Starość okiem przyrodnika - Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego

Transkrypt

PSYCHOGERIATRIA POLSKA 2007;4(3):109-138
artykuł przeglądowy review article
Starość okiem przyrodnika
A Biologist View of the Old Age
Jerzy Vetulani
Instytut Farmakologii PAN
Słowa kluczowe: mózg, teorie starzenia, otępienia, butyrylocholinesteraza, blokowanie starzenia
Keywords: brain, theories of aging, dementias, butyrylcholinesterase, prevention of aging
Streszczenie
Śmierć jest wypracowaną w toku ewolucji metodą optymalizacji sukcesu reprodukcyjnego, a długowieczność przybiera optymalne parametry dla danego gatunku. Natomiast proces starzenia się w sensie
utraty sprawności funkcjonalnej w wieku późnym został wytworzony tylko u ssaków, kręgowce niższe
zaś – ryby, płazy, gady i ptaki starzeją się bez objawów zgrzybiałości. Teorie starzenia się, których jest
ponad 300, dzielą się na dwie wielkie grupy: zakładające, że śmierć jest zaplanowana, a długość życia
sterowana dziedzicznie, wyznaczana przez programowane uruchamianie procesów apoptotycznych bądź
szybkość skracania telomerów, oraz teorie przyjmujące, że nasz początkowy potencjał życiowy ulega
zmniejszeniu w wyniku uszkodzeń zewnętrznych, takich jak uszkadzanie maszynerii mitochondriów przez
wolne rodniki, zaburzenie regulacji hormonalnej przez stres powodujący uwalnianie kortykosterydów
uszkadzających neurony podwzgórza, utrata płynności błon komórkowych itp.
Postęp medycyny przedłużył u człowieka czas przeżycia i odsunął początki starości u osób zdrowych,
ujawnił natomiast skutki powoli rozwijających się chorób neurodegeneracyjnych, takich jak otępienia
typu alzheimerowskiego, które bez współczesnej medycyny nie miałyby czasu się ujawnić.
Choroba Alzheimera jest wielkim wyzwaniem cywilizacji. Brak obecnie leków cofających jej skutki, ale
dysponujemy możliwościami spowalniania jej przebiegu. Nasza wiedza o procesach starzenia mózgu,
a zwłaszcza roli butyrylocholinesterazy – enzymu szczególnie groźnego dla funkcji poznawczych oraz
kwasu glutaminowego, prowadzącego z wiekiem do uszkodzeń neuronalnych, pozwoliły obecnie zaproponować pewne algorytmy traktowania choroby Alzheimera, sprowadzające się do przechodzenia
z inhibitorów acetylocholinesterazy do podwójnych inhibitorów acetylo- i butyrylocholinesterazy (riwastygminy) i łączeniu ich z częściowymi antagonistami receptora NMDA (memantyną).
Utrzymanie w dobrym stanie zdrowego, starzejącego się mózgu można osiągnąć przez prowadzenie
zdrowego trybu życia, obejmującego restrykcje kaloryczne (co aktywuje produkt genu długowieczności, sirtuinę), regularny wysiłek fizyczny (aktywujący neutrofinę BDNF) oraz wysiłek intelektualny,
sprzyjający rozwojowi plastyczności neuronalnej i uwalnianiu acetylocholiny mającej również działanie
neuroprotekcyjne. Ważnym aspektem dobrego starzenia jest utrzymywanie aktywności seksualnej do
późnego wieku.
Mimo narastających niedogodności wiek podeszły ma swoje zalety, przede wszystkim związane w wielkim doświadczeniem, co powoduje, że stare osobniki, nie tylko w społeczeństwie ludzkim, ale także
i u innych zwierząt żyjących stadnie, jak u słoni, pełnią ważne, często przywódcze funkcje społeczne.
PGP 90
Adres do korespondencji:
Prof. dr hab. Jerzy Vetulani
Instytut Farmakologii PAN
Smętna 12, 31-343 Kraków
[email protected]
Copyright ©2007 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego
110
Jerzy Vetulani: Starość okiem przyrodnika
Summary
The death is a method of the optimization of the reproductive success elaborated in the course of the
evolution, and the lifespan adopts optimum parameters for the given species. The ageing process in
the sense of the loss of the functional efficiency (senescence) evolved late and only in mammalians,
while lower vertebrates - fish, amphibians, reptilians and birds - age without symptoms of the senilism.
Theories of the senescence, whose it is above 300, may be divided into two great groups. One of them
assumes that the death is genetically planned and the life-span is controlled hereditarily, determined by
programmed apoptotic processes or by the rate of shortening of telomers. Other theories assume that
our starting vital potential is prone to dwindling due to external damages, such as the impairment of the
mitochondrial machinery by free radicals, the distortion of the hormonal regulation by the stress released
corticosteroids that damage hypothalamic neurons, by the loss of fluidity of cell membranes etc.
The progress of medicine has prolonged human life span and pushed farter the onset of age-related
malfunction in healthy persons, but instead unmasked the symptoms of slowly developing neurodegenerative diseases, such as Alzheimer type dementia, which without present medicine would not have
the time to come to light.
Alzheimer’s disease is a great challenge of the civilization. We lack at present the treatments for its cure,
but we have now means to slow down its course. Our knowledge about processes of the senescence
of the brain, and on the role of butyrylcholinesterase - the enzyme particularly inimical for cognitive
functions, and of glutamate, leading with the age to excitotoxic neuronal damages, permitted at present
to propose certain algorithms of the treatment of Alzheimer’s disease. They consist in replacement of
inhibitors of acetylcholinesterase by double inhibitor of acetyl - and butyrylcholinesterase (rivastigmine)
and combining it, when need arises, with the partial antagonists of the receptor NMDA, memantine.
The healthy aging brain may be kept in good condition by healthy life style, including calorie restriction
(what activates the product of the longevity gene, sirtuin), the regular physical exercises (activating
BDNF), and the intellectual effort, beneficial for the development of neuronal plasticity and stimulating
the release of acetylcholine, which exerts neuroprotective activity. An important aspect of the good
senescence is the maintaining of the sexual activity to the late age.
In spite of growing inconveniences, the ripe age has its own advantages, first of all connected in the
great experience, due to which the old individuals, not only in the human society, but also and at other
animals living sociably as at elephants, perform important, often leading social functions.
Życie jest wrzodem na ciele wszechświata. Wszystkie normalne procesy samorzutne przebiegają ze
wzrostem entropii i zwiększeniem nieuporządkowania, a życie jest procesem, w którym entropia i chaos
spadają, procesem usiłującym odwrócić naturalny tok historii kosmosu. Jednakże entropia skomplikowanej maszynerii umożliwiającej spadek entropii układu żywego sama wzrasta, jej uporządkowanie
i sprawność z wiekiem maleją i organizm umiera. Gdzie w tym jest jakikolwiek sens???
Biologia – jak ujął to zwięźle Theodosius Dobzhansky – staje się sensowna jedynie w świetle ewolucji
[1], a dotyczy to tak życia, jak i śmierci. W momencie zlania się materiału genetycznego jaja i plemnika
ustala się nasz potencjał genetyczny, a potem zaczyna się historia naturalna życia ludzkiego, która, jak
wszyscy wiedzą, zawsze kończy się śmiercią.
Mimo wszystko marzenie o nieśmiertelności towarzyszyło ludzkości od jej początków. Świadczą o tym
obrządki pogrzebowe, wskazujące na wiarę w życie po śmierci, powszechne u Homo sapiens, ale występujące nawet u neandertalczyków.
111
Szukanie nieśmiertelności było przedmiotem najstarszych mitów. Gilgamesz zdobył nawet ziele życia,
ale w głupi sposób je utracił. Legenda o wodzie życia przetrwała od starożytności do czasów nowożytnych, zwłaszcza w pismach gnostyków. Miała ona czasem korzystne konsekwencje – poszukując jej,
w roku 1513 Juan Ponce de Leon odkrył Florydę.
Czy śmierć naprawdę musi być nieuchronna?
Jak zauważył wybitny ewolucjonista amerykański Georgie C. Williams [2], jest paradoksem, że po
dokonaniu takiego wyczynu, jakim jest morfogeneza, dojrzały tkankowiec jest niezdolny do znacznie
bardziej trywialnego zadania, jakim jest podtrzymanie tego, co zostało już wytworzone.
Czy istnieją tkankowe organizmy nieśmiertelne? Niektórzy przypuszczają, że takim organizmem, nieumierającym śmiercią naturalną, jest amerykańska sosna szczecinoszyszka (Bristlecone pine) Pinus
longaeva z Gór Białych i Sierra Nevada, oraz Pinus aristata z Gór Skalistych. Odkrycie, że drzewa te
liczą nawet około 4000 lat i nie wykazują cech starzenia się [3], obudziło olbrzymie zainteresowanie.
Najstarsza P. longaeva, Prometeusz, została ścięta w 1954 r., gdy liczyła sobie 4950 lat. Obecnie najstarsza sosna, Matuzalem, osiągnęła wiek 4767 lat, a przez pamięć na los Prometeusza jej stanowisko
jest trzymane w tajemnicy [4].
Chociaż teoretycznie może do uniknięcia, śmierć jest w przyrodzie nieuchronna, ponieważ ewolucja
faworyzuje optymalizację długowieczności: ustalenie takiej przeciętnej długości życia, która danemu
gatunkowi zapewnia maksymalny sukces reprodukcyjny. Długowieczność wymaga nakładów zmniejszających szanse na sukces reprodukcyjny w młodości [5, 6]. Nadmierna długowieczność jest więc
szkodliwa dla gatunku, społeczeństwa i jednostki. W pewnym sensie zauważamy to sami w naszej
cywilizacji, w której tylko dzięki bogactwu społeczeństwo może sobie pozwolić na utrzymywanie przy
życiu dużej ilości nieproduktywnych i niedołężnych osób kosztem ograniczenia możliwości rozwojowych
młodszej populacji [7].
Kiedy osiągnęliśmy szczyt naszych możliwości reprodukcyjnych, natura zaczyna programować nas dla
śmierci. Przejawia się to jasno w znacznym spadku funkcji odpornościowych [8, 9] i zwiększonej produkcji glikokortykoidów i cytokin, wpływającej negatywnie na metabolizm, gęstość kości, siłę mięśni,
wytrzymałość na wysiłek, funkcje poznawcze i nastrój [10-16].
Życie może się kończyć w różny sposób. W warunkach naturalnych w świecie zwierząt i ludzi śmierć
następuje w wyniku okoliczności zewnętrznych, zazwyczaj związanych z walką o byt, i eliminuje osobniki
młode lub w pełni sił życiowych. W zależności od szansy przeżycia potomstwa poszczególne gatunki
przyjmują określone strategie reprodukcyjne [17, 18]. Starość w przyrodzie nie uwidacznia się, ale
starzenie występuje, gdyż jego postęp wyznacza spadek sprawności zwiększającej szanse na skrócenie
życia do optymalnej – z punktu widzenia ewolucji – długości [19]. Człowiek z dużym powodzeniem
potrafi się chronić przed śmiercią powodowaną przez bakterie i wirusy, drapieżniki, klęski żywiołowe,
nieszczęśliwe wypadki, a w wyniku rozwoju medycyny żyje często do późnej starości. Ten rozwój medycyny i higieny spowodował wzrost średniej długości życia. W ciągu ostatnich dwóch wieków średni
czas życia ludzkiego wydłużył się trzykrotnie, a średnia długość życia w krajach kultury Zachodu, takich
jak USA, wzrosła z około 50 do 73 (mężczyźni) i 78 (kobiety) lat w ciągu ostatniego stulecia [20].
W zależności od warunków istnieją na świecie narody stare i młode, i jest to sytuacja zróżnicowana.
Według danych ONZ w 1998 r. wśród mieszkańców 25 największych państw świata (czyli 75% globalnej
populacji) najdłużej żyli Japończycy (kobiety średnio 84.5, mężczyźni 77.2 lat), Francuzi (82.0 i 74.2),
Włosi (81.0 i 74.6), Niemcy (79.7 i 73.3) i Brytyjczycy (70.6 i 74.6), a najkrócej Etiopczycy (44.3
i 42.4), Nigeryjczycy (52.5 i 48.7), Kongijczycy (52.3 i 49.2), Bangladeszanie (58.2 i 58.1) i Hindusi
(62.9 i 69.3) [21].
Średnia długość życia to nie to samo, co maksymalny czas przeżycia. Każdy gatunek kręgowców ma
taki maksymalny czas życia. Dla człowieka oceny są rozbieżne. Jedni, głównie antropolodzy, uważają,
że teoretyczna granica życia wynosi około 120 lat, przy czym czynniki wzrostu mogą ją jeszcze przedłużyć [22]. Demografowie są ostrożniejsi: oceniają oni zazwyczaj, że przy zmniejszeniu śmiertelności
112
z powodu chorób degeneracyjnych przeciętny czas życia ustali się na poziomie 85 lat [23], chociaż inni
sugerują, że granica ta może przekraczać lat 95 [24]. Szczególnie interesującym przypadkiem jest
Japonia, w której oczekiwany czas przeżycia mężczyzn i kobiet jest wyższy odpowiednio o 6.4 i 7.0 lat
niż w innych krajach rozwiniętych [25]. Prowadzone tam badania wskazujące na wzrost modalnej długości życia i zmniejszenie rozrzutu tej wartości nie potwierdzają przypuszczenia, że osiągamy granicę
długowieczności [26]. W każdym razie maksymalny czas przeżycia nie zmienił się drastycznie w ciągu
historii, mamy bowiem wiele przekazów o osobach dożywających bardzo późnego wieku, chociaż dane
o nadzwyczajnej długowieczności w czasach antycznych czy biblijnych (175 lat Abrahama, nie mówiąc
o 969 latach Matuzalema) nie są udokumentowane i wiarygodne. Zwiększyła się natomiast bardzo
liczba osób dożywających późnego wieku: we Włoszech liczba stulatków w 1921 r. wynosiła 49 [27],
a spis ludności w tym kraju w roku 1993 wykazał ich już około 6000 [28]. Współczesna rekordzistka
długowieczności to Jeanne Calment, która żyła ponad 122 i pół roku (22 II 1875 – 4 VIII 1997) [29].
Nowoczesna medycyna znacznie poprawiła nam większość okresu życia, ale skomplikowała jego zakończenie [7]. Znaczne zwiększenie długowieczności niesie za sobą poważne skutki negatywne: starość,
która nie musi koniecznie być złą, oraz zgrzybiałość i otępienie, które są okropne. Problemy te znajdujemy w mitach greckich. Jednym z nich jest smutna historia Tithonosa: bogini jutrzenki Eos, która
w wyniku klątwy rzuconej na nią przez Afrodytę (przyłapała ją w łóżku z Aresem) mogła kochać tylko
śmiertelników, zakochała się w księciu trojańskim Tithonosie i prosiła Zeusa o zgodę na małżeństwo,
a kiedy Zeus się zgodził, poprosiła go jeszcze o nieśmiertelność dla małżonka. Ale zapomniała poprosić dla niego o wieczną młodość i biedny Tithonos z wiekiem zaczął się starzeć, aż w końcu stał się
zaschniętym, wciąż paplającym starcem. Zdegustowana Eos musiała go w końcu zamienić w natrętnie
ćwierkającego świerszcza, który w Grecji do dziś uważany jest za stworzenie nieśmiertelne. Strategię
alternatywną walki o nieśmiertelność ukochanego przyjęła siostra Eos, bogini księżyca, Selene: odkrywszy pewnej nocy śpiącego pięknego Endymiona, uprosiła Zeusa, aby jej ukochany nigdy się nie
zmieniał i Endymion spał niezmieniony, wiecznie młody, i może śpi po dziś dzień. Nawiasem mówiąc,
mimo snu Endymion nie był całkowicie pozbawiony życia i w jakiś sposób miał z Selene 50 córek, które
stały się gwiazdami.
Chronologiczna starość – wiek, w którym osobę uważa się za starą – uległa znacznemu przesunięciu.
W XIX wieku osoba 50-letnia była uważana za starca lub staruszkę. Przed II wojną światową za granicę
starości uważano 60 lat. Wiek emerytalny to oficjalna granica starości (i nieprzydatności społecznej).
W Polsce więc za starych uważamy kobietę w wieku 60 lat, mężczyznę – 65, profesora – 70, biskupa
75. Dla przywódcy państwa nie ma granicy wieku czynnego, ale i tak musi się to kiedyś skończyć.
Starzenie się
Słowo „starzenie” opisuje dwa bardzo odmienne procesy, których język polski nie rozróżnia: starzenie
jako posuwanie się z czasem (aging), bez nieuchronnej zmiany wyglądu i spadku funkcji (np. starzenie
się prowadzące do powstania antycznych dzieł sztuki), oraz starzenie będące postępującym uszkodzeniem funkcjonowania organizmu, kończącym się ogólną niesprawnością i śmiercią (senescence) [30,
31]. To, co Anglicy nazywają „senescence”, możemy ostatecznie nazywać zgrzybieniem. Jest to zły typ
starzenia, związany z utratą witalności.
Czy starzenie się w tym drugim sensie jest nieuniknione?
Dla wielu gatunków śmierć nadchodzi w wyniku różnych przyczyn zewnętrznych, niepoprzedzana widocznymi objawami starzenia (tak jak dla naszej porcelany domowej). Niższe kręgowce często mimo
długiego życia nie wykazują spadku witalności. Śmiertelne, ale nie starzejące się gatunki to przedstawiciele płazów, takie jak kumak górski Bombina variegata [32, 33], gadów, jak żółw Blandinga Emyloidea
blandingi [34] i ptaków, jak kondor amerykański Vultur gryphus [30].
