Wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega

Wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 jako modulatory
wewnątrzkomórkowych szlaków przekazywania sygnałów
Streszczenie
W
ielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (WNKT ω-3), w szczególności kwasy
eikozapentaenowy (EPA) i dokozaheksaenowy (DHA), są aktywnymi biochemicznie
cząsteczkami, które mogą korzystnie wpływać na wewnątrzkomórkowe szlaki przekazywania sygnałów odpowiedzialne za rozwój chorób sercowo-naczyniowych. WNKT ω-3 zmieniają właściwości fizykochemiczne błonowych mikrodomen i związanych z nimi receptorów
i kanałów jonowych, regulują ekspresję genów działając na jądrowe receptory i czynniki
transkrypcyjne. DHA i EPA zmieniają profil syntezy eikozanoidów i są źródłem wyciszających zapalenie mediatorów. W niniejszej pracy przedstawiono aktualną wiedzę na temat
mechanizmów kardioprotekcyjnego działania WNKT ω-3.
WPROWADZENIE
Wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (WNKT ω-3), wraz z omega-6 (WNKT ω-6), należą do klasy tzw. niezbędnych kwasów tłuszczowych,
których organizmy ssaków i innych kręgowców nie mogą syntetyzować de
novo ze względu na brak enzymów (desaturaz) odpowiedzialnych za powstawanie podwójnych wiązań w pozycjach ω-6 i ω-3. Reakcje te mogą zachodzić
tylko w komórkach roślin, w których obecne są plastydy zawierające Δ12- i
Δ15-desaturazy. Prekursorem rodziny kwasów ω-3 jest kwas α-linolenowy
(ALA, 18:3 ω-3), natomiast ω-6 kwas linolowy (LA, 18:2 ω-6). ALA i LA na
drodze elongacji (wydłużania) łańcucha węglowodanowego i desaturacji
(tworzenia kolejnych wiązań podwójnych) przekształcane są do aktywniejszych biologicznie kwasów, odpowiednio kwasu eikozapentaenowego (EPA,
20:5 ω-3) i kwasu dokozaheksaenowego (DHA, 22:6 ω-3) oraz kwasu arachidonowego (AA, 20:4 ω-6) (Ryc. 1). Opisane procesy zachodzą głównie w wątrobie, gdzie występuje największa aktywność Δ5- i Δ6-desaturaz, wysoką
ekspresję mRNA dla enzymów obserwuje się również w mózgu i sercu [1,2].
U kręgowców większe powinowactwo do enzymów szlaku przemian wielonienasyconych kwasów tłuszczowych mają WNKT ω-6, dlatego metabolizm
ALA jest bardzo ograniczony i ALA nie może być alternatywnym źródłem
aktywniejszych metabolitów, u ludzi 0,2–8% ulega konwersji do EPA i tylko
0-4% do DHA [3].
Monika K. Duda*
Zakład Fizjologii Klinicznej, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Zakład Fizjologii Klinicznej CMKP, ul.
Marymoncka 99/103, 01-813 Warszawa; tel.:
(22) 569 38 40, faks: (22) 569 37 12, e-mail:
[email protected]
*
Artykuł otrzymano 21 marca 2012 r.
Artykuł zaakceptowano 27 kwietnia 2012 r.
Słowa kluczowe: wielonienasycone kwasy
tłuszczowe omega-3, kwas dokozaheksaenowy, kwas eikozapentaenowy, eikozanoidy, zapalenie, jądrowe czynniki transkrypcyjne
Wykaz skrótów: AA — kwas arachidonowy;
ALA — kwas α-linolenowy; COX — cyklooksygenaza; DHA — kwas dokozaheksaenowy;
EPA — kwas eikozapentaenowy; LA — kwas
linolowy; LOX — lipooksygenaza; LXR — receptor wątrobowy X; NF-κB — czynnik jądrowy kappa B; PPAR — receptory aktywowane
przez proliferatory peroksysomów; SREBP —
białko wiążące sekwencję regulowaną przez
sterole; WNKT ω-3 — wielonienasycone kwasy
tłuszczowe omega-3; WNKT ω-6 — wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-6
ALA i LA syntetyzowane są przede wszystkim przez rośliny, ich bogatym źródłem w diecie są oleje roślinne, oliwa z oliwek i orzechy. Proporcje, w jakich oba
kwasy występują w roślinach jest cechą gatunkową, np. ponad 50% wszystkich
kwasów tłuszczowych w nasionach lnu stanowi ALA, natomiast w nasionach słonecznika i soi LA. Glony,
algi i skorupiaki morskie
są źródłem EPA i DHA,
kwasy te są następnie intensywnie kumulowane w
tkankach ryb żyjących w
zimnych morzach, min. w
łososiu, tuńczyku, makreli, śledziach i dostarczane
w diecie do organizmu
człowieka. DHA występuje także w mleku matek i
jajach. Najbardziej rozpowszechnionym w żywności kwasem jest AA, który
w dużych ilościach obecny
Rycina 1. Szlak syntezy wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. Na zielono zaznaczono odbywającą się tylko w plastydach
jest w olejach roślinnych,
roślin syntezę kwasów linolowego i α-linolenowego. D — desaorzechach i mięsie.
turazy.
