Probiotyki i prebiotyki w profilaktyce i leczeniu schorzeń przewodu

Probiotyki i prebiotyki w profilaktyce i leczeniu schorzeń przewodu

Zastosowanie probiotyków i prebiotyków w profilaktyce
i leczeniu schorzeń przewodu pokarmowego.
Beata Sokół-Leszczyńska
[email protected]
Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej
WUM w Warszawie
•
•
•
•
•
•
•
Noworodek rodzi się jałowy
Kolonizacja przewodu pokarmowego noworodka
wpierw przez bakterie tlenowe, np.; niepatogenne E. coli, enterokoki
potem prze beztlenowce np.: Bifidobacterium, Bacteroides, i in.
sposób karmienia niemowlęcia (mleko matki, mieszanka)
stabilizacja składu mikroflory jelitowej ok. 2 r. ż.
Mikroflora jelitowa ulega zmianie wraz z wiekiem, o czym mogą świadczyd różnice pomiędzy
składem flory jelitowej dzieci, osób dorosłych i w podeszłym wieku.
Mikroflora jelitowa noworodków zdominowana jest przez bakterie z rodzaju Bifidobacterium,
ale w ciągu życia ulega ona dynamicznym zmianom, tworząc ostatecznie bardzo złożony
ekosystem.
Między 3 a 52 tygodniem życia zmniejsza się liczebnośd populacji Staphylococcus,
Lactobacillus, Bifidobacterium i Clostridium.
W mikroflorze jelit dzieci w wieku 3-12 lat wykazano wzrost liczebności populacji Bacteroides
fragilis.
Skład mikroflory jelitowej, a między 2 a 18 rokiem życia nie ulega już większym wahaniom.
Porównanie flory jelitowej młodzieży i osób dorosłych wykazało zwiększoną zawartośd
Bifidobacterium i Clostridium w mikroflorze młodzieży.
U osób starszych obserwuje się zwiększoną liczebnośd bakterii z rodzaju Bacteroidetes,
mniejszą różnorodnośd drobnoustrojów w porównaniu z osobami dorosłymi oraz obniżoną
zawartośd bakterii z rodzaju Bifidobacterium i Clostridium .
Skład prawidłowej mikroflory jelita grubego osoby dorosłej
Sposób odżywiania
wegetarianie - przewaga bakterii tlenowych
mięsożerni - przewaga beztlenowców
Czynniki wpływające na skład mikroflory przewodu pokarmowego:
stężenie tlenu, wiek, stres, choroby, leczenie antybiotykami, zmiany w diecie
Wpływ różnych czynników na skład mikroflory jelitowej
• Dieta najistotniejszym czynnikiem wpływającym na skład mikroflory jelitowej.
• Przeprowadzone badania wykazują, że zmiana diety z nisko- na
wysokotłuszczową powodowała znaczące różnice ilościowe w składzie mikroflory.
• Obserwowano spadek liczebności bakterii należących do typu Bacteroidetes przy
jednoczesnym, znaczącym wzroście liczebności Firmicutes i Proteobacteria.
Rola mikroflory stałej
Hamowanie kolonizacji przez
bakterie chorobotwórcze
bezpośrednie: współzawodnictwo o
substraty, współzawodnictwo o
receptory, tworzenie
zamkniętego środowiska,
wytwarzanie bakteriocyn,
zmiana pH
pośrednie: modulacja reakcji
gospodarza na skutek zmian
chemicznych żółci, modulacja
reakcji gospodarza na skutek
zmian chemicznych śluz,
stymulacja perystaltyki,
wytwarzanie lizozymu,
wytwarzanie fosfolipazy A2,
wytwarzanie defenzyn
Mikroflora stała bierze udział
w wytwarzaniu i dezaktywacji
mutagenów i karcynogenów
w wytwarzaniu witamin
w wchłanianiu cholesterolu
w detoksykacji substancji
toksycznych
biotransformacji niektórych
leków
Korzyści wynikające z posiadania mikroflory
• Najważniejszą korzyścią z normalnej flory jest to, że zajmują miejsce i
składników odżywczych , które mogłyby zostad wykorzystane przez
patogeny .
• Prawidłowa flora aktywnie uczestniczy poprzez produkcję substancji, które
hamują lub zabid.
• Drobnoustroje produkują substancje, od niespecyficznych kwasów
tłuszczowych i peroksydazy do bardzo konkretnych bakteriocyn, które
hamują lub zabijają inne bakterie .
• Obecnośd prawidłowej flory zapewnia stałą stymulację układu
immunologicznego,
• produkty tej stymulacji reaguje krzyżowo z gatunków patogennych .
• Reakcje odpornościowe biorą udział w walce zakażenia oportunistyczne
przez składniki normalnej flory.
• Prawidłowa mikroflora przewodu pokarmowego syntetyzuje witaminę K i
B
• Drobnoustroje wytwarzają produkty metabolizmu szkodliwe dla nas.
Rola jelitowej flory bakteryjnej
• Masa bakterii obecnych w jelicie grubym jest u osób dorosłych oceniana na 1-2 kg.
• Liczba bakterii oceniana jest na 10^11-10^12 komórek/g kału.
• Wśród drobnoustrojów przeważają bakterie beztlenowe (m.in. Bacteroides,
Fusobacterium, Bifidobacterium, Eubacterium, Clostridium) w stosunku 100:1 do
bakterii tlenowych (m.in. Enterobacteriaceae, Staphylococcus, Bacillus, Pseudomonas).
• Bakterie kwasu mlekowego np. Bifidobacterium, Lactobalillus produkują
krotkołaocuchowe kwasy tłuszczowe: octowy, propionowy i masłowy.
• Kwas masłowy jest głównym materiałem energetycznym dla nabłonka jelita grubego
dostarczając 70% energii dla kolonocytów.
• Bakterie te uczestniczą w procesie trawienia pokarmów, m.in. laktozy (przy niskiej
aktywności laktazy jelitowej) oraz oligosacharydów i niektórych rodzajów błonnika.
