Raport z wynikami realizacji projektu Loteprednol etabonate

Raport z wynikami realizacji projektu Loteprednol etabonate

INSTYTUT FARMACEUTYCZNY
RYDYGIERA 8, 01-793 WARSZAWA, POLSKA
RAPORT
z wynikami realizacji projektu
POIG.01.03.01-14-068/08
„Opracowanie innowacyjnych technologii leków
oftalmicznych o szczegółowym znaczeniu
terapeutycznym i społecznym”
LOTEPREDNOL ETABONATE
BROSZURA INFORMACYJNA
2013/2014
MARZEC 2016
1
1. Nomenklatura
1.1. Nazwa międzynarodowa:
1.2. Nazwa chemiczna:
loteprednol etabonate
chlorometylo-17α-(etoksykarbonylo)oksyl-11β-
hydroksy-3-oksoandrosta-1,4-dieno-17β-karboksylan
1.3. Kody robocze:
CDDD-5604, HGP-1, P-5604,
IDR-90102
1.4. Nazwa handlowa:
Lotemax, Lotebon: zawiesina 0,5% ,
Alrex: zawiesina 0,2%
1.5. CAS Registry Number:
[82034-46-6]
[129260-79-3 (loteprednol)]
1.6. Kod Klasyfikacji ATC:
S 01 BA14
2. Wzór strukturalny:
Loteprednol etabonate
3. Wzór cząsteczkowy:
C24H31ClO7
4. Masa cząsteczkowa:
466,952
2
5. Działanie:
Etabonian
loteprednolu (ang. loteprednol etabonate;
preparaty firm
Bausch&Lomb; Pharmos; Mann) jest aktywnym składnikiem preparatu Lotemax,
syntetycznym
kortykosteroidem,
strukturalnym
analogiem
prednizolonu,
stosowanym miejscowo w postaci kropli ocznych w leczeniu chorób zapalnych
oka. Lotemax ma silne właściwości lipofilne, przez co doskonale przenika do
rogówki.
Odznacza
steroidowych
(w
się
również
badaniach
na
wysokim
powinowactwem
zwierzętach
wykazano
do
4,3
receptorów
razy
większe
powinowactwo do tych receptorów niż deksametazon). Hamuje powstawanie
obrzęku, odkładanie się złogów włóknika, rozrzedzenie i proliferację naczyń,
migrację
leukocytów,
proliferację
fibroblastów,
odkładanie
się
kolagenu
i
tworzenie się blizn towarzyszących zapaleniu. Zaletą leku jest duża aktywność i
wysoki indeks terapeutyczny, bez aktywności ogólnoustrojowej i związanych z
nią
działań
niepożądanych.
kortykosteroidów
Jako
okulistycznych,
jedyny
etabonian
ester
wśród
loteprednolu
ulega
miejscowych
szybkiemu
unieczynnieniu bezpośrednio po wywarciu swojego działania terapeutycznego.
Unieczynnienie
loteprednolu
zachodzi
jeszcze
w
miejscu
podania,
przed
przedostaniem się substancji czynnej do krwioobiegu. Dzięki temu Lotemax
wywiera
swoje
działanie
z
minimalnym
ryzykiem
wystąpienia
działań
niepożądanych. Brak grupy ketonowej w pozycji 20 zmniejsza ryzyko tworzenia
się zaćmy przy długotrwałym stosowaniu. Badania wykazały, że po podaniu
miejscowym stężenie loteprenolu i jego głównego nie wykazującego aktywności
biologicznej
metabolitu
w
surowicy
krwi
są
poniżej
wykrywalności.
Z
wymienionych powodów lek ma opinię znacznie lepszej opcji terapeutycznej niż
dotychczas stosowane w tym wskazaniu kortykosteroidy. Ważną zaletą jest
niewielki wpływ na ciśnienie śródgałkowe.
Prowadzono obecnie przerwane prace rozwojowe formulacji do terapii
alergicznego nieżytu nosa.