Postępy Biochemii 58 (2) 2012
149
i sfingofosfolipidów, a wzrasta ilość glicerofosfolipidów
z wbudowanymi DHA i EPA [6], w sercu są to głównie
fosfatydyloetanoloamina i fofatydylocholina [7]. Analiza
profilu kwasów tłuszczowych w fosfolipidach serca pokazuje, że stężenie DHA jest blisko 10-krotnie większe
niż EPA [8]. Jak zauważono ex vivo w modelach liposomów [5,9], fosfolipidy zawierające DHA mają charakterystyczny kształt, któremu zawdzięczają dużą elastyczność
i giętkość, dodatkowo występuje przestrzenne niedopasowanie cząstek DHA z cholesterolem i sfingofosfolipidami. Dzięki temu mikrodomeny o dużej zawartości DHA
w fosfolipidach charakteryzują się mniejszą grubością,
mniejszym stopniem upakowania i zwiększoną płynnością. Opisane zmiany właściwości fizykochemicznych
kaweoli i tratw lipidowych wpływają na lokalizację i
funkcjonowanie związanych z nimi białek — receptorów,
enzymów czy kanałów jonowych.
Rycina 2. Schemat wewnątrzkomórkowych szlaków przekazywania sygnałów
modulowanych przez wielonienasycone kwasy omega-3 (WNKT ω-3). AA —
kwas arachidonowy, EPA — kwas eikozapentaenowy, DHA — kwas dokozaheksaenowy, PLA2 — fosfolipaza A2, LXR — receptor wątrobowy X, NF-κB —
czynnik jądrowy kappa B, PPAR — receptory aktywowane przez proliferatory
peroksysomów, SREBP — białko wiążące sekwencję regulowaną przez sterole.
Dostarczone z pokarmem WNKT trafiają do krwi, z
której są wychwytywane przez komórki docelowe. Transport do komórki odbywa się poprzez szybką bierną dyfuzję typu flip-flop lub z udziałem białek transportujących
kwasy tłuszczowe FAT i FATP. W komórkach WNKT są
szybko przekształcane przez syntetazę acylo-CoA długich łańcuchów (LACS) do tioestrów. Powstałe kompleksy acylo-CoA mogą być estryfikowane do fosfolipidów
wbudowywanych do błon komórkowych, co wpływa
na właściwości fizykochemiczne tych błon. Uwalniane
przez fosfolipazę A2 (PLA2) z fosfolipidów WNKT stają
się substratem do produkcji eikozanoidów. Z udziałem
białek wiążących acylo-CoA (ACBP) WNKT są również
transportowane do jądra komórkowego, gdzie modulują aktywność jądrowych receptorów i czynników transkrypcyjnych (Ryc. 2). WNKT ω-3 i ω-6 oraz ich metabolity są istotnymi modulatorami procesów biochemicznych
zachodzących w komórkach, jednak ich odmienna budowa chemiczna determinuje różne, często przeciwstawne,
efekty ich działania.
WNKT ω-3 a właściwości błon plazmatycznych
i związanych z nimi białek
Funkcjonowanie kardiomiocytów, jak i innych komórek w organizmie, jest uzależniona od składu lipidowego
błon plazmatycznych, szczególnie kaweoli i tratw lipidowych (ang. lipid rafts). Te bogate w białka, cholesterol i
sfingofosfolipidy (sfingomieliny) mikrodomeny są swoistymi platformami biorącymi udział w przekazywaniu
sygnałów. Badania doświadczalne wskazują, że proporcjonalnie do zawartości WNKT ω-3 w diecie wzrasta ich
wbudowywanie do fosfolipidów błon plazmatycznych,
gdzie zastępują AA [4]. Zjawisko to obserwowano zarówno w obrębie mikrodomen jak i poza nimi [5]. W kaweolach i tratwach lipidowych spada zawartość cholesterolu
150
W modelach doświadczalnych pokazano, że wbudowanie WNKT ω-3 do mikrodomen moduluje wiele białek szlaków proprzerostowych kardiomiocytów [10-12], m.in.: (i)
prowadzi do spadku ilości białka H-Ras w kaweolach [6],
(ii) hamuje aktywność kinazy białkowej C-theta [13], (iii)
zapobiega indukowanym LPS dimeryzacji i włączaniu do
tratw lipidowych receptorów TLR-4 (ang. Toll-like receptor
4) [14]. Znajduje to odzwierciedlenie w wynikach doświadczeń, w których WNKT ω-3 zapobiegały przerostowi kardiomiocytów indukowanemu przez endotelinę 1 [15] i fenylefrynę [16], bądź też zmniejszały przerost przeciążonego
ciśnieniowo mięśnia sercowego u szczurów [17]. Wbudowywanie WNKT ω-3 do błon mitochondrialnych korzystnie
wpływa na funkcjonowanie enzymów łańcucha oddechowego, zależnych od kardiolipiny oksydazy cytochromu c
i translokazy ADP/ATP. W modelach zwierzęcych pokazano, że dieta bogata w WNKT ω-3 zapobiega, związanej
z wiekiem [18] lub wywołanej obciążeniem ciśnieniowym
[19], utracie kardiolipiny, co może skutkować efektywniejszą produkcją ATP.