• Bakterie probiotyczne hamują rozwój drobnoustrojów, poprzez stwarzanie
niekorzystnych warunków środowiskowych (obniżenie pH treści jelitowej), konkurują z
innymi drobnoustrojami o substraty oraz o miejsca adhezji na nabłonku jelitowym
Choroby, w których stwierdzono związek ze zmienioną mikroflorą przewodu
pokarmowego
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Atopia (alergia) i astma
ILSI Europe, 2013
Celiakia
Rak jelita grubego
Cukrzyca typu I
Cukrzyca typu II
Zakażenie HIV
Zapalenie jelit
Zespół jelita drażliwego
Zakażenia przewodu pokarmowego
Biegunka związana z przyjmowaniem antybiotyków
Martwicze zapalenie jelit
Otyłośd
Reumatoidalne zapalenie stawów
7
Związek pomiędzy dysbiozą a chorobami spoza przewodu pokarmowego.
Otyłość- skład mikrobioty jelitowej (stosunek Bacteroidetes i Firmicutes) wpływa na pozyskiwanie energii
ze składników odżywczych. Zjadasz tyle samo, ale w zależności od składu mikrobioty jelitowej tyjesz
albo nie.
W badaniach wykazano różnice w składzie mikrobioty jelitowej u osób otyłych i szczupłych.
Wciąż nie ma odpowiedzi na pytanie, czy różnice w składzie mikroflory są przyczyną otyłości, czy raczej
z niej wynikają.
U osób z otyłością i cukrzycą typu 2 obserwuje się zmniejszoną liczebność Akkermansia muciniphila,
bakterii wpływającej na barierę jelitową.
• W badaniu przeprowadzonym na otyłych myszach, u których stosowano dietę bogatotłuszczową,
bakterie Akkermansia muciniphila spowodowały zmniejszenie masy ciała oraz zapewniały lepszą
kontrolę wydzielania insuliny.
• Wyniki te wskazują, że Akkermansia muciniphila wpływa na wydzielanie śluzu i poprawia barierę
śluzową, a tym samym przepuszczalność jelit, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia stanu
zapalnego towarzyszącego otyłości.
Czy preferencje pokarmowe mogą byd zakaźne???
• Skład mikrobioty jelitowej jest bardzo zbliżony u mieszkających razem członków rodziny w porówaniu z
osobami mieszkającymi pojedynczo
• Jeśli preferencje żywieniowe jednego z domowników mają wpływ na sposób na dietę pozostałych
wówczas bakterie jelitowe zaadaptowane do tej diety będą występowad/rozprzestrzeniad się rozwijad
także u innych członków gospodarstwa domowego
• Czy otyłośd może byd „zakaźna” jako wynik transmisji drobnoustrojów powodujących otyłośd ??
Wykazanie związku pomiędzy dysbiozą a chorobami spoza przewodu pokarmowego.
• Zaburzenia mikrobioty mogą również mied wpływ na występowanie chorób ze spektrum
autyzmu
• W 2013 roku w badaniach na zwierzętach wykazano, że objawy autyzmu są wywoływane
przez zmianę składu drobnoustrojów przewodu pokarmowego i towarzyszącej jej aktywności
metabolicznej. W tym samym badaniu wykazano, że zmiany ulegają złagodzeniu po podaniu
probiotyku Bacteroides fragilis.
• W badaniu przeprowadzonym na otyłych myszach, u których stosowano dietę
bogatotłuszczową, bakterie Akkermansia muciniphila spowodowały zmniejszenie masy ciała
oraz zapewniały lepszą kontrolę wydzielania insuliny.
• Według autorów, wyniki te wskazują, że Akkermansia muciniphila wpływa na wydzielanie
śluzu i poprawia barierę śluzową, a tym samym przepuszczalnośd jelit, co w konsekwencji
prowadzi do zmniejszenia stanu zapalnego towarzyszącego otyłości.
Różnice w składzie mikroflory jelitowej u szczupłych i otyłych osobników
• Badaniach na myszach – wykazały że różnice te mogą byd powiązane m.in. z wiekiem osobników,
u których przeprowadza się badania.
• Nie ma wyraźnej korelacji między składem mikroflory jelitowej a liczbą spożywanych kalorii.
• Obserwowane różnice między florą jelitową otyłych i szczupłych osobników są bardziej złożone
niż dotychczas uważano i sugerują istnienie wielu innych czynników przyczyniających się do
patogenezy otyłości, które jednocześnie wpływają na skład mikroflory jelitowej i utrudniają
prawidłową interpretację wyników.
• Inną różnicą obserwowaną w mikroflorze otyłych osobników jest wzrost liczby bakterii
metanogennych, które usuwając szkodliwy nadmiar H2 ze środowiska, usprawniają procesy
fermentacyjne przeprowadzane przez bakterie.
• Wzrost pozyskiwania energii z pożywienia z udziałem bakterii metanogennych może byd
czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju otyłości.
U chorych na cukrzycę wykazano znaczne zredukowanie liczebności Faecalibacterium prausnitzii –
bakterii prawidłowo występujących w mikroflorze jelit, należących do typu Firmicutes.
• Badana grupa była zakwalifikowana do operacyjnego leczenia otyłości i po wykonaniu zabiegu, u
chorych na T2D liczebnośd F. praustnitzii wzrosła, chod nadal była mniejsza niż u pozostałych
badanych.
• Dodatkowo wzrostowi liczebności F. praustnitzii towarzyszył spadek markerów stanu zapalnego,
tj. białka CRP i IL-6.
