Receptory nukleotydowe w uczeniu i plastyczności neuronalnej

Receptory nukleotydowe w uczeniu i plastyczności neuronalnej

Receptory nukleotydowe w uczeniu i plastyczności neuronalnej
Rafał Czajkowski
Instytut Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego, Warszawa
Instytut
Biologii
Doświadczalnej
im.
Marcelego Nenckiego, ul. Pasteura 3, 02-093
Warszawa; e-mail: [email protected].
pl, tel.: (22) 589 2527

Artykuł otrzymano 23 października 2014 r.
Artykuł zaakceptowano 5 listopada 2014 r.
Słowa kluczowe: receptory nukleotydowe,
plastyczność, hipokamp, kora przedczołowa,
LTP
Wykaz skrótów: α,β-MeATP — α,β-metylenoATP; ADA (ang. adenosine deaminase) — deaminaza adenozyny; ADP — adenozyno-5’-difosforan; ATP — adenozyno-5’-trifosforan;
BDNF (ang. brain derived growth factor) — czynnik wzrostu pochodzenia mózgowego; CHA
— cyclohexyloadenozyna; CPA — cyklopentyloadenozyna, DPCPX — dipropylcyklopentylksantyna; GABA (ang. gamma-aminobutyric
acid) — kwas γ-aminomasłowy; HFS (ang. high
frequency stimulation) — stymulacja wysokoczęstotliwościowa; LTD (ang. long term depression) — długotrwałe osłabienie synaptyczne;
LTP (ang. long term potentiation) — długotrwałe wzmocnienie synaptyczne; NMDA (ang.
N-Methyl-D-aspartic acid) — kwas N-metylo-D-asparaginowy; NMDAR (ang. NMDA receptor) — receptor dla NMDA; PKC (ang. protein kinase C) — kinaza białkowa C; PLC (ang.
phospholipase C) — fosfolipaza C; PPADS (ang.
pyridoxalphosphate-6-azophenyl-2’,4’-disulfonic
acid) — 6-azofenylo-2’,4’-disulfonowy fosforan
pirydoksalu; UDP — urydyno-5′-difosforan;
UTP — urydyno-5′-trifosforan
STRESZCZENIE
S
ygnalizacja nukleotydowa odgrywa istotną rolę w procesach plastyczności nerwowej
i uczenia. Nukleotydy wydzielane są przez zakończenia nerwowe i mogą działać zarówno pre- jak i postsynaptycznie oddziałując na receptory typu P1 oraz P2. Receptory
podtypu A1, aktywowane przy spoczynkowym stężeniu adenozyny, regulują podstawowy
poziom neurotransmisji. Receptory A2A, aktywowane dopiero przy zwiększeniu poziomu
tego przekaźnika umożliwiają zajście zmian plastycznych. ATP może funkcjonować jako
samodzielny neuroprzekaźnik aktywując receptor P2X4, lub jako neuromodulator mający
wpływ na działanie receptora NMDA, poprzez receptor P2X3. Aktywacja związanych z
białkami G receptorów P2Y ma również działanie modulujące na procesy plastyczności
neuronalnej, hamując LTD w korze przedczołowej. Receptor P2X7 odpowiedzialny jest
za komunikację pomiędzy astrocytami oraz za synchronizację aktywności tych komórek.
Wydzielane przez astrocyty ATP oraz adenozyna mają działanie neuromodulujące zarówno w miejscu uwolnienia, jak i heterosynaptycznie. Całość tych oddziaływań składa
się na mechanizm regulujący procesy homostatyczne niezbędne w prawidłowo funkcjonującym mózgu: skalowanie synaptyczne oraz metaplastyczność.
WPROWADZENIE
Nukleotydy są unikalną grupą związków organicznych o kluczowym znaczeniu dla funkcjonowania życia na Ziemi. Stanowią podstawowy element
budulcowy kwasów nukleinowych, nośnika informacji genetycznej. Wiązania pomiędzy ich grupami fosforowymi są uniwersalnym nośnikiem energii
w komórce. Nieco mniej znana, aczkolwiek nie mniej istotna funkcja wiąże
się ze zdolnością nukleotydów, oraz produktów ich metabolizmu, do modulacji wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych poprzez aktywację specyficznych receptorów błonowych. Oddziałują w ten sposób na szereg procesów fizjologicznych we wszystkich tkankach i organach1, w nieomal wszystkich grupach organizmów. Nie inaczej jest w przypadku układu nerwowego,
gdzie nukleotydy funkcjonują jako neuroprzekaźniki i neuromodulatory.
Najlepiej poznanym miejscem ich oddziaływania jest obwodowy układ nerwowy, gdzie pełnią istotną rolę w przenoszeniu bodźców bólowych, komunikacji nerwowo — mięśniowej i szeregu innych procesów [1]. Nieco bardziej
zagadkowa wydaje się być rola systemu sygnalizacji nukleotydowej w mózgu, w szczególności w jego obszarach odpowiedzialnych za pamięć deklaratywną, uwagę czy zdolność do podejmowania decyzji, a więc te aspekty,
które stanowią o sukcesie ewolucyjnym ssaków [2]. Pewne struktury anatomiczne, jak hipokamp czy kora nowa, są stosunkowo młode ewolucyjnie,
a ich rozwój nastąpił bardzo gwałtownie. Interesujące jest zatem poznanie
odpowiedzi na pytanie, czy tak „stary” system sygnalizacji (funkcjonujący
już u bakterii i pierwotniaków) mógł zostać skutecznie „zaadoptowany” do
nowych wyzwań w systemie o stopniu skomplikowania nieporównywalnym
z żadnym innym.
RYS HISTORYCZNY
Pierwsze badania nad funkcjonowaniem systemu sygnalizacji nukleotydowej w ośrodkowym układzie nerwowym podjęte zostały w połowie ubiegłego wieku, kiedy wykonano szereg obserwacji opisujących behawioralne
efekty systemowego lub dokomorowego podania ATP [3]. Nie doprowadziły
one do stworzenia spójnego opisu mogącego sugerować konkretną rolę tej
substancji w regulacji procesów fizjologicznych. Dalszy rozwój tych badań
nastąpił w latach 70tych. Wykonano wtedy pierwsze mapy stężeń ATP w
tkance mózgowej. Stężenia tej substancji wahały się od 2 mmol/kg w korze
mózgowej do 4 mmol/kg w hipokampie [4]. Od tego czasu poczyniono ogromy postęp na drodze do zrozumienia pełnego mechanizmu działania ATP
Szczegółowe omówienie występowania, systematyki oraz mechanizmów działania receptorów
nukleotydowych znaleźć można w artykule J. Barańskiej w tym numerze Postępów Biochemii.
