immunoterapia_w_raku_pluca

Immunoterapia w raku płuca
dr n. med. Katarzyna Stencel1, lek. Daria Świniuch1, prof. dr hab.n.med. Rodryg Ramlau2
1
Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego UM w Poznaniu, Oddział Chemioterapii
2
Katedra i Klinika Onkologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat rak płuca stał się jednym z najczęściej występujących
nowotworów na świecie u obu płci, a jednocześnie jedną z wiodących przyczyn zgonów z
powodu chorób nowotworowych. W Polsce w 2013 roku rak płuca stanowił 18,7% wszystkich
nowych rozpoznań choroby nowotworowej u mężczyzn i 8,8% u kobiet. W 2013 roku na raka
płuca zachorowało w Polsce ponad 21,5 tysiąca osób, w tym 14,6 tysiąca mężczyzn i 6,9 tysiąca
kobiet. Śmiertelność wynosiła w tym okresie 22,5 tysiąca chorych, co stanowiło 30,6% zgonów
z powodu choroby nowotworowej u mężczyzn i 15,9% u kobiet. W latach 2005–2009 odsetek
przeżyć 5-letnich u chorych na raka płuca wynosił 13,4% [1].
ALGORYTM POSTĘPOWANIA U CHORYCH NA RAKA PŁUCA W ŚWIETLE NOWYCH
OSIĄGNIĘĆ W DIAGNOSTYCE I TERAPII
Jednym z ważniejszych osiągnięć onkologii było wprowadzenie do praktyki klinicznej leczenia
ukierunkowanego molekularnie, które w przypadku raka płuca obejmuje inhibitory kinazy
tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor
tyrosine kinase ihibitors, EGFR-TKI) oraz inhibitory kinazy tyrozynowej ALK (ang. anaplastic
lymphoma
kinase).
Leczenie
EGFR-TKI
możliwe
jest
jedynie
u
chorych
na
niedrobnokomórkowego gruczołowego lub wielkokomórkowego raka płuca, lub raka o
mieszanym utkaniu z przewagą wymienionych podtypów, u których stwierdzono mutację
aktywującą w obrębie genu EGFR. Mutacje aktywujące w genie EGFR w populacji kaukaskiej
stwierdza się u około 10-15% chorych na NDRP. Najczęściej występującą mutacją jest delecja
w eksonie 19 (45% wszystkich mutacji) oraz substytucja L858R w eksonie 21 (40-45%
wszystkich mutacji). Najczęstszą mutacją związaną z opornością na leczenie jest mutacja
T790M w eksonie 20 pojawiająca się u większości chorych pod wpływem leczenia EGFR-TKI
[2]. Do EGFR-TKI pierwszej generacji należą erlotynib i gefitynib, do inhibitorów drugiej
generacji należy afatynib, a do trzeciej generacji (przełamujące oporność w przypadku nabytej
mutacji oporności T790M) ozymertynib. Leczenie TKI-ALK możliwe jest jedynie u chorych
ze stwierdzoną rearanżacją w genie ALK, która występuje u 1-5% chorych na
niedrobnokomórkowego raka płuca [3]. Do TKI-ALK pierwszej generacji należy kryzotynib,
a drugiej generacji alektynib i cerytynib. Ponieważ mutacja w genie EGFR i rearanżacja ALK
wzajemnie się wykluczają, u wszystkich chorych na niedrobnokomórkowego gruczołowego i
wielkokomórkowego raka płuca oraz w nowotworach mieszanych z przewagą wymienionych
podtypów histologicznych, jak również u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca bez
ustalonego podtypu (ang. not otherwise specified, NOS), należy w pierwszej kolejności
poszukiwać mutacji w genie EGFR. Obecnie w Polsce dla chorych z obecnością mutacji
refundowane w ramach Programów Lekowych są EGFR-TKI pierwszej i drugiej generacji [4].
Dla chorych z obecnością rearanżacji w genie ALK, po wykluczeniu obecności mutacji w genie
EGFR, w leczeniu 2. i 3. linii
dostępny jest kryzotynib, również w ramach Programu
Lekowego.
IMMUNOTERAPIA W RAKU PŁUCA
Immunoterapia w raku płuca obejmuje inhibitory punktów kontroli układu immunologicznego
(ang. immunological checkpoint inhibitors), do których należą inhibitory szlaku PD-1/PD-L1,
czyli receptora i liganda receptora programowanej śmierci komórki (ang. programmed
death/programmed death ligand) oraz inhibitory szlaku CTLA-4 (ang. cytotoxic T-lymphocyte
associated antygen 4).