W przeciwieństwie do ryb, płazów, gadów i ptaków ssaki wyraźnie zaczynają się starzeć wkrótce po
osiągnięciu szczytu aktywności reprodukcyjnej, niezależnie od długowieczności, warunków pokarmowych
i innych czynników zewnętrznych. Tak więc w toku ewolucji, jakieś 200 milionów lat temu, wolno lub
113
wcale niestarzejące się gady zaczęły być zastępowane przez prymitywne ssaki, u których między innymi
doszło do utraty zdolności do regeneracji oocytów oraz ograniczenia odrastania zębów, zazwyczaj do
dwóch pokoleń [35]. W ten sposób nastąpiło ograniczenie czasu przeżycia i wytworzenie się starzenia
i zgrzybiania organizmów, które zbyt długo unikały śmierci z przyczyn zewnętrznych. W trakcie dalszej
ewolucji doszło do różnicowania się ssaków, i u współczesnych łożyskowców o większych wymiarach
ciała wytwarzają się tendencje do długowieczności. Ewolucja zaczęła sprzyjać długowieczności wielkich ssaków, czego wyrazem może być np. fakt, że współczesne słonie mają sześć kompletów zębów
trzonowych [30].
Ludzie z powodzeniem bronią się przed naturalnymi wrogami, wypadkami i chorobami i mogą długo
prowadzić aktywne życie. Po okresie rozwoju następuje u nich okres stabilizacji, kończący się starzeniem
normalnym, rozpoczynającym się około 60.–70. roku życia. Przed jego osiągnięciem może wystąpić
już w okresie rozwoju starzenie przedwczesne, czyli progeria. Klasyczna progeria (zespół Hutchinsona-Gilforda) jest powodowana mutacją genu lamin A, zachodzącą zawsze de novo w plemniku [36,
37]. Dzieci nią dotknięte wyglądają jak starcy już w wieku 5–7 lat i nie przeżywają 12. roku życia.
W okresie dojrzałości może wystąpić starzenie przyspieszone. Udało się wyhodować blisko spokrewnione linie myszy SAMR1 (normalne) i SAMP11 (o przyspieszonym starzeniu), co umożliwiło badania nad
możliwością zapobiegania procesom starzenia się, o czym jeszcze będzie mowa [38].
Okres dojrzałości zamyka starość. Starość lubimy przeciwstawiać młodości, uważając, że jest w zasadzie
przykra i ponura, podczas gdy młodość wspominamy jako okres piękny i szczęśliwy. Ale młodość, jawiąca
się tak pięknie we wspomnieniach, też obfituje w smutki i dramaty, znacznie mocniej niż w starości
przeżywane, żeby choćby wspomnieć „Cierpienia młodego Wertera”, zanim nie znikną z listy lektur
szkolnych, a starzeć się można dobrze. Chyba ani nie było nam tak dobrze, jak myślimy, ani nie musi
nam być tak źle, jak się obawiamy [39].
Starzeć się można wyjątkowo dobrze, czego przykładem może być długie, burzliwe i owocne artystycznie
życie wybitnej reżyserki-dokumentalistki Leni Riefenstahl (1902-2003), której gloryfikujący Hitlera film
„Olympia”, jest, mimo jego nie do przyjęcia ideologii, uważany za jeden z 10 najważniejszych filmów
światowej kinematografii. Zmarła w wieku 102 lat, do końca pracując twórczo jako filmowiec i fotograf
najwyższej klasy, a ponadto ciesząc się życiem i czerpiąc zeń przyjemności bez żadnych zahamowań
[40].
Ale nawet dobre starzenie się, z zachowaniem pełnej sprawności, niesie kłopoty natury psychologicznej.
Dla wielu osób starzejących się bolesnym zjawiskiem jest fakt, że zanikowi funkcji reprodukcyjnych
towarzyszą zmiany zmniejszające ich atrakcyjność jako partnerów seksualnych.
Teorie starzenia się
W piśmiennictwie światowym opublikowano ponad 300 teorii mających wyjaśnić biochemiczne podstawy procesu starzenia. Muszą one wyjaśnić cztery podstawowe atrybuty procesu starzenia się: jego
uniwersalność (starzenie dotyczy wszystkich osobników danego gatunku), immanentność (zachodzi
nawet po eliminacji wszystkich czynników zewnętrznych), progresywność (postępuje stale i zmiany się
akumulują) oraz szkodliwość (skraca czas życia). Dziewiętnaście z tych teorii jest omówionych w skrócie
na stronie sieciowej prolongyouth [41].
Teorie starzenia się można podzielić na dwie grupy: teorie programowanego starzenia się i śmierci,
zakładające, że długość życia jest wyznaczona przy zapłodnieniu, oraz teorie narastających uszkodzeń,
zakładające, że przy narodzeniu dysponujemy wielkim potencjałem długowieczności, ale z biegiem życia
nasze tkanki ulegają uszkodzeniom prowadzącym do zaburzenia ich funkcji.
Dwie ważne, niewykluczające się wzajemnie teorie programowanego starzenia się i śmierci to teoria
genomowa [42] i teoria granicy Hayflicka [43]. Pierwsza z nich zakłada, że wzorzec starzenia jest wyznaczony przy zapłodnieniu, a starzenie powodują zaprogramowane genetycznie procesy uszkadzania
DNA i skracania telomerów. Rzeczywiście, okazało się, że czasy przeżycia bliźniąt jednojajowych są
114
znacznie bardziej zbliżone do siebie niż czasy przeżycia bliźniąt heterozygotycznych [44]. Istotnym
argumentem za genetyczną regulacją długowieczności jest odkrycie genu długowieczności, najpierw
u drożdży (gen sir-2), a potem u wszystkich organizmów, łącznie nawet z organizmami postmitotycznymi,
takimi jak nicień Cenorhabditis elegans, którego komórki po uzyskaniu dojrzałości przestają się dzielić.
Wydaje się, że istnieją metody, aby go aktywować, o czym dalej będzie mowa. Druga teoria zakłada,
że w wyniku niedokładności kopiowania i skracania telomerów komórka może się dzielić tylko około 50
razy, po czym ginie. U jej podstaw leży odkrycie Hayflicka i Mooreheada [43], że ludzkie fibroblasty
w hodowli mogą się dzielić najwyżej 60 razy, po czym giną. Okazało się, że podobnie zachowują się
komórki wielu zwierząt i istnieje z grubsza zależność pomiędzy maksymalną liczbą podziałów (granicą
Hayflicka) i długowiecznością gatunku [45, 46]. Granica Hayflicka jest w zasadzie wyznaczona genetycznie [47, 48].
Skracanie się telomerów wynika stąd, że polimeraza DNA nie jest w stanie replikować zakończenia
liniowych podwójnych łańcuchów DNA i przy każdym podziale, gdyby nie działały odpowiednie mechanizmy obronne, chromosom traciłby 50 – 200 par zasad nukleinowych. Telomery działają więc jak
zegar molekularny wyznaczający czas życia [48]. Syntezę de novo telomerów i odtwarzanie ich struktury zapewnia wyspecjalizowany do tego zadania kompleks RNA i białka: telomeraza [49]. Możliwość
odsunięcia w czasie śmierci związanej ze skracaniem się telomerów stwarza poszukiwanie aktywatorów
telomerazy [35a].
O tym, że długowieczność jest programowana genetycznie, świadczy, także fakt, że Robertowi Arkingowi
z Detroit udało się wyhodować, selekcjonując do rozrodu tylko dłużej żyjące muszki owocowe, szczep
o dwukrotnie dłuższej młodości i czasie przeżycia niż muszki rozmnażające się spontanicznie [51].
Z wielu teorii narastających uszkodzeń wspomnieć trzeba kilka. Teoria neuroendokrynna proponuje,
że starzenie bierze się stąd, iż podwzgórze, uszkadzane w wyniku życiowych stresów przez kortyzol,
traci zdolność precyzyjnej kontroli neurohormonalnej [52]. Teoria błonowa przyczynę zmian związanych
z wiekiem upatruje w zmniejszeniu płynności błon komórkowych, zwłaszcza w neuronach, powodowanym odkładaniem się „barwnika starości”, lipofuscyny [53-55].
Teoria mitochondrialna sugeruje, że z wiekiem mitochondria tracą wydolność, gdyż tworząc przez
całe życie olbrzymie ilości ATP, wystawione są na stały stres oksydacyjny. Teoria glikozylacji zakłada,
że przyczyną wielu zmian starczych, takich jak katarakta, zmiany skórne czy zmiany w ośrodkowym
układzie nerwowym, jest wzmożone usieciowane białek spowodowane tworzeniem się glikoprotein.
Natomiast teoria wolnorodnikowa, zaproponowana ponad pół wieku temu przez Harmana [56] i wciąż
rozwijana [57], twierdzi, że przyczyną starzenia są tworzone w wyniku utleniania wolne rodniki, które
uszkadzają błony, DNA, i mitochondria [58]. Szczególnie szkodliwe jest uszkadzanie mitochondriów,
maszyn energetycznych komórki, przez wolne rodniki. Cząsteczka tlenu w mitochondrium generuje
wolny rodnik, który uszkadza błonę, generując następny rodnik, a ten nowo powstały rodnik może
uszkadzać łańcuch DNA. Cząsteczki obecnych w komórce antyutleniaczy niszczą w końcu wolne rodniki, ale o ile uszkodzenie błony samo się łatwo naprawia, to uszkodzenie DNA jest znacznie trwalsze
i zmniejsza wydajność mitochondrium jako producenta energii [59]. Jak stąd widać, teorie narastających
uszkodzeń są w stosunku do siebie często komplementarne, a ogólnie wydaje się, że zarówno czynniki
genetyczne, jak i środowiskowe wyznaczają tempo procesów starzenia się.
Organizm broni się przed starzeniem, budując wewnątrzkomórkowe „fontanny życia”. Te znane dzisiaj
fontanny to telomeraza, dysmutaza ponadnadtlenkowa, BDNF i sirtuina.
Telomeraza jest enzymem zapobiegającym skracaniu się chromosomów. Koniec chromosomu, telomer,
jest stabilizowany przez kompleks białkowy, a łącząca się z nim telomeraza wydłuża chromosom skracający się po podziałach. Dopiero spadek aktywności telomerazy powoduje ostatecznie niemożność
podziału komórek [60, 61].
Dysmutaza ponadtlenkowa katalizuje dysmutację anionorodnika ponadtlenkowego, z którego tworzy
się nieszkodliwy tlen cząsteczkowy i nadtlenek wodoru, a ten ostatni, również niebezpieczny, ulega
115
dysmutacji działaniem katalazy, w wyniku czego tworzy się woda i tlen cząsteczkowy, a więc znikają
szkodliwe wolne rodniki [62].
BDNF, mózgopochodny czynnik wzrostu nerwów, jest neutrofiną, która wspiera rozwój i regenerację
neuronów, chroni je przed szkodliwym wpływem stresu, ułatwia przeżycie i podtrzymuje funkcjonowanie
neuronów. Jest szczególnie intensywnie badany jako czynnik zapobiegający spadkowi plastyczności synaptycznej, głównemu objawowi starzenia się mózgu, i zostanie jeszcze omówiony dokładniej [63].
Produkt wykrytego u drożdży genu sir-2, sirtuina, wycisza chromatynę jądrową, zwiększając stabilność
genomu i naprawiając uszkodzony DNA [64]. Omówiona zostanie szczegółowiej dalej, przy rozważaniu
możliwości przedłużania życia.
Jak widać, teorie programowanego starzenia się i śmierci sugerują, że długowieczność zapewnimy
sobie, wybierając długowiecznych przodków, ale pojawiają się szanse interwencji farmakologicznej
i niefarmakologicznej zmierzające w kierunku aktywacji genu sir-2. Teorie narastających uszkodzeń
sugerują, że przedłużenie życia może zapewnić unikanie czynników uszkadzających, których skutki
udaje się w pewnym stopniu niwelować.
Starzenie się mózgu
Wiele narządów obwodowych starzeje się i funkcjonuje coraz mniej sprawnie, ale szczególnie istotne
są konsekwencje starzenia się mózgu, narządu kierującego całym organizmem. Związane z wiekiem
zmiany mózgu widać w szeregu aspektach. Ogólny obraz starego mózgu charakteryzuje się zwężonymi
zakrętami i poszerzonymi rowkami, zmniejszeniem masy, poszerzeniem komór i zanikami istoty białej.
Zmniejsza się waga i objętość mózgu [65]. Zmiany morfologii neuronów polegają na spadku rozgałęzień dendrytów i zmniejszeniu liczby kolców synaptycznych, co prowadzi do zmniejszenia komunikacji
między neuronami. Zmiany biochemiczne są rozliczne: spada poziom istotnych dla funkcji neuronów
białek, takich jak CREB, DARP-32 ,STAT3, HSC70, NeuroD., spada poziom neurohormonów, takich jak
GH/IGF1, estradiol, testosteron, GR, neurosterydy, CRH, GnRH, leptyna, NPY, BDNF, oraz neuroprzekaźników, takich jak GABA , dopamina, serotonina, noradrenalina i acetylocholina, ale niektóre aktywne
substancje w mózgu zaczynają występować w większej ilości. Tu trzeba wymienić takie, jak 11-beta-HDS1, IL8, INOS, GFAP, kortyzol oraz glutaminian. Wzrosty poziomu tych substancji, prozapalnych
i ekscytotoksycznych, są ważnymi czynnikami w neurodegeneracji [66]. Ogólnie z wiekiem zmniejsza
się – jak to stwierdzono u małp – aktywność większości głównych systemów neuroprzkaźnikowych,
z wyjątkiem transmisji glutaminianergicznej, która ulega nasileniu [67]. Zmiany te są związane ze zmianami ekspresji genów, następującymi w miarę starzenia się, przy czym trzeba zauważyć, że wzorzec
tych zmian jest charakterystyczny dla danego gatunku (różny na przykład u człowieka i szympansa)
i różny w różnych obszarach mózgu [68].
Starzenie fizjologiczne
W wyniku biochemicznych i fizjologicznych zmian zachodzących z wiekiem spada szybkość opracowania informacji. Prowadzi to nie tylko do zmniejszenia wydajności procesów kognitywnych, ale także do
zbladnięcia i stępienia się emocji [69]. Konsekwencją normalnego starzenia się mózgu jest osłabienie
uwagi i bystrości umysłu w miarę upływu lat, natomiast konsekwencje wypadania czynności różnorakich
układów neurotransmisyjnych są przyczynami patologicznego starzenia się mózgu. Związane z wiekiem
zmiany w neurotransmisji powodują również zaburzenia neuroendokrynologiczne [52].
Osłabieniu ulega transmisja dopaminergiczna [70], a liczba zakończeń dopaminergicznych ulega redukcji
głównie w korze przedczołowej [71]. Konsekwencją osłabienia transmisji dopaminergicznej w starości
są zaburzenia emocjonalne oraz osłabienie funkcjonowania układu nagrody regulowanego przez dopaminę, prowadzące do depresji oraz utraty zainteresowań i motywacji [72].
Innymi konsekwencjami deficytu transmisji dopaminergicznej są zaburzenia motoryki, zwłaszcza choroba Parkinsona.
116
Deficyt serotoniny powoduje zdecydowane zaburzenia behawioralne o charakterze patospołecznym, jak
zwiększona agresywność oraz odhamowania seksualne, prowadzące w łagodniejszych przypadkach do
molestowania personelu pielęgniarskiego, a w poważnych – do pedofilii. Zaburzenia behawioralne tego
typu są poważnym problemem w domach opieki [73, 74], nadmierna niewłaściwa aktywność seksualna starców jest odnotowana w Biblii, a fakt, że podniesienie poziomu transmisji serotoninowej przez
zastosowanie inhibitorów wychwytu serotoniny jest skuteczne zwłaszcza w nadaktywności seksualnej
i obsesjach seksualnych [75-77], wskazuje, iż są one związane z deficytem serotoniny.
Przy tym wszystkim zdrowe starzenie nie pociąga za sobą zmian w osobowości. Pojawianie się takich
zmian, na przykład w formie powoli rozwijającej się socjopatii, wymaga zbadania neuropsychiatrycznego, gdyż świadczyć może o rozpoczynaniu się procesów neurodegeneracyjnych [78].
Próby zapobiegania fizjologicznemu starzeniu się mózgu
Powstaje pytanie, w jaki sposób można odwrócić procesy prowadzące do upośledzenia funkcji kognitywnych w starości. Czy trening pamięciowy może zmieniać strukturę naszego hipokampa i zapobiegać
zmianom inwolucyjnym? Odpowiedź brzmi „tak”, gdyż mózg jest plastyczny, co przejawia się wzrostem
rozkrzewiania wypustek neuronów, a także neurogenezą, czyli powstawaniem nowych neuronów, pod
wpływem bodźców [79, 80].
Tworzenie nowych neuronów w mózgu rozwijającym się było zawsze sprawą oczywistą, ale uważano, że
neurogeneza kończy się po osiągnięciu dojrzałości, gdyż dojrzałe neurony przestają się dzielić. Odkrycie
Josepha Altmana, że w dorosłym mózgu mogą tworzyć się neurony [81], początkowo lekceważone,
zmieniło nasze poglądy na działanie mózgu. Wprawdzie neurony są komórkami postmitotycznymi i nie
mogą dawać początku innym neuronom, ale nowe neurony mogą powstawać z komórek progenitorowych
[82]. Neurogeneza jest formą plastyczności neuronalnej ułatwiającą mózgowi przetwarzanie bodźców,
adaptowanie się do nich i poprawne reagowanie [83]. Nowe neurony stale generowane z endogennej
puli nerwowych komórek macierzystych w określonych obszarach mózgu ssaków (głównie w hipokampie), mogą się integrować z istniejącymi obwodami neuronalnymi, a ich tworzenie jest regulowane
przez sygnały środowiskowe i endogenne [84, 85]. Powstawanie nowych neuronów poprawia pamięć
i uczenie. Neurogenezie sprzyja aktywacja funkcji poznawczych: wzbogacone środowisko i aktywność
intelektualna [83].
