ix dni neurologii praktycznej

Transkrypt

SPIS TREŚCI
Neurologia Praktyczna • Nr 1 (58), 2011, Tom XI
POSTĘPY NEUROLOGII
PRAKTYCZNEJ
CHOROBY NACZYNIOWE
OUN
Depresja w chorobach neurologicznych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Tomasz Gabryelewicz
Mikrokrwawienia mózgowe: metody wykrywania i znaczenie. . . . . . . . . .18
Cerebral microbleeds: a guide to detection and interpretation
The Lancet Neurology 2009; 8: 165-174
KOMENTARZ:
Prof. dr hab. n. med. Jerzy Walecki . . . . . . . . . . . . . . . . .32
Ostatnie dni umierających pacjentów z udarem mózgu skierowanych
do zespołu konsultacyjnego opieki paliatywnej w szpitalu
o profilu ostrym . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34
The last days of dying stroke patients referred to
a palliative care consult team in an acute hospital
European Journal of Neurology 2010, 17: 73-77
KOMENTARZ:
ZAKAŻENIA OUN
Dr n. med. Aleksandra Ciałkowska-Rysz . . . . . . . . . . . .40
Ropnie nadtwardówkowe ośrodkowego układu nerwowego . . . . . . . . . .42
Epidural abscesses of the CNS
TERAPIA SCHORZEŃ
UKŁADU NERWOWEGO
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny u pacjentów
z obwodową neuropatią cukrzycową lub neuralgią popółpaścową:
badanie otwarte, nieporównawcze, z elastycznym dawkowaniem . . . . .54
Efficacy and safety of pregabalin in patients with
diabetic peripheral neuropathy or postherpetic neuralgia:
open-label, non-comparative, flexible-dose study
European Journal of Pain 12 (2008), 850-858
DYSKUSYJNE
PROBLEMY PRAKTYKI
NEUROLOGICZNEJ
Czy witamina D może odgrywać rolę prewencyjną
i terapeutyczną w chorobie Parkinsona?
Omówienie artykułów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .66
Opracowanie:
Dr Piotr Sokołowski
Czasopismu przyznano 2,27 pkt Index Copernicus
Omówienie interesujących doniesień kazuistycznych i klinicznych . . . . .69
Piotr Sokołowski
Agresja pacjenta a ochrona dóbr osobistych lekarza
na podstawie Kodeksu cywilnego. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78
Agnieszka Fiutak
Co warto przeczytać, co warto mieć w bibliotece . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .82
Nowości wydawnicze
Kalendarium konferencji naukowych. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .85
Quiz akredytowany przez PTN. Część 12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .87
Redaktor naczelny:
Zastępca redaktora naczelnego:
Komitet redakcyjny:
Warunki prenumeraty
na rok 2011
cena numeru – 16,80 zł
prenumerata roczna
(6 numerów) – 88 zł
prenumerata dwuletnia
(12 numerów) – 147 zł
Prof. dr hab. med. dr h.c. Antoni Prusiński
Dr n. med. Jerzy Barycki
Prof. dr hab. n. med. Henryk Chmielewski (Łódź)
Prof. dr hab. n. med. Anna Członkowska (Warszawa)
Prof. dr hab. n. med. Teofan Domżał (Warszawa)
Prof. dr hab. n. med. Wiesław Drozdowski (Białystok)
Prof. dr hab. n. med. Urszula Fiszer (Warszawa)
Prof. dr hab. n. med. Andrzej Friedman (Warszawa)
Prof. dr hab. n. med. Cezary Fryze (Szczecin)
Prof. dr hab. n. med. Irena Hausmanowa-Petrusewicz (Warszawa)
Prof. dr hab. n. med. Wojciech Kozubski (Poznań)
Prof. dr hab. n. med. Jerzy Kulczycki (Warszawa)
Prof. dr hab. n. med. Hubert Kwieciński (Warszawa)
Prof. dr hab. n. med. Zdzisław Maciejek (Bydgoszcz)
Prof. dr hab. n. med. Jerzy Majkowski (Warszawa)
Prof. dr hab. n. med. Przemysław Nowacki (Szczecin)
Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opala (Katowice)
Prof. dr hab. n. med. Krystyna Pierzchała (Zabrze)
Prof. dr hab. n. med. Ryszard Podemski (Wrocław)
Prof. dr hab. n. med. Danuta Ryglewicz (Warszawa)
Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Selmaj (Łódź)
Prof. dr hab. n. med. Zbigniew Stelmasiak (Lublin)
Prof. dr hab. n. med. Andrzej Szczudlik (Kraków)
Prof. dr hab. n. med. Andrzej Wajgt (Katowice)
Prof. dr hab. n. med. Mieczysław Wender (Poznań)
Prof. dr hab. n. med. Janusz Wendorff (Łódź)
Tłumaczenie: Ewa Belniak, Kinga Buraczyńska, Ewa Papuć, Joanna Wojczal
Wydawnictwo Czelej Sp. z o.o.
20-802 Lublin • ul. Skrajna 12-14 • tel. 81 446 98 12; faks 81 470 93 04
e-mail: [email protected] • www.czelej.com.pl • www.neurologia-praktyczna.pl
FORTIS BANK POLSKA SA O/LUBLIN
68 1600 1101 0003 0501 7650 0152
4
Copyright © Wydawnictwo Czelej Sp. z o.o. Wszystkie prawa zastrzeżone.
Wydawnictwo Czelej Sp. z o.o.,
20-802 Lublin, ul. Skrajna 12-14
z zaznaczeniem:
Prenumerata „Neurologii
Praktycznej”
Redaktor prowadzący:
Redakcja polonistyczna:
Opracowanie komputerowe:
Projekt graficzny:
Dział reklamy:
Zamówienia przyjmujemy również
telefonicznie pod numerem:
81 446 98 11 wew. 11-13
Nakład:
Druk i oprawa:
Justyna Jakubczyk, tel. 81 446 98 18 wew. 34 • e-mail: [email protected]
Magdalena Marcewicz
Zbigniew Kowalczyk
Wydawnictwo i redakcja nie ponoszą
Zbigniew Kowalczyk
odpowiedzialności za treść zamieszczanych reklam
i ogłoszeń. Publikacja ta jest przeznaczona tylko
Katarzyna Wielosławska, tel. kom. 664 918 982
dla osób uprawnionych do wystawiania recept oraz
ul. Saska 9J, 03-968 Warszawa
osób prowadzących obrót produktami leczniczymi
tel. 22 616 60 52 (53)
w rozumieniu przepisów ustawy z dnia 6 września
2500 egz.
2001 r. – Prawo farmaceutyczne (DzU Nr. 125,
Drukarnia „BaCCarat”
poz. 1381, z późn. zmianami i rozporządzeniami).
Lublin, ul. Raszyńska 39, tel. 81 527-49-59
Neurologia Praktyczna • 1/2011
Jesteśmy z Wami już
10 lat!
Nagrody na 10-lecie
„Neurologii Praktycznej”!
Drodzy Czytelnicy,
mamy przyjemność ogłosić listę nagrodzonych
prenumeratorów.
Nagroda specjalna
Wśród Czytelników, którzy opłacili prenumeratę
dwuletnią do 31 grudnia 2010 r., rozlosowaliśmy
3 pobyty weekendowe (2 noclegi) w luksusowym SPA
– hotel Warszawianka w Jachrance koło Warszawy.
Oto nagrodzeni:
Bogusława Kruszewska, Ostróda, Jarosław Kabza,
Suwałki, Katarzyna Hoffmann-Ścigała, Elbląg
Wśród wszystkich Czytelników, którzy opłacili
prenumeratę do 31 grudnia 2010 r. rozlosowaliśmy
pozostałe nagrody.
Komplet nowego dwutomowego dzieła
– Neuroonkologia kliniczna otrzymują:
Zygmunt Bluma, Sopot, Marta Wichrowska, Krasocin,
Jolanta Gortat, Zgierz, Dariusz Tertoń, Rydzyna,
Hanna Czuż, Białystok, Wiesław Polek, Kraków, Maria
Żuchowicz, Gdynia, Mieczysława Zduniak-Rutkowska,
Warszawa, Zbigniew Graczyk, Warszawa, Janusz
Nowiński, Iława.
Talon 50-złotowy na wybraną książkę neurologiczną otrzymują:
Barbara Pełszyńska, Przysucha, Anna Małecka, Bytom,
Albin Staniszewski, Lądek Zdrój, Cecylia Zalewska,
Częstochowa, Alicja Czerkasow, Jelenia Góra, Irena
Borys, Rumia, Marek Masternak, Szczecin, Marta
Obałek-Rusin, Sosnowiec, Danuta Sobecka-Lewicka,
Wschowa, Krystyna Niedzielska, Warszawa, Małgorzata
Tyślerowicz, Łódź, Stefania Kuligowska-Tarnawska,
Warszawa, Andrzej Koppa, Śrem, Maria Goncikowska,
Łódź, Ewa Gruszka, Legnica, Stefania Steckiewicz,
Warszawa, Jolanta Sulima-Paszkiewicz, Hajnówka,
Krzysztof Sendrowski, Białystok, Piotr Gajdowski,
Cibórz, Bożena Macech, Lublin.
Serdecznie gratulujemy!
Na nowe dziesięciolecie
nowa szata graficzna!