Szlak sygnałowy PD-1/PD-L1 jest jednym z mechanizmów uniknięcia przez komórki
nowotworowe kontroli układu immunologicznego, a zwiększenie ekspresji PD-L1 na
powierzchni komórek nowotworowych, aktywacja receptora PD-1 na limfocytach
oraz
związanie ligandów z receptorem hamuje odpowiedź przeciwnowotworową. W konsekwencji
aktywacja szlaku PD-1/PD-L1 prowadzi do hamowania funkcji limfocytów T, zmniejszenia
wytwarzania niektórych cytokin, takich jak interferon gamma (INF-ɤ), interleukina 2 (IL-2),
czynnik martwicy nowotworów alfa (ang. tumor necrosis factor, TNF-α) oraz białko
antyapoptyczne Bcl-xl, jak również do zwiększenia syntezy cytokin hamujących odpowiedź
immunologiczną (IL-10). Receptor PD-1 jest jednym z kluczowych negatywnych regulatorów
odpowiedzi
immunologicznej,
a
warunkach
fizjologicznych
szlak
PD-1/PD-L1
odpowiedzialny jest za zachowanie tolerancji immunologicznej, zapobieganie procesom
autoimmunologicznym oraz kontrolę uszkodzeń zdrowych tkanek podczas zakażenia [6].
Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego PD-1/PD-L1 możemy podzielić na dwie
grupy: przeciwciała przeciwko PD-1 (pembrolizumab, niwolumab) oraz przeciwciała
przeciwko PD-L1 (atezolizumab, durwalumab).
EKSPRESJA PD-L1
Odsetek chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, u których stwierdza się obecność
ekspresji PD-L1 waha się od 24-60% [7], a w drobnokomórkowym raku płuca od 0-83% w
zależności od zastosowanego przeciwciała oraz odsetka komórek z dodatnią ekspresją PD-L1
przyjętego w danym badaniu jako wartość graniczna [8,9]. Opracowanie wystandaryzowanych
metod oceny ekspresji (zwalidowane przeciwciała) oraz definicji nowotworu PD-L1pozytywnego jest konieczne w celu ustalenia jej roli jako markera predykcyjnego leczenia
inhibitorami szlaku PD-1/PD-L1. Należy również pamiętać, że chemioterapia lub leczenie
ukierunkowane molekularnie może zwiększać ekspresję PD-L1, dlatego wynik z próbki guza,
w której nie stwierdzono ekspresji przed kwalifikacją do leczenia może nie być adekwatny do
kwalifikacji do kolejnej linii leczenia w przypadku progresji choroby [7].
NIWOLUMAB
Niwolumab jest całkowicie ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG4 skierowanym
przeciwko receptorowi programowanej śmierci komórki PD-1, którego skuteczność i
bezpieczeństwo oceniano w ramach dużego programu badawczego CheckMate między innymi
u chorych na czerniaka, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka nerki, nowotwory głowy i
szyi oraz chłoniaki nieziarnicze [10]. Do międzynarodowego, otwartego, randomizowanego
badania klinicznego 3. fazy CheckMate 017 włączono 272 chorych na płaskonabłonkowego
niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB lub IV, u których
stwierdzono nawrót lub progresję choroby w trakcie lub po leczeniu jedną linią chemioterapii
zawierającą pochodne platyny [11]. Chorych przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy
otrzymującej niwolumab w dawce 3 mg/kg masy ciała dożylnie co 2 tygodnie (n=135) lub
docetaksel w dawce 75 mg/m2 dożylnie co 3 tygodnie (n=137). Pierwszorzędowym punktem
końcowym badania był czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS), a
drugorzędowymi odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate, ORR), czas
wolny od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS), jakość życia chorych,
skuteczność leczenia w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza oraz
bezpieczeństwo. Mediana OS u chorych leczonych niwolumabem wyniosła 9,2 miesiąca (95%
CI 7,3-13,3) w porównaniu do 6 miesięcy u chorych leczonych docetakselem (95% CI 5,1 –
7,3). Wykazano, że niwolumab zmniejsza ryzyko zgonu z powodu choroby nowotworowej o
41% (HR 0,59; 95% CI 0,44-0,79, p < 0,001). Korzyść tą potwierdzono we wszystkich
analizowanych podgrupach chorych z wyjątkiem chorych w wieku ≥ 75 lat oraz chorych
zamieszkujących takie rejony geograficzne jak Argentyna, Australia, Chile, Meksyk czy Peru.
