kwas foliowy sk£adnik aktywny kosmetyków

Komentarze

Transkrypt

kwas foliowy sk£adnik aktywny kosmetyków
KWAS FOLIOWY – SK£ADNIK AKTYWNY
KOSMETYKÓW
Nr 7-8/2007Hormonalna terapia zastêpcza (HTZ) ze szczególnym uwzglêdnieniem estradiolu podawanego przezskórnie
FOLIC ACID – ACTIVE COMPONENT OF COSMETICS
mgr Katarzyna Gojniczek1, dr n. med. Magdalena Jurzak1, mgr Agnieszka Garncarczyk1
1
Zak³ad Kosmetologii, Wydzia³ Farmaceutyczny z Oddzia³em Medycyny Laboratoryjnej,
Œl¹ska Akademia Medyczna, Katowice
Kierownik Zak³adu: dr n. farm. Agata Pytel
STRESZCZENIE
Kwas foliowy należy do witamin z grupy B i jako
składnik aktywny kosmetyków stosowany jest rzadko. Po aplikacji na skórę w formie preparatu kosmetycznego, zgodnie z zapewnieniami producenta, kwas foliowy wykazuje właściwości regenerujące
i ochronne w stosunku do promieniowania ultrafioletowego.
Folacyna jest nazwą klasy związków, do których
należą kwas foliowy oraz związki pochodne, wykazujące aktywność biochemiczną kwasu foliowego.
Tetrahydrofolian (THF), biologicznie aktywna postać folianu, jest nośnikiem aktywnych grup jednowęglowych w wielu reakcjach metabolicznych, zachodzących w ustroju - biosynteza puryn, pirymidyn, powstawanie S-adenozylometioniny (SAM).
Niedostateczne spożycie, zła przyswajalność oraz nieprawidłowości w metabolizmie folianów prowadzą
do zaburzeń w procesie biosyntezy DNA, ryzyka
rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, a niedobory kwasu foliowego u kobiet w ciąży mogą prowadzić do wystąpienia wrodzonych wad cewy nerwowej. Kwas foliowy jest składnikiem światłoczułym
i ulega fotolizie. Pod wpływem promieniowania
UVA nie tyko zmniejsza się ilość kwasu foliowego
niezbędnego dla wielu ważnych procesów życiowych
organizmów, ale także mogą powstawać z kwasu
foliowego szkodliwe rodniki, mogące przyczyniać się
do powstawania zarówno stanów zapalnych skóry,
jak i nowotworów skóry..
Badania składników aktywnych zawartych w kosmetykach i kosmeceutykach, wymagają potwierdzenia nie tylko skuteczności działania danej substancji czynnej, ale również określenia natychmiastowych i długotrwałych skutków. Z uwagi na niestabilność kwasu foliowego, a także fotodegradację
kwasu foliowego pod wpływem UV z wytworzeniem
wolnych rodników, celowość stosowania kwasu foliowego, bezpośrednio na skórę w produktach ko-
ABSTRACT
Folic acid also known as vitamin B9 is widely
used by pharmaceutical industry. As a cosmetic
component, folic acid is poorly examined and is
utilized just by few companies. According to
manufacturers, cosmetics with folic acid protect skin
against UV light and stimulate regenerative
processes in skin.
The term Folacin, applied by cosmetics industry,
indeed describes large class of chemical compounds
of folic acid biochemical activity. All kind of folic acid
derivatives after absorption from food are in our body
is transformed to tetrahydrofolate, the active form of
folic acid. The tetrahydrofolate is a flexible carrier of
activated one-carbon units. This cofactor is used in a
number of important biochemical processes such as
purines and pyrimidines biosynthesis and Sadenosinomethionine (SAM) synthesis. A deficient
intake or improper folic acid metabolism leads to
disorders in DNA synthesis and is one of the causes
of cardiovascular diseases. There is mounting
evidence that folic acid supplementation during
pregnancy protects baby against development of
neural tube defects as well.
What is worrying about using this vitamin as
cosmetic component, folic acid is very easily
degraded by sunlight. When folic acid is irradiated
by UVA, it is converted to free radical products.
Photodegradation of folic acid not only decrease it
is level in body tissues, but also can cause skin
immune system activation and inflammation. Folic
acid free radicals can also contribute to the
development of all kinds of skin cancer.
Xenobiotics examined as potential cosmetic
components should be check regarding not only
its simulative activity in relation to skin cells, but
also immediate and delayed side effects. Besides
this basic cognitive and toxicological research, it is
also important to check the level of substance
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
'
KWAS FOLIOWY – SK£ADNIK AKTYWNY KOSMETYKÓW
Nr 7-8/2007
smetycznych wymaga dalszych badań. Istotne ze
względu na potencjalne działania niepożądane jest
również problem przenikania kwasu foliowego przez
barierę, jaką stanowi warstwa rogowa naskórka a także zastosowanie prawidłowej formy kosmetycznej
i stężenia składnika czynnego w preparacie kosmetycznym.
penetration across the skin. Stratum corneum is
a very good barrier for exogenous substances, so
during research it is required to define optimal
ingredient concentration and the best cosmetic
formula to enhance our substance penetration.
Because of folic acid high instability, photosensitivity
and type of its degradations which leads to free radicals
generation, using this vitamin as a cosmetic
component is still very controversial and requires
more scientific research.
S£OWA KLUCZOWE:
kwas foliowy, metabolizm, kosmetyki, promieniowanie ultrafioletowe, fotodegradacja, wolne rodniki,
DNA, skóra, nowotwór
KEY WORDS:
folic acid, metabolism, cosmetics, ultraviolet
radiation, photodegradation, free radicals, DNA, skin,
cancer
WYKORZYSTANIE KWASU FOLIOWEGO
W KOSMETYKACH
Rosnące zapotrzebowanie rynku zarówno na produkty kosmetyczne, jak i środki kosmetyczne o działaniu leczniczym (kosmeceutyki) wyznacza dynamiczny rozwój poszukiwania nowych składników czynnych
w kosmetykach. Wstępne etapy opracowywania rzeczywiście skutecznych produktów kosmetycznych,
często wykazujących również działanie lecznicze, wymagają potwierdzenia nie tylko skuteczności działania danej substancji czynnej oraz możliwości różnokierunkowego jej zastosowania (działanie rozjaśniające, przeciwdziałające starzeniu skóry) ale również określenia natychmiastowych i długotrwałych skutków
i działań niepożądanych.