Aktywacja neurogenezy w hipokampie hamuje procesy starzenia mózgu i może być jedną ze strategii
pogoni za młodością. Usprawnia też funkcje poznawcze – szczury trzymane w środowisku wzbogaconym znacznie lepiej rozwiązują problemy poznawcze, podobnie zresztą dzieje się z dziećmi [83].
W środowisku wzbogaconym kora wzrokowa u szczurów powiększała się [86]. Neurony w środowisku
wzbogaconym rozwijają swoje wypustki i zwiększają liczbę kolców synaptycznych na wypustkach, co
może nawet spowodować powiększenie się przodomózgowia (chociaż takie powiększenie nie musi być
związane ze zwiększeniem liczby neuronów), a w środowisku zubożonym tracą je [87]. Oczywiście chodzi o środowisko wzbogacone aktywnie, czyli wmuszające funkcje poznawcze lub wysiłek fizyczny. Dla
człowieka środowisko wzbogacone pasywnie to telewizja, „prasa kolorowa”, plotki, koleżeńskie spotkania
przy piwie, aktywne zaś to między innymi opieka intelektualna nad dzieckiem, nauczanie, rozwiązywanie problemów (krzyżówki, scrabble), uczenie się i praca twórcza. Nie ulega obecnie wątpliwości,
że neurogeneza jest procesem bardzo korzystnym, gdyż wykazano, że tworzenie nowych neuronów
z komórek progenitorowych (w hipokampie i korze mózgowej) oraz rozrost drzewa dendrytycznego
i zwiększenie liczby połączeń między neuronami sprzyja poprawie funkcji poznawczych, a „wzbogacenie poznawcze” z kolei promuje neurogenezę i ma wyraźne działanie neuroprotekcyjne [88]. Obecnie
wiemy, że procesy neurorozwojowe można pobudzić przez zmuszanie neuronów do pracy, bombardując
je nowymi wrażeniami wymagającymi odpowiedzi (wzbogacone środowisko), zmuszając organizm do
wysiłku fizycznego, narzucając restrykcje kaloryczne i wysiłek intelektualny. Stymulacja neurogenezy
to jedna ze strategii walki z chorobą Alzheimera [89].
Ostatecznie do istnienia neurogenezy w mózgu dojrzałym przekonały nas badania na ptakach śpiewających. W 1986 r. u kanarka [90] i zeberki [91] stwierdzono, że w trakcie uczenia się pieśni godowych
117
nasila się neurogeneza w ptasim odpowiedniku hipokampa, pośrednim przyśrodkowym nadprążkowiu
brzusznym (IMVH), co prowadzi do zwiększenia wymiarów tej struktury. Wpływ wysiłku umysłowego
na rozrost hipokampa udowodniono też u ludzi. Grupa londyńskich badaczy kierowanych przez prof.
Richarda Frackowiaka wykazała, że londyńscy taksówkarze, którzy w związku z zawodem stale trenują
pamięć przestrzenną, mają hipokamp większy niż przeciętny londyńczyk [92].
Psucie się pamięci
Ogólnie przyjmuje się, że z wiekiem pamięć psuje się, ale dokładna analiza wskazuje, że dotyczy to tylko
jednego typu pamięci – pamięci epizodycznej, która do wieku średniego utrzymuje się na względnie
stałym poziomie, a potem szybko spada. Natomiast inne formy pamięci: pamięć krótkotrwała, pamięć
semantyczna oraz pamięć proceduralna utrzymują się z co najwyżej niewielkimi uszkodzeniami przez
cały czas życia [93]. Jednakże często pojawiają się związane z wiekiem patologie systemu poznawczego,
wyrażające się między innymi kłopotami z pamięcią
Łagodne upośledzenie poznawcze
Zanim uszkodzenia poznawcze pojawiające się z wiekiem nasilą się tak, że zaczną poważnie utrudniać
normalne funkcjonowanie, pojawiają się niewielkie zaburzenia: występują utrzymujące się kłopoty
z pamięcią, dostatecznie poważne, aby zakłócać codzienną aktywność intelektualną, powodujące regularne kłopoty z przypominaniem sobie nazwisk bliskich współpracowników, coraz częstsze zapominanie
o umówionych spotkaniach, stałe powtarzanie tych samych dowcipów oraz trudności z zapamiętaniem
szczegółów dopiero co oglądanego programu TV lub przeczytanego właśnie artykułu. W końcu ubiegłego
stulecia zaproponowano, aby zmiany te określić jako łagodne uszkodzenie poznawcze (MCI), które należy traktować jako niewielkie, ale już patologiczne zaburzenie funkcji poznawczych, stanowiące część
kontinuum pomiędzy stanem normalnym a otępieniem [94]. Oryginalnie zaproponowano, aby kryterium
dla rozpoznania MCI było występowanie skarg na słabnącą pamięć (potwierdzone przez rodzinę lub
opiekuna) oraz istotne obniżenie wyników testów pamięci (poniżej przeciętnych dla wieku pacjenta),
przy zachowaniu normalnej aktywności codziennej, nieznacznym zaburzeniu funkcji poznawczych
(CDR= 0,5) oraz braku otępienia [95]. Po trwającej kilka lat dyskusji Międzynarodowa Grupa Robocza
do sprawy MCI uznała, że łagodne upośledzenie poznawcze można rozpoznać, gdy:
- Pacjent nie jest ani normalny, ani otępiały,
- Istnieją dowody deficytu poznawczego bądź z pomiarów obiektywnych, bądź z subiektywnych
relacji pacjenta lub opiekuna,
- Codzienne aktywności życiowe są zachowane, a złożone funkcje instrumentalne są albo
nienaruszone, albo osłabione minimalnie [96].
Zazwyczaj łagodne uszkodzenia poznawcze nie utrzymują się na stałym poziomie, ale z biegiem czasu
pogarszają się. Oryginalne badania Petersena wykazały, że w ciągu roku choroba Alzheimera dotyka
1-2% populacji zdrowych osiemdziesięciolatków, natomiast pojawia się u 14% pacjentów z objawami
MCI [97]. Wyniki innych grup potwierdziły, że konwersja MCI do otępienia zachodzi w tempie 12-15%
rocznie, i chociaż uważa się, że wystąpienie MCI nie zwiastuje nieuchronnie rozwinięcia się otępienia,
to stanowi ono wskaźnik ryzyka i pacjenci z MCI powinni być regularnie kontrolowani neurologicznie
[98]. MCI nie jest zespołem jednorodnym i można wyróżnić jego trzy typy, które prowadzą do różnych
efektów końcowych. Typ amnestyczny, w którym uszkodzona jest jedynie domena pamięci, z reguły
przechodzi w chorobę Alzheimera, łagodny typ wielodomenowy może dać również początek chorobie
Alzheimera, ale może też przekształcić się w fizjologiczny proces starzenia, natomiast MCI charakteryzujące się zaburzeniem pojedynczej domeny poznawczej, którą nie jest pamięć, może poprzedzać wiele
chorób neurodegeneracyjnych, takich jak otępienie czołowo-skroniowe, otępienie z ciałami Lewiego,
pierwotna postępująca afazja, choroba Parkinsona czy znów choroba Alzheimera [94].
Mimo, że teoretycznie istnieje wiele możliwości farmakologicznych, które powinny prowadzić do zmniejszenia lub opóźnienia konwersji MCI do choroby Alzheimera, badania, w których stosowano inhibitory
cholinesterazy, nie przyniosły zachęcających wyników [99, 100]. Jest to zapewne związane z tym, że
118
mózg na tym etapie broni się, mobilizując biochemiczne mechanizmy aktywacji układu cholinergicznego
[101] tak, że dalsze nasilenie transmisji cholinergicznej może być wręcz szkodliwe. Zawiodły też leki
takie, jak leki przeciwzapalne z grupy inhibitorów COX-2, witamina E i piracetam. Być może nadzieję
można pokładać w lekach neuroprotekcyjnych i „neuroprotekcyjnym” trybie życia.
Otępienia – choroba Alzheimera
Choroba Alzheimera (AD) jest chorobą degeneracyjną mózgu. Około połowa ludzi, dożywając wieku
90 lat, jest nią dotknięta. Nie występowała lub też nie umiano jej rozpoznać bardzo długo Z początkiem
tego roku minęło dopiero sto lat od opublikowania pierwszego opisu „szczególnej choroby kory mózgowej” [102] nazwanej przez Kraepelina chorobą Alzheimera, ale jej występowanie narastało lawinowo
i obecnie dotyka już ona 15 milionów osób [103]. Jeżeli obecny kierunek zmian się utrzyma, WHO
szacuje, że liczba ta podwoi się do roku 2020 [104]. Niewątpliwie jedną z przyczyn jej występowania
jest wspomniane znaczne wydłużenie czasu życia ludzkiego.
Będąca jedną z największych przyczyn złego starzenia się, choroba Alzheimera jest związana z wymieraniem neuronów cholinergicznych w podstawnym przodomózgowiu. Jak mówiliśmy, naturalne tempo
wymierania neuronów nie jest wielkie i nie pociąga za sobą uszkodzeń funkcji poznawczych, natomiast
w chorobie Alzheimera tempo wymierania neuronów po 35. roku życia gwałtownie wzrasta, i chociaż
olbrzymie możliwości adaptacyjne naszego mózgu pozwalają na długie normalne jego funkcjonowanie,
w końcu, po utracie około 80% neuronów cholinergicznych przodomózgowia, przekraczamy granicę
wydolności poznawczej [105]. Zachodzi to zwykle między 60. a 80. rokiem życia, a pierwsze poważne
objawy otępienia pojawiają się dopiero wtedy, gdy z systemu cholinergicznego pozostały ruiny. Nic
dziwnego, że margines interwencji terapeutycznej jest wówczas bardzo wąski, a postępowanie nastawione jest głównie na spowolnienie procesów neurodegeneracyjnych. Pozytywnym aspektem tak
opóźnionych skutków było to, że przez długie lata wiele osób cierpiących na chorobę Alzheimera nie
dożywało czasu pojawienia się pierwszych jej objawów, ale z postępem medycyny sytuacja dramatycznie się zmieniła.
Chorobie Alzheimera poświęcono wiele prac – w bazie Medline w końcu lipca 2007 znajdowały się
44 244 pozycję z hasłem „Alzheimer”, wśród nich prawie 9000 (8952) było pracami przeglądowymi.
Polskich czytelników zachęcam do zapoznania się z zawierającymi najważniejsze odnośniki źródłowe
opracowaniami, których byłem współautorem [106, 107], oraz monografią opracowaną przez grupę
IGERO [108].
Uważa się, że bezpośrednią przyczyną zaburzeń poznawczych będących osiowym objawem choroby
Alzheimera jest niewydolność przekazywania sygnałów w układzie cholinergicznym przodomózgowia,
następująca w wyniku wymierania neuronów cholinergicznych w jądrze podstawnym Meynerta [106],
chociaż spadki liczby neuronów noradrenergicznych w miejscu sinawym są tego samego rzędu, a spadek
neuronów serotoninergicznych w jądrach szwu – niewiele mniejszy [107]. Za wymieranie neuronów
odpowiedzialne są złogi nieprawidłowych białek stanowiące charakterystyczne markery histopatologiczne choroby Alzheimera. Są to wypełniające neurony splątki neurofibrylarne (tangles), utworzone
przez hiperfosforylowane białko tau, oraz tworzone przez złogi beta-amyloidu blaszki starcze (senile
plaques), zlokalizowane na zewnątrz neuronów. Neurotoksyczne działanie splątków jest związane
z tym, że blokują one transport wewnątrzaksonalny, natomiast blaszki przyciągają reaktywne komórki
mikrogleju. W zależności od stanu aktywacji komórki mikrogleju mogą mieć działanie neuroprotekcyjne lub neurotoksyczne, ale zazwyczaj przeważa to ostatnie [110], prowadzące do powstania stanów
zapalnych. W obu typach depozytów białkowych znajduje się sporo enzymu butyrylocholinesterazy
(BuChE), rozkładającego wszelkie związki zawierające wiązania estrowe, w tym ważną dla procesów
poznawczych acetylocholinę [111]. Coraz większą uwagę przykłada się obecnie do roli tego enzymu
w etiopatologii choroby Alzheimera [112].
Aktualne neuroprzekaźnikowe hipotezy powstania zaburzeń poznawczych w przebiegu choroby Alzhei-mera zakładają, że główną rolę odgrywają w niej zaburzenia transmisji cholinergicznej i glutaminianergicznej.
119
Hipoteza cholinergiczna zakłada, że zasadniczą przyczyną zaburzeń poznawczych jest niedostatek
transmisji cholinergicznej w przodomózgowiu i zwojach podstawy, hipoteza glutaminianergiczna zaś
przyjmuje, że odpowiada za nie nadmierna aktywacja układu glutaminianergicznego, prowadząca
do powstania szumu informacyjnego i ekscytotoksyczności, czyli śmierci z nadmiernego pobudzenia
w konsekwencji nadmiernego napływu jonów wapniowych do neuronu [106].
Chociaż najwcześniejsze zmiany w chorobie Alzheimera obserwuje się w neuronach glutaminianergicznych kory śródwęchowej, uważa się powszechnie, że pierwszą ofiarą choroby Alzheimera pada układ
cholinergiczny podstawnego przodomózgowia. Układ ten zarządza uwagą, tworzeniem śladów pamięciowych i ich przywoływaniem, a osłabienie transmisji cholinergicznej w wyniku wymierania neuronów
powoduje głębokie upośledzenia kognitywne, prowadzące do otępienia. Stąd też jako zasadnicze leki
przeciw otępieniu stosowane są inhibitory cholinesteraz – leki wzmagające transmisję cholinergiczną
[107].
Hipoteza ekscytotoksyczności zakłada natomiast, że przyczyną zaburzeń poznawczych jest narastająca
w mózgu z wiekiem zawartość glutaminianu, co powoduje zwiększenie aktywacji receptorów NMDA
i – w konsekwencji – zwiększony napływ jonów Ca2+ do neuronu pod wpływem różnego rodzaju bodźców [113]. Glutaminian w chorobie Alzheimera ma dwa oblicza: jego nadmiar prowadzi do ekscytotoksyczności, a deficyt – do pogorszenia tworzenia śladów pamięciowych [114]. Niestety, dochodzi do
współdziałania pomiędzy złogami beta-amyloidu i szkodliwym działaniem glutaminianu – beta-amyloid
aktywuje wpuszczające do neuronu wapń receptory glutaminianowe typu NMDA, co powoduje naruszenie
homeostazy wapniowej [115]. Deficyty receptorów NMDA w mózgu dotkniętym chorobą Alzheimera
są odpowiedzialne z jednej strony za utrudnienie przetwarzania danych w wyniku powstania szumu
informacyjnego [116], a z drugiej – za zmniejszenie plastyczności reakcji kory mózgowej [117],
Szum informacyjny nie jest jedynym niekorzystnym efektem nadmiaru glutaminianu, znacznie groźniejszą cechą wapnia jest jego zdolność do aktywowania enzymów proteolitycznych wewnątrz komórki.
Młode neurony mają sprawne mechanizmy usuwania wapnia, który napływa zresztą – w wyniku niższych stężeń glutaminianu w młodym mózgu – w mniejszych ilościach, natomiast stare neurony nie są
zdolne do utrzymania homeostazy wapniowej po długotrwałej stymulacji. Nadmierne stężenie jonów
Ca2+ w neuronie aktywuje szereg procesów prowadzących do apoptotycznej lub nekrotycznej śmierci
komórki [118].
Funkcje wykonawcze (executive functions)
Z funkcjonalnego punktu widzenia ofiarą choroby Alzheimera padają w pierwszym rzędzie funkcje
poznawcze. Zwykle największą uwagę przywiązuje się do zaburzeń pamięci, ale jest to tylko jedna
z domen poznawczych, które przez chorobę Alzheimera mogą być uszkodzone. Należą do nich również
rozumowanie i mowa, percepcja i zdolności konstrukcyjne, praksja, umiejętność obliczania, uwaga
i przetwarzanie informacji oraz bardzo istotne dla prowadzenia normalnego życia funkcje wykonawcze.
Te ostatnie obejmują zdolność do planowania, zapoczątkowanie, sekwencjonowanie i monitorowanie
złożonych zachowań, rozwiązywania problemów i do samokontroli. Są związane z wyższymi funkcjami
poznawczymi, takimi jak wgląd, wola, abstrakcja i osąd [119, 120]. Osłabienie kontroli funkcji wykonawczych powoduje trudności w prowadzeniu normalnego życia i może przyczynić się do utraty autonomii
funkcjonalnej chorego. Tym niemniej, badając pacjenta, tradycyjnie ocenia się w pierwszym rzędzie
inne domeny poznawcze, takie jak pamięć, język i praksja [121].
Funkcje wykonawcze są kontrolowane przez korę przedczołową i dopiero kiedy zmiany patologiczne, rozpoczynające się w korze skroniowej i potylicznej, rozszerzą się na ten obszar, pojawiają się uszkodzenie
funkcji wykonawczych i deficyty funkcjonalne pozwalające na postawienie diagnozy klinicznej [111].