Ponadto wykazano korzyść ze stosowania niwolumabu zarówno w zakresie PFS (3,5 miesiąca
vs 2,8 miesiąca, HR 0,62; 95% CI 0,47-0,81; p < 0,001), jak i w zakresie ORR (20% vs 9%;
p=0,008). Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem odnotowywano rzadziej w grupie
chorych leczonych niwolumabem (58% vs 86% chorych) i rzadziej prowadziły one do
przerwania leczenia (3% vs 10%). Najczęstsze działania niepożądane u chorych leczonych
niwolumabem obejmowały zmęczenie i zmniejszenie apetytu, a w grupie leczonej
docetakselem neutropenię, zmęczenie, wyłysienie oraz nudności. U chorych leczonych
niwolumabem częściej stwierdzano niedoczynność tarczycy (4% vs 0%) oraz zapalenie płuc
(5% vs 0%). Nie wykazano, aby ekspresja PD-L1 była czynnikiem prognostycznym lub
predykcyjnym odpowiedzi na leczenie niwolumabem i aby miała ona wpływ na którykolwiek
z punktów końcowych dotyczących skuteczności leczenia. Odsetki odpowiedzi obiektywnych
u chorych leczonych niwolumabem były podobne niezależnie od ekspresji PD-L1 [12].
Do innego międzynarodowego, otwartego, randomizowanego badania klinicznego 3. fazy
CheckMate 057 włączono 582 chorych na niepłaskonabłonkowego, niedrobnokomórkowego
raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB/IV, u których do nawrotu lub progresji choroby
doszło po jednej lub dwóch liniach leczenia, a których jedna oparta była na pochodnych platyny
[13]. Chorych przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej niwolumab w dawce
3 mg/kg masy ciała dożylnie co 2 tygodnie (n=292) lub do grupy otrzymującej docetaksel w
dawce 75 mg/m2 dożylnie co 3 tygodnie (n=290), a pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty
końcowe były podobne jak w badaniu klinicznym CheckMate 017. Mediana OS u chorych
leczonych niwolumabem wynosiła 12,2 miesiąca (95% CI 9,7-15,0) w porównaniu do 9,4
miesiąca u chorych leczonych docetakselem (95% CI 8,1-10,7). Wykazano, że niwolumab
zmniejsza ryzyko zgonu z powodu raka płuca o 27% w porównaniu z docetakselem (HR 0,73;
95% CI 0,59-0,89; p=0,002). Korzyść tę potwierdzono dla większości analizowanych podgrup,
z wyjątkiem chorych leczonych w 3. linii, chorych zamieszkujących Amerykę Południową,
Azję i Australię, chorych z obecnością przerzutów w obrębie ośrodkowego układu nerwowego,
chorych którzy nigdy nie palili papierosów i u których wykryto obecność aktywującej mutacji
w genie EGFR. Mediana PFS w grupie chorych leczonych niwolumabem wynosiła 2,3 miesiąca
(95% CI 2,2-3,3) i była krótsza niż w przypadku chorych leczonych docetakselem, gdzie
wynosiła 4,2 miesiąca (95% CI 3,5-4,9). Obserwacja krzywych przeżycia wolnego od progresji
choroby (początkowo gorsze wyniki dla chorych leczonych niwolumabem, z następowym
przecięcie i odwróceniem się krzywych) oraz większy odsetek chorych bez progresji choroby
po 12 miesiącach leczenia w grupie chorych otrzymujących niwolumab niż w grupie chorych
leczonych docetakselem odzwierciedla opóźnienie w korzyściach ze stosowania niwolumabu,
które może być charakterystyczne dla immunoterapii. Odsetek 1-rocznych PFS wynosił 19%
(95% CI 14-23) w grupie leczonej niwolumabem i 8% (95% CI 5-12) w grupie leczonej
docetakselem. Immunoterapia była lepiej tolerowana niż chemioterapia, a odsetek chorych, u
których odnotowano działania niepożądane jakiegokolwiek stopnia związane z leczeniem
wynosił odpowiednio 69% dla niwolumabu i 88% dla docetakselu. Podobnie odsetek chorych,
u których zaistniała konieczność przerwania leczenia z uwagi na działania niepożądane był
niższy w grupie chorych otrzymujących niwolumab (5% vs 15%). Wykazano, że odsetek
odpowiedzi na leczenie jest wyższy u chorych, u których wykazano ekspresję PD-L1 na