Powszechnie stosowanymi środkami kosmetycznymi są witaminy: A, B3, B5, C, E, i ich pochodne. Kwas
foliowy należy do witamin z grupy B i jako składnik
aktywny kosmetyków stosowany jest rzadko (kosmetyki firmy Dr Irena Eris oraz kosmetyki firmy Nivea
Visage). Po aplikacji na skórę w formie preparatu kosmetycznego, zgodnie z zapewnieniami producenta,
kwas foliowy wykazuje właściwości silnie regenerujące, a ponadto chroni skórę przed negatywnym wpływem promieniowania ultrafioletowego, co zapobiega
jej przedwczesnemu starzeniu.
Właściwości ochronne kwasu foliowego w stosunku do promieniowania ultrafioletowego typu B (UVB),
zostały potwierdzone in vitro na hodowli ludzkich fibroblastów (żywotność komórek po ekspozycji na
promieniowanie UVB oceniano z zastosowaniem błękitu trypanu) [1]. W badaniach na hodowli ludzkich
fibroblastów in vitro, potwierdzono również stymula-
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
cję proliferacji komórek przez kwas foliowy, a także
opóźnianie procesu ich starzenia [2]. Potwierdzono
także (z zastosowaniem alkalicznej analizy kometkowej), stymulujący wpływ kwasu foliowego na naprawę
uszkodzeń DNA, powstałych pod wpływem promieniowania ultrafioletowego typu C. Badania in vitro zostały potwierdzone badaniami na probantach [1].
Możliwość zastosowania kwasu foliowego jako efektywnego składnika aktywnego kosmetyków, wydaje się
wielce obiecująca dla rozwoju współczesnej kosmetologii.
Kwas foliowy jednakże należy do grupy związków
wrażliwych na działanie promieni słonecznych, wysokiej temperatury, czynników utleniających i redukujących oraz kwasowości środowiska [3,4]. Fotodegradacja kwasu foliowego przez promieniowanie ultrafioletowe (UV) jest udokumentowaną reakcją fotochemiczną. Kwas foliowy jest składnikiem światłoczułym i ulega fotolizie pod wpływem UV, a powstałe
fotoprodukty degradacji kwasu foliowego mogą powodować fotooksydację DNA w komórkach [5,6].
Kwas foliowy – folacyna
Kwas foliowy (kwas pteroiloglutaminowy) należy
do witamin z grupy B, znany pod synonimami: folacyna, witamina B9, B4, B11, witamina Bc, witamina M.
Po raz pierwszy związek ten został wyizolowany w roku
1941 z liści szpinaku. W 1946 roku zsyntetyzowano
kwas pteroiloglutaminowy, będący macierzystym
związkiem grupy analogów i pochodnych określanych
mianem foliany.
Cząsteczka kwasu foliowego zawiera: pochodną
Nr 7-8/2007
pterydynową (2-amino-4-hydroksy-6-metylopterydynę), kwas p-aminobenzoesowy (PABA) i kwas glutaminowy [7,8].
Najczęściej używaną nazwą kwasu foliowego w kosmetyce i kosmetologii jest folacyna. Folacyna jest
nazwą klasy związków, do których należą kwas foliowy oraz związki pochodne, wykazujące aktywność biochemiczną kwasu foliowego. Pochodne kwasu foliowego, różnią się między sobą stopniem utlenienia
pierścienia pterydynowego, rodzajem jednowęglowych
fragmentów przyłączonych w pozycjach N-5 i/lub N10 oraz zmienną ilością reszt kwasu glutaminowego.
W roślinach, naturalnym źródle kwasu foliowego,
występuje on jako koniugat wieloglutaminianowy.
Oprócz roślin, głównym źródłem wieloglutaminianowych form kwasu foliowego są np. sery, drożdże, jaja
i wątróbka. Kwas foliowy i jego wieloglutaminianowe
pochodne ulegają w organizmie przekształceniu w biologicznie aktywną formę – kwas tetrahydrofoliowy
(THF). W niewielkich ilościach, kwas foliowy jest
również wytwarzany przez saprofityczną florę jelitową (Pawełczyk). Suplementy diety zawierają syntetycznie otrzymywany na skalę przemysłową związek [9].
Właściwości fizykochemiczne kwasu foliowego
Kwas foliowy jest substancją o jasnożółtej barwie,
całkowicie nierozpuszczalną w tłuszczach. W roztworach wodnych kwas foliowy jest stabilny tylko w pH
obojętnym. Pod wpływem działania kwasów i zasad,
czynników utleniających, redukujących i światła słonecznego ulega bardzo łatwo rozkładowi [8].
Metabolizm folianów
Przekształcenie zawartych w diecie folianów w formy aktywne metabolicznie obejmuje wiele złożonych
reakcji, w regulacji których istotną rolę odgrywają liczne enzymy (reduktaza 5,10 – metylenotetrahydrofolianowa (5,10 - MTHFR), syntaza tymidylanowa (TS),
syntaza S – adenozylometioninowa i syntaza cystationowa (CS), kofaktory (witaminy: B12, B6, B2, i cynk)
oraz receptory błonowe [10,11,12].
Naturalnie występujące foliany to kompozycja różnych związków jedno – i wieloglutaminowych, z przeważającą ilością form wieloglutaminowych [13]. Pochodzące z diety, wieloglutaminianowe pochodne folacyny, ulegają w jelicie cienkim rozszczepieniu pod
wpływem swoistego enzymu jelitowego koniugazy –
hydrolazy foliowielogammaglutaminianowej GGH
(ang. gamma-glutamyl-hydrolase) do pochodnych jednoglutaminianowych [14]. Enzym ten rozszczepia
wyłącznie wiązania w koniugatach wieloglutaminianowych, nie hydrolizując nigdy cząsteczki samego
KWAS FOLIOWY – SK£ADNIK AKTYWNY KOSMETYKÓW
kwasu foliowego [15]. Kwas foliowy oraz wszystkie
jego pochodne, są przekształcane wewnątrz komórek
jelita z udziałem syntetazy foliowielogammaglutaminianowej FPGS (ang. folylpoly-gamma-glutamate synthetase) w koniugaty, zwierające kilka dodatkowych
(od jednej do sześciu) reszt kwasu glutaminowego,
które mogą być magazynowane i metabolizowane w tej
postaci [16,17]. Syntetaza foliowielogammaglutaminianowa (FPGS) i hydrolaza foliowielogammaglutaminianowa (GGH) stanowią układ enzymatyczny
wpływający na stężenie najbardziej czynnych biologicznie folianów w komórce.