6. Wskazania:
Preparat jest stosowany w postaci kropli ocznych w leczeniu wrażliwych na
leczenie kortykosteroidami stanów zapalnych spojówek, powiek i gałki ocznej,
rogówki i odcinka przedniego oka takich jak: alergiczne zapalenie spojówek,
3
trądzik różowaty, punkcikowate powierzchowne zapalenie rogówki, półpasiec
rogówki, zapalenie tęczówki, zapalenie ciała rzęskowego, wybranych infekcyjnych
zapaleń spojówek, kiedy naturalne ryzyko zastosowania kortysteroidów jest
uzasadnione w celu zmniejszenia obrzęku i stanu zapalnego.
Preparat jest również wskazany w leczeniu pooperacyjnych stanów
zapalnych powstałych w wyniku zabiegów chirurgicznych. Pooperacyjne stany
zapalne z typowymi objawami nadmiernego ucieplenia, zaczerwienienia, obrzęku,
bólu i utraty funkcji stanowią podstawowy problem w chirurgii okulistycznej.
Niezależnie od rodzaju wykonanego zabiegu, w cieczy wodnistej przez około trzy
miesiące utrzymuje się podwyższone stężenie białka jako wyraz ukrytego stanu
zapalnego. Główną rolę odgrywają w nim uwalniane mediatory zapalne. Ponieważ
mediatory
zapalne
zwiększają
przepuszczalność
śródbłonka,
powodują
uszkodzenie bariery między krwią a cieczą wodnistą. W przypadku przedostania
się mediatorów zapalnych do tylnej części oka może dojść do uszkodzenia bariery
między krwią a siatkówką i w rezultacie do torbielowego obrzęku plamki jako
wyrazu stanu zapalnego o większym nasileniu.
7. Postaci farmaceutyczne i dawkowanie:
Lotemax, Lotebon: zawiesina 0,5% , butelka 2,5 ml, 5 ml, 10 ml, 15 ml; maść
0,5% , tuba 3,5 g; żel 0,5%, 5 g w butelce 10 ml.
Alrex : zawiesina 0,2%, butelka 2,5 ml, 5 ml, 10 ml.
Etabonian loteprednolu został wprowadzony do lecznictwa w 1998 roku w postaci
preparatów Lotemax (zawiesina 0,5%; 5 mg/ml) i dostępnego jedynie na rynku
amerykańskim preparatu Alrex (zawiesina 0,2%). Inne nazwy handlowe:
Lenoxin, Locort Loterox. Preparat Lotemax jest przeznaczony do stosowania w
stanach zapalnych oka, Alrex w alergicznym zapaleniu spojówek.
Lotemax
zawiesina zawiera jako środek konserwujący chlorek benzalkonium (0,01%).
W chorobach wrażliwych na leczenie kortykosteroidami dorośli pacjenci stosują
1-2 krople do worka spojówkowego chorego oka 4 razy na dobę. Na początku
leczenia dawka może być zwiększona do 1 kropli co 1 godzinę.
W
pooperacyjnych
stanach
zapalnych
stosuje
się
1-2
krople
do
worka
spojówkowego operowanego oka 4 razy na dobę, zaczynając po 24 godzinach od
operacji, przez 2 tygodnie.
4
8. Dane farmakokinetyczne:
W miejscu podania Lotemax ulega hydrolizie do nieczynnej pochodnej,
etabonianu kwasu ∆1 –kortienowego (PJ-91), w wyniku czego substancja czynna
nie przedostaje się do ogólnego krążenia krwi i minimalizuje się ryzyko działań
niepożądanych typowych dla kortykosteroidów. Inaktywacja jest katalizowana
przez esterazy obecne we wszystkich tkankach organizmu. Pochodna PJ-91 nie
ma istotnego powinowactwa do receptora steroidowego i jest hydrofilna, co
ułatwia jej eliminację z ustroju. Po podaniu miejscowym do oka w rogówce i
tęczówce-ciele rzęskowym stwierdzono wyższe stężenie etabonianu lotoprednolu
niż nieczynnej pochodnej.