Korzyści dla prenumeratorów:
numeratorów:
• 15% rabatu na książki
ki
Wydawnictwa Czelej
nych za prenumeratę
• 5 punktów edukacyjnych
pun
nkt
któw
ów
• możliwość zdobycia 100 punktów
ał w quizie
quiziie
q
edukacyjnych za udział
011 roku
u
kontynuowanym w 2011
oczn
nej
e kkonferencji
o fe
on
fere
reenc
ncjij
• rabat na udział w corocznej
ktyczn
nej
e
„Dni Neurologii Praktycznej
Neuro Update”
Jak zamówić prenumerat
prenumeratę?
tę? To
To bardzo
bardzo proste:
proste:
Wystarczy tylko (prosimy wybrać najbardziej dogodną
ó i i )
dla Państwa formę zamówienia):
• wpłacić bezpośrednio na konto FORTIS BANK POLSKA SA
O/LUBLIN 68 1600 1101 0003 0501 7650 0152;
• skorzystać z karty zamówienia zamieszczonej na końcu
czasopisma;
• zadzwonić: 81 446 98 11 wew. 11-13;
• wysłać faks: 81 470 93 04;
• złożyć zamówienie przez Internet:
www.neurologia-praktyczna.pl; [email protected]
Prenumeratę można rozpocząć od dowolnego numeru.
Cena prenumeraty rocznej (6 numerów) – 88 zł,
dwuletniej (12 numerów) – 147 zł.
Ceny prenumeraty zawierają 5% podatku VAT.
Wydawnictwo
Czelej Sp. z o.o.
ul. Skrajna 12-14
20-802 Lublin
tel. 81 446 98 11
faks 81 470 93 04
Copyright © 2011 by Wydawnictwo Czelej Sp. z o.o.
POSTĘPY NEUROLOGII PRAKTYCZNEJ
Depresja w chorobach neurologicznych
Tomasz Gabryelewicz
Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej
im. M. Mossakowskiego PAN w Warszawie
Stres zc zeni e
Zespoły depresyjne bardzo często towarzyszą chorobom neurologicznym. Mogą być
pierwszym objawem uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Zwykle mają
negatywny wpływ na funkcjonowanie pacjentów, rokowanie i rehabilitację. Obniżają jakość życia chorych, a w niektórych przypadkach znacząco zwiększają ryzyko
popełnienia samobójstwa. Rozpoznawanie i leczenie zaburzeń depresyjnych są niewystarczające. Rekomendowana jest interdyscyplinarna współpraca neurologów,
psychiatrów i psychologów w procesie diagnostycznym i terapeutycznym zaburzeń
neurologicznych.
Słowa kluczowe: depresja, objawy neuropsychiatryczne, SSRI
Zachowania o charakterze depresyjnym znane były już w starożytności. Pojęcie melancholia (łac. melaena chole – nadmiar czarnej żółci)
powstało w szkole Hipokratesa, czyli w V wieku p.n.e. Pod koniec XIX wieku melancholię wyparł termin depresja. Rozpowszechnienie depresji w populacji ogólnej wynosi od 2% do 5%. Na
etiologię depresji składa się wzajemne oddziaływanie czynników biologicznych, psychologicznych i społecznych działających w ciągu życia jednostki. Podstawowe objawy choroby to:
obniżony nastrój, anhedonia, zmiana masy ciała, zaburzenia snu, zmęczenie lub utrata energii, pobudzenie psychoruchowe, spadek libido,
poczucie bezwartościowości, nadmierne poczucie winy, spadek sprawności myślenia i skupiania
uwagi, nawracające myśli o śmierci lub samobójstwie.
Depresje są często pierwszym zwiastunem
uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. W przebiegu chorób neurologicznych, mimo
częstego występowania, są zbyt rzadko rozpoznawane i leczone. Depresja pogarsza procesy
poznawcze i upośledza funkcjonowanie pacjentów. W wielu ostrych stanach neurologicznych,
jak pourazowe uszkodzenie mózgu czy udar, depresja utrudnia rehabilitację chorych. W procesach organicznych typu rozrostowego lub atroficznego często bywa początkowym lub przez
dłuższy czas podstawowym obrazem klinicznym. Niekiedy bywa „maską” procesu chorobowego i utrudnia postępowanie diagnostyczne.
W patogenezie organicznych depresji istotne
znaczenie ma lokalizacja uszkodzenia w półkuli niedominującej, czyli zwykle prawej, która odpowiada za regulację nastroju i emocji na poziomie korowym. Depresja może wystąpić jednak
również po uszkodzeniu półkuli lewej. Pojawienie się zmian organicznych w ośrodkowym układzie nerwowym może być czynnikiem wyzwalającym pierwszą fazę depresyjną lub pogarszającym poronny przebieg choroby afektywnej [1].
Obraz kliniczny depresji w chorobach neurologicznych wykazuje dużą różnorodność, a przebieg jest często przewlekły. Objawy depresyjne
obejmują zaburzenia psychiczne, motoryczne
i somatyczne. Zaburzenia psychiczne w depresji mogą przejawiać się nastrojem depresyjnym,
utratą radości, obniżeniem napędu, pustką emocjonalną, lękiem, utratą nadziei, myślami depresyjnymi, tendencjami samobójczymi, trudnościami w podejmowaniu decyzji, zaburzeniami
funkcji poznawczych. Zaburzenia motoryczne
występują w postaci spowolnienia psychoruchowego, zubożenia ruchowego, osłupienia, hipomimii, ograniczenia w komunikowaniu się, niepokoju psychoruchowego, dezorganizacji czynności złożonych. Natomiast objawy somatyczne
9
przejawiają się utratą łaknienia, spadkiem wagi,
uczuciem napięcia, utraty sił, zaburzeniami popędu seksualnego, bólami głowy, karku i kręgosłupa. Generalnie w depresji w przebiegu chorób
neurologicznych częściej niż w endogennych
występuje drażliwość, lęk, chwiejność afektywna, bardziej widoczne są zaburzenia procesów
poznawczych. W leczeniu tych depresji wykorzystywane są różnorodne metody terapii farmakologicznej i niefarmakologicznej (elektrowstrząsy,
fototerapia, deprywacja snu, psychoterapia).
Istotnym czynnikiem ryzyka występowania wielu schorzeń neurologicznych jest podeszły wiek. Depresje, obok otępienia, są uważane za najczęstsze zaburzenia psychiczne podeszłego wieku. Powyżej 65. r.ż. depresja występuje u ok. 15-30% osób. Rozpowszechnienie
rośnie do 8. dekady życia, następnie się zmniejsza. Z wiekiem zmniejsza się częstość występowania ciężkich zaburzeń depresyjnych, zaś wzrasta występowanie depresji o mniejszym nasileniu, depresji maskowanych i depresji o podłożu
organicznym. Przewaga kobiet nad mężczyznami wynosi od 2,5 do 4:1. Szacunkowo ok. 40%
depresji wieku podeszłego jest nierozpoznawanych. Depresja w podeszłym wieku rozwija się,
gdy istnieje biologiczna podstawa (zwiększona
aktywność MAO i zmniejszone stężenie amin katecholowych), seria strat, choroba somatyczna,
zgon bliskiej osoby, pogorszenie sytuacji materialnej i społeczne tego skutki. Wiele osób ujawnia depresję egzystencjalną związaną z ujemnym bilansem życiowym i brakiem perspektyw
u schyłku życia. Często jednak ciężka depresja
rozwija się bez uchwytnych czynników psychologicznych i społecznych. Czynniki genetyczne
zwiększają ryzyko depresji przez zmianę indywidualnej wrażliwości na efekt działania stresorów.
Dziedziczenie występuje w 40-70% przypadków.
Znaleziono związek między genem transporteru serotoniny (17q11.1-12) oraz depresją, odpowiedzią na leczenie i prawdopodobnie zachowaniami samobójczymi. Samobójstwa są istotnym
i niedostrzeganym problemem występującym
wśród osób starszych. Pasywne myśli samobójcze – życzenie rychłej śmierci, myśli o bezwartościowości i bezsensie dalszego życia, ale bez
tendencji do odebrania sobie życia występują nawet u ponad 20% osób po 60. roku życia.
Wprawdzie aktywne tendencje samobójcze pojawiają się w tej grupie wiekowej 3-4-krotnie rzadziej, ale występuje w niej wysoki stopień skutecznych zamachów samobójczych. Jedna próba na cztery kończy się śmiercią (ogół samobójców 1:20, młodzież 1:200). Dotyczy to zwłaszcza
mężczyzn, którzy giną 10-krotnie częściej niż kobiety. Starzy mężczyźni gorzej od kobiet radzą
sobie z obciążeniami związanymi ze starzeniem
10
się, chorobami i samotnością po utracie życiowego partnera. Statystyki nie uwzględniają samobójstw utajonych, które są charakterystyczne
dla populacji ludzi starych. Do najczęstszych metod zalicza się odstawienie leków podtrzymujących życie, przedawkowanie leków, a także głodzenie się.
ZESPOŁY DEPRESYJNE W WYBRANYCH
STANACH NEUROLOGICZNYCH
Alzheimerowski typ łagodnych zaburzeń poznawczych (mild cognitive impairment – MCI) jest
obecnie uznawany za fazę przedkliniczną choroby Alzheimera. Lyketos ustalił, że w 21,1% przypadków MCI towarzyszyły zaburzenia depresyjne i w 9,9% zaburzenia lękowe [2]. W badaniu
Gabryelewicza dotyczącym populacji osób z rozpoznaniem MCI rozpowszechnienie dużej depresji wyniosło 19,6%, zaś małej depresji 26,5% [3].
Poprawa nastroju u osób z MCI powinna wiązać
się z poprawą funkcjonowania poznawczego,
ale niektóre badania temu przeczą i wskazują, że
wczesne występowanie objawów depresyjnych
w MCI i brak poprawy funkcji poznawczych po
leczeniu przeciwdepresyjnym mogą być predykatorami konwersji do otępienia [4, 5, 6]. Wśród
osób w podeszłym wieku z MCI najczęściej występują zaburzenia depresyjne o nasileniu subklinicznym – określane terminem mała depresja.
Profil kliniczny objawów małej depresji jest podobny do dystymii, ale okres trwania krótszy niż
2 lata. Mimo określenia mała depresja może być
równie uciążliwa dla pacjenta jak duża depresja
i w równym stopniu upośledzać jego funkcjonowanie.