1
506www.postepybiochemii.pl
Rycina 1. Uproszczony schemat sygnalizacji nukleotydowej w plastyczności synaptycznej. ATP uwolniony z zakończenia synaptycznego oddziałuje z receptorem P2X4
prowadząc do napływu zewnątrzkomórkowych jonów Ca2+ i indukując LTP. Aktywacja receptora P2X3 prowadzi do odpowiedzi wapniowej o odmiennym profilu, która
interferuje z LTP zależnym od NMDAR. Jednocześnie ATP aktywuje receptor P2X2 w neuronach hamujących i wyrzut GABA. Aktywacja receptora mGlur5 oraz P2X7 w
błonie astrocytu prowadzi do uwolnienia kolejnych porcji ATP i aktywacji astrogleju poprzez receptory P2X7, P2Y1 i P2Y12. ATP pochodzenia astrocytarnego oddziałuje
także z receptorem P2Y1 w neuronie hamującym. Adenozyna powstająca w niewielkich ilościach w stanie podstawowym aktywuje receptory A1, co prowadzi do hiperpolaryzacji błony presynaptycznej. W stanie pobudzenia poziom adenozyny rośnie, co prowadzi do aktywacji receptora A2A i zablokowania efektu receptora A1. W błonie
postsynaptycznej aktywacja A2A prowadzi do fosforylacji podjednostki GluR1 receptora AMPA i zwiększenia neurotransmisji. Jednocześnie A2A wzmacnia proces LTP
związany z aktywacją mGluR5 oraz NMDAR. Adenozyna poprzez receptor A2A wpływa także lokalnie na proliferację oligodendrocytów, co umożliwia regulację szybkości neurotransmisji w specyficznych aksonach. ADP aktywuje mikroglej poprzez receptor P2Y12, co umożliwia modyfikacje macierzy zewnątrzkomórkowej.
oraz produktów jego metabolizmu: ADP i adenozyny, a
także innych nukleotydów (głównie UTP). Przede wszystkim zidentyfikowano rodzinę błonowych receptorów dla
obu tych substancji. Receptory te podzielono najpierw
pod względem ich właściwości farmakologicznych na
podgrupę P1, wykazującą powinowactwo do adenozyny,
oraz na P2, z ATP, ADP, UTP oraz UDP jako agonistami.
Tę drugą podgrupę podzielono z kolei na receptory P2X,
które są kanałami jonowymi, oraz P2Y, receptory związane z białkami G. Obrazu dopełniło odkrycie enzymów
odpowiedzialnych za zewnątrzkomórkowy metabolizm
nukleotydów [5] oraz mechanizmów ich wyrzutu z komórek [6]. Biorąc pod uwagę potencjalną ilość interakcji
pomiędzy elementami tego dynamicznego systemu wydaje się oczywistym, iż stworzenie całościowego modelu
jego funkcjonowania jest zadaniem niezwykle trudnym.
Dotychczasowe badania dają jedynie powierzchowny
wgląd w rolę sygnalizacji nukleotydowej w mózgu i nie
zawsze, z przyczyn głównie technicznych, uwzględniają wszystkie jej aspekty. Z tego powodu wyniki eksperymentów prowadzonych przez różne zespoły często są
Postępy Biochemii 60 (4) 2014
pozornie sprzeczne i niespójne. Z drugiej strony występowanie tych sprzeczności napędza badania i stymuluje
powstawanie nowych hipotez.
W związku z brakiem całościowego syntetycznego modelu znaczenia sygnalizacji nukleotydowej w uczeniu i
plastyczności nerwowej, jedyny możliwy sposób przedstawienia istniejącego stanu wiedzy na ten temat opiera
się na opisie i interpretacji wyników badań poszczególnych podrodzin lub nawet podtypów receptorów.
NEUROTRANSMISJA I NEUROMODULACJA
RECEPTORY P1
Behawioralny i prokognitywny efekt modulacji działania receptorów P1 jest znany niemalże każdemu dorosłemu. Kofeina zawarta w filiżance popularnego gorącego
napoju swój efekt biologiczny wywiera właśnie poprzez
modulację receptorów z tej podgrupy. W szczególności,
blokując receptor A1, antagonizuje jego efekty polegające
na działaniu nasennym i uspokajającym [7-14]. Receptor
507
A1 jest rozpowszechniony w całym mózgu, jednak największa jego produkcja obserwowana jest w hipokampie i korze nowej. Jego aktywacja wpływa negatywnie
na procesy uczenia i pamięci [15]. Mechanizm działania
receptora A1 jest presynaptyczny: wiązanie agonisty uruchamia szlaki sygnałowe prowadzące do zahamowania
wydzielania neuroprzekaźników poprzez obniżenie sygnału wapniowego związanego z nadejściem potencjału
czynnościowego. Następuje to najprawdopodobniej poprzez aktywację kanałów chlorkowych i hiperpolaryzację błony [16]. Co ważne, działanie to specyficzne jest dla
zakończeń wydzielających neuroprzekaźniki pobudzające (głównie glutaminian). Przekaźniki hamujące (GABA)
nie są regulowane przez adenozynę. Receptor A1 nie jest
jedynym miejscem wiązania kofeiny. Powinowactwo do
tego antagonisty wykazuje także podtyp A2A, również
powszechnie obecny w mózgu. Co interesujące, podtyp
ten wykazuje działanie odwrotne do receptora A1, stymulując funkcje kognitywne [11]. Mechanizm jego działania
obejmuje aktywację kilku szlaków sygnałowych, zarówno pre- jak i postsynaptycznie. W zakończeniu presynaptycznym aktywacja receptora A2A powoduje, poprzez
aktywację kinazy białkowej C (PKC), bezpośredni efekt
hamujący na receptor A1 [17,18]. Wzajemne oddziaływanie tych szlaków polega na równowadze pomiędzy tonicznym efektem hamującym zależnym od A1 oraz jego
modulacji poprzez A2A. Usunięcie adenozyny przez podanie deaminazy adenozyny (ADA) eliminuje całkowicie
hamujący efekt na neurotransmisję. Podanie CGS21680,
agonisty receptora A2A nie wpływa dodatkowo na ten
proces. Perfuzja agonisty receptora A1 (CPA) przywraca
z kolei hamujący efekt [17]. Receptor A2A działa również
postsynaptycznie. Jego aktywacja, poprzez kinazę białkową A (PKA), powoduje fosforylację podjednostki GluR1
receptora AMPA i zwiększenie neurotransmisji [19]. W
połączeniu synaptycznym pomiędzy zakrętem zębatym i
polem CA3 (włókno mszyste) aktywacja A2A uruchamia,
wraz z NMDAR i mGluR5, mechanizm długotrwałego
wzmocnienia synaptycznego [20]. W innym obszarze hipokampa (CA1), receptor A1 wywołuje odwrotny efekt,
hamując potencjały wywołane aktywacją NMDAR [21].
