leczenie systemowe nowotworów - e

LECZENIE SYSTEMOWE
NOWOTWORÓW
WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: „MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH”
PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.
ZAGADNIENIA
• Aspekty kliniczne
• Aktualne kierunki badań
• Medycyna oparta o fakty-Evidence based
medicine (EBM)
• Nowe leki w onkologii
• Metody optymalizacji leczenia
onkologicznego
• Aspekty farmakoekonomiczne
• Leczenie wspomagające w onkologii
• Jakość życia
WYDOLNOŚĆ LECZENIA
ONKOLOGICZNEGO
 ~25% CHIRURGIA
leczenie miejscowe
 ~20% RADIOTERAPIA
 ~10% LECZENIE SYSTEMOWE
Leczenie systemowe
+
Leczenie miejscowe
=
leczenie skojarzone
wyższa skuteczność
możliwość postępowania oszczędzającego
METODY LECZENIA
SYSTEMOWEGO
 Chemioterapia
 Hormonoterapia
 Terapie biologiczne
 Przeciwciała monoklonalne (anty-HER2, anty- EGFR,
anty-VEGF)
 Niskocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozyny
 Immunotoksyny
 Radioimmunoterapia
 IL, IFN, LAK
CHEMIOTERAPIA
Nowotwory, w których chemioterapia może
być stosowana z intencją wyleczenia:
 ALL - dzieci
- dorośli
± 60%
± 30%
 AML
± 40%
 Chłoniaki ziarnicze
± 80%
 Chłoniaki nieziarnicze
± 30%
 Nowotwory zarodkowe
± 80%
 Ciążowa choroba trofoblastyczna >90%
 Nowotwory lite – dzieci
± 80%
CHEMIOTERAPIA
 Wykorzystuje leki cytostatyczne i
cytotoksyczne o działaniu
antyproliferacyjnym
 Wąski indeks terapeutyczny
 Różny mechanizm działania
 Brak specyficzności
 Działanie na komórki guza
 Działanie na komórki prawidłowe (toksyczność leczenia)
 Najczęściej stosowane są schematy
wielolekowe:
 Wyższa skuteczność
 Działanie na nowotwory heterogenne pod względem
chemiowrażliwości
 Zapobiega selekcji klonów opornych
 Większa toksyczność
CHEMIOTERAPIA
Toksyczność
Oporność
OGRANICZENIA
CTH
Niedostateczna
Penetracja
leków
CHEMIOTERAPIA
 Zasady doboru cytostatyków do
schematów CTH wielkolekowej
 Leki aktywne
 O różnym mechaniźmie działania
 Działanie synergistyczne
 Działanie addytywne
 Pozbawione oporności krzyżowej
 Których toksyczność nie nakłada się
 Podawane w maksymalnych tolerowanych
dawkach w odpowiednim rytmie
CHEMIOTERAPIA
 Podział leków oparty na działaniu w
określonej fazie cyklu komórkowego
 Fazowo niespecyficzne
 Fazowo specyficzne
 Podział leków oparty o budowę chemiczną
i mechanizm cytotoksyczności
 Leki alkilujące
 Antymetabolity
 Leki pochodzenia naturalnego
HORMONOTERAPIA
 Zastosowanie w leczeniu:
 Radykalnym (HTH uzupełniająca, neoadiuwantowa)
 Paliatywnym
 Nowotwory hormonozależne: ocena na podstawie
obecności receptorów hormonalnych (chociaż nie
wszystkie nowotwory HR/+/ odpowiadają HTH)
 Nowotwory, w których stosowana jest HTH
 Rak piersi
 Rak gruczołu krokowego
 Rak trzonu macicy
HORMONOTERAPIA
Mechanizm działania
 Ablacyjny
 Addytywny
 Antagonistyczny
 Konkurencyjny
HORMONOTERAPIA
R. piersi
-Ablacyjna: kastracja
chir,RTH,
farmakologiczna (aLHRH)
-Zahamowanie syntezy
obwodowej (Inhibitory
aromatazy)
Anastrozol
Letrozol
Egzemestan
-Zahamowanie działania
E na poziomie receptora
(SERM) np. tamoksyfen
R. gruczołu
krokowego
-Ablacyjna: kastracja
chir, farmakologiczna
- Antyandrogeny
Flutamid
Bikalumid
Octan cyproteronu
-Całkowita blokada
antyandrogenowa
(antyandrogen +
kastracja)
R. Trzonu
macicy
-Progestageny
-Skuteczność
innych leków
(TAM, aLHRH):
dyskusyjna
HTH UZUPEŁNIAJĄCA:
RAK PIERSI
Przed menopauzą
Jajniki
Po menopauzie
Tkanka tłuszczowa
Guz i tkanki wokół guza
LH/FSH
Inhibitor
Owariektomia
Inhibitor aromatazy
Estrogen
Tamoksyfen
 Oporność



Działanie agonistyczne
Rak trzonu macicy
Koagulopatie
HTH UZUPEŁNIAJĄCA:R.PIERSI
Skuteczność Tamoksyfenu w
leczeniu uzupełniającym chorych na
raka piersi
TAM przez 5 lat lub /-/ u chorych
ER /+/ lub ER /?/ w zależności
od zastosowania CTH, wieku, pN
(prawdopodobieństwo nawrotu
choroby)
* EBCTCG 2005; 365: 1687-1717
WADY I ZALETY RÓŻNYCH
METOD TERAPII SYSTEMOWYCH
CHEMIOTERAPIA
HORMONOTERAPIA
TERAPIE BIOLOGICZNE
Krótki czas do
uzyskania
odpowiedzi
Skuteczność (w
leczeniu nowotworów
hormonozależnych)
Skuteczność w leczeniu
nowotworów
niewrażliwych na CTH/HTH
Możliwość
wyleczeń w
niektórych
nowotworach
Dobry profil tolerancji
Możliwości kojarzenia z
innymi metodami
Stosunkowo
wysoka aktywność
Długotrwałe odpowiedzi
Powikłania
Oporność
Słabo zdefiniowane
czynniki
predykcyjne
Znane czynniki
predykcyjne
Brak oporności
krzyżowej
Dłuższy czas do
uzyskania odpowiedzi
Skuteczność
ograniczona do
nowotworów
hormonozależnych
Zwykle dość dobra
tolerancja
Skuteczność tylko w
wyselekcjonowanych
podgrupach
U większości chorych
zakres korzyści niewielki
Optymalne skojarzenie?
Oporność
LECZENIE SYSTEMOWE
• leczenie systemowe z intencją wyleczenia jako
samodzielna metoda leczenia
• indukcyjne
• neoadiuwantowe
• uzupełniające
• paliatywne
Postępowania radykalne
w ramach leczenia skojarzonego
LECZENIE
NEOADIUWANTOWE
 Stosowane przed planowanym leczeniem
miejscowym
 Wskazania: wybrane nowotwory w stadium
zaawansowania miejscowego
 Stosowane metody: CTH, HTH +/- leki
ukierunkowane molekularnie
 Element leczenia skojarzonego
 Wskaźnikiem oceny skuteczności: odpowiedź
patologiczna (pCR i/lub ocena zmian resztkowych
[ang. residual cancer burden- RCB])
LECZENIE
NEOADIUWANTOWE
Aspekty kliniczne
Aspekty „doświadczalne”
 Wskazania
 Ocena wrażliwości na
• rak piersi
leczenie w modelu in
• rak jajnika
vivo
• niedrobnokomórkowy rak płuca
 Możliwość
• nowotwory regionu głowy i szyi
bezpośredniej oceny
• mięsaki tkanek miękkich u
markerów
dzieci
molekularnych
 Wczesne leczenie systemowe
(eradykacja mikroprzerzutów)
 Zapobieganie mikrorozsiewowi
w okresie okołooperacyjnym
 Obniżenie zaawansowania
klinicznego
 Umożliwienie leczenia
operacyjnego
 Umożliwienie leczenia
oszczędzającego
LECZENIE
NEOADIUWANTOWE
?
 Optymalny schemat leczenia i miejsce leków
ukierunkowanych molekularnie ?
?
 Dalsze leczenie u chorych bez pCR ?
?
 Wartość prognostyczna pCR
LECZENIE
UZUPEŁNIAJĄCE
 Stosowane po leczeniu miejscowym
 Dobór chorych na podstawie czynników
ryzyka nawrotu
 Wskazania:





rak piersi
rak jajnika
niedrobnokomórkowy raka płuca
rak jelita grubego
kostniakomięsak
 Stosowane metody: CTH, HTH, leki ukierunkowane
molekularnie
 Element leczenia skojarzonego
 Wskaźnikiem oceny skuteczności: parametry przeżycia
LECZENIE
UZUPEŁNIAJĄCE
• Cele leczenia
• likwidacja domniemanych mikroprzerzutów
• wydłużenie czasu wolnego od choroby
• zmniejszenie ryzyka nawrotu
• Zakres korzyści zależy od nowotworu i
czynników prognostycznych
LECZENIE
UZUPEŁNIAJĄCE
?
 Optymalny schemat leczenia i miejsce leków
ukierunkowanych molekularnie ?
?
 Dobór chorych do leczenia- czynniki
prognostyczne
?
 Dobór odpowiedniego schematu leczeniaczynniki predykcyjne
?
 Czas trwania leczenia-wartość leczenia
podtrzymującego
LECZENIE PALIATYWNE
• Cele leczenia
• Główny: zmniejszenie dolegliwości i poprawa
komfortu życia
• Wydłużenie czasu przeżycia
• Leczenie celowe tylko u niektórych chorych
• Wskazana staranna ocena bilansu: ryzyko/korzyść
• Leczenie należy prowadzić możliwie krótko, tak aby
zapewnić chorym jak najdłuższe przeżycie wolne od
toksyczności leczenia i objawów choroby
LECZENIE PALIATYWNE
?
 Wobec braku możliwości wyleczeniarzeczywisty zakres korzyści
?
 Czas trwania leczenia
?
 Wpływ na jakość życia chorych
LECZENIE SYSTEMOWE W
SKOJARZENIU Z RTH
 Schematy leczenia:
 Jednoczasowe
 Sekwencyjne
 Kojarzenie RTH z leczeniem systemowym
 CTH
 Terapie biologiczne (np. cetuksymab, bewacyzumab)
 Działanie




