ZESPÓŁ HIPERSTYMULACYJNY POWIKŁANY ZAKRZEPICĄ

ZESPÓŁ HIPERSTYMULACYJNY POWIKŁANY ZAKRZEPICĄ

© IMiD, Wydawnictwo Aluna
Developmental Period Medicine, 2012, XVI,303
4
Cezary Grygoruk, Grzegorz Mrugacz, Mirosław Grusza, Irena Grusza-Golatowska,
Beata Stasiewicz-Jarocka, Piotr Pietrewicz
ZESPÓŁ HIPERSTYMULACYJNY POWIKŁANY ZAKRZEPICĄ
THROMBOSIS IN THE COURSE OF OVARIAN HYPERSTIMULATION
SYNDROME
Centrum Położniczo-Ginekologiczne “Bocian”
w Białymstoku, Polska
Kierownik: dr n. med. G. Mrugacz
Streszczenie
W artykule przedstawiono przypadek 28-letniej pacjentki, która zgłosiła się do kliniki z powodu niemożności zajścia w ciążę. Na podstawie uzyskanych wyników badań zdecydowano się na leczenie niepłodności z zastosowaniem techniki zapłodnienia pozaustrojowego. W dwunastym dniu od transferu zarodków
pacjentka zgłosiła się do szpitala z powodu nudności, wymiotów, powiększenia się obwodu brzucha
oraz trudności w oddychaniu. Na podstawie przeprowadzonych badań rozpoznano ciążę wczesną
oraz zespół hiperstymulacji jajników. W wyniku zastosowanego leczenia zachowawczego dolegliwości
ustąpiły i pacjentka została wypisana do domu w stanie ogólnym dobrym. Po upływie dziewięciu dni,
została ponownie przyjęta do szpitala z powodu tępego bólu lewego barku promieniującego w kierunku
szyi oraz lewego ramienia. W badaniu USG stwierdzono zakrzep w miejscu połączenia lewej żyły szyjnej
zewnętrznej z żyłą podobojczykową i rozpoczęto leczenie heparyną drobnocząsteczkową. Po 21 dniach
terapii objawy ustąpiły, a chora została wypisana do domu z zaleceniem kontynuacji przyjmowania
heparyny. Dalej ciąża przebiegła bez powikłań. Powikłania zatorowo-zakrzepowe w przebiegu zespołu
hiperstymulacji nie są częste. Niemniej u pacjentek z rozpoznaną hiperstymulacją jajników należy brać
pod uwagę możliwość wystąpienia tego rodzaju komplikacji i odpowiednio wcześnie wdrażać leczenie
przeciwzakrzepowe.
Słowa kluczowe: indukcja owulacji, niepłodność, stan zatorowo-zakrzepowy, zespół hiperstymulacji
jajników
Abstract
A 28-year-old woman sought medical advice in the gynecology department because of infertility. Based
on the results of the infertility workup, it was decided to apply in vitro fertilization treatment in her case.
On the 12th day after embryo transfer, the patient was admitted to hospital because of nausea, vomiting,
abdominal distention, and difficulties in breathing. The diagnosis was early pregnancy and the ovarian
hyperstimulation syndrome (OHSS). After conservative treatment, the OHSS symptoms disappeared,
and she was discharged in a good condition. However, nine days later the patient was readmitted due to
a dull pain in her left shoulder, radiating onto the neck and left arm. Ultrasound examination revealed
a thrombotic clot at the junction of the left external jugular vein and subclavian vein. Treatment with lowmolecular-weight heparin was initiated. After 21 days of medication, the patient’s symptoms resolved
and, further, her pregnancy continued without complications. Although thromboembolic events are not
frequently encountered in the course of OHSS, prophylactic anticoagulant therapy should be considered
in all such patients.
Key words: infertility, ovarian hyperstimulation syndrome, ovulation induction, thromboembolism
DEV. PERIOD MED., 2012, XVI, 4, 303306
304
Cezary Grygoruk i wsp.
