie siê.
Integryny rozpoznaj¹ w ligandach wspólne
miejsce wi¹zania: kwas arginino-glycyno-asparaginowy, zwany te¿ sekwencj¹ RDG.
Wi¹zanie z t¹ sekwencj¹ stabilizuje kompleks
integryny z ligandem, a syntetyczne peptydy
zawieraj¹ce tê sekwencjê mog¹ blokowaæ
jego powstawanie.
Integryny s¹ te¿ niezwyk³e w innym aspekcie. Uwa¿amy powszechnie, ¿e receptory
przekazuj¹ informacjê z zewn¹trz komórki
do cytoplazmy. Integryny oczywiœcie to robi¹, ale ponadto, jak to wykaza³y badania,
sygna³y pochodz¹ce z cytoplazmy s¹ wykorzystywane do kontroli powinowactwa integryn do ligandów ECM. Takie przekazywanie sygna³ów „do wewn¹trz” i „na zewn¹trz” umo¿liwia kojarzenie siê integryn
z ró¿nymi rodzajami ECM lub z ró¿nymi
miejscami kontaktu z ECM, zrywanie istniej¹cego kontaktu i tworzenie w jego miejsce nowego. Szybka modulacja zewn¹trzkomórkowych kontaktów umo¿liwia komórkom uwalnianie siê z jednego mikroœrodowiska w tkance i przeniesienie siê do innego
oraz przeniesienie warstwy ECM, przynajmniej in vitro.
Znaczenie integryn w fizjologii komórki
homeostazie organizmu znajduje odzwierciedlenie w coraz wiêkszej liczbie stanów
chorobowych: hematologicznych, dermatologicznych i miêœni szkieletowych, zwi¹zanych ze zmienion¹ ekspresj¹ lub aktywacja
integryn.
56
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA ONKOLOGICZNA
ZNACZENIE INTEGRYN
W POWSTAWANIU RAKA
I TWORZENIU PRZERZUTÓW
W chorobach nowotworowych zainteresowanie integrynami pobudzi³y ostatnie postêpy w naszej wiedzy o nadmiernej ich regulacji i/lub aktywacji w kilku nowotworach z³oœliwych u ludzi oraz o tym, ¿e maj¹ one krytyczne znaczenie niemal we wszystkich fazach powstawania nowotworu, a tak¿e o tym,
¿e mog¹ wchodziæ w interakcjê z g³ównymi
onkogennymi szlakami przekazywania sygna³ów i regulowaæ wa¿ne zjawiska zwi¹zane
z rakiem: migracjê i inwazjê, tworzenie przerzutów oraz angiogenezê. Z uwagi na to, ¿e
wiele raków wywodzi siê z komórek nab³onkowych, integryny eksponowane przez komórki nab³onka (α6β4 α6β5 α2β1 i α3β1) s¹ na
ogó³ zatrzymywane w guzie, chocia¿ poziom
ich ekspresji mo¿e byæ zmieniony. Integryny
te poœrednicz¹ w przyleganiu komórek nab³onka do b³ony podstawnej, ale mog¹ te¿
przyczyniaæ siê do migracji, proliferacji
i prze¿ywalnoœci komórek guza. Ich ekspresja mo¿e znacznie ró¿niæ siê pomiêdzy tkank¹ prawid³ow¹ a nowotworow¹. Ekspresja
integryn αvβ3, αvβ5 i αvβ6 jest zazwyczaj bardzo niska lub nieoznaczalna w wiêkszoœci
dojrza³ych nab³onków, ale mog¹ byæ one
nadmiernie regulowane (up-regulated) w niektórych rakach. Ekspresja niektórych integryn, w tym α2β1, zmniejsza siê w komórkach
raka, potencjalnie zwiêkszaj¹c rozsiew jego
komórek.
Jako g³ówny ³¹cznik pomiêdzy komórkami
ECM integryny maj¹ podstawowe znaczenie
w procesie inwazji. Model komórkowej ekspresji integryn jest bardzo zmienny w ró¿nych
rodzajach raka, w indywidualnych guzach,
a nawet w ró¿nych komórkach tego samego
guza. Tak wiêc trudno jest oceniæ udzia³ poszczególnych receptorów adhezji. Zebrane
dane dotycz¹ce ekspresji integryn w ró¿nych
rodzajach raków u ludzi pozwoli³y na wyci¹gniecie pewnych wniosków. Niektóre integryny, zw³aszcza αvβ3, sprzyjaj¹, jak siê wydaje,
rozwojowi guza i powstawaniu przerzutów.
Fakt, ¿e niektóre agresywne komórki s¹ negatywne wobec tej integryny, wskazuje, ¿e ¿aden
z receptorów adhezji nie jest niezast¹piony.
Jasne jest tak¿e, ¿e niektóre integryny maj¹
odmienne funkcje, zale¿ne od rodzaju komórki. Na przyk³ad integryna α2β1 mo¿e mieæ
swój udzia³ w utrzymywaniu zró¿nicowanego
fenotypu w komórkach nab³onka piersi i dlatego czêsto jest ona st³umiona (down-regulated) w raku piersi. Jednak w czerniaku z³oœliwym, raku prostaty oraz raku ¿o³¹dka ekspresja tej integryny zwi¹zana jest z postêpem i inwazyjnoœci¹ wspomnianych powy¿ej nowotworów. Ponadto wiele modeli doœwiadczalnych potwierdza, ¿e integryna ta ma podstawowe znaczenie w migracji komórek raka
w nowotworach u ludzi, co wyra¿a siê w efektach patologicznych, takich jak prze¿ycie pacjenta lub tworzenie przerzutów. Badania
prowadzone nad wspó³zale¿noœci¹ poziomu
ekspresji integryn w rakach u ludzi z powy¿ej wspominanymi efektami patologicznymi
W chorobach
nowotworowych
zainteresowanie
integrynami
pobudzi³y ostatnie
postêpy w naszej
wiedzy o nadmiernej
ich regulacji i/lub
aktywacji w kilku
nowotworach
z³oœliwych u ludzi
oraz o tym, ¿e maj¹
one krytyczne
znaczenie niemal
we wszystkich fazach
powstawania
nowotworu, a tak¿e
o tym, ¿e mog¹
wchodziæ
w interakcjê
z g³ównymi
onkogennymi
szlakami
przekazywania
sygna³ów i regulowaæ
wa¿ne zjawiska
zwi¹zane z rakiem:
migracjê i inwazjê,
tworzenie przerzutów
oraz angiogenezê.
Tabela 2. Integryny w progresji raka (wg 3)
➤
57
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA ONKOLOGICZNA
➤
Rola integryn
nie ogranicza siê
do ich funkcji
mechanicznego
wi¹zania
z miejscami
kontaktowymi
komórki z macierz¹,
ale po zwi¹zaniu
z zewnatrzkomórkowym
ligandem integryna
mo¿e równie¿
wysy³aæ sygna³y
do komórki.