W chorobie Alzheimera (Alzheimer’s disease –
AD) duża depresja występuje u 10-20%, a zaburzenia subdepresyjne u 40-50% pacjentów [7].
Obniżenie nastroju zwykle jest obecne na początku choroby albo poprzedza wystąpienie
pierwszych objawów klinicznych [8]. Myśli samobójcze występują zwykle u tych pacjentów,
u których choroba jest mało zaawansowana
i kiedy przeważają objawy depresyjne, a chorzy
zdają sobie jeszcze sprawę z charakteru choroby.
W badaniu Spaletty oceniającym różne objawy
neuropsychiatryczne w przebiegu AD jedynie
częstość występowania objawów depresyjnych
nie nasilała się wraz z postępem zaburzeń poznawczych [9]. Może to potwierdzać znaczenie
czynników reaktywnych depresji w początkowym stadium choroby wynikających ze spadku
sprawności intelektualnej i gorszego funkcjonowania społecznego, ale przy zachowanym krytycyzmie chorych. Natomiast do hipotetycznych
czynników neuropatologicznych depresji w AD
zalicza się selektywną utratę komórek noradrenergicznych w miejscu sinawym, utratę komórek serotoninergicznych w jądrach szwu i zmiany
powodujące zaburzenia krążenia mózgowego.
Występowanie depresji związane jest z wysokim
stężeniem kortyzolu, co może powodować destrukcję komórek nerwowych, w wyniku czego
dochodzi do rozregulowania osi podwzgórzowo-przysadkowej i w konsekwencji do atrofii hipokampa i zaburzeń funkcji poznawczych.
Skuteczna terapia farmakologiczna i niefarmakologiczna może poprawić zarówno samopoczucie, jak i funkcjonowanie pacjentów. Badania
różnych leków przeciwdepresyjnych nie ujawniły grupy o najlepszej skuteczności, stąd w wyborze kierujemy się głównie profilem bezpieczeństwa. Stosunkowo najmniej objawów niepożądanych powodują selektywne inhibitory wychwytu
zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors – SSRI). Nie pogarszają one funkcji poznawczych, a w przypadku sertraliny wskazywano na występujący obok działania przeciwdepresyjnego korzystny wpływ na koncentrację
uwagi i pamięć. Nie jest wskazane stosowanie
leków o działaniu cholinolitycznym, czyli przeciwwskazane są trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD).
W chorobie Parkinsona (Parkinson’s disease –
PD) depresja występuje u około 50% chorych
[10]. Do czynników ryzyka wystąpienia depresji
w PD zalicza się płeć żeńską, podeszły wiek, samotność, niski poziom wykształcenia, obecność
innej choroby somatycznej, depresję w wywiadzie [11]. Chociaż nie znaleziono korelacji między
nasileniem depresji a ciężkością PD, wyniki niektórych badań wskazują jednak, że wczesne pojawienie się depresji jest prognostykiem szybszego postępu PD. Depresja może też zwiększać
ryzyko wystąpienia otępienia w PD. Występowanie wielu podobieństw w obrazie klinicznym
obu chorób może utrudniać postępowanie diagnostyczne. Niektóre typowe dla PD objawy, jak
hipomimia czy spowolnienie ruchowe, mogą
maskować objawy depresji. Klinicznymi objawami depresji w PD najczęściej są: obniżony nastrój, anhedonia, męczliwość, spowolnienie psychomotoryczne, obniżenie koncentracji, zaburzenia snu i zmniejszone łaknienie. Obserwuje
się więcej apatii, bezradności, poczucia mniejszej wartości, dysforii, irytacji, smutku, ale bez
poczucia winy, lęku, myśli pesymistycznych i samobójczych. Większe ryzyko zachorowania występuje u pacjentów z klasycznym wariantem PD
(drżenie, sztywność, bradykinezja) oraz w postaci o szybko postępującym przebiegu. Depresja
w przebiegu PD jest wynikiem złożonej interakcji
pomiędzy czynnikami psychologicznymi i neurobiologicznymi. W kilku badaniach wykazano,
że występuje częściej u chorych z uszkodzeniem
lewej półkuli mózgu i prawostronnym parkinsonizmem. Czynnościowe badania neuroobrazowe
wskazują na obniżenie metabolizmu w obszarze
całej kory czołowej i jądra ogoniastego, co może
sugerować dysfunkcję dróg neuronalnych łączących te dwa obszary [12]. Jako leki przeciwdepresyjne pierwszego rzutu zalecane są SSRI w dawkach rekomendowanych w wieku podeszłym,
oraz wenlafaksyna, mirtazapina i bupropion [13].
Należy jednak wiedzieć, że u pacjentów leczonych L-dopą i lekiem z grupy SSRI mogą pojawić się objawy pozapiramidowe, akatyzja i niepokój. Prawdopodobnie odpowiada za to interakcja serotoninowo-dopaminowa i uczulenie
receptorów σ2 w regionie jądra czerwiennego
móżdżku. Lekami, które obciążone są największym ryzykiem wywoływania takich objawów, są
fluwoksamina i fluoksetyna, a najmniejszym citalopram i sertralina [14]. Opisano również dobre
efekty stosowania elektrowstrząsów. Dotyczyło
to ustąpienia objawów depresji, a także poprawy
funkcji ruchowych.
W chorobie Wilsona depresja występuje nawet u około 40% pacjentów. U 10-15% osób jest
pierwszym objawem choroby [15].
Jeśli chodzi o pląsawicę Huntingtona częstość występowania depresji wynosi około 40%.
W niektórych przypadkach wyprzedza o wiele lat
pojawienie się zaburzeń ruchowych. Patogeneza
depresji w tej chorobie związana jest prawdopodobnie z uszkodzeniem połączeń neuronalnych
kory przedczołowej z jądrami podstawy, w tym
z jądrem ogoniastym. Ryzyko samobójstwa jest
8 razy wyższe niż w grupie kontrolnej [16]. Rolę
czynników psychogennych potwierdzają badania, w których objawy depresji narastają jednocześnie z narastaniem zaburzeń ruchowych.
W leczeniu najczęściej stosowane są SSRI.
W pourazowych uszkodzeniach mózgu depresja występuje u około 25% pacjentów w ostrym
okresie po urazie. Częstość występowania depresji rośnie w kolejnych latach od pojawienia się
uszkodzenia mózgu. Za czynnik etiologiczny depresji uważane są zaburzenia w zakresie neuroprzekaźnictwa, spowodowane samym urazem.
Dochodzi do obniżenia przekaźnictwa w układzie serotoninergicznym oraz jego zwiększenia
w układach dopaminergicznym i noradrenergicznym. Największe ryzyko wystąpienia depresji wiąże się z lokalizacją uszkodzenia w grzbietowo-bocznej części lewego płata czołowego oraz
jądrach podstawy lewej półkuli [17]. Panuje przekonanie, że czynniki psychologiczno-społeczne
mogą być odpowiedzialne za przedłużanie się
depresji.
W stwardnieniu rozsianym depresja występuje u 50-80% chorych. Charakterystyczne obja-
11
wy kliniczne to uczucie smutku, wyrzuty sumienia, zaburzenia somatyczne. Ryzyko samobójstwa jest do 7 razy wyższe niż w grupie kontrolnej [18]. Czynnikami ryzyka samobójstwa są: płeć
męska, wczesny początek choroby, wcześniejsze depresje, izolacja od otoczenia, nadużywanie substancji psychoaktywnych. Główne czynniki biorące udział w patogenezie depresji to stopień niepełnosprawności i czynniki genetyczne.
Depresja może być również skutkiem objawów
niepożądanych leków stosowanych w leczeniu
choroby podstawowej – kortykosteroidów i interferonu. W leczeniu stosowane są zwykle SSRI,
SNRI [selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (selective noradrenalin reuptake inhibitors – SNRI)] i RIMA [(odwracalne inhibitory monoaminooksydazy-A (reversible inhibitors
of monoamine oxidase-A)]. Zwraca się uwagę na
duże znaczenie psychoterapii.
W padaczce częstość zachorowania na depresję waha się między 40% a 75%. Ryzyko próby samobójczej dotyczy nawet 12% pacjentów.
Głównymi czynnikami są lekooporność, leczenie więcej niż dwoma lekami jednocześnie oraz
nadużywanie alkoholu. W patogenezie depresji
u osób z padaczką odgrywają rolę czynniki psychospołeczne oraz ogniskowe uszkodzenie mózgu i zmiany jego funkcji spowodowane wyładowaniami napadowymi. Można mówić o dwukierunkowej zależności między depresją a padaczką: pacjenci chorzy na padaczkę 7 razy częściej
zapadają na depresję, ale też w wywiadzie ponad 3 razy częściej wystąpienie epizodu depresyjnego poprzedza pierwszy napad padaczkowy, co mogłoby świadczyć o wspólnej patogenezie obu jednostek chorobowych [11]. Wyróżniamy depresję przednapadową, napadową, gdzie
stereotypowe obniżenie nastroju może być zasadniczym lub jedynym elementem napadu padaczkowego, oraz ponapadową. Ta ostatnia występuje najczęściej u pacjentów z napadami częściowymi złożonymi z ogniskiem w płacie skroniowym. Jest to niebezpieczny stan, ponieważ
towarzyszą mu myśli lub tendencje samobójcze
zgłaszane przez 30-45% chorych. Natomiast najczęstszą postacią jest depresja międzynapadowa. Pod względem kryteriów diagnostycznych
jest to postać depresji, która nie ma bezpośredniego związku z wystąpieniem napadu padaczkowego, towarzyszą jej inne objawy osiowe depresji i pod względem przebiegu klinicznego nie
różni się od depresji jako choroby rozpoznawanej u pacjentów bez padaczki. Opisywany jest
również międzynapadowy zespół dysforyczny
(interictal dysphoric disorder – IDD) z następującymi objawami: obniżony nastrój, utrata energii,
nastrój euforyczny, dolegliwości bólowe, bezsenność, drażliwość, lęk i niepokój.