WSTĘP
Zespół hiperstymulacji jajników (ang. Ovarian
Hyperstimulation Syndrome; OHSS) jest najpoważniejszym powikłaniem indukcji jajeczkowania, potencjalnie zagrażającym życiu pacjentki (1). U podstaw
patofizjologii OHSS leży wzrost przepuszczalności
naczyń krwionośnych na skutek zwiększonego wydzielania przez jajniki szeregu wazoaktywnych substancji,
w tym: czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF),
angiotensyny, histaminy, insulinopodobnego czynnika
wzrostu 1 (IGF-1), naskórkowego czynnika wzrostu
(EGF), interleukin oraz prostaglandyn (2-5).
Ryzyko wystąpienia OHSS wzrasta u pacjentek młodych (poniżej 30 roku życia), cierpiących na alergię,
z niską masą ciała, z policystycznymi jajnikami, z OHSS
w wywiadzie oraz wysokim stężeniem estradiolu (E2)
w surowicy na koniec stymulacji jajeczkowania. Stężenie
E2 pomiędzy 3500-6000 pg/mL sprzyja wystąpieniu tego
powikłania u 1,5% kobiet, natomiast powyżej 6000 pg/mL
– u 38% pacjentek. Ponadto, ryzyko wystąpienia OHSS
jest od dwóch do pięciu razy wyższe w przypadku uzyskania ciąży (6, 7).
Nasilenie objawów klinicznych, zmian biochemicznych oraz ultrasonograficznych towarzyszących OHSS,
stało się podstawą do zaproponowania podziału OHSS na
kategorie kliniczne oraz stopnie zaawansowania (8-11).
Częstotliwość występowania ciężkiej postaci OHSS
określa się na 0,2-3% leczonych, a w obrazie klinicznym
dominują: powiększenie się jajników z rozwojem torbieli,
gromadzenie się płynu w jamie otrzewnowej, osierdziu
i opłucnej oraz duszność. W badaniach dodatkowych
stwierdza się hemokoncentrację, hipowolemię, zaburzenia
gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej
(2, 3). Pogorszeniu ulegają biochemiczne wykładniki
funkcji wątroby i nerek. Niekiedy dochodzi do uaktywnienia się mechanizmów wykrzepiania śródnaczyniowego z rozwojem najcięższego powikłania jakim jest
tworzenie zakrzepów i zatorów (12-14). Przedstawiamy
opis takiego przypadku.
OPIS PRZYPADKU
Dwudziestoośmioletnia pacjentka zgłosiła się do
kliniki z powodu niemożności zajścia w ciążę pomimo
trzyletnich starań. Pacjentka miesiączkowała nieregularnie
co 21-40 dni. Badania hormonalne wykonane w 4 dniu
cyklu miesięcznego wykazały: folikulotropina (FSH) – 5
IU/mL [norma: 3-12 mIU/mL], lutropina (LH) – 8,4 IU/
ml [norma: 2-13 mIU/mL], E2 – 81,9 pg/mL [norma:
12,5-166 pg/mL], testosteron (T) – 0,78 ng/mL [norma:
0,2-0,8 ng/mL]. W ultrasonografii (USG) narządu rodnego
stwierdzono jajniki policystyczne. W badaniu nasienia
męża pacjentki stwierdzono oligoastenoteratozoospermię.