Zwi¹zana z rakiem
niestabilnoϾ
genomiczna jest
przyczyn¹ ró¿nych
zmian w ekspresji
komórkowych
cz¹steczek
sygnalizacyjnych
i najprawdopodobniej wp³ywa równie¿
na szlaki zwi¹zane
z integrynami.
pozwoli³y na zidentyfikowanie kilku integryn
mog¹cych mieæ du¿e znaczenie w raku.
Ekspresja integryn αvβ3, αvβ5, α6β4, α4β1
i αvβ6 koreluje z postêpem choroby w ró¿nych rodzajach raka i dlatego s¹ to integryny
obecnie najintensywniej badane. Jednak nie
jest to bynajmniej pe³na lista, bo i inne integryny z pewnoœci¹ mog¹ przyczyniaæ siê do
postêpów raka, zw³aszcza w niektórych rakach pierwotnych.
Wa¿ne, aby pamiêtaæ, ¿e st³umienie (down-regulation) podjednostki integrynowej w raku niekoniecznie oznacza, ¿e receptor jest
niewa¿ny dla danego fenotypu nowotworu
lub ¿e ma dzia³anie t³umi¹ce nowotwór.
Maksymalna szybkoœæ migracji komórek jest
zale¿na od optymalnego stê¿enia ligandu,
ekspresji integryny oraz powinowactwa liganda do integryny. Dlatego zmniejszenie
ekspresji integryny mo¿e w rzeczywistoœci
pobudzaæ migracjê komórek.
Rola integryn nie ogranicza siê do ich funkcji mechanicznego wi¹zania z miejscami kontaktowymi komórki z macierz¹, ale po zwi¹zaniu z zewnatrzkomórkowym ligandem integryna mo¿e równie¿ wysy³aæ sygna³y do komórki. Zwi¹zana z rakiem niestabilnoœæ genomiczna prowadzi jest przyczyn¹ ró¿nych
zmian w ekspresji komórkowych cz¹steczek
sygnalizacyjnych i najprawdopodobniej wp³ywa równie¿ na szlaki zwi¹zane z integrynami.
Tak wiêc funkcja integryn mo¿e zmieniaæ siê
w trakcie postêpów raka. Integryny mog¹ byæ
st³umione w czasie transformacji, gdy¿ wspieraj¹ one normalny fenotyp lub hamuj¹ wzrost
komórek. Jednak mog¹ te¿ odgrywaæ zasadnicz¹ rolê w raku inwazyjnym. Wprawdzie integryny nie s¹ same w sobie onkogenne, ale
jak wskazuj¹ to wyniki ostatnio prowadzonych badañ, sygna³y z nich p³yn¹ce mog¹ byæ
niezbêdne dla onkogenów do zainicjowania
wzrostu guza i jego inwazyjnoœci.
INHIBITORY INTEGRYN
Znaczenie integryn w kilku rodzajach raka
spowodowa³o, ¿e sta³y siê one atrakcyjnym
celem w leczeniu tych raków.
Pierwszym antagonist¹ integryn dopuszczonym do badañ klinicznych by³ etaracyzumab
(Vitaxin, MEDI-527). Jest to humanizowana
pochodna mysiego przeciwcia³a LM602 prze-
ciw integrynie α1β3, która by³a stosowna w badaniach nad rol¹ cz¹steczek adhezyjnych
w procesie powstawania raka W badaniach
klinicznych fazy I etaracyzumab wykaza³ dzia³anie antyangiogenetyczne, ma³¹ toksycznoœæ
oraz stabilizowa³ chorobê u niektórych chorych z zaawansowanymi guzami litymi i rakiem
komórek nerkowych. Badania kliniczne fazy II
tak¿e wykaza³y pewn¹ jego skuteczne w leczeniu czerniaka z³oœliwego z przerzutami.
CNTO95 – ludzkie, specyficzne przeciw integrynom αvβ3 i αvβ5 przeciwcia³o monoklonalne, tak¿e ma dzia³anie przeciwnowotworowe i antangiogenetyczne w przeszczepowych
modelach guza. W badaniach fazy I CNTO95
by³o nietoksyczne i wykazywa³o pewne dzia³anie przeciwrakowe. Oba przeciwcia³a: etaracyzumab i CNTO95 s¹ nadal badane w dodatkowych badaniach klinicznych.
ATN-161 jest opartym na sekwencji RGD
inhibitorem peptydowym integryny α5β1, który blokuje wzrost i przerzutowanie raka piersi
in vivo. W modelu mysich przerzutów w¹trobowych raka okrê¿nicy z³o¿one traktowanie
ich ATN-161 i fluorouracylem w znacznym
stopniu zmniejsza³y guza i przerzuty w porównaniu z ka¿dym z tych œrodków stosowanym oddzielnie. ATN-161 by³ badany u chorych z zaawansowanymi guzami litymi, by³
dobrze tolerowany przez pacjentów i wyd³u¿a³ okres stabilizacji choroby u 1/3 badanych.
E7820 jest pochodn¹ sulfamidow¹. Jej mechanizm dzia³ania zale¿y od modulacji ekspresji integryn na powierzchni komórek. Jest jedynym inhibitorem integryn, który mo¿e byæ stosowany doustnie i ma bardzo dobry profil bezpieczeñstwa. Aktualnie prowadzone s¹ badania kliniczne fazy II, w których oceniane s¹
E7820 i cetuksymab w leczeniu raka okrê¿nicy.
Wolocyksymab – przeciwcia³o monoklonalne przeciw integrynie α5β1, hamuje angiogenezê i zak³óca wzrost guza. Badania fazy I
u chorych z zaawansowanymi guzami litymi
wykaza³y, ¿e jest on dobrze tolerowany i mo¿e posiadaæ efekt kliniczny. W czasie dorocznej konferencji ASCO w 2007 r. przedstawiono wyniki badañ fazy II z wolocyksymabem.
W trakcie tych badañ 40 pacjentów z nawracaj¹cym, rozsianym rakiem komórek nerkowych otrzymywa³o 10 mg/kg tego leku co dwa
tygodnie do czasu wyst¹pienia progresji choroby. U 32 pacjentów (80%) zaobserwowano
58
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA ONKOLOGICZNA
stabilizacjê choroby. Œredni czas do progresji
wynosi³ 4 miesi¹ce. Najczêœciej wystêpuj¹ce
dzia³ania niepo¿¹dane by³y ³agodne i obejmowa³y uczucie zmêczenia, nudnoœci, dusznoœæ
i bóle stawów. Autorzy uwa¿aj¹, ¿e dla pe³nej
oceny skutecznoœci wolocyksymabu konieczne s¹ dalsze badania randomizowane.
Cilengityd jest syntetycznym peptydem zawieraj¹cym sekwencjê RGD, który swoiœcie
wi¹¿e siê z receptorami integryn αvβ3 i αvβ5
w œródb³onku i w konsekwencji wywo³uje apoptozê, zaburza proces angiogenezy i ostatecznie
hamuje rozrost guza. Jest on najintensywniej
badanym dotychczas antagonist¹ integryn.