WNKT ω-3 wywierają również wpływ na kanały jonowe zaangażowane w kształtowanie potencjału spoczynkowego i czynnościowego oraz wewnątrzkomórkowy
obieg Ca2+. Pokazano, że u zwierząt WNKT ω-3 hamują
aktywność kanałów wapniowych typu L i wymiennika
sód-wapń (NCX) oraz zwiększają gęstość prądów potasowych [20], co skutkuje skróceniem potencjałów czynnościowych i stabilizacją potencjału spoczynkowego. W
hodowlach kardiomiocytów obserwowano spadek aktywności zależnych od potencjału szybkich kanałów sodowych [21], co zwalnia przewodzenie i wydłuża okresy
refrakcji. Teoretycznie opisane zjawiska wywierają efekt
antyarytmiczny, jednak zwolnienie przewodzenia może
być również czynnikiem proarytmicznym. Sprzeczne wyniki dotyczące pro- i antyarytmicznego działania WNKT
ω-3 prezentują również badania kliniczne [22]. WNKT
ω-3 mogą modulować funkcję kanałów jonowych poprzez
zmianę środowiska lipidowego mikrodomen lub poprzez
bezpośrednie oddziaływanie na białko. Xiao i wsp. [23]
pokazali, że EPA znacznie słabiej hamuje prąd sodowy
w kardiomiocytach ludzkich, w których w podjednostce
α kanału sodowego na skutek mutacji reszta aspraginy
została zastąpiona resztą lizyny, co sugeruje, że WNKT
www.postepybiochemii.pl
ω-3 mogą oddziaływać bezpośrednio ze specyficznymi
miejscami w białkach.
WNKT ω-3 i synteza eikozanoidów
DHA i EPA zastępując w błonach plazmatycznych AA
prowadzą do spadku ilości substratu, z którego pod wpływem cyklooksygenazy 2 (COX-2) i lipooksygenaz (LOX)
powstają prozapalne eikozanoidy. WNKT ω-3 zmniejszają
produkcję prostaglandyn i tromboksanu serii 2, leukotrienów serii 4 oraz kwasu 5-hydroksyeikozatetraenowego
(5-HETE), spada również synteza przeciwzapalnych pochodnych AA — lipoksyn (LXA2). Alternatywnym substratem dla COX-2 i LOX staje się EPA, z którego powstają
prostaglandyny i tromboksan serii 3 oraz leukotrieny serii
5, związki o dużo słabszych właściwościach prozapalnych,
co skutkuje łagodniejszym przebiegiem procesu zapalnego
[24] (Ryc. 3).
WNKT ω-3 są również prekursorami odkrytych niedawno SPM (ang. specialized pro-resolving mediators), aktywnych
cząsteczek odpowiedzialnych za wygaszanie/rezolucję
procesu zapalnego (ang. resolution of inflammation). Do grupy tej zaliczamy syntetyzowane przez LOX z EPA rezolwiny typu E oraz powstające z DHA rezolwiny typu D, protektyny typu D i marezyny. Substancje te hamują migrację
neutrofilów do obszaru objętego zapaleniem, zmniejszają
syntezę adhezyjnych molekuł na powierzchni śródbłonka,
stymulują apoptozę neutrofilów i ich usuwanie przez makrofagi, hamują agregacje płytek zależną od tromboksanu
oraz redukują uwalnianie prozapalnych cytokin [25,26]. Istnieją jednak pewne różnice w ich aktywności, w badaniach
ex vivo obie rezolwina D1 i protektyna D1 hamowały produkcję MCP-1 i IL-8 przez ludzkie komórki śródbłonka, natomiast tylko protektyna D1 hamowała syntezę VCAM-1 na
powierzchni komórek [27]. Keyes i wsp. [28] pokazali, że resolwina E1 zmniejsza proporcjonalnie do dawki obszar za-
Rycina 3. Schemat metabolizmu kwasów arachidonowego (AA), eikozapentaenowego (EPA) i dokozaheksaenowego oraz biosyntezy odpowiednich klas eikozanoidów i wyciszających zapalenie mediatorów. Prostaglandyny i tromboksan
serii 2, leukotrieny 4 oraz kwas 5-hydroksyeikozatetraenowy (5-HETE) są silnymi
prozapalnymi eikozanoidami. Prostaglandyny i tromboksan serii 3 oraz leukotrieny serii 5 mają słabsze właściwości prozapalne. Lipoksyna (LXA4), rezolwiny
i protektyna są cząsteczkami o właściwościach wyciszających zapalenie. COX –
cykolooksygenaza, LOX – lipooksygenaza.
Postępy Biochemii 58 (2) 2012
wału mięśnia sercowego u szczura, efekt ten był związany
z aktywacją ścieżki pro-life Pi3K/Akt/eNOS oraz zahamowaniem aktywności proapotycznej kaspazy 3. SPM działają
za pośrednictwem specyficznych receptorów błonowych,
rezolwiny E1 są ligantami ChemR23 [29], natomiast rezolwiny D1 — ALX i GPR32 [30]. WNKT ω-3 są również substratem dla epoksygenazy CYP450, która syntetyzuje bardzo aktywne MEFA (ang. CYP450-generated mono-epoxides
from EPA and DHA). Substancje te działają przeciwzapalnie
[31] i wpływają na funkcjonowanie kanałów jonowych, min.
stymulują tzw. duże kanały potasowe aktywowane jonami
Ca2+ w mięśniach gładkich naczyń wieńcowych [32]. Ex vivo
w kardiomiocytach MEFA hamowały spontaniczne skurcze
w odpowiedzi na zewnątrzkomórkowy wzrost Ca2+ [33].
Proces zapalny jest naturalną reakcją obronną organizmu,
która gaśnie po usunięciu egzo- lub endogennego patogenu. Przewlekły stan zapalny jest zjawiskiem niekorzystnym
i odpowiada min. za rozwój miażdżycy. Zatem niezmiernie
istotne jest zachowanie równowagi między prozapalnymi a wygaszającymi mediatorami, co zależy min. od ilości
dostarczonych z dietą WNKT ω-3 i WNKT ω-6. Optymalny stosunek WNKT ω-3 do WNKT ω-6 w diecie powinien
wynosić 1:4–1:5. W typowej diecie krajów rozwiniętych (w
tzw. zachodniej diecie) stosunek WNKT ω-3 do WNKT ω-6
wzrósł do 1:15–1:30 i uważany jest za niezależny czynnik
rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.