Z wywiadu wynikało, iż w wieku 20 lat chorował na
świnkę z towarzyszącym zapaleniem lewego jądra. Ze
względu na obniżone parametry nasienia zdecydowano się
na zastosowanie techniki zapłodnienia pozaustrojowego
metodą docytoplazmatycznej iniekcji plemnika. W procesie
przygotowania pacjentki do kontrolowanej hiperstymulacji
hormonalnej (COH) zastosowano antykoncepcję hormo-
nalną oraz przeprowadzono desensybilizację przysadki
mózgowej przy pomocy analogu gonadoliberyny. Do COH
użyto rekombinowane FSH w dawce 150 IU dziennie
przez okres 10 dni. Stężenie E2 w dniu podania ludzkiej
gonadotropiny kosmówkowej (hCG) wynosiło 3280 pg/
mL. W czasie punkcji jajników pobrano 17 dojrzałych
oocytów MII. Po upływie 48 godzin od zapłodnienia
uzyskano 12 zarodków, z których 2 transferowano do
jamy macicy. Z pozostałych 10 wyhodowano 5 blastocyst, które poddano zamrożeniu. W dwunastym dniu po
transferze pacjentka zgłosiła się do szpitala z powodu
nudności, wymiotów, powiększenia się obwodu brzucha
oraz trudności w oddychaniu. Dolegliwości narastały
od dwóch dni. W badaniu podmiotowym stwierdzono
ciśnienie tętnicze 100/70 mm Hg, częstość pracy serca
110/min oraz wzdęty, tkliwy brzuch. Badanie USG narządów miednicy mniejszej wykazało: macicę prawidłowej
wielkości, płyn w zatoce Douglasa, endometrium grubości
16 mm, powiększone wielotorbielowato jajniki o wymiarach: prawy jajnik 18 x 16 cm, lewy jajnik 17 x 16 cm.
Test ciążowy wykonany z moczu był dodatni. Badania
laboratoryjne wykazały hemokoncentrację (hematokryt
– 51%) oraz hipoproteinemię (białko całkowite – 4,8 g/
dL). Zastosowano nawodnienie dożylne, dekstran, 20%
mannitol, 5% albuminę ludzką, heparynę drobnocząsteczkową. Po 30 dniach hospitalizacji pacjentka została
wypisana do domu w stanie ogólnym dobrym z zaleceniem przyjmowania drotaweryny oraz progesteronu
mikronizowanego. W dniu wypisu parametry morfologii
krwi oraz stężenie białka były prawidłowe. Stężenie betahCG we krwi było odpowiednie do zaawansowania ciąży
i wynosiło 11 200 mIU/mL. W USG wymiary prawego
jajnika wynosiły 14 x 8 cm, a lewego jajnika 12 x 7 cm.
W jamie brzusznej nadal stwierdzano około 400 mL płynu
a w jamie macicy zaobserwowano pęcherzyk ciążowy
o średnicy 20 mm.
Po dziewięciu dniach pacjentka została ponownie
przyjęta do szpitala z powodu tępego bólu lewego barku
promieniującego do szyi oraz lewego ramienia. W badaniu
fizykalnym stwierdzono poszerzenie żył szyjnych, obrzęk
lewej okolicy nad- i podobojczykowej, szyi oraz lewego
ramienia. Innych odchyleń nie stwierdzono. W USG
stwierdzono poszerzenie żyły szyjnej zewnętrznej i żyły
podobojczykowej częściowo zamkniętej przez zakrzep
długości około 4 cm i grubości 4 mm w miejscu połączenia żyły szyjnej zewnętrznej z żyłą podobojczykową
(ryc. 1). Zastosowano heparynę drobnocząsteczkową
(Fraxiparine 0,6 mL) w dawce 5700 IU 2 x 1 s.c. oraz
przerwano stosowanie progesteronu.
Po 21 dniach leczenia zachowawczego objawy ustąpiły
i pacjentka została wypisana do domu. W dniu wypisu
w USG żyły podobojczykowej stwierdzono obecność
zakrzepu o wymiarach: 2 cm długości oraz 4 mm szerokości. Pacjentce zalecono dalsze przyjmowanie preparatu
Fraxiparine w powyższej dawce oraz okresowe kontrole
w poradni hematologicznej. W 13 i 32 tygodniu ciąży
nie wykazały one jakichkolwiek odchyleń od normy.
Ciąża rozwijała się bez powikłań i w 39 tygodniu została
zakończona drogą cięcia cesarskiego. Noworodek płci
żeńskiej uzyskał 8 i 10 punktów w skali Apgar, odpowiednio, w 1 i 5 minucie po urodzeniu.