W trzech badaniach klinicznych fazy I oceniano skutecznoϾ cilengitydu w: monoterapii
guzów litych z przerzutami, kombinacji z gemcytabin¹ w raku trzustki i glejaku. We wszystkich tych badaniach toksycznoœæ leku by³a
ma³a i dzia³ania niepo¿¹dane objawia³y siê
w postaci nudnoœci, braku ³aknienia, uczucia
zmêczenia i wymiotów. Nie zaobserwowano
toksycznoœci hematologicznej. Najlepsze wyniki uzyskano w trzecim z tych badañ. OdpowiedŸ obiektywn¹ odnotowano u 9 pacjentów,
a u 50% stabilizacja choroby utrzymywa³a siê
przez œrednio 5 miesiêcy (zakres od 3 do 11
miesiêcy).
Na konferencji ASCO w 2007 r. przedstawiono wyniki dwóch badañ fazy II zastosowania cilengitydu w monoterapii glejaka i czerniaka.
G³ównym punktem koñcowym pierwszego badania by³o szeœciomiesiêczne prze¿ycie wolne
od progresji. U pacjentów leczonych cilengitydem w dawce 500 mg do¿ylnie dwa razy w tygodniu œredni ogólny okres prze¿ycia wynosi³ 6,5
miesi¹ca, a u pacjentów otrzymuj¹cych dawkê
2000 mg do¿ylnie równie¿ dwa razy w tygodniu
by³o to 9,9 miesi¹ca. Lek by³ dobrze tolerowany i nie wyst¹pi³a toksycznoœæ ograniczaj¹ca
wielkoϾ dawki. Taki sam schemat dawkowania
by³ stosowany w drugim badaniu, ale skutecznoœæ leku w czerniaku by³a minimalna.
Korzystne wyniki uzyskane w obu badaniach
dostarczy³y impulsu do podjêcia badañ klinicznych fazy III, które rozpoczê³y siê w paŸdzierniku 2008 r. Badania, okreœlone akronimem
CENTRIC, obejm¹ oko³o 500 pacjentów,
a miara efektu cilengitydu bêdzie prze¿ycie pacjentów z glejakiem. W 2004 r. Komitet Sierocych Produktów Medycznych wpisa³ cylengityd
na listê leków sierocych do leczenia glejaka.
Tabela 3. Inhibitory integryn
PM – przeciwcia³o monoklonalne
PODSUMOWANIE
Inhibitory integryn mog¹ staæ siê w przysz³oœci wa¿nym narzêdziem w leczeniu nowotworów z³oœliwych. Dotychczasowe badania dowiod³y, ¿e s¹ one ma³o toksyczne,
a dwa z nich – witaksyn i cilengityd – wykaza³
skutecznoœæ w paliatywnym leczeniu czerniaka i glejaka. Integryny s¹ wiêc obiecuj¹c¹
grup¹ œrodków w leczeniu celowanym, ale
ich wprowadzenie do szerszej praktyki klinicznej wymaga intensywnych badañ.
Adres do korespondencji
dr n. farm. Jerzy £azowski
03-948 Warszawa, ul. Miko³ajczyka 12/72
tel. 22 671 54 16
Piœmiennictwo:
1. Weinberg R.A.: The biology of cancer. Garland Science,
Taylor and Francis Group. New York, 2007: 147-150.
2. Rolski J., Niemiec M.: Inhibitory integryn w leczeniu nowotworów. Wspó³czesna Onkologia 2008; 12: 374-379.
3. Kwiatkowski P., Godlewski J., Œliwiñska-Jewsiewska A.,
Kmieæ Z.: Cz¹steczki adhezyjne w procesie nowotworzeni
i przerzutowania. Pol.Ann.Med. 2009; 16: 128-137.
4. Desgroswellier J.S., Cheresh D.A.: Integrins in cancer:
biological implications and therapeutic opportunities.
Nature Rev. 2010; 10: 9-22.
5. Hugues R.O.: Integrins: Bidirectional allosteric signaling
machines. Cell. 2002; 110: 673-687.
6. Moschos S.J. i wsp.: Integrins in cancer. Oncology.
2007; 21: 1-15.
7. Lux L.D. i wsp.: The role of integrins in cancer development of anti-integrin therapeutic agents for cancer therapy. Perp. Med.Chem. 2008; 2; 57-73.
8. Barczyk M. i wsp.: Integrins. Cell Tissue Res. 2010; 339:
269-280.
59
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
FARMACJA ONKOLOGICZNA
VIII POLSKO-NIEMIECKA KONFERENCJA
FARMACJI ONKOLOGICZNEJ
„TEORIA DLA PRAKTYKI”
Konferencja ta, któr¹ w dniach
27/28 maja br. w DreŸnie wspó³organizowa³o Polskie Stowarzyszenie Farmaceutów Onkologicznych, by³o czêœci¹ III
Konferencji Farmacji Onkologicznej NZW Dresden zorganizowanej przez Niemieckie Towarzystwo Farmacji Onkologicznej (DGOP). W trakcie
wspólnej polsko-niemieckiej
sesji plenarnej wyg³oszone zosta³y nastêpuj¹ce wyk³ady: Irina Netikova (Czechy): Znaczenie przeciwcia³ monoklonalnych
w onkologii hematologicznej,
prof. dr Thilo Bertsche (Zak³ad Farmacji Klinicznej Instytutu Farmaceutycznego Uniwersytetu w Lipsku): Kszta³cenie uniwersyteckie ni praktyczne
wdra¿anie farmacji kliniczne,
jako ³¹cznika pomiêdzy farmacj¹ i medycyn¹ w indywidualizacji farmakoterapii, dr Jochen
Tűrk (Instytut Energii i Technologii Œrodowiska – Duisburg): Ska¿enie aptek lekami
cytostatycznymi – przegl¹d aktualnej sytuacji i mo¿liwoœci jej
poprawy, dr hab. Tomasz B¹czek (Katedra i Zak³ad Chemii
Farmaceutycznej Wydzia³u Farmaceutycznego Uniwersytetu
Medycznego w Gdañsku): Nowe podejœcie analityczne w ocenie i wykrywaniu biomarkerów
nowotworowych, dr Jerzy £azowski: Rola integrin w rozwoju
nowotworów – implikacje terapeutyczne, Klaus Meier: Niemiecki program wspomagania
przez farmaceutów doustnej terapii lekami przeciwrakowymi.
Po zakoñczeniu sesji plenarnej polscy uczestnicy konferencji udali siê do apteki Szpitala
Uniwersyteckiego w DreŸnie,
gdzie zapoznali siê z jej organizacj¹ i funkcjonowaniem. Pytaniom nie by³o koñca i przy nastêpnej okazji bêdzie trzeba takiej wizycie poœwiêciæ znacznie
wiêcej czasu.