WNKT ω-3 i czynniki transkrypcyjne
Jak pokazują badania WNKT ω-3 są również ligandami
jądrowych receptorów i modulatorami czynników transkrypcyjnych takich jak: PPAR (ang. peroxisome proliferatoractivated receptor), LXR (ang. liver X receptor), FXR (ang. fernesoid X receptor), SREBP (ang. sterol regulatory element-binding
protein), HNF-4α (ang. hepatocyte nuclear factor-4α), NF-κB
(ang. nuclear factor κB). Cząsteczki te kontrolują ekspresję
genów kodujących syntezę licznych białek zaangażowanych w komórkowy metabolizm lipidów i węglowodanów,
proces zapalny oraz wzrost i różnicowanie komórek.
PPAR a, b/d i g to grupa jądrowych receptorów, które po
związaniu ligandów (kwasów tłuszczowych) łączą się z receptorami retinoidowymi X (RXR), powstały dimer rozpoznaje i wiąże się ze swoistymi miejscami na DNA — PPRE
(ang. PPAR-response element), co prowadzi do aktywacji specyficznych genów. Hepatocyty, mięśnie szkieletowe oraz
kardiomiocyty to komórki o największej produkcji PPAR a
i b/d, które kontrolują ekspresję genów dla białek odpowiedzialnych za metabolizm kwasów tłuszczowych, takich jak:
(i) dokomórkowe transportery kwasów tłuszczowych FAT
i FATP1; (ii) transferaza karnityno-palmitynowa I (CPT-I) przenosząca kwasy tłuszczowe do macierzy mitochondrialnej; (iii) enzymy uczestniczące w mitochondrialnej
β-oksydacji: dehydrogenaza acylo-CoA średnich i długich
łańcuchów (odpowiednio MCAD i LCAD), tiolaza; (iv) enzymy uczestniczące w peroksysomalnej β-oksydacji: oksydaza acylo-CoA (ACO) i dehydrogenaza acylo-CoA bardzo
długich łańcuchów (VLCAD); (v) kinaza dehydrogenazy
pirogronianowej hamująca utlenianie glukozy oraz (vi)
białka rozprzęgające mitochondrialny łańcuch oddechowy:
UCP 2 i UCP 3 [34,35]. WNKT ω-3 jako naturalne aktywa-
151
tory PPAR [36] zwiększają ekspresję genów kodujących
białka uczestniczące w katabolizmie kwasów tłuszczowych
[17,37]. Nadmierne gromadzenie lipidów (min. triacylogliceroli i ceramidów) w sercu jest jedną z przyczyn przerostu i upośledzenia funkcji skurczowej mięśnia sercowego,
które są charakterystyczne dla otyłości, cukrzycy typu 2 czy
zespołu kardiometabolicznego [38,39]. Tym niekorzystnym
efektom wynikającym z gromadzenia lipidów można zapobiegać stosując WNKT ω-3. PPARa oraz PPARg kontrolują
także aktywność receptorów jądrowych i czynników transkrypcyjnych, m.in. hamują LXR [40] i NF-κB [41,42].
Kolejnymi jądrowymi receptorami, których aktywność modyfikują WNKT ω-3 są LXR a i b. Receptory te po
związaniu oksysteroli, które są ich endogennymi ligandami, tworzą z RXR dimery rozpoznające swoiste miejsca na
DNA, LXRE (ang. LXR-response element). LXR kontrolują
ekspresję genów kodujących białka odpowiedzialne za: (i)
metabolizm kwasów tłuszczowych: SREBP1c, syntaza kwasów tłuszczowych (FAS), karboksylaza acetylo-CoA (ACC),
dezaturaza stearoilo-CoA 1 (SDC1); (ii) transport cholesterolu: ABC-transporter G5 (ang. ATP-Binding Cassette, ABC),
ABC-transporter G8 oraz (iii) syntezę kwasów żółciowych
z cholesterolu, 7α-hydroksylaza (Cyp7α) [43,44]. WNKT
ω-3 łącząc się z LXR uniemożliwiają aktywację LXR-zależnych genów, co w konsekwencji hamuje lipogenezę i
zmniejsza wewnątrzkomórkową pulę lipidów [44]. Badania wykorzystujące hodowle hepatocytów proponują kilka
innych współistniejących mechanizmów działania WNKT
ω-3. WNKT ω-3: (i) hamują zdolność LXR do przyłączania
oksysteroli [45]; (ii) łącząc się z heterodimerem LXR/RXR
hamują ich zdolność do interakcji z LXRE [46] oraz (iii) aktywują PPAR, które wiążąc się z LXR hamują ich działanie
[40]. Jak sugerują badania wpływ WNKT ω-3 na LXR zależy
od dawki; przy dużych stężeniach, które można zastosować
w hodowlach komórkowych WNKT ω-3 hamują aktywność
LXR [46]. Wyniki doświadczeń na zwierzętach nie są jednoznaczne. U szczurów karmionych dietą wzbogaconą WNKT
ω-3 nie zaobserwowano zmian w ekspresji genów kodujących białka uczestniczące w wątrobowym metabolizmie
cholesterolu: ABCG5, ABCG8 i Cyp7α, które są uznawane
za klasyczne geny LXR-zależne [47]. Natomiast u myszy
karmionych dietą z WNKT ω-3, w wątrobie obserwowano
wzrost syntezy LXR oraz Cyp7α [48]. Jednak na podstawie
dostępnych w przytoczonych pracach informacji, nie można porównać ilości WNKT ω-3 w dietach.
