Perspektywy terapii choroby Alzheimera

Transkrypt

PSYCHOGERIATRIA POLSKA 2004;1(4),253-278
artykuł redakcyjny editorial article
Perspektywy terapii choroby Alzheimera
The Perspectives of treatment of Alzheimer’s disease
Jerzy Vetulani
Zakład Biochemii, Instytut Farmakologii PAN, Kraków
Key words: Alzheimer’s disease, etiopatogenesis, perspectives of treatment
Słowa kluczowe: choroba Alzheimera, etiopatogeneza, perspektywy leczenia
Choroba Alzheimera
Prawie 100 lat temu, w styczniu 1907 roku, ukazała się praca niemieckiego neurologa Aloisa Alzheimera „O szczególnej chorobie kory mózgowej” [3]. Opisywała ona przypadek pacjentki, która w 51.
roku życia zaczęła zdradzać pierwsze symptomy choroby psychicznej, polegające na patologicznej zazdrości o męża, wkrótce rozpoczął się proces gwałtownego osłabienia pamięci. Stan chorej szybko się
pogarszał, wystąpiły objawy agresji, paniki, a w końcu całkowitej apatii. Chora zmarła po czterech i pół
roku, a badania mózgu wykazały obecność charakterystycznych zmian włókienkowatych w neuronach
i komórkach glejowych oraz złogi szczególnej substancji rozproszone w całej korze.
Był to pierwszy opisany przypadek nieznanej do tej pory choroby, nazwanej później przez Kraepelina
chorobą Alzheimera. Przypadek ten dotyczy stosunkowo nietypowej tzw. formy wczesnej, gdyż – jak
się później przekonano – znacznie częściej choroba ta występuje w wieku emerytalnym.
Liczba rozpoznań choroby Alzheimera zaczęła szybko wzrastać i obecnie, po upływie niespełna wieku,
schorzenie to dotyka już 15 milionów osób [66]. Co więcej, w bliskiej przyszłości spodziewamy się
lawinowego wzrostu zachorowań, kiedy dzieci urodzone w czasie powojennego wyżu demograficznego
osiągną 65. rok życia.
Choroba Alzheimera jest najczęstszą przyczyną otępień u osób powyżej 65. roku życia. Cierpi na nią
50% populacji w wieku powyżej 90 lat. Poza tym, że dotyka ona bezpośrednio pacjenta, dotyka także
jego rodzinę, często rujnując jej życie, zwłaszcza że nawet w bogatych Stanach Zjednoczonych tylko
30% chorych trafia do szpitali i domów opieki. Pomijając olbrzymie negatywne skutki emocjonalne dla
pacjentów, rodzin i opiekunów, choroba Alzheimera stanowi wielki ciężar ekonomiczny: w USA jest
trzecią chorobą pod względem kosztowności, pochłaniając 80-100 miliardów dolarów rocznie [22].
Wraz z wydłużaniem się życia występowanie choroby Alzheimera będzie się nadal szybko zwiększać
i przewiduje się, że jeżeli obecny kierunek zmian się utrzyma, w połowie XXI wieku będzie czterokrotnie
więcej chorych niż obecnie.
PGP 23
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. n. przyr. Jerzy Vetulani
Zakład Biochemii, Instytut Farmakologii PAN
ul. Smętna 12
31-343 Kraków, Poland
tel. +(48) (12) 662 32 32, fax +(48) (12) 637 45 00
e-mail: [email protected]
Copyright ©2004 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego
254
Jerzy Vetulani: Perspektywy terapii choroby Alzheimera
Przyczyny choroby Alzheimera
Choroba Alzheimera jest spowodowana przyspieszonym znikaniem wielu typów neuronów z kory mózgowej. Proces ten zaczyna się około 35. roku życia (niektórzy uważają, że jeszcze wcześniej), ale
ze względu na wielką plastyczność mózgu poważniejsze objawy występują zazwyczaj dopiero, gdy
znikło już 2/3-3/4 neuronów i mózg nie mogąc skompensować braków, przekracza próg wydolności
poznawczej [21].
Neurochemiczne przyczyny najczęstszej formy choroby Alzheimera, formy niedziedzicznej (sporadycznej), późno występującej, są wciąż przedmiotem kontrowersji. Uważa się jednak, że pierwotną
przyczyną śmierci komórek nerwowych jest formowanie się nienormalnych agregatów białkowych,
tworzących opisane już przez Aloisa Alzheimera struktury włókienkowe – splątki neurofibrylarne
(neurofibrillary tangles) wypełniające neurony oraz blaszki starcze (senile plaques), zlokalizowane
na zewnątrz neuronów. Uważa się, że tworzenie splątków i blaszek to zjawiska w zasadzie niezależne
[163]. Chociaż zasadniczą przyczyną otępień występujących w chorobie Alzheimera jest uszkodzenie
neuronów cholinergicznych [patrz 176], to najwcześniej nienormalne białka pojawiają się w neuronach
glutamatergicznych kory śródwęchowej, a następnie w neuronach glutamatergicznych hipokampa i
kory asocjacyjnej, a więc w strukturach związanych z pamięcią i percepcją. Dość wcześnie, ale później,
blaszki starcze i splątki neurofibrylarne pojawiają się we wstępujących włóknach cholinergicznych i
serotoninowych. Z postępem choroby zmiany te pojawiają się coraz częściej i prowadzą do wymierania
neuronów glutamatergicznych, cholinergicznych, serotoninowych i noradrenergicznych, najoporniejsze
są natomiast neurony gabergiczne [119].
Bezpośrednią przyczyną zaburzeń poznawczych, będących osiowym objawem choroby Alzheimera,
jest niewydolność przekazywania sygnałów w układzie cholinergicznym przodomózgowia, następująca
w wyniku utraty neuronów cholinergicznych. Układ ten jest odpowiedzialny za procesy uwagi i przywoływania zmagazynowanych uprzednio śladów pamięciowych [46,64,124]. Chociaż uważa się, że
zaburzenia transmisji cholinergicznej są główną przyczyną deficytów poznawczych, należy pamiętać, iż
inne neurony, używające jako sygnału noradrenaliny i serotoniny, są również silnie uszkadzane [120],
a uszkodzenia te mogą być odpowiedzialne za zaburzenia psychiatryczne i zaburzenia zachowania w
chorobie Alzheimera, takie jak urojenia, wrzaski, agresja słowna i fizyczna, zachowania obsceniczne,
walenie pięściami w ściany itp. Równie ważne mogą być zmiany występujące w neuronach pobudzających, zawierających kwas glutaminowy. Ich zaburzenia są odpowiedzialne za narastającą apatię i
ogólny spadek aktywności mózgu, widoczny przy zastosowaniu technik obrazowania, takich jak jądrowy
rezonans magnetyczny (NMR) lub tomografia emisji pozytonów (PET) [119].
Zaburzenia białek tau – splątki neurofibrylarne
Mikrotubule, najgrubsze z włókiem cytoszkieletu neuronów, pełnią zasadniczą rolę w szybkim transporcie
aksonalnym w kierunku od jądra do zakończenia nerwowego. Tworzą one w zasadzie stacjonarne tory,
po których w sposób skokowy przesuwają się różne organelle. Zaburzenia systemu mikrotubul powodują poważne uszkodzenia i w końcu śmierć neuronu. Obecnie wiemy, że z mikrotubulami związane są
liczne swoiste białka MAP (microtubule associated proteins), ale pierwszymi zidentyfikowanymi białkami
związanymi z mikrotubulami były białka tau [185].
Jak wspomniano, splątki neurofibrylarne są, obok blaszek starczych, charakterystycznymi zmianami
w mózgu w chorobie Alzheimera. Chociaż w odróżnieniu od blaszek, które są stosunkowo swoiste dla
choroby Alzheimera, splątki występują w przebiegu różnorakich patologii, wielu uczonych uważa, że
odgrywają one ważniejszą rolę w zabijaniu neuronów niż blaszki starcze.
W 1963 r. w Anglii i w USA wykazano niezależnie od siebie, że splątki neurofibrylarne są złożone z
włókienkowatych struktur odkładających się w cytoplazmie degenerujących neuronów. Nazwano je
sparowanymi włókienkami helikalnymi (PHF) [88,167]. Głównymi składnikami antygenowymi sparowanych włókienek helikanych są właśnie białka tau [18,40].
255
Białka tau, występujące głównie w neuronach, uczestniczą w składaniu monomerów tubuliny w mikrotubule. Zdrowe białka tau pełnią ważną rolę we wzroście aksonów, rozwoju polarności neuronów
oraz utrzymaniu dynamiki neurotubul. Główną postranslacyjną modyfikacją białek tau jest fosforylacja
[31,32], a w 1983 r. Selden i Polland wykazali, że fosforylacja reguluje interakcję białek tau z mikrotubulami [151]. Prawidłowe ufosforylowanie białek tau jest konieczne dla optymalizacji szybkiego transportu aksonalnego, a enzymy odpowiedzialne za fosforylację i defosforylację białek tau są głównymi
regulatorami tego transportu. Białka tau są fosforylowane przez kinazy należące do typu PDPK (proline-directed protein kinases) lub nie-PDPK. Do pierwszych należy kinaza syntazy glikogenu 3a – GSK3z
[191,192] i 3b – GSK3b [ [62,79,156] oraz cyklino-zależne kinazy CDK2 i CDK5 [11,123,180], kinaza
aktywowana przez mitogeny – MAP kinaza czyli ERK2 [44] oraz później odkryte spokrewnione z MAP
kinazą kinazy aktywowane przez stres – SAP kinazy [142,143]. Zaburzenia równowagi między nimi
prowadzą do hiperfosforylacji białka tau, a takie białko polimeryzuje i staje się głównym składnikiem
sparowanych włókienek helikalnych, z których tworzy się splątek neurofibrylarny, skutecznie blokujący
transport aksonalny. Zablokowanie transportu wewnątrz neuronu prowadzi do jego śmierci.
Blaszki starcze i beta-amyloid
Mimo uznania patologicznej roli hiperfosforylowanych białek tau przeważa jednak pogląd, że głównymi
sprawcami choroby Alzheimera są blaszki starcze, utworzone z białka zwanego beta-amyloidem (bo
barwi się podobnie jak skrobia, a posiada strukturę płaskiego arkusza – beta-kartki) [por. 176, 177].
W odróżnieniu od splątków neurofibrylarnych, które występują w różnych schorzeniach neurodegeneracyjnych, określanych wspólnym mianem taupatii, blaszki starcze są bardzo swoistą cechą choroby
Alzheimera, a ich występowanie uważane jest za definitywny dowód, że mamy do czynienia z tą chorobą.
Jak stąd wynika, pewna diagnoza choroby Alzheimera może być postawiona pośmiertne, na podstawie
obrazu patofizjologicznego. Ponieważ i pewna diagnoza, i monitorowanie procesu rozwoju blaszek, a
także ewentualnych zmian tempa tego procesu przy podejmowaniu prób terapeutycznych byłyby bardzo
przydatne, poszukuje się możliwości wykrywania blaszek starczych przyżyciowo. Szereg prób w tym
kierunku zostało podejmowanych [7] i opracowano już sondy, będące przechodzącymi przez barierę
krew-mózg radioligandami wiążącymi się do beta-amyloidu, które w modelu mysim pozwalają na przyżyciowe znakowanie blaszek przy zastosowaniu współczesnych metod obrazowania mózgu [157].
Beta-amyloid jest utworzony z białka prekursorowego APP, występującego we wszystkich komórkach
ustroju. Przebija ono błony komórkowe lub błony siateczki endoplazmatycznej, a w jego części znajdującej się po zewnętrznej stronie i zakotwiczonej w błonie zawiera sekwencję aminokwasów stanowiącą
beta-amyloid. APP jest cięte przez enzymy: alfa-, beta- i gamma-sekretazy [183]. Pierwsza do akcji
przystępuje zazwyczaj cynkowa metaloproteaza, alfa-sekretaza, która tnie APP ze strony zewnętrznej,
tak blisko błony, że cięcie przypada w obrębie sekwencji tworzącej beta-amyloid. Powstały w wyniku
tego procesu wielki fragment zewnątrzbłonowy, zwany alfa-APP, jest rozpuszczalny i nie tworzy żadnych produktów szkodliwych, a wręcz przeciwnie, wydaje się pełnić istotne funkcje fizjologiczne, takie
jak promowanie adhezji komórek, zwiększanie plastyczności synaptycznej i ochronę neuronów przed
nadmiarem pobudzających aminokwasów.
Pozostały po akcji alfa-sekretazy zaczepiony w błonie fragment, składający się z 83 aminokwasów (C83),
ulega dalszemu cięciu przez gamma-sekretazę, dziwny enzym, katalizujący hydrolizę w środowisku
skrajnie hydrofobowym, jakim jest wnętrze błony. Najważniejszymi substratami gamma-sekretazy są
dwa białka przezbłonowe: receptor Notch (Notch) oraz APP [39]. Notch, o którym dość dużo już wiemy,
jest molekułą sygnałową regulującą głównie los białek w czasie rozwoju [6]. Sygnalizacja jest wyzwalana wiązaniem swoistych ligandów, indukujących cięcie Notch przez analog alfa-sekretazy, TACE [20].
Pozostała po ataku TACE część zakotwiczona w błonie jest cięta przez gamma-sekretazę, co uwalnia
wewnątrzkomórkową domenę Notch, NICD. Domena ta wiąże się do czynników transkrypcyjnych, takich
jak Suppressor lub Hairless, i ulega translokacji do jądra komórkowego, gdzie reguluje transkrypcję
takich kompleksów genów jak Enhancer lub Split [59].
Podobieństwa między enzymatyczną obróbką Notch i APP pozwoliły na przypuszczenie, że APP również
pełni rolę białka sygnałowego. Działaniem gamma-sekretazy uwalnia się wewnątrzkomórkowy fragment
256
APP, AICD, oddziałujący z adaptorowym białkiem jądrowym Fe65 [27, 36, 89]. Fe65 oddziałuje z czynnikiem transkrypcyjnym CP2/LSF/LBP1 [50, 108] oraz Tip60 – acetylotransferazą histonową [27].
O znaczeniu fizjologicznym APP świadczyły też dane, że myszy pozbawione genu kodującego APP były
wprawdzie żywotne i zdolne do rozrodu, ale ich rozwój nie był prawidłowy – były mniejsze i wykazywały
pewne nieprawidłowości neurologiczne, zarówno funkcjonalne – np. obniżoną aktywność ruchową i siłę
chwytu, nadwrażliwość na czynniki drgawkorodne, jak i anatomiczne – niższą wagę mózgu i uszkodzenia
spoidła przedniego [por. 65]. Fakt, że skutki braku APP są stosunkowo małe, można tłumaczyć tym, iź
poza APP w mózgu występują jeszcze dwa pokrewne białka, APLP1 i APLP2, pełniące prawdopodobnie
podobne funkcje. Myszy pozbawione jednego z genów kodujących te białka są zdolne do życia i rozrodu,
a myszy pozbawione jedynie APLP2 nie wykazują w ogóle żadnych różnic w porównaniu z myszami
normalnymi. Jeżeli jednak mysz pozbawiona jest genu APLP2 i równocześnie albo genu APP, albo APLP1,
ginie w okresie okołoporodowym [65].