Polsk¹ czêœæ programu zakoñczy³y warsztaty prowadzone przez mgr Monikê Augustyn i mgr Ewelinê Korczowsk¹ poœwiêcone tematowi bezpiecznej pracy z lekami cytotoksycznymi. Na uwagê zas³uguje doskona³e przygotowanie
tych warsztatów, co pobudzi³o
te¿ uczestników
do o¿ywionej dyskusji, która przeci¹gnê³a siê d³ugo
poza
przewidywany programem
czas. Œwiadczy to
te¿ o tym, ¿e zajêcia warsztatowe
ciesz¹ siê du¿ym
zainteresowaniem
uczestników i dlatego Zarz¹d PSFO
bêdzie w przysz³oœci uwzglêdnia³ tê
formê w programie
konferencji znacznie szerzej ni¿ dotychczas.
Uczestnicy konferencji w przerwie obrad
Tekst i zdjêcia
dr n. farm.
Jerzy £AZOWSKI
60
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
ANGIELSKI W PRAKTYCE FARMACEUTYCZNEJ
“I MYSELF HAPPEN
TO BE FLUENT IN ENGLISH”
prof. zw. dr hab. n. farm. Kazimierz G£OWNIAK
Rada Naukowa „Czasopisma Aptekarskiego”
e-mail: [email protected]
W
dziedzinie szeroko rozumianej farmacji
jak i poszczególnych jej dzia³ów, w tym
tak¿e praktyki aptecznej, niezbêdna sta³a siê
znajomoœæ jêzyka angielskiego.
Nie bêdê tu dokonywaæ oceny stopnia znajomoœci tego jêzyka w naszym œrodowisku, ale dodam tylko, ¿e jak ka¿da sztuka wymaga ona sta³ego doskonalenia. Dla aptekarza oznacza to
przede wszystkim ci¹g³e wzbogacanie s³ownictwa w zakresie terminologii fachowej, bez czego
trudno komunikowaæ siê z zagranicznymi goœæmi, a ci coraz liczniej odwiedzaj¹ nasz kraj i nierzadko kierowani wiêkszymi lub mniejszymi
potrzebami zdrowotnymi, szukaj¹ pomocy w polskich aptekach.
To g³ównie z myœl¹ o nich powsta³a niniejsza
ksi¹¿ka, w której mo¿na znaleŸæ praktyczne
wzorce krótkich dialogów pacjenta z aptekarzem
przy pierwszym stole. Nie s¹ to jednak typowe
i czêsto niemaj¹ce nic wspólnego z poprawnoœci¹
jêzykow¹ pospolite rozmówki polsko-angielskie.
Sednem treœci jest s³ownictwo fachowe, wyra¿enia, zwroty – wszystko, co wi¹¿e siê z okreœlonym
schorzeniem, lekiem, produktem medycznym.
O walory edukacyjne zadbali sami autorzy –
mgr farm. Jolanta Suchocka-Strysko i Christopher A. Strysko to uzupe³niaj¹cy siê profesjonalnie tandem. Autorka, od ponad dziesiêciu lat
pracuj¹ca w aptece szpitalnej (gdzie jest zastêpc¹
kierownika), maj¹ca tak¿e doœwiadczenie w aptece ogólnodostêpnej, zna dobrze realia pracy farmaceuty, a tak¿e jego lingwistyczne potrzeby
w aspekcie wykonywanej profesji. Sama swobodnie pos³uguje siê angielskim (t³umaczy i przek³ada artyku³y naukowe o tematyce farmaceutycznej
m.in. dla „Czasopisma Aptekarskiego” oraz
„Farmacji Szpitalnej w Polsce i na Œwiecie”).
Dla drugiego autora, nauczyciela jêzyka angielskiego (w tym równie¿ jako jêzyka ojczystego w USA, gdzie na sta³e mieszka), pisarza
i poety – jêzyk angielski, tworzywo jego pracy
i twórczoœci, nie ma ¿adnych tajemnic. Nauczaj¹c go w Polsce, odkry³, jakie trudnoœci i bariery,
wynikaj¹ce tak¿e ze specyfiki jêzyków s³owiañskich, gramatycznie i stylistycznie tak ró¿nych
od angielskiego, musz¹ najczêœciej pokonaæ jego
polscy uczniowie. Zdobyte doœwiadczenie wykorzysta³ w polecanej Pañstwu ksi¹¿ce.
Doceniaj¹c wysoce praktyczne walory ksi¹¿ki
uwa¿am, ¿e jest ona czymœ w rodzaju niezbêdnika przydatnego w ka¿dej aptece. Warto, a wrêcz
trzeba mieæ j¹ zawsze „pod rêk¹”, by móc odpowiadaæ bez zak³opotania pytaj¹cemu po angielsku pacjentowi tak, jak w proponowanych w niej
dialogach: Yes, I’m capable of communicating
in English.
Od redakcji
Prezentowana ksi¹¿ka zawiera 35 dialogów przy pierwszym stole. Zosta³a opracowana w lekkiej formie, czêsto ¿artobliwej,
ale za to przystêpnej.
Zakoñczenie ka¿dego dialogu jest wzbogacone stronami przeznaczonymi na w³asne notatki.
Treœæ dialogów dotyczy preparatów OTC
na ró¿nego rodzaju dolegliwoœci, miêdzy
innymi wystêpuj¹ce w podró¿y, na konferencjach, spacerach itp., a tak¿e œrodków
opatrunkowych oraz produktów s³u¿¹cych do higieny jamy ustnej i cia³a.
➤
61
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
ANGIELSKI W PRAKTYCE FARMACEUTYCZNEJ
➤
JOLANTA SUCHOCKA-STRYSKO
CHRISTOPHER A. STRYSKO
ANGIELSKI
w PRAKTYCE APTECZNEJ
Dialogi przy pierwszym stole
Wydawnictwo FARMAPRESS®
Warszawa
SPIS TREŒCI
1. Byæ uczulonym... (Being allergic...)
Uczulenia
2. Choroba w... ruchu (Sickness... in Motion)
Choroba lokomocyjna
3. „Proszê siê nie martwiæ...” (“Don’t worry...”)
Lek na uspokojenie
4. Apsik! (Achoo!)
Grypa i przeziêbienie
5. To poufne... (This is confidential...)
Biegunka
6. Moc i potencja³ (Powers and potential)
Problem z mêsk¹ potencj¹
7. Brodawki, opryszczki i inne katastrofy (Warts,
sores and other catastrophes...)
Brodawki i opryszczki
8. Nie tylko pró¿ni troszcz¹ siê o ¿y³y (Not only
the vain care about veins)
O problemach z ¿y³ami
9. Z³e odle¿yny (Bad bed sores)
Pielêgnacja odle¿yn
10. Pal¹cy problem (A burning problem)
Refluks
11. Za du¿o na barkach (To much to carry on
the shoulders)
£upie¿
12. Szkoda, ¿e nie mo¿emy siê zamieniæ (If only we
could switch...)