Zwiększenie nieodwracalnych uszkodzeń popromiennych
Zwiększenie promieniowrażliwości DNA
Zahamowanie naprawy uszkodzeń subletalnych
Częściowa synchronizacja w cyklu komórkowym
LECZENIE SYSTEMOWE W
SKOJARZENIU Z RTH
 CTH/RTH stanowi alternatywę dla leczenia
chirurgicznego i umożliwia zachowanie narządu (rak
kanału odbytu, rak krtani)
 CTH/RTH stosowana jest w leczeniu przedoperacyjnym,
uzupełniającym lub jako jedyna metoda leczenia
 Przykłady wykorzystania CTH/RTH
 Rak szyjki macicy
 Nowotwory płaskonabłonkowe regionu głowy i szyi
 Rak płuca
 Rak odbytnicy
 Raka kanału odbytu
 Glejaki
 Rak piersi
PODSUMOWANIE
 Leczenie systemowe jest elementem leczenia
skojarzonego
 Jest także stosowane samodzielnie, zarówno z
założeniem radykalnym jak paliatywnym
 Dla optymalnego wykorzystania leczenia
systemowego w praktyce klinicznej, kluczowe
znaczenie ma znajomość mechanizmu działania
leków i ich działań niepożądanych
MEDYCYNA OPARTA O
FAKTY
Zasady medycyny opartej o fakty (ang.
Evidence based medicine)
1. Decyzje kliniczne powinno się podejmować na
podstawie systematycznych podsumowań dostępnych
danych naukowych o najwyższej jakości
2. Do racjonalnego korzystania z piśmiennictwa
konieczna jest hierarchizacja dowodów naukowych
3. Do podejmowania decyzji klinicznych, poza danymi
naukowymi konieczny jest
-
bilans korzyści i ryzyka
bilans uciążliwości i kosztów
uwzględnienie systemu wartości i preferencji chorego
MEDYCYNA OPARTA O
FAKTY
• EBM jest postawą „oświeconego
sceptycyzmu” w odniesieniu do
stosowanych metod diagnostycznych,
terapeutycznych i oceny rokowania
• Cele EBM:
• Ustalenie na jakich danych naukowych opiera się praktyka
• Na ile dane te są wiarygodne
• Jakie wnioski można z nich wyciągnąć
• Wykorzystanie tej strategii wymaga:
• Jasnego sformułowania odpowiednich pytań
• Dokładnego przeglądu piśmiennictwa
• Krytycznej oceny danych i możliwości ich odniesienia do
sytuacji klinicznej
• Wyważonego zastosowania wyciągniętych wniosków
Guytt G. Podstawy EBM
MEDYCYNA OPARTA O
FAKTY
Praktykowanie według zasad EBM
Sytuacja
kliniczna
+
Dane
naukowe
+
System
wartości
chorego i jego
preferencje
+
Umiejętności
i
doświadczenie
lekarza
=
TRAFNA DECYZJA
Guytt G. Podstawy EBM
HIERARCHIZACJA
DOWODÓW NAUKOWYCH
metaanaliza prospektywnych
badań z randomizacją
pojedyncze
badania z randomizacją
dobrze zaplanowane doświadczenia:
prospektywne bez randomizacji,
retrospektywne badania
porównawcze i opisowe
Opisy przypadków i
przykładów klinicznych
Badania w dziedzinie
nauk podstawowych
BADANIA NAUKOWE
 Badanie przedkliniczne
 Doświadczenia in vitro na liniach komórkowych:
ustalenie aktywności przeciwnowotworowej
 Badania na zwierzętach (in vivo)z przeszczepionymi
nowotworami: ustalenie aktywności, toksyczności,
biodostępności, dawki LD10
 Badania kliniczne- w onkologii, prowadzone wśród
chorych:
 Badania fazy I
 Badania fazy II
 Badania fazy III
 Badania fazy IV
BADANIA KLINICZNE
 Badania fazy I
 Ustalenie toksyczności
 Ustalenie MTD (maksymalna dawka tolerowana) i
wybór dawki leku do badań II fazy
 Analizy farmakokinetyczne
 Badania fazy II
 Ocena zakresu aktywności przeciwnowotworowej
 Ustalenie zasad modyfikacji i podawania leków,
środków ostrożności
 Badania fazy III
 Ustalenie miejsca nowego leku w leczeniu
przeciwnowotworowym
 Badania fazy IV
 Porejestracyjne
BADANIA KLINICZNE
III FAZY
 Próby porównawcze
 grupa kontrolna (otrzymującą standardowe leczenie)
 grupa eksperymentalna (otrzymująca badany
preparat/schemat/metodę leczenia)
 Z randomizacją: losowym doborem chorych do
ramion badania
 Doświadczenie prospektywne
 Podstawowe punkty końcowe badania zależą
od populacji chorych i celu leczenia:
 Parametry przeżycia np.:czas przeżycia ogólnego,
czas przeżycia wolnego od choroby
 Parametry odpowiedzi np.:częstość odpowiedzi, czas
trwania RR
 Ocena jakości życia
 Ocena toksyczności
BADANIA KLINICZNE
Ocena wiarygodności badania:
• Ocena prawidłowości randomizacji: zapewnienie
równowagi czynników rokowniczych we wszystkich
ramionach badania (charakterystyka chorych)
• Zaślepienie badania
• Obserwacja wszystkich zrandomizowanych chorych
• Analiza w populacji ITT (ang. intention to treat) vs
leczonych wg protokołu (per protocol analysis)
• Analiza wszystkich założonych parametrów oceny
skuteczności i bezpieczeństwa
• Liczebność próby i moc testów
• Czas trwania obserwacji
BADANIA KLINICZNEKLUCZOWE PYTANIA
• Czy leczenie jest skuteczne?
• Odpowiedź obiektywna (ustalana na podstawie kryteriów
odpowiedzi np. RECIST) i subiektywna
• Wpływ na czas przeżycia (ustalana na podstawie
zdefiniowanych parametrów przeżycia)
• Wpływ na jakość życia chorych
• Czy leczenie jest bezpieczne i
dobrze tolerowane?
• Ilościowa i jakościowa charakterystyka działań
niepożądanych (w tym poważnych działań
niepożądanych) z uwzględnieniem stopnia nasilenia oraz
związku ze stosowanym leczeniem
• Odwracalność działań niepożądanych i środki ostrożności
POPRAWA SKUTECZNOŚCI
LECZENIA SYSTEMOWEGO
Czym leczyć?
Nowe, bardziej
skuteczne/mniej
toksyczne leki i
metody leczenia
Kogo leczyć?
Dobór chorych do leczenia
Leczenie optymalne
Jak leczyć?
Schemat
leczenia dobrany do
chorego
(Treatment tailoring)
LECZENIE UKIERUNKOWANE
MOLEKULARNIE
• Terapie biologiczne stanowią nowy
kierunek w leczeniu nowotworów
• Stosowane są w skojarzeniu z innymi
metodami leczenia (CTH, HTH, RTH)
• Warunkiem powodzenia leczenia
ukierunkowanego molekularnie jest
• wybór właściwego „celu molekularnego”
• wytworzenie leku, hamującego jego aktywność
• zdefiniowanie odpowiedniej populacji chorych
(wskaźniki predykcyjne)
NOWE LEKI
 Inhibitory EGFR
 Gefitynib (TKI)- NDRP
 Erlotynib (TKI)- NDRP, r.
trzustki
 Cetuksymab (MAB)- r.
jelita grubego, nowotwory
regionu głowy i szyi,
NDRP
 Panitumumab (MAB)- r.
jelita grubego
Receptor EGFR
Ryc. Materiały informacyjne Amgen
NOWE LEKI
Receptor HER2
Nadekspresja- 20%
guzów piersi
– Skrócony czas
przeżycia
– Molekularny cel
terapeutyczny dla
trastuzumabu i
lapatynibu
Trastuzumab-przeciwciało monoklonalne (MAB):rak piersi
Lapatynib- niskocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozyny
ErbB-2 (HER-2) i ErbB-1 (EGFR): rak piersi
Ryc. Nature Cell Biology 2002
NOWE LEKI
VEGF
 Inhibitor VEGF:
 Bewacyzumab- MAB
anty-VEGF: rak jelita
grubego, rak piersi,NDRP,
rak nerki
MAB
X
Wzrost
Proliferacja
Migracja
Przeżycie
Ryc. Materiały informacyjne Roche
NOWE LEKI
 Imatynib
 TKI Bcr-abl, c-Kit,
PDGFR: CML, GIST
Ryc. De Bree i wsp. Drug Fut. 2001
NOWE LEKI
 Inhibitory
wielokinazowe:
 sorafenib : rak nerki,
rak
wątrobowokomórkowy
 sunitynib : rak nerki
Morabito, A. i wsp. Oncologist 2006;11:753-764
METODY OPTYMALIZACJI
LECZENIA
 Czynniki prognostyczne- pomocne w ocenie rokowania,
kluczowe w doborze chorych do leczenia uzupełniającego:
 Kliniczne i patologiczne
 Molekularne
 Profile genowe
 Czynniki predykcyjne-pomocne w ustaleniu, czy chory
odpowie na określone leczenie
 Molekularne
 Profile genowe
METODY OPTYMALIZACJI
LECZENIA
 Kliniczne i patologiczne czynniki
prognostyczne, przykłady:




Czynniki demograficzne (wiek, płeć, rasa)
Stopień zaawansowania
Stopień zróżnicowania histologicznego
Typ histologiczny guza
 Molekularne czynniki prognostyczne,
przykłady:
 Stan HER-2, HR
 Stan KRAS
 Profile genowe, przykłady:
 Oncotype Dx
 MammaPrint
 Veridex
Oncotype Dx
16 genów związanych z nowotworem i 5 genów
referencyjnych
PROLIFERACJA
Ki-67
STK15
Surwiwina
Cyklina B1
MYBL2
INWAZJA
Stromolisyna 3
Katepsyna L2
HER2
GRB7
HER2
GSTM1
CD68
BAG1
ER
ER
PGR
Bcl2
SCUBE2
REFERENCYJNE
Beta-aktyna
GAPDH
RPLPO
GUS
TFRC
Oncotype Dx
Wartość prognostyczna u chorych leczonych HTH
PLACEBO x 5 y
N- ER+
TAM x 5 y
Wyniki leczenia TAM w zależności od wskaźnika nawrotu (RS)
Czas przeżycia wolny od przerzutów
odległych: badanie B-14
Częstość rozsiewu do narządów
odległych: badanie B-14
Paik S i wsp. , NEJM 2004
Oncotype Dx
Wartość prognostyczna u chorych leczonych CTH
1.0
0.9
Badanie: NSABP B-20
0.8
Grupa niskiego ryzyka
0.7
u chorych na raka piersi
pN0, HR/+/
DRFS
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Low Risk Patients (RS < 18)
Tam + Chemo
Tam
0.1
0.0
0
2
4
6
8
10
12
1.0
Years
0.9
1.0
0.8
0.9
0.7
0.7
0.6
DRFS
0.8
DRFS
0.6
Grupa pośredniego ryzyka
0.5
0.5
Grupa wysokiego ryzyka
0.4
0.4
0.3
0.3
0.2
High Risk Patients (RS  31)
Tam + Chemo
Tam
0.2
Int Risk (RS 18 - 30)
Tam + Chemo
Tam
0.1
0.1
0.0
0.0
0
2
4
6
Years
8
10
12
0
2
4
6
Years
8
10
Paik S i wsp. , JCO 2006
12
KORZYŚCI BEZWZGLĘDNE
Z CTH W BADANIU B-20
n = 353
Niskie
RS<18
Pośrednie
RS18-30
Wysokie
RS≥31
n = 134
p (interakcje) = 0.038
n = 164
0
10%
20%
30%
40%
% wzrost DRFS po 10 latach (średnie ± SE)
PROFILE GENOWE: RAK
PIERSI
Fan C et al. NEJM 2006;355:560-9.
MOLEKULARNE WSKAŹNIKI
PREDYKCYJNE
 Rak piersi
 ER/PgR (IHC)- hormonoterapia
 HER-2 (IHC/FISH) - leczenie trastuzumabem i
lapatynibem
 Polisomia chromosomu 17 (?)
 Białko tau (?)
 Rak płuca
 Ekspresja/amplifikacja/polisomia EGFR- erlotynib w
leczeniu nowotworów płuca
 Mutacje aktywujące - erlotynib w leczeniu NDRP
 Rak jelita grubego:
 KRAS- negatywny czynnik predykcyjny odpowiedzi na
przeciwciała monoklonalne anty-EGFR w leczeniu
rozsianego r. jelita grubego
 BRAF- (?)
PODSUMOWANIE
 Podstawą współczesnej onkologii jest „medycyna
oparta o fakty”
 Obiektywna wartość leków/metod leczenia jest
przedmiotem oceny w badaniach klinicznych
 Krytyczna ocena dostępnych danych, analiza
sytuacji klinicznej z uwzględnieniem bilansu
korzyści i ryzyka są istotne dla podejmowania
decyzji
 Optymalizacja leczenia onkologicznego, polega na
doborze leków dostosowanych do poszczególnych
chorych (treatment tailoring)
ASPEKTY
FARMAKOEKONOMICZNE
Rosnąca liczba
chorych na nowotwory
Rosnące, wysokie
koszty leczenia
FARMAKOEKONOMIKA: OCENA WYNIKÓW LECZENIA
WRAZ Z UWARUNKOWANIAMI EKONOMICZNYMI
„wybór najlepszego leczenia za najbardziej
rozsądną cenę”
ANALIZY
FARMAKOEKONOMICZNE
 Analiza ekonomiczna: ilościowe określenie wartości
określonego sposobu postępowania w odniesieniu do
kosztów związanych z jego zastosowaniem (zwykle analiza
porównawcza)
 Odnosi się do:
 Metod/strategii terapeutycznych
 Strategii diagnostyczno-terapeutycznych
 Ocena technologii medycznych: systematyczna weryfikacja
danych naukowych oraz ocena skuteczności, opłacalności,
konsekwencji społecznych, etycznych i prawnych
wprowadzenia procedur medycznych i systemów
organizacyjnych
ANALIZY
FARMAKOEKONOMICZNE
Koszty
+
Skutki
zdrowotne
Koszty i
skutki
zdrowotne
Porównanie alternatywnych interwencji z uwzględnieniem
zarówno kosztów jak skutków zdrowotnych jest
przedmiotem pełnych analiz ekonomicznych
RODZAJE ANALIZ
FARMAKOEKONOMICZNYCH
 Analiza kosztów choroby- opis kosztów
 Analiza konsekwencji kosztów-opis kosztów i skutków
zdrowotnych interwencji
 Analiza minimalizacji kosztów- porównanie
alternatywnych opcji postępowania, dla których skutek
zdrowotny jest jednakowy
 Analiza efektywności kosztów-porównawcza ocena
kosztów i skutków zdrowotnych wyrażonych w
„jednostkach naturalnych” (wyleczenie, PFS)
 Analiza użyteczności kosztów-porównawcza ocena
kosztów i skutków zdrowotnych wyrażonych w latach
życia skorygowanych o jakość życia (QALY)
 Analiza wydajności kosztów- porównawcza ocena
kosztów i skutków zdrowotnych wyrażonych w
jednostkach pieniężnych
ANALIZY
FARMAKOEKONOMICZNE
 Analizy farmakoekonomiczne są:
 podstawą racjonalizacji leczenia
 specyficzne dla określonego systemu
organizacji ochrony zdrowia i jego systemu
finansowania
 element oceny wartości leczenia
przeciwnowotworowego
W wielu systemach ochrony zdrowia,
stanowią podstawę rejestracji i refundacji
leków
LECZENIE
WSPOMAGAJĄCE
Złagodzenie objawów
związanych z chorobą
Leczenie powikłań
Stanowi niezbędny składnik opieki nad chorymi
na nowotwory i jest częścią leczenia
przeciwnowotworowego
OBJAWY U CHORYCH NA
NOWOTWORY
Związane z chorobą
vs
nowotworową
Odwracalne
Związane z
leczeniem
vs
vs
Związane z
chorobą i leczeniem
Nieodwracalne
POWIKŁANIA LECZENIA
Zapobieganie
Monitorowanie
Leczenie
Zależne od stanu
Ocena czynników
ryzyka
wystąpienia
działań
niepożądanych
chorego,
Ocena nasilenia,
modyfikacja
schematu leczenia,
zaawansowania
choroby
i jej rokowania
woli chorego i
współpracy z chorym
POWIKŁANIA LECZENIA
u chorych napromienianych lub poddanych
leczeniu cytostatykami
Zmęczenie
Nudności
Zaburzenia
snu
Alopecja
Hofman, M. i wsp. Oncologist 2007;12(Suppl 1):4-10
Utrata
Depresja
masy ciała
CZĘSTOŚĆ DZIAŁAŃ
NIEPOŻĄDANYCH
Częstość występowania objawów zmęczenia
Codziennie
Prawie codziennie
Chorzy leczeni CTH
(n = 379)
Przynajmniej raz w tygodniu
Kilka dni w miesiącu
Zmęczenie
Nudności
Depresja
Ból
Objawy występujące przynajmniej kilka dni w miesiącu
Hofman, M. i wsp. Oncologist 2007;12(Suppl 1):4-10
POWIKŁANIA PO
CHEMIOTERAPII
ocena czynników ryzyka powikłań
KOLEJNY CYKL
CTH
neutropenia infekcje
opóźnione NiW
powikłania metaboliczne
niedokrwistość
zap.
błon
śluzowych
powikłania
wczesne NiW biegunki
późne
0 (dni)
5
7
14
21
mies., lata
NUDNOŚCI I WYMIOTY
(N&W)
 Najczęściej występujące i najbardziej uciążliwe
dla chorego powikłanie leczenia
 Skuteczność leczenia przeciwwymiotnego i
profilaktyki, nadal ograniczona
 Patogeneza
 Leczenie przeciwnowotworowe (CTH, RTH)
 Przyczyny związane z chorobą np.
niedrożność p.p., przerzuty do OUN i
wątroby, hiperkalcemia
 Inne leki np. opioidy
KATEGORIE N&W
 Ostre: w ciągu 24 godzin po podaniu CTH
 Opóźnione: w ∼ 1-7 dobie po podaniu CTH
 Antycypacyjne: wyprzedzające podanie CTH
 Przełamujące: pomimo adekwatnej
premedykacji
NUDNOŚCI I WYMIOTY
 Czynniki wpływające na N &W
 Charakterystyka pacjenta: czynniki ryzyka:
 Kobiety
 Młody wiek
 Choroba lokomocyjna/wymioty w ciąży w
wywiadzie
 N&W podczas CTH
 Stosowane cytostatyki
 Kontrola p/wymiotna przy poprzednim
kursie
 Premedykacja przeciwwymiotna
KATEGORIE
EMETOGENNOŚCI
Wysokie
ryzyko:>90%
Cisplatyna ≥50
mg/m2
Cyklofosfamid
>1500 mg/m2
Dakarbazyna
Karmustyna
>250 mg/m2
Mechloretamin
a
Streptozocyna
Średnie ryzyko:
30-90%
Niskie ryzyko:
10-30%
Cytarabina <1000
mg/m2,
Docetaksel,
Paklitaksel,
Doksorubicyna>60 Doksorubicyna lip.
mg/m2
Etopozyd,
Fluorouracyl
Epirubicyna≤90
<1000 mg/m2,
mg/m2
Gemcytabina,
Ifosfamid,
Kapecytabina,
Irynotekan,
Metotreksat >50
Metotreksat 250<250 mg/m2,
1000 mg/m2,
Mitomycyna,
Mitoksantron<15
Pemetreksed,
mg/m2,
Temozolomid,
Oksaliplatyna,
Topotekan
Cisplatyna<50mg/
m2,
Cyklofosfamid>75
0 mg/m2,
Minimalne
ryzyko:<10%
Asparginaza,
Bewacyzumab,
Bleomycyna,
Bortezonib,
Busulfan,
Cetuksymab,
Chlorambucil (p.o.),
Erlotynib,
Fludarabina,
Gefitynib,
Hydroksymocznik,
Imatynib,
Interferon α,
Kladrybina,
Melfalan
*Koeller i wsp. 2002- Antiemetic Subcommittee of the HASCC 2006
EMETOGENNOŚĆ RTH
Grupa
Obszar napromieniany
I – silne działanie
emetogenne
II–średnie
działanie
emetogenne
Radioterapia całego ciała (ang. totalbody irradiation; TBI)
III słabe działanie
emetogenne
Pozostałe sytuacje
RTH połowy ciała
RTH nadbrzusza oraz miednicy
RTH polem płaszczowym
RTH czaszki i rdzenia kr.
LEKI PRZECIWWYMIOTNE
Dawkowanie i droga
podania
 Ondansetron
p.o.: 16-24 mg lub 8 mg co 8
godz. ;i.v .: 8 mg jednorazowo
 Granisetron
p.o.: 1 lub 2 mg jednorazowo
i.v .: 1 mg jednorazowo
 Dolasetron
p.o, iv.: 100 mg jednorazowo
 Palonosetron
p.o. 125 mg jednorazowo
p.o. lub i.v. 10- 20 mg
jednorazowo
Działania niepożądane
Metoklopramid
p.o. 30-40 mg dwa razy
dziennie i.v. 2-3 mg/kg
Benzodiazepiny
 Np. Lorazepam
p.o. 0.5-2 mg
i.v. 0.5-2 mg co 4-6 godzin
Reakcje dystoniczne,
akatyzja, pobudzenie,
depresja
Senność, hipotonia
Aprepitant
p.o. 125 mg
Preparat
Antagoniści
receptora
serotoninowego
(SA)
Deksametazon
Skuteczność
Bóle głowy, podwyższenie Pełna kontrola N & W po
prób wątrobowych,
DDP- 30-50%
zaparcia
Pełna kontrola N & W po
innych cytostatykach: 70%
Bezsenność, ból żołądka
W skojarzeniu z SA, podwyższa
działanie przeciwwymiotne, może
być także stosowany w
monoterapii
Lek drugiego rzutu (po SA)
Skuteczność jedynie w
skojarzeniu, najwyższa
w zapobieganiu wymiotom
wyprzedzającym
Niższa skuteczność w fazie ostrej,
zalecany w leczeniu wymiotów
opóźnionych
NUDNOŚCI I WYMIOTY
OSTRE
 Patomechanizm ostrych wymiotów
BODZIEC
Receptory przewodu pokarmowego
Receptory OUN
Ośrodek wymiotny (rdzeń przedłużony)
Obszar wyzwalający wymioty (pień mózgu)
NUDNOŚCI I WYMIOTY
OSTRE
 Postępowanie
 CTH o wys. emetogenności
(SA+NK1A+ steryd+/-inny lek)
 CTH o średniej emetogenności
(SA+NK1A*+ steryd+/-inny lek)
 CTH o niskiej emetogenności
(Steryd lub brak wskazań do premedykacji)
SA-antagonista receptora 5HT3
NK1A- antagonista receptora neurokininowego
* (doksorubicyna z cyklofosfamidem)
NUDNOŚCI I WYMIOTY
OPÓŹNIONE
 Charakterystyka
 najczęściej po pochodnych platyny w wys. dawkach,
lekach alkilujących i antracyklinach- silny bodziec
emetogenny
 źle kontrolowana faza ostra
 Postępowanie
 steryd + antagonista rec. dopaminowego
 antagonista receptora 5-HT3 w przypadku
nieskutecznego leczenia konwencjonalnego
 korekta premedykacji w fazie ostrej
 antagonista NK1 w dniu 1, 2, 3
ZAPALENIE BŁON
ŚLUZOWYCH
 Częste
 CTH - 40-50%
 RTH - 60%
 CTH+RTH (płaskonabłonkowych now. regionu głowy i szyi)
80%
 Wyniszczające
 utrudnia jedzenie, picie, połykanie, mówienie
 Przyczyna powikłań wtórnych
 Zakażenia (miejscowe i systemowe)
 Bakteryjne
 Grzybicze
 Konieczność stosowania analgetyków opioidowych
 Konieczność prowadzenia pełnego żywienia pozajelitowego z
powodu trudności w przełykaniu
ZAPALENIE BŁON
ŚLUZOWYCH
Głębokie nadżerki na błonach śluzowych jamy ustnej i
na języku, na ich powierzchni: naloty grzybicze
FAZY ZAPALENIA BŁON
ŚLUZOWYCH
Faza 2
Sygnałowa
(powstanie
przekaźników)
Faza 1
Wstępna
(uszkodzenie DNA)
CTH/RTH
Faza 3
Amplifikacja
(apoptoza)
Bakterie
Faza 5
Faza 4
Gojenie
Owrzodzenie
(ponowny wzrost nabłonka)
(ból)
Grzyby
Przekaźniki
Nowy nabłonek
Uszkodzenie DNA
Apoptoza
Fibroblasty
Makrofagi
Aktywowane
makrofagi
Naczynia krwionośne
Sonis. Nat Rev Cancer. 2004;4:277-284.
ZAPALENIE BŁON
ŚLUZOWYCH
Leczenie
-uzupełnienie niedoboru płynów (!)
- korekta zaburzeń elektrolitowych
- zapewnienie właściwej alimentacji
-leki p/grzybicze systemowo +/- miejscowo
- leki przeciwbólowe
Zapobieganie powikłaniom
Ogólne zalecenia
-wczesne leczenie p/grzybicze
-unikanie alkoholu i palenia tytoniu
-antybiotykoterapia systemowa
-unikanie potraw gorących, ostrych
-kortykosteroidy-nasilone odczyny
- higiena j. ustnej
NEUTROPENIA I
ZAKAŻENIA
 Chemioterapia i niektóre metody terapii
biologicznych związane są z ryzykiem neutropenii
 Nasilenie neutropenii jest wprost proporcjonalne do
ryzyka zakażeń
 Pojęcie gorączki neutropenicznej:wzrost ciepłoty
ciała>380C przy liczbie neutrofilii <500/mm³
 Postępowanie w gorączce neutropenicznej
 badanie fizykalne i wywiad
 pobranie materiału do badań bakteriologicznych i
mykologicznych
 rtg klp, morfologia z rozmazem, biochemia
 empiryczna antybiotykoterapia
GORĄCZKA
NEUTROPENICZNA
Leczenie ambulatoryjne vs hospitalizacja:
HOSPITALIZACJA (1 czynnik)
LECZENIE AMBULATORYJNE
 początek w szpitalu
(wszystkie warunki)
 istotne ch. towarzyszące
 stabilny stan kliniczny
 niekontrolowana ch. now
 dobry PS
 prawidłowa czynność
nerek i wątroby
 nieablacyjna CTH
 przewidywany krótki czas
trwania neutropenii (<7dni).
 zapalenie płuc
 niestabilny stan kliniczny
 HD CTH
 zaburzenie funkcji nerek/wątroby
 przewidywany stan głębokiej
(<100 G/μl) i długotrwałej
neutropenii (>7 dni).
ZASADY
ANTYBIOTYKOTERAPII
Początek leczenia przed wynikiem badań
mikrobiologicznych
Dobór antybiotyków zależy od czasu trwania i głębokości
neutropenii oraz objawów klinicznych i laboratoryjnych,
uwzględniając charakterystykę mikrobiologiczną ośrodka
Wybór antybiotyku
leczeniu infekcji o
łagodnym przebiegu przy dobrym stanie
klinicznym chorego)
 G<500 monoterapia (w
 G<100 przynajmniej dwa antybiotyki
 G<100 (+ ciężki stan/ARDS/zapalenie błon śluzowych)
+wankomycyna i/lub karbapenem +/-lek p/grzybiczy
BIEGUNKI
 Patogeneza
 Leczenie przeciwnowotworowe
 Choroba nowotworowa
 Zespół biegunkowy w przebiegu rakowiaka, raka
rdzeniastego tarczycy, aktywnych hormonalnie nowo.
trzustki)
 Inne przyczyny
 Antybiotykoterapia
 Zakażenia bakteryjne
 Zmniejszenie podaży pokarmu drogą doustną
RODZAJE BIEGUNKI
 Biegunki z upośledzeniem absorpcji
 Jatrogenne zapalenia błony śluzowej
 Biegunki typu wydzielniczego
 Rak rdzeniasty tarczycy
 Biegunki w przebiegu zespołu cholinergicznego
 Topotekan
 Irynotekan
BIEGUNKI
 Biegunki jatrogenne:
 5-FU (częściej podczas wlewów ciągłych)
 MTX (zwłaszcza po MTX w wysokich dawkach)
 Arabinozyd cytozyny (zwłaszcza po podawaniu leków
>5 dni)
 Biegunki w przebiegu ostrego zespołu
cholinergicznego (irynotekan, topotekan)
 Objawy ostre mogą wystąpić nawet podczas podawania
leku
 Objawy towarzyszące: spastyczny ból brzucha,
wzmożona potliwość, zaczerwienienie twarzy,
łzawienie
 Profilaktyka atropiną
 Biegunki opóźnione (5-12 dni po CTH)
 Leczenie: loperamid
BIEGUNKI
 Zapobieganie
 Obniżenie dawek cytostatyków podczas
kolejnych cykli CTH proporcjonalnie do
nasilenia biegunki
 Profilaktyczne nawadnianie chorych
 Atropina (CPT-11 i Topotekan)
 Sukralfat (u chorych napromienianych)
BIEGUNKI
 Postępowanie:




Uzupełnienie niedoboru płynów
Monitorowanie/korekta stężenia elektrolitów
Leki przeciwbiegunkowe
Diagnostyka mikrobiologiczna stolca w
kierunku zakażenia bakteryjnego
 Antybiotykoterapia w oparciu o antybiogram
 Antybiotykoterapia empiryczna (gorączka +
neutropenia)
 Diagnostyka w kierunku krwawienia
 Test na krew utajoną
BIEGUNKA JATROGENNA
ALGORYTM POSTĘPOWANIA
OCENA
•Wywiad dot. wystąpienia i czasu trwania
•Liczba i charakter wypróżnień
•Ocena objawów towarzyszących
•Przyjmowanych leków
•Diety
Niepowikłana
Powikłana (CTC st. 3 lub 4
lub st. 1 lub 2 + :
skurczowe bóle brzucha
N i W w st > 2, obniżony PS
gorączka, sepsa, neutropenia,
krwawienia, odwodnienie
BIEGUNKA NIEPOWIKŁANA
ALGORYTM POSTĘPOWANIA
•Nawodnienie (po)
•Modyfikacja diety
•Przerwanie CTH (jeśli w st.2)
Objawy utrzymują się 12-24 h
•Loperamid
•Antybiotyk po
•Obserwacja odpowiedzi
Progresja do
postaci powikłanej
Utrzymująca się
biegunka
BIEGUNKA UTRZYMUJĄCA SIĘ
ALGORYTM POSTĘPOWANIA
Utrzymująca się
biegunka w st 1-2
(bez gorączki, neutropenii
odwodnienia)
Leczenie ambulatoryjne
•Badanie stolca (krew, leukocyty, Clostridium
Salmonella, Escherichia, Compylobacter
• morfologia
•Badanie j. brzusznej
•Uzupełnienie płynów/elektrolitów
•Przerwanie podawania loperamidu
•Leki II linii: oktreotyd, morfina
BIEGUNKA POWIKŁANA
ALGORYTM POSTĘPOWANIA
Biegunka powikłana
Hospitalizacja
•Oktreotyd
•Płyny iv i antybiotyki
•Badanie stolca, morfologia
•Przerwanie CTH
•Kolejne cykle CTH
w obniżonych dawkach
BIEGUNKI
 Klasyczne leki przeciwbiegunkowe (loperamid)
 Skuteczność w mniej nasilonych biegunkach
 Brak zastosowania w przypadku biegunek o
znacznym nasileniu z powikłaniami bakteryjnymi
 Antybiotykoterapia
 Wskazania: stwierdzenie bakteryjnej etiologii
biegunki
 Gorączka neutropeniczna + biegunka
 Inne leki (II linia):
 Oktreotyd
 Morfina
CZYNNIKI WZROSTU DLA
GRANULOCYTÓW
 Działanie:
 Stymulują procesy wzrostu i różnicowania komórek
progenitorowych
 Regulują funkcje dojrzałych komórek układu
krwiotwórczego
 Cel:
 Umożliwienie prowadzenia leczenie o odpowiedniej
intensywności dawki (optymalnej skuteczności)
 Zapobieganie wystąpienia poważnych powikłań
infekcyjnych, u chorych z neutropenią i zakażeniem
lub gorączką neutropeniczną
 Skrócenie okresu koniecznej hospitalizacji.
CZYNNIKI WZROSTU DLA
GRANULOCYTÓW
 Profilaktyka pierwotna: podanie przed I
cyklem leczenia
 Profilaktyka wtórna: podanie przed kolejnym
cyklem leczenia, z powodu uzuasanionego
podejrzenia głębokiej neutropenii i ryzyka
powikłań z nią związanych
 W wybranych przypadkach stosowane w a
leczeniu gorączki neutropenicznej lub
zakażenia w przebiegu neutropenii
 Intensyfikacja dawki
UWAGA: Przeciwwskazane podczas chemioradioterapii
okolicy śródpiersia, ryzyko małopłytkowości!
NEUTROPENIA I ZAKAŻENIA
 Stosowanie czynników wzrostu dla
granulocytów- wskazania:
 Przewidywany długi czas trwania neutropenii
 Brak odpowiedzi na adekwatną antybiotykoterapię i
utrzymująca się głęboka neutropenia
 Pogorszenie stanu chorego:
Zapalenie płuc
Spadek RR
Systemowa infekcja grzybicza
Infekcja zatok bocznych nosa lub tkanek
miękkich
 Niewydolność wielonarządowa w przebiegu
posocznicy




