Pdf version

OPISY PRZYPADKÓW
Ziarniniakowatość Wegenera skutecznie leczona
rytuksymabem
Opis przypadku
Bożena Kowalewska1, Jacek Szechiński2, Eliza Roszkowska1
1
Oddział Kliniczny Kliniki Reumatologii i Chorób Wewnętrznych, Akademicki Szpital Kliniczny, Wrocław
2
Katedra i Klinika Reumatologii, Akademia Medyczna, Wrocław
Streszczenie: Ziarniniakowatość Wegenera (ZW) to choroba charakteryzująca się obecnością zapalnych
ziarniniaków z towarzyszącym martwiczym zapaleniem naczyń. ZW przebiega najczęściej z zajęciem górnych
dróg oddechowych, płuc oraz nerek. W przebiegu choroby często stwierdza się przeciwciała przeciwko
cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (cytoplasmic anti-neutrophil cytoplasmic antibodies – cANCA).
Przeciwciała cANCA wytwarzane są prawdopodobnie przez limfocyty B; miano przeciwciał wyraźnie koreluje
z aktywnością choroby i odpowiedzią na leczenie. Na początku choroba jest zazwyczaj ograniczona do górnych
lub dolnych dróg oddechowych i może ulec przekształceniu w postać uogólnioną, charakteryzującą się
układowym martwiczym zapaleniem naczyń. Nieleczona, może przybrać postać piorunującą ze złym rokowaniem.
Postać ciężką choroby leczy się cyklofosfamidem w skojarzeniu z glikokortykosteroidami (GKS), a w przypadkach
opornych rozważa się zastosowanie innych metod, m.in. leczenia biologicznego rytuksymabem, który blokuje
limfocyty B CD20. Opisaliśmy przypadek 38-letniej kobiety z ciężką, oporną na standardowe leczenie postacią
ziarniniakowatości Wegnera, u której obserwowano progresję choroby mimo intensywnego leczenia
cyklofosfamidem z GKS, a następnie infliksimabem z metotreksatem. Zaostrzenie dotyczyło głównie płuc
i powodowało stopniowe niszczenie tkanki płucnej z narastającą niewydolnością oddechową. Rytuksymab
(500 mg) podawano w systemie 4 cotygodniowych wlewów leku, co spowodowało częściową remisję choroby
i zahamowanie destrukcji tkanki płucnej. Następnie lek podawano co 2 tygodnie w dawce 500 mg, uzyskując
całkowitą remisję choroby i powrót do normalnej aktywności oraz pracy zawodowej. Leczenie okazało się
skuteczne i uchroniło pacjentkę przed ciężkim uszkodzeniem tkanki płucnej.
Słowa kluczowe: przeciwciała anty-CD20, przeciwciała przeciw cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych,
rytuksymab, ziarniniakowatość Wegenera
WPROWADZENIE
Ziarniniakowatość Wegenera (ZW) to martwicze zapalenie małych i średnich naczyń krwionośnych górnych i dolnych
dróg oddechowych oraz nerek, charakteryzujące się powstawaniem ziarniniaków i obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibodies – cANCA) [1].
Przeciwciała cANCA stwierdza się u 95–99% chorych z postacią aktywną ZW i 65% chorych z postacią nieaktywną. Ich
miano koreluje z aktywnością procesu chorobowego i odpowiedzią na leczenie [2].
Adres do korespondencji:
dr med. Bożena Kowalewska, Oddział Kliniczny Kliniki Reumatologii, Akademia Medyczna, ul. Borowska 213, 53-138 Wrocław, tel./fax: 071-734-33-90, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 22.02.2008. Przyjęta do druku: 15.04.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (6): 381‑385
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008
Ziarniniakowatość Wegenera skutecznie leczona rytuksymabem
Oprócz klasycznej triady zajętych narządów podanej w definicji obserwuje się również zapalenie uszu z postępującą utratą słuchu [3], zajęcie gałki ocznej, często z jej wytrzeszczem
[4], oraz zajęcie skóry, układu nerwowego, stawów i błon
śluzowych.