powierzchni komórek nowotworowych (w grupie z ekspresją PD-L1 ≥1%, ≥5% oraz ≥10%) i
wzrasta wraz z nasileniem ekspresji PD-L1. Podobnie czas przeżycia całkowitego jest dłuższy
we wszystkich podgrupach chorych z ekspresją PD-L1 leczonych niwolumabem w porównaniu
do chorych leczonych docetakselem. Nie wykazano jednak istotnej różnicy w zakresie OS
pomiędzy niwolumabem i docetakselem w grupie chorych, u których nie wykazano ekspresji
PD-L1 na komórkach guza [14]. Jak wykazano w niedawnej analizie dotyczącej chorych po
chirurgicznym usunięciu guza płuca, ekspresja PD-L1 była większa u chorych, którzy nigdy
nie palili w porównaniu do palaczy, u kobiet w porównaniu do mężczyzn, u chorych na raka
gruczołowego w porównaniu do raka płaskonabłonkowego. Podobnie obecność mutacji w
genie EGFR wiązała się z wyższą ekspresją PD-L1 na komórkach guza [15]. Przeprowadzono
wieloramienne badanie kliniczne 1. fazy CheckMate 012, w którym oceniono bezpieczeństwo
leczenia
niwolumabem
w
skojarzeniu
między
innymi
z
TKI
u
chorych
na
niedrobnokomórkowego raka płuca nieleczonych wcześniej chemioterapią bądź po progresji
choroby w trakcie leczenia TKI. U wszystkich 21 chorych, którzy otrzymywali niwolumab w
dawce 3 mg/kg oraz erlotynib w dawce 150 mg/dobę stwierdzono działania niepożądane,
chociaż działania niepożądane w stopniu 3. lub 4. dotyczyły 4 chorych. Odsetek odpowiedzi
obiektywnych wynosił 19%, u 45% stwierdzono stabilizację choroby. Odsetek PFS po 6
miesiącach leczenia wynosił 47%, a po roku leczenia 73% chorych nadal żyło [16,17].
PEMBROLIZUMAB
Pembrolizumab (MK-3475) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG4
skierowanym przeciwko receptorowi PD-1. Jego skuteczność i bezpieczeństwo oceniane są w
ramach dużego programu badawczego KEYNOTE u chorych na niedrobnokomórkowego raka
płuca, czerniaka, raka pęcherza, piersi, prostaty, nerki, jajnika oraz u chorych na chłoniaki i
szpiczaka plazmocytowego [10].
Do międzynarodowego, otwartego, randomizowanego badania klinicznego fazy 2./3.
KEYNOTE 010 od 28 sierpnia 2013 roku do 27 lutego 2015 włączono 1034 chorych na
niedrobnokomórkowego raka płuca, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie lub po
leczeniu chemioterapią zawierającą pochodne platyny [18]. Jednym z kryteriów włączenia była
ekspresja PD-L1 na komórkach guza ≥1%. Chorych przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do
ramienia otrzymującego pembrolizumab w dawce 2 mg/kg masy ciała dożylnie co 3 tygodnie
(n=345), pembrolizumab w dawce 10 mg/kg masy ciała dożylnie co 3 tygodnie (n=346) lub
docetaksel w dawce 75 mg/m2 dożylnie co 3 tygodnie (n=343). Pierwszorzędowym punktem
końcowym badania były OS i PFS w całej badanej populacji i w grupie chorych z ekspresją
PD-L1 ≥50% oraz bezpieczeństwo leczenia, a drugorzędowymi punktami końcowymi
całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi. W
całej populacji badanej wykazano skuteczność pembrolizumabu w zakresie wydłużenia OS.
Mediana OS w grupie chorych otrzymujących pembrolizumab w dawce 2 mg/kg masy ciała
wynosiła 10,4 miesiąca w porównaniu do 8,5 miesiąca w grupie chorych leczonych
docetakselem (HR 0,71; 95% CI 0,58-0,88; p=0,0008), natomiast w grupie chorych
otrzymujących pembrolizumab w dawce 10 mg/kg masy ciała mediana OS wynosiła 12,7
miesiąca w porównaniu do 8,5 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel (HR 0,61, 95% CI
0,49-0,75; p < 0,001). W badaniu klinicznym KEYNOTE 010 nie wykazano jednak
skuteczności pembrolizumabu w zakresie wydłużenia PFS w całej populacji badanej. Mediana
PFS dla chorych leczonych pembrolizumabem w dawce 2 mg/kg masy ciała, 10 mg/kg masy
ciała i docetakselem wynosiła odpowiednio 3,9 miesiąca, 4,0 miesiące i 4,0 miesiące.