Wchłanianie folianów w przewodzie pokarmowym
jest procesem złożonym, zależnym od wartości pH,
aktywności enzymów, prawidłowego funkcjonowania
oraz stężenia białkowych czynników transportujących.
Transport aktywny z udziałem receptorów błonowych
i specyficznych nośników (receptory folianów i zredukowane nośniki folianów), wykazujących powinowactwo do kwasu foliowego i zredukowanego folianu
THF (tetrahydrofolian) jest główną drogą wchłaniania [13,18]. W niewielkim stopniu wchłanianie folianów odbywa się także na drodze pH – zależnej dyfuzji biernej [11,19].
W fizjologicznym pH funkcjonują dwa główne
mechanizmy transportu folianów z przestrzeni pozakomórkowej do cytoplazmy, transport za pośrednictwem nośnika lub transport za pośrednictwem receptora. Przenośnik zredukowanych folianów RFC1 (ang.
reduced folate carrier) i receptor folianów FR (ang.
folate receptor) funkcjonują niezależnie i wykazują
odmienne własności [20].
Aktywną metabolicznie postacią kwasu foliowego
jest jego forma zredukowana, tj. 5,6,7,8-tetrahydrofolian (THF). Redukcja do tetrahydrofolianu odbywa
się w dwóch etapach. W pierwszym dochodzi do spontanicznej transformacji w obecności NADPH2 do 7,8dihydrofolianu. Intermediant ten jest przekształcany
w drugim etapie do kwasu 5,6,7,8–tetrahydrofoliowego (THF) przez reduktazę dihydrofolianową DHFR
(ang. dihydrofolate reductase), przede wszystkim
w wątrobie, nerkach i komórkach o wysokim potencjale mitotycznym [3].
Tetrahydrofolian, biologicznie aktywna postać folianu, jest nośnikiem aktywnych grup jednowęglowych
w wielu reakcjach metabolicznych, zachodzących
w ustroju. Grupami jednowęglowymi przenoszonymi
przez tetrahydrofolian są: grupa metylowa, metylenowa, metenylowa, formylowa i formiminowa. Wszystkie one mogą ulegać przekształceniom z jednej postaci
w drugą. Wyróżniamy następujące koenzymy folianowe: tetrahydrofolian (THF), N5-formylo-THF; N10-forFarmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
KWAS FOLIOWY – SK£ADNIK AKTYWNY KOSMETYKÓW
mylo- THF; N5-formimino- THF; N5,N10-metenyloTHF; N5,N10-metyleno- THF, N5-metylo- THF [13].
In vivo, pochodne N5,N10 - formylo-THF mogą być
przekształcane do N5,N10-metenylo- THF, N5,N10—
metyleno-THF i nieodwracalnie do N5-metylo-THF.
N5-metylo-5-TH, służąc jako substrat w cyklu remetylacji, przekazuje grupę metylową homocysteinie,
z następowym wytworzeniem metioniny i odzyskiem
tetrahydrofolianu (THF). Reakcje katalizuje, zależna
od kobalaminy (witamina B12) i syntaza metioniny
MS (ang. methionine synthase) [21].
Głównym źródłem grupy metylenowej, przenoszonej przez tetrahydrofolian (THF), jest seryna. Hydroksymetylotransferaza serynowa SHMT (ang. serine hydroxymethyltransferase) katalizuje odwracalną reakcję konwersji seryny w glicynę z tetrahydrofolianem,
jako przenośnikiem grupy jednowęglowej. Po przeniesieniu grupy jednowęglowej na tetrahydrofolian
powstają glicyna i N5-N10-metyleno-THF, odgrywający główną rolę w przemianie grup jednowęglowych.
N5-N10-metyleno-THF może ulec on redukcji do N5metylo-THF [22].
Rola kwasu foliowego w metabolizmie DNA
Kwas foliowy pełni kluczową rolę w metabolizmie
DNA poprzez dwa różne mechanizmy.
W pierwszym z tych mechanizmów, koenzymy folianowe są niezbędne podczas biosyntezy puryn i pirymidyn. N5,N10-metyleno-THF jest nośnikiem grupy metylenowej, wykorzystywanej w syntezie nukleotydu pirymidynowego - deoksytymidynomonofosforanu (dTMP), niezbędnego składnika DNA. Metylacji ulega deoksyurydynomonofosforan (dUMP), a reakcja zachodzi przy udziale syntazy tymidylanowej TS
(ang. thymidylate synthase). Podczas przeniesienia
grupy metylowej związanej z N5,N10-metyleno-THF
do dUMP, THF ulega utlenieniu do DHF. Powstawanie dTMP oraz redukcja DHF, są ze sobą związane,
a nasilenie procesu tworzenia DNA, co ma miejsce
np. w komórkach szybko dzielących się, ma konsekwencje w postaci wzrostu aktywności reduktazy dihydrofolianowej (DHFR).
Przy braku kwasu foliowego dochodzi do akumulacji dUMP, który jest wbudowywany do DNA, zamiast dTMP. Konsekwencją akumulacji dUMP w komórce może być powstawanie zarówno mutacji punktowych, jak i aberracji chromosomowych [23,24].
Kwas foliowy jest także niezbędny do syntezy nukleotydów purynowych. Poprzez utlenianie N5,N10metyleno-THF powstaje N5,N10-metenylo-THF, który może pośrednio (poprzez N5-formimino-THF) lub
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 7-8/2007
bezpośrednio przekształcać się w N10-formylo-THF.