12
W leczeniu depresji padaczkowych wykorzystujemy metody leczenia biologiczne – farmakoterapię, elektrowstrząsy, stymulację nerwu
błędnego, oraz psychologiczne – różne formy
psychoterapii (szczególnie przydatna jest psychoterapia behawioralno-poznawcza i interpersonalna). Można stosować leki z grupy SSRI, wenlafaksynę, trazodon, mirtazapinę, moklobemid,
tianeptynę, mianserynę, reboksetynę. Należy natomiast unikać leków obniżających próg drgawkowy (TLPD, maprotylina, buprioprion). Preferowanymi lekami z grupy SSRI są citalopram, escitalopram i sertralina (słaba interakcja z lekami
przeciwpadaczkowymi) [19]. Warto dodać, że fluoksetyna i fluwoksamina mogą hamować metabolizm karbamazepiny; zaś karbamazepina
zwiększa metabolizm TLPD.
Migrena występuje częściej u osób z depresją, a depresja u osób z migreną [20]. U części
osób migrena może poprzedzać zachorowanie
na depresję. Być może ma to związek z osobowością migrenową z cechami neurotyzmu i skłonnością do życia w większym napięciu i reagowania obniżonym nastrojem. W niektórych badaniach cechy te wiązały się bardziej z migreną
z aurą. Neurobiologicznie objawy migreny i depresji są związane z dysfunkcją układów serotoninergicznego i dopaminergicznego [21]. Badanie holenderskie przeprowadzone wśród 2652
spokrewnionych osób wykazało, że u podłoża
migreny i depresji mogą leżeć te same czynniki
genetyczne [22]. W całej grupie na migrenę cierpiało 360 osób, z czego 151 – na migrenę z aurą.
Oszacowano, że czynniki genetyczne odpowiadały w 56% za występowanie migreny, a w przypadku migreny z aurą – nawet w 96%. U 977 badanych osób stwierdzono depresję. Zaburzenie
to występowało aż u 25% pacjentów cierpiących
na migreny, podczas gdy w grupie wolnej od silnych bólów głowy dotkniętych nim było jedynie 13%. Analiza wykazała, że występowanie depresji i migreny, zwłaszcza migreny z aurą, jest
– przynajmniej częściowo – uwarunkowane jakimiś wspólnymi czynnikami genetycznymi. Najczęściej stosowano leki z grupy TLPD, obecnie
kilka badań z SSRI.
Rozpowszechnienie depresji po udarze wynosi do 30%. Biologiczne czynniki patogenetyczne są konsekwencją naczyniopochodnego
uszkodzenia mózgu i zmniejszenia stężenia noradrenaliny i/lub serotoniny. Czynniki psychologiczne wynikają ze skutków udaru powodujących inwalidyzację pacjentów. Część badaczy sugerowała częstsze występowanie depresji u pacjentów z udarem zlokalizowanym w przedniej
części lewej półkuli [23]. Kolejne badania pokazały inny rodzaj zależności: przy lokalizacji udaru w lewej półkuli depresja jest bardziej prawdo-
podobna w ciągu pierwszych 2 miesięcy. Między
3. miesiącem a 1. rokiem po udarze brak zależności między depresją a lokalizacją udaru, natomiast po upływie roku od incydentu naczyniowego depresja częściej występuje u pacjentów
z udarem zlokalizowanym w prawej półkuli [24].
Depresja poudarowa klinicznie przypomina depresję w chorobach afektywnych, u części chorych przybiera formę dystymii. Często występują deficyty funkcji poznawczych oraz spowolnienie psychoruchowe. Afazja poudarowa może
utrudnić rozpoznanie depresji. Lekami pierwszego wyboru są SSRI. Badano również zastosowanie sertraliny w prewencji depresji poudarowej
[25]. Stosując wenlafaksynę (SNRI), należy pamiętać, że może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi.
DEPRESJA POCHODZENIA NACZYNIOWEGO
– CZY ISTNIEJE?
W 1997 roku Alexopoulos zaproponował kryteria
depresji naczyniowej [26] z następującymi cechami głównymi: obecność choroby naczyniowo-mózgowej; w wywiadzie – przemijające ataki
niedokrwienne lub objawy ogniskowe lub zaburzenia chodu lub nietrzymanie moczu; obecność
strukturalnych ognisk niedokrwiennych, pokrwotocznego uszkodzenia mózgu lub podkorowego uszkodzenia niedokrwiennego; początek
depresji po 65. r.ż. lub zmiana w przebiegu depresji o wcześniejszym początku.
Wykazywano związek pomiędzy większą częstością występowania objawów depresyjnych
z obecnością podkorowych ognisk hipodensyjnych w istocie białej (związek szczególnie silny przy APOE E4) z charakterystycznym dla dysfunkcji płata czołowego i prążkowia obrazem klinicznym: zaburzeniami motywacji do działania,
zaburzeniami koncentracji, problemami z podejmowaniem decyzji.
Wyniki nowych dużych badań epidemiologicznych obejmujących wiele tysięcy osób wskazują, że zarówno miażdżyca, jak i miażdżyca naczyń mózgowych nie zwiększają ryzyka częstości występowania depresji w podeszłym wieku
i podważają hipotezę depresji naczyniowej [27].
KRÓTKIE PODSUMOWANIE
Zaburzenia depresyjne występujące u pacjentów
z zaburzeniami neurologicznymi zaliczają się do
najczęstszych zaburzeń neuropsychiatrycznych
o nasileniu klinicznym. Niestety, często są nierozpoznawane. Nieleczone zwykle wpływają negatywnie na stan neurologiczny pacjentów, rokowanie i rehabilitację. Należy zwracać większą uwagę na ocenę nastroju i afektu pacjentów,
a w sytuacjach wątpliwych korzystać z konsultacji psychiatrycznych.
Piśmiennictwo
1. Pużyński S.: Depresje i zaburzenia afektywne. Wydawnictwo
Lekarskie PZWL, Warszawa 2005, 73-76.
2. Lyketos C.G., Lopez O., Jones B. i wsp.: Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. Jama
2002, 288, 1475-1483.
3. Gabryelewicz T., Styczyńska M., Pfeffer A. i wsp.: Prevalence of
major and minor depression in elderly persons with mild cognitive impairment – MADRS factor analysis. Int J Geriatr Psychiatry 2004, 19, 1168-1172.
4. Reischies F.M., Neu P.: Comorbidity of mild cognitive disorder
and depression – a neuropsychological analysis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2000, 250, 186-193.
5. Li Y.S., Meyer J.S., Thorby J.: Longitudinal follow-up of depressive symptoms among normal versus cognitively impaired elderly. Int J Geriatr Psychiatry 2001, 16, 718-727.
6. Devanand D.P., Pelton G.H., Marston K. i wsp.: Sertraline treatment of elderly patients with depression and cognitive impairment. Int J Geriatr Psychiatry 2003, 18, 123-130.
7. Eastwood R., Reisberg B.: Mood and behaviour. [W:] Gauthier S. (red.) Clinical diagnosis and management of Alzheimer’s
disease. Martin Dunitz, London 1996, 175-189.
8. Cummings J.L., Masterman D.L.: Assessment of treatmentassociated changes in behavior and cholinergic therapy of
neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease. J Clin Psychiatry 1998, 59 (suppl. 13), 23-30.
9. Spaletta G., Musicco M., Padovani A. i wsp.: Neuropsychiatric
symptoms and syndromes in a large cohort of newly diagno-
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
sed, untreated patients with Alzheimer disease. Am J Geriatr
Psychiatry 2010, 18, 1026-1035.
Tanberg E., Larsen J.P., Aarsland D. i wsp.: The occurrence of
depression in Parkinson’s disease, a community-based study.
Arch Neurol 1996, 53, 175-179.
Kanner A.M., Barry J.J.: The impact of mood disorders in neurological diseases: should neurologists be concerned? Epilepsy Behav 2003, 4 (suppl. 3): S3-13.
Mentis M.J., McIntosh A.R., Perrine K. i wsp.: Relationship
among the metabolic patterns that correlate with mnemonic,
visuospatial, and mood symptoms in Parkinson’s disease. Am
J Psychiatry 2002, 159, 746-754.
McDonald W.M., Holtzheimer P.E., Byrd E.H.: The diagnosis
and treatment of depression in Parkinson’s disease. Curr Treat
Options Neurol 2006, 8, 245-255.
Hauser R.A., Zesiewicz T.A.: Sertraline for the treatment of depression in Parkinson’s disease. Movement Disorders 1997,
12, 756-759.
Starosta-Rubinstein S., Young A.G., Kluin K. i wsp.: Clinical assessment of 31 patients with Wilson’s disease. Arch Neurol
1987, 44, 356-370.
Schoenfeld M., Myers R.H., Cupples L.A. i wsp.: Increased rate
of suicide among patients with Huntington’s disease. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1984, 47, 1283-1287.
Jorge R.E., Robinson R.G., Arndt S.V. i wsp.: Comparision between acute- and delayed-onset depression following traumatic brain injury. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1993, 5,
43-49.
13
18. Diaz-Olavarrieta C., Cummings J.l., Velazquez J. i wsp.: Neuropsychiatric manifestations of multiple sclerosis. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1999, 11, 51-57.
19. Kanner A.M., Kozak A.M., Frey M.: The use of sertraline in patients with epilepsy: Is it safe? Epilepsy & Behavior 2000, 2,
100-105.
20. Breslau N., Davis G.C., Schultz L.R. i wsp.: Migraine and major
depression: a longitudinal study. Headache 1994, 34, 387-393.
21. Frediani F., Villani V.: Migraine and depression. Neurol Sci
2007, 28, 161-165.