Receptor A2A odgrywa ponadto rolę w mechanizmie
generowania LTP zależnym od BDNF. Blokada działania A2A poprzez podanie antagonisty lub przez usunięcie adenozyny za pomocą ADA niemal zupełnie hamuje
efekt BDNF na wzmocnienie synaptyczne. Aktywacja A2A
przez specyficznego agonistę (CGS21680) przywraca ten
efekt [22]. Mechanizm tego procesu polega najprawdopodobniej na zwiększeniu syntezy BDNF po aktywacji
A2A i uruchomieniu szlaku Akt/GSK-3β [23,24]. Zaobserwowano ponadto wzajemne oddziaływanie pomiędzy receptorami P1 i innymi systemami neurotransmisji i
neuromodulacji. Chroniczny efekt podania morfiny i aktywacji receptorów opioidowych prowadzi do zwiększenia wydzielania adenozyny w hipokampie, co skutkuje
obniżeniem LTP [25].
Z przedstawionych powyżej przykładów wyłania się
obraz adenozyny jako dwukierunkowego modulatora
plastyczności. W stanie podstawowym odpowiada ona
za utrzymywanie niskiego poziomu pobudzenia i co za
tym idzie przyczynia się do oszczędnego wykorzystania
zasobów. W przypadku zmiany stanu metabolicznego
prowadzącego do zwiększenia puli zewnątrzkomórkowego ATP, a poprzez działanie ektoenzymów stopniowo
również adenozyny, przyczynia się do uruchamiania i
modulowania mechanizmów plastyczności neuronalnej mającej swoje odzwierciedlenie w zachowaniu [16].
Koncepcje te zasadniczo znalazły potwierdzenie w wynikach badań behawioralnych. Aktywacja receptora A1
przez specyficznego agonistę (CPA) hamuje warunkowanie strachu u szczurów. W tym modelu warunkowania
klasycznego [26,27], w specyficznym kontekście eksperymentalnym (kształt i rozmiar, oświetlenie, szumy tła,
zapach) zwierzęta poddawane są kojarzeniu sygnału
dźwiękowego o specyficznej częstotliwości z łagodnym,
aczkolwiek nieprzyjemnym szokiem elektrycznym. Zarówno kontekst jak i ton stanowią wówczas oddzielny
bodziec warunkowy. Dźwięk kodowany jest przez korę
słuchową, zaś reprezentacja kontekstu formowana jest w
hipokampie [26]. W fazie testowej prezentowany może
być zarówno dźwięk (podany w neutralnym kontekście)
jak i sam kontekst (bez dźwięku). W obu przypadkach
zwierzęta reagują przybraniem postawy obronnej, w której zamierają w bezruchu. Długość trwania tej odpowiedzi podczas sesji testowej jest zatem mierzalnym parametrem, który określa jakość śladu pamięci. Podanie agonisty receptora A1 przed sesją treningową nie ma wpływu
na wynik testu z dźwiękiem jako bodźcem warunkowym.
Natomiast umieszczenie zwierząt w kontekście treningowym nie wywołuje reakcji zamierania. Oznacza to, że
reprezentacja kontekstu nie została utworzona poprawnie, zatem proces uczenia w hipokampie jest hamowany
przez aktywację receptora A1 [28]. Podanie do hipokampa innego agonisty A1 (CHA) w zadaniu testującym pamięć roboczą, zależnym zarówno od hipokampa jak i od
kory czołowej powodowało zwiększenie liczby błędów.
W tym samym zadaniu podany wcześniej antagonista
A1 (DPCPX) przeciwdziałał efektowi CHA [29]. Zbliżone
wyniki otrzymano w modelach uczenia unikania. W doświadczeniach tych zwierzę poddawane jest łagodnemu
szokowi elektrycznemu po wejściu do określonej części
aparatu, kojarzy zatem specyficzny kontekst przestrzenny z nieprzyjemnym bodźcem. W sesji testowej mierzony
jest czas, jaki zajmuje zwierzęciu ponowne weście do tego
sektora. W przypadku prawidłowo uformowanego śladu
pamięci zwierzę unika kontekstu, w którym występuje
zagrożenie. Antagoniści receptora A2A zaburzają uczenie nie tylko przy podaniu systemowym [30], ale także
po bezpośredniej infuzji do struktur potencjalnie biorących udział w tworzeniu pamięci: jądra półleżącego [31]
czy kory retrosplenialnej [32]. Podobne obserwacje uzyskano w modelu warunkowania klasycznego z użyciem
testu mrugnięcia. Zahamowanie receptora A2A w polu
CA1 hipokampa spowodowało spowolnienie formowania pamięci [33]. Zgodne wyniki uzyskano także badając
krótkotrwałą pamięć społeczną u szczurów. Była ona hamowana przez podanie agonisty A1 [34,35]. W badaniu
tym stymulowano jednak farmakologicznie również receptory A2A. Co interesujące, w tym przypadku także nastąpiło zaburzenie formowania pamięci. Podobne wyniki
uzyskano przy genetycznych manipulacjach receptora
A2A. Myszy z usuniętym genem A2A miały lepszą pamięć
508www.postepybiochemii.pl
roboczą niż zwierzęta kontrolne [36]. Z kolei u szczura
nadprodukcja tego receptora powodowała defekty pamięci [37]. Specyficzne usunięcie genu A2A w prążkowiu
powodowało zadziwiające zmiany w nabywaniu warunkowania instrumentalnego [38]. Opóźnione zostało formowanie normalnie występującej odpowiedzi nawykowej (niezależnej od wystąpienia nagrody), a zwiększona
pozostała czułość na dewaluację nagrody [39]. Bardzo interesujące okazały się wyniki eksperymentów z chronicznym podawaniem agonistów receptora A1 [40]. Obserwowany efekt na formowanie pamięci przestrzennej był odwrotny niż przy podaniu ostrym. Chronicznie podawany
CPA przyśpieszał uczenie w basenie Morrisa i zwiększał
specyficzność poszukiwania celu. Ma to zapewne związek z regulacją zwrotną receptora A1 po wpływem agonisty i zwiększeniem roli szlaku receptora A2A.
Z powyższych przykładów wynika, że efekt działania
adenozyny jest zależny od współdziałania dwóch konkurencyjnych mechanizmów, które pozostają w równowadze zapewniając dopasowanie intensywności procesów
kognitywnych do sytuacji metabolicznej.