SREBP są czynnikami transkrypcyjnymi regulującymi
ekspresję genów, których region promotorowy zawiera sekwencję regulowaną przez sterole. SREBP syntetyzowane
są, jako nieaktywne prekursory, które związane są z siateczką endoplazmatyczną. W odpowiedzi na spadek stężenia
steroli w komórce dochodzi do hydrolizy SREBP, które są
transportowane do jądra komórkowego, gdzie łączą się z
sekwencjami DNA regulowanymi przez sterole swoistych
genów [49]. Izoforma SREBP1c, kontroluje ekspresję genów
dla kluczowych enzymów odpowiedzialnych za syntezę
w wątrobie (i) de novo kwasów tłuszczowych: ACC i FAS
oraz (ii) triacylogliceroli: acylotransferaza diacyloglicerolu i
fosfohydrolaza fosfatydowa [49]. Pokazano, że WNKT ω-3
mogą hamować syntezę SREBP1c wtórnie do spadku aktywności LXR [47,50] lub zmniejszać hydrolizę i uwalnianie
152
aktywnych czynników SREBP1c z siateczki endoplazmatycznej [51]. A zatem, WNKT ω-3 obniżając transkrypcję
SREBP1c-zależnych genów hamują syntezę kwasów tłuszczowych i triacylogliceroli. Wpływ LXR i SREBP-1c na metabolizm lipidów w innych komórkach, m.in. w sercu pozostaje niejasny. Spadek wątrobowej produkcji triacylogliceroli, w następstwie spadku dostępności substratu (kwasów
tłuszczowych) oraz produkcji enzymów odpowiedzialnych
za ich syntezę, jest najlepiej udokumentowanym i poznanym efektem działania WNKT ω-3 [52,53]. Wysoka dawka
3–4 g/dobę WNKT ω-3 stosowana jest w leczeniu hypertriacyloglicerydemii.
Poziom aktywności NF-κB odgrywa kluczową rolę w regulacji transkrypcji genów kodujących białka szlaków prozapalnych. NF-κB występuje w cytoplazmie w formie nieaktywnej, jako kompleks z białkiem IκB. Fosforylacja białka
IκB przez kinazę IκB prowadzi do odłączenia aktywnego
NF-κB i jego wędrówki do jądra komórkowego, gdzie stymuluje ekspresję ponad 800 genów [54]. Aktywacja NF-κB
zwiększa m.in. ekspresję: (i) prozapalnych cytokin: IL-1β,
IL-2, IL-6, IL-12, TNFα; (ii) chemokin: białko chemotaktyczne makrofagów typu 1 (MCP-1) i białko zapalne makrofagów typu 1α (MIP-1α); (iii) molekuł adhezyjnych: ICAM-1 i
VCAM-1 oraz (iv) indukcyjnych enzymów: COX-2, syntazy
tlenku azotu (iNOS) i PLA2. Jak pokazują badania, aktywność NF-κB jak i stężenie NF-κB- zależnych mediatorów zapalenia były znacznie niższe u ludzi [55-57] i zwierząt [4,58]
przyjmujących suplementację WNKT ω-3. Korzyści z zastosowania WNKT ω-3 obserwuje się w patologiach, których
istotnym elementem jest proces zapalny, m.in. miażdżyca
lub przebudowa mięśnia sercowego w odpowiedzi na przeciążenie ciśnieniowe. Proponowanych jest kilka mechanizmów, w jakich WNKT ω-3 mogą obniżać aktywność NFκB, WNKT ω-3: (i) zapobiegają fosforylacji IκB, co zapobiega
przemieszczaniu się NF-κB i transkrypcji NF-κB-zależnych
genów [59]; (ii) zmniejszają zdolność wiązania NF-κB z odpowiednimi miejscami na DNA [60]; (iii) aktywują PPAR α
i γ, które wiążąc się z NF-κB osłabiają jego działanie [61]. W
hodowlach dendrocytów pokazano, że rezolwina E1 wiążąc
się z receptorem Chem R23, może wygaszać aktywność NFκB [29].
PODSUMOWANIE
DHA i EPA są bardzo aktywnymi cząsteczkami modyfikującymi szereg wewnątrzkomórkowych szlaków przekazywania sygnałów. Wpływają także na funkcjonowanie
mitochondriów i produkcję ATP, metabolizm lipidów oraz
odczyn zapalny. Plejotropową aktywność WNKT ω-3 wykorzystuje się w zapobieganiu i leczeniu chorób sercowo-naczyniowych.