O problemach z utrzymaniem prawid³owej wagi
13. Niewymowny problem (Unspoken problem)
Bol¹ce gard³o
14. Miêdzy nami kobietami (Between us, women)
Napiêcie przedmiesi¹czkowe
15. Coœ do ukrycia (Something to hide)
Nadmierna potliwoϾ
16. Twarz¹ w twarz z twarzowym problemem (Facing
a facial problem)
O tr¹dziku
17. A ja wci¹¿ palê... (Still smokin’...)
Na³óg palenia
18. „Owocowy” problem (Fruity problem)
O cellulicie
19. Koœci mówi¹: „skrzyp, skrzyp!” (These bones say:
“creak, creak!”)
Bóle kostno-stawowe
20. Nocny pasterz (The Lunar Shepherd)
BezsennoϾ
21. Strach przed szczoteczk¹ (Fear of a toothbrush)
Krwawienie dzi¹se³
22. Gdy nic nie pomaga (When nothing helps)
O zaparciu
23. Zanim przyleci bocian (Before the stork arrives)
Suplementacja witaminami w ci¹¿y
24. Zapomniane (Title: forgotten)
O problemach z pamiêci¹
25. Ma³y du¿y problem (Little big problem)
Kolka u niemowl¹t
26. Lek na... klatkê (A medicine for... chest)
Apteczka samochodowa
27. Br¹zowa jak jagódka (As brown as berry)
O preparatach wspomagaj¹cych opalanie
28. Niechciane zwierz¹tka (Unintentional pets)
Wszy g³owowe
29. Wszyscy mali terroryœci (All the little terrorists)
Komary i kleszcze – zapobieganie i leczenie uk¹szeñ
30. Najlepsza witamina (The best vitamin)
O witaminach
31. Twoja jama ustna mówi o tobie... (Your mouth
speaks for you...)
Higiena jamy ustnej
32. Z trosk¹... (With care...)
Higiena intymna
33. Nie trzeba lekarza... (No need to call the doctor...)
Opatrywanie i dezynfekcja niegroŸnych ran,
skaleczeñ, otaræ
34. Byæ œwiadomym i odpowiedzialnym... (Being aware
and responsible...)
Prezerwatywy i towarzysz¹ce akcesoria
35. Kiedy twoje serce jest s³abe (When your heart is
weak...)
Leki OTC wzmacniaj¹ce i reguluj¹ce pracê serca
62
FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 3-4(20-21) 2011
NOTATKI
Redakcja „Czasopisma Aptekarskiego” w Warszawie
e-mail: [email protected]
mgr farm. Jolanta SUCHOCKA-STRYSKO, Christopher STRYSKO
cz. VI
SPOTKANIA Z ANGIELSKIM
– 42 –
Due to the non-oral way of administration, it is possible to partially
eliminate the first-pass effect taking place in the liver. The agent, after
being released from the suppository formulation, is absorbed by anal
mucosa and, via the abdominal veins, is next delivered directly to the
main circulation. This helps the bioavailability of a drug, since its
metabolism is in that way supressed. The possibility of safely
administering drugs which either irritate the digestive tract, or do not
express stability in stomach acid, is crucial. This way also enables the
application to unconscious or vomiting patients, as well as to those
whom the oral administration is impossible or not advisable. Also, the
fact of local action, within the anus, is worth remarking.
The features which differ suppositories from other enteral forms of
administering are: possible uneven drug distribution (relying upon
the manufacturing process), a various speed of drug absorption,
difficulty with application, and termolability. Additionally, this form
might be considered by many to be an unesthetic (unaesthetic) one.
Benefits and hindrances of suppositories
II. English understanding
D. preparations made from it work directly in the bowel as strong
laxatives
C. the tincture made of it, owing to its bitter taste, helps with digestion
and improves appetite
– 47 –
V. 1 strange, queer, bizarre, weird, odd; 2 crucial, key, vital, important, essential; 3 tiny,
minute – pl. maleñki; 4 outstanding, out-of-the-mill, extraordinary; 5 merry, cheerful,
light-hearted; by the way, in the old English, another synonym was... “gay”, which
merely meant the same as “merry”. Sometimes, words can change their meaning
throughout history...; 6 at ease, laid back, easy going – pl. wyluzowany, zrelaksowany
IV. 1 take down = take notes, 2 take after (him) = inherit from (him), 3 take over =
assume, 4 hang up = to finish the call, 5 step down = resign, 6 bring up = mention
III. 2 She said (that) she didn’t have to rush with making that ointment, and the patient
would come tomorrow (more natural)/the next day (gramatically more correct, but
definitely less common); 3 Do you know that Paracelsus is the author of the
saying.........? – in this construction we don’t have to change the order as long as the
subject (pl. podmiot) is followed by the predicate (pl. orzeczenie); 4 Do you know,
maybe, what time the deliverer should arrive?; 5 As a student of pharmacy, she was
known to be good with.......; 6 She was said to have been good with...... – unlike the
5th sentence, we have to do with two tenses (pl. czasy w znaczeniu gramat.) – The
person was good, but it belonged to the past at the moment when they said about
that – pl. „Mówiono o niej, ¿e kiedyœ by³a dobra...”; 7 At school, they warned us that
suppositories may/might often have.........; 8 When she began that job, she could
decipher....., When she began that job, she was known to be able to decipher...... –
modal verbs, such as would, could, may, might, and should, can never follow “to”,
that’s why in the sentence “could” is replaced with “to be able to”.
II. 1d, 2b, 3e, 4f, 5e, 6e, 7d, 8e, 9c – in order of likelihood (from the most to the least
likely): would>can>could>may/might – By the way, in polite forms we usually use
“may” if we offer someone our service/assistance (e.g., “May I open the window?”)
and “would” or “could” if we want to ask someone for their assistance (e.g.,
“Would/Could you open the window?”)
A. contains a gummy substance called mucilage, which shows coating
and soothing properties, esp. for the throat
B. used for its diuretic, perspiratory, and laxative properties
I. 1D = kora kruszyny, 2B = owoc bzu czarnego, 3C = owocnia pomarañczy gorzkiej,
4A = ziele prawoœlazu
ANSWER KEY:
with the correct short descriptions of their action and/or usage:
1. Buckthorn Bark 2. Elderberry Fruit 3. Bitter Orange Peel (Pericarp)
4. Marshmallow Herb
I. Match the names of pharmaceutical raw materials given below
– 46 –
strange, queer, crucial, tiny, outstanding, bizarre, out-of-the-mill,
merry, laid back, cheerful, key, weird, vital, odd, important, essential,
minute, light-hearted, at ease, extraordinary, easy going
V. Match the words that are similar in meaning:
Replace the verbs in italics with their phrasal equivalents. Next to each
sentence, in the brackets, you have phrasal verbs to use; however,
in a wrong order.
1. The last course about pharmaceutical care was especially interesting.
Unfortunately, I didn’t manage to take notes. (take over)
2. Her father was known to be heavily involved with rebuilding the
pharmaceutical self-government structures in the 90’s, and I see she
inherited from him the engagement in social activity. (hang up)
3. It seems that one chain has already assumed two more drugstores in
our town. (take after)
4. I forgot again to order that vaccine. I realised that soon after
I finished the call. (take down)
5. I was working for years in hospital pharmacy, and I have problems with
getting used to a drugstore. After dealing all day with stressful
situations, sometimes I’m about to resign from this post. (bring up)
6. I don’t have good memories about getting my pharmaceutical
license. Especially the spoken part of the exam is something which
I’d rather not mention. (step down)
IV. Phrasal verbs
8. “When I began this job, I could decipher even the most scribbled
prescriptions with no problem.”