Kluczowe informacje o probiotykach
•
•
•
•
•
•
•
Skutecznośd (zależy od szczepu i dawki) – najprawdopodobniej skuteczne w AAD i
zakaźnej biegunce; prawdopodobnie skuteczne w zmniejszaniu objawów w zespole jelita
drażliwego i atopowym zapaleniu skóry u niemowląt z grupy ryzyka
Działanie uboczne – częste – wzdęcia, łagodne dolegliwości w jamie brzusznej;
ciężkie/rzadko – sepsa
Interakcje – nie znane
Przeciwwskazania – zespół krótkiego jelita (zachowad ostrożnośd); ciężkie niedobory
odporności
Dawka – identyczna jaką podano w badaniach klinicznych, w których udokumentowano
skutecznośd: 5-10 mld CFU/dzieo/dziecko; 10-20 mld cfu/dzieo/dorosły
Probiotyki to mikroorganizmy, które, po spożyciu, zwykle przynoszą korzyści dla zdrowia
ludzi.
Bakterie kwasu mlekowego, bifidobakterii i Lactococci są na ogół uważane za bezpieczne.
Negatywne skutki przyjmowania bakterii probiotycznych:
(1) bakteriemia (fungemia)lub zapalenia wsierdzia;
(2) tworzenie substancji toksycznych lub metaboliczne skutki w przewodzie pokarmowym;
(3) przeniesienie antybiotykooporności mikroflorze przewodu pokarmowego
11
Probiotyk powinien mied następujące cechy:
•
Opornośd na kwas solny,
•
zdolnośd do adherencji do nabłonka jelitowego,
•
zdolnośd przeżycia w jelicie,
•
wykazywad korzystne działanie biologiczne,
•
nie posiadad własności toksycznych.
•
łatwy w produkcji przemysłowej,
•
stabilny
•
zdolnośd namnażania się po rozpakowaniu z ampułki lub kapsułki.
Probiotyk korzystne działanie wykazuje poprzez:
•
produkcja składników pokarmowych ważnych dla jelita,
•
produkcję mikroskładników pokarmowych dla gospodarza,
•
zapobieganie przerostowi potencjalnie patogennych mikroorganizmów,
•
stymulację obrony immunologicznej jelita,
•
eliminacja toksyn,
•
udział w regulacji czynności jelita.
Probiotyki
Preparaty lub ich produkty
zawierające wystarczającą ilość
żywych ściśle zdefiniowanych
drobnoustrojów, które wpływają
na mikroflorę określonego
organizmu gospodarza i dzięki
temu wywierają korzystny efekt
zdrowotny
Bioterapeutyki
Saccharomyces boulardii - nie
stanowi normalnej mikroflory
jelitowej)
Skutecznośd kliniczna probiotyków
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Zapobiega i skraca czas trwania biegunki wywołanej przez rotawirusy
Ogranicza atopowe zapalenie skóry
Pobudza remisję w zapaleniach jelit
Ogranicza objawy w zespole jelita drażliwego
Opóźnia początek cukrzycy u zwierząt
Zmniejsza częstośd występowania raka jelita grubego u zwierząt
Zapobiega lub ogranicza zakażenia wywołane przez Helicobacter u zwierząt
Ogranicza częstośd występowania i nasilenie sepsy wywodzącej się z trzustki i
zwierząt z zapaleniem trzustki
Ogranicza częstośd występowania i nasilenie sepsy u pacjentów w OIT
Ogranicza tworzenie się biofilmu
14
Skutki działania probiotyków
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Stymulacja produkcji sIgA
Hamowanie produkcji IgE
Modulacja odpowiedzi Th1/Th2
Modulacja reakcji cytokin
Stymulacja produkcji tlenku azotu
Stymulacja działania makrofagów
Stymulacja aktywności komórek NK
Stymulacja apoptozy
stymuluje wzrost i regenerację
Regulacja leukocytów wielojądrzastych
Redukcja produkcji endotoksyn
Redukcja procesów mutagennych
Produkcja antyutleniaczy oraz czynników wzrostu oraz czynników
krzepnięcia
15
Probiotyki w leczeniu otyłości
•
•
•
•
•
Probiotyki to niepatogenne mikroorganizmy, które po spożyciu przynoszą korzyści zdrowotne organizmowi
gospodarza .
Na myszach z otyłością indukowaną dietą przebadano działanie Lactobacillus rhamnosus, bakterii bytującej w
jelicie ludzkim i wytwarzającej kwas linolowy.
Pozytywny wpływ wytwarzanego przez L. rhamnosus kwasu linolowego na redukcję tkanki tłuszczowej.
Wyniki badao nie były jednak analogiczne do przeprowadzonych na zwierzętach i nie wykazały pozytywnego
wpływu metabolitu wytwarzanego przez L. rhamnosus na redukcję masy ciała i tkanki tłuszczowej u ludzi .
Podawanie probiotyków powodowało zmiany w obrębie mikroflory jelitowej oraz związane z tym zmiany
metabolizmu w obrębie różnych tkanek, np.: zmieniony profil metabolizmu lipidów w wątrobie, skutkujący
obniżonym poziomem lipoprotein w osoczu oraz nasilenie procesu glikolizy.
Psychobiotyk – żywy mikroorganizm powodujący korzyść
zdrowotną u osób chorych psychicznie.
Klasa probiotyków – drobnoustroje zdolne do produkcji
neuroaktywnych związków np.: kwas gamma amino masłowy
i serotonina działających na osi mózg – przewód pokarmowy.
Bifidobacterium infantis – łagodzi objawy depresji i zespołu
przewlekłego zmęczenia poprzez hamowanie aktywności
przeciwzapalnej, redukcji aktywności na osi
podwzgórze – przysadka – nadnercza.
•
•
•
•
•
•
Zaobserowano zmniejszoną różnorodność mikroflory jelitowej u osób z wysokim BMI,
wysokim poziomem trógliceryów oraz niskim poziomem HDL
Stwierdzono związek między występowaniem 34 gatunków bakterii jelitowych a
wartością BMI i poziomem lipidów.
Nie stwierdzono takiego związku z poziomem LDL i całkowitym cholesterolem
Mniejsza różnorodność bakterii w jelicie może być nowym czynnikiem ryzyka chorób
serca.