Zespół hiperstymulacyjny powikłany zakrzepicą
Ryc. 1. Zakrzep (A) w świetle żyły podobojczykowej lewej (B).
Fig. 1. Le subclavian vein (B) with thrombus (A).
DYSKUSJA
Wystąpienie OHSS dotyczy najczęściej pacjentek,
które poddano farmakologicznej indukcji owulacji z zastosowaniem gonadotropin, cytrynianu klomifenu lub
analogów gonadoliberyny. Samoistne postacie OHSS są
obserwowane niezwykle rzadko i zazwyczaj towarzyszą ciąży wielopłodowej lub zaśniadowi groniastemu
(15). Opisano także przypadki współistniejące z niedoczynnością tarczycy. W chorobie o typowym przebiegu
początkowo obserwuje się wzrost objętości jajników
z towarzyszącym uczuciem napięcia w podbrzuszu,
a w bardziej zaawansowanej postaci – nagromadzenie
płynu wysiękowego w jamie otrzewnej, co powoduje
powiększanie się obwodu brzucha i zwiększenie masy
ciała oraz bóle brzucha z nudnościami i wymiotami.
Płyn wysiękowy może się także gromadzić w jamie
opłucnej i osierdziu, czemu zazwyczaj towarzyszą narastające trudności w oddychaniu, często połączone
z dusznością.
U podstaw patofizjologii OHSS leży wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych, prowadzący
do gromadzenia się płynu w trzeciej przestrzeni.
Ucieczka płynu z łożyska naczyniowego prowadzi
do hipowolemii, hemokoncentracji, aktywacji czynników naczynioskurczowych i antynatriuretycznych,
hipoalbuminemii, a także oligurii i zaburzeń równowagi elektrolitowej oraz układu krzepnięcia (16, 17).
Dysfunkcja wątroby oraz powikłania zakrzepowo-zatorowe świadczą o bezpośrednim zagrożeniu życia
pacjentki (18-21).
OHSS jest schorzeniem wymagającym zwykle leczenia zachowawczego. Przebieg kliniczny ma charakter samoograniczający. W przypadku łagodnej postaci
objawy ustępują wraz z krwawieniem miesięcznym.
W przypadku cięższych postaci wymagana jest hospitalizacja. Ze względu na ryzyko pęknięcia jajników
ogranicza się wykonywanie badania ginekologicznego na
rzecz USG. Diagnostyka laboratoryjna obejmuje częste
oznaczanie hematokrytu, stężenia białka całkowitego
i albumin w surowicy, a także elektrolitów. Wskazana
305
jest również ocena wydolności wątroby i nerek oraz
układu krzepnięcia. Wykładnikami poważnych zaburzeń homeostazy ustroju są: leukocytoza >15 000/µL,
hematokryt >45%, stężenie sodu we krwi <135 mEq/L,
stężenie potasu we krwi >5 mEq/L, wzrost aktywności
enzymów wątrobowych oraz stężenie kreatyniny w surowicy >1,2 mg/dL (22).
W postępowaniu terapeutycznym OHSS podstawowe znaczenie ma wyrównanie hipowolemii, hipotensji
i oligurii. Główną rolę w trwałym wypełnieniu łożyska
naczyniowego odgrywają koloidy, wśród których rekomendowany jest roztwór hydroksyetylowanej skrobi
(HAES). W przypadku niedoborów białkowych zastosowanie znajdują preparaty ludzkich albumin (23).
Najgroźniejsze zaburzenia elektrolitowe związane są
z wystąpieniem hiperkaliemii, która może powodować
zaburzenia rytmu serca. Dlatego należy odpowiednio
wcześnie korygować zaburzenia elektrolitowe. W skrajnych przypadkach konieczna może być dializoterapia
(1). Hemokoncentracja towarzysząca OHSS zwiększa
ryzyko wystąpienia powikłań zatorowo-zakrzepowych.
