Cetirizine - lek pierwszego rzutu w terapii chorób

T E R A P I A
Prof. dr hab. n. med.
Edward Zawisza
Samodzielna Pracownia
Profilaktyki Zagrożeń
Środowiskowych Wydziału
Nauki o Zdrowiu
AM w Warszawie
Dr n. med.
Włodzimierz
Krygowski
Z.O.Z. Sanok
Oddział Laryngologiczny
Cetirizine
- lek pierwszego rzutu
w terapii chorób atopowych
Cetirizine - medication for atopic diseases
S U M M A R Y
Cetirizine is the best medication for controlling Hay Fever and Hay Astma Symptoms. In addition this drug is
indicated for treatment of urticaria in patients with and Atopic Dermatitis (AD).
...................................
Cetyryzyna jest najskuteczniejszym lekiem hamującym klasyczne
objawy pyłkowice. Jest także skuteczna w terapii pokrzywek przebiegających
u pacjentów cierpiących na AZS (atopowe zapalenie skóry)
Wprowadzenie
Cetirizina jest niezwykłym fascynującym lekiem, którego
triumf ze zdziwieniem jest obserwowany przez lekarzy na
wielu kontynentach. Jest to lek skuteczny, bezpieczny i
relatywnie tani. Szczególnie polecany jest w alergicznym
nieżycie nosa /ANN/, pokrzywkach i astmach siennych.
ANN jest niezwykle częstą jednostką chorobową obejmującą w Polsce ponad 25% populacji. ANN często współistnieje z astmą atopową a w szczególności z jej odmianą
tzw. astmą sienną (AS). Alergeny sezonowe są odpowiedzialne za większość ANN i AS. Obserwowany gwałtowny
wzrost zachorowań w ANN i AS jest trudny do wytłumaczenia. Czynniki genetyczne, wpływ czynników środowiskowych we wczesnym okresie poporodowym i ekspozycja
na alergeny odgrywają decydującą rolę. Naturalna historia
tych chorób nie jest obiecująca. Jedynie 10% pacjentów
jest wyleczonych (przewlekła farmakoterapia). Około 50%
odczuwa poprawę stanu klinicznego. A u 40% obserwuje
się pogorszenie i wystąpienie tzw. mieszanych atopowo infekcyjnych astm oskrzelowych.
Histamina
Histamina jest najważniejszym mediatorem zarówno ANN
jak i AS. Wywołuje ona skurcz mięśni gładkich, zwięk-
8
ALERGIA Wiosna 2003
szenie wydzielania śluzu, zwiększenie przepuszczalności
drobnych naczyń krwionośnych prowadzących do obrzęku śluzówki i pobudzenia parasympatycznego układu
nerwowego. Degranulacja komórek tucznych i bazofili
doprowadza do zwiększenia poziomu histaminy zarówno
górnych jak i dolnych drogach oddechowych.
Aktywacja komórki tucznej (KT)
Aktywacja KT prowadzi do uwolnienia wielu mediatorów,
których podział przedstawiony jest w tabeli 1.
IgE łączy się z receptorem o wysokiej aktywności
Fcε RI obecnym na komórkach tucznych i bazofilach.
Mostkowanie 2 cząsteczek IgE (związanych z Fcε RI)
prowadzi do degranulacji komórki tucznej. Uwalniane są
nie tylko mediatory preformowane takie jak histamina i
tryptaza, ale także nowogenerowane (prostaglandyny,
leukotrieny).
Usadowienie komórek tucznych na powierzchni błon
śluzowych układu oddechowego i przewodu pokarmowego, doprowadza do tego, że łatwo reagują one na bodźce
aktywacyjne. Aktywacja komórki tucznej może zachodzić
pod wpływem antygenów (zarówno wziewnych jak i pokarmowych), ćwiczeń fizycznych, aspiryny i innych związków
chemicznych. Dochodzi do degranulacji komórki, uwalniania mediatorów. Prowadzi to do skurczu mięśni gładkich
oraz zmian naczyniowych (poszerzenie łożyska naczyniowego). Obecność zdegranulowanych komórek tucznych
obserwuje się zarówno w sezonowych jak i całorocznych
zapaleniach błony śluzowej górnych dolnych dróg oddechowych w popłuczynach z drzewa oskrzelowego
(BAL) w astmie oskrzelowej obserwuje się zwiększony poziom PGD2, histaminy i tryptazy. Ciekawym jest to, że
podwyższony poziom histaminy w BAL-u, obserwuje się w
przypadku ANN bez współistniejącej astmy.