Kora przedczołowa, największa zdobycz ewolucyjna naszego gatunku, stanowiąca 30% kory nowej,
jest siedliskiem umysłu i zdolności poznawczej człowieka [122]. Jej uszkodzenie lub zmniejszenie do
niej dopływu informacji z podstawnych neuronów cholinergicznych przodomózgowia lub związanych
120
z nimi obwodów i wynikająca stąd dysfunkcja wykonawcza może być istotną cechą zespołu otępiennego, a głębokość uszkodzenia jest skorelowana z nasileniem ubytków poznawczych [121, 123]. Kora
przedczołowa jest związana z określonymi obwodami pętli, w skład której wchodzą poza nią zwoje
podstawne i wzgórze. Uszkodzenie w jakimkolwiek miejscu tego obwodu powoduje zmiany „zachowania
czołowego”, funkcji wykonawczych i osobowości [124, 125]. Stąd też za patologię choroby Alzheimera
mogą odpowiadać również uszkodzenia obwodów podkorowych. Aktualną wiedzę o tych połączeniach
można znaleźć w artykule Bullocka i Langa [111], a wspominam o tym dlatego, że w wielu neuronach
łączących wzgórze z określonymi obszarami kory przedczołowej znajduje się enzym, butyrylocholinestereraza (BuChE), odgrywający ważną rolę w patologii choroby Alzheimera [112]. BuChE jest szczególnie związana ze strukturami podkorowymi i dysfunkcją wykonawczą, ale dysponujemy obecnie jej
inhibitorem, riwastygminą, która wydaje się szczególnie aktywna w obszarach podkorowych.
Aktualna farmakoterapia choroby Alzheimera
Złożony charakter choroby Alzheimera pozwala na znalezienie wielu punktów możliwej interwencji
terapeutycznej, ale niestety większość nadziei nie przełożyła się jeszcze na praktykę kliniczną [106].
Najnowsze skuteczne farmakologiczne metody walki z postępowaniem choroby Alzheimera, którą cechuje
nieustanne pogarszanie się stanu pacjenta, jest połączenie leków nasilających transmisję cholinergiczną
i hamujących aktywność pobudzanych przez glutaminian receptorów NMDA, przez które do komórki
napływają jony wapnia. Obecnie jako najskuteczniejsze uważa się łączne stosowanie podwójnego inhibitora acetylocholinesterazy i butyrylocholinesterazy, riwastygminy (Exelon), oraz łagodnego częściowego
antagonisty receptora NMDA, memantyny (Axura, Ibixa). Poprawa przy stosowaniu tej terapii jest dość
znaczna, chociaż nie odwraca ona procesu neurodegeneracji [126].
Na rynku nie mamy na razie wyboru, jeżeli chodzi o leki łagodnie blokujące receptor NMDA, gdyż istnieje
tylko jeden taki lek – częściowy agonista receptora NMDA – memantyna [127]. Natomiast aktualnie
na rynku istnieją trzy leki podnoszące transmisję cholinergiczną, inhibitory cholinesterazy: donepezil,
galantamina i riwastygmina. Wszystkie one blokują acetylocholinesterazę (AChE), enzym swoiście rozkładający acetylocholinę, i w ten sposób powodują zwolnienie jej katabolizmu, co w części kompresować
może deficyt wynikający z drastycznego zmniejszenia się liczby produkującej ją neuronów.
Niestety, na acetylocholinę czyha nie tylko acetylocholinesteraza (AChE), ale i drugi enzym, butyrylocholinesteraza (BuChE) [112]. Jest to enzym bardzo ciekawy, gdyż jego celem nie jest regulacja neurotransmisji cholinergicznej (co czyni AChE), ale niszczenie trucizn, zwłaszcza alkaloidów roślinnych, gdyż
BuChE, w odróżnieniu od AChE, dla której acetylocholina jest jedynym substratem, rozkłada wszystkie
wiązania estrowe bez wyboru. Korzyści z wysokiej aktywności BuChE – większa odporność na zatrucia
– we wczesnych fazach naszej ewolucji były niewątpliwe, zwłaszcza że przodkowie nasi umierali grubo
wcześniej, niż mogli odczuć negatywne skutki deficytów transmisji cholinergicznej. Cywilizacja zmieniła to wszystko – BuChE stała się wrogiem długowieczności, a jej inhibicja łączona z hamowaniem
aktywności AChE wydaje się racjonalniejszą drogą walki o zahamowanie progresji choroby Alzheimera
niż blokowanie tylko AChE.
Podwójna inhibicja cholinesteraz
Zainteresowanie BuChE bardzo wzrasta. Kiedy przygotowywałem o niej artykuł w maju 2003 roku [112],
w bazie Medline znajdowały się 1522 prace z hasłem „butyrylcholinesterase”, opublikowane w ciągu 45
lat , a w ciągu następnych czterech lat przybyło ich 584 (prawie 150 na rok). Takie zainteresowanie jest
spowodowane tym, że BuChE jest niezwykle ciekawa tak ze względów ściśle naukowych, jak i z powodu olbrzymiego znaczenia praktycznego, wydaje się bowiem, że jej wybór jako celu terapeutycznego
w leczeniu choroby Alzheimera jest najbardziej racjonalny.
Chociaż „naturalnie” do regulacji transmisji cholinergicznej przeznaczona jest AChE, BuChE również
partycypuje w jej modulacji [128] i selektywna blokada BuChE podnosi poziom acetylocholiny w korze
starych szczurów i poprawia ich funkcje poznawcze mimo tego, że aktywność AChE pozostaje niezmieniona [129]. Tak więc BuChE może współpracować z AChE, mimo że jest odmiennie rozmieszczona:
121
podczas gdy AChE jest związana z błoną neuronów cholinergicznych, BuChE znajduje się tak w neuronach, jak i komórkach glejowych i śródbłonku w wieku obszarach zaopatrywanych przez neurony
cholinergiczne [128, 130-133]. Większość aktywności BuChE u człowieka jest związana z komórkami
glejowymi [128], najwięcej znajduje się jej w głębokich warstwach korowych i istocie białej podkorowej [133]. Ponieważ wypustki astrocytów oplatają ściśle wiele synaps, wydaje się, że glejowa BuChE
może znajdować się na zewnętrznej stronie błony komórkowej i partycypować w hydrolizie uwalnianej
z zakończeń acetylocholiny. Być może komórki glejowe w ten sposób aktywnie partycypują w regulacji
transmisji cholinergicznej [128].
Chociaż rola BuChE w regulacji transmisji cholinergicznej może nie być – w normalnych warunkach
– bardzo duża, enzym ten może odgrywać ważniejszą rolę w regulacji pozakomórkowego poziomu
acetylocholiny [129]. Jest to o tyle istotne, że acetylocholina ma silne działanie przeciwzapalne, blokując tworzenie cytokin [134]. Aktywność BuChE w mózgu może więc sprzyjać rozwojowi procesów
zapalnych – neuroinflamacji, która jest zjawiskiem przyspieszającym starzenie mózgu i uważanym za
jedną z przyczyn powstawania choroby Alzheimera [106]. Stąd inhibitory BuChE mogą nie tylko nasilać
transmisję cholinergiczną, ale również wywierać efekty przeciwzapalne. Oczywiście w mózgu dotkniętym
chorobą Alzheimera, w którym wymarło wiele neuronów cholinergicznych, zawierających AChE, BuChE
odgrywa znacznie istotniejszą rolę jako regulator transmisji cholinergicznej, gdyż z powodzeniem może
zastąpić w tym względzie AChE [128, 135].
Neurony zawierające BuChE są rzadsze niż neurony zawierające AChE, ale rozmieszczone są w strategicznych punktach, w strukturach odpowiedzialnych za pamięć, emocje i funkcje wykonawcze: w jądrze migdałowatym, hipokampie, i w określonych jądrach wzgórza, biorących udział we wspomnianej
pętli korowo-podstawno-wzgórzowej, zaangażowanej w regulacje funkcji wykonawczych [136, 137].
Ważne funkcjonalnie jądra wzgórzowe wysyłające projekcje do określonych obszarów kory są zwykle
bogate w BuChE [137]. Takim jądrem jest np. jądro przyśrodkowogrzbietowe, wysyłające projekcje do
kory przedczołowej i kory obręczy, mające podstawowe znaczenie dla pamięci roboczej, planowania
i wykonania złożonych, uporządkowanych działań [138] – funkcji swoiście zaburzonych w chorobie
Alzheimera. Obecność neuronów zawierających BuChE w tych strukturach sugeruje, że enzym ten
może być swoiście zaangażowany w szlakach związanych z uwagą, funkcjami wykonawczymi, pamięcią
roboczą i pewnymi typami zachowań [130-133, 136, 137, 139].
Poza obecnością w neuronach i komórkach glejowych BuChE jest obecna w blaszkach [140] i w splątkach
[141], gdzie może odgrywać rolę inicjującą w transformacji blaszek łagodnych w formy chorobowe,
związane z degeneracją wypustek neuronalnych i otępieniem klinicznym [133, 142-144]. Również
zwiększona fosforylacja tau jest związana z BuChE, ponieważ jej aktywny, naturalny wariant występuje
częściej u pacjentów z bardziej zaawansowanym otępieniem [145].
Poza normalną, w pełni aktywną BuChE występują jeszcze jej mniej aktywne warianty, powstające
w wyniku punktowej mutacji, powodującej wymianę jednego aminokwasu. Istnieje ponad 30 wariantów
BuChE o aktywności niższej, a polimorfizmy BuChE spotykamy u 25% Europejczyków [146]. Najbardziej
rozpowszechnione są wariant „atypowy” (Asp70Gly), wariant K (Ala539Thr) i wariant J (Glu497Val/Ala539Thr), który stanowi dalszą mutację wariantu K [147-149].
Osobniki noszące oba allele typu „dzikiego” (wt/wt) posiadają BuChE o pełnej aktywności, natomiast warianty kodują BuChE o mniejszej aktywności [150, 151]. Szczególnie często występuje wariant K, którego
obecność powoduje spadek aktywności BuChE o około 30% [150-152], a przy wariancie J aktywność
BuChE spada o 66% w porównaniu z formą naturalną [150, 151].
Im wyższa aktywność BuChE w mózgach fenotypu wt/wt, tym szybsze psucie się funkcji poznawczych
w przebiegu choroby z ciałami Lewiego (DLB) i choroby Alzheimera (AD) [153,154], Jednakże obecność wariantów o niższej aktywności nie musi oznaczać zmniejszonego ryzyka choroby Alzheimera.
Wpływ obecności wariantu K na rozwój choroby Alzheimera jest niejednoznaczny. Z jednej strony,
będąc mniej aktywny, powoduje mniejsze niszczenie acetylocholiny, a więc wolniejszy postęp choroby
Alzheimera. Rzeczywiście, u chorych na DLB z polimorfizmami kodującymi niższą ekspresję BuChE,
122
wariantem BuChE-K lub „atypowym”, funkcje uwagi nie ulegają degradacji [153, 155]. Sugeruje to,
że hamowanie BuChE może być korzystne klinicznie, a większych efektów riwastygminy można się
spodziewać u nosicieli typu normalnego niż u pacjentów z BuChE wariantu K. Z drugiej jednak strony przypuszczano, że wariant BuChE-K jest związany z występowaniem genów kodujących wariant
epsilon 4 genu apolipoproteiny. Wariant ten jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby
Alzheimera [156, 157], a część badań sugeruje, że istnieje interakcja pomiędzy wariantem K BuChE
i wariantem epsilon 4 apolipoproteiny E. Poglądy, że w związku z tym ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera u osób z wariantem K BuChE jest wysokie, są podzielone, ale wydaje się, że obecność wariantów
BuChE jest związana ze zwiększonym ryzykiem rozwinięcia choroby Alzheimera [158].
W każdym razie, ponieważ wariant K jest mniej aktywny, jego zahamowanie przez riwastygminę nie
powoduje aż tak wielkiego spadku aktywności enzymu jak w przypadku typu naturalnego i stąd chorzy
z tym wariantem są bardziej oporni na leczenie otępień podwójnym inhibitorem cholinesteraz [159].
Oznacza to, że chorzy z typem naturalnym BuChE kwalifikują się w pierwszej linii do terapii riwastygminą.
Podsumowując, neuroanatomiczna dystrybucja BuChE w strukturach podkorowych i obecność BuChE-pozytywnych neuronów we wzgórzu i układzie limbicznym koreluje z możliwym zaangażowaniem
BuChE w funkcjach uwagi i wykonawczych [130]. Wprawdzie hamowanie samej AChE może poprawić
deficyty uwagi i dysfunkcje wykonawcze [160], jednakże dodatkowe hamowanie BuChE może powodować wyraźniejszą poprawę w tych domenach poznawczych niż hamowanie tylko AChE, zwłaszcza gdy
przyczyną ubytków jest patologia czołowo-podkorowa [111].
To przypuszczenie popierają wyniki kliniczne w różnych typach otępień, wykazujące, że riwastygmina,
podwójny inhibitor BuChE i AChE, jest szczególnie korzystna w poprawianiu deficytów uwagi i funkcji
wykonawczych u pacjentów z chorobą Alzheimera [161, 162], z chorobą Parkinsona z demencją (PDD)
[159, 163, 164], DLB [165, 166] i podkorową demencją naczyniopochodną (VaD) [167, 168]. Badania
neuroobrazowania wykazały, że u pacjentów z AD i VaD w ciągu 12 miesięcy riwastygmina stale powodowała wzrosty przepływu krwi lub metabolizmu mózgowego w obszarach kory przedczołowej [169-172].
Riwastygmina wydaje się mieć szczególne działanie na korowe obszary przyśrodkowoczołowe i przednią
korę obręczy [170]. Obserwowany w badaniach neuroobrazowania zmiany w korze przedczołowej często
korelowały z poprawą wykonania testów na uwagę i funkcje wykonawcze.
W badaniach tych nie można było rozróżnić, czy bezpośrednie działanie na patologię czołowo podkorową powoduje skutki korzystne tylko ze względu na poprawę neurotransmisji cholinergicznej. W małym
12-miesięcznym badaniu u pacjentów z zespołem czołowoskroniowym (a więc zespołem niezwiązanym
z deficytem cholinergicznym) leczenie riwastygminą poprawiło objawy neuropsychiatryczne i stabilizowało funkcje wykonawcze, pozostając jednak bez wpływu na ogólny stan funkcji poznawczych [173].
Donepezil był u tych pacjentów źle tolerowany i nieskuteczny [174]. Blokada BuChE i AChE dała silniejszy efekt u pacjentów z chorobą Alzheimera z równoczesnymi czynnikami ryzyka naczyniowego
[175, 176] i u pacjentów z chorobą Alzheimera z objawami DLB [177] niż u pacjentów z czystą formą
choroby Alzheimera.
Kombinowana taktyka cholinergiczno-antyglutaminianergiczna
Jak wspomniano, otępienia wywołują dwie sytuacje patologiczne o odmiennym mechanizmie molekularnym: degeneracja układu cholinergicznego i nadmierna aktywność układu glutaminianergicznego.
W takim przypadku można myśleć o działaniu na oba systemy równocześnie. Rzeczywiście, okazało
się, że kombinacja riwastygminy – podwójnego inhibitora AChE i BuChE, oraz memantyny, częściowego
antagonisty receptora NMDA, daje bardzo korzystne wyniki.
U pacjentów, którzy przestali reagować na donepezil, przynajmniej w części przypadków dlatego, że
poziom AChE w przebiegu wyniszczenia neuronów cholinergicznych spadł już tak głęboko, że aktywność
cholinergiczna była regulowana głównie przez glejową BuChE, włączano riwastygminę. Taka zamiana
powodowała poprawę lub stabilizację u około połowy pacjentów. Tym, którzy nie wykazywali poprawy,
podano dodatkowo memantynę, uzyskując widoczną poprawę u 78% pacjentów w tej grupie [126].
123
Zaproponowano więc następujący algorytm:
1. W przypadku pacjentów nieodpowiadających lub przestających reagować na donepezil
lub galantaminę po przerwie 1–7 dni rozpocząć podawanie riwastygminy, zaczynając od
dawki 1.5 mg dwa razy dziennie (bid) i zwiększając ją co 4 tygodnie o 1.5 mg bid do
maksimum 6 mg bid,
2. Przy braku poprawy lub stabilizacji dodać memantynę 5 mg dziennie, co tydzień zwiększając dawkę o 5 mg do ostatecznej dawki 20 mg.
Niestety, w naszych warunkach niewielu chorych stać na takie leczenie.
Podsumowując aktualny stan wiedzy, wydaje się, że w obecnej chwili najskuteczniejsze, chociaż wciąż
niezadowalające leki, którymi dysponujemy w terapii choroby Alzheimera, to memantyna i riwastygmina, które powinny być podawane łącznie, gdy chory przestaje już odpowiadać na inhibitory cholinesteraz. Szczególnie korzystny wpływ riwastygminy łączy się z (a) hamowaniem przez nią BuChE,
a w związku z tym działanie również w późnych stadiach choroby, kiedy AChE, z powodu wymierania
neuronów cholinergicznych, z którymi jest związana, gra już niewielką rolą, (b) jej działaniem hamującym na rozwój toksycznych depozytów białkowych – blaszek starczych i splątków oraz (c) działaniem
na struktury podkorowe, modyfikujące funkcje wykonawcze [111, 112, 178]. W dwuletnim studium
porównawczym riwastygmina wykazała pewną przewagę nad donepezilem [179]. Wprawdzie przy
obecnym dawkowaniu riwastygmina powoduje więcej objawów ubocznych [180], ale ostatnie próby
kliniczne podawania przezskórnego leku sugerują, że w ten sposób da się złagodzić lub eliminować
większość efektów ubocznych [181].
Metody walki ze starzeniem się – pogoń za młodością
Wróćmy do osób, których starzenie przebiega mniej dramatycznie. Czy proces ten możemy poprawić,
aby dojść do stanu podobnego jak u kumaka, który bez względu na wiek pływa żwawo, zręcznie łapie
wodne stawonogi, a w długim okresie godowym kopuluje, godzinami trwając w ampleksusie i produkując żywotny skrzek i plemniki [32, 33]?