22. Stam A.H., de Vries B., Janssens A.C. i wsp.: Shared genetic factors in migraine and depression: evidence from a genetic isolate. Neurology 2010, 74, 288-94.
23. Robinson R.G.: Poststroke depression: prevalance, diagnosis,
treatment, and disease progression. Soc Biol Psych 2003, 54,
376-87.
24. Rickards H.: Depression in neurological disorders: Parkinson’s
disease, multiple sclerosis, and stroke. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2005, 76 (suppl. 1), i48-i52.
25. Rasmussen A., Lunde M., Loldrup Poulsen D. i wsp.: A doubleblind, placebo-controlled study of sertraline in the prevention of depression in stroke patients. Psychosomatics 2003,
44, 216-221.
26. Alexopoulos G.S., Meyers B.S., Young R.C. i wsp.: Clinically defined vascular depression. Am J Psychiatry 1997, 154, 562-565.
27. Newson R.S., Hek K., Luijendijk H.J. i wsp.: Atherosclerosis and
incident depression in late life. Arch Gen Psychiatry 2010, 67,
1144-51.
ZAPRASZAMY NA
IX DNI NEUROLOGII
PRAKTYCZNEJ
3-4 CZERWCA 2011 R.
WARSZAWA, HOTEL MARRIOTT
14
2012
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO. 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO. ZOLOFT, 50 mg, tabletki powlekane. =D3)*#E*3/+,-/C--5/+,-/C Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg sertraliny (Sertralinun) #$
&$#
1#
&
O9?%/DB*e0*12*,:ABC,78*'$#$"$:(2
$#$u"@'vu:vu1v
($
D7,7:6f)/:#*8:35-8-,78:;&>
)$##$
2S#
"(
###
@
#(#%%$
!(%"
4;
$&"3;A!
&#&##
O;9X$"
$
("
$
#(#post-traumatic stress disorder (PTSD). =#
&
)$#0
#$
#)$#$#0$
$&174,5@$%$%0#:(+#
1
67*!+(!"@$%0#6(1(
##0#:('&###
4%&&&$%#$
$#($
+7#4,5#+#*!!+(!"#1
671(
%#:((%#(0#"##
$#0#&((#:($#6::(D%
#(#$$#%67&!$0##
41%
(%0#%(
X$%((
#$#
($#
"3;A!&(5
(#($
%(###0
#%
##$Depresja. >
(#$0##$
(#
#
5##$#%
#%(
C&#0$#%
(O
#0#&
%+4,55
$
#("3;A$(
$0
#$##&
&$0(#
#1 Sto(&!4,5&;?';>H >&
(Mg&@';=>H >&
=(g%>
&$
g&(Mg6&
<&>
(Mgh
&
& g&
&>h
$>#
&&
=MMg7
g& &g
$(M$
&
g g
'
8$
&
g$>!,#
#$
#&
D&&%&#$
O
77!6(*!&(<###
$$#0#
&##0#&
77!6(*$<##$%#%$$#0,$#0#$
$
00(#
77!1##&&$&$
$#0
#%#$%#%
77!6(*$<##$%###(
77!4
(,$
0((#"%$$%##0#($
#&(#$
#%#
777L!.$
#$
4
$#%%##$
$#0#$#,$
#0#$#
stopniowy. 4.3 %
&,#$#0
%$
%$#
%
.##$&&#UK3!##
#(
#((#
&
&##&,$0#$#%(
974$#$&UK3)$$#0X$#$&UK3
7!.#
##
7!D>$'
&>$> >
*!%"66&#66'(!$*!("(H"6&#H6'*#$(%&
#&#))!$
$#
$,U)!##
%&))*+#
#
%&$*#%))$
,U)#($(#!
#$
$%$#&UK3!$#&(1$##0%#%###&#&
#))$
,U)
7 !&))*)("%66M'#*)(*)+%(#$#&4$(
))*+$##&$
$##&$1$&#00%%%($#
$#
(%&&$
M"#8#88(&"$N,O
*##$$$%
/#(($
$
(;8'%/
##%
#%O(&8(&'#$#0#$#$(
0#($
$#0&Q)&(
manii. <#$(#$&
$#$##$%###$
!&>$($$#0
#$
!&###A#$)$$#0
(#&%(#$%6)8<#&%0$##&&<#$&$%(%#%0#,$
0#$
#$%%#$#%%$
#
#0)$$#0
(
(#%%#6&*#&$&*()>#%##%$&
$#*
1##%0#%(
$
#&($$
#$0#
#%#"#4$&###0###
#+
&#&#"$(%0##%##%&#4&1
(%#0
5#%
#$&#
&
4&&$%0
#
1&####$
#%$($%(
#(
#%$&$
&$&0##$U$$#&$4$&$##
&#
&####
$!&#4&
###
6$
%&$#5$#%
#
#$$##0#($(
#(1#&
#!$
0#
#(#$($&#%&#4$
$&#&#&#
#&##(#$6(&!:()$#0##$
9L
#%#
;
$##
O;9X$5
$&&#$!#(0($(&#
##(#
!##
$&$#
(
#$.$
%$$
#
0
###%#%##&1
(#&&%&4##
%&#
##
#(#
&#)#$&
(#$#0$#$#$
####&
&%#!?+%##&##4&&#$&##&&###
#($
##($(#))*+"$&#
#
%&))*+($#
#(#$#&##
%##0(
$#$#&#0#&$##&#$$$##$#$,@1"!!#
#
#%#####
7!O&1$$(
))*+$
),*+#$#%0&5#$
&#&#
##(#$&
()+K>8!3#
#
#99:$E$1##
(%0##%&#$#(
))*+$
),*+'
%
$
(#
(%0#
)#
##
!<###%&%$#0#$##(#(>###&#&&$$(#
%
$%
##((%#0
#3####%$
!(
%$(#%&
(4(3###
$#
%
($#
((#
7L!5&$&##$&$%0(&#%&#$
#6 =
#%&$##
96=
$$$%*###0
$(
##
##$
##,(%#(#
##!
#0#!
$
$
!#$(#"##%($
#$N
&#(%0"##
%#%(
#&$
#
$$%#%&##
#$
#$
"##%&(%
%#%(
6(&0
&(%
#0
6; %$
!>$(#
$$#
#$#$
($
#$
76!Q?()())#$0#%#%&
#
$
%$#
&
&#%
#$0$
&
"
#
##&$
($
<#
&#%%###$
0$#$9)$#
$##%D##$
#
#
#$%$%%#%##
#$##K<CCmax##
#,##&#
#%$
(
1#$
#&#%$&#005
#$#$%#%$#0#$
$
(#)$#0#
#%#$%#%
76!$9)$#
$##$($
#%($5&
#(%$
#%#$%$ :;O:$E!%/
#%$
%#$%$9:;6J$E!
#
#$&#K<C:;67$
Cmax!##
(
$)$#((####$Stoso(*!&(1X::###
{O$!
#&$&)&0%&
&
###
@(
))*+$
),*+#$(%0#%$&
##
(%0%
8#
77!A(ca. <#
%$$(
))*+0$($0
$##,$#04$($
#
%&$0
#0#
$$
!#&
&$##
#&
%F2',#4$&$%&$
#%#$#%#$(->&&>&1 M)&&%HQ4')HQ4%"')$#$#0#%
#$&UK3$($,$0#$#%(
974$#$&UK3)$$#0X$#$&UK3
7 !4#)HQ4,Q%&&'"
#(#%
#(##0$#%
#$$#&UK3$14
$#$&UK3#$#0#97"$#$X$#$&UK3
7 !4#)HQ4%'K$$#$$#&UK3,$(#0
$$%
7 !>&&%&
#
&4$&UK3##$$
&#$
#&UK3*##$
#(#
##(#&&%$#
$(#(1&5
%%#%
6(!#%$%###
=,#%$#SAT1#&#($
#%
###$
7 !R !)&(40#)1#$##6::(#$$&$
&$$
##0&%
#&3
$&$
#$M"1
776 Lit. 5
(
$
%$#(
#&#
%#$$
$
$$##
$!#
$#01(#$$
#####GA$#
$
#&&##
(##$##6::(#
$(&#$
,
##$##(#
%&$$%
#$##$
##(##>####0$#
5##
&#
$
(#$
3#
#((%###0#
&
#$&$!.$#
$#$
##
77!28.#$##6::(####$#
#(#&&0#0+,*5#%
##04
$$%M&&#"#&#&*####$
$"$&)$#
##
$0$$
$##;(&
,##$%#%##6::((%&!$9!1#$#%&##0,@1"#$$$#$!$
&$#(%#0##4#$(
))*+#$##4#0
77!&)&1;N@)$0($
#&&
CZ16>OD#
(#(#$##:(#
##6 ; X=!(
#
#
CZ16>O!U(%#%0$
&
CZ16>O#%
$$9C#$#$##$#&##
##&#$)$&
##CZ1 K7CZ16CJCZ16C9JCZ19K6#
$1##&in vivo #
#CZ1 K7(($
$$
!
CZ16C9J
!
#CZ16CJ$
($$
!
Din vitro #$####
$
$&
#0
CZ19K6@, $ &>A,%#$#%#$
#%.##&&#$&####&##&$D#&###$
0###-
!"###$#%#
##%##
&##&#$'#####
&$##&(
))*+,$#$#%&$
%$$#%#
$(.$
#$#/&&%###$0#1#
$#/&&%
#(%#%0
%#2#$0&#&(###&
#
#&($####(#
&##
$#0%(0
3#(%#0$4(&$#%###5####
%&$
##%(
67(!"&$(&##$#(
))*+#%($#/#0#%
#(
(
##118,!3###9:::%5
$($#
9
6#118,9:::%3
$#%4$#$
#
%$%#$$$$
,;$$<#$%&%#
($
##$#$
#
##%#$$#%:=##
#$(##
#
(#$!>&##
&$#4%&
#$%&%
%$#$
0&4,$#$
%&%&#$#%#%
!