U osób otyłych występują bakterie z rodzaju Akkermansia, gromady Firmicutes,
gromady Tenericutes,
Niska liczebność bakterii z rodzin Christensenellaceae i Rikenellaceae, Mollicutes,
rodzaju Dehalobacterium i królestwo Archaea jest związana z wysokim BMI
•
•
Rodzaj Eggerthella u osób z wysokim poziomem trójglicerydów i niskim HDL
Rodzina Pasteurellaceae u osób z niskim poziomem trójglicerydów.
•
Ustanowienie stopnia w jakim mikroflora jelitowa wpływa na masę ciała i poziom
lipidów jest istotne, ponieważ daje możliwość kontrolowania masy ciała i poziomu
lipidów poprzez ingerencję mikrobiom
Mikrobiom osoby może modulować dietę oraz farmakokinetykę leków i należy go
traktować jako kluczowy element medycyny spersonalizowanej.
•
Korzyści wynikające z konsumpcji
probiotyków
Większają odporność na zakażenia jelit
skrócenie czasu trwania biegunki
obniżenie ciśnienia krwi
obniżenie poziomu cholesterolu w surowicy
redukcja alergii
stymulacja fagocytozy przez leukocyty krwi obwodowej
modulacja ekspresji cytokin
efekt adiuwantu
regresja nowotworów
redukcja tworzenia karcynogenów i ko-karcynogenów
Mechanizm działania probiotyków (c. d.)
wytwarzanie substancji o właściwościach cytoprotekcyjnych, np.:
krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych: octowego, propionowego i
masłowego.
bakterie z rodzajów Bifidobacterium i Lactobacillus uczestniczą w procesie
trawienia pokarmów, m. in. laktozy (przy niskiej aktywności laktazy jelitowej)
oraz oligosacharydów i pewnych rodzajów rozpuszczalnego błonnika
zakwaszenie treści jelitowej hamującej wzrost niektórych bakterii
chorobotwórczych
modyfikacja receptorów dla toksyn na drodze enzymatycznej, NP..
Saccharomyces boulardii ma receptor dla toksyny A wytwarzanej przez
Clostridium difficile
eliminacja toksyn lub innych substancji, NP..:pałeczki kwasu mlekowego
przetwarzają cholesterol w pochodne steroidy, korzystnie wpływają na obniżenie
stężenia cholesterolu we krwi
modulacja odpowiedzi immunologicznej (komórkowej i humoralnej), NP..:
aktywacja limfocytów, stymulowanie fagocytozy, pobudzanie syntezy
przeciwciał, stymulowanie produkcji cytokin
zwiększona sekrecja mucyn
Zastosowanie bioterapeutyków
Saccharomyces boulardii
Saccharomyces boulardii - biegunka o etiologii Clostridium difficile - zdefiniowana dawka
dobowa (defined daily dose); S. boulardii – obniża liczbę komórek Clostridium difficile
Białko 54kD (proteaza) – wywołuje proteolizę toksyny A i jej receptora – hamuje aktywnośd
enterotoksyczną i cytotoksyczną
- Hamuje wiązanie toksyny A i B z ich receptorami na powierzchni kosmków jelitowych
Białko 120 kD – obniża poziom cAMP, hamuje hipersekrecję jelitową wywołana przez Vibrio
cholerae, gdy probiotyk zostanie podany wcześniej niż patogen
• Hamuje wzrost Candida albicans, Yersinia enterocolitica, Salmonella typhymurium,
Pseudomonas aeruginosa, Staphyloccus aureus, Entameba histolytica
• Stymuluje wzrost i różnicowanie się komórek nabłonka jelitowego
• Hamuje apoptozę enterocytów w odpowiedzi na czynniki troficzne
• Obniża sekrecję IL-8
• Zwiększa szczelnośd bariery śluzówkowej jelita
• Stymuluje wydzielanie sIgA.
• Wzrost aktywności enzymów jelitowych (laktazy, sacharazy, alfa-glukozydazy, fosfatazy
zasadowej) – stymulujące działanie poliamin
• Redukuje liczbę zakażonych przez EPEC i EHEC komórek oraz stymuluje wzrost i
róznicowanie się komórek jelitowych w odpowiedzi na unsulinę i IGF-1, przez aktywację
kinaz ERK-1 i 2 (extracellular regulating protein kinase 1 i 2)
• Podstawy patogenetyczne stosowania probiotyków w zaparciach dotyczą
zmiany składu mikroflory jelitowej, obniżania pH środowiska jelita grubego
z wytworzeniem krótko łaocuchowych kwasów organicznych, które
stymulują zakooczenie nerwowe w błonie śluzowej, pobudzają motorykę.
• Czas stosowania probiotyków 2-12 tygodnie
• Dawka probiotyków 8x10^8 do 25 x 10^9 cfu/ml
• Wyniki: U dorosłych podawanie Bifidobacterium lactis DN-173 010,
Lactobacillus casei Shirota oraz E. coli Nisssle1917 mają korzystny wpływ
na częstośd wypróżnieo i konsystencję stolca
• Zmiany we florze jelita zmieniają mechanizmy sygnalizacji,
zachowanie emocjonalne, trzewne receptory czucia u gryzoni.
Jak dotychczas nie wykazano, by zmiany w mikroflorze
jelitowej spowodowane antybiotykoterapią lub
przyjmowaniem probiotyków u ludzi (Bifidobacterium
animalis susp Lactis, Streptococcus thermophilus,
Lactobacillus bulgaricus, Lactococcus lactis subsp lactis)
• Zbadano, czy konsumpcja produktów mlecznych
fermentowanych zawierających probiotyki prze 4 tygodnie
przez zdrowe kobiety wpływała na łącznośd wewnętrzna
mózgu na odczuwanie emocji
• U badanych wykonano rezonans magnetyczny przed i po
podaniu probiotyków – badano zmiany w mózgu - pojawiające
się po pokazaniu twarzy z różnymi emocjami.