Fizjologiczną rolę AICD wyjaśniły badania Leissringa i wsp. [97], którzy wykazali, że AICD reguluje
sygnał wapniowy związany ze szlakiem fosfatydyloinozytolu. Sądzi się więc, że APP pełni rolę regulacyjną analogiczną do Notch, a mianowicie moduluje wewnątrzkomórkowy sygnał wapniowy przez swą
uwolnioną przez gamma-sekretazę domenę wewnątrzkomórkową. Proteoliza Notch i uwalnianie NICD
jest wyzwolone działaniem odpowiednich ligandów, Delta i Jagged [20]. Jest bardzo prawdopodobne,
że nieznane jeszcze ligandy APP analogicznie aktywuje tworzenie AICD. Wyniki wskazujące na istotna
rolę fizjologiczną NICD i AICD nakazują ostrożność w poszukiwaniu nowych leków przeciw chorobie
Alzheimera w grupie inhibitorów gamma-sekretazy.
W mózgu, a także w niektórych innych organach, jak w trzustce, poza alfa-sekretazą znajduje się
jeszcze beta-sekretaza. Działa ona podobnie do alfa-sekretazy, ale tnie APP dalej od błony, tak że
pozostawia nienaruszoną sekwencję beta-amyloidu. Teraz, kiedy od wnętrza komórki na pozostały
fragment, liczący 99 aminokwasów (C99), rzuci się gamma-sekretaza, odcięty zostaje produkt będący
beta-amyloidem.
Gamma-sekretaza nie jest enzymem zbyt precyzyjnym, a może raczej występuje w kilku izoformach,
które mogą ciąć C99 w nieco różnych miejscach. Zróżnicowana aktywność gamma-sekretazy wiąże się
z tym, że jest to kompleks białkowy, w którego skład wchodzą ulegające łatwo mutacji preseniliny PS1 i
PS2. Rodzinna forma choroby Alzheimera o wczesnym początku łączy się właśnie z obecnością mutacji
presenilin [187]. W większości wypadków efektem działania gamma-sekretazy jest pozostawienie w
błonie odcinka liczącego 40 aminokwasów (Ab40), ale czasem, rzadziej, pozostaje odcinek dłuższy, Ab42.
Oba te fragmenty zostają uwolnione na zewnątrz komórki i oba mają tendencję do zmieniania swojej
konformacji z rozpuszczalnej alfa-helisy do nierozpuszczalnej beta-kartki, co prowadzi do tworzenia
nierozpuszczalnych agregatów beta-amyloidu. O ile jednak tendencja taka u Ab40 jest stosunkowo
słaba, o tyle Ab42 tworzy złogi względnie szybko i jest znacznie bardziej toksyczny.
Beta-amyloid występuje nie tylko w odmianach różniących się miedzy sobą długością łańcucha, ale
również stopniem agregacji. Niektórzy uważają, że toksyczne są dimery lub oligomery, podczas gdy
inni sądzą, iż toksyczne są dopiero wytworzone włókienka [por. 91]. Próbując rozwiązać ten problem,
Hoshi i wsp. [76] przypadkowo odkryli, że neurotoksyczne są kuliste agregaty beta-amyloidu, które
doświadczalnie można otrzymać przez kilkudniowe łagodne mieszanie roztworu monomeru. Działanie
toksyczne wykazują kuliste agregaty (amylosferoidy) Ab40 o średnicy powyżej 10 nm, ale jeszcze bardziej
toksyczne są agregaty Ab42, które ponadto tworzą się znacznie łatwiej. Toksyczność amylosferoidów
może być związana z faktem, że aktywują one kinazę GSK3-beta. Efekt ten hamowany jest przez lit,
który zapobiegał też toksyczności amylosferoidów. Amylosferoidy byłyby drugą, poza włókienkami,
neurotoksyczną formą beta-amyloidu.
Złogi beta-amyloidu odkładają się przez całe życie i występują również w mózgach osób starszych o
pełnej sprawności intelektualnej. Jak się wydaje, do ich tworzenia potrzebne są metale ciężkie, które
ułatwiają przejście do konformacji beta-kartki. Kiedy złogi uformują się w postaci blaszek starczych,
stają się toksyczne, zwłaszcza gdy utworzone są przez Ab42. Chociaż same nie są ekscytotoksyczne,
257
zwiększają wrażliwość neuronów na szkodliwe działanie ekscytotoksyn i obniżenia poziomu cukru, nasilają
uszkadzające działanie rodników wolnotlenowych, indukują procesy programowanej śmierci komórek
(apoptozy), mogą wywoływać skurcz naczyń krwionośnych i przyciągają komórki reaktywnego mikrogleju, które promują zgubne dla neuronów procesy zapalne. Beta-amyloid zaburza również prawidłowy
metabolizm białek tau, może więc nasilać tworzenie splątków neurofibrylarnych. Ponadto, niezależnie
od tego, że zabija neurony cholinergiczne, uszkadza transmisję cholinergiczną na różnych jej etapach.
Fragmenty peptydowe uwalniane ze złogów beta-amyloidu mogą hamować syntezę acetylocholiny i
procesy oszczędzania tego neuroprzekaźnika (wychwyt zwrotny choliny), a ponadto blaszki starcze
(a także splątki neurofibrylarne) gromadzą butyrylocholinesterazę, enzym niszczący acetylocholinę
i powodujący obniżenie poziomu transmisji sygnału cholinergicznego, co pogłębia deficyt wywołany
zmniejszeniem liczby neuronów [por. 177].
Rzeczą bardzo istotną jest to, że złogi beta-amyloidu są jednak podatne na różnego rodzaju enzymy,
które mogą je trawić. Niedawno wykazano, że złogi amyloidu Ab40 i Ab42 mogą stać się celem ataku
swoistego, niedawno odkrytego enzymu – neprilizyny. Jest to endopeptydaza, która najskuteczniej spomiędzy innych peptydaz wrażliwych na tiorfan i fosforamidon rozkłada złogi beta-amyloidu Ab40 i Ab42
[153] i wydaje się głównym regulatorem metabolizmu beta-amyloidu [80]. Wysunięto przypuszczenie,
że zaburzenia funkcji tego enzymu mogą odgrywać istotną rolę w etiologii choroby Alzheimera [80,
110], zwłaszcza gdy wykazano, że zarówno białko neprilizyny, jak i ekspresja mRNA kodującego ten
enzym są obniżone w mózgach chorych na chorobę Alzheimera, szczególnie w obszarach uważanych
za istotnie zaangażowane w funkcje poznawcze [110, 140, 193]. Sugeruje się, że pewne polimorfizmy
genu kodującego neprilizynę mogą stanowić zwiększone ryzyko rozwinięcia choroby Alzheimera [30].
Poznanie nowego enzymu, który może mieć istotną rolę w usuwaniu złogów beta-amyloidu, otwiera
perspektywy nowej strategii terapeutycznej, polegającej na poszukiwaniu aktywatora tego enzymu.
Stany zapalne – neuroinflamacja
Trzecią główną patologią charakteryzującą chorobę Alzheimera, poza blaszkami starczymi i splątkami
neurofibrylarnymi, są odczyny zapalne w mózgu, w których istotną rolę odgrywają wytwarzane wolne
rodniki. Wolne rodniki są silnie reaktywnymi czynnikami, posiadającymi niesparowany elektron na orbicie
atomowej lub molekularnej. Najważniejszymi wolnymi rodnikami w systemach biologicznych są anion
nadtlenkowy i nadtlenek wodoru: w obecności metali grup przejściowych, takich jak żelazo, miedź czy
mangan, oba te rodniki wytwarzają rodniki hydroksylowe. Wolne rodniki atakują białka, kwasy nukleinowe i błony zawierające znaczne ilości wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. Produkcja wolnych
rodników w mózgu jest związana z metabolizmem amin katecholowych i wzrasta w obecności metali
grup przejściowych i przy niedoborze czynników przeciwutleniających, takich jak witamina E. Wolne
rodniki odgrywają istotną rolę w chorobie Alzheimera, chorobie Parkinsona i udarze mózgu. Istnieje
coraz więcej dowodów na to, że reakcje zapalne i tworzenie wolnych rodników są związane z nagromadzeniem się złogów beta-amyloidu [2, 152]. Utworzone blaszki starcze powodują nagromadzanie
się reaktywnego mikrogleju, uwalniającego prozapalne cytokiny, wolne rodniki tlenowe, tlenek azotu
i pobudzające aminokwasy, co staje się bezpośrednią przyczyną neurodegeneracji [55]. Chociaż nie
występują klasyczne objawy zapalenia, takie jak wzrost poziomu immunoglobin i nacieki leukocytarne,
fragmenty beta-amyloidu wydają się aktywować kaskadę dopełniacza w sposób podobny do immunoglobulin, w wyniku czego dochodzi do tworzenia się wolnych rodników tlenowych, powodujących w
końcu fatalne uszkodzenia [61].
Związki pomiędzy blaszkami starczymi, splątkami neurofibrylarnymi
i procesami zapalnymi
Kinaza syntazy glikogenu-3 (Gs-3) reguluje zarówno tworzenie splątków neurofibrylarnych, jak blaszek
starczych.
Ostatnio wykazano ścisłe połączenie pomiędzy tworzeniem splątków neurofibrylarnych a blaszek starczych. Dla syntezy beta-amyloidu z prekursora ostatnim procesem jest odcinanie domeny wewnątrzkomórkowej przez gamma-sekretazę. W skład kompleksu budującego ten enzym wchodzą preseniliny,
258
które mogą ulegać fosforylacji przez kinazę syntazy glikogenu-3 (GS-3) [87, 165], tej samej kinazy,
która w głównej mierze jest odpowiedzialna za fosforylację (i hiperfosforylację) białek tau. Zahamowanie aktywności GS-3 przez jej specyficzne inhibitory: lit lub kenpaullon [8, 129] blokuje tworzenie
beta-amyloidu na szczeblu cięcia przez gamma-sekretazę, przy czym reakcja ta jest swoista, ponieważ
nie obserwuje się blokowania obróbki białka Notch [130]. Lit blokuje również odkładanie się złogów
beta-amyloidu w modelu mysim [130].
Uszkodzenie bariery krew-mózg
Charakterystyczną cechą choroby Alzheimera jest uszkodzenie bariery krew-mózg. Jest ono stosunkowo nieznaczne we wczesnych stadiach choroby, ale w miarę jej postępu gwałtownie się nasila [181].
Wiąże się to z patologicznymi uszkodzeniami naczyń mózgowych, dotykających elementów tworzących
barierę krew-mózg, i pewne typy uszkodzeń, takie jak degeneracje naczynek z uszkodzeniem wyściółki,
występują u prawie wszystkich pacjentów. Zmiany te powodują regionalne zaburzenia metabolizmu
i uszkodzenia bariery krew-mózg. Przejściowe i lokalne przełamania bariery krew-mózg występują w
chorobie Alzheimera o późnym początku i mogą prowadzić do oddziaływania obwodowych czynników,
takich jak uwalniana z nadnerczy adrenalina, bezpośrednio na receptory na neuronach [82, 85]. Co
więcej, zaburzenie funkcjonowania tej bariery może doprowadzić do przyspieszenia odkładania się
złogów beta-amyloidu, gdyż ułatwia to przechodzenie Ab40 i Ab42 z krwi do mózgu. Na taki bieg wypadków wskazuje obserwacja, że poziomy beta-amyloidu 40 i 42 w osoczu osób zdrowych i z chorobą
Alzheimera są takie same [109].
Zaburzenia bariery krew-mózg łączą się z procesami zapalnymi, prowadzącymi do zwiększania aktywności
metaloproteaz, zwłaszcza kolagenazy. Jej aktywacja jest główną przyczyną rozpadu tkanki i wtórnych
zmian wywołanych przez procesy zapalne, obserwowane np. w artretyzmie, a ostatnio wykazano, że
aktywność głównej metaloproteazy MMP1 (kolagenazy) jest znamiennie podwyższona we wszystkich
obszarach korowych w mózgach chorych na chorobę Alzheimera. Można przypuszczać, że zwiększona
aktywność kolegenazy pełni istotną rolę w zaburzeniach bariery krew-mózg [95].
Butyrylocholinesteraza jest enzymem uczestniczącym zarówno w tworzeniu
złogów beta-amyloidu, jak i splątków neurofibrylarnych
Szczególną uwagę poświęca się obecnie znaczeniu butyrylocholinesterazy, promiskuitycznemu enzymowi atakującemu większość wiązań estrowych i służącemu prawdopodobnie jako ważny mechanizm
detoksyfikacji ustroju [por. 177]. Butyrylocholinesteraza w mózgu normalnym wystęouje głównie w
komórkach glejowych i ani jej substrat, ani rola w ośrodkowym układzie nie są znane. Wydaje się,
że butyrylocholinesteraza pełni również funkcje nieeznymatyczne i że aktywuje, w nieznany jeszcze
sposób, odkładanie się agregatów nieprawidłowych białek. Jej znaczne ilości stwierdza się w blaszkach
starczych, jak również splątkach neurofibrylarnych, a także w dystroficznych komórkach nerwowych
w mózgu ofiar choroby Alzheimera [59a]. Odkrycie tych własności butyrylocholinesterazy sugeruje, że
może ona stać się ważnym celem farmakoterapii choroby Alzheimera [177].
Zaburzenia niecholinergicznych układów neuroprzekaźnikowych
Choroba Alzheimera jest związana z neurodegeneracją wielu typów neuronów, i chociaż uszkodzenia
układu cholinergicznego, pełniącego zasadniczą rolę w procesach poznawczych [46, 124, 144], mają
największy wpływ na podstawowy objaw choroby, jakim są zaburzenia pamięci i świadomości, uszkodzenia innych układów neuroprzekaźnikowych mają wielkie znaczenie dla przebiegu choroby.
Układ noradrenergiczny
Ofiarą choroby Alzheimera pada układ noradrenergiczny ze względu na powstawanie zmian neurodegeneracyjnych w jego najważniejszym jądrze – miejscu sinawym (locus coeruleus) – odgrywającym
bardzo istotną rolę regulacji zachowania [13]. Degeneracja neuronów adrenergicznych w miejscu
sinawym i spadek poziomu noradrenaliny w zakończeniach wychodzących zeń neuronów to znane cechy choroby Alzheimera. Gęstość neuronów adrenergicznych w miejscu sinawym chorych na chorobę
259
Alzheimera spada do połowy wartości normalnych [162] i spadek ten jest większy niż spadek neuronów
cholinergicznych w jądrze podstawnym Meynerta [194]. Zahamowanie transmisji noradrenergicznej
może przyspieszyć procesy neurodegeneracyjne w mózgu, gdyż w nieobecności noradrenaliny prozapalne efekty beta-amyloidu są nasilone [70]. Degeneracja neuronów w miejscu sinawym pociąga za
sobą atrofię neuronów zawierających adrenalinę, wychodzących z grup C1-C3 i unerwiających miejsce
sinawe [23].
W przeciwieństwie do liczby neuronów noradrenergicznych liczba receptorów alfa-2 adrenergicznych
w jądrze sinawym nie ulega zmniejszeniu i może to być przyczyną nadmiernej reaktywności układu
adrenergicznego na noradrenalinę i – w konsekwencji – wzrost agresywności [103]. Zawartość noradrenaliny obniża się również w korze środkowoskroniowej (midtemporal) średnio o 31% i te spadki
poziomu noradrenaliny korelują z zaburzeniami kognitywnymi [103].
Jest rzeczą interesującą, że neuropeptydy występujące jako współtransmitery noradrenaliny w miejscu
sinawym mogą mieć działanie ochronne – wykazano, że na neurodegenerację odporne są znajdujące się
tam neurony zawierające galaninę [107] i wazopresynę [175]. Proporcja tych neuronów w miejscu sinawym zwiększa się u chorych na chorobę Alzheimera i może to mieć określone skutki behawioralne.