T E R A P I A
Bazofile
Bazofile posiadają na swojej powierzchni receptory o wysokim powinowadztwie (FCεRI), które aktywowane także
mogą doprowadzić do degranulacji tej komórki. Podobnie
jak komórki tuczne uwalniają one histaminę natomiast nie
produkują one PGD2. Z metabolitów kwasu arachidonowego produkują one duże ilości LTC4. Ilość produkowanego LTC4 przez mastocyty i bazofili jest tak sama. Produkują
one natomiast znacznie więcej LTC4 niż eozynofile. W bazofilach występują także znaczne ilości IL - 4 i IL - 13 do
których uwolnienia dochodzi zarówno spontanicznie jak i
pod wpływem reakcji mediowanej przez IgE.
Bazofile produkują więcej IL-4 niż Limfocyty. Mieszana
hodowla limfocytów produkuje jedynie 10% ilości IL-4
wytwarzanej przez bazofile.
Cetirizine - badania doświadczalne
Cetyryzyna jest selektywnym antagonistą receptorów H1.
Pojedyncza 10 mg dawka hamuje reakcję rumieniowo pęcherzową po śródskórnym wstrzyknięciem histaminy,
substancji 48/80* oraz wyciągu z pyłków traw. Zmniejsza
ona napływ eozynofilów do miejsca reakcji alergicznej
oraz hamuje chemotaksję eozynofilów In vitro. Znacząco
zmniejsza migrację leukocytów w kierunku alergenów,
bez zmniejszania poziomu histaminy i prostaglandyny D2.
Wpływ na migrację leukocytów nie wynika z redukcji uwalnianych mediatorów, ale jest pochodna bezpośredniego
wpływu leku na komórkę. Unikalną własnością cetyryzyny jest to, że zmniejsza ona ruchy i inne kinetyczne własności komórek zapalnych bez wpływania na wydzielane
przez te komórki mediatory.
W wielu badaniach wykazano, że dominującym fenotypem komórek infiltrujących skórę po podaniu śródskórnym antygenu jest limfocyt CD4+ oraz eozynofil.
Cetyryzyna hamuje migrację monocytów i limfocytów powstającą na skutek działania takich środków chemotaktycznych jak fMLP* i LTB4. Podobnie też hamowany jest
ruch eozynofilów. Ciekawym jest to, że poziom ECP (eosinophil cationic protein )nie jest redukowany nawet po 7
dniowym podawaniu leku w pełnej dawce (10mg /dobę)
Tabela 2 ilustruje te dane.
Cetyryzyna jest antyhistaminikiem o udowodnionej
skuteczności w terapii pyłkowic, pokrzywki, reakcji na
ukąszenia owadów oraz astmie siennej. W technice
okienka skórnego hamuje ona chemotaksji, eozynofili
wywołaną fMLP i PAF.
Ostatnie obserwacje wykazują, że cetirizine hamuje
opóźnioną reakcję skórną wywołana PAF i Kalikreiną.
Potwierdza to przypuszczenie, że oprócz działania antyhistaminowego lek ten posiada także silne działanie
przeciwzapalne. Ta późna reakcja skórna nie jest blokowana prze loratadyną i dexchlorphenyraminę.
W dawce 100ug/mil cetyryzyna skutecznie zapobiega adhezji eozynofilów do komórek endotelialnych. Ma,
więc ona silne działanie antyadhezyjne. Szczególnie hamowana jest adhezja wywołana IL-1 i fMLP. Zapobiega
ona ekspresji szeregu cząsteczek adhezyjnych takich
jak ICAM - 1 i VCAM - 1.
Przeprowadzone są badania nad wpływem cetyryzyny na inne procesy zapalne, w których monocyty i limfocyty T odgrywają zasadniczą rolę. Do chorób tych zaliczamy łuszczyce, reumatoidalne zapalenie stawów oraz
wrzodziejace zapalenie jelita grubego.
Cetyryzyna - badania kliniczne
Cetyryzyna jest skutecznym i dobrze tolerowanym lekiem. Nie przechodzi przez barierę naczyniowo - mózgową. Nie ma, więc działania nasennego. Jest ona
aktywnym metabolitem hydroksyzyny niepodlegającym
następowej transformacji. Nie ma ona też działania
kardiotokstycznego. Istnieje duża grupa lęków przeciwhistaminowych wykazująca silne właściwości kardiotoksyczne. Należą do niej astemizol i terfenadyna.