RECEPTORY P2
ATP jest przechowywany w pęcherzykach synaptycznych i może pełnić funkcję kotransmitera, gdy uwalniany jest wraz z glutaminianem lub GABA [41]. Istnieje
jednak pula ATP uwalniana niezależnie od klasycznych
przekaźników, która regulowana jest przez odrębne mechanizmy [42]. Sugeruje to samodzielną rolę sygnalizacji
nukleotydowej w neurotransmisji. Znakomita większość
badań nad udziałem ATP w procesach uczenia się i plastyczności wykonana była w modelach in vitro przy zastosowaniu technik elektrofizjologicznych. Jako aproksymacji tych zmian używano standardowo modeli długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (LTP) w polu
CA1 hipokampa wywołanego stymulacją elektryczną o
wysokiej częstotliwości (HFS) [43]. Modyfikacja długości trwania lub częstotliwości tego bodźca pozwalała na
odtworzenie zróżnicowanych warunków uczenia i odsłonienie niuansów sygnalizacji nukleotydowej. Pierwsze
tego typu obserwacje, dokonane w połowie ostatniej dekady XX wieku wykazały, że ATP podany zewnątrzkomórkowo prowadził do zmian charakterystycznych dla
wzmocnienia wywołanego HFS [44]. Ponadto, sama stymulacja HFS powodowała zależny od jonów Ca2+ wyrzut
ATP do przestrzeni zewnątrzkomórkowej i przedłużenie
wzmocnienia synaptycznego. Interpretacja tych zjawisk
nie była jednak wówczas związana ze skutkami aktywacji
receptorów błonowych. Efekt biologiczny ATP przypisywano fosforylacji białek macierzy zewnątrzkomórkowej,
dla której ATP byłby kosubstratem. Późniejsze badania
wykazały, że obraz ten jest znacznie bardziej skomplikowany. W każdym z obserwowanych przypadków ATP,
poprzez aktywację receptorów P2X powodował wzrost
stężenia postsynaptycznych jonów Ca2+. Konsekwencje
tego zjawiska zależne jednak były od aktywności innych
powiązanych szlaków sygnałowych. Hydroliza ATP do
adenozyny w szczelinie synaptycznej i aktywacja receptorów A1 prowadziła do długotrwałego osłabienia
synaptycznego (LTD), [45]. W innym układzie doświadPostępy Biochemii 60 (4) 2014
czalnym, aktywacja receptora P2X powodowała wyrzut
adenozyny i wzrost jej stężenia do poziomu aktywującego receptory A2A, a co za tym idzie wzmocnienie synaptyczne [46]. ATP wywierał także modulujący wpływ
na wzmocnienie synaptyczne wywołane aktywacją receptora NMDA [47]. Bodziec HFS o długości 0,2 s, który
normalnie nie prowadził do długotrwałych zmian plastycznych, w obecności antagonistów P2X (PPADS lub
α,β-MeATP) powodował efekt LTP charakterystyczny
dla silniejszej stymulacji (trwającej 1s). W tym systemie
ATP działa zatem jako modulator lub filtr kontrolujący
plastyczność zależną od glutaminianu. Poprzez zwiększenie poziomu cytoplazmatycznego Ca2+ powoduje częściową inaktywację receptora NMDA i podwyższa próg
pobudzenia niezbędny do wywołania trwałych zmian
plastycznych w kierunku LTP. Wyjaśnienie tych zróżnicowanych efektów działania ATP okazało się możliwe
przy zastosowaniu genetycznego wyłączenia (knock-out)
genów dla receptorów P2X. Myszy z wyłączonym genem
dla P2X4 charakteryzują się osłabieniem LTP [48]. Specyficzna aktywacja receptora P2X4 przez iwermektynę, która w preparatach z myszy kontrolnych wzmacnia LTP,
nie zachodzi u zwierząt knock-out. Wydaje się zatem, że
to właśnie ten receptor jest odpowiedzialny za bezpośredni wpływ ATP na plastyczność synaptyczną obserwowaną we wczesnych badaniach. Zupełnie inne efekty
przynosi pozbycie się receptora P2X3. Odpowiedź wapniowa na ATP jest u tych zwierząt obniżona, jednak wysokość wzmocnienia synaptycznego pozostaje bez zmian.
Zmniejszeniu ulega jednak wielkość bodźca koniecznego
do wywołania LTP. Stymulacja o częstotliwości 10 Hz,
normalnie nie prowadząca do trwałych zmian, u zwierząt knock-out wystarcza do wzbudzenia LTP. Co więcej,
mechanizm długotrwałej depresji synaptycznej (LTD) jest
w tym modelu zaburzony. Wyniki te wskazują zatem, że
to właśnie receptor P2X3 odpowiedzialny jest za regulację
wzmocnienia synaptycznego zależnego od NMDA [49].
Synaptyczny ATP reguluje równocześnie hamowanie w
polu CA1 hipokampa. Aktywacja receptora P2X2 w neuronach hamujących stratum radiatum powoduje zwiększony wyrzut GABA i hamowanie neuronów piramidalnych
[50].
ATP może również w pośredni sposób oddziaływać
na procesy biochemiczne związane z formowaniem pamięci. Jednym z mechanizmów umożliwiających konsolidację pamięci przestrzennej jest uruchomienie szlaków
sygnałowych związanych z aktywacją receptora dla interleukiny Il-1β. Brak tej cytokiny prowadzi do deficytów behawioralnych, zaś w modelach plastyczności do
obniżenia długotrwałego wzmocnienia synaptycznego,
w szczególności jego tzw. przedłużonej fazy. Wykazano,
iż ekspresja mRNA dla Il-1β jest regulowana przez ATP,
poprzez aktywację receptora P2X7. U myszy z wyłączonym genem kodującym receptor P2X7 (knock-out) proces
uczenia przestrzennego zachodzi wolniej niż u zwierząt
kontrolnych. Jednocześnie uczenie nie indukuje wzrostu
poziomu mRNA dla Il-1β. Co interesujące, nie obserwuje
się też zwiększenia ekspresji genu wczesnej odpowiedzi
c-Fos, co sugeruje iż produkcja i uwalnianie Il-1β może
być jednym z ważnych efektorów tego czynnika transkrypcyjnego [51].
509
Większość spośród zaobserwowanych bezpośrednich
efektów ATP na procesy kognitywne wiąże się z aktywacją receptorów P2X w hipokampie. Związane z białkami G receptory P2Y regulują z kolei funkcjonowanie
kory przedczołowej, obszaru odgrywającego istotną rolę
w formowaniu pamięci roboczej i krótkotrwałej oraz w
kontroli impulsów i stanów emocjonalnych zależnych
od podwzgórza i układu limbicznego [52]. W szczególności aktywacja receptora P2Y1, dla którego agonistą jest
zarówno ATP jak i ADP powoduje zahamowanie długotrwałego osłabienia synaptycznego (LTD), procesu odpowiedzialnego za formowanie pamięci w tej strukturze
[53]. Prowadzi to z kolei do deficytów w zadaniach behawioralnych testujących udział tego obszaru korowego
w kontroli impulsywności (deficyt w zahamowaniu odruchu wzdrygnięcia), pamięci krótkotrwałej (deficyt w
zadaniu typu delayed non-matching to position) oraz płynności poznawczej (deficyt w przeuczaniu). Efekt ten wydaje się być związany z aktywacją systemu dopaminergicznego i zniesieniem kontroli kory przedczołowej nad
funkcjami jądra półleżącego [54,55]. Nie do końca jasna
jest biologiczna funkcja sygnalizacji nukleotydowej w korze przedczołowej. Niewykluczone, że wydzielanie ATP
do przestrzeni zewnątrzkomórkowej stanowi swoisty
sygnał „zużycia” kognitywnego, a aktywacja receptora
P2Y1 i skierowanie aktywności do struktur podkorowych
umożliwia chwilowe odciążenie kory przedczołowej i
prawidłową konsolidację nowych doświadczeń.