Oczywiście najistotniejszą zmianą związaną z degeneracją miejsca sinawego jest wytworzenie nadwrażliwości receptorów adrenergicznych w obszarach unerwionych przez miejsce sinawe. Dotyczy to
zarówno receptorów znajdujących się na innych neuronach i komórkach glejowych, jak i receptorów
znajdujących się na unerwianych przez miejsce sinawe naczyń krwionośnych [86]. Ponieważ charakterystyczną zmianą w chorobie Alzheimera są defekty bariery krew-mózg, można się spodziewać, że
uwalniane na obwodzie katecholaminy, np. pod wpływem stresu, będą przechodzić do mózgu i powodować wzmożoną aktywację receptorów adrenergicznych.
Układ serotoninergiczny
Chociaż uważa się, że główną przyczyną choroby Alzheimera jest degeneracja neuronów cholinergicznych,
poważnemu uszkodzeniu ulega również układ serotoninowy [37]. Wprawdzie zanik neuronów serotoninowych w jądrze szwu jest proporcjonalnie nieco mniejszy niż spadek neuronów cholinergicznych w
jądrze Meynerta i adrenergicznych w miejscu sinawym, jest on bardzo znaczny [101] i może dochodzić
do 80%, co jest o tyle istotne, że w odróżnieniu od np układu dopaminowego liczba neuronów serotoninowych nie ulega spadkowi w miarę starzenia [112]. W efekcie tego w chorobie Alzheimera dochodzi
do spadku zawartości serotoniny i jej metabolitu, kwasu hydroksyindolooctowego, w mózgu i w płynie
mózgowo-rdzeniowym, a fakt, że spadki te są tym silniejsze, im dłużej trwa choroba, dowodzi, że są
one wynikiem degeneracji neuronów serotoninowych [131]. W chorobie Alzheimera w miarę ginięcia
neuronów serotoninowych spada też liczba transporterów serotoniny. Spadki te obserwuje się w jądrze
szwu, zwłaszcza w bocznych skrzydłach grzbietowego jądra szwu, a także w obszarze CA2 hipokampa
oraz w korze międzywęchowej, co wskazuje na niszczenie neuronów serotoninowych w jądrze szwu oraz
powodowanie swoistych regionalnie zmian transmisji serotoninowej w kompleksie hipokampa [166].
Spadki poziomu serotoniny w korze nowej i płynie mózgowo-rdzeniowym są skorelowane zarówno z
zaburzeniami poznawczymi, jak psychotycznymi [45]. Wywołany neurodegeneracją spadek aktywności
serotoninowej może być też istotny dla funkcji podwzgórza i odpowiadać za podwyższoną aktywność osi
podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej, powodującą objawy nadmiernej drażliwości, agresywności
itp. [56]. Te objawy behawioralne i psychotyczne bardzo komplikują przebieg choroby.
Aktualne terapie choroby Alzheimera
Wspomaganie transmisji cholinergicznej
Podobnie jak poznanie roli acetylocholiny w mózgu nastąpiło dopiero po zbadaniu anatomii i fizjologii
układów monoaminergicznych – noradrenergicznego, serotoninergicznego i dopaminergicznego, również
związki podnoszące aktywność układu cholinergicznego stosunkowo późno zostały wprowadzone do
leczenia schorzeń ośrodkowego układu nerwowego [15]. Okazały się one jednak przydatne w leczeniu
260
konsekwencji urazów czaszki, a zwłaszcza otępień. Jedynym uznanym obecnie na całym świecie postępowaniem terapeutycznym, mającym na celu zahamowanie rozwoju zaburzeń poznawczych występujących w chorobie Alzheimera, jest podniesienie jakości przekaźnictwa w uszkodzonym przez chorobę
układzie cholinergicznym. Próby zastosowania wielu leków stymulujących receptory cholinergiczne,
które poprawiają pamięć i uczenie u zwierząt laboratoryjnych (badania prowadzono nad nikotyną,
arekoliną, oksotremoryną i betanecholem), nie dały praktycznie żadnych wyników. Również badania
nad związkami nasilającymi uwalnianie acetylocholiny nie wyszły jeszcze poza stadium pierwszych
prób na zdrowych ochotnikach. Natomiast istotny postęp uzyskano, stosując inhibitory cholinesterazy,
czyli leki zapobiegające szybkiemu rozkładowi uwalnianej acetylocholiny i w ten sposób przedłużające
i nasilające jej działanie [por. 176, 177].
Już pod koniec XIX wieku proponowano zastosowanie u chorych z otępieniami, nienazywanymi jeszcze
chorobą Alzheimera, stosowanie fizostygminy, inhibitora cholinesterazy pochodzenia naturalnego [12].
Nowoczesne inhibitory cholinesterazy, skutecznie opóźniające rozwój choroby Alzheimera, znajdujące
się również na polskim rynku, to donepezil (Aricept), galantamina (Remeryl) i riwastygmina (Exelon).
Ta ostatnia, w odróżnieniu od pozostałych, jest inhibitorem zarówno acetylocholinesterazy, znajdującej
się w neuronach, jak i wspomnianej wyżej butyrylocholinesterazy, gromadzącej się w blaszkach starczych [54, 59a, 160]. Ta cecha riwastygminy może mieć istotne znaczenie dla jej stosowania nawet w
zaawansowanych przypadkach choroby, kiedy większość neuronów cholinergicznych i zawarta w nich
acetylocholinesteraza już znikła i swoiste inhibitory acetylocholinesterazy nie mają czego hamować
[177].
Strategie „cholinergiczne” spowalniają przebieg choroby i wydłużają czas, w którym chory może sam
o siebie zadbać, wykonując samodzielnie najprostsze czynności, związane z jedzeniem i higieną osobistą. Przez długi czas uważano, że podawanie inhibitorów cholinesteraz jest jednak leczeniem czysto
objawowym, a ponieważ proces neurodegeneracji rozwija się nadal, efekty takiego leczenia będą przemijające. Okazało się jednak, że u pewnej grupy chorych (ok. 20%), stosując inhibitory cholinesteraz,
można uzyskać zatrzymanie postępów choroby Alzheimera na okres ponad dwóch lat. Sugeruje to,
że działanie tych leków nie jest wyłącznie objawowe i istnieją przesłanki, że część działania leczniczego inhibitorów cholinesteraz jest związana ich z wpływem na inne procesy, zwłaszcza na syntezę
ß-amyloidu i tworzenia złogów tego białka [53]. Terapie te są tym skuteczniejsze, im wcześniej zostają
zastosowane [34]. Szczególnie w świetle tego, co powiedziano, korzystne wydają się leki blokujące
równocześnie acetylocholinesterazę i butyrylocholinesterazę. Wydaje się, że takie leki, których obecnie
jedynym stosowanym przedstawicielem jest riwastygmina, rzeczywiście spowalniają postęp choroby
Alzheimera, ponieważ nie tylko poprawiają transmisję cholinergiczną, ale blokując butyrylocholinesterazę, zmniejszają odkładanie się złogów beta-amyloidu [48, 177]. Riwastygmina ma jeszcze jedną
ewidentną przewagę nad pozostałymi obecnymi na rynku inhibitorami cholinesterazy – w odróżnieniu
od donepezilu i galantaminy jej działanie blokujące cholinesterazy nie ulega tolerancji, ale utrzymuje
się przez okres co najmniej roku [38]. Ostatnie badania wykazały również, że stosowanie riwastigminy
nawet przez stosunkowo krótki okres czasu powoduje długotrwały wpływ na proces chorobowy – u
pacjentów, którzy z różnych powodów przerwali kurację riwastygminą, stan ogólny po dalszym okresie
był wciąż lepszy niż u pacjentów, którzy leku tego nie stosowali w ogóle [47].
Ochrona przed nadmierną aktywacją układu glutamatergicznego
Memantyna. Układ glutamatergiczny pełni niezwykle ważne funkcje jako podstawowy układ pobudzający w mózgu, ale jego nadmierna, patologiczna aktywacja, prowadząca do niefizjologicznego pobudzenia receptora NMDA i patologicznego napływu jonów wapnia do neuronu, jest potencjalną przyczyną
neurodegeneracji prowadzących do różnorakich otępień, między innymi do choroby Alzheimera [58].
Badania in vitro wykazały, że peptydy pochodzące z beta-amyloidu nasilają uwalnianie glutaminianu
[5] i hamują jego wychwyt zwrotny, zwiększając w ten sposób jego stężenie w szczelinie synaptycznej
[63]. Ponieważ z drugiej strony ekscytotoksyczne uszkodzenia mózgu prowadzą do wzrostu poziomu
białka prekursorowego APP, wydaje się, że w takiej sytuacji łatwo może dojść do wytworzenia się
błędnego koła [170].
261
Blokowanie receptora NMDA wydawałoby się najskuteczniejszym sposobem neuroprotekcji, ale silni
antagoniści tego receptora powodują skutki uboczne, między innymi halucynacje, i uważane są za
środki psychozogenne [93]. Wydaje się, że tacy silni antagoniści blokują nie tylko patologiczną, ale i
fizjologiczną aktywność receptora NMDA, natomiast zastosowanie antagonistów o niskim powinowactwie
znosi jedynie efekty nadmiernego pobudzenia [122]. Z antagonistów o takim działaniu najdokładniej
przebadano memantynę [43, 122]. W wielu doświadczeniach, in vitro i in vivo, wykazano, że memantyna
chroni neurony przed uszkodzeniami wywołanymi podaniem kwasu glutaminowego lub ogniskowym
niedotlenieniem. Między innymi wykazała ona działanie ochronne na neurony cholinergiczne jądra
Meynerta wystawione na działanie agonistów receptora NMDA, które powodowały uszkodzenia funkcji
poznawczych [por. 43]. Wykazano też, że memantyna chroni neurony hipokampa przed neurotoksycznym działaniem bezpośrednio tam podanego beta-amyloidu [106].
Memantyna jest stosowana w Niemczech jako lek w otępieniach od ponad 10 lat i została w roku 2002
zatwierdzona jako lek w umiarkowanie ciężkich i ciężkich otępieniach przez Komitet Unii Europejskiej do
rejestrowanych produktów medycznych. Prowadzone w USA badania dały również wyniki pozytywne [141,
147], ale ze względów – jak się wydaje – konkurencji pomiędzy firmami farmaceutycznymi memantyna
ma tam wciąż status leku eksperymentalnego. Została jednak oceniona pozytywnie i rekomendowana
jako lek w otępieniach przez recenzentów bardzo surowej bazy Cochrana [4]. Wydaje się, że bardzo
korzystne mogłoby być skojarzone leczenie przy użyciu memantyny i inhibitora acetylocholinesterazy
i butyrylocholinesterazy – riwastygminy.
Leki stosowane w celu zwalczania objawów psychotycznych w chorobie Alzheimera
Wprawdzie zaburzenia poznawcze związane z zaburzeniami w obrębie układu cholinergicznego przodomózgowia są uważane za naczelne objawy choroby Alzheimera, praktycznie istotniejsze są objawy
niekognitywne, takie jak agresywność, urojenia i depresja. Zaburzenia behawioralne i psychologiczne
występują u 50-90% chorych na chorobę Alzheimera. Wymuszają one wczesne umieszczenia pacjentów w domach opieki, zwiększają koszty choroby i znacznie obniżają jakość życia tak chorych, jak i ich
rodzin i opiekunów [121]. Augusta D., pacjentka doktora Alzheimera, u której po raz pierwszy opisano
ten typ demencji, trafiła do szpitala ze względu na zaburzenia psychiatryczne, nie kognitywne [3].
O ile w leczeniu uszkodzeń poznawczych sukcesy są niewielkie, objawy psychotyczne możemy zwalczać
skutecznie, podnosząc jakość życia chorego i jego otoczenia.
Uważa się, że wzmożona agresywność jest wynikiem omówionej wyżej utraty neuronów noradrenergicznych. Receptory adrenergiczne łatwo ulegają upregulacji w warunku deficytu neuroprzekaźnika
[178] i wydaje się, że taka sytuacja występuje w mózgu w chorobie Alzheimera, gdzie opisano, że o ile
liczba neuronów w jądrze sinawym spada do połowy wartości normalnych, gęstość receptorów alfa-2
adrenergicznych pozostaje bez zmiany, i istnieje silna korelacja pomiędzy stopniem agresywności a
spadkiem neuronów noradrenergicznych w rostralnym jądrze sinawym [103]. Jeżeli w tej sytuacji dojdzie
do podniesienia się poziomu noradrenaliny i adrenaliny w wyniku ich przenikania przez rozszczelnioną
barierę krew-mózg po nadmiernym wyrzucie z nadnerczy i zakończeń nerwów sympatycznych pod
wpływem stresu, nadwrażliwe receptory wywołają nieprawidłowe reakcje.
Uważa się, że za pobudzenia i agresywne zachowane w chorobie Alzheimera odpowiada zwiększona
wrażliwość układu adrenergicznego [138].
Z kolei utrata neuronów serotoninowych i obniżenie stężenia serotoniny w mózgu powoduje zarówno
agresywność [por. 33], jak i obniżenie nastroju i depresję [por. 145].
Jak wspomniano, poza zaburzeniami w wyższych piętrach mózgu deficyt serotoniny zaburza również
funkcjonowanie podwzgórza [56].
Objawy psychotyczne próbowano zwalczać, podając klasyczne leki neuroleptyczne, takie jak haloperidol. Obecnie wiadomo, że lekami działającymi najskuteczniej są neuroleptyki nowej generacji,
takie jak risperidon, które wybiórczo blokują receptory dopaminowe i noradrenergiczne, a także leki
262
przeciwdepresyjne nowej generacji, jak citalopram, swoiście podnoszące neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne [121]. Oporną na neuroleptyki klasyczne agresywność u chorych z otępieniami można
leczyć karbamazepiną [165a].
Przy zwalczaniu objawów depresji u osób starych i z otępieniami lekami z wyboru są swoiste inhibitory
wychwytu serotoniny. Chociaż zasadniczy mechanizm działania przeciwdepresyjnego tej grupy leków
jest taki sam, poszczególni jej przedstawiciele znacznie różnią się od siebie pod względem powodowania
działań ubocznych, do których należą nudności, wymioty, pobudzenie, zaburzenia seksualne i apetytu.
Efekty te są powodowane przez dodatkowe działania tych leków na różne receptory. Poza tym różne
inhibitory wychwytu serotoniny mogą w różny sposób interferować z lekami, co wiąże się z różnicami
ich działania na cytochromy C [69]. Niezależnie od tego wielu uważa, że inhibitory wychwytu serotoniny
powinny być lekami pierwszego rzutu w depresjach wieku podeszłego ze względu na korzystny profil
działania. Citalopram i sertralina są bezpieczniejsze od innych inhibitorów ze względu na niewielkie
interakcje z innymi lekami [158].
Najbezpieczniejszym lekiem z tej grupy jest citalopram, charakteryzujący się bardzo „czystym” działaniem, ponieważ nie działa na żadne receptory neuroprzekaźnikowe i nie wpływa na aktywność cytochromów [14]. Wiele badań klinicznych potwierdza skuteczność citalopramu jako leku [118]. Citalopram
stosowany chronicznie u pacjentów z chorobie Alzheimera znamiennie zmniejszał lęki, niepokoje, strach
paniczny, pobudzenia i objawy splątania, nie powodując z reguły objawów ubocznych. Wydaje się, że
może on pełnić rolę stabilizatora nastroju i emocji [57, 96, 136].