?$($#$###0&%@#(%
$0&$
#(##$&4&#&
$
(#$"#$ ,%%
5$
$
(
97=##
$$0
$!##
:=#(
$'%%$#%&%$($1$4%&##&##$&$#&%$4
#"3;A1')>$
(##(#&$&#%
przedstawia re%##
$
0!#&$&$#&%$
%676#$&$%697
%&$!%&"3;A#1')>
$
(,%$##'$9(%0#$0###$($##(%#$
C0%&##&#$#&%$&%&"3;A#1')>
$
(1%
$
$
0!D9E9:!C9E9::F9E9:!,9E9:::F9E9::!*9::::F9E9:::!DF9E9::::!C0
C2$(,2$(&(&#&*2$
&#$$%$$
&#(!"#!$$%&'Rzadko: nowotwory. ((!()!"*###&&C02$
#0((!(&&(""C02 reak$$($(("C02&$0(#$#(&&(C2#
#
I,2&&$$&($C02&()D209J=!C2I$$I
I##0$I
,2I
I##$*2
#
$$#
&I(I$$
!&#III$
##C02((!("D2#(#99=!09 =!$(#69=!IC2
I#
,2(#I#$
&I
&
$I
#
##(#(I*2%I&
$
C02
&##
#2&&(
&
!$3##%#$
$#
$2
$%(
(%#0&5&&#%#$#(&K&
&#
77!(C2
#*2
#$
$######/IC02###"
&2C2
I,2$
&(C2I,2&*2#&(C2
(%,2I(#*2###C02#######
#(##
!((!()"#$*C2#I,2
$I
0##*2
&#$$##
#(!D2(
9L=!
67=!
&0#
&97=!C2$
&I#II#0#,2$
((
####$$
#%#*2#$###$#&#$#
(*"*!):
*2##
##%C02#$($##%##$#%#$0#%!(**C2#I
,2#I$II
&#I*2$$&#(
###
####&C02
( & 4 %& C>,)!2 )M;.& # &# # #$#0 # #% ( &+$,
!C2$#,2&#####$$##*2
C02$##
(*"
&),2#
#
I#$
##
*2%
I/##
((!("..D2
#
7=!C2
$&
##
,2##&#
$&
*2#%##$
&#$$
#$##%I$IC02((
$%("*&(D29:=!IC2$#$#I,2
I(%II(*2
$$#
#$$#
&$#C02
obwodowy. /",2I#I*2##$#I##(#I##C02###4$&
##&$$
0(*2
1(&)("*2(42(3)"(#4,5#!(+("#1
67!(+(!"#+(!*"&(89!("9)(!*"&(())† "!(!$"("&("+#*(&)*"(&(I
!!
*3&")II2&(!+*"(+!("!%:&+#;<;'#%=<>&+#<='2(4,5,!*&#<"III5(*3("(&$&*))3&*)%(;;' 4(3#$($(!#
##,(%2#(#
##!
#
0#!
$
$
!#$(#"##%($
#$&(%%N
&#(%0
$
!
#0
(>$(($$%
$##
7677!1(*!&(@(
))*+$
),*+#$(%0
#%$&
##
(%0%
77!1<O::#&$&$%
($$%&###(#&
&5$#&&P6L9#$&$%!##
%%2Bar+%?@'D$(#66=!069=!(
99=!
9=!A+%?@@C?@'D$#$#(%#$$0$(
##0
#(#(#&(0
#
&0#
#0
#%###+%?@@@
C?@@'5
Q'#SAT(#
$$&#$#0
#%#$#$&$
&#($
$
/
###
##
$
#$$
%#$##&#
(%A+$9#$#
2!(W ba&$(&#&(##:
##4
#
%&$(
))*+'CKU&#%(4.9 %
&'
$9>#
%$
(4###
3###$##9 ("##(##
$(#
#
$$
!$&$>$(#
##$%0##4>####$%%$0
%#
#(
#!&
#(#*##%Leczenie. ,#
$$,$#0
00(&#&#0#$
#$(5($###0#%
%0$
%$0(
#($
##,$
###"$#
##&#$(&($$##
%"
#($
%0
$#4#
#
$&
#()*+,-/+,-0*12*3/5/6-,78:(;
<&T
2)$#&#&#
#(AK'C2,:OKD:O)$$#&#&#
8'!#&##&#&E#$8'
#%U
###&##$5#&$&$$
#&##&#$
5&#&#$
$
%#&$$$
5$#&&
#&&#$#####0&%.$#&#&#
8'$##/#&$()$#
####
#&&$(&!#&(&(&&(&TKDK##&>
(##$##$#$##(&#(
1###&$##&#&#$
"3;A,
#$##0
#5$#%$#$
##
#$$$
;
$
$##&4
#&#
%&$#0
#"
(
$#$$;#$#($#%#
$
$#
#)$#
$
%#%;%#
%(
4&
&#&#%&#$$
)$#
$&#$(#
;$
/
%(
/ 7((1#
#
$&%
&#%#/4
#L;(##$$%##:;6::(E1#&P6J!
#(
%77(#%#$$$%##:;6::(E$
$<#
%&$##%%0####
%&$V#
4#X:(E3(
%&$$#
&#
&!
#(
&
%&$$##L 7=O:L=!(+(("#,(&%1
67'>% 4%&1')>#
$($#
%#
5#&&
$($#&
#(
%&$$%##
$$#2X6=M
7=/2 J=M L6=!@##%&&
$($##9L77 :$(#%%$
(
#
#/##
&&%#&#0
#
#/
!$
%
$
14,534#
0#$:;6::(E!#$
O;96$!9 ;9X$!$&
$&
%&
;
$"3;A!1(
#%$##$##(
$&#(%#%$$
$1%##
O;96$!#6(<##&(
%
$##%##
($C&$YZ$;D#3MC
$M)$CZ;D3C)P:::!$,+U8T$$3MC
$M)$P::9J!$CT++MP:::6!
&&
#(
$1######(
$$%##
(
%$#
($CT+)MP::LJ!5$CZ;D3C#%##
#%##(
$##666[O9; 7[:L6#(
%$#%##
#%##(
$##6 O[7O;OL[:LX5$)#%$#6;#$
#CZ;D3C##
!#$%($#(
4#($$# =(
#$&$%##
X=#$&$P:: !D&%&4#
(#(#$
#(
#&D&%&O$(=
<&&>2)!)$#
$%###:
6::(<$
#:6::(97$$#
##7L7(&
$
1(##
0$$7(3JL=%%($
#%/8&)$$(#
$##(#%F&V#$#6O(66; O(!"(4##$
#
$4
(%%((
#$
3
#,;$$#O69:7("#$,;$$%
$
#
$##%$%#$##&$&
.#$$0F:6=!$#$G&"*)"()*. 14,5?$#(
6J##
O96$ 6
$###
9 9X$<######6::(#%(
6$#%#6(##$#%#:(
##)&#$
##6:(#$#5
#6::($#
##(
##
O96$ =#
##
9 9X$69=##(
&,#&$
&#>$(
#%%$##%####6(<$$##0
&H!!&(1$$
#
#
#$
(
&##
9LO$($<#
#%#$#
#0K<C#
7677!$9<##$%#
#((#
$$(?%&!>
>$
##$&4$(&%&4##
#$($(#(
#%##($(
($#5&%&##
#&#&#((##
$
0
"##0##%$
>&#
&##&$
<#
%
#
$0##$
in utero 9
%3/#
#
&#
&
%$####
$
##%
#%%#
$
@#*8: 0*12*,:ABC,78:@; &>*4$#$2###
#$
$$&$$
$$#K!(
#3$#$235&2&$
#
$S9X9!($$L:!3C$&$($$L:!
#@=8<>,@? /& $7$@D&>$
D$&$4%&#
#&##@(1
>'
&
'$#$26L
6$97
!#%#$$K$
E1\C#
#
@@D&>$> D($&#(45$#(
$
($
%0#($$ %/#2-/B/#%/-:#7-*58C%/D-*#*EF,C%/7/5:8-:8*#/%AD7,7:8-:#//G1/BAH1S
UKSS+T*(*)#&AC'9 J,.5$D"8A2:1C%/7/5:I8*#/%AD7,7:8-:#//G1/BAHX 9J#*B*C#*8-*%-:1D7:6/%/7/5:8-*8*#/%AD7,7:8-:#//G1/BAK#*B*%17:#)AL:8-*%/7/5:8-*H99:69JJLE97:6:: E6 :L6::E
: : 6::LE9J966::LE6 966::J;M#*B*7*B-:1#7:8-*5AG,7N+,-/:E72-*8CB:3DBA,O*1*3B:1CDBC3-%1/#A3BA5:,78-,7:6/H9 :6:9:
Copyright
py g wydania
y
ppolskiego
g © 2011 byy Wydawnictwo
y
Czelejj Sp.
p z o.o.