Dla właściwego postępowania terapeutycznego istotne jest
określenie, czy jest to postać ograniczona (limited) choroby,
czy też postać uogólniona, ciężka (severe). W postaci ograniczonej nie stwierdza się objawów chorobowych, które stanowią zagrożenie życia, ani ciężkiego uszkodzenia ważnych narządów, w postaci ciężkiej zaś dochodzi do znacznego pogorszenia funkcji wielu narządów, które bez intensywnego leczenia szybko prowadzi do zgonu.
W postaci ograniczonej stosuje się leczenie skojarzone glikokortykosteroidami (GKS) z trimetoprimem + sulfametoksazolem lub GKS z metotreksatem. Ciężką postać ZW leczy
się standardowo cyklofosfamidem w formie comiesięcznych
wlewów dożylnych lub doustnie w dawce 2 mg/kg mc./d
w skojarzeniu z prednizonem w dawce 1 mg/kg mc./d. Kura1
OPISY PRZYPADKÓW
Ryc. 1. Zmiany w płucach w badaniu radiologicznym klatki piersiowej (październik 2005 roku)
Ryc. 2. Regresja zmian płucnych po pierwszym cyklu leczenia rytuksymabem (styczeń 2006 roku)
cję prowadzi się do uzyskania remisji; w leczeniu podtrzymującym cyklofosfamid można zastąpić metotreksatem, azatiopryną lub mykofenolem mofetylu.
W ciężkich postaciach ZW często stwierdza się oporność
na stosowane leczenie cyklofosfamidem i prednizonem. Mianem choroby „opornej” określa się stan, w którym dochodzi
do nawrotów objawów chorobowych u pacjentów z ZW stosujących maksymalne tolerowane dawki cyklofosfamidu lub
u których istnieją przeciwwskazania do powtórzenia kursów
cyklofosfamidu (cytopenie, krwotoczne zapalenie pęcherza
moczowego, nowotwory) [5]. W opornych postaciach zapalenia naczyń z obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie
neurofilów ANCA, do których oprócz ZW zalicza się również
mikroskopowe zapalenie naczyń, stosuje się z powodzeniem
leki biologiczne, przede wszystkim rytuksymab [6,7].
Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym ludzko-mysim skierowanym przeciwko markerowi
powierzchniowemu CD20 zlokalizowanemu na limfocytach
pre-B i dojrzałych limfocytach B, zarówno prawidłowych, jak
i zmienionych nowotworowo. Rytuksymab został zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych do leczenia chłoniaków złośliwych nieziarniczych w 1997 roku, a w Europie w 1998
roku. Lek jest również z powodzeniem stosowany u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, idiopatyczną skazą małopłytkową, niedokrwistością hemolityczną i zapalnymi
chorobami naczyń.
Przedstawiamy przypadek pacjentki z ciężką nawrotową postacią ZW z obecnymi przeciwciałami cANCA, u której stwierdzono oporność na stosowane leczenie standardowe
cyklofosfamidem z prednizonem oraz brak efektu po leczeniu
infliksimabem z metotreksatem, i u której z powodzeniem zastosowano rytuksymab.
2
OPIS PRZYPADKU
U 39-letniej kobiety pierwsze objawy choroby wystąpiły
na początku stycznia 2004 roku – pojawił się cuchnący ropny
katar, postępujące zmniejszenie masy ciała (ok. 18 kg w ciągu
3 miesięcy), postępująca utrata słuchu w uchu lewym, wysoka
gorączka, chrypka, a także uogólniony ból stawów, zwłaszcza
łokciowych, kolanowych i biodrowych. Badanie radiologiczne klatki piersiowej ujawniło niespecyficzne zmiany naciekowe w polach płucnych. Chora była leczona licznymi antybiotykami bez istotnej poprawy.