Z profilu farmakokinetycznego loteprednolu wynika, że po wchłonięciu do
krwioobiegu jest on gwałtownie metabolizowany do nieczynnych pochodnych i
usuwany z organizmu głównie z żółcią i moczem. Badania wykazały, że po
podaniu miejscowym stężenie loteprenolu i jego głównego nie wykazującego
aktywności biologicznej metabolitu w surowicy krwi są poniżej wykrywalności.
9. Badania kliniczne:
W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wśród pacjentów
o
zwiększonym
ryzyku
wystąpienia
jaskry
posteroidowej
oraz
w
randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem placebo, Lotemax
wykazywał mniejszą skłonność do zwiększania ciśnienia wewnątrzgałkowego niż
1,0%
octan
prednizolonu.
Grupie
19
pacjentów
o
zwiększonym
ryzyku
wystąpienia jaskry posteroidowej, podzielonych na dwie grupy, podawano
Lotemax lub 1,0% octan prednizolonu 4 razy dziennie przez okres 42 dni. W
wyniku
przeprowadzonych
badań
wykazano,
że
wzrost
ciśnienia
wewnątrzgałkowego w czasie leczenia preparatem Lotemax był istotnie mniejszy
niż w czasie podawania octanu prednizolonu. U pacjentów przyjmujących
Lotemax (n=10) średni wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego w czasie 42 dni
leczenia wynosił 4,1 mmHg, natomiast w podgrupie pacjentów przyjmujących
octan prednizolonu (n=9) wzrost ten wynosił 9,0 mmHg. Istotny wzrost ciśnienia
wewnątrzgałkowego u pacjentów przyjmujących Lotemax następował znacznie
wolniej niż u pacjentów przyjmujących prednizolon. W grupie pacjentów
przyjmujących
Lotemax
nie
obserwowano
wewnątrzgałkowego nawet po upływie 42 dni.
5
istotnego
wzrostu
ciśnienia
W
maju
2012
roku
na
konferencji
ARVO
przedstawiono
wyniki
wieloośrodkowych badań klinicznych etabonianu loteprenolu w leczeniu bólu i
zapalenia po operacji zaćmy, w których lek wykazał bardzo dobrą skuteczność i
doskonałą tolerancję.
W sierpniu 2013 roku zaczęto rekrutację pacjentów do badania fazy III
loterprednolu w odniesieniu do prednizolonu w zapobieganiu stanom zapalnym
oka u dzieci poddawanych operacyjnemu usunięciu zaćmy.
Firma IVAX (aktualnie Teva) przerwała prace rozwojowe postaci donosowej
leku do
terapii alergicznego nieżytu nosa oraz postaci do
miejscowego
stosowania w alergicznym zapaleniu skóry.
Amerykańska firma Kala Pharmaceuticals prowadzi prace rozwojowe leku
w postaci nano-zawiesiny 1% we wskazaniach stanu zapalnego i bólu po
operacyjnym usunięciu zaćmy. W styczniu 2014 roku rozpoczęto w Stanach
Zjednoczonych fazę III badań klinicznych. Nowa postać leku wykorzystuje
technologię MPP (Mucosal Penetrating Product), przez co posiada zdolność
przenikania przez barierę śluzówki. Nowa forma leku w postaci nano-zawiesiny
0,25% jest rozwijana (badania fazy II) we wskazaniach zespołu suchego oka,
zapalenia powiek i chorób siatkówki.
We wrześniu 2014 roku firma Baush & Lomb, aktualnie oddział firmy
Valeant, poinformowała o korzystnych wynikach badań klinicznych fazy III swej
nowej formulacji loteprednolu, żelu 0,38% zawierającego sub-mikronowe cząstki
leku. Produkt charakteryzuje się zwiększoną penetracją do tkanek oka w
odniesieniu do preparatów Lotemax (zawiesiny ocznej 0,5% i do żelu ocznego
0,5%).