Mikrokrwawienia mózgowe: metody
wykrywania i znaczenie
Tł u m a c ze n i e ar t ykułu:
Cerebral microbleeds: a guide to detection and interpretation
Steven M. Greenberg1,
Meike W. Vernooij2,3,
Charlotte Cordonnier4,
Anand Viswanathan1,
Rustam Al-Shahi Salman5,
Steven Warach6, Lenore J. Launer7,
Mark A. Van Buchem8,
Monique M.B. Breteler3;
dla Microbleed Study Group
1
Department of Neurology, Massachusetts General
Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA
2
Departmentof Radiology and 3Department of Epidemiology,
Erasmus MC University Medical Center, Rotterdam, Holandia
4
Department of Neurology (Stroke Department),
Lille University Hospital, Lille, Francja
5
Division of Clinical Neurosciences, University of Edinburgh,
Western General Hospital, Edinburgh, Wielka Brytania
6
Stroke Branch, National Institute of Neurological
Disorders and Stroke, Bethesda, USA
7
Laboratory of Epidemiology, Biometry, and Demography,
National Institute on Aging, Bethesda, USA
8
Department of Radiology, Leiden University
Medical Center, Leiden, Holandia
Stres zc zeni e
Mikrokrwotoki mózgowe (cerebral microbleeds – CMBs) są coraz częściej rozpoznawane w badaniach neuroobrazowych u osób z chorobami naczyń mózgowych oraz
otępieniem, jak również w normalnej starzejącej się populacji. W ostatnich latach
dokonano znacznych postępów w rozumieniu roli CMBs, a zwłaszcza w doskonaleniu nowych technik rezonansowych pozwalających na wykrycie CMBs i zastosowanie tych technik w populacji osób starszych. W niniejszym artykule skoncentrowaliśmy się na najnowszych osiągnięciach i odpowiedzi na dwa kluczowe pytania: jak
wykrywa się mikrokrwotoki oraz jak należy interpretować ich obecność. Liczba wykrywanych mikrokrwotoków zależna jest od cech badania rezonansowego, takich
jak rodzaj sekwencji, jej parametry, rozdzielczość przestrzenna, siła pola magnetycznego oraz późniejsze przetwarzanie obrazu, co dodatkowo podkreśla rolę zastosowanej techniki MRI (magnetic resonance imaging) w interpretacji wyników badania. Najnowsze badania z zastosowaniem czułych technik rezonansowych wskazują
na dużą częstość ich występowania w populacji osób starszych. Zaproponowaliśmy
zasady identyfikacji CMBs, jak również zasugerowaliśmy inne możliwe sposoby podejścia do wyjaśnienia roli tych częstych zmian jako markerów chorobowych oraz
czynników odpowiedzialnych za chorobę małych naczyń.
Copyright © 2009 Elsevier Ltd.. All rights reserved.
Opublikowano za zgodą Elsevier
Licencjodawca nie odpowiada za kompletność i dokładność tłumaczenia
WPROWADZENIE
Drobne ogniska, w których gromadzone są produkty rozpadu krwi w prawidłowej (lub prawie
niezmienionej) tkance mózgu, określane jako mikrokrwotoki mózgowe (CMBs), są coraz częściej
rozpoznawane wraz z rozwojem technik rezonansowych czułych na wykrywanie złogów żelaza [1, 2]. Postępy w rozwoju zarówno sprzętu,
jak i oprogramowania, doprowadziły do znacznego zwiększenia czułości MRI w wykrywaniu
CMBs, jak również ulepszenia kryteriów ich identyfikacji. Innym obszarem, w którym dokonał się
postęp, jest zastosowanie czułego MRI w populacji osób starszych, u których częstość występowania CMBs jest oceniana na 11,1-23,5% [3, 4].
Dane pochodzące z badań populacyjnych z zastosowaniem MRI również sugerują związek po-
18
między normalnym starzeniem się a bezobjawowymi stadiami związanych z wiekiem chorób
małych naczyń, takich jak waskulopatia nadciśnieniowa oraz mózgowa angiopatia amyloidowa. Pomimo istnienia kilku poglądowych prac
porównawczych poświęconych CMBs [5, 9] najnowsze osiągnięcia zapewniają możliwość oceny
z zastosowaniem nowych cech akwizycji obrazu, specyficznych kryteriów identyfikacji ognisk
oraz najnowszych danych pochodzących z badań populacyjnych.
WYKRYWANIE MIKROKRWOTOKÓW
CMBs są znaleziskiem pierwotnie radiologicznym (tj. są to niewielkie przestrzenie bezsygnałowe w MRI), ale wskazują na obecność specyficz-
Panel 1. Słowniczek powszechnie stosowanych terminów radiologicznych
Utrata fazy (rozfazowanie) (ang. dephasing) – proces, w którym protony wykazują precesję w niezgodnej fazie po wyłączeniu sygnału pobudzenia 90 stopni. Zjawisko
to jest spowodowane niejednorodnością pola magnetycznego, które jest albo pochodzenia wewnętrznego (jest spowodowane zawartością różnych tkanek w pojedynczym wokselu), albo zewnętrznego (spowodowane niedoskonałościami zewnętrznego pola magnetycznego).
Czas echa (ang. echo time) – odnosi się do czasu mierzonego w milisekundach pomiędzy zastosowaniem 90-stopniowego pulsu pobudzenia a szczytem uzyskiwanego
sygnału echa.
Obrazowanie techniką echa planarnego (ang. echo-planar imaging) – metoda odczytu, w której kompletny obraz jest uzyskiwany za pomocą pojedynczego pulsu
pobudzającego o częstotliwości radiowej. Obrazowanie to może być zastosowane w technikach echa spinowego, szybkiego echa spinowego oraz echa gradientowego
w obrazach T2*-zależnych.
Obrazowanie techniką szybkiego echa spinowego – odmiana techniki echa spinowego (patrz poniżej), która wykorzystuje serię szybkich pulsów ogniskujących
180 stopni i wiele ech (ciąg ech), i jest w standardowym użyciu w obrazach T2-zależnych ze względu na skrócony czas skanowania.
Techniki transformacji Fouriera – procedury matematyczne służące do przekształcenia surowych danych rezonansowych na dane obrazowe poprzez wydzielenie
składowych częstotliwości i amplitudy sygnału rezonansowego w funkcji czasu.
Technika echa gradientowego – sekwencja rezonansowa, w której brakuje 180 stopniowego pulsu ogniskującego (powtórne wyrównanie faz), co zwiększa czułość
na podatność magnetyzacyjną w porównaniu z technikami echa spinowego oraz szybkiego echa spinowego. Technika echa gradientowego jest często stosowana
w obrazach T2*-zależnych.
Przetwarzanie obrazu – odnosi się do zastosowania różnych matematycznych operacji komputerowych w stosunku do danych obrazu w celu wzmocnienia cech
poszczególnych tkanek.
Podatność na magnetyzację (ang. magnetic susceptibility) – zdolność tkanki do generowania wewnętrznej magnetyzacji, kiedy znajduje się ona w polu magnetycznym aparatu do MRI.
Częściowe uśrednianie objętościowe (ang. partial-volume averaging) – odnosi się do utraty kontrastu pomiędzy dwiema przyległymi tkankami spowodowanym
niedostateczną rozdzielczością przestrzenną. Przy niskiej rozdzielczości dwa typy tkanek podlegają uśrednieniu wspólnie w obrębie pojedynczego woksela i nie są
obrazowane oddzielnie.
Sekwencje pulsów – wybrany wcześniej zestaw parametrów rezonansowej akwizycji obrazu, włączając w to czas, amplitudę, powtarzanie pulsów radiowych i częstotliwość pulsów gradientowych.
Puls ogniskujący (puls powodujący wyrównanie faz) – odnosi się do pulsów o kącie 180 stopni, które następują po pulsach pobudzenia o kącie 90 stopni w technikach echa spinowego i szybkiego echa spinowego. Celem pulsu ogniskującego jest powtórne przywrócenie do jednej fazy protonów, które uległy rozfazowaniu po
pulsie pobudzenia o kącie 90 stopni, co przyczynia się do odzyskania spójności i wytworzenia sygnału echo.
Czas repetycji – odnosi się do czasu w milisekundach pomiędzy kolejnymi sekwencjami pulsów radiowych zastosowanymi dla tego samego badanego przekroju (warstwy). Czas repetycji jest głównym czynnikiem determinującym całkowity czas skanowania.
Przesunięcie fazy sygnału (ang. signal phase shift) – utrata spójności faz precesji protonów.
Techniki echa spinowego – sekwencje MRI, w których w celu wygenerowania sygnału MRI zastosowane są zarówno puls pobudzenia o kącie 90 stopni, jak i puls
ogniskujący o kącie 180 stopni. Puls o 180-stopniowym kącie posiada zdolność zmniejszania efektu podatności magnetyzacyjnej.
Efekt podatności magnetycznej (ang. susceptibility effect) – odnosi się do szybkiego zaniku lokalnego sygnału MRI spowodowanego wewnętrzną magnetyzacją
tkanki, która generuje lokalną niejednorodność w polu magnetycznym.
Obrazowanie zależne od podatności magnetycznej (SWI) (ang. susceptibility-weighted imaging) – termin stosowany w odniesieniu do techniki akwizycji danych
rezonansowych, które stwarzają dodatkowy kontrast dla podatności magnetycznej poprzez zastosowanie obrazowania fazy w korelacji z danymi wielkości pola
magnetycznego na etapie przetwarzania obrazu.
Obrazowanie T2*-zależne – odnosi się do sekwencji MRI, które zostały stworzone w celu wykrywania miejsc zaniku sygnału spowodowanych niejednorodnością pola
magnetycznego.
Poprzeczna magnetyzacja (ang. transverse magnetisation) – wektor precesji protonów w odpowiedzi na puls pobudzenia o kącie 90 stopni.
Woksele – jednostki objętości tkankowej, które odpowiadają najmniejszej trójwymiarowej przestrzeni, z jakiej otrzymywane są dane podczas badania MRI.
nych, leżących u podłoża zmian patologicznych,
takich jak złogi okołonaczyniowe hemosyderyny, które są ogniskami przebytych krwawień.
W tym artykule dokonujemy przeglądu najnowszych technik rezonansowych pozwalających na
wykrywanie CMBs, jak również kryteriów umożliwiających wykluczenie bądź też zakwalifikowanie ognisk widocznych w MRI jako prawdziwych
CMBs, a także tego, co wiadomo na temat zależności pomiędzy obrazem rezonansowym a leżącymi u podłoża zmianami histopatologicznymi. Słowniczek powszechnie stosowanych pojęć
związanych z MRI zamieszczono w ramce 1.