• Wniosek: 4-tygodniowa konsumpcja w/w produktów wpływa
na aktywnośd badanych regionów mózgu, odpowiadających
za emocje i uczucia.
Alergia pokarmowa
W leczeniu niemowląt z potwierdzoną
alergia na białko pokarmowe należy
całkowicie wyeliminować z diety
uczulające białko
Podawanie probiotyków (Lactobacillus
GG, Bifidobacteerium lactis Bb-12)
powoduje zmiejszenie nasilenia i
rozległości atopowego zapalenia skóry
Można zapobiec zachorowaniu na
atopowe zapalenie skóry w ciągu
pierwszych 2 lat życia u co piątego
dziecka przyjmującego probiotyk.
1. zmniejszenie przepuszczalności błony
śluzowej jelita i penetracji antygenu
normalizacja mikroflory jelitowej
2. 2. konkurencja o receptory lub
przyleganie do komórek nabłonkowych
uniemożliwia dostęp patogenów do
nabłonka jelitowego, a tym samym
ogranicza stan zapalny w obrębie błony
śluzowej jelita)
3. pobudza syntezę wydzielniczych
przeciwciał klasy Ig A w kępkach Peyer’a
(Ig A wytwarzane w błonie śluzowej
przewodu pokarmowego mogą
uczestniczyć w eliminowaniu antygenów
pokarmowych przedostających się do
błony śluzowej ze światła jelita)
4. zmiana immunogenności alergenów
pokarmowych pod wpływem enzymów
proteolitycznych wytwarzanych przez
probiotyki
5. stymulowanie odpowiedzi typu Th1 (np.:
pobudzanie wytwarzania IL-12, IL-2,
INF-gamma)
6. hamowanie odpowiedzi typu Th2
7. stymulowanie tolerancji pokarmowej
8. stymulowanie wytwarzania IL-10 mającej
antagonistyczne działanie wobec syntezy
Ig E
Czy probiotyki pełnią rolę w zapobieganiu alergii???
• Wyniki kilku metaanaliz wskazywały na skutecznośd
probiotyków (jako grupy, bez wskazania konkretnego
szczepu lub szczepów) w zmniejszaniu ryzyka chorób
alergicznych, zwłaszcza atopowego zapalenia skóry.
• WAO w 2012 roku i European Academy of Allergy
and Clinical Immunology w 2014 - probiotyki nie
mają jeszcze potwierdzonej roli w zapobieganiu
alergii.
Mechanizm obniżania poziomu cholesterolu
przez probiotyki
Stymulacja wytwarzania krótkołaocuchowych kwasów
tłuszczowych: octanu, propionianu, maślanu, mleczanu
Obniżanie układowego poziomu lipidów we krwi
- hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie
- redystrybucja cholesterolu z osocza do wątroby
- absorpcja cholesterolu z przewodu pokarmowego na
drodze dekoniugacji soli żółci
Biegunki związane z antybiotykoterapią Clostridium difficile
• Saccharomyces boulardii w dawce 250 mg podany 2 razy
dziennie zapobiega lub skraca czas trwania biegunki w trakcie
lub po leczeniu dziecka antybiotykiem
• Skuteczność Lactobacillus rhamnosus GG w leczeniu
biegunki wywołanej przez rotawirusy
Zakażenie wywołane przez Helicobacter pylori
Wywołuje przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka, chorobę wrzodową, jest
czynnikiem karcinogennym, dlatego dąży się do jej eradykacji za pomocą
antybiotykoterapii.
• Jednoczesne podanie S. boulardii zwiększa skutecznośd eradykacji i łagodzi te
objawy lub im zapobiega
• Korzystny wpływ jogurtu zawierającego bakterie z rodzaju Lactobacillus i
Bifidobacteria na eradykację Helicobacter pylori i zwiększenie liczebności
Bifidobacterium w stolcu.
• Podawanie jogurtu zawierającego Lactobacillus acidophilus La5 i Bifidobacterium
lactis Bb12 przez 6 tygodni ochotnikom, u których stwierdzono obecnośd H. pylori
za pomocą testu oddechowego ze znakowanym mocznikiem, skutkowało
znacznym zmniejszeniem wydalania 13CO2 , co wskazywało na hamujący wpływ
probiotyków na H. pylori
• Mleko fermentowane zawierające Lactobacillus casei DN-114 001 w zakażeniu H.
pylori u dzieci wykazuje większą skutecznośd eradykacji w porównaniu z dziedmi
nieotrzymującymi probiotyku
Probiotyki w nieswoistych zapaleniach jelit
• Pozytywne wyniki badao na zwierzętach stały się impulsem do podejmowania
kontrolowanych prob stosowania probiotyków u ludzi.
• Porównano skutecznośd utrzymania remisji w przebiegu wrzodziejącego
zapalenia jelita grubego za pomocą doustnie podawanego niepatogennego
szczepu E. coli (Nissle 1917) i mesalazyny.
• Stwierdzono, że częstośd nawrotów wynosiła 16% (probiotyk) i 11,3%
(mesalazyna)
• Po roku remisja występowała u 66 % (probiotyk) i 75% (mesalazyna)
• Nie obserwowali przy tym zmian w zakresie całkowitej zawartości bakterii
tlenowych i beztlenowych w kale.
• Nie udało się wykazad skuteczności probiotyków w utrzymaniu remisji w
chorobie Leśniowskiego-Crohna.
Probiotyki w zaparciach
• Istotnym czynnikiem zapobiegającym zaparciom jest zachowana równowaga
mikroflory jelitowej, zwłaszcza obecnośd bakterii fermentacyjnych.
• U dzieci z zaparciami stolca wykazano znamienny wzrost liczby bakterii z rdzaju
Clostridium i Bifidobacterium w porównaniu do osób zdrowych.
• Powstające krótkołaocuchowe kwasy tłuszczowe działają stymulująco na motorykę
jelita.