Koenzym N10-formylo-THF uczestniczy w biosyntezie inozynomonofosforanu (IMP) z udziałem formylotransferazy glicynoamidorybozylofosforanowej
GARFT (ang. glycinamide ribonucleotide formyl transferase) i formylotransferazy aminoimidazolokarboksyamidorybozylofosforanowej AICARFT (ang. aminoimidazole carboxamide ribonucleotide formyl transferase). Zahamowanie któregokolwiek z tych procesów,
np. przez niedobór zredukowanych form kwasu foliowego, prowadzi do upośledzenia syntezy inozynomonofosforanu (IMP), a w konsekwencji upośledzenia syntezy adenozynomonofosforanu (AMP) lub guanozynomonofosforanu (GMP), związków niezbędnych w procesie syntezy DNA oraz kwasu RNA [25].
Drugi z mechanizmów w metabolizmie DNA, który zależny jest od kwasu foliowego, to udział koenzymu folianowego (N5-metylo-THF) jako substratu
w cyklu remetylacyjnym przekształcającym homocysteinę w metioninę, a następnie w S-adenozylometioninę (SAM).
N5-metylo-THF, główny substrat w reakcji remetylacji homocysteiny do metioniny, powstaje w wyniku redukcji N5,N10-metyleno-THF, z udziałem enzymu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej MTHFR
(ang. methylenetetrahydrofolate reductase). Z metioniny powstaje SAM – aktywna metionina. S-adenozynometionina (SAM) jest donorem grupy metylowej
w reakcjach metylacji białek, neurotransmiterów, hormonów, fosfolipidów a także DNA [26]. SAM metyluje specyficzne cytozyny w DNA, regulując ekspresję
i transkrypcję genów [27], strukturę chromatyny,
naprawę DNA i stabilizację genomu [28].
S-adezynometionina uczestniczy również w reakcji metylacji podczas syntezy białka podstawowego
mieliny MBP (ang. myelin basic protein).
Demetylacja SAM prowadzi do powstania S-adenozylo-homocysteiny (SAH), która jest bezpośrednio hydrolizowana do homocysteiny z udziałem adenozylohomocysteinazy (ang. adenosylhomocysteinase), homocysteina zaś może ulec remetylacji do metioniny.
Skutki niedoboru folianów
Najbardziej narażone na niedobory folianów są
kobiety w ciąży, niemowlęta, młodzież w okresie dojrzewania, osoby starsze, zestresowane oraz nadużywające alkoholu [29].
Niedostateczne spożycie, zła przyswajalność oraz
nieprawidłowości w metabolizmie folianów prowadzą
do zaburzeń w procesie biosyntezy DNA, co zwiększa
ryzyko wystąpienia w komórkach mutacji, zmian no-
Nr 7-8/2007
wotworowych, a także wpływa na powstawanie chorób sercowo – naczyniowych [30].
U osób młodych niedobór kwasu foliowego może
prowadzić do zahamowania wzrostu [7] poprzez spowolnienie replikacji DNA i podziału komórek, natomiast u osób dorosłych niskie stężenie folianów będzie wpływało na proliferację i odbudowę komórek
w organizmie, w tym komórek skóry. Główne schorzenia wynikające z niedoboru kwasu foliowego u dorosłych to niedokrwistość megaloblastyczna [8,31]
i trombocytopenia [32].
Niedostateczna podaż folianów może przyspieszać
starzenie się skóry, przedwczesne siwienie włosów,
jak również upośledzenie funkcji układu nerwowego,
objawiające się uczuciem przemęczenia i zaburzeniami koncentracji, nadmierną drażliwością, Niedobór
kwasu foliowego objawia się ponadto, zmniejszeniem
masy ciała, utratą apetytu, biegunką, apatią, bólami
głowy i bladością skóry.
Niedobory kwasu foliowego u kobiet w ciąży mogą
prowadzić do wystąpienia wrodzonych wad cewy nerwowej (bezmózgowie, przepukliny mózgowe i rdzeniowe, rozszczep kręgosłupa), układu sercowo – naczyniowego, kończyn oraz układu moczowego, a także wpływać na zmniejszenie masy urodzeniowej, niedorozwój łożyska oraz zwiększać częstość poronień
[33,34].
Niedobory folianów w diecie mogą również powodować wzrost ryzyka rozwoju różnego rodzaju nowotworów u ludzi. Ryzyko to związane jest ze zmniejszeniem ilości metylowanych regionów DNA, zaangażowanych w regulację ekspresji genów. Szczególne
znaczenie mają tutaj krytyczne geny supresorowe
transformacji nowotworowej oraz protoonkogeny.
Obniżony poziom metylacji DNA stwierdzono w raku
okrężnicy, żołądka, szyjki macicy, prostaty i raku piersi [35,36].
Niedobór kwasu foliowego może prowadzić także
do uszkodzenia osłonki mielinowej neuronów, co
w konsekwencji może powodować demencję i neuropatie [37].
Istnieje również związek pomiędzy niedoborem folianów, zaburzonym metabolizmem homocysteiny a ryzykiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych [38].
Homocysteina jest aminokwasem siarkowym powstającym przejściowo w wyniku przemian na szlaku
metabolicznym: metionina– cystationina – cysteina.
Homocysteina może ulegać transsulfuryzacji do cysteiny lub remetylacji do metioniny. Transsulfuryzacja homocysteiny do cysteiny zachodzi poprzez syntezę cystotioniny z homocysteiny i seryny przy udziale beta syntetazy cystationinowej CBS (ang. cystatio-
KWAS FOLIOWY – SK£ADNIK AKTYWNY KOSMETYKÓW
nine –beta syntetase). Remetylacja homocysteiny
w metioninę, zachodzi z udziałem reduktazy metylenotetrahydrofolianowej.
Reduktaza metylenotetrahydofolianowa (MTHFR)
katalizuje konwersję N5,N10-metylenoTHF do N5metylo-THF, który wraz z homocysteiną stanowi substraty reakcji katalizowanej przez syntazę metioninową MS (ang. methionine synthase) przy współudziale witaminy B12, w wyniku której powstają tetrahydrofolian i metionina.
Efektem zaburzeń szlaku tych przemian metabolicznych jest znaczny wzrost poziomu homocysteiny.