CZYNNIKI WZROSTU DLA
GRANULOCYTÓW
Preparat
Filgrastin (GCSF)
Pegfilgrastin
(G-CSF)
Lenograstin
(G-CSF)
Dawkowanie
Dawka
dobowa 5
g/kg
podskórnie
Jednorazowa
dawka 6 mg
podskórnie
Dawka
dobowa 5
g/kg
podskórnie
Działania uboczne
Ból kości, zapalenie
naczyń skórnych,
zaostrzenie łuszczycy,
podwyższenie
aktywności LDH,
stężenia kwasu
moczowego, fosfatazy
alkalicznej.
Uwaga: przeciwwskazaniem do stosowania pegfilrastimu jest:
rozpoznanie ostrej białaczki, wiek <18 r. ż, ciążą i karmienie piersią
oraz CTH w rytmie<3tyg
NIEDOKRWISTOŚĆ
 Często towarzyszy nowotworom (CRA)
 Niedokrwistość choroby przewlekłej
 Sugerowany wpływ na skuteczność leczenia
 Wpływ na jakość życia !
 Patogeneza wieloczynnikowa
 Krwawienia
 Niedobory Fe i kw. foliowego
 Niedobór erytropoetyny
 Powikłania leczenia (CTH, RTH)
NIEDOKRWISTOŚĆ
 Diagnostyka
 Wykluczenie niedoborów
 Leczenie
 Substytucyjne (przetoczenia preparatów
krwiopochodnych)
 Preparaty stymulujące erytropoezę (PSE)
NIEDOKRWISTOŚĆ
 Argumenty
przemawiające za
stosowaniem PSE :
 Unikanie powikłań po
przetoczeniach
produktów
krwiopochodnych
 Długotrwałe działanie
stabilizujące stężenie
hemoglobiny
 Argumenty przeciw
stosowaniu PSE:
 Wzrost umieralności
u chorych leczonych
PSE
 Czas do uzyskania
odpowiedzi
 Brak czynników
predykcyjnych
 Powikłania
 Potencjalny wpływ na
wzrost guza
NIEDOKRWISTOŚĆ
 Wskazania do stosowania preparatów
pobudzających erytropoezę (PBE):
 Wykluczenie niedoborów
 Nowotwór nie leczony radykalnie, ale
spodziewane uzyskanie istotnych korzyści
klinicznych
 Ważne utrzymanie rytmu leczenia
 Wczesny spadek stężenia hemoglobiny
 Obecność objawów niedokrwistości
 Aktywne leczenie cytostatykami
PREPARATY STYMULUJĄCE
ERYTROPOEZĘ
 Preparaty pobudzające
erytropoezę
 Erytropoetyna
 NESP (new erythropoesis stimulating protein)
 epoetyna 
(150 jm./kg mc. s.c, 3 razy w tygodniu)
 epoetyna 
(150 jm./kg mc. s.c, 3 razy w tygodniu
lub 450 jm./kg mc. podskórnie, raz w tygodniu
 darbepoetyna 
(2. 25./kg mc. s.c, raz na
tydzień lub 6.75 ./kg mc. podskórnie, raz na 3 tygodnie)
Działania niepożądane: Biegunka, obrzęki, wzrost ciśnienia
tętniczego, objawy grypopodobne, reakcje alergiczne,
powikłania zakrzepowe, drgawki
HIPONATREMIA
 Przyczyny związane z nowotworem
 Zespoły paraneoplazmatyczne
 Leczenie chemiczne (CTX, VCR, VBL, morfina
amitryptylina)
 Przyczyny niezwiązane z nowotworem
 Niewydolność nadnerczy
 Nefropatia
 Sekwestracja płynów
 Hipowolemia
HIPONATREMIA
Stężenie Na
130-135
mg/dL,
Objawy
neurologiczne
Brak
Leczenie
Ograniczenie płynów
<130 mg/dL
Brak lub nienasilone
Ograniczenie płynów,
demeklocyklina
<125 mg/dL
Poważne zaburzenia
neurologiczne i
psychiczne
3% NaCl lub 0,9%
NaCl i.v. + Furosemid
HIPERKALCEMIA
 Najczęściej występujące powikłanie metaboliczne (10-20%
chorych)
 Szpiczak mnogi, rak płuca, piersi, prostaty
 Patomechanizm: humoralny i komórkowy
 Objawy wielonarządowe
U. krążenia
P.pokarmowy
OUN
Nerki
Objawy ogólne
Bradykardia
NiW
Osłabienie
Wielomocz
Odwodnienie
Skrócenie QT
Niedrożność
Senność
Wydłużenie PR
Objawy
zapalenia
trzustki
Hipotonia
Niemiarowość
Osłabienie
mięśni
Zaburzenia
psychiczne
Śpiączka
Brak łaknienia
Nadmierne
pragnienie
Świąd skóry
Ubytek wagi
HIPERKALCEMIA
 Leczenie fazy ostrej
 Leczenie przewlekłe
Nawodnienie
 Leczenie ch.
podstawowej
Furosemid
 Unikanie hipowolemii
Bisfosfoniany i.v
 Kortykosteroidy
Zapobieganie nawrotom
 Doustne bisfosfoniany
ZAKRZEPICA
 Zakrzepica jatrogenna