W przypadku współistnienia dodatkowych zaburzeń
układu krzepnięcia, takich jak: niedobór białka C,
białka S, antytrombiny III, mutacja typu Leiden genu
czynnika V, mutacja G20210A genu protrombiny czy
obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, ryzyko
powikłań staje się bardzo wysokie. Z tego też względu istotne jest, aby u wszystkich pacjentek z OHSS
wdrażać profilaktykę przeciwzakrzepową preparatami
heparyny drobnocząsteczkowej w dawkach profilaktycznych lub heparyny niefrakcjonowanej w dawce
10 000 jedn./24 h, jak też odpowiednio wcześnie
uruchamiać pacjentkę. W przypadku narastającego
wodobrzusza, powodującego dolegliwości bólowe lub
problemy z oddychaniem, wykonuje się nakłucie odbarczające jamy otrzewnej pod kontrolą USG z dostępu
przezbrzusznego lub przezpochwowego. Usunięcie
zbyt dużej objętości płynu wysiękowego w krótkim
czasie może powodować hipowolemię, a w skrajnych
przypadkach wstrząs hipowolemiczny. Objawy niewydolności oddechowej towarzyszące obecności płynu
w jamie opłucnej oraz płyn w worku osierdziowym
są wskazaniem do wykonania nakłucia odbarczającego. W terapii farmakologicznej OHSS stosuje się
coraz częściej kabergolinę w dawce od 0,05 do 1 mg/
dobę (24). Zazwyczaj terapię rozpoczyna się wraz
z rozpoznaniem OHSS i kontynuuje aż do ustąpienia
objawów. Leczenie operacyjne OHSS jest stosowane
jedynie w przypadku stwierdzenia pęknięcia jajnika
lub jego skręcenia.
WNIOSKI
Najpoważniejszym powikłaniem indukcji jajeczkowania, potencjalnie zagrażającym życiu pacjentki, jest
OHSS. Zmiany zatorowo-zakrzepowe w przebiegu tego
zespołu nie są częste. Niemniej u pacjentek z rozpoznaną
hiperstymulacją jajników należy brać pod uwagę możliwość
wystąpienia tego rodzaju powikłań. Postulujemy wczesne
wdrażanie profilaktyki przeciwzakrzepowej preparatami
heparyny u wszystkich pacjentek z OHSS.
306
Cezary Grygoruk i wsp.
PIŚMIENNICTWO
1. Sansone P., Aurilio C., Pace M.C. i wsp.: Intensive care
treatment of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS).
Ann. N. Y. Acad. Sci., 2011, 1221, 109-118.
2. Ajonuma L.C.: Is vascular endothelial growth factor (VEGF)
the main mediator in ovarian hyperstimulation syndrome
(OHSS)? Med. Hypotheses., 2008, 70, 1174-1178.
3. Ajonuma L.C., Ajuonuma M.U., Ajuonuma B.C. i wsp.:
EG-VEGF concentrations may predict OHSS. Fertil. Steril.,
2011, 95, 37-39.
4. Enskog A., Nilsson L., Brannstrom M.: Peripheral
blood concentrations of inhibin B are elevated during
gonadotrophin stimulation in patients who later develop
OHSS and inhibin A concentrations are elevated after
OHSS onset. Hum. Reprod., 2000, 15, 532-538.
5. Enskog A., Nilsson L., Brannstrom M.: Plasma levels of free
vascular endothelial growth factor (VEGF) are not elevated
during gonadotropin stimulation in in vitro fertilization
(IVF) patients developing ovarian hyperstimulation
syndrome (OHSS): results of a prospective cohort study
with matched controls. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod.
Biol., 2001, 96, 196-201.
6. Aboulghar M.: Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome
(OHSS). Estradiol level has an important role in the prediction
of OHSS. Hum. Reprod., 2003, 18, 1140-1141.
7. Aboulghar M.A., Mansour R.T.: Ovarian hyperstimulation
syndrome: classifications and critical analysis of preventive
measures. Hum. Reprod. Update, 2003, 9, 275-289.
8. Schenker J.G., Weinstein D.: Ovarian hyperstimulation syndrome:
a current survey. Fertil. Steril., 1978, 30, 255-268.