Pembrolizumab w dawce 2 mg/kg zmniejszał ryzyko progresji choroby o 12% w porównaniu
z docetakselem (HR 0,88; 95% CI 0,74-1,05, p=0,07), a pembrolizumab w dawce 10 mg/kg o
21% w porównaniu z docetakselem (HR 0,79; 95% CI 0,66-0,94; p=0,004). Za poziom
istotności statystycznej dla OS przyjęto p < 0,001. Wykazano również, że korzyści z
zastosowania pembrolizumabu są większe u chorych, u których ekspresja PD-L1 na
powierzchni komórek guza jest ≥ 50%. Dla tych chorych leczonych pembrolizumabem w
dawce 2 mg/kg mediana OS wynosi 14,9 miesiąca w porównaniu do 8,2 miesiąca u chorych
leczonych docetakselem (HR 0,54, 95% CI 0,38-0,77, p=0,0002), natomiast zastosowanie
pembrolizumabu w dawce 10 mg/kg zmniejsza ryzyko zgonu z powodu choroby
nowotworowej o 50% w porównaniu z docetakselem (mediana OS 17,3 miesiąca vs 8,2
miesiąca, HR 0,50; 95% CI 0,36-0,70; p < 0,0001). W przeciwieństwie do chorych, u których
ekspresja PD-L1 na powierzchni komórek guza była < 50%, u chorych z ekspresją PD-L1 ≥
50% wykazano również korzyści ze stosowania pembrolizumabu w zakresie czasu wolnego od
progresji choroby. Mediana PFS dla chorych leczonych pembrolizumabem w dawce 2 mg/kg
wynosiła 5,0 miesięcy w porównaniu do 4,1 miesiąca dla chorych leczonych docetakselem (HR
0,59, 95% CI 0,44-0,78; p=0,0001), natomiast dla chorych leczonych pembrolizumabem w
dawce 10 mg/kg wynosiła 5,2 miesiąca w porównaniu do 4,1 miesiąca dla chorych
otrzymujących docetaksel (HR 0,59; 95% CI 0,45-0,78, p < 0,0001) [19]. W przeprowadzonej
dodatkowo analizie wykazano, że w porównaniu z docetakselem, pembrolizumab w sposób
statystycznie istotny wydłuża OS u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca z ekspresją
PD-L1 wynoszącą od 1-49% (57,4% chorych, n=591) z medianą 9,4 miesiąca dla chorych
leczonych pembrolizumbem w dawce 2 mg/kg (HR 0,79, 95% CI 0,61-1,04), 10,8 miesiąca dla
chorych leczonych pembrolizumabem w dawce 10 mg/kg (HR0,71; 95% CI 0,53-0,94) i 8,6
miesiąca dla chorych leczonych docetakselem. Potwierdza to fakt, że korzyści w zakresie OS
wykazane dla całej populacji chorych w badaniu klinicznym KEYNOTE 010 (PD-L1 ≥ 1%)
nie wynikają jedynie z korzyści jakie odnoszą chorzy z ekspresją PD-L1 ≥ 50% [20].
Dodatkowo w badaniu klinicznym KEYNOTE 010 wykazano, że im większa ekspresja PD-L1
tym lepsze wyniki leczenia pembrolizumabem, co potwierdza wartość predykcyjną tego
biomarkera. Największą wartość mediany OS i PFS wykazano u chorych leczonych
pembrolizumabem, u których ekspresja PD-L1 ≥ 75% i wynosiły one odpowiednio 16,6
miesiąca i 6,2 miesiąca w porównaniu do 9,7 miesiąca i 2,6 miesiąca u chorych z ekspresją PDL1 wynoszącą od 1 do 24%. Działania niepożądane związane z leczeniem odnotowywano
częściej w grupie chorych leczonych docetakselem (n=109, 35%) niż w grupie leczonej
pembrolizumabem, zarówno w dawce 2 mg/kg (n=43, 13%) jak i 10 mg/kg (n=55, 16%).
Podobnie też odsetek chorych, u których przerwano leczenie z uwagi na działania niepożądane
z nim związane był większy w grupie chorych otrzymujących docetaksel (odpowiednio 10%,
4% i 5%). U chorych leczonych pembrolizumabem odnotowano działania niepożądane o
prawdopodobnym podłożu immunologicznym, które stwierdzono u 20% chorych leczonych
pembrolizumabem w dawce 2 mg/kg i 19% chorych leczonych pembrolizumabem w dawce 10
mg/kg, a najczęstsze z nich obejmowały niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy oraz
zapalenie płuc [21].