10. Sytuacja rynkowa:
Na polskim rynku dostępny jest od 2008 roku preparat Lotemax
(loteprednol etabonate) firmy Bauch&Lomb (Dr Gerhard Mann Pharma) – krople
do oczu 0,5% (5 mg/ml; but. 2,5 ml, 5 ml, 10 ml, 15 ml), w postaci zawiesiny,
we wskazaniu leczenia zapalenia pooperacyjnego po zabiegach w chirurgii
okulistycznej. Dopuszczony do obrotu był także analogiczny preparat o nazwie
Lotebon, tego samego podmiotu odpowiedzialnego (Dr Mann Pharma). Cena 1
opakowania kropli Lotemax kształtuje się na poziomie ok. 35,24 PLN za butelkę
6
5 ml. Lek nie jest refundowany. [Wykaz Leków Refundowanych obowiązujący od
1 stycznia 2016 roku]
11. Zaawansowanie projektu etabonian loteprednolu w Instytucie
Farmaceutycznym:
W ramach realizacji projektu UDA-POIG 01.03.01-14-068/08-11 pn.:
„Opracowanie innowacyjnych technologii leków oftalmicznych o szczególnym
znaczeniu terapeutycznym i społecznym” Zadanie 1 T. I. Opracowanie technologii
substancji farmaceutycznej etabonian loteprednolu oraz postaci farmaceutycznej
preparatu - zawiesina do oczu 0,5%, 5 mg/ml, do stosowania w leczeniu
objawów sezonowego alergicznego zapalenia spojówek:
1. Przeprowadzono analizę stanu ochrony prawno-patentowej substancji
czynnej etabonian loteprednolu w zakresie: metody syntezy, polimorfizmu
i formy leku.
2. Opracowano diagnostykę form polimorficznych za pomocą XRPD, IR, DSC i
TG. Zbadano wytworzone próbki polimorficzne. Zaprojektowano trzy
warianty drogi syntezy, w których związkiem kluczowym był odpowiedni
hydroksykwas,
pochodna
prednizolonu.
Zoptymalizowano
parametry
syntezy i ostatecznie opracowano metodę syntezy loteprednolu w skali
laboratoryjnej. Otrzymano potencjalne wzorce zanieczyszczeń API, w tym
najtrudniejsze do usunięcia zanieczyszczenie loteprednolu, tj. jego 1,2dihydropochodną (z hydrokortyzonu). Opracowano metody analityczne,
przygotowano
odpowiednie
przeprowadzono
certyfikację
dokumenty
surowców
(specyfikacje,
do
prac
instrukcje),
laboratoryjnych
i
substancji końcowej.
3. Na podstawie wyników uzyskanych w skali laboratoryjnej opracowano
technologię
otrzymywania
etabonianu
loteprednolu
w
skali
wielkolaboratoryjnej oraz pilotowej i wytworzono trzy szarże walidacyjne
spełniające
kryteria
specyfikacji.
Przeprowadzono
walidacje
metod
analitycznych dla surowców i substancji końcowej oraz badania stresowe
substancji
końcowej.
Szarże
walidacyjne
poddano
6-miesięcznym
badaniom stabilności.
4. Opracowano technologię produktu leczniczego w skali laboratoryjnej. Za
pomocą przeprowadzonych prób i analiz wykazano, że dobór jakościowy i
7
ilościowy składników pomocniczych doprowadził do uzyskania formulacji
charakteryzującej się zawartością etabonianu loteprednolu 5 mg/ml o
parametrach fizykochemicznych podobnych do preparatu referencyjnego.
Technologia
została
zweryfikowana
podczas
wytworzenia
serii
wielkolaboratoryjnych.
5. W ramach przygotowania do badania klinicznego wykonano badanie
tolerancji miejscowej, porównawcze badania in vitro przenikalności i
farmakodynamiki.
6. Opracowano Moduł 3.2.S (ASMF) dokumentacji dla substancji aktywnej
etabonian
loteprednolu
(API)
w
formacie
CTD
oraz
Moduł
3.2.P
dokumentacji dla produktu leczniczego.