W marcu 2004 roku została przyjęta do Kliniki Reumatologii AM we Wrocławiu. U pacjentki rozpoznano ziarniniakowatość Wegenera na podstawie wymienionych powyżej objawów klinicznych, zmian ropno-martwiczych w błonie śluzowej nosogardzieli, zapalenia zatok obocznych nosa, zapalenia
ucha środkowego lewego, zmian w płucach oraz następujących odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych: duża aktywność parametrów stanu zapalnego OB – 86 mm/h, białko C-reaktywne (C-reactive protein – CRP) – 5,8 mg%, stężenie fibrynogenu – 526 mg%, bardzo znacznie zwiększone
miano przeciwciał cANCA (PR3: 196,4 RU/ml, norma: do 15
RU/ml), niedokrwistości (Hb – 10,4 g%), nadpłytkowość
wtórna (płytki krwi – 704 G/l) oraz obecność białka w moczu.
Rozpoczęto leczenie sulfametoksazolem + trimetoprimem,
GKS i cyklofosfamidem. Od marca do listopada 2004 roku
chora otrzymała 9 wlewów cyklofosfamidu po 800 mg w od-
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (5)
OPISY PRZYPADKÓW
OB
(mm/h)
100
cANCA
(RU/ml)
200
196,4
90
86
86
80
76
80
72
75
56
48
50
150
100
36
27
25
12,1
0
2004
5,6
11,3
2005
cyklofosfamid
GKS
43,7
46
GKS
23
50
23,4
10,9
2006
infliksymab
cANCA
0
2008
RTX
2 × 500 mg
RTX
4 × 500 mg
GKS
11
7,4
GKS
RTX
2 × 500 mg
GKS
RTX
2 × 500 mg
GKS
OB
Ryc. 3. Wykresy wartości OB i przeciwciał przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (cytoplasmic anti-neutrophil cytoplasmic antibodies – cANCA) w przebiegu leczenia opornego ziarniniaka Wegenera. Skróty: GKS – glikokortykosteroidy, RTX – rytuksymab
stępach 3–4-tygodniowych i stosowała doustnie prednizon
w dawce 20–40 mg/d. Uzyskano w ten sposób jedynie przejściową poprawę kliniczną z poprawą parametrów laboratoryjnych – normalizacją CRP i cANCA (PR3: 12,1 RU/ml) oraz
istotnym zmniejszeniem OB do 26 mm/h.
Od września 2004 roku obserwowano narastanie objawów
klinicznych i zwiększenie aktywności parametrów stanu zapalnego, a badanie metodą tomografii komputerowej klatki
piersiowej ujawniło 5 guzów o średnicy do 2,4 cm z widocznym w ich obrębie powietrzem.
W związku z nasileniem aktywności choroby w grudniu
2004 roku zadecydowano o zastosowaniu terapii lekiem biologicznym – infliksimabem.
Infliksimab we wlewie 200 mg (łącznie 6 wlewów) stosowano w skojarzeniu z metotreksatem w dawce 15 mg/tydzień
i metyloprednizolonem w dawce doustnej 12 mg/d do września 2005 roku, nie uzyskując istotnej poprawy.
W związku z zaostrzeniem się objawów choroby – gorączką, nasileniem zmian ropnych w nosogardzieli, pojawieniem
się zmian ropno-martwiczych palców obu stóp, narastającą
dusznością związaną ze znaczną progresją zmian guzowatych
w płucach (ryc. 1) oraz zwiększeniem aktywności parametrów
stanu zapalnego (OB – 80 mm/h, CRP – 17,2 mg%) i przeZiarniniakowatość Wegenera skutecznie leczona rytuksymabem
ciwciał cANCA (PR3 – 39,3) – podjęto decyzję o zastosowaniu u pacjentki rytuksymabu.