• Bakterie te wpływając na hamowanie procesów gnilnych, zmniejszają zawartośd
nitrozamin i innych karcinogenów, które przy rozluźnieniu stolca ulegają
rozcieoczeniu, a przy przyspieszeniu pasażu – szybszej są eliminowane z przewodu
pokarmowego.
• Obniżona zostaje aktywnośd enzymów wywołujących efekty kancerogenne
(glukuronidaza, nitroreduktaza, nitratreduktaza, azoreduktaza).
Probiotyki w zespole jelita drażliwego (IBS)
W patogenezie zespołu jelita drażliwego (postad biegunkowa) ważną rolę odgrywa niedostateczna produkcja
kwasów tłuszczowych
• U pacjentów charakteryzujących się słabą tolerancją laktozy występującej w mleku, korzystne działanie
bakterii jogurtowych wynika z zawartej w nich laktazy oraz ze zwalniania motoryki jelita.
• Saccharomyces cerevisiae zawierają sacharazę ułatwiającą trawienie cukru trzcinowego.
• Korzystnie na produkcję SCFA wpływa obecnośd prebiotyków, głownie rozpuszczalnych frakcji błonnika, co
sprzyja namnażaniu się Bifidobacteria w jelicie.
• Podawano 40 pacjentom z IBS Lactobacillus plantarum 299V przez 4 tygodnie - ustąpiły bole brzucha, a u
otrzymujących placebo – tylko u 50%.
• Poprawę wypróżnieo uzyskali u 6/10 z zaparciami stolca, podczas gdy u otrzymujących placebo – tylko u
2/11 pacjentów.
• W podsumowaniu autorzy stwierdzili poprawę u 95% przyjmujących Lactobacillus plantarum, podczas gdy
jedynie u 15% otrzymujących placebo.
• Bifidobacterium bifidum BGN4 oraz Lactobacillus acidophilus AD031 u pacjentów z IBS powoduje poprawę
wypróżnieo.
• Po 8 tygodniach stwierdzono ogólną poprawę w zakresie objawów u osób przyjmujących probiotyki,
chociaż nie miały one wpływu na poszczególne objawy ani nie zmieniały składu flory bakteryjnej stolca
• Częściową poprawę kliniczną u chorych z tą samą postacią uzyskano też przy użyciu preparatu, który jest
mieszaniną 8 szczepów probiotycznych
• Wiele preparatów probiotycznych ma rzeczywisty, statystycznie istotny wpływ na objawy, zmniejszając bóle
i wzdęcie brzucha oraz ilośd wydalanych gazów
• Nie wszystkim preparatom można przypisad działanie lecznicze w tym zespole. Bakterie z rodzaju
Lactobacillus są nieskuteczne, słaby wpływ na objawy mają szczepy Bifidobacterium, najlepsze działanie
wykazują kombinacje kilku szczepów bakteryjnych.
• Pozycja probiotyków w leczeniu IBS nie została jeszcze ustalona.
Zastosowanie probiotyków w profilaktyce nowotworu
jelita grubego
• Zmiany w składzie (jakościowe i ilościowe) mikroflory jelitowej mogą być
źródłem choroby.
• W procesie karcynogenezy ważną rolę odgrywają enzymy bakteryjne np.
glukuronidaza, nitroreduktaza, azoreduktaza.
• Szczepy probiotyczne mogą zmniejszać aktywność działania karcynogenów np.
szczep Lactobacillus acidophilus powoduje spadek aktywności 1,2dimetylohydrozyny, szczep Bifidobacterium longum obniża aktywność 2amino-3-metylo-limidazal[4,5-t] choliny.
• Antygeny ściany komórkowej szczepu Bifidobacterium infantis hamują
aktywność nowotworową, a
• zabite szczepy Lactobacillus casei (LC9018) indukują mechanizmy odpowiedzi
immunologicznej przeciw komórkom nowotworowym.
• Ludzka linia nowotworowa HT-29 hodowana w podłożu z dodatkiem mleka
zawierającego szczepy probiotyczne: Lactobacillus helveticus, Bifidobacterium
oraz Lactobacillus acidophilus lub Streptococcus thermophilus i Lactobacillus
delbrueckii subsp. bulgaricus charakteryzowała się zwiększoną aktywnością
peptydu dipeptydylowego, co prowadziło do zahamowania wzrostu nawet do
50% komórek nowotworowych.
• Karcynogeneza może być modyfikowana przez probiotyki, nie tylko w wyniku
zmiany składu flory bakteryjnej, ale także przez wpływ na gospodarkę
tłuszczową.
• Zmniejszenie lipogenezy wątrobowej przez szczepy probiotyczne i prebiotyki
może być pomocne w leczeniu chorób nowotworowych.
Dawkowanie probiotyków
• ???? Nie wiadomo, jaka jest minimalna skuteczna
dawka probiotyków.
• Stosowane dawki (nie wynika to z danych
naukowych) w poszczególnych produktach i
badaniach wahają się od 106 do 109 cfu/ml
• Według niektórych autorów, w większości sytuacji
klinicznych skuteczna dawka to 5–10 x 109 CFU, a w
przypadku S. boulardii — 250–500 mg/dzieo.
• Obecnie nie ma ogólnych zasad dawkowania
probiotyków, uzasadnione wydaje się byd stosowanie takiej dawki,
która w badaniu przeprowadzonym u ludzi, z określonym szczepem
probiotycznym, wykazała korzystny efekt
Biegunka podróżnych
• Probiotyki, w porównaniu z placebo, jedynie nieznacznie zmniejszają
ryzyko wystąpienia biegunki podróżnych.
• Korzystny efekt dotyczył wyłącznie S. boulardii oraz kombinacji
L. acidophilus, B. bifidum, L. bulgaricus i Str. thermophilus.
• Ze względu na niewielką liczbę badanych wyniki dotyczące tej ostatniej
kombinacji należy traktowad jako wstępne, wymagające dalszego
potwierdzenia.