Zabiegi chirurgiczne
CTH, RTH, HTH
Cewniki naczyniowe
Hematopoetyczne czynniki wzrostu
 Wskazania do stosowania profilaktyki
przeciwzakrzepowej
 Zabiegi chirurgiczne
 Centralne cewniki żylne
 Leczenie
 Leki przeciwzakrzepowe
 Heparyna (APTT 1,5-2 x K)
 Doustne antykoagulanty (INR 2-3 )
 Filtry Greenfielda (p/wskazania do antykoagulacji)
 Leczenie trombolityczne
NEUROTOKSYCZNOŚĆ
 Powikłanie częste, późne, przewlekłe, nieodwracalne,
trudno poddające się leczeniu
 Cytostatyki o działaniu neurotoksycznym: DDP, VCR,
VBL, Taksoidy, iksabepilon, Ara-C, 5-FU, IFO, IL
 Skojarzenia cytostatyków o potencjalnie nakładającej
się neurotoksyczności:
 DDP+ Taksoidy
 VRB+Paklitaksel
 VCR+ sterydy
 VCR+G-CSF
NEUROTOKSYCZNOŚĆ
 Zapobieganie
 Dobór chorych
 Unikanie kojarzenia leków neurotoksycznych
 Modyfikacja schematu i drogi podawania
cytostatyków
 Leczenie
 Przerwanie podawania neurotoksycznych leków
Brak racjonalnych opcji farmakoterapii
KARDIOTOKSYCZNOŚĆ
Lek
Mechanizm
Charakter zaburzenia
Antracykliny
Wolne rodniki (miocyty)
Kardiomiopatia
Taksoidy
Neuropatia
Zaburzenia rytmu
Trastuzumab
Hamowanie szlaku HER2
Kardiomiopatia
synergizm z antracyklinami
RTH
AI
Wolne rodniki
Choroba wieńcowa
uszkodzenie naczyń
wieńcowych
Kardiomiopatia
niedokrwienna
Podwyższenie stężenia
cholesterolu
Większa częstość
powikłań kardiologiczych
KARDIOTOKSYCZNOŚĆ
 Powikłanie związane z leczeniem raka piersi
 Antracykliny
 Taksoidy
 TZB
 RT
 Działanie kumulacyjne/addytywne różnych
leków/metod leczenia
 Skutki wczesne/późne
 Czynniki ryzyka
 Metody monitorowania układu krążenia podczas i
po leczeniu p/nowotworowym
 Metody zapobiegania
KARDIOTOKSYCZNOŚĆ
PO ANTRACYKLINACH
Przeżycia
1.00
0.75
Idiopatyczna kardiomiopatia
0.50
Kardiomiopatia
antracyklinowa
0.25
Niedokrwienna kardiomiopatia
Kardiomiopatia związana z HIV
0.00
0
5
10
15
Years
HIV, human immunodeficiency virus
Felker i wsp. 2000
NIEWYDOLNOŚĆ KRĄŻENIA
Zdrowe serce
Zaburzenia funkcji serca
Niewydolne serce
Nieodwracalne, gdy dochodzi
do niszczenia kom. mięśnia sercowego
Czas
(miesiące)
czas
(Lata)
ANTRACYKLINY
 Związek pomiędzy dawką kumulacyjną, a
ryzykiem kardiomiopatii
Dawka sum.Dox.
Ryzyko
>300 mg/m²
minimalne
400 mg/m²
3%
550 mg/m²
7%
700 mg/m²
18%
Życiowa dawka kumulacyjna
Doksorubicyna
450-550 mg/m²
Epirubicyna
800-900 mg/m²
ANTRACYKLINY
Czynniki ryzyka powikłań kardiologicznych:
 Dawka kumulacyjna
 Skojarzenie z innymi lekami p/nowotworowymi
 TZB
 Taksoidy
 Wiek >70 r. ż
 Przebyta RT
 Choroby krążenia w wywiadzie
 Nadciśnienie
 Choroba niedokrwienna
 Choroby zastawkowe
ZAPOBIEGANIE
 Dobór chorych - czynniki ryzyka
 Stosowanie mniej kardiotoksycznych postaci
antracyklin
 Postacie lipozomalne
 Epirubicyna
 Modyfikacja schematu leczenia
 Dawki frakcjonowane
 Wlewy wydłużone (>96 godzin)
 Zachowanie odstępu czasowego pomiędzy wlewem
doksorubicyny i paklitakselu, podawanie w pierwszej
kolejności doksorubicyny
 Unikanie kojarzenia leków kardiotoksycznych
 Doksorubicyna + trastuzumab
 Kardioprotekcja farmakologiczna
 Metody napromieniania z oszczędzaniem serca
 Staranne monitorowanie leczenia
EPIRUBICYNA
 Analog doksorubicyny
 Skuteczność porównywalna
 Różnice farmakokinetyczne
 Różnice w toksyczności
 Kardiotoksyczność↓
 Mielotoksyczność ↓
 Częstość powikłań żołądkowo-jelitowych ↓
LIPOZOMALNE POSTACIE
ANTRACYKLIN
 Doksorubicyna w postaci
pegylowanych lipozomów
 dłuższy okres półtrwania
 kumuluje się w tkankach
nowotworowych
 porównywalna skuteczność
do doksorubicyny
 lepszy profil toksyczności
 mniejsza częstość
powikłań żołądkowojelitowych, alopecji,
mniejsza
mielotoksycznoś i
kardiotoksyczność
 większa częstość
toksyczności skórnych
oraz zapalenia błon
śluzowych
 reakcje nadwrażliwości
 TLC D-99 (Myocet)
 Lipozom D-99 jest większy
niż lipozom PLD
 Okres półtrwania zbliżony do
wolnej doksorubicyny
 Powinowactwo do układu
siateczkowo śródbłonkowego
 Toksyczność
 Mniejsza kardiotoksyczność
 Toksyczności skórne rzadkie
POWIKŁANIA PO RTH
 Powikłanie późne- obniżenie umieralności z
powodu raka piersi i wzrost umieralności z
powodu chorób serca
 Metaanaliza 10 badań (n=8000,RTH przed 1975) *,
Analiza SEER ** (n=27000, RTH 1973-89), EBCTCG
*** (n=20000, RTH przed 1990)
 Czynniki ryzyka
 Zależne od RTH (napromieniana objętość serca i dawka
pochłonięta przez serce)
 Zależne od chorego (czynniki ryzyka)
 Zależne od leczenia onkologicznego ( CTH)
 Obraz kliniczny
 Choroby naczyń wieńcowych
 Niewydolność krążenia
 Choroby zastawkowe
*Cuzick JCO-1994
**Giordano SH- JNCI 2005
*** EBCTCG Lancet 2000
POWIKŁANIA PO RTH
 Late Effects Breast Cancer Cohort in
the Netherlands
N- 4414 (1970-1986)
Liczba „zdarzeń kardiologicznych”- 942
Mediana obserwacji- 18 lat
Częstości powikłań zależna od roku leczenia i
kojarzenia z CTH
 Powikłania




 Choroby naczyń wieńcowych (zawał) ↑ryzyka
(HR=2,55; CI=1.55 –4.19; P< .001) u chorych
poddanych RTH w latach 1970-79
 Niewydolność krążenia(HR= 1,72, CI=1.22 –
2.41; P= .002 )
 Choroby zastawkowe (HR=3,17 CI=1.25 –2.73;
P= .002)
Hooning i wsp. JNCI-2007
RYZYKO POWIKŁAŃ
WIEŃCOWYCH
w zależności od roku leczenia,
w zależności od rodzaju leczenia
Ryzyko powikłań wyższe u
Ryzyko powikłań wyższe u chorych
chorych leczonych CTH i RTH
leczonych<1980: technika napromieniania !
Hooning i wsp. JNCI-2007
POWIKŁANIA PO TZB I
ANTRACYKLINACH
 Doksorubicyna
 Klinicznie: NK
 Mechanizm- wolne rodniki
 Charakter kumulacyjny
 Nieodwracalność (zmiany
strukturalne)
 Synergizm z paklitakselem
 Czynniki ryzyka
 Dawka kumulacyjna
 Wiek
 Przebyta RT
 Choroby serca
 Nadciśnienie
 Kojarzenie z paklitakselem
 TZB
Klinicznie: NK
Mechanizm-immunologiczny
Nie kumulacyjny
Odwracalność
Synergizm z antracyklinami i
paklitakselem
 Czynniki ryzyka
 Wiek
 Choroby serca (z niską
LVEF)
 Otyłość (BMI>25 kg/m²)
 Kojarzenie z
antracyklinami i
paklitakselem





Herceptyna NRG
Czynnik uszkadzający
Antracykliny
EGFR
HER2 HER2
HER4
Stres
tlenowy
[Ca2+]i
[Ca2+]i
Proteazy
[Ca2+]i
Kaspazy
Niszczenie
białek
Synteza
białek
Zaburzenie
układu włókien
Apoptoza
miocytów
Martwica
miocytów
Nieodwracalność
Suter S. St. Gallen 2007
KARDIOTOKSYCZNOŚĆ PO TZB
Obraz mięśnia sercowego w mikroskopie elektronowym u chorej, u
której wystąpiły objawy kardiotoksyczności indukowanej TZB
Guarneri, V. et al. J Clin Oncol; 24:4107-4115 2006
TZB W LECZ. UZUPEŁNIAJĄCYM
Częstość powikłań
Badanie
HERA
NSABP B-31
NCCTG N9831
BCIRG 006
Ramię
Wstępne
LVEF, %
CTH
CTH  H
>55
ACP
ACPH
DGN ( >50)
ACP
ACPH
ACPH
DGN (>50)
ACD
ACDH
DCarboH
DGN ( >50)
A- doksorubicyna; Carbo- karboplatyna;
NK -niewydolność krążenia; C-cyklofosfamid;
D- docetaksel; H- trastuzumab; DGN-dolna granica normy;
LVEF- frakcja wyrzutowa lewej komory; P- paklitaksel
NK,
st. III, IV %
Zaburzenia
kurczliwości , %
0.6
3
3.9
15.9
2.5
3.5
14
17
1.9
0.4
18.1
8.6
Tan-Chiu i wsp. 2005; Geyer i wsp. 2006;
Slamon i wsp. 2006; Smith i wsp. 2007
ODWRACALNOŚĆ NK PO TZB
Ustąpienie zaburzeń krążeniowych
w badaniu HERA
LVEF 90
(%)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Ustąpienia
Mediana czasu
(% chorych)
(dni)
-
-
NK w st. 3 i 4
80
124
Objawowa NK
67
151
Znaczące obniżenie
LVEF
69
191
Zgony krążeniowe
Przed
TZB(n=38)
Po
Po standardowym
TZB(n=37) leczeniu NK
(n=32) lub
obserwacja (n=6)
Po
ponownym
rozpoczęciu
leczenia
TZB (n=25)
Ewer i wsp. 2005
Suter i wsp.St Gallen 2007
DIAGNOSTYKA
KARDIOLOGICZNA
 Optymalna metoda/y ???
 Ocena funkcji skurczowej
 USG (ECHO serca)
 MUGA
Brak standaryzacji, różnice w ocenie USG/ bad.
izotopowe
Klasyfikacja NK (NYHA) nie uwzględnia zmian LVEF !!!
 Metody biochemiczne
 Troponina sercowa
 peptyd sodopędny typu B
KWALIFIKACJA CHORYCH
DO LECZENIA TZB
Prawidłowa ocena statusu HER2
HER2 dodatni
Wstępna ocena LVEF
- zalecane ECHO
- MUGA- badaniem alternatywnym
LVEF >50%
Bez ograniczeń
TZB nie powinien być podawany
jednoczasowo z antracyklinami
Monitorowanie LVEF
- przed TZB
- 4-8 miesięcy
LVEF 40-50%
LVEF <40%
Opcje
- TZB (mono) po CTH
- TZB z CTH bez antracyklin
- w 12 miesiącu
- w razie wskazań
Opcja leczenia
do decyzji
lekarza
Monitorowanie LVEF
- przed leczenie,
- co 3 miesiące - w razie wskazań
POSTĘPOWANIE U CHORYCH
Z POWIKŁANIAMI PO TZB
Obniżenie LVEF >15% lub obniżenie LVEF >10% i poniżej LLN (LLN = 50%)
LVEF 40-50%
Kontynuacja TZBa
Monitorowanie LVEF co 3 m.
LVEF >40%
LVEF <40%
Kontynuacja TZB, monitorowanie LVEF co 3 m.
+/- leczenie kardiologiczne
aZ
ostrożnością i monitorowaniem
bZe znaczną ostrożnością
LVEF <40%
Odstawienie TZB i konsultacja kardiologicznab
Monitorowanie LVEF co 3 m.
LVEF >40%
LVEF <40%
Ponowne włączenie TZB +/leczenie kardiologiczne
ZESPÓŁ PRZEWLEKŁEGO
ZMĘCZENIA
Zespołem zmęczenia związanym z chorobą nowotworową
(ang. cancer-related fatigue) określa się utrzymujące się
uczucie zmęczenia lub wyczerpania związane z chorobą
lub leczeniem przeciwnowotworowym, którego nasilenie
jest nie proporcjonalne do obecnej aktywności i które
wpływa na codzienne funkcjonowanie,
……. które nie ustępuje po odpoczynku.
ZESPÓŁ PRZEWLEKŁEGO
ZMĘCZENIA
Występuje u ∼ 90% chorych na nowotwory *
…ale również u zdrowych ∼ 7%-46%
i towarzyszy innym chorobom o podłożu
somatycznym i psychicznym
*Lawrence- JNCI Monografia 2004
WPŁYW ZPZ NA QoL
Zespół zmęczenia
stan fizyczny
nastrój
motywacja
Jakość życia !!!!
funkcje
poznawcze
PATOGENEZA
Choroba
-Typ nowotworu
- Zaawansowanie
Leczenie
-Przeciwnowotworowe
-Chorób towarzyszących
Częste
hospitalizacje
Zespół zmęczenia
CZĘSTOŚĆ ZMĘCZENIA
Ocena w skali
Fatigue Symptom Inventory
u chorych poddanych
RTH (n = 1,129)
lub CTH (n = 760)
Chemioterapia
Radioterapia
Leczenie
Hofman, M. i wsp.Oncologist 2007;12(Suppl 1):4-10
G.R. Morrow i wsp.
WPŁYW ZPZ NA AKTYWNOŚĆ
Znacznie utrudnia
Nieco utrudnia
Spożywanie posiłków
Przygotowanie posiłków
Czynności opiekuńcze
Koncentracja w wyk. akt
Życie towarzyskie
Prace w okolicy domu
Porządkowania
Prace ogrodnicze
Bieganie
Prace domowe
Podnoszenie przedmiotów
Wchodzenie po schodach
Sprzątanie
Ćwiczenia fiz.
Spacery
% chorych
Hofman, M. i wsp. Oncologist 2007;12(Suppl 1):4-10
Chorzy poddani
CTH (n = 301)
PATOGENEZA
Stosowane leki
 Przeciwnowotworowe
 specyficzne działania
niepożądane leków
p/nowotworowych (IFN,
inhibitory wielokinazowe)
 W leczeniu
wspomagającym