9. Rabau E., David A., Serr D. i wsp.: Human menopausal
gonadotropins for anovulation and sterility. Results of
7 years of treatment. Am. J. Obstet. Gynecol., 1967, 98,
92-98.
10. Golan A., Ron-el R., Herman A. i wsp.: Ovarian hyperstimulation
syndrome: an update review. Obstet. Gynecol. Surv., 1989,
44, 430-440.
11. Navot D., Relou A., Birkenfeld A. i wsp.: Risk factors and
prognostic variables in the ovarian hyperstimulation
syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol., 1988, 159, 210-215.
12. McGowan B.M., Kay L.A., Perry D.J.: Deep vein thrombosis
followed by internal jugular vein thrombosis as a complication
of in vitro fertilization in a woman heterozygous for the
prothrombin 3’ UTR and factor V Leiden mutations. Am.
J. Hematol., 2003, 73, 276-278.
13. Mills M.S., Eddowes H.A., Fox R. i wsp.: Subclavian vein
thrombosis: a late complication of ovarian hyperstimulation
syndrome. Hum. Reprod., 1992, 7, 370-371.
14. Rao A.K., Chitkara U., Milki A.A.: Subclavian vein thrombosis
following IVF and ovarian hyperstimulation: a case report.
Hum. Reprod., 2005, 20, 3307-3312.
15. Irvine L.M.: Spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome
(OHSS): a rare but important differential diagnosis for
abdominal distension in early pregnancy. J. Obstet. Gynaecol.,
2011, 31, 338-339.
16. Cerrillo M., Rodriguez S., Mayoral M. i wsp.: Differential
regulation of VEGF after final oocyte maturation with
GnRH agonist versus hCG: a rationale for OHSS reduction.
Fertil. Steril., 2009, 91, 1526-1528.
17. Manno M., Tomei F.: Renin-angiotensin system activation
during severe OHSS: cause or effect? Fertil. Steril., 2008,
89, 488-489.
18. Alasiri S.A., Case A.M.: Thrombosis of subclavian and internal
jugular veins following severe ovarian hyperstimulation
syndrome: a case report. J. Obstet. Gynaecol. Can., 2008,
30, 590-597.
19. Chan W.S., Ginsberg J.S.: A review of upper extremity deep
vein thrombosis in pregnancy: unmasking the ‘ART’ behind
the clot. J. Thromb. Haemost., 2006, 4, 1673-1677.
20. Fleming T., Sacks G., Nasser J.: Internal jugular vein thrombosis
following ovarian hyperstimulation syndrome. Aust. N.
Z. J. Obstet. Gynaecol., 2012, 52, 87-90.
21. Salomon O., Schiby G., Heiman Z. i wsp.: Combined
jugular and subclavian vein thrombosis following assisted
reproductive technology – new observation. Fertil. Steril.,
2009, 92, 620-625.
22. Myrianthefs P., Ladakis C., Lappas V. i wsp.: Ovarian
hyperstimulation syndrome (OHSS): diagnosis and
management. Intens. Care Med., 2000, 26, 631-634.
23. Al-Inany H.G.: Human albumin is effective in prevention
of severe OHSS. Acta. Obstet. Gynecol. Scand., 2001, 80,
878-882.
24. Soares S.R.: Etiology of OHSS and use of dopamine agonists.
Fertil. Steril., 2012, 97, 517-522.
Wkład Autorów/Authors’ contributions
Według kolejności
Konflikt interesu/Conflicts of interest
Autorzy pracy nie zgłaszają konfliktu interesów.
The Authors declare that there is no conflict of interest.
Nadesłano/Received: 31.07.2012 r.
Zaakceptowano/Accepted: 10.10.2012 r.
Dostępne online/Published online
Adres do korespondencji:
Cezary Grygoruk
Centrum Ginekologiczno-Położnicze „Bocian”
ul. Akademicka 23, 15-267 Białystok
tel. 857-447-700
[email protected]