Prebiotyk
wg FAO/WHO niezdolne dożycia składniki pokarmowe, które wywierają
korzystny wpływ na zdrowie gospodarza w związku z modulacją
zespołu mikroorganizmów jelitowych
Właściwości prebiotyków:
• Selektywnie stymulują wzrost i aktywność wybranych szczepów
bakterii mających korzystny wpływ na zdrowie
• Obniżają pH treści jelitowej
• Wykazują korzystne dla człowieka działanie miejscowe w przewodzie
pokarmowych
• Są oporne na hydrolizę i działanie enzymów przewodu pokarmowego
• Nie ulegają wchłanianiu w górnym odcinku przewodu pokarmowego
• Stanowią selektywny substrat dla jednego lub określonej liczby
pożytecznych mikroorganizmów w okrężnicy
• Są stabilny w procesie przetwórstwa spożywczego
Prebiotyk
nie ulega strawieniu, selektywnie stymuluje wzrost
probiotyków obecnych w przewodzie pokarmowym
Prebiotyki naturalne: czosnek, cebula, ziemniaki, karczochy,
cykoria, kasze, płatki: owsiane, jęczmienne, ryżowe,
oligosacharydy sojowe (WYJĄTEK - PRODUKT
NATURALNY)
Prebiotyki syntetyczne: 1) dwusacharydy - syntetyczne
pochodne laktozy, np.: laktuloza, laktitol
2) oligosacharydy - glikozydy zawierające 3-10 reszt
cukrowych. Uzyskiwane na drodze hydrolizy
polisacharydów lub syntezy małych cukrów przy pomocy
transglikozydaz: frukto - oligosacharydy, galakto oligosacharydy, ksylo - oligosacharydy, izomalto –
oligosacharyd, beta- gliko - oligosacharydy
Prebiotyki
Celuloza: warzywa, owoce, ziarna zbóż, len,
• Przeciwdziała zaparciom, powstawaniu raka jelita
grubego i wzrostowi masy ciała, normalizuje poziom
glukozy, zwiększa sorpcje wody oraz ilośd usuwanych
odpadów, usuwa toksyny i niebezpieczne metabolity
Hemiceluloza: nasiona, otręby
• Przeciwdziała zaparciom i wzrostowi masy ciała,
obniża ryzyko raka okrężnicy
Pektyny: owoce i warzywa
• Reguluje gospodarkę kwasów żółciowych, zmniejsza
ryzyko raka okrężnicy powstawaniu kamieni
żółciowych, obniża boziom cholesterolu
• Spośród wielu oligosacharydów (np. FOS, GOS, LA, IOS, SOS, XOS), w badaniach z udziałem
ludzi najpełniej dowiedziono skuteczności fruktooligosacharydów (FOS).
• FOS są hydrolizowane i trawione w jelicie grubym przez te bakterie, które wytwarzają enzym
-fruktozydazę, a przez to stymulują wzrost Bifidobacterium infantis i B. adolescentis, jednak
nie B. bifidum) i Lactobacillus, a także hamują wzrost Clostridium, Veillonella, E. coli oraz
Klebsiella.
• 10-krotny wzrost liczby cfu Bifidobakterium po spożyciu od 1 do 20 gramów FOS na dzieo.
• Poprawa ogólnych funkcji jelitowych, złagodzenie zapard oraz biegunek
• Badania wykazują przeciwnowotworowe działanie FOS, ich wpływ na poprawę pracy
wątroby, poprawę działania układu odpornościowego, choroby układu krążenia oraz
cukrzycę.
• Potrzebne są duże badania z udziałem ludzi, aby w pełni udokumentowad to działanie.
OLIGOSACHARYDY W POKARMIE KOBIECYM
• W skład węglowodanów pokarmu kobiecego, poza laktozą, wchodzą
oligosacharydy, pentozy nukleotydowe, glikolipidy i glikoproteiny.
• Oligosacharydy stanowią bardzo zróżnicowaną frakcję około 130 związków –
pochodnych kwasu sialowego, N-acetyloglukozoaminy, galaktozy, fruktozy oraz
glukozy. Ich stężenie wynosi średnio 1,3-1,8 g w 100 ml, a najwyższe wartości
osiągają w pierwszym tygodniu laktacji.
• Oligosacharydom przypisuje się szereg funkcji fizjologicznych – stanowią substraty
do syntezy gangliozydów i sialoglikoprotein w procesie dojrzewania mózgu.
• Ze względu na podobieostwo struktury chemicznej do węglowodanów w
cząsteczkach glikoprotein i glikolipidów na powierzchni komórek mogą odgrywad
ważną rolę w zapobieganiu adhezji patogenów do receptorów i w wiązaniu
toksyn, co sprzyja ochronie niemowlęcia przed zakażeniem.
• Oligosacharydy pokarmu kobiecego stanowią podstawowy substrat do fermentacji
dla bifidobakterii w jelicie grubym, selektywnie pobudzając ich wzrost.
• Dominacja bifidobakterii w składzie mikroflory jelitowej niemowlęcia stanowi
dodatkową barierę przed kolonizacją szczepów patogennych.
• Inne czynniki sprzyjające rozwojowi bifidobakterii w pokarmie kobiecym to: niskie
stężenie białka, laktoferryna, lizozym i immunoglobuliny.
OLIGOSACHARYDY W MLEKU MODYFIKOWANYM
• Dodatek fruktooligosacharydów (FOS) do mleka
modyfikowanego jest kolejnym etapem w tworzeniu
nowoczesnego produktu do sztucznego żywienia niemowląt,
wzorowanego na składzie pokarmu kobiecego.
• Wykazany w obserwacjach klinicznych korzystny wpływ
niestrawnych oligosacharydów w diecie, głównie
fruktooligosacharydów, na wzrost bifidobakterii, prowadzący
w krótkim czasie do dominacji korzystnej mikroflory, otwiera
możliwośd poprawy ochrony organizmu niemowlęcia przed
zakażeniami przewodu pokarmowego i ostrą biegunką.