Zaburzenie metabolizmu homocysteiny do cysteiny
lub metioniny prowadzi do wzrostu stężenia tego
aminokwasu we krwi, a w konsekwencji do hiperhomocysteinemi będącej przyczyną wielu chorób, jak na
przykład miażdżyca, choroba zakrzepowo – zatorowa
czy udar mózgu [39, 40].
Homocysteina ma właściwości cytotoksyczne, które powodują uszkadzanie komórek śródbłonka i prowadzą do nasilenia degradacji elastyny w błonie wewnętrznej, co przyspiesza procesy włóknienia i wapnienia. Uszkadzanie komórek śródbłonka powoduje
dodatkowo zaburzenia procesu adhezji płytek. Patologiczne procesy zachodzące w naczyniach krwionośnych dotyczą także wpływu wzrostu poziomu homocysteiny na zaburzenie równowagi procesów krzepnięcia krwi. Homocysteina wykazuje zdolności do
tworzenia związków z tlenkiem azotu, powodując
pośrednio nasilenie zdolności płytek do agregacji.
Ponadto homocysteina, posiada również zdolności do modyfikacji aktywności lipoproteidy LDL. Doprowadza to do wzrostu cytotoksyczności tej cząsteczki
wobec komórek śródbłonka oraz wytwarzania komórek piankowatych, czego efektem jest przyspieszenie
procesu miażdżycowego poprzez uszkodzenie ścian
naczyń. Oprócz destrukcyjnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy, dane publikowane sugerują również neurotoksyczność homocysteiny i jej metabolitów powstających podczas zaburzonego procesu przemiany metioniny w cysteinę i ich związek z udarem
mózgu [41,42].
Suplementacja kwasu foliowego stymuluje remetylację homocysteiny do metioniny, i może znaczne
obniżać poziom tego czynnika we krwi [3,43]. N5metylo-THF redukuje również poziom nadtlenków
zarówno in vivo, jak i in vitro. Suplementacja folianów w diecie powoduje także wzrost wartości całkowitego statusu antyoksydacyjnego TAS (ang. total
antioxidant status) [44].
Wykazano również bezpośredni wpływ N5-metylo-THF na aktywność enzymatyczną syntazy tlenku
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
!
KWAS FOLIOWY – SK£ADNIK AKTYWNY KOSMETYKÓW
azotu NOS (ang. nitric oxide synthase). Endotelialna
syntaza tlenku azotu (eNOS) jest jednym z trzech
enzymów zdolnych do produkcji tlenku azotu (NO).
Cząsteczka ta pełni kluczowe funkcje w układzie sercowo-naczyniowym, między innymi jest zmiataczem
wolnych rodników tworzonych w układzie krwionośnym. Synteza tlenku azotu z L-argininy przez eNOS
wymaga kilku kofaktorów, między innymi tetrahydrobiopteryny (BH4). Sugeruje się, iż foliany mogą stymulować regenerację BH4, z formy nieaktywnej,
zwiększając biodostępność NO produkowanego in
vivo w komórkach śródbłonka, dzięki czemu wpływają bezpośrednio ochronnie na funkcjonowanie naczyń
krwionośnych [43].
Skutki nadmiaru kwasu foliowego
Dzienne zapotrzebowanie na foliany u dorosłych
ludzi wynosi średnio 200-300μg. Foliany zawarte
w pożywieniu ulegają wchłonięciu tylko w 30 – 50
%, natomiast pochodzące z preparatów farmaceutycznych w 70 – 80% [45].
Na przyswajalność kwasu foliowego wpływa wiele
czynników, do których zaliczyć można sposób odżywiania (zbilansowana dieta, stopień przetworzenia
spożywanych produktów), styl życia (palenie papierosów, spożywanie alkoholu), czynniki fizjologiczne
(stan odżywienia organizmu, ciąża, laktacja), niektóre schorzenia ( choroby nerek, wątroby, zaburzenia
procesu wchłaniania) oraz przyjmowanie niektórych
leków [3,46].
Ryzyko przedawkowania i wystąpienia skutków
ubocznych związane jest jedynie z długotrwałym przyjmowaniem zbyt dużych dawek syntetycznego kwasu.
Przedawkowanie objawia się nudnościami, utratą apetytu, wzdęciami. Nadmiar folianów może maskować
objawy neurologiczne anemii złośliwej i powodować
wytrącanie kryształów kwasu foliowego, które mogą
uszkadzać nerki [47,48].
Fotodegradacja kwasu foliowego
Kwas foliowy jest składnikiem światłoczułym i ulega fotolizie. Pod wpływem promieniowania UVA nie
tyko zmniejsza się ilość kwasu foliowego niezbędnego dla wielu ważnych procesów życiowych organizmów, co może być przyczyną powstawanie wielu groźnych w skutkach zaburzeń metabolizmu, ale także
mogą powstawać z kwasu foliowego szkodliwe rodniki działające mutagennie na komórki, także skóry,
mogące przyczyniać się do powstawania nowotworów
skóry [49].
"
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 7-8/2007
Pod wpływem UVA w cząsteczce kwasu foliowego
dochodzi do wewnątrzcząsteczkowego transferu elektronów, w wyniku którego powstaje rodnik jonowy,
a następnie dochodzi do hydrolizy i oksydacji cząsteczki kwasu. Skutkiem tych chemicznych reakcji jest
powstanie kwasu pteryno-6-karboksylowego PCA
(ang. pterine-6-carboxylic acid) i kwasu p-aminobenzylo-glutaminowego [49,50]. Kwas pteryno-6-karboksylowy (PCA) należy do tak zwanych fotosensybilatorów wewnątrzpochodnych i jest najbardziej reaktywnym rodnikiem powstającym w wyniku rozkładu kwasu foliowego. W kolejnych etapach pod wpływem UVA
i tlenu i mogą dodatkowo powstawać dalsze produkty rodnikowe.
Powstałe rodniki kwasu foliowego i rodniki PCA
reagują z DNA, atakując zasadę azotową – guaninę zasadę najłatwiej ulegającą reakcjom oksydacji. Preferencyjnie oksydacji ulegają następujące sekwencje zawierające guaninę w następujących pozycjach: 5’-GG3’, 5’-GGG-3’, 5’-GGGG-3’ (podkreślone zasady wskazują na miejsce ulegające reakcji rodnikowej).