Warto też nadmienić, że riwastygmina, inhibitor cholinesteraz, poza korzystnym wpływem na funkcje
poznawcze również poprawia zachowanie pacjentów, jak wynika to z badań w amerykańskich domach
opieki [35].
Potencjalne leki działające na przyczyny choroby Alzheimera
Poznawszy, przynajmniej częściowo, przyczyny choroby Alzheimera, można było się pokusić o znalezienie
leków blokujących procesy chorobowe. Z jednej strony próbuje się stosować substancje zapobiegające
tworzeniu blaszek starczych, uniemożliwiające odkładanie się złogów beta-amyloidu, a nawet powodujące ich rozpuszczanie. Drugim kierunkiem natarcia są splątki neurofibrylarne, a więc wykorzystane
mogą być środki zapobiegające nadmiernej fosforylacji białek tau. Ponieważ wiemy o tym, że jedną z
przyczyn wymierania neuronów są wywołane przez blaszki starcze procesy zapalne, rozważa się sprawę
celowości stosowania środków przeciwzapalnych. Jeszcze inna taktyka polega na ułatwianiu neuronom
przeżycia przez zwalczanie skutków działania wolnych rodników i naprawy uszkodzeń. Obecnie trwają
intensywne prace nad alternatywnymi, przyczynowymi podejściami do terapii choroby Alzheimera, i na
ten temat ukazało się kilka interesujących artykułów poglądowych [np. 42, 68, 120, 169, 176, 186]
Badania tych leków na ludziach przedstawiają wielkie problemy – zazwyczaj, gdy podejmujemy terapię,
zniszczenia w mózgu są już tak posunięte, że nie ma szans na ich odwrócenie, zwłaszcza że – jak wiemy
– z wyjątkiem określonych przypadków neurony nie rozmnażają się i nie tworzą od nowa, a więc nie
ma możliwości pełnej regeneracji tkanki nerwowej. Oczywiście pozostają badania epidemiologiczne, w
których obserwuje się zapadalność na chorobę Alzheimera wśród osób starszych zażywających przewlekle pewne leki (na przykład przeciw nadciśnieniu czy reumatyzmowi), a także badania, w których
próbuje się badać korelację między poziomem pewnych witamin a stopniem otępienia. Badania takie
dają istotne wskazówki, ale nie mają wielkiej mocy dowodowej.
Laboratoryjny model choroby Alzheimera
Badania nad nowymi lekami nie mogłyby się pomyślnie rozwijać, gdyby nie fakt, że udało się opracować
zwierzęce modele choroby Alzheimera, wykorzystując transgeniczne myszy. Najpopularniejszy obecnie
model to transgeniczne myszy utworzone przez zastosowanie promotora płytkowego czynnika wzrostowego, nazwane myszami PDAPP. Promotor ten aktywuje ludzki minigen APP, powodując wystąpienie
punktowej mutacji, zastąpienie jednej reszty waliny resztą fenyloalaniny w pozycji 717 [52]. Jest to
mutacja wywołująca u człowieka rzadką, rodzinną formę choroby Alzheimera, charakteryzującą się
wczesnym wystąpieniem objawów [114]. U myszy tych występuje silna ekspresja APP i beta-amyloidu,
263
pojawiają się blaszki starcze, szybko pojawiają się zaburzenia poznawcze, najczęściej przejawiające
się jako pogorszenie uczenia się. W modelu mysim obserwuje się dwa parametry: czas do wystąpienia
pierwszych zmian chorobowych u zwierząt otrzymujących systematycznie badane leki od okresu młodzieńczego (spowalnianie przebiegu choroby) oraz stan zwierząt, którym rozpoczęto podawanie leków
w okresie, w którym już wystąpiły dobrze rozwinięte objawy choroby (działanie lecznicze). Chociaż
istnieją wątpliwości, czy ten mysi model odpowiada modelowi występującej w 95% postaci sporadycznej
choroby Alzheimera, jest to model teoretycznie niewątpliwie bardzo interesujący, powoduje bowiem
odkładanie się beta-amyloidu w sposób podobny do tego, co obserwuje się w przebiegu choroby w
ludzkim mózgu [84], chociaż nie wykazuje takich charakterystycznych cech choroby Alzheimera, jak
tworzenie splątków neurofibrylarnych i masowej śmierci neuronów [72], a wyniki badania niektórych
postępowań, np. stosowania szczepionek, dające bardzo obiecujące wyniki na myszach, w praktyce
klinicznej całkowicie rozczarowały (patrz niżej).
Leki przeciwko tworzeniu złogów beta-amyloidu
Szczególnie interesujące wydają się podejścia wykorzystujące świeżo nabytą znajomość struktury
sekretaz, umożliwiającą podjęcie prób ich wybiórczej aktywacji lub blokowania w sposób, który może
zmniejszyć odkładanie się złogów beta-amyloidu. Początkowo najwięcej uwagi poświęcano beta-sekretazie, gdyż enzym ten wydaje się idealnym celem terapeutycznym dla zapobiegania i hamowania
choroby Alzheimera, ponieważ hamuje pierwszy etap tworzenia beta-amyloidu i jest dość swoisty.
Poszukując inhibitorów beta-sekretazy, badano związki o małej cząsteczce, zdolne do przekraczania
bariery krew - mózg, które mogłyby blokować duże aktywne centrum enzymu. W próbach przedklinicznych znajduje się kilka związków tego typu, w tym analog statyny, StatV [169].
Bada się również jako potencjalne leki inhibitory gamma-sekretazy. Sytuacja jest tu bardziej złożona, ze
względu na to, że – jak wspomniano – enzym ten również bierze udział w cięciu białka Notch i innych
ważnych białek błonowych. Tym niemniej zaproponowano szereg związków z tej grupy jako potencjalne
leki przeciw chorobie Alzheimera [188]. Szczególnie ważne było wykazanie, że proteoliza Notch i beta-APP to procesy zachodzące w innych miejscach [128] i w związku z tym zsyntetyzowano substancje
będące swoistymi inhibitorami działania gamma-sekretazy na beta-APP, zupełnie niewpływającymi na
proteolizę Notch [127], które mogą być potencjalnymi lekami przeciw chorobie Alzheimera.
Zapewne interesujące postępy zostaną osiągnięte również na drodze poszukiwania aktywatorów alfa-sekretazy [74]. Fakt, że enzym ten jest aktywowany przez kinazę białkową C, która z kolei jest
aktywowana przez wiele neuroprzekaźników działających na receptory sprzężone z białkiem Go i Gq,
może pozwolić na szukanie leków w bardzo pośredni sposób aktywujących nieszkodliwą ścieżkę metabolizmu APP. Przypuszcza się, że część korzystnego działania inhibitorów cholinesterazy wiąże się
ze zwiększeniem przez nie oddziaływania acetylocholiny z receptorem muskarynowym M1. Innymi
związkami mogącymi również pośrednio aktywować alfa-sekretazę są estrogeny, testosteron i różne
czynniki wzrostu [74].
Leki uniemożliwiające tworzenie złogów beta-amyloidu
Złogi beta-amyloidu tworzą się powoli – uwolnione przez gamma-sekretazę białko jest początkowo
rozpuszczalne i stopniowo ulega agregacji. Tworzenie się nierozpuszczalnych złogów z rozpuszczalnego
początkowo beta-amyloidu wymaga zmiany konformacji z alfa-helikalnej do beta-kartkowej. Proces
ten jest katalizowany przez metale ciężkie: miedź, cynk i żelazo [25, 77]. Dla wytworzenia agregatu
kluczowe znaczenie ma dłuższa forma beta-amyloidu, Ab42, mająca dużą skłonność do wytrącania się
w postaci złogów, które tworzą jądro blaszki starczej. Dopiero do tego jądra przyczepiają się cząsteczki
BA40 i inne białka [81]. Spośród tych innych białek szczególnie ważna jest butyrylocholinesteraza [54].
Wydaje się ona pełnić istotną rolę patogenną, gdyż występuje szczególnie obficie w blaszkach starczych
w mózgu chorych na chorobę Alzheimera, podczas gdy jest jej znacznie mniej w blaszkach starczych
spotykanych w mózgach osób starych, u których otępienie nie rozwinęło się [104]. Jest to związane
zapewne ze zdolnością butyrylocholinesterazy do aktywacji mikrogleju, a z drugiej – do niszczenia już
znajdującej się w deficycie acetylocholiny.
264
Hamowanie aktywności butyrylocholinesterazy byłoby więc, poza opisanym wyżej doraźnym działaniem nasilającym działanie acetylocholiny, również działaniem przyczynowym, zwalniającym tworzenie
blaszek.
Inna droga blokowania tworzenia złogów beta-amyloidu opiera się na wspomnianym fakcie, że metale
ciężkie, takie jak cynk i miedź, nasilają neurotoksyczność beta-amyloidu i indukują tworzenie złogów,
wchodzą w skład złogów beta-amyloidu i je stabilizują [25, 77], i że beta-amyloid, wchodząc w kompleksy z miedzią lub żelazem, indukuje powstanie rodników nadtlenkowych, silnie uszkadzających
tkankę nerwową. [148, 164]. Założono więc, że związki chelatujące te metale mogą prowadzić nawet
do rozpadania się złogów. Takim związkiem jest od dawna znany, wycofany w latach 70., antyseptyk
jelitowy kliochinol (Vioform). Okazało się, że powoduje on nie tylko spowalnianie tworzenia złogów
beta-amyloidu u transgenicznych myszy PDAPP, ale również zmniejszanie się liczby blaszek i poprawę
stanu myszy, których kurację rozpoczęto w czasie, w którym normalnie zmiany patologiczne są już
dobrze wykształcone [28]. Kliochinol został wycofany, ponieważ powodował miopatie mięśni wzrokowych, ale można temu zapobiec, stosując witaminę B12. Lek został ponownie wprowadzony do prób
klinicznych [139], a całość naszej wiedzy sugeruje rzeczywisty potencjał kliniczny kliochinolu w chorobie
Alzheimera [24].
Leki rozbijające utworzone złogi beta-amyloidu – beta-łamacze
Niezależnie od poszukiwania związków wpływających na tworzenie beta-amyloidu poszukiwania idą również w kierunku rozbijania jego już utworzonych złogów. Złóg beta-amyloidu powstaje, gdy rozpuszczalne
cząsteczki beta-amyloidu polimeryzują, tworząc strukturę beta-kartki. Próby uniemożliwienia tworzenia
się tej struktury lub rozbijania jej doprowadziły do syntezy „beta-łamaczy”. Są to krótkie peptydy o
strukturze analogicznej do fragmentów beta-amyloidu, ale posiadające sekwencje niewchodzące w
skład beta-kartki. Pierwszy zsyntetyzowany taki peptyd (Leu-Pro-Phe-Phe-Asp), nazwany iAb5 [159],
zapobiegał tworzeniu się włókien beta-amyloidu in vitro i powodował rozpad złogów beta-amyloidu
in vivo u szczura. Wyniki te pozwalają mieć nadzieję, że peptydy podobne do iAb5 mogą zmniejszać
wymiary i liczbę blaszek starczych u człowieka [154]. Inną możliwość zdaje się otwierać opisane wyżej
odkrycie enzymu trawiącego złogi beta-amyloidu u regulującego jego metabolizm – neprilizyny [80].
Gdyby udało się znaleźć niskocząsteczkowe aktywatory tego enzymu, zdolne do przechodzenia bariery
krew-mózg, moglibyśmy otrzymać nowe narzędzie terapeutyczne.
Szczepionki przeciw chorobie Alzheimera
Niespodziewane odkrycie, dokonane w firmie Elan, że dootrzewnowe podawanie włókienkowatego
beta-amyloidu Ab42 myszom transgenicznym, u których rozwija się choroba Alzheimera zapobiega,
tworzeniu blaszek starczych u myszy młodych i powoduje cofanie się już wytworzonych złogów beta-amyloidu u myszy starych [146], otwarło nowe perspektywy, zwłaszcza że okazało się, skuteczne są
także szczepionki donosowe [184] i że u myszy z modelową chorobą Alzheimera szczepionki zapobiegały związanemu z wiekiem deficytowi poznawczemu [111]. Pasywna immunizacja przez wstrzyknięcie
przeciwciał wystarczała do przyspieszenia usuwania beta-amyloidu [9, 41].
Jedną z możliwości wyjaśnienia działania szczepionki jest, że niewielkie ilości podanych obwodowo
przeciwciał przechodzą do mózgu, gdzie wiążą się do blaszek i aktywują komórki mikrogleju, które
zaczynają niszczyć te blaszki [9]. Inną możliwością działania szczepionek jest powodowanie przez nie
sekwestracji beta-amyloidu we krwi: wytworzone przeciwciało, łącząc się z cząsteczką krążącego we
krwi beta-amyloidu, tworzy kompleks tak wielki, że nie może on przejść przez barierę krew-mózg [42].
Jeszcze inni uczeni sądzą, że przeciwciała niejako wyciągają amyloid z mózgu do krwi, gdzie ulega on
zniszczeniu [41].
Korzystne wyniki na myszach transgenicznych skłoniły firmy Elan i Wyeth do rozpoczęcia badań klinicznych. Niestety, ich pierwsze wyniki były negatywne [68], a następnie próby wstrzymano w fazie
drugiej, kiedy u części pacjentów wystąpiły objawy zapalenia mózgu [161].
Mimo tych negatywnych wyników nie można jeszcze mówić o całkowitej klęsce immunoterapii choroby
Alzheimera, można bowiem próbować innego sposobu immunizacji, np. z użyciem szczepionek o innym
265
składzie lub stosując uodparnianie bierne [29]. Pasywna immunizacja przez wstrzyknięcie gotowych
przeciwciał wystarcza, jak wspomniano, do przyspieszenia usuwania beta-amyloidu [9, 41].
Ochrona transportu aksonalnego przed szkodliwym wpływem beta-amyloidu
Odmienną taktyką walki z wymieraniem neuronów jest przeciwdziałanie zaburzeniom transportu aksonalnego, związanego z uszkodzeniem funkcji mikrotubul, które są rozbijane przez włókienka beta-amyloidu.
Rzeczywiście wykazano, że leki stabilizujące mikrotubule, takie jak taksol, mają działanie ochronne
in vitro na mikrotubule w neuronach wystawionych na działanie beta-amyloidu. Taksol nie przekracza
bariery krew-mózg, lecz przebadano różne inne związki stabilizujące mikrotubule, ale przechodzące
do mózgu. Niektóre z nich chronią neurony przed skutkami ekspozycji na beta-amyloid i ich potencjał
jako leków w chorobie Alzheimera jest obecnie badany w modelach zwierzęcych [105].
Leki hamujące hiperfosforylację białek tau i stabilizujące mikrotubule
Inną strategią terapeutyczną mającą chronić transport aksonalny są próby modulowania fosforylacji
białek tau, zwłaszcza poszukiwania swoistych inhibitorów kinaz CDK-5 oraz GS-3p [186]. Myśli się również o związkach zwiększających aktywność fosfatazy białkowej PP2A oraz związkach zapobiegających
sekwestracji normalnych białek związanych z mikrotubulami (MAP) przez hiperfosforylowane białka
tau [78]. Odkrycie roli glikozylacji jako promotora fosforylacji białek tau również otwiera nową drogę
poszukiwań farmakoterapii choroby Alzheimera i innych taupatii [100]. Próby z tymi lekami nie wyszły
jeszcze poza stadium badań na zwierzętach.