ZNACZENIE KOMÓREK GLEJOWYCH
Opisywane powyżej mechanizmy działania nukleotydów uwzględniały jedynie obecność klasycznych
„partnerów” w połączeniu nerwowym, pre- i postsynaptycznego neuronu, co okazało się być znacznym uproszczeniem. Ostatnia dekada XX wieku przyniosła bowiem
ogromną zmianę w postrzeganiu znaczenia gleju w fizjologii mózgu. Pomimo iż komórki glejowe (astrocyty,
oligodendrocyty, mikroglej) nie posiadają mechanizmów
umożliwiających przewodzenie sygnałów elektrycznych,
ich rola nie ogranicza się jedynie do podtrzymywania i
zaopatrywania neuronów. Każdy z typów gleju ma możliwość bezpośredniej komunikacji z sąsiadującymi neuronami, a co za tym idzie może mieć wpływ na procesy plastyczności. Stworzono pojęcie trójstronnej synapsy (ang.
tripartite synapse), w której oprócz pre- i postsynaptycznego neuronu partycypuje również astrocyt [56]. Sygnalizacja nukleotydowa odgrywa niebagatelną rolę funkcjonowaniu trójstronnej synapsy. W komórkach glejowych ulegają syntezie niemal wszystkie podtypy receptorów P1 i
P2, a także transportery i enzymy zewnątrzkomórkowe
[41]. Astrocyty mogą same wydzielać neuromodulatory
i neurotransmitery (w tym ATP), przez co mają wpływ
na funkcjonowanie przyległych zakończeń synaptycznych. Wydzielanie to zależne jest w głównej mierze od
transportu pęcherzykowego zależnego od białek SNARE
[57]. Odkrycie tego mechanizmu ułatwiło identyfikację
ATP pochodzenia astrocytarnego. Wyłączenie systemu
SNARE w astrocytach poprzez manipulacje genetyczne
pozwala na identyfikację efektu związanego z wyrzutem
ATP z tych komórek [58].
Komórki astrogleju mogą komunikować się i tworzyć
domeny o zsynchronizowanej aktywności [59-61]. Receptory P2 odgrywają w tym procesie podwójną rolę [62].
Podtyp P2X7, formujący pory w błonie astrocytu wykorzystywany jest do wyrzutu ATP z komórki i (wraz z
konneksynami) do propagacji aktywności na przyległe
astrocyty [62, 63]. Podtyp P2Y1 z kolei, poprzez zależną
od białek G aktywację PLC uruchamia kaskadę szlaków
sygnałowych mogących prowadzić do długotrwałych
zmian biochemicznych i fizjologicznych komórki umożliwiających adaptację do zmieniających się warunków metabolicznych [64,65].
Astrocyty odpowiedzialne są za modulację podstawowej transmisji synaptycznej. Uwolniony do szczeliny synaptycznej glutaminian powoduje aktywację metabotropowego receptora mGluR5 i wyrzut ATP z astrocytu do
synapsy. Po zhydrolizowaniu do adenozyny następuje
aktywacja presynaptycznych receptorów A2A i zahamowanie A1 [66]. Jest to mechanizm zbliżony do opisywanego wcześniej autokrynnego działania adenozyny w zakończeniu synaptycznym, jednak istnienie dodatkowego
elementu pośredniczącego jakim jest komórka glejowa
pozwala na niezależną kontrolę siły i czasu trwania tej
modulacji. Adenozyna wyrzucona przez astrocyty do synapsy lub powstała w wyniku hydrolizy ATP stymuluje fosforylację i wbudowanie do błony postsynaptycznej
podjednostki NR2B receptora NMDA, przez co regulować może procesy plastyczności. Co interesujące, proces
ten odbywa się poprzez aktywację receptora A1, uważanego za negatywny regulator procesów plastyczności
[67]. Uwolniony z astrocytów ATP odpowiedzialny jest
za zjawisko tzw. długotrwałej depresji heterosynaptycznej. W procesie tym osłabiane są synapsy, które nie uległy wzmocnieniu w procesie uczenia lub w modelu LTP.
Glutaminian poprzez receptor NMDA powoduje wzmocnienie w postsynaptycznym neuronie, a jednocześnie poprzez receptory mGluR powoduje wydzielenie dużych
ilości ATP, który w tym przypadku nie tylko działa w
miejscu wyrzutu, ale także może przenikać do sąsiednich
synaps. ATP poprzez receptory P2Y [68] lub powstała w
jego wyniku hydrolizy adenozyna poprzez receptor A1,
hamują presynaptycznie neurotransmisję w sąsiednich,
niewzmocnionych synapsach, zwiększając relatywnie
efekt LTP [58]. Dwustronna regulacja neurotransmisji zależna od ATP zachodzi także na poziomie postsynaptycznym. W polu CA1 hipokampa ATP wydzielony
przez astrocyty aktywuje receptory P2Y1 na neuronach
hamujących co doprowadza do zwiększenia wyrzutu
GABA i globalnego zahamowania neurotransmisji [69].
Z drugiej jednak strony, ATP powoduje poprzez receptor P2X4 postsynaptyczną regulację zwrotną receptorów
GABA w aktywowanych synapsach [70], co, podobnie jak
w poprzednim przypadku, doprowadza do zwiększenia
kontrastu pomiędzy nieaktywnymi a wzmocnionymi synapsami.
Poza astrocytami również inne rodzaje komórek
glejowych uczestniczą w regulacji plastyczności
neuronalnej. Oligodendrocyty poprzez modulację właściwości osłonki mielinowej mogą wpływać na szybkość
510www.postepybiochemii.pl
neurotransmisji, a co za tym idzie na relacje czasowe pomiędzy impulsami z różnych źródeł. Ich proliferacja zależna jest od czynników wzrostu, ale reguluje ją także zewnątrzkomórkowa adenozyna [71]. Komórki mikrogleju
modyfikują właściwości i skład synapsy poprzez rearanżację macierzy zewnątrzkomórkowej. Są one aktywowane przez zewnątrzkomórkowy ATP, który zazwyczaj
wydzielany jest w odpowiedzi na uszkodzenie lub ischemię. Jednak również procesy plastyczności związanej z
uczeniem mogą angażować mikroglej [72]. W procesie
tym kluczową rolę odgrywa aktywacja receptora P2Y12
(A. Majewska, nieopublikowane dane).