Opioidy
Leki przeciwwymiotne
Leki przeciwdepresyjne
Leki przeciwhistaminowe
 W leczeniu innych chorób
 Beta-blokery (bradykardia)
Uwaga: Polipragmazja !!!!!!
Choroby współistniejące
• Zakażenia
• Choroby układu krążenia
• Choroby układu
oddechowego
• Choroby wątroby
• Choroby układu
nerwowego
• Choroby endokrynne
• niedoczynność tarczycy
• hipogonadyzm
• niedoczynność nadnerczy
PATOGENEZA
Mechanizmy neuroendokrynnne i immunologiczne
ZPZ
Nowotwór i jego
leczenie
Zaburzenia
behawioralne
Miller, A. H. i wsp. J Clin Oncol; 26:971-982 2008
PATOGENEZA
 Zaburzenie przekazu serotoniny
 Zaburzenia osi podwzgórzowo- przysadkowej
 Zaburzenia rytmu dobowego
 Zaburzenia metabolizmu
mięśniowego/dysregulacja ATP
 Aktywacja nerwu błędnego
DYSREGULACJA UKŁADU
SEROTONINERGICZNEGO
IFN-γ
TNF- α
IFN- α
IL-1β
Zmiany stężenia serotoniny w mózgu i/lub
liczby receptorów dla 5-HT i/lub
zaburzenia metabolizmu 5-HT
Serotonina
łaknienie, zapamiętywanie. uczenie się,
regulacja temperatury, nastrój, zachowanie
-Obniżenie napędu psychomotorycznego
-Zaburzenie osi podwzgórzowo-przysadkowej
-Subiektywne uczucie niezdolności do wykonania zadań fizycznych
OŚ PODWZGÓRZE- PRZYSADKA
Podwzgórze
CRH
cytokiny nowotworowe
TNF, IFN, IL-1, IL-6
Przysadka
Kortykotropina
ACTH
Leczenie
przeciwnowotworowe
Nadnercza
Kortyzol
Efekty metaboliczne
Ryan, J. L. et al. Oncologist 2007;12(Suppl 1):22-34
ZEGAR BIOLOGICZNY
Dobowe wahania endokrynne:
wydzielanie: koryzolu, melatoniny, prolaktyny
Procesy metaboliczne:
kontrola ciepłoty ciała i stężenia białek
Funkcje układu odpornościowego:
liczba neutrofilii i leukocytów
Rytm aktywność-odpoczynek
„CELE TERAPEUTYCZNE”
Zaburzenie
Leczenie
Układ
odpornościowy
Antagoniści cytokin: (TNF-alfa, IL-1, IL-6)
Antagoniści cytokin przekazu sygnału: inhibitory
NFĸB, p38MAPK
Leki przeciwzapalne: inhibitory COX-2, PGE2
Układ
neuroendokrynny
Cykl dobowy
OUN
Ćwiczenia fizyczne
Antagoniści CRH
Inhibitory fosfodiesterazy typu IV
Chronoterapia (melatonina)
Leczenie behawioralna (poprawa higieny snu)
Inhibitory wychwytu zwrotnego 5HT, NE, DA (leki
przeciwdepresyjne)
Agoniści DA
Leki neuroprotekcyjne (np. czynniki wzrostu)
Stres
Trening relaksacyjny, psychoterapia, leki
przeciwlękowe, terapia poznawczo-behawioralna
INNE CZYNNIKI
Choroby
współistniejące
↓poziom
aktywności
ZPZ
Ból
Zaburzenia
emocjonalne
Zaburzenia
odżywiania
Niedokrwistość
oraz zaburzenia towarzyszące ZPZ
Zaburzenia
snu
ZMĘCZENIE, DEPRESJA,
ZABURZENIA SNU
Czynniki biologiczne
Czynniki medyczne
-inne choroby
-cyt. prozapalne
-cz. hormonalne
-niedokrwistość
-ból, menopauza
-BMI (zmęczenie)
Zmęczenie
Depresja
Czynniki demograficzne
-wiek
-dochody, stan cywilny
Bower, J. E. J Clin Oncol; 26:768-777 2008
Bezsenność
Czynniki psychosocjalne
-zaburzenia psychiczne
-negatywne myślenie
ZABURZENIA SNU
 Występują aż u 30-75% chorych na nowotwory





Trudności w zasypianiu
Częste budzenie się
Wczesne budzenie się
Senność w godzinach dziennych
Niska efektywność odpoczynku nocnego
Zaburzenia snu
Zespół zmęczenia
U większości chorych z zaburzeniami snu występuje zmęczenie,
ale nie u wszystkich chorych z ZPZ występują zaburzenia snu
-zmęczenie koreluje z bezsennością
-zaburzenia snu są bardziej nasilone u chorych z ZPZ
-zaburzenia snu stanowią czynnik predykcyjny ZPZ
DEPRESJA
 Występuje u 10-50% chorych
 Ale u niewielu z nich obecne objawy dużej depresji
 Zależna w większym stopniu od czynników
psychosocjalnych niż związanych z chorobą i
leczeniem
 Osiowym objawem: zmęczenie
Depresja
Vincent van Gogh
1890
Zespół zmęczenia
U większości chorych z depresją występuje zmęczenie,
ale nie u wszystkich chorych z ZPZ występują objawy depresji
-zmęczenie koreluje z depresją
-objawy zmęczenia są bardziej nasilone u chorych z depresją
-skuteczne leczenie depresji zwykle nie niweluje objawów ZPZ
NIEDOKRWISTOŚĆ
Zmęczenie zasadniczym objawem niedokrwistości
Niedokrwistość
Zespół zmęczenia
U większości chorych z niedokrwistością występuje zmęczenie,
ale nie u wszystkich chorych z ZPZ występuje niedokrwistość
-związek pomiędzy stężeniem hemoglobiny a nasileniem ZPZ nie jest proporcjonalny
-wyrównaniu niedokrwistości nie zawsze towarzyszy ustąpienie objawów ZPZ
-badania kliniczne z czynnikami stymulującymi erytropoezę wykazały
(Z = 2.67; P = 0.008 i Z = 1.96; P = 0.05, odpowiednio dla erytropoetyny
i darbepoetyny)
METAANALIZA BADAŃ
ERYTROPOETYNA VS PLACEBO
Cochrane Library
WPŁYW NIEDOKRWISTOŚCI
NA SAMOPOCZUCIE
Średni wskaźnik witalności, stężenie Hb oraz średni
wskaźnik zdrowia psychicznego (mental health scores)
w podskalach SF-36 u chorych leczonych CTH w
dawkach standardowych i HD CTH
Witalność
Hb
Nieboer, P. i wsp.. J Clin Oncol; 23:8296-8304 2005
Wskaźnik zdrowia
psychicznego
REGUŁA 6 E
 Education
 Energy Conservation
 Exercise
 Energy restoration
 Easing stress
 Eating well
Jedyną metodą leczenia o potwierdzonej skuteczności
są ćwiczenia fizyczne
LECZENIE
FARMAKOLOGICZNE
 Dotychczas badane




Erytropoetyna
Paroksetyna
Metylfenidat
Donepezil
 Obecnie przedmiotem badań
L-karnityna
Koenzym Q-10
Żeńszeń
Talidomid i kortykosteroidy (leki modulujące działanie
cytokin
 Testosteron (leczenia hipogonadyzmu)
 Miodryna (zaburzenia układu współczulnego)
 Metylfenidat i modafinil (psychostymulujące)