Guanina w stanie wolnym, bądź jako składnik
nukleozydu, nukleotydu lub polinukleotydu DNA lub
RNA szczególnie podatna jest na utlenienie w pozycji
C8. Utlenianie powoduje powstanie zmodyfikowanej
zasady zwanej 8-oksyguaniną (8-oxoGua), lub deoksynukleozydu o nazwie 8-oksy-2’-deoksyguanozyna.
Mutagenne właściwości 8-oksyguaniny zlokalizowanej w matrycy DNA wynikają z jej potencjału błędnego parowania w trakcie procesu replikacji DNA.
Uszkodzona oksydacyjnie guanina obecna w DNA
może utworzyć błędną parę z adeniną podczas replikacji DNA. Jeżeli błąd ten nie zostanie skorygowany,
to podczas kolejnej rundy replikacyjnej dochodzi do
mutacji punktowej, transwersji typu G=>T [49].
Kumulujące się mutacje punktowe mogą inicjować
proces transformacji nowotworowej komórek, w tym
komórek skóry.
Organizm ludzki jest w pewnym stopniu zabezpieczony się przed negatywnym oddziaływaniem promieniowania słonecznego na stabilność kwasu foliowego. Istnieje teoria sugerująca, iż natężenie pigmentacji ludzkiej skóry zależnej od stref klimatycznych,
jest wynikiem optymalnego przystosowania się organizmu człowieka do otrzymywanej dawki promieniowania ultrafioletowego. Pierwszym aspektem tegoż
przystosowania jest maksymalna ochrona obecnego
w organizmie kwasu foliowego niezbędnego do procesów reprodukcyjnych przed promieniowaniem UV,
poprzez odpowiednio silną pigmentację skóry. Drugim, przenikliwość skóry dla promieniowania UV
celem przekształcenia 7-dehydrocholesterolu (prowi-
Nr 7-8/2007
taminy D3) w czynną postać [51].
Istnieje wiele hipotez wskazujących, iż skutkiem
częstego przemieszczania się i migracji ludzi, jest nieprzystosowanie koloru skóry do warunków klimatycznych, w efekcie czego, dochodzi do dostarczania organizmowi zbyt dużej lub zbyt małej ilości promieniowania UV. Zbyt duża dawka promieniowania UV,
powoduje niszczenie zasobów kwasu foliowego obecnego w organizmie. Odpowiednio, zbyt mała dawka
promieniowania UV jest przyczyną deficytu witaminy D, którego efektem może być obniżona odporność,
a także skłonność do krzywicy [52].
Badania in vitro nad czynnikami aktywnymi w kosmetykach i bezpieczeñstwo ich stosowania
Regulacja dotycząca kosmetyków, w tym ich wprowadzania do obrotu, została zawarta w Ustawie z dnia
30 marca 2001 r. o kosmetykach (Dz.U. 01.42.473
z późniejszymi zmianami). Ustawa wdraża postanowienia dyrektywy 2003/15/WE z dnia 27 lutego 2003
r. zmieniającej dyrektywę 76/768/EWG w sprawie
zbliżenia ustawodawstw Państw członkowskich Unii
Europejskiej odnoszących się do produktów kosmetycznych (Dz. Urz. WE L 66 z 11.03.2003).
Wprowadzenie kosmetyku na rynek zobowiązuje
producenta kosmetyku do potwierdzenia sugerowanego działania kosmetyku a przede wszystkim do
potwierdzenia bezpieczeństwa jego działania. Wprowadzenie badań na hodowlach komórkowych in vitro
można uznać za duży postęp w rozwoju kosmetologii. Możliwym stało się zrezygnowanie z badań in vivo
na zwierzętach, jak również prowadzanie badań dotyczących wpływu składników aktywnych kosmetyków
na poziomie zarówno komórkowym, jak i molekularnym. Możliwym stało się dobieranie optymalnych stężeń stosowanych składników aktywnych, tworzenie
kompleksów substancji działających synergistycznie
i co najważniejsze możliwe stało się prowadzenia wielokrotnych i powtarzalnych obserwacji, jak również
szczegółowe poznanie badanego procesu. Zaletą modeli hodowli komórkowych in vitro jest możliwość
prowadzenia wielokierunkowych badań z zastosowaniem nowoczesnych technologii: analizy ekspresji
genów (transkryptomiki), genomiki, proteomiki czy
metabolomiki.
Doświadczenia przeprowadzane na hodowlach
komórek in vitro umożliwiają badanie wpływu określonego składnika aktywnego na dany rodzaj komórek, bez uwzględniania innych czynników, które w badaniach in vivo znacznie utrudniały interpretację wyników. Aspekt ten pomimo faktu, iż znacznie ułatwia
KWAS FOLIOWY – SK£ADNIK AKTYWNY KOSMETYKÓW
interpretację wyników, pozostaje jednak tylko bardzo
uproszczonym modelem badań in vitro, równocześnie
stając się wadą.
Badany, zdefiniowany składnik aktywny nie wpływa tylko na jeden typ komórek wchodzących w skład
danej tkanki (np. skóry), na których przeprowadza
się dany eksperyment, ale na komórki różnego typu.
Wobec tego wpływ tej substancji powinien być badany na wszystkich typach komórek tkanki, na którą
ten czynnik będzie działał a nie na jeden, powszechnie stosowany ze względu na przykład na najliczniejszy udział komórek tego typu w skórze.
Trudnym aspektem badań in vitro jest zdolność
przenikania substancji aktywnej na określoną głębokość skóry, w miejsce specyficznego działania w określonej warstwie skóry. W pełni zadawalającym modelem badań wpływu substancji aktywnych zawartych
w kosmetykach i możliwie najbardziej zbliżonym do
fizjologicznej tkanki jest żywy ekwiwalent pełnej grubości skóry, a nie modele najczęściej wykorzystywane
- jednowarstwowe hodowle komórkowe.
Również badanie wpływu określonego czynnika
środowiskowego na procesy zachodzące w skórze powinny być przeprowadzane kompleksowo. Przykładem
jest właśnie promieniowanie UV, które nie składa się
z jednej wybiórczej długości fali działającej na nasz
organizm, ale z fal o długości, które wnikają na różną
głębokość w naszą skórę i są czynnikiem wywołującym różnorodne, zarówno pozytywne, jak i negatywne efekty.