„Leki odmładzające”
„Pigułka młodości” jest obecnie tym, czym dawniej była „woda życia” – niezbyt spełnioną nadzieją,
ale stałym celem poszukiwań. Badania naukowe idą w kierunku znalezienia skutecznej kuracji przeciw
trzem grupom schorzeń niepowodujących bezpośredniego zagrożenia życia, ale bardzo pogarszających
komfort u jego schyłku: chorób układu motorycznego (osteoporoza i artretyzm), uszkodzenia sprawności układu sensorycznego (ślepota, głuchota) oraz – na co kładzie się największą uwagę – zaburzenia
emocjonalne i kognitywne (depresja, otępienia). Farmakoterapia tych schorzeń, jak również technika
medyczna uczyniły znaczne postępy.
Niestety, poza naukowymi badaniami nad metodami walki ze starością rozwinął się wielki przemysł
leków odmładzających (anti-aging drugs), proponujących środki o niesprawdzonym działaniu, czasem
wręcz szkodliwe, a przy ich marketingu producenci nierzadko w sposób dowolny interpretują odkrycia
naukowe. Odróżnienie faktów naukowych i pseudonaukowych na tym polu jest trudne dla przeciętnego
konsumenta. Zwracają na to uwagę najwybitniejsi badacze procesów starzenia się [182], ale omówienie tego zagadnienia znacznie przekraczałoby ramy obecnego opracowania. Warto jednak powiedzieć,
że mimo wysiłków nie doczekaliśmy się jeszcze cudownej pigułki młodości. Istnieją wprawdzie różne
farmakologiczne metody hamowania procesu starzenia, ale sensownie można je stosować tylko według
wskazań doświadczonego geriatry.
Restrykcje kaloryczne
Najskuteczniejszą, a zarazem najtańszą taktyką pogoni za młodością jest ograniczanie poboru kalorii.
Już w 1733 r. Benjamin Franklin w Poor Richard’s Almanack napisał: „By przedłużyć życie, zmniejsz
posiłki”. Pierwsze doniesienia o przedłużaniu życia przez głodówki pochodzą z badań na szczurach
opublikowanych jeszcze w roku 1915, a przekonująco potwierdził je słynny badacz z Cornell University,
Clive Maine McCay (1898-1967) [183], który był niewątpliwie jednym z pionierów propagandy zdrowej
124
żywności i zdrowego trybu życia (wprowadził m.in. dietetyczny chleb sojowy, znany pod nazwą Cornell
Bread). Kontynuując jego linię badań, obecnie próbuje się przedłużać życie i poprawiać jakość starości
przez stosowanie tzw. nutriceutyków. O tym, że ograniczenia kalorii pomagają człowiekowi dożyć sędziwego wieku, sugeruje fakt, że wszyscy uczestnicy badań w polskim programie stulatków przeżywali
krótsze lub dłuższe okresy głodu (Kuźnicki J – informacja prywatna). W badaniach na zwierzętach korzystny wpływ ograniczonej diety obserwowano na wspomnianych już przedwcześnie starzejących się
myszach SAMP1. Myszy te cechuje m.in. krótszy czas życia (ok. 12 miesięcy) i wysoka amyloidoza oraz
niska aktywność układów antyoksydacyjnych [38, 184]. U myszy trzymanych na diecie 60% (to znaczy
otrzymujących zaledwie 60% pokarmu, który są w stanie zjeść, jeżeli mają doń dostęp nieograniczony)
starzenie było zahamowane, amyloidoza znamiennie niższa, a czas życia przedłużony.
Najbardziej charakterystyczne skutki długotrwałego wprowadzenia restrykcji kalorycznych u gryzoni
i u rezusów to obniżenie temperatury ciała i poziomu insuliny w surowicy, a również podwyższenie poziomu dihydroepiandrosteronu (DHEA). Nie prowadzono badań nad wpływem głodówki na te parametry
u ludzi, ale badania nad długowiecznością wskazują wyraźnie, że osoby o niskim poziomie insuliny,
niskiej temperaturze ciała oraz wysokim poziomie DHEA żyją dłużej, a to sugeruje, że ograniczenie
posiłków może rzeczywiście przedłużyć życie ludzkie [185].
Wśród możliwych przyczyn korzystnego skutku głodówek, które doskonale omówili Koubova i Guarente
[186] oraz Heilbronn i Ravussin [187], wymieniano obniżenie poziomu IGF-1, podnoszenie poziomu BDNF,
wzmaganie aktywności telomerazy, wzmożenie aktywności behawioralnej w związku z poszukiwaniem
pożywienia, stymulację neurogenezy, a obecnie za najważniejsze uważa się aktywację wspomnianego
już genu sirt1 i aktywację jego produktu, sirtuiny.
Gen sir - 2 odkryto najpierw u drożdży i wykazano, że nasilenie jego ekspresji wyznacza czas przeżycia
komórki rodzicielskiej (u drożdży podział komórki nie jest symetryczny – jedna komórka jest komórką potomną, młodą, druga macierzystą, starą; komórka macierzysta starzeje się, dzieli się około 20
razy, po czym ginie) [188]. Nadekspresja białka SIR2 powoduje przedłużenie życia u drożdży, a także
eukariontów, w tym i u nicienia Caenorhabditis elegans, gatunku, u którego po osiągnięciu dojrzałości
nie dzielą się już komórki (organizm postmitotyczny) [189].
Gen sir - 2 lub jego analogi znaleziono u wszystkich przebadanych pod tym kątem organizmów – u ssaków
jego analogiem jest gen sirt1 [190]. Kodowane przezeń białko SIR2 (Silent Information Regulator 2),
sirtuina, jest deacetylazą histonów wymagającą dla swego działania dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAD) [191]. Katalizowana przez nią deacetylacja lizyny na końcu aminowym histonów H3
i H4 w nukleosomach zmienia chromatynę aktywowaną w wyciszoną. SIR2 jest pobudzana do tej reakcji
przez NAD, którego użytkowy poziom zależy od szybkości metabolizmu komórki, ponieważ normalnie
jest zużywany głównie w procesie metabolizmu glukozy. Głodówka powoduje zmniejszenie glikolizy, co
zwiększa poziom NAD, który wówczas skutecznie aktywuje SIR2. Powoduje to wyciszenie transkrypcji
i zwiększa długowieczność. Restrykcje kaloryczne nie przedłużają życia u osobników pozbawionych
SIR2, a delecja genu sir-2 skraca czas życia [192].
Sirtuina jest czynnikiem wyciszającym rybosomalny DNA i hamującym procesy transkrypcyjne w telomerach. SIR2 obecny w wyciszonej chromatynie może być rekrutowany do miejsc uszkodzeń DNA,
stale następujących w ciągu życia. Uszkodzenie może być indukowane w czasie replikacji DNA w komórkach dzielących się i nasilone przez mutacje białek naprawiających DNA, takich jak helikaza DNA,
prowadzących do zespołu Wernera. Reaktywne formy tlenu mogą dokładać się do uszkodzeń DNA,
zwłaszcza w komórkach niedzielących się. Jeżeli resetowanie wyciszonej chromatyny nie jest stuprocentowe, dochodzi do stopniowej erozji wyciszania, co może prowadzić do nieprawidłowej ekspresji genów
i niestabilności genomu. Popularny artykuł o sirtuinie pióra jej odkrywców opublikowany w Scientific
American jest dostępny za darmo w Internecie [64].
Młodość bez głodówki
Oscar Wilde powiedział podobno: „Jestem gotów uczynić wszystko, aby zachować młodość, pod warunkiem że nie będzie to dieta ani ćwiczenia fizyczne”. Anagramem DIET AND EXERCISE (głoduj i ćwicz)
125
jest I DREAD EXISTENCE (istnienie mnie przeraża). Jednakże pokazuje się obecnie światełko nadziei
– można stymulować SIR2 bez głodowania. Stwierdzono bowiem, że liczne flawonoidy są aktywatorami
sirtuiny, a najaktywniejsze z nich to resweratrol i kwercytyna [193].
Resweratrol, czyli trishydroksytransstilben, jest naturalnym środkiem przeciwgrzybiczym, produkowanym
zwłaszcza w łupinach owoców winorośli. W czasie procesu fermentacji przechodzi on do wina. W dużych ilościach znajduje się więc w winie czerwonym, które otrzymuje się, fermentując winogrona wraz
z łupkami. W winie białym, produkowanym z miąższu oddzielonego od łupek, zawartość resweratrolu
jest niska. Korzystne efekty czerwonego wina na długowieczność można, przynajmniej w części, przypisać obecności w nim resweratrolu [194]. Wielu badaczy rozważa możliwość stosowania resweratrolu
jako czynnika neuroprotekcyjnego [195-198]. Neuroprotekcyjne działanie resweratrolu może się łączyć
z istnieniem swoistych miejsc wiązania tego flawonoidu w mózgu [199].
Wysiłek fizyczny
Drugą techniką utrzymywania młodości jest regularny wysiłek fizyczny. Uważa się, że uprawianie
regularnie pół godziny dziennie ćwiczeń fizycznych przez 5 dni w tygodniu zmniejsza ryzyko wystąpienia zawału, wylewu, nadciśnienia, cukrzycy, osteoporozy, upadków i złamań oraz pewnych typów
nowotworów [200, 201].
Regularne ćwiczenia hamują zmiany związane z wiekiem w neuronach, gdyż powodują wzmożenie
produkcji osłaniającego neurony czynnika wzrostu nerwów – BDNF. Wykazały to badania na myszach
i szczurach mających dostęp do pionowej bieżni kołowej (running wheel). Szczur mający dostęp do
takiej bieżni spontanicznie jej używa, zwiększając w miarę treningu przebiegany dystans, dochodząc
nawet do 20 km dziennie. Okazało się, że już 5 dni treningu znacząco podnosi BDNF w hipokampie
szczura, a im większy dobrowolny wysiłek, tym poziom BDNF jest wyższy. W innych doświadczeniach
wykazano, że myszy korzystające z bieżni lepiej rozwiązywały zadania pamięciowe, ale efekt ten zanikał
po zaniechaniu treningu [202].
Wysiłek intelektualny
Równie ważny dla utrzymania młodości mózgu jak regularny wysiłek fizyczny jest wysiłek intelektualny.
Jak wspomniano, regularne ćwiczenie intelektu nasila neurogenezę w hipokampie, a więc odmładza
mózg i ma działanie neuroprotekcyjne [88]. Poza wspomnianymi już zajęciami intelektualnymi, takimi jak rozwiązywanie krzyżówek czy gra w scrabble, nie mówiąc o uczeniu się nowych języków czy
uczestniczeniu w zajęciach uniwersytetu trzeciego wieku, ważną rolę może odegrać sensowne używanie
komputera.
Komputer, używany jako maszyna do gier, przy pewnych typach tych gier zwiększa sprawność mózgu
i refleks. Może on oczywiście służyć do wspomagania pamięci, a jego opanowywanie należy traktować
jako proces twórczy. Niewątpliwie komputer można traktować jako „wzbogacacz środowiska”, ponieważ
posługując się nim, możemy aktywnie zwiększać nasz zasób informacji. Dla wielu komputer jest przede
wszystkim wydajnym narzędziem pracy twórczej. Nawet w późnym wieku można tworzyć, a używając
komputera, można tworzyć szybciej, łatwiej i przyjemniej.
Molekularny mechanizm neuroprotekcyjnego działania wysiłku umysłowego na mózg może, poza
wpływem na plastyczność neuronalną, polegać na przeciwstawianiu się odkładaniu złogów beta-amyloidu w mózgu i hamowania procesów zapalnych, wywołanych przez gromadzące się przy nich
komórki mikrogleju. Wysiłek intelektualny wiąże się ze zwiększonym uwalnianiem acetylocholiny, która
stymuluje receptory cholinergiczne. Aktywacja receptorów cholinergicznych muskarynowych M1 i M3
powoduje aktywację kinazy białkowej C (PKC), która stymuluje alfa-sekretazę, enzym zapobiegający
tworzeniu się nierozpuszczalnych złogów beta-amyloidu [203, 204]. Inne neuroprzekaźniki, takie jak
kwas glutaminowy i serotonina, których uwalnianie jest także wzmożone w czasie aktywności mózgu,
również aktywują PKC [205], a stymulacja ich receptorów może być jedną z taktyk hamowania rozwoju
otępień. Z drugiej strony wykazano, że acetylocholina wywiera silne działanie przeciwzapalne [134]
i działając poprzez receptory nikotynowe alfa-7, hamuje prozapalną aktywność mikrogleju, zmieniając
go w czynnik neuroprotekcyjny [110].
126
Seks i starość
Podobnie jak dla młodych, seks jest ważny dla seniorów i seniorek, chociaż przestaje pełnić bezpośrednie funkcje reprodukcyjne. Seksualność i związane z nią miłość, przyjaźń i poczucie intymności
pozostają ważną częścią życia u osób starych, a nawet otępiałych [206]. Seks jest częścią naszego
człowieczeństwa i istotnym elementem naszej osobowości. Podtrzymuje kontakt interpersonalny,
a w końcu – last not least – dostarcza przyjemności. Badania amerykańskie wykazują, że seks uprawia
jeszcze około 55% panów i 40% pań w wieku około 75 lat, a odpowiednie liczby dla osób przekraczających osiemdziesiątkę wynoszą odpowiednio 30 i 25% (chociaż nie jest to seks bardzo aktywny,
gdyż kryterium jest „co najmniej jeden stosunek w ostatnim miesiącu” [207]. Badania na Szwedach
wykazały, że panowie w wieku pomiędzy 70 a 80 lat w większości odczuwają potrzebę seksu (79%),
są zdolni do erekcji (71%) i orgazmu (69%), odbywają stosunki płciowe (56%) i mają sny erotyczne
(52%), chociaż tylko niewielu z nich przejawia te aktywności częściej niż raz na tydzień [208]. Wydaje
się jednak, że istnieją duże różnice etniczne w utrzymywaniu aktywności seksualnej w późnym wieku
– w populacji tajskiej stosunki częściej niż raz w miesiącu odbywa tylko 10% mężczyzn i kobiet w wieku
70 lat, a z wiekiem ułamek populacji seksualnie aktywnej szybko spada dalej, dochodząc do zera po
przekroczeniu 78. roku życia [209].
O seksie seniorów świadczą różne przekazy historyczne oraz biblijne. Z całą pewnością starą parą uprawiającą seks, i to owocny, byli posunięci w latach święty Zachariasz i święta Elżbieta (Łuk 1,7). Owocem
tej aktywności był święty Jan Chrzciciel. Biblijny przekaz uprawdopodabnia tę historię: przejściowa utrata
mowy przez św. Zachariasza, kiedy dowiedział się o ciąży swej starej żony od archanioła Gabriela (Łuk
1,20), sugeruje, że być może nadmierna aktywność seksualna spowodowała u niego mały wylew.
Aktywność seksualna hamuje starzenie
W tradycjach wielu kultur utrzymuje się przekonanie, że aktywność seksualna, zwłaszcza mężczyzn,
jest szkodliwa dla zdrowia i właściwie jest trwonieniem sił życiowych. W północnych Indiach na przykład
jakakolwiek strata nasienia jest uważana jako czynnik osłabiający, prowadzący do chorób skóry, braku
koncentracji, niepokoju, bólów stawów, palpitacji, bólów głowy i klatki piersiowej, spuchnięcia dziąseł
i cuchnącego oddechu [210]. W tradycji chrześcijańskiej wstrzemięźliwość seksualna ceniona jest wysoko, a św. Paweł wyraźnie ustosunkowuje się w tej materii, odpowiadając na zapytanie mieszkańców
Koryntu: „Co do spraw, o których pisaliście, to dobrze jest człowiekowi nie łączyć się z kobietą” (I Kor
7,1). Idea, że wstrzemięźliwość płciowa powoduje zachowanie młodzieńczego wigoru, była żywa do
niedawna w zachodniej medycynie, a do apogeum doszła na przełomie XIX I XX wieku, kiedy profesor
nadzwyczajny uniwersytetu Karola w Pradze, Eugen Steinach, zaczął z wielkim powodzeniem promować
zabieg podwiązania nasieniowodów jako operację odmładzającą [211, 212]. Dopiero 80 lat później zaczęły pojawiać się badania epidemiologiczne sugerujące, że aktywność seksualna u mężczyzn sprzyja
ich długowieczności [213, 214], a ostatecznie przekonujące dowody na to, że aktywność seksualna
(w wymiarze co najmniej jednego orgazmu na tydzień) zmniejsza ryzyko śmierci o 50%, dostarczyły
zakrojone na szeroką skalę badania całej męskiej populacji (2512 mężczyzn) walijskiego miasteczka
Caerphilly [215]. Natomiast zaniechanie aktywności seksualnej, zwłaszcza w konsekwencji owdowienia,
bardzo zwiększa ryzyko śmierci u mężczyzn [214]. Ponad ćwierć wieku po tych pracach analogiczne
wyniki uzyskano, badając ponaddwukrotnie liczniejszą grupę Tajwańczyków w wieku powyżej 70 lat
[216].
Powstaje pytanie, dlaczego aktywność seksualna, mimo że jest przyjemna i korzystna dla zdrowia,
cieszy się tak złą reputacją społeczną? Odpowiedzi należałoby szukać u socjologów – być może wysoka
aktywność seksualna indywidualnych osób utrudnia sprawne funkcjonowanie grupy społecznej i realizację jej celów. Pewne wyjaśnienie znajdujemy znów u św. Pawła: „Chciałbym, żebyście byli wolni od
utrapień. Człowiek bezżenny troszczy się o sprawy Pana, o to, jak by się przypodobać Panu. Ten zaś,
kto wstąpił w związek małżeński, zabiega o sprawy świata, o to, jak by się przypodobać żonie. I doznaje
rozterki” (I Kor 7, 32-34).