Rozpoznanie ZPZ
Ocena nasilenia ZPZ
(stałe monitorowanie)
Łagodny ZPZ *
Średnio nasilony i
nasilony ZPZ **
Edukacja/podstawowe
metody
niefarmakologiczne
Zebranie wywiadu i ocena czynników
wpływających na powstanie i
nasilenie ZPZ
(+)
(-)
Jeśli nieskuteczne
Leczenie odwracalnych
przyczyn ZPZ
Leczenie
pozafarmakologiczne
Jeśli nieskuteczne, do
rozważenia
Leczenie farmakologiczne
(metylfenidad, leki
psychostymulujace)
Rycina 2. Strategia leczenia zmęczenia (na podstawie zaleceń National Comprehensive Cancer Network)
*1-3 w skali od 0-10
** 4-10 w skali od 0-10
ZEBRANIE WYWIADU
• Stopień zaawansowania choroby
• Wykluczenie nawrotu/progresji
• Obecnie prowadzone leczenie
• Ocena ogólna chorych
• Stan kliniczny
Chorzy
aktywnie
leczeni
Chorzy
w obserwacji
Chorzy w
stanie
terminalnym
CZYNNIKI SPRAWCZE
 Ból
• Zaburzenia emocjonalne
• Depresja
• Lęk
• Zaburzenia snu
• Niedokrwistość
• Ocena odżywienia
• Masa ciała, bilans
energetyczny
• Zaburzenia gospodarki
wodno-elektrolitowej
• Ocena aktywności i PS
 Przyjmowane leki
• Choroby towarzyszące
• Zakażenia
• Choroby układu krążenia
• Choroby układu
oddechowego
• Choroby wątroby
• Choroby układu
nerwowego
• Choroby endokrynne
(niedoczynność tarczycy,
hipogonadyzm,
niedoczynnośc
nadnerczy)
SKALE OCENY NASILENIE ZPZ
Functional Assessment for Chronic
Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F)
Złożone, wielowymiarowe
skale oceny: przydatne w
badaniach klinicznych
Brief Fatigue Inventory;
Cancer Fatigue Scale;
Multidimensional Fatigue Inventory;
Multidimensional Fatigue Symptoms Inventory;
Revised Piper Fatigue Scale;
Revised Schwartz Cancer Fatigue Scale
ZPZ
najbardziej
nasilony
Bez
objawów
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10
łagodne (0-3), średnie (4-6) wysokie (7-10)
Skala analogowa:przydatna
w codziennej praktyce
ZESPÓŁ WYNISZCZENIA
NOWOTWOROWEGO
Zespół wyniszczenia nowotworowego (ZWN) stanowi
złożony stan metaboliczny, który charakteryzuje
postępujący ubytek masy ciała, jadłowstręt,
osłabienie oraz zanik mięśni, często towarzyszy mu
także niedokrwistość i zaburzenia układu
odpornościowego.
ZESPÓŁ WYNISZCZENIA
NOWOTWOROWEGO
Leczenie
p/nowotworowe
Nowotwór
Powikłanie
ZWN
Stan kliniczny
Jakość życia
Czas przeżycia
Możliwości
efektywnego
leczenia
ZWN jest negatywnym czynnikiem rokowniczym
CHOROBY, KTÓRYM
TOWARZYSZY WYNISZCZENIE
 nowotwory
 choroby układowe (np. reumatoidalne zapalenie
stawów),
 zakażenia (AIDS, gruźlica)
 przewlekła obturacyjna choroba płuc
 choroba Crohna
CZĘSTOŚĆ ZWN
 Czynniki od których zależy częstość ZWN:
 rodzaj nowotworu
 Często: nowotworów przewodu pokarmowego,
zwłaszcza żołądka i przełyku (80%), płuca (60%) i
gruczołu krokowego
 Rzadko: rak piersi i nowotwory hematologiczne
 stopień zaawansowania
 80% chorych na nowotwory w stadium rozsiewu, u
20% jest przyczyną zgonu
 wiek chorych
 dzieci i osoby w podeszłym wieku
OBJAWY WYNISZCZENIA
 ubytek masy ciała
 narastające osłabienie
 pogorszenie sprawności
PATOGENEZA ZWN
 jadłowstręt
 zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego
 hipermetabolizm
 zaburzenie przemiany węglowodanów
 zaburzenia przemiany tłuszczów
 zaburzenia przemiany białek
PATOGENEZA ZWN
Nowotwór
LMF
PIF
TNF-, IL-1, IL-6,IFN,
odpowiedź ostrej fazy
Tkanka
tłuszczowa
Mięśnie
Zanik mięśni
Leczenie
p/nowotworowe
Chory
Ubytek tk.
tłuszczowej
Przewód
pokarmowy
OUN
Anoreksja
Zaburzenia
motoryki,
wchłaniania, N i W
Hipermetabolizm, hiperkatabolizm, lipoliza, degradacja
białka, zwiększone wytwarzanie i zużycie glukozy
Zespół wyniszczenia nowotworowego
NIEDOŻYWIENIE I KACHEKSJA
W PRZEBIEGU SEPSY:
RÓŻNICE METABOLICZNE
Niedożywienie
Kacheksja w
przebiegu sepsy
Utrata apetytu
Tak
Nie
Odpowiedź na
podawanie substratów
Prawidłowa
Obniżona
Rozpad białek
+
Oporność na insulinę
Nie
CRP, TNFα , IL-6
-
++
Stres tlenowy
-
+
+++
+ - +++
LECZENIE
 Kortykosteroidy:
 Przydatne w leczeniu chorych w terminalnych stadiach
choroby. Ich przewlekłe stosowanie ograniczają działania
uboczne.
 Progestageny:
 Działanie:hamowanie aktywności cytokin prozapalnych (IL1, IL-6 i TNFα) oraz oddziaływaniu na mechanizmy
regulacyjne łaknienia w podwzgórzu (pobudzając
uwalnianie neuropeptydu Y)
 Przyrost masy ciała-głównie tkanki tłuszczowej
 Brak wpływu na czas przeżycia
 Odpowiedź: 20-30% chorych, mediana trwania: 6-8 tyg.
 Wpływ na jakość życia : dyskusyjna
 Dawkowanie: (od 160mg do 1600 mg), zależność dawkaodpowiedź w przedziale dawek od 160 mg do 800 mg.
BADANIA KLINICZNE Z
OCTANEM MEGESTROLU
Cochrane Library
LECZENIE BÓLU
 Ból występuje u około 75% chorych na
zaawansowane nowotwory
 Wielu chorych nadal otrzymuje suboptymalne
leczenie
 Pierwszym krokiem jest rozpoznanie charakteru
dolegliwości i ich przyczyny
 Diagnostyka
Wywiad
Ocena natężenia bólu
Lokalizacja bólu
Określenie przyczyny bólu (związek z chorobą, leczeniem
Określenie patomechanizu bólu (receptorowy vs
neuropatyczny)
 Ocena innych objawów choroby





LECZENIE BÓLU
Drabina analgetyczna według WHO
III st: Silne opioidy
+ analgetyki nieopioidowe
+/- leki uzupełniające
(jeśli ból nie ustąpił lub nasila się)
II st: Słabe opioidy
+ analgetyki nieopioidowe
+/- leki uzupełniające
(jeśli ból nie ustąpił lub nasila się)
I st: Analgetyki
nieopioidowe
+/- leki uzupełniające
np. pracetaml, diklofenak
ibuprofen
np. tramadol
np. morfina, fentanyl,
buprenorfina
LECZENIE BÓLU
 Zasady kojarzenia leków przeciwbólowych
 Należy kojarzyć leki o różnym
mechanizmie działania
 Niecelowe jest podawanie leków o tym
samym punkcie uchwytu (za wyjątkiem
opioidów o przedłużonym działaniu i
opioidów o działaniu bezpośrednim)
 Błędem jest kojarzenie leków o działaniu
antagonistycznym
LECZENIE BÓLU
 Niefarmakologiczne metody leczenia bólu
 chirurgiczne (stabilizacja złamań kostnych)
 anastezjologiczne/ neurochirurgiczne
(blokady nerwów)
 radioterapia (z pól zewnętrznych,
naświetlanie połowy ciała, systemowe
leczenie radioizotopami),
 fizykoterapia oraz wsparcie
psychologiczne.
ZASADY LECZENIA BÓLU
- Stosowanie najprostszego schematu i najmniej
inwazyjnej drogi podawania analgetyków.
-
Regularne podawanie ustalonych dawek leków
(„według zegara”) aby utrzymać stężenie
terapeutyczne leku i zapobiegać nawrotom bólu.
-
W przypadku bólów przebijających stosowanie leków
o natychmiastowym działaniu (np: roztwór wodny
morfiny lub szybko działające preparaty morfiny)
-
Stosowanie leków uzupełniających w skojarzeniu z
analgetykami, aby wzmocnić działanie
przeciwbólowe.
-
Modyfikacja leczenia według zasad określonych dla
„drabiny analgetycznej”, modyfikacja dawek i drogi
podawania według indywidualnych wskazań.
-
Rozpoznanie i leczenie działań niepożądanych
analgetyków
PODSUMOWANIE (1)
 Przed rozpoczęciem leczenia należy oszacować
ryzyko wystąpienia działań niepożądanych
 Chory powinien zostać poinformowany o ryzyku
ich wystąpienia
 Jeśli możliwe jest zapobiegania skutkom
ubocznym leczenia należy przed jego
rozpoczęciem podjąć odpowiednie działania
PODSUMOWANIE (2)
 Działania niepożądane należy monitorować
 Ich leczenie powinno być dostosowane do
etiologii i stanu chorego
 Modyfikacja dalszego leczenia
przeciwnowotworowego powinna uwzględniać
jego profil toksyczności
Skutki uboczne leczenia
przeciwnowotworowego mogą być
przyczyną jego niepowodzenia, cierpienia
chorych, a nawet umieralności
JAKOŚĆ ŻYCIA -QoL
Stan
somatyczny
Stan
psychiczny
Zależności
społeczne
Sprawność
fizyczna
Jakość życia
Pozycja
ekonomiczna
Pozycja
zawodowa
Życie
seksualne
JAKOŚĆ ŻYCIA
 Ocena stanu zdrowia z punktu widzenia pacjenta
(subiektywna)
 Dotyczy samopoczucia fizycznego, psychicznego i
społecznego
 Wpływ leczenia na QoL jest istotnym parametrem
oceny w badaniach klinicznych oraz w praktyce
klinicznej
JAKOŚĆ ŻYCIA
 Troska o jakość życia kluczowym elementem
strategii terapeutyczno- diagnostycznych
 Ocena jakości życia: wielowymiarowa
 Skale oceny (na podstawie kwestionariuszy)




Indeks jakości życia wg Spitzera
Samoocena na podstawie skali linearno-analogowej
Rotterdamska skala objawów
Skala EORTC




Ocena
Ocena
Ocena
Ocena
stanu somatycznego
samopoczucia psychicznego
relacji społecznych
sprawności fizycznej
STAN SPRAWNOŚCI (PS)
 Zapewnia częściową ocenę QoL (sprawność
fizyczna i samodzielność)
 Ocena uproszczona, łatwa do
przeprowadzenia
 PS powinien być oceniony przed leczeniem i
regularnie podczas leczenia
 Jest obiektywnym parametrem oceny chorego
 Powszechnie stosowane skale oceny PS: WHO
i skala Karnofskiego
SKALA OCENY STOPNIA
SPRAWNOŚCI WG WHO
PS
Definicja
0
Prawidłowa sprawność
1
Obecne objawy, możliwość chodzenia,
wykonywania lekkiej pracy
2
Zdolność do wykonywania czynności osobistych,
chory spędza w łóżku< 1/ 2 dnia
3
Ograniczona zdolność do wykonywania czynności
osobistych, chory spędza w łóżku> 1/ 2 dnia
4
Chory spędza w łóżku cały dzień, konieczność
opieki
PODSUMOWANIE
W leczeniu nowotworów nie zawsze
zasadniczym celem jest wyleczenie albo
wydłużenie przeżycia, czasem jest nim
złagodzenie objawów choroby i poprawa
jakości życia chorych