Podsumowanie
Brak danych o niepożądanych skutkach stosowania kosmetyku, może wynikać nie z braku negatywnych skutków, lecz z krótkiego czasu badań czy obserwacji. Z uwagi na niestabilność kwasu foliowego,
a także na fakt, iż pod wpływem promieniowania UV
mogą tworzyć się z kwasu foliowego szkodliwe rodniki, działające mutagennie na komórki skóry i mogące
inicjować proces transformacji nowotworowej, celowość stosowania kwasu foliowego, bezpośrednio na
skórę w produktach kosmetycznych wymaga dalszych
badań. Istotne ze względu na potencjalne działania
niepożądane jest również problem przenikania kwasu foliowego przez barierę, jaką stanowi warstwa rogowa naskórka a także zastosowanie prawidłowej formy kosmetycznej i stężenia składnika czynnego w preparacie kosmetycznym.
Aby jednoznacznie odpowiedzieć na pytanie, czy
wprowadzenie folacyny do kosmetologii jest rzeczywiście dobrym rozwiązaniem, potrzeba więcej czasu
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
#
KWAS FOLIOWY – SK£ADNIK AKTYWNY KOSMETYKÓW
i większej ilości badań eksperymentalnych, ponieważ
dzisiejsza wiedza dotycząca tego problemu nie jest
wystarczająca.
PIŒMIENNICTWO:
1. Debowska R., Rogiewicz K., Iwanenko T., Kruszewski
M., Eris I. Folic Acid (Folacin) – New Application
of a Cosmetic Ingredient. Kosmetische Medizin.,
2005, 3: 16-22.
2. Eris I., Dębowska R. Kwas foliowy (Folacyna)
w preparatach do pielęgnacji twarzy – ocena
działania witaminy na komórki skóry w badaniach
in vitro. Dermatologica., 2003,
6: 13-18.
3. Ziemlański Ś., Wartanowicz M. Kwas foliowy –
niezbędny mikroskładnik pożywienia. Medipress
Ginekologia – Położnictwo., 1999, 5(1): 3 – 8.
4. Telegina T. A., Liudnikova T. A., Zemskova I. L.,
Sviridov E. A., Kritskii M. S. Tolerance of 5,10methenyltetrahydrofolate to ultraviolet radiation.
Prikl. Biokhim. Mikrobiol., 2005, 41(3): 315 –
323.
5. Off M.K., Steindal A.E., Porojnicu A.C. Juzeniene
A., Vorobey A., Johnsson A., Moan J. Ultraviolet
photodegradation of folic acid. J Photochem
Photobiol B., 2005, 80:47–55.
6. Hirakawa K., Suzuki H., Oikawa S., Kawanishi
S. Sequence-specific DNA damage induced by
ultraviolet A-irradiated folic acid via its
photolysis product. Arch Biochem Biophys.,
2003; 410:261–8.
7. Pawełczyk E. Chemia leków. Wyd. Lek. PZWL.,
Warszawa 1986.
8. Moszczyński P., Pyć R., Biochemia witamin. Część I
Witaminy grupy B i koenzymy. Wydawnictwo
Naukowe PWN. Warszawa. Łódź, 1999.
9. Zejc A., Gorczyca M., Chemia leków. Wyd. Lek.
PZWL, W – wa., 2002.
10. Donelly J.G., Folic acid. Crit Rev Clin Lab Sci., 2001,
38(3): 183 – 223.
11. Dyke D.C., Stumbo P.J., Berg M.J., Niebyl J.R.,
Folic acid and prevention of birth defects.
Developmental Medicine & Child Neurology, 2002,
44: 426 – 429.
12. Matherly L.H., Goldman D.I., Membrane transport
of folates. Vitam Horm., 2003, 66: 403 – 456.
13. Stanger O., Physiology of Folic Acid in Health and
Disease. Curr Drug Metab., 2002, 3(2): 211 – 223.
14. Chandler C.J.; Wang T.T., Halsted C.H.,
Pteroylpolyglutamate hydrolase from human jejunal
brush borders. Purification and characterization. J
$
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 7-8/2007
Biol Chem., 1986, 261, 928-933.
15. Galivan J., Ryan T., Rhee M., Yao R., Chave K.
Glutamyl hydrolase: properties and pharmacologic
impact. Semin Oncol., 1999, 26 (supl. 6), 33-37.
16. Steinberg S.E.; Fonda S.; Campbell C.L., Hillman,
R.S. Folate utilization in Friend erythroleukemia
cells. J Cell Physiol., 1983, 114, 252-256.
17. Osborne C.B., Lowe K.E., Shane B. Regulation of
folate and one-carbon metabolism in mammalian
cells. J Biol Chem, 1993; 268: 21657–21664.
18. Costa M., Rothenberg S.P., Characterization of the
folate-binding proteins associated with the plasma
membrane of rat liver. Biochim Biophys Acta., 1988,
22,939(3): 533 – 541.
19. Verwei M., Arkbåge K., Havenaar R., Berg H., Witthöft
C., Schaafsma G. Methyltetrahydrofolate in Fortified
Milk Are Bioaccessible as Determined in a Dynamic
In Vitro Gastrointestinal Model. J Nutr., 2003, 133:
2377 – 2383.
20. Spinella M.J., Brigle K.E., Freemantle S.J., Sierra
E.E., Goldman I.D., Comparison of methotrexate
polyglutamylation in L1210 leukemia cells when
influx is mediated by the reduced folate carrier or
the folate receptor. Lack of evidence for influx routespecific effects. Biochem Pharmacol., 1995, 52,
703- 712.
21. Bandarian V., Pattridge K.A., Lennon B.W., Huddler
D.P., Matthews R.G., Ludwig M.L. Domain
alternation switches B12-dependent methionine
synthase to the activation conformation. Nat Struct
Biol., 2002, 9 53-56.
22. Heil S.G.,Van der Put N.M.J., Waas E.T., den Heijer
M., Trijbels F.J.M., Blom H.J., Is Mutated Serine
Hydroxymethyltransferase (SHMT) Involved in the
Etiology of Neural Tube Defects? Mol Genet Metab.,
2001, 73 (2), 164-172.