Leki obniżające poziom cholesterolu
Wielkie nadzieje w prewencji choroby Alzheimera obudziły statyny. Są one inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A – (HMG-CoA), enzymu katalizującego konwersję HMG-CoA
do mewalonianu, co jest wczesnym i regulatorowym etapem biosyntezy cholesterolu. Statyny są powszechnie używane do obniżenia poziomu LDL cholesterolu. Wykazano, że ich użycie zmniejsza liczbę
zawałów, śmierci w wyniku zaburzeń wieńcowych oraz ogólną śmiertelność.
Wysokie poziomy cholesterolu są czynnikiem ryzyka w chorobie Alzheimera [73, 90, 117], a studia
epidemiologiczne wskazują, że osoby przewlekle obniżające poziom cholesterolu statynami (ale nie
fibratami, cholestyraminą czy kwasem nikotynowym) znacznie rzadziej rozwijają chorobę Alzheimera
[83]. Badania komórkowe wykazały, że cholesterol moduluje obróbkę APP: wysokie stężenia cholesterolu faworyzują obróbkę APP przez amyloidogenną drogę beta-sekretazy [135, 155], podczas gdy niski
poziom cholesterolu nasila obróbkę APP przez alfa-sekretazę [16, 49, 92]. Pierwsze, bardzo obiecujące
dane dotyczące możliwości działania prewencyjnego statyn opublikował Wolozin i wsp. [189] i dane
te zostały szybko potwierdzone wynikami wskazującymi, że osoby w wieku ponad 50 lat zażywające
statyny mają istotnie mniejsze szanse na rozwinięcie otępienia [83] i że stosowanie statyn ma korzystny wpływ na przebieg choroby Alzheimera [60]. Wykazano też, w badaniach na starszych kobietach,
że pacjentki przyjmujące statyny po czterech latach miały lepsze wyniki w testach poznawczych niż
pacjentki nieleczone [190]. Jedna statyna, atorvastatyna (Lipitor, w Polsce znana jako Sortis) znajduje
się obecnie w II fazie badań klinicznych w chorobie Alzheimera [126]. Chociaż ogólnie wygląda na to,
że statyny mogą rzeczywiście zapobiegać rozwojowi choroby Alzheimera, ze względu na brak kontrolowanych danych nie można jeszcze obecnie z całą pewnością potwierdzić ich korzystnego wpływu [149,
150]. Statyny, jak sądzę, okażą się w końcu skuteczne jako leki zapobiegające rozwojowi choroby
Alzheimera, wątpliwe jest jednak, czy spowodują poprawę u pacjentów już dotkniętych tą chorobą, u
których rozmiar zniszczeń neuronów jest – jak wspominaliśmy – bardzo wielki.
Inne próby modyfikacji przebiegu choroby Alzheimera wiążą się z możliwościami indukowania ApoE.
Przypuszcza się, że ryzyko zapadnięcia na chorobę Alzheimera u osób monozygotycznych pod względem
allelu ApoE 4 wiąże się z tym, że ogólnie poziom ApoE – lipoproteiny ważnej dla transportu cholesterolu i
tłuszczów – u osób tych jest niski, a więc może u nich dochodzić do uszkodzenia transportu cholesterolu
i lipidów w ośrodkowym układzie nerwowym [133, 134]. Stary związek przeciwmiażdżycowy, probucol
[10], podnosi ekspresje mRNA kodującego ApoE w śledzionie [12], a podawany pacjentom z mało i
średnio zaawansowaną chorobą Alzheimera podnosił poziom ApoE i obniżał poziom beta-amyloidu Ab42
w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz stabilizował funkcje poznawcze na kilka miesięcy [134].
266
Stabilizacja poziomu wapnia
Leki przeciwdrgawkowe, hydantoina, walproinian i karbamazepina chronią neurony hipokampa w kulturze
tkankowej przed neurotoksycznym działaniem beta-amyloidu i glutaminianu – mechanizm działania
polega prawdopodobnie na stabilizacji komórkowego wapnia, gdyż hamowały wywołany tymi czynnikami wzrost poziomu wapnia w cytosolu. Hamowały one również wywołane glutaminianem zmiany w
białkach tau. Stabilizacja poziomu wapnia może mieć działanie ochronne w tym typie zaburzeń, które
leżą u podstaw patologii choroby Alzheimera [102].
Leki przeciwzapalne
Znaczenie procesów neuroinflammacji dla rozwoju choroby Alzheimera uczyniło leki przeciwzapalne
naturalnym celem badań w kierunku wprowadzenia ich do terapii czy prewencji tego schorzenia. W
wielu modelach zwierzęcych wykazano, że leki te dają pewną osłonę przeciw skutkom zmian zapalnych.
Działanie takie stwierdzono m.in. dla ibuprofenu u myszy transgenicznych [98] i dla indometacyny u
szczurów, u których lek ten blokował reakcje mikrogleju na iniekcje beta-amyloidu [116]. Badania epidemiologiczne ostatnich lat wskazały, że niesterydowe leki przeciwzapalne zmniejszają ryzyko rozwinięcia
choroby Alzheimera [2, 17]. Badania te dotyczą zmniejszenia zapadalności na chorobę Alzheimera wśród
chorych na przewlekły gościec lub trąd, zażywających leki przeciwzapalne, przy czym dotyczy to tylko
pacjentów młodszych, w wielu poniżej 75 lat [por. 61]. U starszych pacjentów należy stosować niskie
dawki leków przeciwzapalnych, gdyż wysokie nie są skuteczne [19]. Leki przeciwzapalne wykazują też
działanie przeciwpłytkowe, a płytki krwi są źródłem beta-amyloidu i ich aktywacja jest zwiększona w
chorobie Alzheimera. Leczenie przeciwpłytkowe (m.in. niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi) hamuje
taką aktywację i jej potencjalnie szkodliwe skutki. Zwiększone poziomy beta-amyloidu w świetle naczyń
zwiększają przepuszczalność bariery krew-mózg i nasilają obkurczenie tętniczek, podobnie jak procesy
zapalne i zakaźne. Mózgowa amyloidoza, jak wspomniano, powoduje uszkodzenie bariery krew-mózg i
może powodować zaburzenia krążeniowe, a leki przeciwzapalne mogą łagodzić ten problem [por. 61].
Niestety, badania kliniczne wskazują, że nowoczesne leki z tej grupy, inhibitory COX-2, znacznie mniej
uszkadzające śluzówkę żołądka, są zdecydowanie mniej skuteczne w tym kierunku niż powodujące
skutki uboczne inhibitory COX-1, takie jak nasza poczciwa aspiryna [75].
Przeciwutleniacze
Z wiekiem, który jest głównym czynnikiem ryzyka w chorobie Alzheimera, zwiększa się tworzenie
wolnych rodników, które są odpowiedzialne za uszkodzenia tkanki nerwowej [26, por. 125]. Uszkodzenia powodowane przez wolne rodniki, zwiększona produkcja jonów nadtlenkowych i uszkodzenia
mitochondriów doprowadzają do śmierci neuronów. W chorobie Alzheimera dodatkowo wolne rodniki
mogą się tworzyć w wyniku działania złogów beta-amyloidu, a także podniesionych poziomów glutaminianu i zwiększonej aktywności monoaminooksydazy. Wszystko to wskazuje, że korzystne może być
prewencyjne stosowanie przeciwutleniaczy. Szczególnie uważa się, że korzystne wyniki daje inhibitor
monoaminooksydazy typu B, deprenil (selegilina) [168], oraz duże dawki silnego zmiatacza wolnych
rodników – witaminy E. Ich stosowanie ma zwalniać postęp choroby Alzheimera i przedłużać okres
autonomii funkcjonalnej. Zalecenia stosowania witaminy E, selegiliny i wyciągów z miłorzębu pojawiają
się często w prasie niemedycznej, ale terapia przeciwutleniaczami poza korzystnym działaniem ma
także pewne ograniczenia [132].
Leki zwiększające przeżywalność neuronów
Leki blokujące procesy apoptozy. Złogi amyloidowe i degeneracje neurofibrylarne prowadzą do
śmierci neuronów w wyniku indukowania apoptozy. Obecnie uważa się, że przyspieszona apoptoza jest
odpowiedzialna za wiele chorób neurodegeneracyjnych, włączając w to również chorobę Alzheimera
[137]. Wykonawcami apoptozy są pewne proteazy cysteinowe, zwane kaspazami, które aktywują kaskady sygnałów prowadzących do apoptotycznej śmierci komórki [por. 179].
Poza lekami zmniejszającymi apoptozę spowodowaną nadmiernym uwalnianiem glutaminianu (np.
wspominana wyżej memantyna) czy stresem oksydacyjnym (np. selegilina czy witamina E) syntetyzuje
się niskocząsteczkowe związki mające blokować kaskady wydarzeń prowadzących do apoptozy. Aktualny
stan wiedzy na ten temat zawiera przeglądowy artykuł Petera Waldmeiera [182].
267
Neurotrofiny
Nagrodę Nobla w 1986 roku otrzymala Rita Levi-Montalcini za odkrycie czynnika wzrostu nerwów (NGF),
dzieląc nagrodę ze Stanleyem Cohenem, odkrywcą nabłonkowego czynnika wzrostu. NGF jest pierwszym
ze sporej grupy neurotrofin, czyli czynników poprawiających przeżywanie neuronów, ich zdolności do
unerwiania obszarów mózgu oraz usprawniających ich funkcje. NGF wywiera działanie troficzne (ułatwiające przeżywanie komórek) i tropiczne (pobudzające wzrost aksonów) na wiele populacji neuronalnych,
w szczególności zapobiegając uszkodzeniom i spontanicznym, związanym ze starzeniem, degeneracjom
układu cholinergicznego przodomózgowia. Zresztą występuje on głównie w cholinergicznych obszarach
dotykanych chorobą Alzheimera: jądrze podstawnym Meynerta, hipokampie i korze mózgowej. To, jak
również fakt, że poprawia pamięć, sugerowało, że NGF może znaleźć zastosowanie w farmakoterapii
choroby Alzheimera. Już w latach 80. stwierdzono, że NGF podany domózgowo zapobiega neurodegeneracjom wywołanym przez uszkodzenia mózgu lub starzenie [51, 67, 94].
Niestety, NGF jest białkiem nieprzechodzącym przez barierę krew-mózg i trzeba go podawać domózgowo. Najczęściej substancje w takim wypadku podaje się do płynu w komorach mózgowych, jednakże
podania dokomorowe NGF powodują wiele poważnych efektów ubocznych, wykluczających tę drogę
jego stosowania. Okazało się jednak, że NGF jest równie skuteczny w ochronie neuronów, a pozbawiony
działań ubocznych, gdy podaje się go do parenchymy mózgowej, w sąsiedztwie kadłubów neuronów
cholinergicznych w przodomózgowiu. Badania na szczurach wykazały, że NGF tak podawany przez
2 tygodnie chroni 95% neuronów przed degeneracją wywołaną jednostronnym przecięciem sklepienia
(po której tylko 20% neuronów przeżywało w grupie kontrolnej). Podawanie NGF nie powodowało
żadnych reakcji komórek glejowych ani widocznych efektów neurotoksycznych [171].
Mimo tych wyników do skuteczniejszego wykorzystania NGF próbuje się stosować metodykę genetyki
molekularnej, usiłując skonstruować komórki, które produkują NGF i mogłyby być implantowane w mózgu. Badania takie prowadzi głównie grupa Marka Tuszynskiego z Uniwersytetu Kalifornii w San Diego.
[172-174]. Rzeczywiście, przeszczepy do mózgu komórek produkujących NGF odwracały związane ze
starzeniem deficyty kognitywne u starych szczurów [99, 196].
W końcu doszło do pierwszych prób zastosowania NGF w chorobie Alzheimera u człowieka. Dane te nie
zostały opublikowane w poważnych czasopismach naukowych, ale wiadomo, że po pierwszej zachęcającej próbie z podawaniem przez miesiąc NGF, w kwietniu 2001 Mark Tuszynski wszczepił do mózgu
hodowane w kulturach tkankowych fibroblasty zawierające rekombinowanego wirusa produkującego
NGF pierwszym ośmiu pacjentom z chorobą Alzheimera. Na razie nie mamy wiadomości o wynikach
tego eksperymentu i cisza ta sugeruje, że eksperyment nie zakończył się sukcesem.
Być może istnieje poważna przyczyna uniemożliwiająca osiągnięcie takiego sukcesu. Otóż NGF i inne
czynniki wzrostu neuronów, aby zadziałać, muszą wejść do wnętrza komórki nerwowej i wywierać
bezpośrednie działanie na materiał jądrowy. Wejście to możliwe jest po połączeniu się cząsteczki neurotrofiny z odpowiednimi receptorami. Niestety, okazało się, że ekspresja mRNA kodującego receptor
NGF, trkA, jest znamiennie obniżona w korze ciemieniowej pacjentów z chorobą Alzheimera [72]. Dalsze badania wykazały, że inny receptor dla neurotrofin, p75(NTR), znika z neuronów cholinergicznych
przodomózgowia chorych zmarłych nie tylko z chorobą Alzheimera, ale także wykazujących jedynie
łagodne uszkodzenia poznawcze (MCI), a spadek receptorów jest skorelowany z pogorszeniem funkcji
poznawczych mierzonych w teście „Mini-Mental“ [114]. W nieobecności odpowiednich receptorów nawet
najlepiej dostarczony do mózgu NGF będzie nieskuteczny.
Inne podejścia terapeutyczne
Przedstawiony przegląd nie obejmuje całości kierunków poszukiwań leków zapobiegających powstaniu
choroby Alzheimera, zwalniających jej przebieg lub poprawiających funkcjonowanie chorego. W grę
wchodzi tu stosowanie kwasu foliowego (wykazano, że jego niedobór jest skorelowany ze stopniem
otępienia), leki blokujące kanały wapniowe, w szczególności nifedypina (ale tylko w ściśle określonym
przedziale dawek) itp.
268
Aktywność intelektualna a choroba Alzheimera
Powszechnie wiadomo, że aktywność umysłowa jest negatywnym czynnikiem ryzyka w chorobie
Alzheimera [113], a intelektualiści, zwłaszcza z grupy nauczycieli szkół średnich, którzy ze względu
na specyfikę zawodu zmuszeni są do stałej czujności i wysiłku intelektualnego, skierowanego nie tylko
na przekazywanie wiedzy, ale i strzeżenia się przed zaskakującymi czasem zachowaniami swoich podopiecznych, dożywają bardzo często sędziwego wieku w stanie pełnej sprawności intelektualnej. Interpretuje się to najczęściej jako adaptację mózgu do wysiłku, ale wydaje się, że istnieje neurobiologiczne
wyjaśnienie zjawiska niższej zapadalności na chorobę Alzheimera wśród intelektualistów. Aktywność
intelektualna powoduje uwolnienie się acetylocholiny z zakończeń nerwowych i im aktywność ta jest
większa, tym więcej acetylocholiny znajdzie się w synapsie, gdzie pobudza różnego typu receptory
cholinergiczne. Wśród receptorów tych receptory muskarynowe M1 (a także M3 i M5) są związane z
sygnalizacją poprzez kaskadę fosfatydyloinozytoli, która prowadzi do pobudzenia między innymi kinazy
białkowej C (PKC). Kinaza ta aktywuje wiele enzymów, między innymi alfa-sekretazę, która hamuje
aktywność beta-sekretazy i stąd zmniejsza tworzenie się beta_amyloidu [195]. Używając intensywnie
mózgu chronimy go więc przed procesami neurodegeneracyjnymi.