PODSUMOWANIE
Badania nad dokładną funkcją receptorów nukleotydowych w procesach uczenia i plastyczności znajdują się
obecnie w fazie gwałtownego rozwoju, który nastąpił po
wielu latach frustracji i niepowodzeń. System przekazywania sygnału nukleotydowego jest niezwykle złożony
i wielowymiarowy, co utrudniało planowanie badań i
interpretację wyników. Dopiero połączenie metod genetycznych i farmakologicznych z elektrofizjologią oraz
mikroskopią przyżyciową pozwala na coraz bardziej
precyzyjne mapowanie mechanizmów działania ATP w
uczeniu i plastyczności. Wyłania się dzięki temu obraz,
w którym sygnalizacja nukleotydowa stanowi unikalny
modulator plastyczności, regulując poziom neurotransmisji w zależności od stanu metabolicznego komórki.
Ma to znaczenie w dwóch procesach homeostatycznych:
skalowania synaptycznego, czyli procesu utrzymującego system w stanie umożliwiającym inkorporację nowych bodźców bez osiągnięcia nadpobudliwości, a także
metaplastyczności, czyli regulacji zdolności synaps do
zmian plastycznych [16]. Reguluje więc relację pomiędzy poziomem podstawowym neurotransmisji a efektem
wzmocnienia synaptycznego. Dzięki wieloetapowemu
działaniu, od ATP poprzez ADP do adenozyny, możliwe
jest osiągnięcie całej gamy stanów pośrednich. Jednym z
istotnych skutków jest duża czasowa rozdzielczość. Tradycyjne neuroprzekaźniki i neuromodulatory ulegają
szybkiemu wychwytowi, przez co ich działanie jest ograniczone. Fakt, iż produkty wszystkich etapów rozkładu
ATP działają kaskadowo na niezależne receptory redukuje ten problem. Kolejny wymiar związany jest z obecnością elementów systemu sygnalizacji nukleotydowej u
wszystkich partnerów trójstronnej synapsy: zakończeń
pre- i postsynaptycznego, oraz przylegającego astrocytu,
a także innych komórek glejowych. Sygnalizacja nukleotydowa, poprzez swoje powiązanie z metabolizmem
energetycznym komórki, integruje zatem i spaja całość
procesów fizjologicznych w centralnym i obwodowym
układzie nerwowym. Poznanie tych zależności bez wątpienia umożliwi lepsze zrozumienie regulacji procesów
kognitywnych i ich związku z procesami bioenergetycznymi. Jak ogromy potencjał tkwi w tych badaniach pokazują dotychczas podjęte próby terapii, w których poprzez
niespecyficzną modulację systemu sygnalizacji nukleotydowej uzyskano poprawę zdolności kognitywnych
w mysim modelu autyzmu [73,74]. Niestety, powiązanie
tych korzystnych zmian z konkretnymi, opisanymi w niniejszym artykule procesami sygnałowymi nie było jak
Postępy Biochemii 60 (4) 2014
dotąd możliwe. Wypełnienie tej luki z pewnością będzie
jednym z najciekawszych wyzwań naukowych w XXI
wieku.
PIŚMIENNICTWO
1. Burnstock G (2007) Physiology and pathophysiology of purinergic
neurotransmission. Physiol Rev 87: 659-797
2. Burnstock G, Krügel U, Abbracchio MP, Illes P (2011) Purinergic signalling: from normal behaviour to pathological brain function. Prog
Neurobiol 95: 229-74
3. Feldberg W, Sherwood SL (1954) Injections of drugs into the lateral
ventricle of the cat. J Physiol London 123: 148-67
4. Kogure K, Alonso OF (1978) A pictorial representation of endogenous
brain ATP by a bioluminescent method. Brain Res 154: 273-84
5. Porowińska D, Czarnecka J, Komoszyński M (2011) Rola enzymów
metabolizujących ektonukleotydy w sygnalizacji z udziałem puryn.
Postepy Biochem 57: 294-303
6. Bodin P, Burnstock G (2001) Purinergic signalling: ATP release. Neurochem Res 26: 959-69
7. Antoniou K, Papadopoulou-Daifoti Z, Hyphantis T, Papathanasiou
G, Bekris E, Marselos M, Panlilio L, Müller CE, Goldberg SR, Ferré
S (2005) A detailed behavioral analysis of the acute motor effects of
caffeine in the rat: involvement of adenosine A1 and A2A receptors. Psychopharmacology 183: 154-62
8. Attwood A, Terry P, Higgs S (2010) Conditioned effects of caffeine on
performance in humans. Physiol Behav 99: 286-93
9. Cunha RA, Agostinho PM (2010) Chronic Caffeine Consumption Prevents Memory Disturbance in Different Animal Models of Memory
Decline. J Alzheimers Dis 20: S95-S116
10.Nehlig A (2010) Is Caffeine a Cognitive Enhancer? J Alzheimers Dis 20:
S85-S94
11.Takahashi RN, Pamplona FA, Prediger RDS (2008) Adenosine receptor antagonists for cognitive dysfunction: a review of animal studies.
Frontiers Biosci 13: 2614-2632
12.Smith AP, Christopher G, Sutherland D (2006) Effects of caffeine in
overnight-withdrawn consumers and non-consumers. Nutr Neurosci
9: 63-71
13.Johnson-Kozlow M, Kritz-Silverstein D, Barrett-Connor E, Morton D
(2002) Coffee consumption and cognitive function among older adults.
Am J Epidemiol 156: 842-850
14.Herz RS (1999) Caffeine effects on mood and memory. Behav Res Ther
37: 869-79
15.Stone TW, Ceruti S, Abbracchio MP (2009) Adenosine receptors and
neurological disease: neuroprotection and neurodegeneration. Handb
Exp Pharmacol: 535-87
16.Dias RB, Rombo DM, Ribeiro JA, Henley JM, Sebastiao AM (2013)
Adenosine: setting the stage for plasticity. Trends Neurosci 36: 248-57
17.Lopes LV, Cunha RA, Kull B, Fredholm BB, Ribeiro JA (2002) Adenosine A2A receptor facilitation of hippocampal synaptic transmission is
dependent on tonic A1 receptor inhibition. Neuroscience 112: 319-29
18.Lopes LV, Cunha RA, Ribeiro JA (1999) Cross talk between A1 and A2A
adenosine receptors in the hippocampus and cortex of young adult
and old rats. J Neurophysiol 82: 3196-203
19.Dias RB, Ribeiro JA, Sebastiao AM (2012) Enhancement of AMPA currents and GluR1 membrane expression through PKA-coupled adenosine A2A receptors. Hippocampus 22: 276-91
20.Rebola N, Lujan R, Cunha RA, Mulle C (2008) Adenosine A2A receptors are essential for long-term potentiation of NMDA-EPSCs at hippocampal mossy fiber synapses. Neuron 57: 121-34
21.de Mendonca A, Costenla AR, Ribeiro JA (2002) Persistence of the neuromodulatory effects of adenosine on synaptic transmission after long-term potentiation and long-term depression. Brain Res 932: 56-60
22.Fontinha BM, Diogenes MJ, Ribeiro JA, Sebastiao AM (2008) Enhancement of long-term potentiation by brain-derived neurotrophic factor
requires adenosine A2A receptor activation by endogenous adenosine.