Problem często niechcianego spadku aktywności seksualnej w późniejszym wieku obecnie nie przedstawia się beznadziejnie. Zaburzenia seksualne, w tym związane ze starością, stały się przedmiotem
127
badań, które pozwoliły zrozumieć podstawy neuronalne i naczyniowe odpowiedzi seksualnej u mężczyzn
i kobiet i pozwoliły na opracowanie kilku klas leków korygujących zaburzenia erekcji, libido i orgazmu,
podnoszących dzięki temu jakość życia seniorów [217].
Funkcjonowanie starego mózgu
Starość, jak wspomniano, może być okresem dobrym i produktywnym, a jej zalety widać w kontekście
tak indywidualnym, jak socjalnym. Różnice w aktywności młodego i starego, ale zdrowego mózgu nie
są zbyt wielkie, a liczba komórek nerwowych zmniejsza się powoli: spadek liczby neuronów z wiekiem
w hipokampie jest minimalny [218], a w korze czołowej, motorycznej i śródwęchowej u małp w ogóle
nie występuje [219]. Z wiekiem zwalnia się co prawda szybkość uczenia, ale u osób zdrowych wyuczony
materiał utrzymuje się w pamięci równie długo, jak u młodych [95]. Za spadek możliwości kognitywnych
z wiekiem odpowiadają nie zmiany w liczbie neuronów w korze i hipokampie, ale pogorszenie funkcji
aksonów i synaps oraz utrata neuronów w jądrach podkorowych, zwłaszcza neuronów cholinergicznych
podstawnego przodomózgowia [220]. Wydaje się też, że z wiekiem spada wydajność oligodendrocytów,
tak że utrata mieliny, a nie utrata neuronów jest, przynajmniej w pewnej mierze, odpowiedzialna za
zmiany w istocie białej związane ze spadkiem funkcji poznawczych [221].
Jednak nie wszystkie funkcje umysłowe psują się na starość. W podeszłym wieku następuje niewielki
spadek tempa przyswajania i odszukiwania informacji, spada też szybkość wykonywania złożonych
testów na pamięć, uwagę i uczenie się, ale ostateczny poziom odpowiedzi nie obniża się, a uczenie
wymaga jedynie więcej czasu. Z wiekiem z reguły powiększa się natomiast zasób słów i podnosi poziom
innych form wiedzy słownej oraz wzrasta umiejętność oceny innych ludzi [222, 223].
Z wiekiem poprawia się też emocjonalność. Badania psychologiczne wykazały zmniejszony neurotycyzm, zwiększoną stabilność emocjonalną, przesunięcie w stosunku emocji pozytywnych do negatywnych. Zmniejsza się intensywność odczuwania, zapamiętywania i rozpoznawania emocji negatywnych,
a zwiększa – pozytywnych. Badania neurobiologicznych podstaw tych zmian technikami fNMR oraz EPR
(event related potentials), stosowanymi do oceny reakcji emocjonalnych na obrazy twarzy wyrażających
uczucie szczęścia lub strachu, potwierdziły wyniki uzyskane przez psychologów, wskazując, że z wiekiem
kora przedczołowa coraz słabiej blokuje reakcje na bodźce związane ze szczęściem, a coraz silniej tłumi
odpowiedzi związane z lękiem. Oznacza to, że z wiekiem coraz łatwiej przyjmujemy emocje pozytywne,
a coraz mniej – negatywne. Stary mózg coraz mniej musi wkładać wysiłku w aktywację przy percepcji
doznań przyjemnych, ale coraz silniej kontroluje emocje związane z lękiem [224].
Badania na stulatkach wykazały, że osoby w tej grupie wiekowej mimo tego, że fizycznie są mniej
sprawne niż osoby z grupy 75-85 i 86-99 lat, znacznie mniej się skarżą na przeciwności losu i odczuwają więcej satysfakcji z życia. Wygląda na to, że tak późnego wieku dożywają osoby mające dobre
stosunki rodzinne i nie najgorszy status finansowy. W odróżnieniu od młodszych tracą zainteresowanie
sprawami seksu, rzadko uprawiają czynną rekreację, znajdują natomiast wiele pociechy w religii. Widać
więc, że osoby dożywające tak sędziwego wieku dobrze się do swojej sytuacji adaptują i są w stanie
cieszyć się życiem [225].
Korzystne społeczne aspekty starości
Niezależnie od aspektów indywidualnych istnieją też istotne pozytywne aspekty społeczne starości:
starość sprzyja przetrwaniu naszego gatunku. U australopiteków stosunek osobników starych do młodych wynosił 1:10, u wczesnych gatunków Homo podniósł się do 1:5, a u neandertalczyka wynosił
już 4:10. Około 30 000 lat temu, w populacji wczesnego Homo sapiens, w okresie kiedy zaczęła się
rozwijać mowa i kultura, stosunek ten się odwrócił i wynosił 2:1. Duża liczba szkieletów starych kobiet
w grobach neolitycznych dała asumpt do sformułowania „Hipotezy Babci”, zakładającej bardzo istotną
rolę starszych kobiet w ewolucji gatunku ludzkiego [226]. Więź partnerska u człowieka w parach łączących się w celu prokreacji utrzymuje się zwykle bardzo długo, znacznie poza okres reprodukcyjny,
a ma to istotne znaczenie dla dalszego zapewniania najlepszych warunków przeżycia naszego materiału
genetycznego.
128
Korzyści społeczne ze starości, a mianowicie fakt, że długowieczność kobiet wspomaga sukces reprodukcyjny człowieka, wykazała analiza prowadzona na podstawie zapisów w księgach parafialnych.
W dwóch różnych, ale tradycyjnych populacjach wiejskich, w Kanadzie i Finlandii, stwierdzono, że
chociaż kobiety dłużej żyjące nie mają większej liczby dzieci, mają więcej wnuków: każde 10 lat życia
babci powyżej 50 lat owocuje dodatkowymi dwoma wnukami. Więcej dzieci mają zarówno córki, jak
i synowie takich kobiet. Tak więc rodziny, w których była babcia, były płodniejsze i doczekiwały się
większej liczby dorosłych dzieci (co świadczy, że opieka przez babcie zmniejsza śmiertelność wśród
małych dzieci). Co więcej, gdy babcia żyje, wnuki rodzą się wcześniej [227]. Niestety, długowieczność
dziadków nie miała istotnego wpływu na liczbę i przeżywalność wnuków [228].
Społeczne korzyści ze starości widać też u gatunków socjalnych, zwłaszcza żyjących w grupach zorganizowanych hierarchicznie. Długie życie pozwala bowiem na zgromadzenie doświadczeń, co przy
zachowanych funkcjach poznawczych gwarantuje sukces socjalny. Tak np. wykazano, że stado słoni
afrykańskich prosperuje tym lepiej, im starsza jest najstarsza samica, przywódczyni stada, której zadaniem jest m.in. negocjowanie z innymi przywódczyniami stad granic terytoriów pastewnych i dostępu
do wody. Śmierć takiej starej liderki odbija się natychmiast na funkcjonowaniu grupy [229].
Podobnie starość nieść może korzyści u ludzi: badania antropologiczne wykazały, że w społecznościach
bardzo prymitywnych Indian Ache, żyjących we wschodnim Paragwaju w warunkach porównywalnych do
neolitu, najwięcej mięsa zdobywają łowcy w wieku 40 – 60 lat, a więc dawno po przeminięciu szczytu
sprawności fizycznej, przypadającej około 20. roku życia [230]. Z doświadczenia wiemy też, że starzy
grzybiarze mimo gorszych warunków fizycznych zazwyczaj przynoszą więcej grzybów niż młodzi.
Starsi pełnili rolę przywódczą w społecznościach ludzkich od czasów prehistorycznych i starożytności aż
po dziś dzień. Rada państwa w starożytnej Sparcie, geruzja, była grupą wszystkich, którzy ukończyli
60. rok życia. Również w średniowieczu i czasach nowożytnych, po dziś dzień, zwłaszcza w mniejszych
osadach, rada starszych jest zazwyczaj organem zarządzającym społecznością. W naszym kraju ewidentnie widać, że młodzi posłowie zazwyczaj uchwalają prawa, które potem sędziwi sędziowie Trybunału
Konstytucyjnego muszą kwestionować. Trzeba na koniec powiedzieć, że osoby w zaawansowanym
wieku często dały ludzkości znacznie więcej niż młodzież, czego liczne przykłady można znaleźć wśród
przywódców Kościoła, polityków, uczonych i artystów.
Mimo zalet starości ewolucja jednak tak nas ukształtowała, że wszystko musi dojść do swojego kresu,
ale po zastanowieniu się musimy uznać, że genetyczne czynniki ograniczające naszą długowieczność
mają pozytywne znaczenie ewolucyjne, nawet jeżeli zgadzamy się na to niechętnie.
Piśmiennictwo
[1]
Dobzhansky T. Biology, Molecular and Organismic, Am Zool 1964;4:443-452
[2]
Williams GC. Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence. Evolution 1957, 11,
398-411.
[3]
Schulman E. Bristlecone pine, oldest known living thing. National Geographic Magazine
1958; 113: 354-372.
[4]
Miller L. Ancient Bristlecone Pine, http://www.sonic.net/bristlecone/home.html. Last modified:
1/3/2005.
[5]
Guthrie RD. Senescence as an adaptive trait. Perspect. Biol. Med 1969,12, 313-324.
[6]
Kirkwood TBL. Evolution of ageing. Nature1977; 270: 301-304.
[7]
Cassel CK, Rudberg MA, Olshansky SJ. The price of success: health care in an aging society.
Health Aff (Millwood) 1992;11:87-99.
129
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]
[30]
[31]
[32]
[33]
[34]
[35]
Hadden JW, Malec PH, Coto J, Hadden EM. Thymic involution in aging. Prospects for correction. Ann NY Acad Sci 1992;673:231-239.
Mackall CL, Gress RE. Thymic aging and T-cell regeneration. Immunol Rev 1997;160:91-102.
Ershler WB, Keller ET. Age-associated increased interleukin-6 gene expression, late-life diseases, and frailty. Annu Rev Med 2000;51:245-270.
van Eekelen JA, Rots NY, Sutanto W, de Kloet ER. The effect of aging on stress responsiveness
and central corticosteroid receptors in the brown Norway rat. Neurobiol Aging 1992;13:159-170.
Martignoni E, Costa A, Sinforiani E, Liuzzi A, Chiodini P, Mauri M, Bono G, Nappi G. The
brain as a target for adrenocortical steroids: cognitive implications. Psychoneuroendocrinology
1992;17:343-354.
Liu J, Mori A. Stress, aging, and brain oxidative damage. Neurochem Res 1999;24:1479-1497.
Sapolsky R, Armanini M, Packan D, Tombaugh G. Stress and glucocorticoids in aging. Endocrinol Metab Clin North Am 1987;16:965-980.
Morales A, Heaton JP, Carson III CC Andropause: a misnomer for a true clinical entity. J Urol
2000;163:705-712.
Murialdo G, Barreca A, Nobili F, Rollero A, Timossi G, Gianelli MV, Copello F, Rodriguez
G, Polleri A. Relationships between cortisol, dehydroepiandrosterone sulphate and insulin-like
growth factor-I system in dementia. J Endocrinol Invest 2001;24:139-146.
Medawar PB. An unsolved problem of biology. W: Medawar PB (red.), The Uniqueness of the
Individual, New York: Basic Books; 1957 s. 44-70.
Medawar PB. Old age and natural death. W: Medawar PB (red.), The Uniqueness of the Individual, New York: Basic Books; 1957 s. 17-43.
Olson CB. A Review Of Why And How We Age: A Defense Of Multifactorial Aging, Mech Ageing
Dev 1987;41:1-28.
Price DL. Aging of the brain and dementia of the Alzheimer’s type. W: Kandel ER, Schwartz
JH, Jessel TM (red.) Principles of Neural Science, 4th Edition. New York: McGraw-Hill; 2000. s.
1149-1161.
United Nations Demographic Yearbook 1998.
Ruiz-Torres A, Beier W. On maximum human life span: interdisciplinary approach about its
limits. Adv Gerontol 2005;16:14-20.
Olshansky SJ, Carnes BA, Cassel C. In search of Methuselah: estimating the upper limits to
human longevity. Science 1990;250:634-640.
Manton K, Stallard E, Tolley H. Limits to Human Life Expectancy: Evidence, Prospects, and
Implications, Population Developt Rev 1991:603-637.
Candore G, Balistreri CR, Listì F, Grimaldi MP, Vasto S, Colonna-Romano G, Franceschi C, Lio D, Caselli G, Caruso C. Immunogenetics, gender, and longevity. Ann N Y Acad Sci
2006;1089:516-537.
Cheung SL. Robine JM. Increase in common longevity and the compression of mortality: the
case of Japan. Popul Stud (Camb) 2007;61:85-97.
Antonini FM, Mannucci M. La longevita in Italia. Aggiornamento Medico 1992;16:455-66
Receputo G, Rapisarda R, Motta L. Centenarians: health status and life conditions. Ann Ital
Med Int 1995;10:41-5.
http://www.wowzone.com/calment.htm
Finch CE. Longevity, senescence, and the genome. Chicago and London: The University of Chicago Press, 1990.
Strehler BL. Time, Cells, and Aging. Larnaca: Demetriades Brothers; 1999.
Plytycz B, Bigaj J. Studies on the growth and longevity oft he yellow-bellied toad, Bombina
variegata, in natural environments. Amphibia-Reptilia 1993;14:35-44.
Plytycz B, Jozkowicz A, Chadzinska M, Bigaj J. Longevity of yellow-bellied toads (Bombina
variegata) and the efficiency of their immune system. Naturschutzreport 1995;11:77-84.
Congdon JD, Nagle RD, Kinney OM, van Loben Sels RC, Quinter T, Tinkle DW. Hypotheses of aging in a long-lived vertebrate, Blanding’s turtle (Emydoidea blandingii). Exp. Gerontol
2001;36:813-827.
de Magalhães JP, Toussaint O. The evolution of mammalian aging. Exp Gerontol 2002;37:769-775
130
[36]
[37]
[38]
[39]
[40]
[41]
[42]
[43]
[44]
[45]
[46]
[47]
[48]
[49]
[50]
[51]
[52]
[53]
[54]
[55]
[56]
[57]
[58]
[59]
Goldman RD, Shumaker DK, Erdos MR, Eriksson M, Goldman AE, Gordon LB, Gruenbaum Y, Khuon S, Mendez M, Varga R, Collins FS. Accumulation of mutant lamin A causes
progressive changes in nuclear architecture in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Proc Natl
Acad Sci U S A 2004;101:8963-8068.
Shumaker DK, Dechat T, Kohlmaier A, Adam SA, Bozovsky MR, Erdos MR, Ericsson M,
Goldman AE, Khuon S, Collins FS, Jenuwein T, Goldman RD. Mutant nuclear lamin A leads
to progressive alterations of epigenetic control in premature aging. Proc Natl Acad Sci U S A
2006;103:8703-8708.
Hosokawa M, Abe T, Higuchi K, Shimakawa K, Omori Y, Matsushita T, Kogishi K, Deguchi
E, Kishimoto Y, Yasuoka K, Takeda T. Management and design of the maintenance of SAM
mouse strains: an animal model for accelerated senescence and age-associated disorders. Exp
Gerontol 1997;32:111-116
Jopp D, Rott C. Adaptation in very old age: exploring the role of resources, beliefs, and attitudes
for centenarians’ happiness. Psychol Aging 2006;21:266-280.
http://www.leni-riefenstahl.de/
http://www.prolongyouth.com/theories.html#top
Hekimi S, Guarente L. Genetics and the specificity of the aging process. Science 2003;299:13511354.
Hayflick L. Moorhead PS. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res
1961;25:585-621.
Herskind AM, McGue M, Holm NV, Sørensen A, Harvald B, Vaupel JW. The heritability of
human longevity: a population-based study of 2872 Danish twin pairs born 1870-1900. Hum
Genet 1996;97:319-323.
Rohme D. Evidence for a relationship between longevity of mammalian species and life spans
of normal fibroblasts in vitro and erythrocytes in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 1981;78:50095013.
Stanley JF, Pye D, MacGregor A. Comparison of doubling numbers attained by cultured animal
cells with life span of species. Nature 1975;255:158-159.
Harley CB, Futcher AB, Greider CW. Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts.
Nature, 1990;345:458-460.
Harley CB, Vaziri H, Counter CM, Allsopp RC. The telomere hypothesis of cellular aging. Exp.
Gerontol 1992;27:375-382.
Sharpless NE, DePinho RA. Telomeres, stem cells, senescence, and cancer. Clin
Invest.2004;13:160-168.
de Magalhães JP, Toussaint O. Telomeres and telomerase: a modern fountain of youth? Rejuvenation Res 2004;7:126-133.
Arking R. Successful selection for increased longevity in Drosophila: analysis of the survival
data and presentation of a hypothesis on the genetic regulation of longevity. Exp Gerontol
1987;22:199-220.
Rehman HU, Masson EA. Neuroendocrinology of ageing. Age Ageing 2001;30:279-287.
Müller WE, Eckert A, Eckert GP. Therapeutic Approaches Related to the Membrane Hypothesis
of Aging and Dementia. W: Brunello N, Langer SZ, Racagni G (red.) Mental Disorders in the
Elderly: New Therapeutic Approaches. Int Acad Biomed Drug Res. Basel: Karger, vol 13, 1998,
s 91-101.
Choi JH, Yu BP. Brain synaptosomal aging: free radicals and membrane fluidity. Free Radic Biol
Med 1995;18:133-139.