Podczas tegorocznego kongresu European Society for Medical Oncology (ESMO)
przedstawiono wyniki badania klinicznego 2. fazy KEYNOTE 021, do którego włączono 123
nieleczonych wcześniej chorych na niepłaskonabłonkowego raka płuca w stopniu
zaawansowania IIIB/IV. Chorych przydzielono losowo do ramienia, w którym stosowano
chemioterapię (karboplatyna/pemetreksed) oraz do ramienia, w którym chemioterapię
skojarzono z pembrolizumabem w dawce 200 mg co 3 tygodnie. U chorych leczonych w sposób
skojarzony stwierdzono istotnie wyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych w porównaniu do
chorych leczonych jedynie chemioterapią (odpowiednio 55% i 29%), a korzyść ta była wyższa
u chorych z ekspresją PD-L1 na komórkach guza wynoszącą przynajmniej 50%. U chorych,
którzy otrzymywali pembrolizumab wykazano również wydłużenie mediany PFS
(odpowiednio 13 miesięcy i 8,9 miesiąca). Zmiana standardu leczenia 1. linii chorych na
niepłaskonabłonkowego raka płuca wymaga potwierdzenia wyników tego badania w
randomizowanym badaniu klinicznym 3. fazy [22]. Podczas tego samego kongresu
zaprezentowano również wyniki badania klinicznego 3. fazy KEYNOTE 024, w którym
potwierdzono skuteczność pembrolizumabu w 1. linii leczenia chorych na zaawansowanego
niedrobnokomórkowego raka płuca z wysoką ekspresją PD-L1. Do badania włączono 305
chorych, których przydzielono losowo w stosunku 1:1 do ramienia otrzymującego
pembrolizumab i do ramienia otrzymującego standardową chemioterapię opartą na pochodnych
platyny. Wykazano, że pembrolizumab wydłuża PFS o 4 miesiące w porównaniu do
standardowej chemioterapii (odpowiednio 10,3 miesiąca vs 6 miesięcy, HR 0,50).
Drugorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia całkowitego, który był
również znacznie dłuższy u chorych otrzymujących pembrolizumab. Po 6 miesiącach leczenia
przy życiu pozostawało 80% chorych w ramieniu z pembrolizumabem i 72% chorych w
ramieniu z chemioterapią (HR=0,60). Według badaczy nowe standardy leczenia powinny
uwzględniać rutynowe oznaczanie ekspresji PD-L1 [23].
ATEZOLIZUMAB, DURWALUMAB I PRZECIWCIAŁA PRZECIWKO CTLA-4
Atezolizumab (MPDL-3280A) jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1
skierowanym przeciwko PD-L1. Jego skuteczność i bezpieczeństwo oceniano w otwartym,
randomizowanym badaniu klinicznym 2. fazy POPLAR [24]. Do badania włączono chorych na
niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB lub IV, z nawrotem bądź
progresją choroby po leczeniu pochodnymi platyny. Ekspresję PD-L1 oznaczono na komórkach
guza i immunologicznie kompetentnych komórkach naciekających guz. Chorych przydzielono
losowo do grupy otrzymującej atezolizumab w dawce 1200 mg dożylnie co 3 tygodnie lub
docetaksel w dawce 75 mg/m2 dożylnie co 3 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym
badania było przeżycie całkowite. Wykazano korzyści ze stosowania atezolizumabu w
porównaniu z docetakselem (mediana OS wynosiła odpowiednio 12,6 miesiąca i 9,7 miesiąca,
HR 0,73; 95% CI 0,53-0,99; p=0,04). Korzyść ta była tym większa im większa ekspresja PDL1 na komórkach guza i komórkach immunologicznych nacieku nowotworowego, co
potwierdziło że biomarker ten jest czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na atezolizumab.
Odsetek działań niepożądanych stopnia 3. i 4. był większy w grupie chorych leczonych
docetakselem i wynosił 39% w porównaniu do 11% w grupie chorych leczonych
atezolizumabem [25].