Piśmiennictwo
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
Aburatani H, Matsumoto A, Kodama T, Takaku F, Fukazawa C, Itakura H. Increased levels of messenger ribonucleic acid for apolipoprotein E in the spleen of probucol-treated rabbits.
Am J Cardiol. 1988; 62,60B-65B.
Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole GM, Cooper NR, Eikelenboom
P, Emmerling M, Fiebich BL, Finch CE, Frautschy S, Griffin WS, Hampel H, Hull M, Landreth G, Lue L, Mrak R, Mackenzie IR, McGeer PL, O’Banion MK, Pachter J, Pasinetti
G, Plata-Salaman C, Rogers J, Rydel R, Shen Y, Streit W, Strohmeyer R, Tooyoma I,
Van Muiswinkel FL, Veerhuis R, Walker D, Webster S, Wegrzyniak B, Wenk G, Wyss-Coray T. Inflammation and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2000, 21,383-421.
Alzheimer A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgem Z Psychiatrie Psychisch-gerichtliche Med. 1907;64,146-148.
Areosa SA, Sherriff F. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3),
CD003154.
Arias C, Arrieta I, Tapia R. Beta-amyloid peptide fragment 25- 35 potentiates the calcium-dependent release of excitatory amino acids from depolarized hippocampal slices. J Neurosci
Res 1995;41,561-566.
Artavanis-Tsakonas S, Rand MD, Lake RJ. Notch signaling. cell fate control and signal integration in development. Science 1999;284,770-776.
Bacskai BJ, Klunk WE, Mathis CA, Hyman BT. Imaging amyloid-beta deposits in vivo. J Cereb
Blood Flow Metab. 2002;22,1035-1041.
Bain J, McLaughlan H, Elliott M, Cohen P. The specificities of protein kinase inhibitors--an
update. Biochem J 2003;371,199-204.
Bard F, Cannon C, Barbour R, Burke RL, Games D, Grajeda H, Guido T, Hu K, Huang J,
Johnson-Wood K, Khan K, Kholodenko D, Lee M, Lieberburg I, Motter R, Nguyen M,
Soriano F, Vasquez N, Weiss K, Welch B, Seubert P, Schenk D, Yednock T. Peripherally
administered antibodies against amyloid -peptide enter the central nervous system and reduce
pathology in a mouse model of Alzheimer disease. Nat. Med 2000;6,916-919.
Barnhart JW, Sefranka JA, McIntosh DD. Hypocholesterolemic effect of 4,4’-(isopropylidenedithio)-bis(2,6-di-t-butylphenol) (probucol). Am J Clin Nutr. 1970;23,1229-1233.
Baumann K, Mandelkow EM, Biernat J, Piwnica-Worms H, Mandelkow E. Abnormal Alzheimer-like phosphorylation of tau-protein by cyclin-dependent kinases cdk2 and cdk5. FEBS
Lett. 1993;336,417-424.
269
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]
[30]
[31]
[32]
[33]
Bellantonio S, Kuchel GA. Pharmacological approaches to cognitive deficits and incontinence
(1899–2002). progress in geriatric care. Trends Pharmacol Sci 2002;23,192-193.
Berridge CW, Waterhouse BD. The locus coeruleus–noradrenergic system. modulation of
behavioral state and state-dependent cognitive processes. Brain Res, Rev 2003;42,33–84.
Bezchlibnyk-Butler K, Aleksic I, Kennedy SH. Citalopram - a review of pharmacological and
clinical effects. J Psychiatry Neurosci. 2000;25,241-254.
Blount PJ, Nguyen CD, McDeavitt JT. Clinical use of cholinomimetic agents. a review. J Head
Trauma Rehabil. 2002;17,314-321.
Bodovitz S, Klein WL. Cholesterol modulates alpha-secretase cleavage of amyloid precursor
protein. J Biol Chem. 1996;271,4436-4440.
Breitner JC, Welsh KA, Helms MJ, Gaskell PC, Gau BA, Roses AD, Pericak-Vance MA,
Saunders AM. Delayed onset of Alzheimer’s disease with nonsteroidal anti-inflammatory and
histamine H2 blocking drugs. Neurobiol Aging. 1995;16,523-530.
Brion JP, Couck AM, Passareiro E, Flament-Durand J. Neurofibrillary tangles of Alzheimer’s
disease. an immunohistochemical study. J Submicrosc Cytol. 1985;17,89-96
Broe GA, Grayson DA, Creasey HM, Waite LM, Casey BJ, Bennett HP, Brook.s WS, Halliday GM. Anti-inflammatory drugs protect against Alzheimer disease at low doses. Arch Neurol.
2000;57,1586-1591.
Brou C, Logeat F, Gupta N, Bessia C, LeBail O, Doedens JR, Cumano A, Roux P, Black
RA, Israel A. A novel proteolytic cleavage involved in Notch signaling. the role of the disintegrin-metalloprotease TACE. Mol Cell. 2000;5,207-216.
Brumback RA, Leech RW. Alzheimer’s disease. Pathophysiology and the hope for therapy. J
Oklahoma State Med Assoc 1994;87,103-111.
Buccafusco JJ, Terry AV Jr. Multiple central nervous system targets for eliciting beneficial
effects on memory and cognition. J Pharmacol Exp Ther 2000;295,438-446
Burke WJ, Chung HD, Huang JS, Huang SS, Haring JH, Strong R, Marshall GL, Joh TH.
Evidence for retrograde degeneration of epinephrine neurons in Alzheimer’s disease. Ann Neurol.
1988;24,532-536.
Bush AI. The metallobiology of Alzheimer’s disease. Trends Neurosci. 2003;26,207-214.
Bush AI, Pettingell WH, Multhaup G, d Paradis M, Vonsattel JP, Gusella JF, Beyreuther K,
Masters CL, Tanzi RE. Rapid induction of Alzheimer A beta amyloid formation by zinc. Science.
1994;265,1464-1467.
Butterfield DA, Howard BJ, LaFontaine MA. Brain oxidative stress in animal models of
accelerated aging and the age-related neurodegenerative disorders, Alzheimer’s disease and
Huntington’s disease. Curr Med Chem. 2001;8,815-828.
Cao X, Sudhof TC. A transcriptionally active complex of APP with Fe65 and histone acetyltransferase Tip60. Science. 2001;293,115-120.
Cherny RA, Atwood CS, Xilinas ME, Gray DN, Jones WD, McLean CA, Barnham KJ,
Volitakis I, Fraser FW, Kim Y, Huang X, Goldstein LE, Moir RD, Lim JT, Beyreuther K,
Zheng H, Tanzi RE, Masters CL, Bush AI. Treatment with a copper-zinc chelator markedly
and rapidly inhibits beta-amyloid accumulation in Alzheimer’s disease transgenic mice. Neuron.
2001;30,665-676.
Citron M. Alzheimer’s disease. treatments in discovery and development. Nature Neurosci
2002;5,1055-1057.
Clarimón J, MuZoz FJ, Boada M, Tárraga L, Sunyer J, Bertranpetit J, Comas D. Possible
increased risk for Alzheimer’s disease associated with neprilysin gene. J Neural Transm 2003;110,
651–657.
Cleveland DW, Hwo SY, Kirschner MW. Purification of tau, a microtubule-associated protein
that induces assembly of microtubules from purified tubulin. J Mol Biol. 1977a;116,207-225.
Cleveland DW, Hwo SY, Kirschner MW. Physical and chemical properties of purified tau factor
and the role of tau in microtubule assembly. J Mol Biol. 1977b;116,227-247.
Coccaro EF, Siever LJ. Pathophysiology and treatnment of aggression. In. Neuropsychopharmacology. The Fifth Generation of Progress (eds. Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C)
Lippincott, Wiliams & Wilkins, Philadelphia 2002,pp.1709-1723.
270
[34]
[35]
[36]
[37]
[38]
[39]
[40]
[41]
[42]
[43]
[44]
[45]
[46]
[47]
[48]
[49]
[50]
[51]
[52]
Cummings JL. Use of cholinesterase inhibitors in clinical practice. evidence-based recommendations. Am J Geriatr Psychiatry. 2003;11,131-145.
Cummings JL, Frank JC, Cherry D, Kohatsu ND, Kemp B, Hewett L, Mittman B. Guidelines
for managing Alzheimer’s disease. Part II. Treatment. Am Fam Physician. 2002;65,2525-2534.
Cupers P, Orlans I, Craessaerts K, Annaert W, De Strooper B. The amyloid precursor protein
(APP)-cytoplasmic fragment generated by gamma-secretase is rapidly degraded but distributes
partially in a nuclear fraction of neurones in culture. J Neurochem. 2001;78,1168-1178.
D’Amato RJ, Zweig RM, Whitehouse PJ, Wenk GL, Singer HS, Mayeux R, Price DL,
Snyder SH. Aminergic systems in Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. Ann Neurol. 1987;22,
229-236.
Darreh-Shori T, Almkvist O, Guan ZZ, Garlind A, Strandberg B, Svensson AL, Soreq H,
Hellstrom-Lindahl E, Nordberg A. Sustained cholinesterase inhibition in AD patients receiving
rivastigmine for 12 months. Neurologv 2002;59,563-572.
De Strooper B, Annaert W, Cupers P, Saftig P, Craessaerts K, Mumm JS, Schroeter EH,
Schrijvers V, Wolfe MS, Ray WJ, Goate A, Kopan R. A presenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain. Nature 1999;398,518-522
Delacourte A, Défossez A. Alzheimer’s disease. Tau proteins, the promoting factors of
microtubule assembly, are major components of paired helical filaments. J Neurol Sci.
1986;76,173-186.
DeMattos RB, Bales KR, Cummins DJ, Dodart JC, Paul SM, Holtzman DM. Peripheral anti-A
antibody alters CNS and plasma BA clearance and decreases brain BA burden in a mouse model
of Alzheimer’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001;98,8850-8855.
Dominguez DI, De Strooper B. Novel therapeutic strategies provide the real test for the amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease Trends Pharmacol Sci 2002;23,324-330
Doraiswamy PM. Non-Cholinergic Strategies for Treating and Preventing Alzheimer’s Disease.
CNS Drugs 2002;16,811-824.
Drewes G, Lichtenberg-Kraag B, Doring F, Mandelkow EM, Biernat J, Goris J, Doree M,
Mandelkow E. Mitogen activated protein (MAP) kinase transforms tau protein into an Alzheimer-like state. EMBO J. 1992;11,2131-2138.
Engelborghs S, De Deyn PP. The neurochemistry of Alzheimer’s disease. Acta Neurol Belg.
1997;97,67-84.
Everitt BJ, Robbins TW. Central cholinergic systems and cognition. Annu. Rev. Psychol
1997;48,649-684.
Farlow M, Potkin S, Koumaras B, Veach J, Mirski D. Analysis of outcome in retrieved dropout
patients in a rivastigmine vs placebo, 26-week, Alzheimer disease trial. Arch Neurol. 2003;60,
843-848.
Farlow MR. Do cholinesterase inhibitors slow progression of Alzheimer’s disease? Int J Clin Pract
Suppl 2002;suppl 127,37-44.
Fassbender K, Simons M, Bergmann C, Stroick M, Lutjohann D, Keller P, Runz H, Kuhl
S, Bertsch T, von Bergmann K, Hennerici M, Beyreuther K, Hartmann T. Simvastatin
strongly reduces levels of Alzheimer’s disease beta -amyloid peptides Abeta 42 and Abeta 40 in
vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98,5856-5861.
Fiore F, Zambrano N, Minopoli G, Donini V, Duilio A, Russo T. The regions of the Fe65
protein homologous to the phosphotyrosine interaction/phosphotyrosine binding domain of Shc
bind the intracellular domain of the Alzheimer’s amyloid precursor protein. J Biol Chem. 1995;
270,30853-30856.
Fischer W, Wictorin K, Bjorklund A, Williams LR, Varon S, Gage FH. Amelioration of cholinergic neuron atrophy and spatial memory impairment in aged rats by nerve growth factor.
Nature. 1987;329,65-68.
Games D, Adams D, Alessandrini R, Barbour R, Borthelette P, Blackwell C, Carr T, Clemens J, Donaldson T, Gillespie F, Guido T, Hagopian S, Johnson-Wood K, Khan K, Lee M,
Leibowitz P, Lieberburg I, Little S, Masliah E, McConlogue L, Montoya-Zavala M, Mucke
L, Paganini L, Penniman E, Power M, Schenk D, Seubert P, Snyder S, Soriano F, Tan
H, Vitale J, Wadsworth S, Wolozin B, Zhao J. Alzheimer-type neuropathology in transgenic
mice overexpressing V717F b-amyloid precursor protein. Nature 1995, 373, 523-527.
271
[53]
Giacobini E. Cholinesterases. new roles in brain function and in Alzheimer’s disease. Neurochem
Res 2003;28,515-522.
[54] Gomez-Ramos P, Moran MA. Ultrastructural localization of butyrylcholinesterase in senile
plaques in the brains of aged and Alzheimer disease patients. Mol Chem Neuropathol 1997;30,
161-173.
[55] Gonzalez-Scarano F, Baltuch G. Microglia as mediators of inflammatory and degenerative
diseases. Annu Rev Neurosci. 1999;22,219-40.
[56] Gottfries CG. Disturbance of the 5-hydroxytryptamine metabolism in brains from patients with
Alzheimer’s dementia. J Neural Transm Suppl. 1990;30,33-43.
[57] Gottfries CG, Karlsson I, Nyth AL. Treatment of depression in elderly patients with and without
dementia disorders. Int Clin Psychopharmacol. 1992;8,suppl 5,55-64.
[58] Greenamyre JT, Maragos WF, Albin RL, Penney JB, Young AB. Glutamate transmission and
toxicity in Alzheimer’s disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1988;12,421-430
[59] Greenwald I. LIN-12/Notch signaling. lessons from worms and flies. Genes Dev. 1998;
12,1751-1762.
[59a] Guillozet AL, Smiley JF, Mash DC, Mesulam MM. Butyrylcholinesterase in the life cycle of
amyloid plaques. Ann Neurol. 1997;42,909-918.
[60] Hajjar I, Schumpert J, Hirth V, Wieland D, Eleazer GP. The impact of the use of statins on
the prevalence of dementia and the progression of cognitive impairment. J Gerontol A Biol Sci
Med Sci. 2002;57,M414-418.
[61] Halliday G, Robinson SR, Shepherd C, Kril J. Alzheimer’s disease and inflammation. a review
of cellular and therapeutic mechanisms. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000;27,1-8.
[62] Hanger DP, Hughes K, Woodgett JR, Brion JP, Anderton BH. Glycogen synthase kinase-3
induces Alzheimer’s disease-like phosphorylation of tau. generation of paired helical filament
epitopes and neuronal localisation of the kinase. Neurosci Lett. 1992;147,58-62
[63] Harris ME, Wang Y, Pedigo NW Jr, Hensley K, Butterfield DA, Carney JM. Amyloid beta
peptide (25-35) inhibits Na+-dependent glutamate uptake in rat hippocampal astrocyte cultures.
J Neurochem 1996;67,277-286.
[64] Hasselmo ME. Neuromodulation. acetylcholine and memory consolidation, Trends Cognit Sci
1999;3,351-359.
[65] Heber S, Herms J, Gajic V, Hainfellner J, Aguzzi A, Rulicke T, von Kretzschmar H, von
Koch C, Sisodia S, Tremml P, Lipp HP, Wolfer DP, Muller U. Mice with combined gene
knock-outs reveal essential and partially redundant functions of amyloid precursor protein family
members. J Neurosci. 2000;20,7951-7963.