Szweda PA, Camouse M, Lundberg KC, Oberley TD, Szweda LI. Aging, lipofuscin formation,
and free radical-mediated inhibition of cellular proteolytic systems. Ageing Res Rev 2003;2:383-405
Harman D. Aging: A theory based on free radical and radiation chemistry. J. Gerontol 1956;2:298300.
Beckman KB, Ames BN. The free radical theory of aging matures. Physiol Rev 1998;78:
547-581.
Harman D. The free radical theory of aging. Antioxid. Redox Signal 2003;5:557-561.
Harman D. Free radical theory of aging: an update: increasing the functional life span. Ann.
N. Y. Acad. Sci 2006;1067:10-21.
131
[60]
[61]
[62]
[63]
[64]
[65]
[66]
[67]
[68]
[69]
[70]
[71]
[72]
[73]
[74]
[75]
[76]
[77]
[78]
[79]
[80]
[81]
[82]
[83]
[84]
[85]
[86]
[87]
Rufer N, Nabholz M. Télomérase, élixir de jouvence des cellules humaines? Med Sci (Paris)
2003;19:345-330.
Stewart SA, Weinberg RA. Senescence: does it all happen at the ends? Oncogene 2002;
21:627-30.
Skrzycki M, Czeczot H. Zewnątrzkomórkowa dysmutaza ponadtlenkowa (EC-SOD) – budowa,
właściwości i funkcje. Postepy Hig Med Dosw 2004;58:301-311.
Kuipers SD, Bramham CR. Brain-derived neurotrophic factor mechanisms and function in
adult synaptic plasticity: new insights and implications for therapy. Curr Opin Drug Discov Devel
2006;9:580-586.
Sinclair DA, Guarente L. Unlocking the secrets of longevity genes. Sci Am 2006;294(3):48-51,
54-57.[ (http://www.sciam.com/article.cfm?chanID =sa006& colID=1&articleID=000B73EB3380-13F6-B38083414B7F0000).
Drachman DA. Aging of the brain, entropy, and Alzheimer disease. Neurology 2006;67:13401352.
Smith RG, Betancourt L, Sun Y. Molecular Endocrinology and Physiology of the Aging Central
Nervous System. Endocrine Rev 2005:26:203-250.
Wenk GL, Pierce DJ, Struble RG, Price DL, Cork LC. Age-related changes in multiple neurotransmitter systems in the monkey brain. Neurobiol Aging 1989, 10:11-19.
Fraser HB, Khaitovich P, Plotkin JB, Pääbo S, Eisen MB. Aging and gene expression in the
primate brain PLoS Biol 2005;3(9): e274.
Helmuth L. A Generation Gap in Brain Activity. Science 2002;296:2132-2133.
Roth GS, Joseph JA, Cellular and molecular mechanisms of impaired dopaminergic function
during aging. Ann N Y Acad Sci 1994, 719:129-135.
Brummelte S, Teuchert-Noodt G. Density of dopaminergic fibres in the prefrontal cortex of
gerbils is sensitive to aging. Behav Brain Funct 2007;3:14.
Vetulani J. Rola układu dopaminowego i układu nagrody w uzależnieniach. W: B. Przewłocka
(red) Uzależnienia lekowe, opiaty i środki psychostymulujące. XXII Szkoła Zimowa IF PAN Mogilany 2005. Kraków: Platan; 2005, 67-77.
Philo SW, Richie MF, Kaas MJ. Inappropriate sexual behavior. J Gerontol Nurs 1996;22:17-22
Nagaratnam N, Gayagay G. Hypersexuality in nursing care facilities-a descriptive study. Arch
Gerontol Geriatr 2002;35:195-203.
Bradford JM. The neurobiology, neuropharmacology, and pharmacological treatment of the
paraphilias and compulsive sexual behaviour. Can J Psychiatry 2001;46:26-34.
Stein DJ, Hollander E, Anthony DT, Schneier FR, Fallon BA, Liebowitz MR, Klein DF. Serotonergic medications for sexual obsessions, sexual addictions, and paraphilias. J Clin Psychiatry
1992;53:267-271.
Levitsky AM, Owens NJ. Pharmacologic treatment of hypersexuality and paraphilias in nursing
home residents. J Am Geriatr Soc 1999;47:231-234.
Lautenschlager NT, Förstl H. Personality change in old age. Curr Opin Psychiatry 2007;20:62-56.
Gould E, Reeves AJ, Graziano MSA, Gross CG. Neurogenesis in the neocortex of adult primates. Science 1999;286:548.
Gross CG Neurogenesis in the adult brain: death of a dogma. Nat Rev Neurosci 2000;1:67-73
Altman J, Das GD. Post-natal origin of microneurones in the rat brain. Nature 1965;207:953956.
Gage F. Mammalian neural stem cells. Science 2000;287:1433-1438.
Duman RS, Malberg J, Nakagawa S. Regulation of adult neurogenesis by psychotropic drugs
and stress. J Pharmacol Exp Ther 2001;299:401-407.
Carlén M, Cassidy RM, Brismar H, Smith GA, Enquist LW, Frisén J. Functional integration
of adult-born neurons. Curr Biol 2002;12:606-608.
Ortega-Perez I, Murray K, Lledo PM. The how and why of adult neurogenesis. Mol Histol 2007
Jun 29; [Epub ahead of print].
Bhide PG, Bedi KS. The effects of environmental diversity on well fed and previously undernourished rats: neuronal and glial cell measurements in the visual cortex (area 17). J Anat 1984;138
(Pt 3):447-461.
Mohammed AH, Zhu SW, Darmopil S, Hjerling-Leffler J, Ernfors P, Winblad B, Diamond
132
[88]
[89]
[90]
[91]
[92]
[93]
[94]
[95]
[96]
[97]
[98]
[99]
100]
[101]
[102]
[103]
[104]
[105]
[106]
[107]
[108]
MC, Eriksson PS, Bogdanovic N. Environmental enrichment and the brain. Prog Brain Res
2002;138:109-133.
Milgram NW, Siwak-Tapp CT, Araujo J, Head E. Neuroprotective effects of cognitive enrichment. Ageing Res Rev 2006;5:354-369.
Gouras G, Fillit H. Neurogenesis as a therapeutic strategy for cognitive aging and Alzheimer’s
disease. Curr Alzheimer Res 2006;3:3.
Bottjer SW, Schoonmaker JN, Arnold AP. Auditory and hormonal stimulation interact to
produce neural growth in adult canaries. J Neurobiol 1986;17:605-612.
Bottjer SW, Miesner EA, Arnold AP. Changes in neuronal number, density and size account for
increases in volume of song-control nuclei during song development in zebra finches. Neurosci
Lett 1986;67:263-268.
Maguire EA, Gadian DG, Johnsrude IS, Good CD, Ashburner J, Frackowiak RS, Frith CD.
Navigation-related structural change in the hippocampi of taxi drivers. Proc Natl Acad Sci U S A
2000;97:4398-4403.
Nilsson L-G. Memory function in normal aging. Acta Neurol Scand 2003:107 (Suppl. 179):7-13.
Petersen RC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med 2004;256:183-194.
Petersn R, Smith G, Kokmen E, Ivnik R, Tangalos E. Memory function in normal aging.
Neurology 1992, 42, 396-401.
Winblad B, Palmer K, Kivipelto M, Jelic V, Fratiglioni L, Wahlund LO, Nordberg A, Backman L, Albert M, Almkvist O, Arai H, Basun H, Blennow K, de Leon M, DeCarli C, Erkinjuntti T, Giacobini E, Graff C, Hardy J, Jack C, Jorm A, Ritchie K, van Duijn C, Visser P,
Petersen RC. Mild cognitive impairment-beyond controversies, towards a consensus: report of
the International Working Group on Mild Cognitive Impairment. J Intern Med 2004;256:240246.
Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive
impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999;56:303-308.
Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M, Tangalos EG, Cummings JL, DeKosky ST. Practice
parameter: Early detection of dementia: Mild cognitive impairment (an evidence-based review).
Neurology 2001;56:1133-1142.
Jelic V, Kivipelto M, Winblad B. Clinical trials in mild cognitive impairment: lessons for the
future. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:429-438.
Sobów T, Kłoszewska I. Cholinesterase inhibitors in mild cognitive impairment: a meta-analysis
of randomized controlled trials. Neurol Neurochir Pol 2007;41:13-21.
DeKosky ST, Ikonomovic MD, Styren SD, Beckett L, Wisniewski S, Bennett DA, Cochran EJ,
Kordower JH, Mufson EJ. Upregulation of choline acetyltransferase activity in hippocampus and
frontal cortex of elderly subjects with mild cognitive impairment. Ann Neurol 2002;51:145-155.
Alzheimer A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgem Z Psychiatrie Psychischgerichtliche Med 1907;64:146-148.
Hebert LE, Scherr PA, Beckett LA, Albert MS, Pilgrim DM, Chown MJ, Funkenstein HH,
Evans DA. Age-specific incidence of Alzheimer’s disease in a community population. J. Am. Med.
Assoc 1995, 273, 1354-1359.
Dufouil C, Alpérovitch A. Epidemiologie de la maladie d’Alzheimer. Rev Prat 2005;55:18691878.
Brumback RA, Leech RW. Alzheimer’s disease: Pathophysiology and the hope for therapy.
J Oklahoma State Med Assoc 1994;87:103-111.
Vetulani J, Leszek J. Neurochemia zaburzeń procesów poznawczych. Perspektywy terapeutyczne. W: Leszek J (red.) Patofizjologia chorób otępiennych – wybrane zagadnienia. Wrocław:
Continuo; 2003. s. 167-191.
Vetulani J. Perspektywy leczenia choroby Alzheimera, Psychogeriatria Polska 2004, 1, 253-277.
Barcikowska M, Bień M, Bidzan L, Bilikiewicz A, Gabryelewicz T, Grabiec U, Grodzicki
T, Kłoszewska K, Klich-Rączka A, Kądzielawa D, Kotapka-Minc S, Leszek J, Motyl R,
Ochudło S, Opala G, Paradowski B, Parnowski T, Pfeffer A, Sławek J, Sobów T, Szczudlik
A, Vetulani J, Żachowska-Wachelko B. Rozpoznawanie i leczenie otępień. Rekomendacje
Interdyscyplinarnej Grupy Ekspertów Rozpoznawania i Leczenia Otępień (IGERO 2006). Lublin:
133
Czelej; 2006.
[109] Lyness SA, Zarow C, Chui HC. Neuron loss in key cholinergic and aminergic nuclei in Alzheimer
disease: a meta-analysis. Neurobiol Aging 2003;24:1-23.
[110] Suzuki T, Hide I, Matsubara A, Hama C, Harada K, Miyano K, Andrä M, Matsubayashi H,
Sakai N, Kohsaka S, Inoue K, Nakata Y. Microglial alpha7 nicotinic acetylcholine receptors
drive a phospholipase C/IP3 pathway and modulate the cell activation toward a neuroprotective
role. J Neurosci Res 2006;83:1461-1470.
[111] Bullock R, Lane R. Executive dyscontrol in dementia, with emphasis on subcortical pathology
and the role of butyrylcholinesterase. Curr Alzheimer Res 2007;4:277-293.
[112] Vetulani J. Butyrylocholinesteraza - nowy punkt uchwytu w leczeniu choroby Alzheimera. Roczn.
Psychogeriatr 2003;6:1-12.
[113] Vetulani J. Układ glutamatergiczny w chorobie Alzheimera. Psychogeriatr Pol 2004;1:29-38.
[114] Olney JW, Wozniak DF, Farber NB. Excitotoxic neurodegeneration in Alzheimer’s disease:
new hypothesis and new therapeutic strategies. Arch Neurol 1997, 54, 1234-1240.
[115] Mattson MP, Barger SW, Lieberburg I, Smith-Swintosky VL, Rydel RE. -Amyloid precursor
protein metabolites and loss of neuronal Ca homeostasis in Alzheimer’s disease. Trends Neurosci
1993,16, 409-414.
[116] Danysz W, Parsons CG. The NMDA receptor antagonist memantine as a symptomatological and
neuroprotective treatment for Alzheimer’s disease: preclinical evidence. Int J Geriatr Psychiatry
2003;18(Suppl 1):S23-32.
[117] Battaglia F, Wang HY, Ghilardi MF, Gashi E, Quartarone A, Friedman E, Nixon RA. Cortical Plasticity in Alzheimer’s Disease in Humans and Rodents. Biol Psychiatry 2007 Jul 23; [Epub
ahead of print.
[118] Vetulani J. Wapń i kanały wapniowe regulowane potencjałem. Kosmos 1997:46:491-505.
[119] Trane D, Anderson SW, Benton A. Development of the concept „executive function” and its
relationship to the frontal lobes W: Boller F, Grafman J. (red.) Handbook of Neuropsychology,
vol 9. Amsterdam: Elsev Sci, 1994, s.125-148.
[120] Goel V, Gold B, Kapur S, Houle S. Neuroanatomical correlates human reasoning. J Cogn Neurosci 1998;10:293-302.
[121] Royall DR, Palmer R, Mulroy A, Polk MJ, Román GC, David JP, Delacourte A. Pathological determinants of the transition to clinical dementia in Alzheimer’s disease. Exp Aging Res
2002;28:143-162.
[122] Goldman-Rakic PS. The prefrontal landscape: implications of functional architecture for understanding human mentation and the central executive. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1996;351
1445-1453.
[123] DeKosky ST, Scheff SW. Synapse loss in frontal cortex biopsies Alzheimer’s disease: correlation with cognitive severity. Ann Neurol 1990;27:457-464.
[124] Alexander GE, Crutcher MD, DeLong MR. Basal gangliathalamocortical circuits: parallel substrates
for motor, oculomotor, “prefrontal” and “limbic” functions, Progr. Brain Res 1990;85:119-146.
[125] Goldman-Rakic PS. Circuitry of primate prefrontal cortex and regulation of behavior by representational knowledge, W: Plum F, Mountcastle V (red.) Handbook of Physiology, Vol 5. Bethesda,
MD: American Physiological Society 1987, s. 373-417.
[126] Dantoine T, Auriacombe S, Sarazin M, Becker H, Pere JJ, Bourdeix I. Rivastigmine monotherapy and combination therapy with memantine in patients with moderately severe Alzheimer’s
disease who failed to benefit from previous cholinesterase inhibitor treatment. Int J Clin Pract
2006;60:110-118.
[127] Vetulani J. Memantyna – nadzieja w leczeniu otępień i innych schorzeń neurodegeneracyjnych.
Psychogeriatr Pol 2004, 1, 39-50.
[128] Mesulam M, Guillozet A, Shaw P, Quinn B. Widely spread butyrylcholinesterase can hydrolyze
acetylcholine in the normal and Alzheimer brain. Neurobiol Dis 2002;9:88-93.
[129] Greig NH, Utsuki T, Ingram DK, Wang Y, Pepeu G, Scali C, Yu QS, Mamczarz J, Holloway
HW, Giordano T, Chen D, Furukawa K, Sambamurti K, Brossi A, Lahiri DK. Selective butyrylcholinesterase inhibition elevates brain acetylcholine, augments learning and lowers Alzheimer
beta-amyloid peptide in rodent. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:17213-17218.
[130] Darvesh S, Grantham DL, Hopkins DA. Distribution of butyrylcholinesterase in the human
134
amygdala and hippocampal formation. J Comp Neurol 1998;393:374-390.
[131] Geula C, Mesulam M-M. Special properties of cholinesterases in the cerebral cortex of Alzheimer’s
disease. Brain Res 1989;498:185-189.
[132] Hartz-Schutt CG, Mai JK. Cholinesterase activity in the human striatum with special consideration of the terminal islands. J Hirnforschung 1991;32:317-342.
[133] Wright CI, Geula C, Mesulam M-M. Neuroglial cholinesterases in the normal brain and in
Alzheimer’s disease: relationship to plaques, tangles, and patterns of selective vulnerability. Ann
Neurol 1993;34:373-384.
[134] Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature 2002;420:853-859.
[135] Mesulam MM, Guillozet A, Shaw P, Levey A, Duysen EG, Lockridge O. Acetylcholinesterase
knockouts establish central cholinergic pathways and can use butyrylcholinesterase to hydrolyze
acetylcholine. Neuroscience 2002, 110, 627-639b.
[136] Darvesh S, Hopkins DA, Geula C. Neurobiology of butyrylcholinesterase: more than just another cholinesterase. Nature Rev Neurosci 2003;4:131-138.
[137] Darvesh S, Hopkins DA. Differential distribution of butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase in the human thalamus. J Comp Neurol 2003;463:25-43.
[138] Kievit J, Kuypers HGJM. Organization of the thalamo-cortical connections to the frontal lobe in
the rhesus monkey. Experimental Brain Res 1977;29:299-322.
[139] Tago H, Maeda T, McGeer PL, Kimura H. Butyrylcholinesteraserich neurons in rat brain demonstrated by a sensitive histochemical method. J Comp Neurol 1992;325:301-312.
[140] Gomez-Ramos P, Bouras C, Moran MA. Ultrastructural localization of butyrylcholinesterase on
neurofibrillary degeneration sites in the brains of aged and Alzheimer’s disease patients. Brain
Res 1994;640:17-24.
[141] Mesulam MM, Geula C. Butyrylcholinesterase reactivity differentiates the amyloid plaques of
aging from those of dementia. Ann Neurol 1994;36:722-727.
[142] Guillozet AL, Smiley JF, Mash DC, Mesulam MM. Butyrylcholinesterase in the life cycle of
amyloid plaques. Ann Neurol 1997;42:909-918.
[143] Geula C, Mesulam M-M. Cholinesterases and the pathology of Alzheimer disease. Alzheimer
Dis Assoc Disord 1995;9 (Suppl 2):23-28.