Durwalumab (MEDI4736), podobnie jak atezolizumab jest przeciwciałem skierowanym
przeciwko PD-L1. Jego skuteczność i bezpieczeństwo u chorych na niedrobnokomórkowego
raka płuca oceniane są w międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu
klinicznym 2. fazy ATLANTIC [26]. Do badania włączono chorych na niedrobnokomórkowego
raka płuca z ekspresją PD-L1 w stopniu zaawansowania IIIB/IV, u których stwierdzono nawrót
lub progresję choroby po co najmniej dwóch liniach leczenia, w tym jednej zawierającej
pochodne platyny. Obecnie trwa również rekrutacja do otwartego, wieloośrodkowego,
randomizowanego badania klinicznego 3. fazy NEPTUNE [27]. W badaniu tym oceniana jest
skuteczność i bezpieczeństwo leczenia skojarzeniem durwalumabu z tremelimumabem (anty
CTLA-4) w 1. linii leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca bez obecności
mutacji w genie EGFR czy rearanżacji w genie ALK w porównaniu do standardu leczenia.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest OS. Innym przeciwciałem przeciwko
CTLA-4, którego przydatność w leczeniu chorych na raka płuca oceniana jest w ramach badań
klinicznych jest ipilimumab. Który został wcześniej zarejestrowany do leczenia chorych na
czerniaka złośliwego. Do wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego
badania
klinicznego
3.
fazy
włączono
chorych
na
niedrobnokomórkowego
płaskonabłonkowego, nawrotowego bądź przerzutowego raka płuca. Pierwszorzędowym
punktem końcowym badania był OS, a chorych przydzielono do dwóch ramion: w pierwszym
chorzy otrzymywali chemioterapię według schematu karboplatyna/paklitaksel w skojarzeniu z
ipilimumabem oraz leczenie podtrzymujące ipilimumabem, w drugim jedynie chemioterapię
[28]. W innym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu
klinicznym 3. fazy (NCT 01285609) oceniano, czy dodanie ipilimumabu do standardowej
chemioterapii opartej na pochodnych platyny i etopozydzie z następowym leczeniem
podtrzymującym
ipilimumabem
wydłuży czas
przeżycia
całkowitego
chorych
na
drobnokomórkowego raka płuca w stadium uogólnienia [29].
PODSUMOWANIE
Postęp wiedzy dotyczącej biologii raka płuca oraz wprowadzenie nowych leków
ukierunkowanych molekularnie zmieniły przebieg kliniczny i rokowanie tej choroby. Rak płuca
w zaawansowanych stadiach nadal pozostaje nieuleczalny, ale wydłużający się stopniowo czas
przeżycia chorych sprawia, że coraz częściej można go traktować jako chorobę przewlekłą.
Wydaje się, że kluczową rolę w tym postępie odgrywają badania genetyczne i molekularne,
które z jednej strony pokazują złożoność procesu nowotworowego, z drugiej pozwalają na
określenie punktów uchwytu dla nowych leków. Zastosowanie w leczeniu chorych na raka
płuca inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR w przypadku obecności mutacji aktywującej w
genie EGFR oraz inhibitorów kinazy tyrozynowej ALK u chorych na raka płuca z rearanżacją
w genie ALK było ewidentnym przełomem we współczesnej onkologii. Obecnie duże nadzieje
na poprawę losu chorych na raka płuca upatruje się we wprowadzeniu do praktyki klinicznej
immunoterapii. Szczególne miejsce zajmują tu inhibitory immunologicznych punktów
kontrolnych, takich jak inhibitory szlaku PD-1/PD-L1, które działają nie tylko na komórki guza,
ale do walki z nowotworem angażują również immunologicznie kompetentne komórki
gospodarza. Wydaje się prawdopodobne, że podobnie jak w przypadku niektórych
nowotworów hematologicznych, rak płuca stanie się wkrótce również chorobą przewlekłą, z
którą odpowiednio leczeni chorzy będą mogli przeżyć wiele lat. Konieczne jest jednak
określenie roli biomarkerów jako czynników predykcyjnych pozwalających na określenie
grupy chorych, którzy odniosą największe korzyści z tego leczenia .
Piśmiennictwo:
1. Krajowy Rejestr Nowotworów http://onkologia.org.pl/
2. Sharma SV, Bell DW, Settleman J. i wsp. Epidermal growth factor receptor in lung
cancer. Nat Rev Cancer 2007;7(3);169-181
3. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M. i wsp. Clinical features and outcome of patients
with non-small cel lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol.