[66] Hebert LE, Scherr PA, Beckett LA, Albert MS, Pilgrim DM, Chown MJ, Funkenstein HH,
Evans DA. Age-specific incidence of Alzheimer’s disease in a community population. J. Am. Med.
Assoc. 1995;273,1354–1359.
[67] Hefti F. Nerve growth factor promotes survival of septal cholinergic neurons after fimbrial transections. J Neurosci. 1986;6,2155-2162.
[68] Helmuth L. New Alzheimer’s treatments that may ease the mind. Science 2002;297,
1260-1262.
[69] Hemeryck A, Belpaire FM. Selective serotonin reuptake inhibitors and cytochrome P-450
mediated drug-drug interactions. an update. Curr Drug Metab. 2002;3,13-37.
[70] Heneka MT, Galea E, Gavriluyk V, Dumitrescu-Ozimek L, Daeschner J, O’Banion MK,
Weinberg G, Klockgether T, Feinstein DL. Noradrenergic depletion potentiates betaamyloid-induced cortical inflammation. implications for Alzheimer’s disease. J Neurosci.
2002;22,2434-2442.
[71] Hock BJ, Lamb BT. Transgenic mouse models of Alzheimer’s disease. Trends Genet 2001;17,
S7-S12.
[72] Hock C, Heese K, Muller-Spahn F, Hulette C, Rosenberg C, Otten U. Decreased trkA neurotrophin receptor expression in the parietal cortex of patients with Alzheimer’s disease. Neurosci
Lett. 1998;241,151-154.
[73] Hofman A, Ott A, Breteler MM, Bots ML, Slooter AJ, van Harskamp F, van Duijn CN, Van
Broeckhoven C, Grobbee DE. Atherosclerosis, apolipoprotein E, and prevalence of dementia
and Alzheimer’s disease in the Rotterdam Study. Lancet. 1997;349,151-154.
272
[74]
[75]
[76]
[77]
[78]
[79]
[80]
[81]
[82]
[83]
[84]
[85]
[86]
[87]
[88]
[89]
[90]
[91]
[92]
[93]
Hooper NM, Turner AJ. The search for alpha-secretase and its potential as a therapeutic approach to Alzheimer s disease. Curr Med Chem. 2002;9,1107-1119.
Hoozemans JJ, Veerhuis R, Rozemuller AJ, Eikelenboom P. Non-steroidal anti-inflammatory
drugs and cyclooxygenase in Alzheimer’s disease. Curr Drug Targets. 2003;4,461-468.
Hoshi M, Sato M, Matsumoto S, Noguchi A, Yasutake K, Yoshida N, Sato K. Spherical
aggregates of beta-amyloid (amylospheroid) show high neurotoxicity and activate tau protein
kinase I/glycogen synthase kinase-3beta. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100,6370-6375.
Huang X, Cuajungco MP, Atwood CS, Hartshorn MA, Tyndall JD, Hanson GR, Stokes KC,
Leopold M, Multhaup G, Goldstein LE, Scarpa RC, Saunders AJ, Lim J, Moir RD, Glabe
C, Bowden EF, Masters CL, Fairlie DP, Tanzi RE, Bush AI. Cu(II) potentiation of Alzheimer
abeta neurotoxicity. Correlation with cell-free hydrogen peroxide production and metal reduction.
J Biol Chem. 1999;274,37111-37116.
Iqbal K, Alonso Adel C, El-Akkad E, Gong CX, Haque N, Khatoon S, Tsujio I, Grundke-Iqbal I. Pharmacological targets to inhibit Alzheimer neurofibrillary degeneration. J Neural
Transm 2002;Suppl 62,309-319.
Ishiguro K, Shiratsuchi A, Sato S, Omori A, Arioka M, Kobayashi S, Uchida T, Imahori K.
Glycogen synthase kinase 3 beta is identical to tau protein kinase I generating several epitopes
of paired helical filaments. FEBS Lett. 1993;325,167-172.
Iwata N, Tsubuki S Takaki Y, Shirotani K, Lu B, Gerard NP, Gerard C, Hama E, Lee HJ,
Saido TC. Metabolic regulation of brain A$ by neprilysin. Science 2001;292,1550– 1552.
Jarrett JT, Berger EP, Lansbury PT Jr. The carboxy terminus of the beta amyloid protein is
critical for the seeding of amyloid formation. implications for the pathogenesis of Alzheimer’s
disease. Biochemistry. 1993;32,4693-4697.
Jellinger KA. Alzheimer disease and cerebrovascular pathology. an update. J Neural Transm.
2002;109,813-836.
Jick H, Zornberg GL, Jick SS, Seshadri S, Drachman DA. Statins and the risk of dementia.
Lancet. 2000;356,1627-1631.
Johnson-Wood K, Lee M, Motter R, Hu K, Gordon G, Barbour R, Khan K, Gordon M, Tan
H, Games D, Lieberburg I, Schenk D, Seubert P, McConlogue L. Amyloid precursor protein
processing and A beta42 deposition in a transgenic mouse model of Alzheimer disease. Proc Natl
Acad Sci U S A. 1997;94,1550-1555.
Kalaria RN. The blood-brain barrier and cerebrovascular pathology in Alzheimer’s disease. Ann
N Y Acad Sci. 1999;893,113-125.
Kalaria RN, Stockmeier CA, Harik SI. Brain microvessels are innervated by locus ceruleus
noradrenergic neurons. Neurosci Lett. 1989;97,203-208.
Kang DE, Soriano S, Frosch MP, Collins T, Naruse S, Sisodia SS, Leibowitz G, Levine
F, Koo EH. Presenilin 1 facilitates the constitutive turnover of -catenin. differential activity of
Alzheimer’s disease-linked PS1 mutants in the -catenin-signalling pathway. J Neurosci 1999;19,
4229-4237.
Kidd M. Paired helical filaments in electron microscopy of Alzheimer’s disease. Nature
1963;197,192–193.
Kimberly WT, Zheng JB, Guenette SY, Selkoe DJ. The intracellular domain of the beta-amyloid
precursor protein is stabilized by Fe65 and translocates to the nucleus in a notch-like manner. J
Biol Chem. 2001;276,40288-40292.
Kivipelto M, Helkala EL, Hanninen T, Laakso MP, Hallikainen M, Alhainen K, Soininen H,
Tuomilehto J, Nissinen A. Midlife vascular risk factors and late-life mild cognitive impairment.
A population-based study. Neurology. 2001;56,1683-1689.
Klein WL, Krafft GA, Finch CE. Targeting small A$ oligomers. the solution to an Alzheimer’s
disease conundrum? Trends Neurosci 2001;24,219–224.
Kojro E, Gimpl G, Lammich S, Marz W, Fahrenholz F. Low cholesterol stimulates the nonamyloidogenic pathway by its effect on the alpha -secretase ADAM 10. Proc Natl Acad Sci USA.
2001;98,5815-5820.
Kornhuber J, Weller M. Psychotogenicity and N-methyl-Daspartate receptor antagonism. implications for neuroprotective pharmacotherapy. Biol Psychiatry 1997;41,135-144.
273
[94]
[95]
[96]
[97]
[98]
[99]
[100]
[101]
[102]
[103]
[104]
[105]
[106]
[107]
[108]
[109]
[110]
[111]
[112]
[113]
[114]
Kromer LF. Nerve growth factor treatment after brain injury prevents neuronal death. Science.
1987;235,214-216.
Leake A, Morris CM, Whateley J. Brain matrix metalloproteinase 1 levels are elevated in Alzheimer’s disease. Neurosci Lett. 2000;291,201-203.
Leblhüber F. Citalopram in der Behandlung von Verhaltensstorungen dementer Patienten. Acta
Med Austriaca. 1994;21,104-106.
Leissring MA, Murphy MP, Mead TR, Akbari Y, Sugarman MC, Jannatipour M, Anliker
B, Muller U, Saftig P, De Strooper B, Wolfe MS, Golde TE, LaFerla FM. A physiologic signaling role for the (-secretase-derived intracellular fragment of APP Proc Natl Acad Sci U S A.
2002;99,4697-4702.
Lim GP, Yang F, Chu T, Chen P, Beech W, Teter B, Tran T, Ubeda O, Ashe KH, Frautschy
SA, Cole GM. Ibuprofen suppresses plaque pathology and inflammation in a mouse model for
Alzheimer’s disease. J Neurosci. 2000;20,5709-5714.
Lindner MD, Kearns CE, Winn SR, Frydel B, Emerich DF. Effects of intraventricular encapsulated hNGF-secreting fibroblasts in aged rats. Cell Transplant. 1996;5,205-223
Liu F, Zaidi T, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX. Aberrant glycosylation modulates phosphorylation of tau by protein kinase A and dephosphorylation of tau by protein phosphatase 2A
and 5. Neuroscience 2002b;115,829-837.
Lyness SA, Zarow C, Chui HC. Neuron loss in key cholinergic and aminergic nuclei in Alzheimer
disease. a meta-analysis. Neurobiol Aging. 2003, 24, 1-23.
Mark RJ, Ashford JW, Goodman Y, Mattson MP. Anticonvulsants attenuate amyloid betapeptide neurotoxicity, Ca2+ deregulation, and cytoskeletal pathology. Neurobiol Aging.
1995;16,187-198.
Matthews KL, Chen CP, Esiri MM, Keene J, Minger SL, Francis PT. Noradrenergic changes,
aggressive behavior, and cognition in patients with dementia. Biol Psychiatry. 2002;51,407-416.
Mesulam MM, Geula C. Butyrylcholinesterase reactivity differentiates the amyloid plaques of
aging from those of dementia. Ann Neurol 1994;36,722-727.
Michaelis ML, Chen Y, Hill S, Reiff E, Georg G, Rice A, Audus K. Amyloid peptide toxicity
and microtubule-stabilizing drugs. J Mol Neurosci. 2002;19,101-105.
Miguel-Hidalgo JJ, Alvarez XA, Cacabelos R, Quack G. Neuroprotection by memantine
against neurodegeneration induced by beta-amyloid (1-40). Brain Res. 2002;958,210-221.
Miller MA, Kolb PE, Leverenz JB, Peskind ER, Raskind MA. Preservation of noradrenergic
neurons in the locus ceruleus that coexpress galanin mRNA in Alzheimer’s disease. J Neurochem.
1999;73,2028-2036.
Minopoli G, de Candia P, Bonetti A, Faraonio R, Zambrano N, Russo T. The beta-amyloid
precursor protein functions as a cytosolic anchoring site that prevents Fe65 nuclear translocation.
J Biol Chem. 2001;276,6545-6550.
Miyakawa T, Kimura T, Hirata S, Fujise N, Ono T, Ishizuka K, Nakabayashi J. Role of
blood vessels in producing pathological changes in the brain with Alzheimer’s disease. Ann N Y
Acad Sci. 2000;903,46-54.
Mohajeri MH, Wollmer MA, Nitsch RML. Abeta 42-induced increase in neprilysin is associated
with prevention of amyloid plaque formation in vivo. J Biol Chem 2002;277,35460–35465.
Morgan D, Diamond DM, Gottschall PE, Ugen KE, Dickey C, Hardy J, Duff K, Jantzen
P, DiCarlo G, Wilcock D, Connor K, Hatcher J, Hope C, Gordon M, Arendash GW. A beta
peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer’s disease. Nature.
2000;408,982-985.
Morgan DG, May PC, Finch CE. Dopamine and serotonin systems in human and rodent brain.
effects of age and neurodegenerative disease. J Am Geriatr Soc. 1987;35,334-345.
Mortel KF, Meyer JS, Herod B, Thornby J. Education and occupation as risk factors for dementias of the Alzheimer and ischemic vascular types. Dementia. 1995;6,55-62.
Mufson EJ, Ma SY, Dills J, Cochran EJ, Leurgans S, Wuu J, Bennett DA, Jaffar S, Gilmor
ML, Levey AI, Kordower JH. Loss of basal forebrain P75(NTR) immunoreactivity in subjects
with mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. J Comp Neurol. 2002;443,136-153.
274
[115] Murrell J, Farlow M, Ghetti B, Benson MD. A mutation in the amyloid precursor protein associated with hereditary Alzheimer’s disease. Science. 1991;254,97–99.
[116] Netland EE, Newton JL, Majocha RE, Tate BA. Indomethacin reverses the microglial response
to amyloid beta-protein. Neurobiol Aging. 1998;19,201-204.
[117] Notkola IL, Sulkava R, Pekkanen J, Erkinjuntti T, Ehnholm C, Kivinen P, Tuomilehto J,
Nissinen A. Serum total cholesterol, apolipoprotein E epsilon 4 allele, and Alzheimer’s disease.
Neuroepidemiology. 1998;17,14-20.
[118] Nyth AL, Gottfries CG, Elgen K, Engedal K, Harenko A, Karlsson I, Koskinen T, Larsson
L, Nygaard H, Samuelson SM, Yli-Kerttula A. The effect of citalopram in dementia disorders.
A Scandinavian multi-center study. Psychopharmacology, 1988;96 (Suppl),268.
[119] Palmer AM. Neurochemical studies of Alzheimer’s disease. Neurodegeneration 1996;5,
381-391.
[120] Palmer AM. Pharmacotherapy for Alzheimer’s disease. progress and prospects. Trends Pharmacol
Sci 2002;23,426-433.
[121] Parnetti L, Amici S, Lanari A, Gallai V. Pharmacological treatment of non-cognitivedisturbances
in dementia disorders. Mech Ageing Dev. 2001;122,2063-2069.
[122] Parsons CG, Danysz W, Quack G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-Daspartate (NMDA) receptor antagonist. a review of preclinical data. Neuropharmacology 1999;38,
735-67.
[123] Paudel HK, Lew J, Ali Z, Wang JH. Brain proline-directed protein kinase phosphorylates tau
on sites that are abnormally phosphorylated in tau associated with Alzheimer’s paired helical
filaments. J Biol Chem. 1993;268,23512-23518.
[124] Perry E, Walker M, Grace J, Perry R. Acetylcholine in mind. a neurotransmitter correlate of
consciousness? Trends Neurosci. 1999;22,273–280.
[125] Perry G, Nunomura A, Hirai K, Zhu X, Perez M, Avila J, Castellani RJ, Atwood CS, Aliev G,
Sayre LM, Takeda A, Smith MA. Is oxidative damage the fundamental pathogenic mechanism of
Alzheimer’s and other neurodegenerative diseases? Free Radic Biol Med. 2002;33,1475-1479.
[126] Petanceska SS, DeRosa S, Olm V, Diaz N, Sharma A, Thomas-Bryant T, Duff K, Pappolla
M, Refolo LM. Statin therapy for Alzheimer’s disease. will it work? J Mol Neurosci. 2002;19,
155-161.
[127] Petit A, Bihel F, Alves da Costa C, Pourquie O, Checler F, Kraus JL. New protease inhibitors
prevent gamma-secretase-mediated production of Abeta40/42 without affecting Notch cleavage.
Nat Cell Biol. 2001;3,507-511.
[128] Petit A, St George-Hyslop P, Fraser P, Checler F. Gamma-secretase-like cleavages of
Notch and beta APP are mutually exclusive in human cells. Biochem Biophys Res Commun
2002;290,1408-1410.
[129] Phiel CJ, Klein PS. Molecular targets of lithium action. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001;41,
789-813.
[130] Phiel CJ, Wilson CA, Lee VM, Klein PS. GSK-3 regulates production of Alzheimer’s disease
amyloid- peptides. Nature 2003;423,435-439.
[131] Pinessi L, Rainero I, De Gennaro T, Gentile S, Portaleone P, Bergamasco B. Biogenic
amines in cerebrospinal fluid and plasma of patients with dementia of Alzheimer type. Funct
Neurol. 1987;2,51-58.