Obydwa te leki kiedy są podawane w dużych dawkach
u pacjentów z niewydolnością wątroby, mogą prowadzić do komorowej arytmii czasami kończącej się zatrzymaniem akcji serca. Powstaje to na skutek indukowanego przez te leki przedłużenia czasu przewodnictwa przedsionkowego - komorowego (QT). Ryzyko
wystąpienia tego powikłania jest szczególnie duże, gdy
jednocześnie podaje się antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, claritromycyna lub troleandromycyna) lub
doustne leki przeciwgrzybicze z grupy imidazoli (ketokonazol, itraconazol). W czasie podawania astemizolu i terfenadyny dochodzi do zahamowania pracy
enzymów cytochromowych z grupy P450 (CYP 3A4).
Blokada ta jest szczególnie silna, gdy jednocześnie
stosuje się makrolidy i itrakonazole. Wiele badań klinicznych i doświadczalnych wykazało, że podawanie
cetiriziny nie przedłuża czasu przewodnictwa QT. Nie
niesie więc ze sobą powstanie tego niebezpiecznego
powikłania. Wszystkie te cechy wskazują, że jest
ona idealnym lekiem w terapii chorób alergicznych. W
dawce 10mg na dobę likwiduje lub znacznie zmniejsza takie objawy pyłkowic jak kichanie, świąd nosa,
wypływ wodnistej wydzieliny z nosa, świąd i łzawienie
oczu. W sposób znaczący ustępuje też objawy astmy
* substancja 48/80 jest rutynowo stosowana w ocenie nieswoistej degranulacji komórki tucznej.
* fMLP - czynnik chemotaktyczny pochodzenia bakteryjnego
Wiosna 2003 ALERGIA
9
T E R A P I A
siennej (suchy kaszel, duszności, świsty w płucach,
krótki oddech, uczucie obręczy na klatce piersiowej).
Szczególnie jeżeli lek jest podawany profilaktycznie.
Leki antyhistaminowe maja swoje miejsce w terapii
astmy atopowej, szczególnie tej, która przebiega razem
z ANN. W jednostkach tych badano skuteczność astemizolu, terfenadyny i loratadyny. Ostatnio badania skupiły
się na cetyryzynie. Podawanie jej w dużych dawkach
20mg/dobę przez okres 2 tygodni skutecznie tłumi objawy
nadwrażliwości oskrzeli oraz blokuje wstępnie później fazy
reakcji alergicznej w wyniku prowokacji alergenowej.
Cetyryzyna jest najsilniejszym lekiem antyhistaminowym blokującym wystąpienie reakcji pęcherzowo
- rumieniowej po kontakcie ze swoistym alergenem.
Zapobiega też ona skurczowi oskrzeli powstałemu na
skutek prowokacji antyhistaminowe.
Cetyryzyna okazała się skuteczna w terapii pokrzywek, szczególnie tych przebiegających z atopowym zapaleniem skóry (AZS)
Badanie przeprowadzono na małych dzieciach od
12 do 24 miesięcy w teście klinicznym randomizowanym obejmującym 800 dzieci podawano jednej grupie
cetyryzynę w dawce 0,25mg/kg wagi a drugiej placebo.
Czas trwania badania wynosił 18 miesiecy (ETAC study).
Tabela 3 przedstawia wyniki tych badań.
Z badań wynika, że w grupie dzieci otrzymujących cetyryzynę częstość występowania pokrzywki obejmuję 5,8% i
jest trzykrotnie mniejsza od częstości pokrzywki występujących u dzieci otrzymujących placebo (16,2%). W tej próbie
klinicznej dawkę cetyryzyny podzielono na 2 porcje. Wynika
to z tego, że Cetyryzyna u małych dzieci posiada krótki czas
eliminacji (szybciej niż u dorosłych jest eliminowana z ustroju). W związku z tym ma krótki czas działania. Jednak osiąga ona wysokie stężenie w skórze i blokując receptory H1
daje korzystny przeciwpokrzywkowy efekt kliniczny.
Histamina pobudzając receptory H1 i H2 w naczyniach (żyłkach) postkapilarnych wywołuje wszystkie charakterystyczne dla pokrzywki objawy patologiczne: rozszerzenie naczyń, zwiększoną ich przepuszczalność oraz
tworzenie pęcherza pokrzywkowego. Działając poprzez
receptory H1 na małych, niezmielinizowanych, silnie rozgałęzionych, o wolnym przewodnictwie włóknach C, w
skórze, jest ona (histamina) odpowiedzialna za silny
świąd, suchość skóry i rumień.
Podając regularnie silny antyhistaminik, jakim jest
Cetyryzyna blokujemy te objawy. Stosowanie cetyryzyny przez długi okres czasu zapobiega wystąpieniu objawów chorobowych (działanie profilaktyczne).