When she began ..... job, she ................ decipher even the most
scribbled prescriptions with no problem.
When she began ..... job, she was known to .......... decipher even the
most scribbled prescriptions with no problem.
suppository
an active substance
the basis of the suppository
the enzyme that works in anal mucosa
separating the substance from the formulation
disintegration of the drug formulation
discharging the substance from the formulation
none of the answers above are correct
correct anwers are a and c
slowed down
inhibited
restricted
speeded up
moderated
the most correct answer is a, however b and c could also be
acceptable
– 43 –
express stability”?
a. they don’t show stability
b. they don’t feature stability
c. they don’t have stability
d. they restrict stability
e. correct answers are a, b and c
5. What can be said, in other words, about the drugs that “do not
a
b.
c.
d.
e.
f.
4. “Supressed” means that something is:
a.
b.
c.
d.
e.
3. “Release” is a process of:
a.
b.
c.
d.
2. What is understood by “agent” in the text?
best?
a. features
b. virtues
c. advantages
d. disadvantages
1. Which word from those given below could replace “hindrances”
makes sth impossible
makes sth unable
makes sth invalid
makes sth improper
none of the answers are correct
worth notification
worth remembering
worth taking down*
the most accurate replacement is a or c
dependent on
resting upon
related to
associated with
the best answers are a and b, though c and d can be also
considered in the context of this text
– 44 –
Finish the sentences, remembering to use the reported/indirect speech
form. To make it easier, you have the 1st sentence already completed.
Use it as an example:
III. Grammar
* the explanation you will find in the part of the test dedicated to phrasal verbs
changing the meaning of the last sentence?
a. would
b. could
c. may
d. can
9. Which word from the given below could replace “might” without
a.
b.
c.
d.
e.
8. “Relying upon” means nearly the same as:
a.
b.
c.
d.
7. “Worth remarking” could also mean:
a.
b.
c.
d.
e.
6. What does “enables” stand for?
– 45 –
...........................................................................................................
7. Hand-made suppositories may often have the active substances
unevenly placed.
At school, they warned us that .........................................................
6. They said she had been good with chemistry in secondary school,
but not any more.
She was ........ to .................. good with chemistry in secondary
school, but not any more.
5. As a student of pharmacy, she was known as being good with
pharmacology and botany.
As a student of pharmacy she was known to ................... good with
pharmacology and botany.
.........................................................................................................?
4. What time should the deliverer arrive?
Do you know, maybe, what time .......................................................
.........................................................................................................?
3. Paracelsus is the author of the saying: “the dose makes the poison.”
Do you know that .............................................................................
..........................................................................................................
2. “I don’t have to rush with making this ointment. The patient will come
tomorrow.”
She said ............................................................................................
1. “It must be an error in our programme. This drug has never been
that cheap!”
She said (that) it must’ve been/must have been an error in our
database, and that drug had never been that cheap.
NOTATKI
Redakcja „Czasopisma Aptekarskiego” w Warszawie
e-mail: [email protected]
mgr farm. Jolanta SUCHOCKA-STRYSKO, Christopher STRYSKO
cz. VII
SPOTKANIA Z ANGIELSKIM
– 50 –
An appropriate exposition of products is, undoubtedly, vital to the sale
results of any drugstore. Only a carefully arranged and well-planned
Concerning the meaning of a proper exposition at the drugstore
II. English understanding
* minced – rozdrobniony, ** steep – namaczaæ
F. a form of aqueous extracts, made temporarily of minced, dried leaves,
flowers, and (less often) roots; prepared by steeping** such in hot water,
and next leaving them covered for 15 min., finally receiving by draining
E. a form of medication, consisting of minced* pharmaceutical material treated with room temperature water (10 per 1), which is next
heated up for 30 min.; the final product is received by draining
D. a solution, containing a high concentration of sugar, meant to be
applied orally; received by solving sugar in water, fruit juice, or plant
juice
C. a form of medication, a solution containing a high percentage of
medical substances, meant to be applied in small amounts; used
both externally, and orally
B. a non-concentrated form of medication, received by extraction of
raw pharmaceutical material with either ethanol (or, its combination
with water) or by solving non-volatile substances; the concentration
of ethanol has to be at least 40-60%
A. a form of an aqueous extract, consisting usually of mucilageous
materials, and received by first treating them with room temperature water (used in proportion 20 per 1, for 30-40 minutes) and then
by draining
I. Match the words given below with their correct definitions:
1. tincture 2. drops 3. maceration 4. sirup (syrup) 5. decoction
6. infusion
– 55 –
Czêœæ VIII testu w „Farmacji Szpitalnej” nr 1 (22) 2012
V. They all mean the same (pl. wpaœæ, odwiedziæ). The most formal phrase of all given is
“to pay a visit”. (pl. z³o¿yæ wizytê)
IV. 1 take up = shorten, 2 take apart =separate, 3 look down on = disrespect, 4 get
down to = focus on sth, get round to = to start doing sth after some delay (pl.
zabraæ siê do czegoœ), 5 drink up = drink (pl. popiæ, wypiæ), 6 look up = check (esp.
in a dictionary, handbook etc.), 7 get along with/ get on with = be in a good
relation with someone
III. 1. That drugstore round the corner (pl. na rogu, in the corner – pl. w rogu, np.
pokoju) looks abandoned. Whenever I drop in there, I can’t see anybody (eventually
– I can see nobody) except for the owner. 2. “You’d better start with self-service in
here! I’ve been waiting to be served for 20 minutes, already. You’re so slow.” 3.
“We’re really sorry, but we can’t make this ointment. We hardly ever make it. So, we
don’t even have all of the necessary ingredients.” – After “hardly”, “barely” we don’t
use negation! 4. We have to order more of those tablets. There are only a few packs
left. – “a few” means in Polish „kilka”, unlike “few” that means „ma³o” (dla
rzeczowników policzalnych). 5. I do like the fact that they’ve written about our
pharmacy in the local paper. I just don’t like the way that the pictures were taken. 6.
The fewer (“less” refers to uncountable nouns) sets we sell, the better. We’re almost
over with that deliverer, so I don’t care. 7. (no article) Aspirin was the first
commercial product of acetylsalicylic acid. 8. correct. 9. correct. 10. correct. 11. When
I started my first job at the pharmacy, we didn’t use to have digital scales. – pl. „nie
zwykliœmy u¿ywaæ”. 12. When I’m working in the antiseptic area, I’d rather not be
bothered with anyone. Try to respect it (or that). 13. This is supposed to solve within
an hour, but never really does. The theory and the practice don’t always go together.