Między listopadem i grudniem 2005 roku zastosowano
4 cotygodniowe 4-godzinne wlewy rytuksymabu w dawce
po 500 mg. Każde podanie rytuksymabu poprzedzone było
wlewem 500 mg metyloprednizolonu. Między wlewami podawano metyloprednizolon w dawce 24 mg/d.
W styczniu 2006 roku – miesiąc po zastosowanej kuracji –
dokonano oceny zastosowanego leczenia, stwierdzając znaczną poprawę subiektywną, normalizację parametrów stanu
zapalnego (OB – 16 mm/h, CRP – 0,9 mg%) i parametrów
morfologii krwi (Hb – 14,2 g%, leukocyty – 13 900, płytki krwi – 257 G/l), poprawę wydolności płuc w badaniu spirometrycznym, normalizację miana przeciwciał ANCA (PR 3:
5,634 RU/ml), znaczącą regresję zmian w obu polach płucnych (ryc. 2) oraz częściową regresję zmian w zatokach obocznych nosa.
Do końca września 2006 roku (10 miesięcy po wlewie rytuksymabu) utrzymywała się całkowita remisja choroby przy
stosowaniu jedynie 8 mg metyloprednizolonu.
W październiku 2006 roku stan pacjentki ponownie zaczął się pogarszać, wystąpiło krwioplucie, pojawiły się stany
gorączkowe, ból stawów i osłabienie. Stwierdzono zwiększe3
OPISY PRZYPADKÓW
nie OB do 56 mm/h i miana cANCA do 43,7 RU/ml. Zdecydowano o zastosowaniu kolejnej kuracji rytuksymabem, którą przeprowadzono w grudniu 2006 roku (dwa podania leku
po 500 mg w odstępie 14 dni).
Kolejny raz lek podano w czerwcu 2007 roku (2 razy
po 500 mg). Od tego czasu pacjentka czuła się dobrze, pracowała zawodowo i stosowała jedynie 8 mg/d metyloprednizolonu. Na początku lutego 2008 roku zgłosiła się na badania kontrolne, które wykazały remisję kliniczną i laboratoryjną (OB – 11 mm/h, cANCA – 10,9 RU/ml) oraz dalszą redukcję zmian płucnych w badaniu tomografii komputerowej.
W celu utrzymania remisji zastosowano kolejne 2 wlewy rytuksymabu po 500 mg w odstępie 14 dni.
Na rycinie 3 przedstawiono wykresy wartości OB i cANCA
w przebiegu choroby oraz stosowane przez pacjentkę leki.
śmy, aby podawać rytuksymab co 6 miesięcy w dawce o połowę mniejszej (2 × 500 mg). Kolejne podania leku odbywały się więc co pół roku, zgodnie ze schematem stosowanym
u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów leczonych rytuksymabem w próbach klinicznych, tzn. podawano 2 wlewy
po 500 mg w odstępie 14 dni [11].
Terapia okazała się skuteczna – po 3 cyklach leczenia uzyskano remisję kliniczną i laboratoryjną oraz redukcję zmian
płucnych.
Wydaje się, że rytuksymab jest bardzo skutecznym lekiem
w przypadku opornych, ciężkich postaci ZW. Lek nie wywołuje istotnych objawów ubocznych ani ciężkich powikłań infekcyjnych, jego przydatność w leczeniu ciężkich postaci ZW
może się więc okazać większa niż skuteczność cyklofosfamidu,
który wywołuje liczne objawy niepożądane.
OMÓWIENIE
W omawianym przez nas przypadku ZW z obecnymi przeciwciałami cANCA cechowała się wyjątkowo dużą aktywnością i opornością na stosowaną 9-miesięczną terapię cyklofosfamidem. Ten lek cytostatyczny jest nadal najbardziej efektywnym lekiem stosowanym w terapii chorób zapalnych naczyń z obecnymi przeciwciałami ANCA. Mechanizm jego
działania polega na selektywnym hamowaniu wytwarzania
immunoglobulin przez limfocyty B. U około 10% osób z ZW
stwierdza się oporność na konwencjonalną terapię cyklofosfamidem; chorzy ci wymagają intensywnej terapii lekami nowej
generacji, czyli przeciwciałami monoklonalnymi.