Z badań, w których stosowano cetyryzynę w terapii
obrzęków, także wykazano jej skuteczność. Jednak w
tych przypadkach dawki powinny być znacznie większe
(do 20mg na dobę).
PIŚMIENNICTWO
1. Broide DH, Love S, Altman Altan, Wasserman SI. Evaluation of cetirizine in the treatment of patients with seasonal allergic rhinitis. J Allergy
Clin Immunol 1988; 26:100-7. 2. Jean Bousquet, MD, PhD, Paul van Cauvenberge, MD, PhD, Nikolai Khaltaev, MDIn collabration. Allergic Rhinitis
and Its Impact on Asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology. November 2001, part 2, Volume 108, Number 5. 3. Jonathan Corren, MD,.
The impact of allergic rhinitis on bronchial asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology. February 1998, part 2, volume 101, Number 2. 4.
Davies BH, Mullins J, Couch HA. Prophylactic treatment of seasonal allergic rhinitis: a comparison of cetirizine (Zirtek) and terfenadine (Triludan). Clin
Trials J 1989; 26:100-7. 5. Alkis G, Togias, MD. Systemic immunologic and inflammatory aspects of allergic rhinitis. Journal of Allergy and Clinical
Immunology. November 2000, part 2, volume 106, number 5.
Piśmiennictwo do artykułu „Dlaczego w astmie właśnie sterydy wziewne?” ze str. 13
Piśmiennictwo
1. Adelroth E., Rosenball L., Glennow C.: High dose inhaled budesonide in the treatment of severe dependent asthmatics - a 24 year study Allergy,
1985, 40, 58-64. 2. Bundschuh D.S., R. Riedel, A. Hatzelmann et al.: Efficacy and safety profile on the novel on site activated corticosteroid Ciclesonide.
ATS Congress San Francisco, 2001, abstract. 3. Brown H., Stores G., George W.: Bedomethasone dipropionate: a new steroid aerosol for the treatment
of allergic asthma. Brit Medd. J. 1972, 1, 585-590. 4. Carryer H., Koesche G., Prockman et al.: Effect of cortisone on bronchial asthma and hay fever accuring in subjects sensitive to ragweed pollen, J. Allergy, 1950, 21, 282-295. 5. Corren J., B. Bedrkowity, J. Murray et al.: Mometasone fuorate 400 mcg
once daily is more effective than budesonide 400 mcg once daily in improving pulmonary function in patients with moderate persistent asthma. ATS
Congress San Francisco 2001, abstract. 6. Droszcz W., Astma. Zarys patofizjologii i zasady diagnostyki i leczenia. Rozdział 14, PZWL, 2002. 7. Droszcz
W., M. Madalińska: Aerozol dwupropionianu beklometazonu (Becotide) w leczeniu astmy i skurczowego nieżytu oskrzeli. Pneumonol. Pol., 1976, XLIV,
333-337. 8. Haahtela T., Jarvinen M., Kava T. i wsp.: Effects of redusing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma. N. Engl. J.
Med. 1994, 331, 700-705. 9. Kowalski M.: Leczenie astmy w Polsce a międzynarodowe wytyczne. Badania AIRE, Alergia, Astma, Immunologia, 2001,
6 (supl. 1), 37-38. 10. Laitien L.A., Laitine A, Haahtela T.: A comparative study of the effects of an inhaled corticosteroid budesonide and a ß2-agonist,
terbutaline on air way inflammation in newly diagnosed asthma, double blind parallel - group controled trial, J. Allergy Clin. Immunol., 1992, 90, 32-42.
11. Ringdal N., Lundbäk N., Alton M. et al.: Comparabable effects of inhaled fluticasone propionate and budesonide on the HPH - axis in adult asthmatics, Resp. Med. 2000, 04, 482-489. 12. Suissa S., Ernst P.: Inhaled corticosteroids: Impact on asthma morbidity and mortality, J. Allergy Clin. Immunol.,
2001, 107, 937-945. 13. Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy, tłumaczenie, Medycyna Praktyczna, Wydanie specjalne, 2002.
14. Tood G.R.G., C.L. Acerini, R. Ross-Russell et al.: Survey of adrenal crisis associated with inhaled corticosteroids in United Kingdom, Arch. Dis. Child.
2002, 87, 457-461. 15. Węgiersko J.: Leczenie dychawicy oskrzelowej wstrząsami insulinowymi, Medycyna, 1936, 10, 8-12.
10
ALERGIA Wiosna 2003