Neither (Nor) do the scholars and the practicing pharmacists. 14. How are you
feeling right now? I feel well. – However, “I feel good” also sounds OK; it’s less
correct, but still common. 15. Last year I’d (I had) been taking care of two
apprentices, but neither of them was really skillful. – We use “neither” talking about
two people/things and “none” while meaning more than two (neither, none – pl.
¿aden) and don’t use negation after it.
II. 1f, 2a, 3e, 4e, 5a, 6b (aisle – pl.nawa, przejœcie, shelf -pó³ka), 7a (dye – pl.
barwnik,farba), 8b, 9d – key, clue, hint, all mean in Polish „wskazówka”, while
“guideline” is something much more (pl. wytyczna).
I. 1B = nalewka, 2C = krople, 3A = maceracja, 4D = syrop, 5E = odwar, dekokt, 6F =
napar, infuzja
ANSWER KEY:
– 54 –
drop by, drop in, come over, come around, drop over, pop in, look
up, get over, pop over, breeze in, to pay a visit
V. Guess what all the phrases below have in common...
Replace the verbs in italics with their phrasal equivalents. Next to each
sentence, in the brackets, you have phrasal verbs to use; however, in
a wrong order.
1. I need to get this lab coat shortened, especially the sleeves. I can’t
really work in something so long. (look down on)
2. I must’ve done something wrong. Now, I can see this emulsion
getting separated. (drink up)
3. You mustn’t disrespect the patients visiting our drugstore, just
because some of them don’t look wealthy. Otherwise, you should
change your profession. (take up)
4. Tomorrow morning we’re gonna (going to) have the inspection over
here. So, we’d better focus on reviewing those scripts. I know, my
fault that we couldn’t do that earlier. It’s like with cleaning my car.
There’s never a good time to do that.
5. You can’t drink these meds with grapefruit juice, remember! (get
round to)
6. I need to check once more in the Pharmacopoeia if that dose is okay.
(get on with/get along with)
7. You don’t seem to be in a good relation with that new lab assistant, do
you? (look up)
IV. Phrasal verbs
13. This is supposed to solve within a hour, but never really isn’t. The
theory and the practice don’t always go together. So don’t the
scholars and the practicing pharmacists.
14. How do you feel right now? I’m feeling good.
15. Last year I’ve been taking care for two apprentices, but none of
them wasn’t really skillful.
a.
b.
c.
d.
e.
f.
– 51 –
there is no doubt about something
something is for sure
something is for certain
certainly
with certainty
all answers above are correct
1. “Undoubtedly” means, in other words:
* mere – simple, ** rep – representative
visualisation – where every square meter is mentally converted into its
merchant value – can function as the key to achieving a desired target.
By studying, in short, the most commonly made mistakes in both the
layout and the exposition at pharmacies, we can learn precisely how
not to act in order to be successful.
Firstly, the mere* lack of any strategy is, already in itself, a failed
strategy. A good example of such a bad habit is letting the
pharmaceutical reps** take part (or even take over) and interfere with
the arrangement and exposition of their products. This very often
makes the space look chaotic and messy. Essentially an overwhelming
colour and info “orgy”, an excess of promotions can cause the
patients/customers vertigo – which translates into negative results
when it comes to making a decision about the actual purchase.
On the other hand, a lot of empty space along the aisles and on the
shelves may often leave the (wrong) impression of a “poor place.”
Additionally, both proper lighting and the composition of colours, with
respect to the unbreakable rules of matching and unmatching dyes,
play an important role in the issue. A bad set of colours, or wrong
lighting, may work negatively on the customer’s subconsciousness.
Lastly, another unforgivable fault is the failure to provide any key – or
clue – to guessing the way in which goods have been outlaid. This
makes the clients feel lost, helpless, and discouraged from ever again
visiting our place.
custom
routine
tradition
correct answers are a, b and c
correct answers are a and b
big
of a bad taste
disgusting
irritating
powerful and taking something over
they
they
they
they
are
are
are
are
dizzy
nauseous
too lively
getting nervous
it?
a. yes
b. no
– 52 –
8. If something is happening to us “subconsciously,” are we aware of
a. colour (color)
b. dye
7. Which of the following two words is more universal in meaning?
a. yes
b. no
6. Are „aisles” and „shelves” synonymous with each other?
a.
b.
c.
d.
5. How do patients who have vertigo (literally) feel?
a.
b.
c.
d.
e.
4. „Overwhelming” means:
a.
b.
c.
d.
e.
3. “Habit” means nearly the same as:
a. yes
b. no
2. Is it possible to replace “merchant” with “commercial” in the text?
key
clue
hint
guideline
– 53 –
Correct the mistakes in the sentences below. Some of the sentences
may be correct, while some may contain more than one error.
1. That drugstore in the corner always looks abandoned. Whenever
I drop in there, I can’t see nobody accept for the owner.
2. “You’d rather start with self-service in here! I’m waiting to be
served for 20 minutes, already. You’re so slowly.”
3. “We’re really sorry, but we can’t make this ointment. We hardly
ever don’t make it. So, we don’t even have every of the necessary
ingredients.”
4. We have to order more of those tablets. There are only few packs
left.
5. I do like the fact that they’ve written about our pharmacy in the
local paper. I just don’t like the way that the pictures were made.
6. The less sets we sell, the better. We’re almost over with that
deliverer, so I doesn’t care.
7. An aspirin was the first commercial product of acetysalicylic acid.
8. The implementation of disposable syringes contributed much
toward treatment becoming more sanitary.
9. It is highly unlikely that this drug will continue to be administered
two years from now.
10. Nowadays, the borderline between the patient and the customer at
the drugstore is very thin.
11. When I started my first job at the pharmacy, we didn’t used to have
digital scales.
12. When I’m working in the antiseptic area, I’d better not be bothered
with someone. Try respecting it.
III. Grammar
a.
b.
c.
d.
9. Which word from those given below doesn’t match the rest?
Regulamin dla Autorów publikacji naukowych
w „Farmacji Szpitalnej, Klinicznej, Onkologicznej w Polsce i na Œwiecie”
I
Wszystkie formy i rodzaje zamieszczanych publikacji musz¹ byæ przygotowane zgodnie z obowi¹zuj¹cymi zasadami Deklaracji Helsiñskiej w sprawie m.in. zasad etycznego postêpowania w eksperymencie medycznym z udzia³em ludzi, przyjêtej
przez 18. Walne Zgromadzenie Œwiatowego Stowarzyszenia Lekarzy w Helsinkach w czerwcu
1964 r. (z dalszymi poprawkami przyjêtymi na 52.
zgromadzeniu w Edynburgu w paŸdzierniku
2000 r.), ustawy Prawo farmaceutyczne, stanowiska Œwiatowego Stowarzyszenia Lekarzy (WMA)
w sprawie roboczych kontaktów miêdzy lekarzami
i farmaceutami w zakresie farmakoterapii, przyjête przez 51. Œwiatowe Zgromadzenie Lekarzy w Tel
Avivie w paŸdzierniku 1999 r. oraz zasadami etyki
medycznej i farmaceutycznej.