2009;27(26):4247-53
4. http://www.mz.gov.pl/leki/refundacja/programy-lekowe/
5. Krzakowski M, Jassem J, Dziadziuszko R. i wsp. Zalecenia postepowania
diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych. Nowotwory płuca i opłucnej
oraz śródpiersia. Via Medica. Aktualizacja na dzień 07.11.2014
6. Chinai JM, Janakiram M, Chen F. i wsp. New immunotherapies targeting the PD-L1
pathway. Trends Pharmacol Sci. 2015;36(9):587-95
7. Hui Y, Boyle TA, Zhou C. i wsp. PD-L1 Expression in Lung Cancer. J Thorac Oncol.
2016;11(7): 964-975
8. Ishii H, Azuma K, Kawahara A. i wsp. Significance of programmed cell death-ligand 1
expression and its association with survival in patients with small cell lung cancer. J
Thorac Oncol 2015;10:426-30
9. Komiya T, Madan R. PD-L1 expression in small cell lung cancer. Eur J Cancer 2015,
51:1853-5
10. www.clinicaltrials.gov
11. Study of BMS-936558 (Nivolumab) Compared to Docetaxel in Previously Treated
Advanced or Metastatic Squamous Cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)
(CheckMate 017)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01642004?term=checkmate+017&rank=1
12. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P. i wsp. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced
Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 9;373(2):123-35
13. Study of BMS-936558 (Nivolumab) Compared to Docetaxel in Previously Treated
Metastatic Non-squamous NSCLC (CheckMate 057)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01673867?term=checkmate+057&rank=1
14. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L. i wsp. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced
Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 22;373(17):1627-39
15. Azuma K, Ota K, Kawahara A. i wsp. Association of PD-L1 overexpression with
activating EGFR mutations in surgically resected nonsmall-cell lung cancer. Ann of
Oncol. 2014;25(10), 1935-1940
16. Koseła-Paterczyk H, Rutkowski P. Nivolumab-prespectives in cancer treatment. Oncol
in Clinical Practice 2016;12(2);52-62
17. Rizvi NA, Chow QM, Borghaei H. i wsp. Safety and response with nivolumab (antiPD-1; BMS-936558, ONO-4538) plus erlotinib in patients (pts) with epidermal growth
factor receptor mutant (EGFR MT) advanced NSCLC. J Clin Oncol. 2014;32:s5 (suppl;
abstr 8022).
18. Study of Two Doses of MK-3475 (Pembrolizumab) Versus Docetaxel in PreviouslyTreated Participants With Non-Small Cell Lung Cancer (MK-3475-010/KEYNOTE010)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01905657?term=keynote+010&rank=1
19. Herbst RS, Baas P, Kim DW. i wsp. Pembrolizumab versus docetaxel for previously
treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a
randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10027):1540-50
20. Garon EB, Herbst RS, Kim DW. i wsp. Pembrolizumab vs docetaxel for previously
treated advanced NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) 1%-49%:
Results from KEYNOTE-010. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9024.
21. Baas P, Garon EB, Herbst RS. i wsp. Relationship between level of PD-L1 expression
and outcomes in the KEYNOTE-010 study of pembrolizumab vs docetaxel for
previously treated, PD-L1–Positive NSCLC. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9015)
22. Langer CJ, Gadgeel S, Borghaei H i wsp. Randomized, phase 2 study of carboplatin
and pemetrexed with or without pembrolizumab as first-line therapy for advanced
NSCLC: KEYNOTE-021 cohort G. European Society for Medical Oncology (ESMO),
Kopenhaga 2016
23. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG i wsp. KEYNOTE-024: Pembrolizumab
(pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced
NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥50%. European Society for
Medical Oncology (ESMO), Kopenhaga 2016
24. A Randomized Phase 2 Study of Atezolizumab (an Engineered Anti-PDL1 Antibody)
Compared With Docetaxel in Participants With Locally Advanced or Metastatic NonSmall Cell Lung Cancer Who Have Failed Platinum Therapy-“POPLAR”
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01903993?term=POPLAR&rank=1
25. Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M. i wsp. Atezolizumab versus docetaxel for patients
with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, openlabel, phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10030):1837-46
26. A Global Study to Assess the Effects of MEDI4736 in Patients With Locally Advanced
or Metastatic Non Small Cell Lung Cancer (ATLANTIC)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02087423?term=ATLANTIC&rank=4
27. Study of 1st Line Therapy Study of MEDI4736 With Tremelimumab Versus SoC in
Non Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) (NEPTUNE)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02542293?term=neptune&rank=4
28. Phase 3 Trial in Squamous Non Small Cell Lung Cancer Subjects Comparing
Ipilimumab Versus Placebo in Addition to Paclitaxel and Carboplatin
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01285609?term=01285609&rank=1
29. Trial in Extensive-Disease Small Cell Lung Cancer (ED-SCLC) Subjects Comparing
Ipilimumab Plus Etoposide and Platinum Therapy to Etoposide and Platinum Therapy
Alone
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01450761?term=01450761&rank=1