23. Fenech M., The role of folic acid and Vitamin B12
in genomic stability of human cells. Mutat Res.,
2001, 18, 475(1- 2): 57 – 67.
24. Jennings E., Folic Acid as a Cancer-Preventing
Agent. Medical Hypetheses., 1995, 45, 297-303.
25. Rayl EA., Moroson BA, Beardsley GP. The Human
purH Gene Product, 5-Aminoimidazole-4carboxamide Ribonucleotide Formyltransferase/
IMP Cyclohydrolase. J Biol Chem., 1996, 271(4),
2225–2233.
26. Chiang P.K., Gordon R.K., Tal J., Zeng G.C., Doctor
B.P., Pardhasaradhi K., McCann P.P. SAdenosylmethionine and methylation. FASEB J.,
1996, 10(4):471–480 .
27. Duthie S. J., Narayanan S., Brand G. M., Pirie L.,
Grant G., Impact of Folate Deficiency on DNA
Nr 7-8/2007
Stability. J Nutr., 2002, 132: 2444 – 2449.
28. Robertson, K.D. and Jones, P.A. DNA methylation:
past, present and future directions. Carcinogenesis.,
2000, 21, 461-467.
29. Szostak – Węgierek D. (2005) Kwas foliowy – nowe
aspekty zastosowań profilaktycznych. Ordynator
Lekarski, 2005, 5(43): 31 – 39.
30. Kloosterman J., de Jong N., Rompelberg C. J., van
Kranen H. J., Kampman E., Ocke M. C., Folic acid
fortification: prevention as well as promotion of
cancer. Ned Tijdschr Geneeskd., 2006, 1,150(26):
1443 – 1448.
31. Kostowski W., Herman Z. S., Farmakologia:
podstawy farmakoterapii. Wyd. Lek. PZWL.
Warszawa,2003.
32. Kłaczkow G., Anuszewska E.L., Kwas foliowy i jego
znaczenie dla prawidłowego rozwoju organizmu
człowieka. Profilaktyka wad wrodzonych układu
nerwowego. Przew. Lek., 2000, 5, 86-90.
33. Medard M. L., Pierwotna profilaktyka wad cewy
nerwowej w praktyce lekarskiej. Gabinet prywatny,
2003, 3: 24 – 31.
34. Pitkin R. M., Folate and neural tube defects. Am J
Clin Nutr., 2007, 85(1): 285S - 288S.
35. Robertson, K.D., DNA methylation, methyltransferases
and cancer. Oncogene., 2001, 20, 3139-3155.
36. Robertson K.D., DNA methylation and human
diseases. Nat Rev Genet., 2005, 6(8):597-610.
37. Moore J.L., The significance of folic acid for epilepsy
patients. Epilepsy & Behavior., 2005, 7, 172–181.
38. Ramakrishnan S., Sulochana K.N., Lakshmi S., Selvi
R., Angayarkanni N., Biochemistry of homocysteine
in health and diseases. Indian J Biochem Biophys.,
2006, 43(5): 275 – 283.
39. Cook J.D., Cichowicz D.J., George S., Lawler A,
Shane B., Mamalian folylpoly-g-glutamate
synthetase. 4. In vitro and in vivo metabolism of
folates and analogues of folate homeostasis.
Biochemistry, 1987, 26: 530 - 539.
40. Boushey C., Shirley A., Beresford A. (1994)
A quantitive assessment of plasma homocysteine
as a risk factor of vascular disease. JAMA, 274: 10491047.
KWAS FOLIOWY – SK£ADNIK AKTYWNY KOSMETYKÓW
41. Mennen L.I., de Courcy G.P., Guilland J.C., Ducros
V., Bertrais S., Nicolas J.P., Homocysteine,
cardiovascular disease risk factors, and habitual diet
in the French Supplementation with Antioxidant
Vitamins and Minerals. Am J Clin Nutr., 2002, 76:
1279 – 89.
42. Miller A.L., Kelly G.S. Homocysteine Metabolism:
Nutritional Modulation and Impact on Health and
Disease. Alt Med Rev., 1997, 2(4): 234 – 254.
43. Moat S.J., Lang D., McDowell I.W.F., Clarke Z.L.,
Madhavan A.K., Lewis M.J., Goodfellow J., Folate,
homocysteine, endothelial function and
cardiovascular disease. J Nutr Biochem., 2004, 15:
64–79.
44. Herrmann W., Schorr H., Purschwitz K., Rassoul
F., Richter V. Total homocysteine, vitamin B-12, and
total antioxidant status in vegetarians. Clinical
Chemistry., 2001, 47: 1094-1101, 2001;
45. Winkels R.M., Brouwer I.A., Siebelink E., Katan
M.B., Verhoef P., Bioavailability of food folates is
80% of that of folic acid. Am J Clin Nutr., 2007,
85(2): 465 - 473.
46. Olędzka R., Stawarska A., Rola kwasu foliowego
w profilaktyce niektórych schorzeń. Bromat. Chem.
Toksykol., 2001, 34(4): 277 – 283.
47. Marianowski L., Zapotrzebowanie na witaminy
w okresie ciąży. Ginekol Pol., 2003, 74 (11): 14831485.
48. Griffith H.W., Wielki leksykon witamin, ziół,
składników mineralnych i suplementów.
Wydawnictwo Amber. Warszawa, 2002.
49. Hirakawa K., Suzuki H., Oikawa S., Kawanishi S.,
Sequence-specific DNA damage induced by
ultraviolet A-irradiated folic acid via its photolysis
product. Arch Biochem Biophys., 2003; 410:261–8.
50. Akhtar M.J., Khan M.A., Ahmad I., Identification
of photoproducts of folic acid and its degradation
pathways in aqueous solution. J Pharm Biomed
Anal., 2003; 31:579–88.
51. Cohn B.A. Sunlight, skin color, and folic acid. J
Am Acad Dermatol., 2002; 46:317–18.
52. Jablonski N.G, Chaplin G. The evolution of human
skin coloration. J Hum Evol., 2000; 39:57–106.
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
%

Podobne dokumenty