12. Odnośniki literaturowe:
1. Lyseng-Williamso, K.A. Loteprednol etabonate ophthalmic gel 0.5 %: A
review of its use in post-operative inflammation and pain following ocular
burgery. Drugs 2013, 73(9): 949
2. Gong L., Sun X., Qu J. et al. Loteprednol etabonate suspension 0.2%
administered QID compared with olopatadine solution 0.1% administered
BID in the treatment of seasonal allergic conjunctivitis: A multicenter,
randomized, investigator-masked, parallel group study in Chinese
patients. Clin Ther 2012, 34(6): 1259
3. Rajpal,R.K., Siou-Mermet R., Erb, T., Comstock T.L. Clinical efficacy of
loteprednol etabonate gel 0.5% in the treatment of ocular inflammation
and pain after cataract burgery. Annu Meet Assoc Res Vision Ophthalmol
(ARVO) (May 6-10, Fort Lauderdale) 2012, Abst 6690
4. Elion-Mboussa A., Gong L., Roy L., Zhu B., DeCory H., DeCory H., Chu E.
Loteprednol etabonate ophthalmic suspension, 0.2% is as safe as
olopatadine hydrochloride ophthalmic solution, 0.1% with superior relief of
signs and symptoms in the treatment of seasonal allergic conjunctivitis.
68th Annu Meet Am Acad Allergy Asthma Immunol (AAAAI) (March 2-6,
Orlando) 2012, Abst 723
5. Clinical outcomes and evaluation of lotemax 0.5% in treatment of ocular
inflammation associated with cataract surgery (NCT01344226)
ClinicalTrials.gov Web Site 2011, June 14
8
6. Comstock T.L., Paterno M.R., Singh A., Erb T.A., Davis E.A. Safety and
efficacy of loteprednol etabonate ophthalmic ointment, 0.5% in a human
postoperative inflammation model. Annu Meet Assoc Res Vision
Ophthalmol (ARVO) (May 2-6, Fort Lauderdale) 2010, Abst 1979-D1016
7. Pavesio C.E., Decory H.H. Treatment of ocular inflammatory conditions
with loteprednol etabonate. Br J Ophthalmol 2008, 92(4): 455
8. Pflugfelder S.C. et al. A randomized, double-masked, placebo-controlled,
multicenter comparison of loteprednol etabonate ophthalmic suspension,
0.5%, and placebo for treatment of keratoconjunctivitis sicca in patients
with delayed tear clearance. Am J Ophthalmol 2004, 138(3): 444
9. Berdy G.J., Stoppel J.O., Epstein A.B. Comparison of the clinical efficacy
and tolerability of olopatadine hydrochloride 0.1% ophthalmic solution and
loteprednol etabonate 0.2% ophthalmic suspension in the conjunctival
allergen challenge model. Clin Ther 2002, 24(6): 918
10.Howes J.F. Loteprednol etabonate: A review of ophthalmic clinical studiem.
Pharmazie 2000, 55(3): 178
11.Hingorani M.: Drug therapy for ocular allergy. Exp. Opinion on Inv. Drugs
1998, 7, 1, 27
12.Bodor N.: A comparison of intraocular pressure elevating activity of
loteprednol etabonate and dexamethasone in rabbits. Curr. Eye res. 1992,
11, 6, 525
13.Graul A., Martin L., Castaner J. Loteprednol Etabonate. Drugs Fut 1997,
22(10): 1086
Inne źródła:
EMA
http://www.ema.europa.eu
FDA
Drugs@FDA
www.accessdata.fda.gov
Urzędowy wykaz produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu na
terytorium Rzeczpospolitej Polskiej
http://bip.urpl.gov.pl/produkty-lecznicze
Wykaz Leków Refundowanych
Narodowy Fundusz Zdrowia
Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji
9
ww.aotm.gov.pl
Opracowanie:
Teresa Paszkowska-Reymer
Jolanta Dąbrowska
Aktualizacja: lipiec 2010 r., marzec 2011 r., październik 2011 r., wrzesień 2012 r., marzec 2013 r.,
lipiec 2013 , grudzień 2013 r., kwiecień 2014 r., październik 2014 r., marzec/kwiecień 2015 r.
Ostatnia aktualizacja: luty 2016 r.
10