• Pozytywnie wpływa na odpornośd organizmu, poprzez
stymulację jelitowego układu immunologicznego, poprawę
funkcji jelita grubego i redukcję szkodliwego działania toksyn,
itp.
MECHANIZMY DZIAŁANIA PREBIOTYKÓW
• Oligosacharydy nie ulegają hydrolizie w górnym odcinku przewodu
pokarmowego.
• Służą jako substrat do fermentacji dla endogennej mikroflory jelitowej,
główne jej produkty – krótkołaocuchowe kwasy tłuszczowe –
dostarczają energii dla organizmu gospodarza, działają troficznie na
nabłonek jelitowy i obniżają pH poniżej wartości jeszcze tolerowanych
przez szczepy patogenne.
• Stymulacja wzrostu bifidobakterii korzystnie wpływa na produkcję
naturalnych antybiotyków o szerokim spektrum działania (nizyna,
laktocina) i hamuje rozwój flory patogennej w mechanizmie
konkurencji o receptory adhezji i o składniki odżywcze.
• Chociaż badao klinicznych dotyczących prebiotyków jest niewiele,
obecnie można uznad, że ich korzystne działanie sprowadza się do
regulacji motoryki przewodu pokarmowego (biegunki/zaparcia) i
równowagi mikroflory jelitowej, poprawy wchłaniania wapnia oraz
zapobiegania nowotworom jelita i miażdżycy naczyo.
Prebiotyki
• Za korzystną mikroflorę jelita grubego naukowcy uważają taki jej skład, w którym
dominują bifidobakterie.
• Stosuje się probiotyki, które po spożyciu wywierają korzystny wpływ na organizm
gospodarza poprzez poprawę równowagi mikroflory jelitowej), ale po
zaprzestaniu ich podaży bifidobakterie w kale szybko zanikają.
• Inulina i oligofruktoza występują w naturze głównie w warzywach, takich jak
cykoria, pory, karczochy, czosnek, szparagi, cebula, banany
• Aktualne badania naukowe idą w kierunku zwiększenia ilości i pobudzenia
aktywności szczepów korzystnych, poprzez taką modyfikację składu diety, by
dostarczad substraty do fermentacji dla bifidobakterii i innych szczepów
probiotycznych.
• Suplementacja diety w inulinę i FOS stymuluje selektywnie wzrost bifidobakterii,
ale także ma wpływ na redukcję populacji innych rodzajów –
Bacteroides, Clostridium i Fusobacterium.
Prebiotyki a masa ciała
Mikroflora jelitowa jako cel terapeutyczny
• Wyniki pierwszego randomizowanego badania oceniającego długotrwałe efekty
suplementacji oligofruktozy u ludzi potwierdziły obserwacje poczynione na modelach
zwierzęcych.
• Stosowanie tego prebiotyku przez 12 tygodni spowodowało ubytek masy ciała o 1,0 ± 0,4 kg,
podczas gdy w grupie stosującej placebo doszło w tym czasie do jej przyrostu o 0,4 ± 0,3 kg.
Wniosek
• działanie oligofruktozy na zmiany masy ciała zależą od dawki.
Prebiotyki
• Prebiotyki to nieulegające trawieniu związki chemiczne, głównie oligosacharydy, które są
pokarmem bakterii zasiedlających jelita. Przyspieszają one wzrost pożytecznych grup
organizmów komensalnych, takich jak np. Bifidobacterium i Lactobacillus.
•
Fruktooligosacharydy, do których zalicza się m.in. inulina i oligofruktoza, nie mogą ulec
strawieniu w górnym odcinku przewodu pokarmowego, ale mogą byd metabolizowane przez
pewne grupy drobnoustrojów wchodzących w skład mikroflory jelitowej.
• Związki te uczestniczą w modulacji wzrostu innych pożytecznych drobnoustrojów bytujących
w jelicie grubym.
• U otrzymujących oligofrukozę myszy, żywionych wysokotłuszczową dietą, występuje dodatnia
korelacja między kolonizacją Bifidobacterium a lepszą tolerancją glukozy, wydzielaniem
insuliny pod wpływem zwiększonego stężenia glukozy oraz normalizacja stężenia czynników
prozapalnych .
Synbiotyk
probiotyk + prebiotyk
Np.:
Preparaty mleczne fermentowane zawierające
płatki ryżowe, jęczmienne, owsiane oraz
szczepy bakterii probiotycznych
Synbiotyki W NIESWOISTYCH
ZAPALENIACH JELIT
• Ocena wpływu podaży synbiotyku na przebieg i nasilenie toczącego się stanu
zapalnego jelita grubego u chorych z aktywną postacią
• W grupie badanej 9 chorym podawano 2 razy dziennie prebiotyk Synergy 1 (6 g
mieszaniny oligofruktozy i inuliny) oraz probiotyk (2×1011 Bifidobacterium
longum).
• W powyższym badaniu nie stwierdzono istotnie statystycznych różnic zmian obrazu
endoskopowego w sigmoidoskopii oraz aktywności klinicznej choroby między
grupami pod wpływem przeprowadzonego leczenia.
Przeszczepianie mikrobioty jelitowej a zakażenia Clostridium difficile
• Wykazano skutecznośd przeszczepiania mikrobioty jelitowej (fecal microbiota transplant –
FMT) w leczeniu nawrotów zakażenia C. difficile. Metoda ta polega na wprowadzaniu
(doodbytniczo lub przez zgłębnik nosowo-dwunastniczy) do jelita chorego zawiesiny stolca
pobranego od zdrowego dawcy.
• spektakularna skutecznośd (94%) w grupie eksperymentalnej w porównaniu z grupami
kontrolnymi.
• Aktualnie prowadzone są kolejne badania oceniające skutecznośd w/w metody u dorosłych
i dzieci zarówno w leczeniu
• zakażenia C. difficile
• nieswoistych chorób zapalnych jelit
• zespołu jelita drażliwego
• w zespole metabolicznym
• chorobach autoimmunizacyjnych i metabolicznych