[132] Pitchumoni SS, Doraiswamy PM. Current status of antioxidant therapy for Alzheimer’s Disease.
J Am Geriatr Soc. 1998;46,1566-1572.
[133] Poirier J. Apolipoprotein E and cholesterol metabolism in the pathogenesis and treatment of
Alzheimer’s disease. Trends Mol Med. 2003;9,94-101.
[134] Poirier J, Panisset M, Dea D, Aumont N, Champagne D, Lamarre-Théroux L. Cholesterol
lowering agents and HMG CoA reductase gene expression in sporadic Alzheimer disease. Abstracts
International Symposium on Advances in Alzheimer Therapy. Geneva 2002; p. 102.
[135] Racchi M, Baetta R, Salvietti N, Ianna P, Franceschini G, Paoletti R, Fumagalli R, Govoni
S, Trabucchi M, Soma M. Secretory processing of amyloid precursor protein is inhibited by
increase in cellular cholesterol content. Biochem J. 1997;322,Part 3,893-898.
[136] Ragneskog H, Eriksson S, Karlsson I, Gottfries CG. Long-term treatment of elderly individuals
with emotional disturbances. an open study with citalopram. Int Psychogeriatr. 1996;8,659-668.
275
[137] Raina AK, Hochman A, Ickes H, Zhu X, Ogawa O, Cash AD, Shimohama S, Perry G, Smith
MA. Apoptotic promoters and inhibitors in Alzheimer’s disease. Who wins out? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003;27,251-254.
[138] Raskind MA. Evaluation and management of aggressive behavior in the elderly demented patient, J Clin Psychiatry 1999;60,45-49.
[139] Regland B, Lehmann W,Abedini I, Blennow K, Jonsson M, Karlsson I, Sjogren M, Wallin
A, Xilinas M, Gottfries CG. Treatment of Alzheimer’s disease with clioquinol Dement Geriatr
Cogn Disord 2001;12,408–414.
[140] Reilly CE. Neprilysin content is reduced in Alzheimer brain areas. J Neurol 2001;248,
159–160.
[141] Reisberg B, Doody R, Stoffler A, Schmitt F, Ferris S, Moebius HJ. Memantine Study Group.
Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2003;348,1333-1341.
[142] Reynolds CH, Nebreda AR, Gibb GM, Utton MA, Anderton BH. Reactivating kinase/p38
phosphorylates tau protein in vitro. J Neurochem. 1997a;69,191-198.
[143] Reynolds CH, Utton MA, Gibb GM, Yates A, Anderton BH. Stress-activated protein kinase/c-jun N-terminal kinase phosphorylates tau protein. J Neurochem. 1997b;68,1736-1744
[144] Sarter M, Bruno JP. Cognitive functions of cortical acetylcholine. toward a unifying hypothesis.
Brain Res. Rev, 1997;23,28-46.
[145] Schatzenberg AF, Garlow SJ, Nemeroff CB. Molecular and cellular mechanisms in depression.
In. Neuropsychopharmacology. The Fifth Generation of Progress (eds. Davis KL, Charney D, Coyle
JT, Nemeroff C) Lippincott, Wiliams & Wilkins, Philadelphia 2002;11039-1050.
[146] Schenk D, Barbour R, Dunn W, Gordon G, Grajeda H, Guido T, Hu K, Huang J, Johnson-Wood K, Khan K, Kholodenko D, Lee M, Liao Z, Lieberburg I, Motter R, Mutter L,
Soriano F, Shopp G, Vasquez N, Vandevert C, Walker S, Wogulis M, Yednock T, Games
D, Seubert P. Immunization with amyloid- attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the
PDAPP mouse. Nature 1999;400,173-177.
[147] Schmitt FA, Cragar D, Ashford JW, Reisberg B, Ferris S, Mobius HJ, Stoffler A. Measuring
cognition in advanced Alzheimer’s disease for clinical trials. J Neural Transm 2002;Suppl 62,
35-148.
[148] Schubert D, Chevion M. The role of iron in beta amyloid toxicity. Biochem Biophys Res Commun.
1995;216,702-707.
[149] Scott HD, Laake K. Statins for the reduction of risk of Alzheimer’s disease. Cochrane Database
Syst Rev. 2001;(3),CD003160.
[150] Scott HD, Laake K. Statins for the prevention of Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst
Rev. 2001;(4),CD003160.
[151] Selden SC, Pollard TD. Phosphorylation of microtubule-associated proteins regulates their
interaction with actin filaments. J Biol Chem. 1983;258,7064-7071.
[152] Shen Y, Lue L, Yang L, Roher A, Kuo Y, Strohmeyer R, Goux WJ, Lee V, Johnson GV,
Webster SD, Cooper NR, Bradt B, Rogers J. Complement activation by neurofibrillary tangles
in Alzheimer’s disease. Neurosci Lett. 2001;305,165-168.
[153] Shirotani K, Tsubuki S, Iwata N, Takaki Y, Harigaya W, Maruyama K, Kiryu-Seo S, Kiyama H, Iwata H, Tomita T, Iwatsubo T, Saido TC. Neprilysin degrades both amyloid peptides
1–40 and 1–42 most rapidly and efficiently among thiorphan – and phosphoramidon – sesitive
endopeptidases. J Biol Chem 2001;276,21895–21901.
[154] Sigurdsson EM, Permanne B, Soto C, Wisniewski T, Frangione B. In vivo reversal of amyloid-beta lesions in rat brain. J Neuropathol Exp Neurol 2000;59,11-17.
[155] Simons M, Keller P, De Strooper B, Beyreuther K, Dotti CG, Simons K. Cholesterol
depletion inhibits the generation of ß-amyloid in hippocampal neurons. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;
95,6460-6464.
[156] Singh TJ, Zaidi T, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Non-proline-dependent protein kinases phosphorylate several sites found in tau from Alzheimer disease brain. Mol Cell Biochem. 1996;54;
143-145.
[157] Skovronsky DM, Zhang B, Kung MP, Kung HF, Trojanowski JQ, Lee VM. In vivo detection
of amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97,
7609-7614.
276
[158] Solai LK, Mulsant BH, Pollock BG. Selective serotonin reuptake inhibitors for late-life depression. a comparative review. Drugs Aging. 2001;18,3553-3568.
[159] Soto C, Sigurdsson EM, Morelli L, Kumar RA, Castano EM, Frangione B. Beta-sheet breaker
peptides inhibit fibrillogenesis in a rat brain model of amyloidosis. implications for Alzheimer’s
therapy. Nat Med 1998;4,822-826.
[160] Stahl SM. The new cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease, Part 1. their similarities are
different. J Clin Psychiatry. 2000;61,710-711.
[161] Steinberg D. Companies halt first Alzheimer vaccine trial. The Scientist 2002;16,22-23.
[162] Strong R, Huang JS, Huang SS, Chung HD, Hale C, Burke WJ. Degeneration of the cholinergic innervation of the locus ceruleus in Alzheimer’s disease. Brain Res. 1991;542,23-28.
[163] Swaab DF, Lucassen PJ, Salehi A, Scherder EJ, van Someren EJ, Verwer RW. Reduced
neuronal activity and reactivation in Alzheimer’s disease.Prog Brain Res 1998;117,343-377.
[164] Tabner BJ, Turnbull S, El-Agnaf OM, Allsop D. Formation of hydrogen peroxide and hydroxyl
radicals from A(beta) and alpha-synuclein as a possible mechanism of cell death in Alzheimer’s
disease and Parkinson’s disease. Free Radic Biol Med. 2002;32,1076-1083.
[165] Takashima A, Murayama M, Murayama O, Kohno T, Honda T, Yasutake K, Nihonmatsu
N, Mercken M, Yamaguchi H, Sugihara S, Wolozin B. Presenilin 1 associates with glycogen
synthase kinase-3 and its substrate tau. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1998;95,9637-9641.
[165a]Tariot PN, Erb R, Podgorski CA, Cox C, Patel S, Jakimovich L, Irvine C. Efficacy and tolerability of carbamazepine for agitation and aggression in dementia. Am J Psychiatry. 1998;155,
54-61.
[166] Tejani-Butt SM, Yang J, Pawlyk AC. Altered serotonin transporter sites in Alzheimer’s disease
raphe and hippocampus. Neuroreport. 1995;6,1207-1210.
[167] Terry RD. The fine structure of neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease. J Neuropathol Exp
Neurol 1963;22,629-642.
[168] Thomas T. Monoamine oxidase-B inhibitors in the treatment of Alzheimer’s disease. Neurobiol
Aging. 2000;21,343-348.
[169] Thorsett ED, Latimer LH. Beta-secretase inhibitors. Therapeutic approaches to Alzheimer’s
disease. Current Opinion Cheml Biol 2000;4,377–382.
[170] Topper R, Gehrmann J, Banati R, Schwarz M, Block F, Noth J, Kreutzberg GW. Rapid
appearance of beta-amyloid precursor protein immunoreactivity in glial cells following excitotoxic
brain injury. Acta Neuropathol (Berl). 1995;89,23-28.
[171] Tuszynski MH. Intraparenchymal NGF infusions rescue degenerating cholinergic neurons. Cell
Transplant 2000;9,629-636.
[172] Tuszynski MH, Roberts J, Senut MC, U HS, Gage FH. Gene therapy in the adult primate brain. intraparenchymal grafts of cells genetically modified to produce nerve growth factor prevent
cholinergic neuronal degeneration. Gene Ther 1996;3,305-314.
[173] Tuszynski MH, Sang H, Yoshida K, Gage FH. Recombinant human nerve growth factor infusions prevent cholinergic neuronal degeneration in the adult primate brain. Ann Neurol. 1991;30,
625-636.
[174] Tuszynski MH, Senut MC, Ray J, Roberts J. Somatic gene transfer to the adult primate central nervous system. in vitro and in vivo characterization of cells genetically modified to secrete
nerve growth factor. Neurobiol Dis. 1994;1,67-78.
[175] van Zwieten EJ, Ravid R, Hoogendijk WJ, Swaab DF. Stable vasopressin innervation in the
degenerating human locus coeruleus in Alzheimer’s disease. Brain Res. 1994;649,329-333.
[176] Vetulani J. Mechanizmy pamięci i perspektywy leczenia choroby Alzheimera. Neur. Neurochir
Pol 2000;34,429-446.
[177] Vetulani J. Butyrylocholinesteraza - nowy punkt uchwytu w leczeniu choroby Alzheimera. Roczn.
Psychogeriatr. 2003;6,1-12.
[178] Vetulani J, Stawarz RJ, Sulser F. Adaptive mechanisms of the noradrenergic cyclic AMP generating system in the limbic forebrain of the rat. adaptation to persistent changes in the availability
of norepinephrine (NE). J Neurochem. 1976;27,661-666.
[179] Vila M, Przedborski S. Targeting programmed cell death in neurodegenerative diseases. Nat
Rev Neurosci. 2003;4,365-375.
277
[180] Vulliet R, Halloran SM, Braun RK, Smith AJ, Lee G. Proline-directed phosphorylation of
human Tau protein. J Biol Chem. 1992;267,22570-22574.
[181] Wada H. Blood-brain barrier permeability of the demented elderly as studied by cerebrospinal
fluid-serum albumin ratio. Intern Med. 1998;37,509-513.
[182] Waldmeier PC. Prospects for antiapoptotic drug therapy of neurodegenerative diseases. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003;27,303.
[183] Walter J, Kaether C, Steiner H, Haass C. The cell biology of Alzheimer’s disease. uncovering
the secrets of secretases. Curr Opinion Neurobiol 2001;11,585–590.
[184] Weiner HL, Lemere CA, Maron R, Spooner ET, Grenfell TJ, Mori C, Issazadeh S, Hancock
WW, Selkoe DJ. Nasal administration of amyloid-beta peptide decreases cerebral amyloid burden
in a mouse model of Alzheimer’s disease. Ann Neurol 2000;48,567-579.
[185] Weingarten MD, Lockwood AH, Hwo SY, Kirschner MW. A protein factor essential for microtubule assembly. Proc Natl Acad Sci USA. 1975;72,1858-1862.
[186] Wolfe MS. Therapeutic strategies for Alzheimer’s disease. Nature Revs Drug Disc 2002;1,
859-866.
[187] Wolfe MS. Haass C. The role of presenilins in secretase activity. J Biol Chem 2001;276,
5413-5416.
[188] Wolfe MS, Xia W, Moore CL, Leatherwood DD, Ostaszewski B, Rahmati T, Donkor IO,
Selkoe DJ. Peptidomimetic probes and molecular modeling suggest that Alzheimer’s g-secretase
is an intramembrane-cleaving aspartyl protease. Biochemistry 1999;38,4720-4727.
[189] Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P, Celesia GG, Siegel G. Decreased prevalence of Alzheimer’s disease associated with 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch
Neurol 2000;57,1439-1443.
[190] Yaffe K, Barrett-Connor E, Lin F, Grady D. Serum lipoprotein levels, statin use, and cognitive
function in older women. Arch Neurol 2002;59,378-384.
[191] Yang SD, Song JS, Liu HW, Chan WH. Cyclic modulation of cross-linking interactions of microtubule-associated protein-2 with actin and microtubules by protein kinase FA. J Protein Chem.
1993a;12,393-402.
[192] Yang SD, Yu JS, Liu WK, Yen SH. Synergistic control mechanism for abnormal site phosphorylation of Alzheimer’s diseased brain tau by kinase FA/GSK-3 alpha. Biochem Biophys Res
Commun. 1993b;197,400-406.
[193] Yasojima K, Akiyama H, McGeer EG, McGeer PL. Reduced neprilysin in high plaque areas of
Alzheimer brain. a possible relationship to deficient degradation of beta-amyloid peptide. Neurosci
Lett 2001;297,97–100.
[194] Zarow C, Lyness SA, Mortimer JA, Chui HC. Neuronal loss is greater in the locus coeruleus
than nucleus basalis and substantia nigra in Alzheimer and Parkinson diseases. Arch Neurol.
2003;60,337-341.
[195] Zhu G, Wang D, Lin YH, McMahon T, Koo EH, Messing RO. Protein kinase C epsilon suppresses
Abeta production and promotes activation of alpha-secretase. Biochem Biophys Res Commun.
2001;285,997-1006.
[196] Zou L, Yuan X, Long Y, Shine HD, Yang K. Improvement of spatial learning and memory after
adenovirus-mediated transfer of the nerve growth factor gene to aged rat brain. Hum Gene Ther.
2002;13,2173-2184.
Otrzymano/Received 15.03.2004
Zatwierdzono do druku/Accepted 02.11.2004
278
KOMUNIKAT REDAKCJI
Zaproszenie do publikacji
Redakcja uprzejmie zaprasza
do nadsyłania
pełno tekstowych artykułów oryginalnych
i krótkich doniesień badawczych
mieszczących się w tematyce czasopisma,
wcześniej nie publikowanych
oraz nie przedłożonych do innych wydawnictw,
celem rozważenia publikacji w Psychogeriatrii Polskiej.
Wszystkie przedłożone artykuły
zostaną niezależnie zrecenzowane.
Wydawca Psychogeriatrii Polskiej
Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego
50-119 Wrocław, ul. Nożownicza 4/8

Perspektywy terapii choroby Alzheimera

Transkrypt

Podobne dokumenty

KONTROWERSJE WOKół OPIEKI PAńSTWA NAD CHORYM NA

Artykuł zawiera 32370 znaków ze spacjami