Piśmiennictwo
1. Cho HP, Nakamura M, Clarke SD (1999) Cloning, expression, and fatty acid regulation of the human delta-5 desaturase. J Biol Chem 274:
37335-37339
2. Cho HP, Nakamura MT, Clarke SD (1999) Cloning, expression, and
nutritional regulation of the mammalian Delta-6 desaturase. J Biol
Chem 274: 471-477
3. Burdge GC, Jones AE, Wootton SA (2002) Eicosapentaenoic and docosapentaenoic acids are the principal products of alpha-linolenic acid
metabolism in young men. Br J Nutr 88: 355-363
www.postepybiochemii.pl
4. Duda MK, O’Shea KM, Tintinu A, Xu W, Khairallah RJ, Barrows BR,
Chess DJ, Azimzadeh AM, Harris WS, Sharov VG, Sabbah HN, Stanley WC (2009) Fish oil, but not flaxseed oil, decreases inflammation
and prevents pressure overload-induced cardiac dysfunction. Cardiovasc Res 81: 319-327
5. Shaikh SR, Rockett BD, Salameh M, Carraway K (2009) Docosahexaenoic acid modifies the clustering and size of lipid rafts and the lateral
organization and surface expression of MHC class I of EL4 cells. J Nutr
139: 1632-1639
6. Ma DW, Seo J, Switzer KC, Fan YY, McMurray DN, Lupton JR, Chapkin RS (2004) n-3 PUFA and membrane microdomains: a new frontier
in bioactive lipid research. J Nutr Biochem 15: 700-706
7. Stillwell W, Wassall SR (2003) Docosahexaenoic acid: membrane properties of a unique fatty acid. Chem Phys Lipids 126: 1-27
8. Harris WS, Sands SA, Windsor SL, Ali HA, Stevens TL, Magalski A,
Porter CB, Borkon AM (2004) Omega-3 fatty acids in cardiac biopsies
from heart transplantation patients: correlation with erythrocytes and
response to supplementation. Circulation 110: 1645-1649
9. Stillwell W, Shaikh SR, Zerouga M, Zerouga M, Siddiqui R, Wassall
SR (2005) Docosahexaenoic acid affects cell signaling by altering lipid
rafts. Reprod Nutr Dev 45: 559-579
10.Wei BR, Martin PL, Hoover SB, Spehalski E, Kumar M, Hoenerhoff MJ,
Rozenberg J, Vinson C, Simpson RM (2011) Capacity for resolution of
Ras-MAPK-initiated early pathogenic myocardial hypertrophy modeled in mice. Comp Med 61: 109-118
11.De Windt LJ, Lim HW, Haq S, Force T, Molkentin JD (2000) Calcineurin promotes protein kinase C and c-Jun NH2-terminal kinase activation in the heart. Cross-talk between cardiac hypertrophic signaling
pathways. J Biol Chem 275: 13571-13579
12.Ha T, Li Y, Hua F, Ma J, Gao X, Kelley J, Zhao A, Haddad GE, Williams
DL, William Browder I, Kao RL, Li C (2005) Reduced cardiac hypertrophy in toll-like receptor 4-deficient mice following pressure overload.
Cardiovasc Res 68: 224-234
13.Fan YY, Ly LH, Barhoumi R, McMurray DN, Chapkin RS (2004) Dietary docosahexaenoic acid suppresses T cell protein kinase C theta lipid
raft recruitment and IL-2 production. J Immunol 173: 6151-6160
14.Wong SW, Kwon MJ, Choi AM, Kim HP, Nakahira K, Hwang DH
(2009) Fatty acids modulate Toll-like receptor 4 activation through regulation of receptor dimerization and recruitment into lipid rafts in a
reactive oxygen species-dependent manner. J Biol Chem 284: 2738427392
15.Shimojo N, Jesmin S, Zaedi S, Maeda S, Soma M, Aonuma K, Yamaguchi I, Miyauci T (2006) Eicosapentaenoic acid prevents endothelin-1-induced cardiomyocyte hypertrophy in vitro through the suppression of
TGF-beta 1 and phosphorylated JNK. Am J Physiol Heart Circ Physiol
291: H835-H845
16.Siddiqui RA, Shaikh SR, Kovacs R, Stillwell W, Zaloga G (2004) Inhibition of phenylephrine-induced cardiac hypertrophy by docosahexaenoic acid. J Cell Biochem 92: 1141-1159
17.Duda MK, O’Shea KM, Lei B, Barrows BR, Azimzadeh AM, McElfresh
TE, Hoit BD, Kop WJ, Stanley WC (2007) Dietary supplementation
with omega-3 PUFA increases adiponectin and attenuates ventricular
remodeling and dysfunction with pressure overload. Cardiovasc Res
76: 303-310
18.Pepe S (2005) Effect of dietary polyunsaturated fatty acids on age-related changes in cardiac mitochondrial membranes. Exp Gerontol 40:
751-758
19.Shah KB, Duda MK, O’Shea KM, Sparagna GC, Chess DJ, Khairallah
RJ, Robillard-Frayne I, Xu W, Murphy RC, Des Rosiers C, Stanley WC
(2009) The cardioprotective effects of fish oil during pressure overload
are blocked by high fat intake: role of cardiac phospholipid remodeling. Hypertension 54: 605-611
20.Verkerk AO, van Ginneken AC, Berecki G, den Ruijter HM, Schumacher CA, Veldkamp MW, Baartscheer A, Casini S, Opthof T, Hovenier
R, Fiolet JW, Zock PL, Coronel R (2006) Incorporated sarcolemmal fish
oil fatty acids shorten pig ventricular action potentials. Cardiovasc Res
70: 509-520
Postępy Biochemii 58 (2) 2012
21.Xiao YF, Ma L, Wang SY, Josephson ME, Wang GK, Morgan JP, Leaf
A (2006) Potent block of inactivation-deficient Na+ channels by n-3 polyunsaturated fatty acids. Am J Physiol Cell Physiol 290: C362-C370
22.Leaf A, Kang JX, Xiao YF, Billman GE (2003) Clinical prevention of
sudden cardiac death by n-3 polyunsaturated fatty acids and mechanism of prevention of arrhythmias by n-3 fish oils. Circulation 107:
2646-2652
23.Xiao YF, Ke Q, Wang SY, Auktor K, Yang Y, Wang GK, Morgan JP,
Leaf A (2001) Single point mutations affect fatty acid block of human
myocardial sodium channel alpha subunit Na+ channels. Proc Natl
Acad Sci USA 98: 3606-3611
24.Murakami M (2011) Lipid mediators in life science. Exp Anim 60: 7-20
25.Serhan CN, Gotlinger K, Hong S, Arita M (2004) Resolvins, docosatrienes, and neuroprotectins, novel omega-3-derived mediators, and their
aspirin-triggered endogenous epimers: an overview of their protective
roles in catabasis. Prostaglandins Other Lipid Mediat 73: 155-172
26.Marcheselli VL, Hong S, Lukiw WJ, Tian XH, Gronert K, Musto A,
Hardy M, Gimenez JM, Chiang N, Serhan CN, Bazan NG (2003) Novel
docosanoids inhibit brain ischemia-reperfusion-mediated leukocyte
infiltration and pro-inflammatory gene expression. J Biol Chem 278:
43807-43817
27.Merched AJ, Ko K, Gotlinger KH, Serhan CN, Chan L (2008) Atherosclerosis: evidence for impairment of resolution of vascular inflammation governed by specific lipid mediators. FASEB J 22: 3595-3606
28.Keyes KT, Ye Y, Lin Y, Zhang C, Perez-Polo JR, Gjorstrup P, Birnbaum
Y (2010) Resolvin E1 protects the rat heart against reperfusion injury.