Brak poprawy po zastosowaniu terapii infliksimabem w połączeniu z metotreksatem sugeruje, że cytokiny prozapalne,
takie jak czynnik martwicy nowotworów, nie odgrywają zasadniczej roli w patomechanizmie ZW. Z danych z piśmiennictwa [8] wynika, że ważniejszą rolę w mechanizmie tej choroby odgrywają limfocyty B i produkowane przez nie przeciwciała cANCA, ponieważ miano tych przeciwciał wyraźnie koreluje z aktywnością choroby.
Uwzględniając dane z piśmiennictwa i ciężki, zagrażający
życiu przebieg choroby u naszej pacjentki, podjęliśmy decyzję
o zastosowaniu rytuksymabu. Pierwsze podanie leku przeprowadzono według schematu podanego przez Kallenbach i wsp.
[9], stosując 4 cotygodniowe wlewy leku w dawce 500 mg
w skojarzeniu z glikokortykosteroidami.
Uzyskanie całkowitej remisji choroby potwierdziło skuteczność tej terapii, opisywaną przez innych autorów [7-10].
Remisja utrzymywała się około 10 miesięcy, co można wyjaśnić odnową limfocytów B, do której doszło po upływie
tego czasu. Liczba obwodowych limfocytów B bezpośrednio po podaniu rytuksymabu jest praktycznie nieoznaczalna,
a po 6 miesiącach zaczyna się stopniowo zwiększać i średnio
po około 11 miesiącach powraca do normy.
Ponieważ każde zaostrzenie procesu chorobowego u omawianej pacjentki powoduje dalsze uszkodzenie miąższu płucnego i postępującą niewydolność oddechową, zdecydowali-
PIŚMIENNICTWO
4
1. Szczeklik A, Musiał J. Układowe zapalenia naczyń. Ziarniniakowatość Wegenera. In:
Szczeklik A, ed. Choroby wewnętrzne. T. 2, Kraków, Medycyna Praktyczna, 2006:
1687-1690.
2. Zimmermann-Górska I, Puszczewicz M. Badania diagnostyczne. Przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów. In: Szczeklik A, ed. Choroby wewnętrzne. T. 2,
Kraków, Medycyna Praktyczna, 2006: 1620-1621.
3. Dębski MG, Życińska K, Czarkowski M, et al. Postępująca utrata słuchu jako wiodący objaw ziarniniakowatości Wegnera. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117: 266-269.
4. Majewski D, Puszczewicz M, Zimmermann-Górska I, et al. Przebieg ziarniniaka
Wegnera z zajęciem gałki ocznej – opis przypadku. Pol Arch Med Wewn. 2006; 115:
243-247.
5. Antoniu SA. Rituximab for refractory Wegener’s granulomatosis. Expert Opin
Investig Drugs. 2006; 9: 1115-1117.
6. Omdal R, Wildhagen K, Hansen T, et al. Anti-CD 20 therapy of treatment-resistant
Wegener’s granulomatosis: favourable but temporary response. Scand J Rheumatol.
2005; 34: 229-232.
7. Ferraro AJ, Day CJ, Drayson MT, et al. Effective therapeutic use of rituximab inrefractory Wegener’s granulomatosis. Nephrol Dial Transplant. 2005; 20: 622-625.
8. Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, et al. Induction of remission by B lymphocyte
depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis. Arthritis Rheum. 2005; 52: 262-268.
9. Kallenbach M, Duan H, Ring T. Rituximab induced remission in a patients with
Wegener’s granulomatosis. Nephron Clin Pract. 2005; 99: 92-96.
10. Eriksson P. Nine patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-positive vasulitis successfully treated with rituximab. J Int Med. 2005; 257: 540-548.
11. Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy
with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2004; 350:
2572-2581.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (5)