Neuropharmacology 54: 924-33
511
23.Tebano MT, Martire A, Rebola N, Pepponi R, Domenici MR, Grò MC,
Schwarzschild MA, Chen JF, Cunha RA, Popoli P (2005) Adenosine
A2A receptors and metabotropic glutamate 5 receptors are co-localized
and functionally interact in the hippocampus: a possible key mechanism in the modulation of N-methyl-D-aspartate effects. J Neurochem
95: 1188-200
42.Pankratov Y, Lalo U, Verkhratsky A, North RA (2006) Vesicular release of ATP at central synapses. Pflugers Archiv-Eur J Physiol 452:
589-957
24.Jeon GS, Park SH, Lee KJ, Lee MS, Chun BG, Shin KH (2006) Valproate
prevents MK801-induced changes in brain-derived neurotrophic factor mRNA in the rat brain. Eur J Pharmacol 545: 142-146
44.Wieraszko A (1996) Extracellular ATP as a neurotransmitter: its role in
synaptic plasticity in the hippocampus. Acta Neurobiol Exp 56: 637648
25.Lu G, Zhou Q-X, Kang S, Li Q-L, Zhao L-C, Chen JD, Sun JF, Cao J,
Wang YJ, Chen J, Chen XY, Zhong DF, Chi ZQ, Xu L, Liu JG (2010)
Chronic morphine treatment impaired hippocampal long-term potentiation and spatial memory via accumulation of extracellular adenosine acting on adenosine A1 receptors. J Neurosci 30: 5058-7500
26.Fanselow MS (1998) Pavlovian conditioning, negative feedback, and
blocking: mechanisms that regulate association formation. Neuron 20:
625-627
27.Fanselow MS, Poulos AM (2005) The neuroscience of mammalian associative learning. Annu Rev Psychol 56: 207-234
28.Corodimas KP, Tomita H (2001) Adenosine A1 receptor activation selectively impairs the acquisition of contextual fear conditioning in rats.
Behav Neurosci 115: 1283-1290
29.Ohno M, Watanabe S (1996) Working memory failure by stimulation
of hippocampal adenosine A1 receptors in rats. Neuroreport 7: 30133016
30.Zarrindast MR, Shafaghi B (1994) Effects of adenosine receptor agonists and antagonists on acquisition of passive-avoidance learning. Eur J
Pharmacol 256: 233-9
31.Normile HJ, Barraco RA (1991) N6-cyclopentyladenosine impairs passive-avoidance retention by selective action at A1-receptors. Brain Research Bulletin 27: 101-104
32.Pereira GS, Rossato JI, Sarkis JJF, Cammarota M, Bonan CD, Izquierdo
I (2005) Activation of adenosine receptors in the posterior cingulate
cortex impairs memory retrieval in the rat. Neurobiol Learn Mem 83:
217-223
33.Fontinha BM, Delgado-Garcia JM, Madronal N, Ribeiro JA, Sebastiao
AM, Gruart A (2009) Adenosine A2A receptor modulation of hippocampal CA3-CA1 synapse plasticity during associative learning in behaving mice. Neuropsychopharmacology 34: 1865-1874
34.Prediger RDS, Batista LC, Takahashi RN (2005) Caffeine reverses
age-related deficits in olfactory discrimination and social recognition
memory in rats — Involvement of adenosine A1 and A2A receptors.
Neurobiol Aging 26: 957-964
35.Prediger RDS, Takahashi RN. (2005) Modulation of short-term social
memory in rats by adenosine A1 and A2A receptors. Neurosci Lett 376:
160-165
36.Zhou SJ1, Zhu ME, Shu D, Du XP, Song XH, Wang XT, Zheng RY,
Cai XH, Chen JF, He JC (2009) Preferential enhancement of working
memory in mice lacking adenosine A2A receptors. Brain Res 1303: 74-83
37.Gimenez-Llort L, Schiffmann SN, Shmidt T, Canela L, Camon L, Wassholm M, Canals M, Terasmaa A, Fernández-Teruel A, Tobeña A,
Popova E, Ferré S, Agnati L, Ciruela F, Martínez E, Scheel-Kruger J,
Lluis C, Franco R, Fuxe K, Bader M (2007) Working memory deficits in
transgenic rats overexpressing human adenosine A2A receptors in the
brain. Neurobiol Learn Mem 87: 42-56
38.Balleine BW, Dickinson A (1998) Goal-directed instrumental action:
contingency and incentive learning and their cortical substrates. Neuropharmacology 37: 407-419
43.Bliss TVP, Lomo T (1973) Long-lasting potentiation of synaptic transmission in dentate area of anesthetized rabbit following stimulation of
perforant path. J Physiol 232: 331-356
45.Yamazaki Y, Kaneko K, Fujii S, Kato H, Ito KI (2003) Long-term potentiation and long-term depression induced by local application of ATP
to hippocampal CA1 neurons of the guinea pig. Hippocampus 13: 8192
46.Almeida T, Rodrigues RJ, De Mendonca A, Ribeiro JA, Cunha RA
(2003) Purinergic P2 receptors trigger adenosine release leading to
adenosine A2A receptor activation and facilitation of long-term potentiation in rat hippocampal slices. Neuroscience 122: 111-21
47.Pankratov YV, Lalo UV, Krishtal OA (2002) Role for P2X receptors in
long-term potentiation. J Neurosci 22: 8363-9
48.Sim JA, Chaumont S, Jo J, Ulmann L, Young MT, Cho K, Buell G,
North RA, Rassendren F (2006) Altered hippocampal synaptic potentiation in P2X4 knock-out mice. J Neurosci 26: 9006-9009
49.Wang Y, Mackes J, Chan S, Haughey NJ, Guo Z, Ouyang X, Furukawa K, Ingram DK, Mattson MP (2006) Impaired long-term depression
in P2X3 deficient mice is not associated with a spatial learning deficit.