[144] Eskander MF, Nagykery NG, Leung EY, Khelghati B, Geula C. Rivastigmine is a potent
inhibitor of acetyl- and butyrylcholinesterase in Alzheimer’s plaques and tangles. Brain Res
2005;1060:144-152.
[145] Ballard C, Morris C, Kalaria R, McKeith I, Perry R, Perry E. The k variant of the butyrylcholinesterase gene is associated with reduced phosphorylation of tau in dementia patients. Dement
Geriatr Cogn Disord 2005;19:357-360.
[146] Glick D, Soreq H. Ethics, public policy and behavioral genetics. Isr Med Assoc 2003;5:83-86
[147] Garry PJ, Dietz AA, Lubrano T, Ford PC, James K, Rubinstein HM. New allele at cholinesterase locus 1. J. Med. Genet 1976;13:38-42.
[148] Rubinstein HM, Dietz AA, Lubrano T. E1k, another quantitative variant at cholinesterase locus
1. J Med Genet 1978;15:27-29.
[149] Whittaker M, Britten JJ. E1h, a new allele at cholinesterase locus 1. Hum. Hered 1987;37,
54-58.
[150] Bartels CF, James K, La Du BN. DNA mutations associated with the human butyrylcholinesterase J-variant. Am. J. Hum. Genet 1992;50:1104-1114.
[151] Bartels CF, Jensen FS, Lockridge O, van der Spek AF, Rubinstein HM, Lubrano T. La Du
BN. DNA mutation associated with the human butyrylcholinesterase K-variant and its linkage to the
atypical variant mutation and other polymorphic sites. Am. J. Hum. Genet 1992;50:1086-1103
[152] La Du BN, Bartels CF, Nogueira CP, Hajra A, Lightstone H, Van der Spek A, Lockridge
O. Phenotypic and molecular biological analysis of human butyrylcholinesterase variants. Clin.
Biochem 1990;23:423-431.
[153] O’Brien KK, Saxby BK, Ballard CG, Grace J, Harrington F, Ford GA, O’Brien JT, Swan
AG, Fairbairn AF, Wesnes K, del Ser T, Edwardson JA, Morris CM, McKeith IG. Regulation
of attention and response to therapy in dementia by butyrylcholinesterase. Pharmacogenetics
2003;13:231-239.
[154] Perry E, McKeith I, Ballard C. Butyrylcholinesterase and progression of cognitive deficits in
135
dementia with Lewy bodies. Neurology 2003;60:1852-1583.
[155] McKeith I, Wesnes KA, Perry E, Ferrara R. Hallucinations predict attentional improvements
with rivastigmine in DLB. Dementia Geriatr Cognitive Disord 2004;18:94-100.
[156] Corder EH, Lannfelt L, Bogdanovic N, Fratiglioni L, Mori H. The role of APOE polymorphisms
in late-onset dementias. Cell. Mol. Life Sci 1998;54:928-934.
[157] Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, Roses
AD, Haines JL, Pericak-Vance MA. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of
Alzheimer’s disease in late onset families. Science 1993;261:921-923.
[158] Darreh-Shori T, Brimijoin S, Kadir A, Almkvist O, Nordberg A. Differential CSF butyrylcholinesterase levels in Alzheimer’s disease patients with the ApoE epsilon4 allele, in relation to
cognitive function and cerebral glucose metabolism. Neurobiol Dis 2006;24:326-333.
[159] Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschl G, De Deyn PP, Durif F, Kulisevsky
J, van Laar T, Lees A, Poewe W, Robillard A, Rosa MM, Wolters E, Quarg P, Tekin S, Lane
R. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson’s disease. N Engl J Med 2004;351:2509-2518.
[160] Linazasoro G, Lasa A, Van Blercom N. Efficacy and safety of donepezil in the treatment of
executive dysfunction in Parkinson disease: a pilot study. Clin Neuropharmacol 2005;28:76-178.
[161] Almkvist O, Darreh-Shori T, Stefanova E Spiegel R, Nordberg A. Preserved cognitive function after 12 months of treatment with rivastigmine in mild Alzheimer’s disease in comparison
with untreated AD and MCI patients. Eur J Neurol 2004;11:253-261.
[162] Thomas A, Iacono D, Bonanni L, D’Andreamatteo G, Onofrj M. Donepezil, rivastigmine,
and vitamin E in Alzheimer disease: a combined P300 eventrelated potentials/neuropsychologic
evaluation over 6 months. Clin Neuropharmacol 2001;24:31-42.
[163] Reading PJ, Luce AK, McKeith IG. Rivastigmine in the treatment of parkinsonian psychosis
and cognitive impairment: preliminary findings from an open trial. Mov Disord 2001;16:1171-1174.
[164] Wesnes KA, McKeith I, Edgar C, Emre M, Lane R. Benefits of rivastigmine on attention in
dementia associated with Parkinson disease. Neurology 2005;65:1654-1656.
[165] Wesnes KA, McKeith IG, Ferrara R, Emre M, Del Ser T, Spano PF, Cicin-Sain A, Anand
R, Spiegel R. Effects of rivastigmine on cognitive function in dementia with Lewy bodies: a randomised placebo-controlled international study using the cognitive drug research computerised
assessment system. Dement Geriatr Cogn Disord 2002;13:183-192.
[166] McKeith IG, O’Brien KK, Morris CM, Perry EK. Butyrylcholinesterase and dementia with Lewy
Bodies: involvement in symptom progression and treatment response W: Giacobini E. (red.)
Butyrylcholinesterase: Its functions and inhibitors. London: Martin Dunitz; 2003, s. 149-162.
[167] Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cazzato G, Griggio S, Ukmar M, Bava A. Rivastigmine
superior to aspirin plus nimodipine in subcortical vascular dementia: an open, 16-month, comparative study. Int J Clin Pract 2004;58:346-353.
[168] Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cazzato G, Bava A. Rivastigmine in subcortical vascular
dementia: an open 22-month study. J Neurol Sci 2002;203-204:141-146.
[169] Potkin SG, Anand R, Fleming K, Alva G, Keator D, Carreon D, Messina J, Wu JC, Hartman
R, Fallon JH. Brain metabolic and clinical effects of rivastigmine in Alzheimer’s disease. Int J
Neuropsychopharmacol 2001;4:223-230.
[170] Venneri A, Shanks MF, Staff RT, Pestell SJ, Forbes KE, Gemmell HG, Murray AD. Cerebral
blood flow and cognitive responses to rivastigmine treatment in Alzheimer’s disease.NeuroReport
2002;13:83-96.
[171] Lojkowska W, Ryglewicz D, Jedrzejczak T, Minc S, Jakubowska T, Jarosz H, Bochynska
A. The effect of cholinesterase inhibitors on the regional blood flow in patients with Alzheimer’s
disease and vascular dementia. J Neurol Sci 2003;216:119-126.
[172] Rombouts SĄ, Barkhof F, Van Meel CS, Scheltens P. Alterations in brain activation during
cholinergic enhancement with rivastigmine in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2002;73:665-671.
[173] Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cattaruzza T, Cazzato G, Bava A. Rivastigmine in frontotemporal dementia: an open-label study. Drugs Aging 2004;21:931-937.
[174] Fernandez HH, Friedman JH, Grace J, Beason-Hazen S. Donepezil for Huntington’s disease.
136
Mov Disord 2000;15:173-176.
[175] Kumar V, Anand R, Messina J, Hartman R, Veach J. An efficacy and safety analysis of Exelon
in Alzheimer’s disease with concurrent vascular risk factors. Eur J Neurol 2000;7:159-169.
[176] Erkinjuntti T, Skoog I, Lane R, Andrews C. Rivastigmine in patients with Alzheimer’s disease
and concurrent hypertension. Int J Clin Pract 2002;56:791-796.
[177] Touchon J, Bergman H, Bullock R, Rapatz G, Nagel J, Lane R. Response to rivastigmine or
donepezil in patients with Alzheimer’s disease and symptoms suggestive of concomitant Lewy
body pathology. Curr Med Res Opin 2005;22:49-60.
[178] Giacobini E. Butyrylcholinesterase: Its functions and inhibitors. London: Martin Dunitz; 2003.
[179] Bullock R, Touchon J, Bergman H, Gambina G, He Y, Rapatz G, Nagel J, Lane R. Rivastigmine and donepezil treatment in moderate to moderately-severe Alzheimer’s disease over
a 2-year period. Curr Med Res Opin 2005;21:1317-127.
[180] Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2006
Jan 25;(1):CD005593.
[181] Winblad B, Grossberg G, Frolich L, Farlow M, Zechner S, Nagel J, Lane R. IDEAL: a 6month, double-blind, placebo-controlled study of the first skin patch for Alzheimer disease.
Neurology 2007;69(4 Suppl 1):S14-22.
[182] Olshansky SJ, Hayflick L, Carnes BA. Position statement on human aging. J Gerontol A Biol
Sci Med Sci 2002;57:B292-297.
[183] McCay CM, Crowel MF, Maynard LA. The effect of retarded growth upon the length of the life
span and upon the ultimate body size. J Nutr 1935;10:63-79.
[184] Boldyrev AA, Yuneva MO, Sorokina EV, Kramarenko GG, Fedorova TN, Konovalova GG,
Lankin VZ. Antioxidant systems in tissues of senescence accelerated mice. Biochemistry Mosc
2001;66:1157-1163.
[185] Roth GS, Lane MA, Ingram DK, Mattison JA, Elahi D, Tobin JD, Muller D, Metter JE.
Biomarkers of caloric restriction may predict longevity in humans. Science 2002;297:811.
[186] Koubova J, Guarente L. How does calorie restriction work? Genes Dev 2003;17:313-321.
[187] Heilbronn LK, Ravussin E. Calorie restriction and aging: review of the literature and implications for studies in humans. Am J Clin Nutr 2003;78:361-369.
[188] Kaeberlein M, McVey M, Guarente L. The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity
in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms. Genes Dev 1999;13:2570-2580.
[189] Tissenbaum HA, Guarente L. Increased dosage of a sir-2 gene extends lifespan in Caenorhabditis elegans. Nature 2001;410:227-230.
[190] Brachmann CB, Sherman JM, Devine SE, Cameron EE, Pillus L, Boeke JD. The SIR2 gene
family, conserved from bacteria to humans, functions in silencing, cell cycle progression, and
chromosome stability Genes Dev 1995;9:2888-2902.
[191] Blander G, Guarente L. The Sir2 family of protein deacetylases. Annu. Rev. Biochem
2004;73:417-435.
[192] Guarente L. Sir2 links chromatin silencing, metabolism, and aging. Genes Dev 2000;14:1021-1026
[193] Wood JG, Rogina B, Lavu S, Howitz K, Helfand SL, Tatar M, Sinclair D. Sirtuin activators
mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans. Nature 2004;430:686-689.
[194] Opie LH, Lecour S. The red wine hypothesis: from concepts to protective signalling molecules.
Eur Heart J 2007:1683-1693.
[195] Anekonda TS, Reddy PH. Neuronal protection by sirtuins in Alzheimer’s disease. J Neurochem
2006;96:305-313.
[196] Chen J, Zhou Y, Mueller-Steiner S, Chen LF, Kwon H, Yi S, Mucke L, Gan L. SIRT1 protects
against microglia-dependent amyloid-beta toxicity through inhibiting NF-kappaB signaling. J Biol
Chem 2005;280:40364-40374.
[197] Baur JA, Sinclair DA. Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence. Nat Rev Drug
Discov 2006;5:493-506.
[198] Tang BL, Chua CE. SIRT1 and neuronal diseases. Mol Aspects Med 2007 Feb 16; [Epub ahead
of print].
[199] Han YS, Bastianetto S, Dumont Y, Quirion R. Specific plasma membrane binding sites for
polyphenols, including resveratrol, in the rat brain. J Pharmacol Exp Ther 2006;318:238-245.
[200] Takahashi PY, Okhravi HR, Lim LS, Kasten MJ. Preventive health care in the elderly population: a guide for practicing physicians. Mayo Clin Proc 2004;79:416-427.
137
[201] Ferrucci L, Benvenuti E, Bartali B, Bandinelli S, Di Iorio A, Russo CR, Lauretani F. Preventive health care for older women: life-style recommendations and new directions.Aging (Milano)
2000;12:113-131.
[202] Cotman CW, Berchtold NC. Exercise: a behavioral intervention to enhance brain health and
plasticity. Trends Neurosci 2002;25:295-301.
[203] Nitsch RM, Slack BE, Wurtman RJ, Growdon JH. Release of Alzheimer amyloid precursor
derivatives stimulated by activation of muscarinic acetylcholine receptors. Science 1992;258:304-307.
[204] Skovronsky DM, Moore DB, Milla ME, Doms RW, Lee VM. Protein kinase C-dependent alpha-secretase competes with beta-secretase for cleavage of amyloid-beta precursor protein in the
trans-golgi network. J Biol Chem 2000;275:2568-2575.
[205] Nitsch RM, Wurtman RJ, Growdon JH. Regulation of proteolytic processing of the amyloid
beta-protein precursor by first messengers. A novel potential approach for the treatment of
Alzheimer’s disease. Arzneimittelforschung 1995;45:435-438.
[206] Derouesné C. Sexualité et demences. Psychol Neuropsychiatr Vieil 2005;3:281-289.
[207] Diokno AC, Brown MB, Herzog AR. Sexual function in the elderly. Arch Intern Med
1990;150:197-200.
[208] Helgason AR, Adolfsson J, Dickman P, Arver S, Fredrikson M, Gothberg M, Steineck G.
Sexual desire, erection, orgasm and ejaculatory functions and their importance to elderly Swedish
men: a population-based study. Age Ageing 1996;25:285-291.
[209] Knodel J, Chayoan N. Sexual activity among the older population in Thailand: evidence from
a nationally representative survey. J Cross-Cult Gerontol 2000;16:173-200.
[210] Alter JS. Seminal truth: a modern science of male celibacy in north India. Med Anthropol
Q 1997;11:275-298.
[211] Schutte H, Herman JR. Eugen Steinach, 1861-1944. Investigative Urology, 1975;12:330-331.
[212] Fraser I. Steinach operation. BMJ 1984;288:242.
[213] Palmore EB. Predictors of the longevity difference: a 25-year follow-up. Gerontologist
1982;6:513-518.
[214] Persson G. Five-year mortality in a 70-year old urban population in relation to psychiatric diagnosis, personality, sexuality and early parental death. Acta Psychiatr Scand 1981;64:244-253.
[215] Smith GD, Frankel S, Yarnell J. Sex and death: are they related? Findings from the Caerphilly
cohort study. BMJ 1997;315:1641-1644.
[216] Chen HK, Tseng CD, Wu SC, Lee TK, Chen THH. A prospective cohort study on the effect of
sexual activity, libido and widowhood on mortality among the elderly people: 14-year follow-up
of 2453 elderly Taiwanese. Int J Epidemiol 2007; 2007 Jun 11; [Epub ahead of print].
[217] Laumann EO, Paik A, Rosen RC. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and
predictors. JAMA 1999;281:537-544.
[218] Morrison JH, Hof RP. Life and death of neurons in the aging brain. Science 1997, 278, 412-419
[219] Albert M, Moss M. Neuropsychology of Aging: Findings in humans and monkeys. W: Schneider
E, Rowe J, Johnson T, Holbrook N, Morrison J, (red.). The Handbook of the Biology of Aging. San
Diego, CA: Academic Press; 1996 s 217-233.
[220] Pepeu G, Casamenti F, Pepeu IM, Scali C. The brain cholinergic system in ageing mammals.
J Reprod Fertil Suppl 1993;46:155-162.
[221] Nielsen K, Peters A. The effects of aging on the frequency of nerve fibers in rhesus monkey
striate cortex. Neurobiol Aging 2000;21:621-628.
[222] Helmuth L. Neuroscience. A generation gap in brain activity. Science 2002;296:2131-213.
[223] Helmuth L. Aging. The wisdom of the wizened. Science 2003;299:1300-1302.
[224] Williams LM, Brown KJ, Palmer D, Liddell BJ, Kemp AH, Olivieri G, Peduto A, Gordon E. The
mellow years?: neural basis of improving emotional stability over age J Neurosci 2006;26:6422-6430.
[225] Dello Buono M, Urciuoli O, De Leo D. Quality of life and longevity: a study of centenarians.
Age Ageing 1998 27:207-216.
[226] Caspari R, Lee SH. Older age becomes common late in human evolution.Proc Natl Acad Sci
138
U S A 2004;101:10895-10900.
[227] Lahdenperä M, Lummaa V, Helle S, Tremblay M, Russell AF. Fitness benefits of prolonged
post-reproductive lifespan in women. Nature 2004;428:178-181.
[228] Russell AF, Lummaa V. Selection for long lifespan in men: benefits of randfathering? Proc Biol
Sci 2007 Jul 24; [Epub ahead of print].
[229] McComb K, Moss C, Durant SM, Baker L, Sayialel S. Matriarchs as repositories of social
knowledge in African elephants. Science 2001 292:491-494.
[230] Walker R, Hill K, Kaplan H, McMillan G. Age-dependency in hunting ability among the Ache
of eastern Paraguay. J Hum Evol 2002;42:639-657.
Zrecenzowano/Rewieved: 03.09.07
Zatwierdzono do druku/Accepted: 10.09.07

Starość okiem przyrodnika - Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego

Transkrypt

Podobne dokumenty

Starzenie, choroba Alzheimera i butyrylocholinoesteraza

ŁÓDŹ 2017

Rola inhibitorów acetylocholinesterazy w leczeniu zespołów

KONTROWERSJE WOKół OPIEKI PAńSTWA NAD CHORYM NA

Dlaczego warto skorzystać z ośrodka

kody do The Sims 2: Czas wolny

Artykuł zawiera 32370 znaków ze spacjami