II
Artyku³y naukowe nie mog¹ przekraczaæ 16 tysiêcy znaków (tj. 9 stron standardowego tekstu)
i powinny dotyczyæ:
a. Prac doœwiadczalnych i klinicznych – wstêp,
opis materia³u i metod, wyniki badañ i ich
omówienie, wnioski oraz piœmiennictwo.
b. Prac pogl¹dowych – wstêp, opis materia³u,
wnioski oraz piœmiennictwo.
Wszystkie artyku³y naukowe powinny zawieraæ
streszczenie w jêzyku polskim i angielskim (od 300
do 400 znaków ka¿de) oraz tytu³ w jêzyku angielskim, s³owa kluczowe (od 4 do 9 zgodnie z Medical Subject Headings – MeSH, w jêzyku polskim
i angielskim), noty biograficzne autorów (do 300
znaków) i piœmiennictwo wykorzystanych publikacji w kolejnoœci cytowania z uwzglêdnieniem nastêpuj¹cej formy, np.:
• artyku³y: G³owniak K., Mroczek T., Zobel A.M.:
Seasonal changes in the concentrations of
four taxoids in Taxus baccata L. during the autumn-spring period. Phytomedicine, 1999, 6,
135-140 (w przypadku wiêkszej ni¿ trzech
liczby autorów nale¿y podaæ nazwisko pierwszego z nich z dopiskiem „i wsp.”)
• ksi¹¿ki: Winthrobe, M.M., Clinical Hematology,
4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia, 1978, 32.
• rozdzia³ w ksi¹¿ce: Butler J.M.: Separation of
DNA restriction fragments and PCR products. In: Heller C. (ed) Analysis of nucleid
acids by capillary electrophoresis. Vieweg,
Germany, 1997, pp. 195-217.
Nale¿y tak¿e okreœliæ wk³ad autorski przy
dwóch i wiêkszej liczbie autorów (np. odpowiedzialnoœæ za rzetelnoœæ danych, odpowiedzialnoœæ
za poprawnoœæ analizy i interpretacji danych, napisanie i opracowanie tekstu, nadzór naukowy,
w³asne wykonanie rysunków, tabel, wzorów chemicznych, wykresów, zdjêæ itp.). Zasady te dotycz¹ równie¿ artyku³ów w jêzyku angielskim.
Przes³any materia³ powinien zawieraæ adres do
korespondencji autora wiod¹cego, jego miejsce
pracy naukowej, numer telefonu i adres poczty
elektronicznej oraz datê zakoñczenia pracy nad
artyku³em.
III
Artyku³y nale¿y przesy³aæ w formie elektronicznej na adres: [email protected] i w formie wydruku komputerowego wraz z materia³em ikonograficznym
na p³ycie CD (JPG) pod adresem redakcji „Farmacja
Szpitalna, Kliniczna, Onkologiczna w Polsce i na
Œwiecie”, ul. Obarowska 23/2, 04-337 Warszawa
box 81 (zwyk³ym priorytetem).
IV
Artyku³y naukowe s¹ recenzowane i zwalniane
do druku po decyzji Redaktora Naczelnego, o czym
Autor jest powiadamiany pisemnie wraz z drukiem
do podpisu oœwiadczenia nastêpuj¹cej treœci:
„Ja ni¿ej podpisany oœwiadczam, ¿e artyku³, który
przekaza³em do druku Wydawnictwu Farmapress,
nie by³ nigdzie publikowany, a po opublikowaniu
w „Farmacja Szpitalna, Kliniczna, Onkologiczna
w Polsce i na Œwiecie” nie bêdzie skierowany do druku w innych tytu³ach i innych wydawnictwach oraz
wykorzystywany w prezentacjach multimedialnych
bez zgody Wydawnictwa Farmapress”.
V
Redakcja zastrzega sobie prawo dokonywania
skrótów, adiustacji tekstów i wyboru do druku nades³anego materia³u ikonograficznego.
VI
Wydawca „Farmacja Szpitalna, Kliniczna, Onkologiczna w Polsce i na Œwiecie” nabywa na wy³¹cznoœæ prawa autorskie do opublikowanych prac,
które maj¹ pierwszeñstwo publikacji przez Wydawcê, równie¿ w formie reprintu i w internecie.
Redakcja
tnicy mogą
icznego uczes
aw
st
u
ia
n
ce
ał
w ramach kszt
nktów:
pującą ilość pu
uzyskać nastę
któw;
kkie oraz
lekarze–8 pun
tym 4 pkt. mię
(w
w
ó
kt
n
u
p
ych)
farmaceuci–10 wdzianu testowego 6 pkt. tward
ra
po zaliczeniu sp
Trzecia ogólnopolska konferencja lekarsko-farmaceutyczna
„Bezpieczna farmakoterapia”
Naczelna Rada Aptekarska oraz Fundacja „Bezpieczna Farmakoterapia” organizują
w dniach 9-10 grudnia 2011 roku
trzecią ogólnopolską konferencję lekarsko-farmaceutyczną
Patronat nad konferencją obejmują
Dziekan Wydziału Lekarskiego UJ CM prof. dr hab. Tomasz Grodzicki
Dziekan Wydziału Farmaceutycznego UJ CM prof. dr hab. Jan Krzek
Miejsce konferencji
Centrum Kongresowe Wydziału Lekarskiego UJ CM, ul. Łazarza 16, Kraków.
Konferencja o charakterze naukowo-szkoleniowym ma na celu
integrację środowiska lekarzy i farmaceutów.
Za udział w konferencji przewiduje się wzajemnie uznawane punkty edukacyjne.
Komitet Naukowy
Prof. dr hab. Maciej Pawłowski - Przewodniczący - Wydział Farmaceutyczny UJ CM
Prof. dr hab. Jerzy Wordliczek - Kierownik Centrum Kształcenia Podyplomowego UJ CM
Prof. dr hab. Barbara Filipek - Kierownik Studium Kształcenia Podyplomowego Wydziału Farmacji UJ CM
Specjalista Farmacji Szpitalnej - mgr Janina Pawłowska - Koordynator Departamentu Farmacji Szpitalnej NRA
Komitet Organizacyjny
mgr farm. Aleksander Żurek - Przewodniczący - Prezes Salus International Sp. z o.o.
Kamila Kwapińska, Paweł Hadas
Przebieg konferencji lekarsko-farmaceutycznej:
9 grudnia – piątek
13.00-14.00
14.00-15.00
19.00
lunch
powitanie gości
wykład inauguracyjny
wykład Odpowiedzialność cywilna lekarzy i farmaceutów
wykład Antybiotyki „jeszcze” aktywne wobec szczepów
powodujących zakażenia szpitalne
wieczór koleżeński
9.00-14.00
14.00
10 grudnia – sobota
wykłady Współczesne leczenie chorób reumatycznych
test
15.00-15.45
16.00-17.00
Szczegółowy program konferencji oraz warunki uczestnictwa zostaną przedstawione
w terminie późniejszym w czasopismach lekarskich i farmaceutycznych oraz na stronie
www.aptekaszpitalna.pl

Podobne dokumenty