Am J Physiol Heart Circ Physiol 299: H153-H164
29.Arita M, Bianchini F, Aliberti J, Sher A, Chiang N, Hong S, Yang R, Petasis NA, Serhan CN (2005) Stereochemical assignment, antiinflammatory properties, and receptor for the omega-3 lipid mediator resolvin
E1. J Exp Med 201: 713-722
30.Krishnamoorthy S, Recchiuti A, Chiang N, Yacoubian S, Lee CH, Yang
R, Petasis NA, Serhan CN (2010) Resolvin D1 binds human phagocytes with evidence for proresolving receptors. Proc Natl Acad Sci USA
107: 1660-1665
31.Morin C, Sirois M, Echavé V, Albadine R, Rousseau E (2010) 17,18-epoxyeicosatetraenoic acid targets PPARγ and p38 mitogen-activated protein kinase to mediate its anti-inflammatory effects in the lung: role of
soluble epoxide hydrolase. Am J Respir Cell Mol Biol 43: 564-575
32.Wang RX, Chai Q, Lu T, Lee HC (2011) Activation of vascular BK channels by docosahexaenoic acid is dependent on cytochrome P450 epoxygenase activity. Cardiovasc Res 90: 344-352
33.Arnold C, Markovic M, Blossey K, Wallukat G, Fischer R, Dechend R,
Konkel A, von Schacky, Luft FC, Muller DN, Rothe M, Schunck WH
(2010) Arachidonic acid-metabolizing cytochrome P450 enzymes are
targets of omega-3 fatty acids. J Biol Chem 285: 32720-32733
34.Berger J, Moller DE (2002) The mechanisms of action of PPARs. Annu
Rev Med 53: 409-435
35.Yang Q, Li Y (2007) Roles of PPARs on regulating myocardial energy
and lipid homeostasis. J Mol Med (Berl) 85: 697-706
36.Xu HE, Lambert MH, Montana VG, Parks DJ, Blanchard SG, Brown
PJ, Sternbach DD, Lehmann JM, Wisely GB, Willson TM, Kliewer SA,
Milburn MV (1999) Molecular recognition of fatty acids by peroxisome
proliferator-activated receptors. Mol Cell 3: 397-403
37.Jump DB, Clarke SD, Thelen A, Liimatta M (1994) Coordinate regulation of glycolytic and lipogenic gene expression by polyunsaturated
fatty acids. J Lipid Res 35: 1076-1084
38.Alpert MA, Hashimi MW (1993) Obesity and the heart. Am J Med Sci
306: 117-123
39.Sharma S, Adrogue JV, Golfman L, Uray I, Lemm J, Youker K, Noon
GP, Frazier OH, Taegtmeyer H (2004) Intramyocardial lipid accumulation in the failing human heart resembles the lipotoxic rat heart. FASEB J 18: 1692-1700
40.Miyata KS, McCaw SE, Patel HV, Rachubinski RA, Capone JP (1996)
The orphan nuclear hormone receptor LXR alpha interacts with the
peroxisome proliferator-activated receptor and inhibits peroxisome
proliferator signaling. J Biol Chem 271: 9189-9192
153
41.Poynter ME, Daynes RA (1998) Peroxisome proliferator-activated
receptor alpha activation modulates cellular redox status, represses
nuclear factor-kappaB signaling, and reduces inflammatory cytokine
production in aging. J Biol Chem 273: 32833-32841
51.Kim HJ, Miyazaki M, Man WC, Ntambi JM (2002) Sterol regulatory
element-binding proteins (SREBPs) as regulators of lipid metabolism:
polyunsaturated fatty acids oppose cholesterol-mediated induction of
SREBP-1 maturation. Ann N Y Acad Sci 967: 34-42
42.Maeda N, Takahashi M, Funahashi T, Kihara S, Nishizawa H, Kishida
K, Nagaretani H, Matsuda M, Komuro R, Ouchi N, Kuriyama H, Hotta K, Nakamura T, Shimomura T, Matsuzawa Y (2001) PPARgamma
ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin,
an adipose-derived protein. Diabetes 50: 2094-2099
52.Harris WS (1997) n-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J Clin Nutr 65 (Suppl): 1645S-1654S
43.Schultz JR, Tu H, Luk A, Repa JJ, Medina JC, Li L, Schwendner S,
Wang S, Thoolen M, Mangelsdorf DJ, Lustong KD, Shan B (2000) Role
of LXRs in control of lipogenesis. Genes Dev 14: 2831-2838
44.Repa JJ, Mangelsdorf DJ (2000) The role of orphan nuclear receptors
in the regulation of cholesterol homeostasis. Annu Rev Cell Dev Biol
16: 459-481
45.Ou J, Tu H, Shan B, DeBose-Boyd RA, Bashmokov Y, Goldstein JL,
Brown MS (2001) Unsaturated fatty acids inhibit transcription of the
sterol regulatory element-binding protein-1c (SREBP-1c) gene by antagonizing ligand-dependent activation of the LXR. Proc Natl Acad Sci
USA 98: 6027-6032
46.Yoshikawa T, Shimano H, Yahagi N, Ide T, Amemiya-Kudo M, Matsuzaka T, Nakakuki M, Tomita S, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi
K, Takahashi A, Sone H, Osuga Ji J, Gotoda T, Ishibashi S, Yamada N
(2002) Polyunsaturated fatty acids suppress sterol regulatory element-binding protein 1c promoter activity by inhibition of liver X receptor
(LXR) binding to LXR response elements. J Biol Chem 277: 1705-1711
47.Pawar A, Botolin D, Mangelsdorf DJ, Jump DB (2003) The role of liver
X receptor-alpha in the fatty acid regulation of hepatic gene expression. J Biol Chem 278: 40736-40743
48.Bérard AM, Dumon MF, Darmon M (2004) Dietary fish oil up-regulates cholesterol 7alpha-hydroxylase mRNA in mouse liver leading to an
increase in bile acid and cholesterol excretion. FEBS Lett 559: 125-128
49.Brown MS, Goldstein JL (1997) The SREBP pathway: regulation of
cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor. Cell 89: 331-340
50.Zaima N, Sugawara T, Goto D, Hirata T (2006) Trans geometric isomers of EPA decrease LXRalpha-induced cellular triacylglycerol via
suppression of SREBP-1c and PGC-1beta. J Lipid Res 47: 2712-2717
53.Harris WS, Bulchandani D (2006) Why do omega-3 fatty acids lower
serum triglycerides? Curr Opin Lipidol 17: 387-393
54.Valen G, Yan ZQ, Hansson GK (2001) Nuclear factor kappa-B and the
heart. J Am Coll Cardiol 38: 307-314
55.Lopez-Garcia E, Schulze MB, Manson JE, Meigs JB, Albert CM, Rifai N,
Willett WC, Hu FB (2004) Consumption of (n-3) fatty acids is related
to plasma biomarkers of inflammation and endothelial activation in
women. J Nutr 134: 1806-1811
56.Lennie TA, Chung ML, Habash DL, Moser DK (2005) Dietary fat intake and proinflammatory cytokine levels in patients with heart failure.
J Card Fail 11: 613-618
57.Mehra MR, Lavie CJ, Ventura HO, Milani RV (2006) Fish oils produce
anti-inflammatory effects and improve body weight in severe heart failure. J Heart Lung Transplant 25: 834-838
58.Yamada H, Yoshida M, Nakano Y, Suganami T, Satoh N, Mita T, Azuma K, Itoh M, Yamamoto Y, Kamei Y, Horie M, Watada H, Ogawa Y
(2008) In vivo and in vitro inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and endothelial adhesion molecules by eicosapentaenoic acid.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 28: 2173-2179
59.Novak TE, Babcock TA, Jho DH, Helton WS, Espat NJ (2003) NF-kappa B inhibition by omega -3 fatty acids modulates LPS-stimulated
macrophage TNF-alpha transcription. Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol 284: L84-L89
60. Marcheselli VL, Hong S, Lukiw WJ, Tian XH, Gronert K, Musto A,
Hardy M, Gimenez JM, Chiang N, Serhan CN, Bazan NG (2003) Novel
docosanoids inhibit brain ischemia-reperfusion-mediated leukocyte
infiltration and pro-inflammatory gene expression. J Biol Chem 278:
43807-43817
61. Zhao Y, Joshi-Barve S, Barve S, Chen LH (2004) Eicosapentaenoic acid
prevents LPS-induced TNF-alpha expression by preventing NF-kappaB activation. J Am Coll Nutr 23: 71-78
Polyunsaturated fatty acids omega-3 as modulators
of intracellular signaling pathways
Monika K. Duda*
Department of Clinical Physiology, Medical Centre of Postgraduate Education, 99/103 Marymoncka St., 01-813 Warsaw, Poland
*
e-mail: [email protected]
Key words: polyunsaturated fatty acids omega-3, docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid, eicosanoids, inflammation, nuclear transcription
factors
ABSTRACT
Polyunsaturated fatty acids omega-3 (PUFA ω-3), in particular eicosapentaenoic (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA), are bioactive lipids
that positively impact signaling pathways involved in the development of cardiovascular diseases. PUFA ω-3 affect a myriad of molecular
pathways, including alteration physical and chemical properties of membrane microdomains, modulation of membrane receptors and channels, regulation of gene expression via nuclear receptors and transcription factors and changes in eicosanoid clasess’ profiles and conversion
of EPA and DHA to proresolving mediators. This review summarizes our current knowledge regarding the mechanism of cardioprotective
action of PUFA ω-3.
154
www.postepybiochemii.pl