J Neurochem 99: 1425-1434
50.Khakh BS, Gittermann D, Cockayne DA, Jones A (2003) ATP modulation of excitatory synapses onto interneurons. J Neurosci 23: 7426-7437
51.Labrousse VF, Costes L, Aubert A, Darnaudery M, Ferreira G, Amédée
T, Layé S (2009) Impaired Interleukin-1 beta and c-Fos expression in
the hippocampus is associated with a spatial memory deficit in P2X7
receptor-deficient mice. Plos One 4 e6006
52.Miller EK, Cohen JD (2001) An integrative theory of prefrontal cortex
function. Ann Rev Neurosci 24: 167-202
53.Guzman SJ, Schmidt H, Franke H, Kruegel U, Eilers J, Illes P, Gerevich
Z (2010) P2Y1 receptors inhibit long-term depression in the prefrontal
cortex. Neuropharmacology 59: 406-15
54.Koch H, Franke H, Kruegel U (2010) Impact of purinergic receptors
in prefrontal mediated cognitive and executive functions. European
Neuropsychopharmacology 20: S43-S44
55.Koch H, vonKugelgen I, Starke K (1997) P2-receptor-mediated inhibition of noradrenaline release in the rat hippocampus. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 355: 707-715
56.Araque A, Parpura V, Sanzgiri RP, Haydon PG (1999) Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partner. Trends Neurosci 22: 208215
57.Lalo U, Rasooli-Nejad S, Pankratov Y (2014) Exocytosis of gliotransmitters from cortical astrocytes: implications for synaptic plasticity
and aging. Biochem Soc Trans 42: 1275-1281
58.Pascual O, Casper KB, Kubera C, Zhang J, Revilla-Sanchez R, Sul JY,
Takano H, Moss SJ, McCarthy K, Haydon PG (2005) Astrocytic purinergic signaling coordinates synaptic networks. Science 310: 113-116
59.Halassa MM, Haydon PG (2010) Integrated Brain Circuits: Astrocytic Networks Modulate Neuronal Activity and Behavior. Annual Rev
Physiol 72: 335-355
60.Anderson CM, Bergher JP, Swanson RA (2004) ATP-induced ATP release from astrocytes. J Neurochem 88: 246-256
39.Yu C, Gupta J, Chen J-F, Yin HH (2009) Genetic deletion of A2A adenosine receptors in the striatum selectively impairs habit formation. J
Neurosc 29: 15100-15103
61.Moraga-Amaro R, Jerez-Baraona JM, Simon F, Stehberg J (2014) Role
of astrocytes in memory and psychiatric disorders. J Physiol Paris, w
druku
40.Vonlubitz D, Paul IA, Bartus RT, Jacobson KA (1993) Effects of chronic administration of adenosine A1 receptor agonist and antagonist on
spatial learning and memory. Eur J Pharmacol 249: 271-80
62.Fumagalli M, Brambilla R, D’Ambrosi N, Volonte C, Matteoli M, Verderio C, Abbracchio MP (2003) Nucleotide-mediated calcium signaling in rat cortical astrocytes: Role of P2X and P2Y receptors. Glia 43:
218-203
41.Burnstock G (2008) Purinergic signalling and disorders of the central
nervous system. Nature Rev Drug Disc 7: 575-590
63.Suadicani SO, Iglesias R, Spray DC, Scemes E (2009) Point mutation in
the mouse P2X7 receptor affects intercellular calcium waves in astrocytes. ASN Neuro 1 e00005
512www.postepybiochemii.pl
64.Barańska J, Czajkowski R, Sabała P (2004) Cross-talks between nucleotide receptor-induced signaling pathways in serum-deprived and
non-starved glioma C6 cells. Adv Enzyme Regul 44: 219-232
70.Lalo U, Palygin O, Rasooli-Nejad S, Andrew J, Haydon PG, Pankratov
Y (2014) Exocytosis of ATP from astrocytes modulates phasic and tonic
inhibition in the neocortex. PLoS Biol 12: e1001747
65.Krzemiński P, Supłat D, Czajkowski R, Pomorski P, Barańska J (2007)
Expression and functional characterization of P2Y1 and P2Y12 nucleotide receptors in long-term serum-deprived glioma C6 cells. FEBS J 274:
1970-1982
71.Stevens B, Ishibashi T, Chen J-F, Fields RD (2004) Adenosine: an activity-dependent axonal signal regulating MAP kinase and proliferation
in developing Schwann cells. Neuron Glia Biol 1: 23-34
66.Panatier A, Vallee J, Haber M, Murai KK, Lacaille JC, Robitaille R
(2011) Astrocytes are endogenous regulators of basal transmission at
central synapses. Cell 146: 785-798
67.Deng Q, Terunuma M, Fellin T, Moss SJ, Haydon PG (2011) Astrocytic
activation of A1 receptors regulates the surface expression of NMDA
receptors through a src kinase dependent pathway. Glia 59: 1084-1093
68.Zhang JM, Wang HK, Ye CQ, Ge W, Chen Y, Jiang ZL, Wu CP, Poo
MM, Duan S (2003) ATP released by astrocytes mediates glutamatergic activity-dependent heterosynaptic suppression. Neuron 40: 971982
72.Tremblay M, Majewska AK (2011) A role for microglia in synaptic plasticity? Commun Integr Biol 4: 220-2
73.Naviaux RK, Zolkipli Z, Wang L, Nakayama T, Naviaux JC, Le TP,
Schuchbauer MA, Rogac M, Tang Q, Dugan LL, Powell SB (2013) Antipurinergic therapy corrects the autism-like features in the poly(IC)
mouse model. PLoS One 8: e57380
74.Naviaux JC, Schuchbauer MA, Li K, Wang L, Risbrough VB, Powell
SB, Naviaux RK (2014) Reversal of autism-like behaviors and metabolism in adult mice with single-dose antipurinergic therapy. Transl
Psychiatry 4: e400
69.Bowser DN, Khakh BS (2004) ATP excites interneurons and astrocytes
to increase synaptic inhibition in neuronal networks. J Neurosci 24:
8606-8620
Nucleotide receptors in learning and neuronal plasticity
Rafał Czajkowski
Nencki Institute of Experimental Biology, 3 Pasteur St., 02-093 Warsaw, Poland

e-mail: [email protected]
Key words: nucleotide receptors, plasticity, hippocampus, prefrontal cortex, LTP
ABSTRACT
Nucleotide signalling plays an important role in neuronal plasticity and learning. Nucleotides are released at the synaptic terminals and may
act pre- and postsynaptically by activating P1and P2 receptors. The A1 receptor, activated tonically by resting concentration of adenosine regulates basal neurotransmission. The A2A receptor is activated by increased adenosine levels and participates in plastic changes. ATP may act as
an independent neurotransmitter on the P2X4 receptor, or via P2X3 subtype as a neuromodulator that affects NMDA receptor signalling. The G
protein coupled P2Y receptors also evoke neuromodulatory effect on the neuronal plasticity, inhibiting LTD in prefrontal cortex. P2X7 receptor
is responsible for communication between astrocytes and for synchronizing their activity. ATP and adenosine released by astrocytes act as
neuromodulators both at the release site and heterosynaptically. Taken together, these multiple actions of nucleotides constitute a mechanism
regulating homeostatic processes that are necessary for proper brain functioning: synaptic scaling and metaplasticity.
Postępy Biochemii 60 (4) 2014
513