Parametry rezonansowe
Złogi hemosyderyny, które stanowią CMBs, są
superparamagnetyczne i w związku z tym posiadają znacznego stopnia wewnętrzną magnetyzację, kiedy znajdują się w rezonansowym polu
magnetycznym – właściwość ta jest znana jako
podatność na magnetyzację. Ta wewnętrzna
magnetyzacja generuje wewnętrzną miejscową
niejednorodność pola magnetycznego otaczającego CMB, co prowadzi do szybkiej miejscowej
utraty sygnału MRI określanej jako efekt podatności (susceptibility effect). CMBs pojawią się jako
czarne lub hipointensywne ogniska (tj. ogniska
bezsygnałowe).
19
Tabela. Badania populacyjne nad mikrokrwotokami
Uczestnicy
n
Średni wiek
(lata)
odchylenie
standardowe
280
60 (6)
Parametry MRI
Sekwencja Siła pola Czas echa Grubość war(tesla)
(ms)
stwy (mm)
2D T2* GRE
1,5
16-20
5 (10% przerwa) Brak danych
6,4
450
53 (8)
2D T2* GRE
1,0
30
3,1
Japanese brain docking 209
study [12]
Framingham study [13] 472
AGES Reykjavik
1962
Study [3]
56 (8)
2D T2* GRE
1,5
26
5 (2,5 mm
0,9 × 1,1
przerwa)
8 (brak przerwy) 0,9 × 1,2
7,7
64 (12)
76 (6)
2D T2* GRE
2D T2*
GRE-EPI
1,0
1,5
26
50
5 (10% przerwa) Brak danych
3 (brak przerwy) 0,9 × 0,9
4,7
11,1
Rotterdam Scan
Study [4]
70 (7)
3D T2* GRE
1,5
31
1,6 (0-0,8 mm; 0,8 × 0,8
brak przerwy)
23,5
Austrian Stroke Prevention Study [2]
Japanese study [11]
1062
Mikrokrwotoki
Rozdzielczość Częstość Czynniki
(mm)
występo- towarzyszące
wania (%)
Wiek, nadciśnienie,
ciśnienie skurczowe
i rozkurczowe,
uszkodzenie istoty
białej, udary
lakunarne
Nadciśnienie, palenie
papierosów
Wiek, nadciśnienie,
bóle głowy
Wiek, płeć męska
Wiek, płeć męska, APOE
ε4/ε4, uszkodzenia
siatkówki, cukrzyca
Wiek, palenie, niski
cholesterol, APOE
ε4/-, udary lakunarne, uszkodzenie
istoty białej
2D – dwuwymiarowy; 3D – trójwymiarowy; AGES Reykjavik Study – Age, Gene/Envoironment Susceptibility (Badanie Wiek, Geny/Wpływ środowiska). APOE – genotyp apolipoproteiny E.
EPI (echo-planar imaging) – obrazowanie metodą echa planarnego. GRE (gradient-recalled echo) – obrazowanie metodą echa gradientowego.
Parametry MRI mające największy wpływ na
wykrycie CMBs to rodzaj sekwencji, parametry
sekwencji, rozdzielczość przestrzenna, siła pola
magnetycznego oraz przetwarzanie obrazu. Potencjalny wpływ tych czynników na uwidocznienie i wykrycie mikrokrwawień jest omawiany poniżej. Ograniczone doświadczenie z różnymi parametrami rezonansowymi w badaniach populacyjnych (tabela) [2-4, 11-13] sugeruje, że wybór
metod w istotny sposób wpływa na podawaną
częstość występowania CMBs.
Wśród dostępnych sekwencji technikę echa
gradientowego (gradient-recalled echo – GRE)
w obrazach T2*-zależnych bez 180 -stopniowego
pulsu ogniskującego typowego dla techniki
echa spinowego czy też techniki szybkiego echa
spinowego [14] charakteryzuje wysoka czułość
w wykrywaniu podatności na magnetyzację. Sekwencja GRE w obrazach T2*-zależnych stworzona dla obrazowania efektu podatności (określana jako technika T2*-zależna badania MRI w tym
artykule) jest zasadniczo bardziej czuła w wykrywaniu CMBs niż sekwencje echa spinowego w obrazach T2*-zależnych badania MRI [2,
15-17]. Obszary o niskiej intensywności sygnału w obrazach T2*-zależnych są większe niż rzeczywiste złogi hemosyderyny – tzw. efekt „kwitnięcia” (ryc. 1). Ponieważ rozmiar tego zjawiska
jest zależny od parametrów MRI, to rozmiar ba-
20
danej przestrzeni bezsygnałowej będzie zależny od czynników innych niż rozmiar odpowiedniego CMB w ujęciu histopatologicznym. Obrazowanie za pomocą techniki echa planarnego
(GRE), w której cały obraz jest uzyskiwany za pomocą pulsów o jednej częstotliwości, może prowadzić do ultraszybkiej akwizycji przy porównywalnej widoczności CMB do tej, jaką zapewniają
obrazy T2*-zależne badania MRI, ale w zamian za
zwiększony efekt podatności na magnetyzację
dla powietrza i kości na podstawie czaszki otrzymuje się gorsze obrazowanie tkanki tłuszczowej
i zniekształcenie obrazu [19].
Parametrem sekwencji, który najbardziej
wpływa na podatność na magnetyzację w obrazach T2*-zależnych jest czas echa. Zasadniczo
stosuje się czas echa pomiędzy 25-50 ms (tabela)
[2, 16, 20], przy czym dłuższe czasy echa zapewniają więcej czasu na rozfazowanie spinów, w ten
sposób zwiększając efekt podatności na magnetyzację [21]. Niemniej jednak zastosowanie długiego czasu echa może jednocześnie korzystnie
wpływać na jakość obrazu, ze względu na zanikanie magnetyzacji poprzecznej [22].
Większa rozdzielczość (w szczególności zastosowanie badania w cieńszych warstwach)
stwarza możliwość zminimalizowania częściowego uśredniania objętościowego, które mogłoby wpłynąć na wykrywanie CMBs. Zastoso-
A
B
C
Ryc. 1. Większe możliwości uwidocznienia CMBs w obrazach T2*-zależnych badania MRI. Obrazy T2-zależne w sekwencji FAST SE (A) oraz w technice echa gradientowego (B) dla tych samych mikrokrwotoków, pokazane w dużym powiększeniu. Efekt kwitnięcia jest pokazany jako większy obszar bezsygnałowy w obrazach T2*-zależnych w porównaniu z obrazowaniem w sekwencji FAST SE. Obrazowanie metodą echa gradientowego
pokazuje również obrączkowate artefakty jako obszary wysokosygnałowe w obrębie przestrzeni bezsygnałowej. (C) Obrazy uzyskane na odpowiednich przekrojach osiowych z zastosowaniem konwencjonalnego obrazowania T2*-zależnego (panel po lewej; TR/TE 775/20, kąt odchylenia 25°,
rozmiar woksela 0,5 × 0,5 × 5 mm3) zostały porównane z sekwencją 3D obrazowania T2*-zależnego (panel po prawej: TR/TE 45/31, kąt odchylenia 13°, rozmiar woksela 0,5 × 0,5 × 0,8 mm3). Najniżej pokazano powiększenie odpowiadających regionów mózgu. Obrazy 3D T2*-zależne
pokazują trzy CMBs o lokalizacji płatowej (strzałki), które nie są dostrzegalne lub są ledwo dostrzegalne w obrazach 2D T2*-zależnych.
2D – dwuwymiarowy; 3D – trójwymiarowy; CMB (cerebral microbleed) – mikrokrwawienie mózgowe; GRE (gradient-recalled echo) – technika echa
gradientowego; SE (spin echo) technika echa spinowego; TE (echo time) – czas echa; TR (repetiton time) – czas repetycji.
wanie trójwymiarowego obrazowania techniką Fouriera w obrazach T2*-zależnych badania
MRI zapewnia akwizycję w cienkich warstwach
przy wysokich wartościach wskaźnika sygnału
do szumu. Zastosowanie trójwymiarowego obrazowania w obrazach T2*-zależnych MRI w submilimetrowej rozdzielczości przestrzennej (wymiary zrekonstruowanego voxela to 0,5 x 0,5 x
0,8 mm3) pozwalają na wykrycie większej ilości
CMBs niż konwencjonalne dwuwymiarowe GRE
przy mniejszej rozdzielczości (ryc. 1) [20]. W badaniu z zastosowaniem obrazowania w warstwach
o różnej grubości u osób z mózgową angiopatią amyloidową, pojedyncze CMBs miały około 2 razy większy współczynnik zakontrastowania (który odzwierciedla możliwość uwidocznienia zmiany) w 1,5 mm warstwach w porównaniu
z warstwami 5,0 mm [23]. Dłuższe czasy skanowania w połączeniu ze skanowaniem w małych
wokselach w trójwymiarowym T2*-zależnym
MRI mogą być zredukowane do akceptowalnych
granic poprzez zastosowanie obrazowania równoległego [20].
21
Większa siła pola magnetycznego, 3 tesle lub
więcej, wydaje się zwiększać zdolność wykrywania CMBs [23-26]. Efekt podatności na magnetyzację jest większy przy większej sile pola magnetycznego, a efekt „kwitnięcia” jest przez to również większy niż przy niższej sile pola magnetycznego.
Ostatecznie zastosowanie technik przetwarzania obrazu może zwiększyć kontrast pomiędzy tkanką mózgu a złogami hemosyderyny.
Efekty obrazowania w T2* mogą być wzmocnione przez zwielokrotnienie siły pola magnetycznego (wskazujące na utratę sygnału) z fazą
(wskazujące na przesunięcie fazy sygnału związanego z hemosyderyną) techniki znanej jako
obrazowanie zależne od podatności na magnetyzację (susceptibility-weighted imaging) [27]. Zastosowanie tej techniki jest obiecujące [28], ponieważ daje znacznie wyższy wskaźnik zakontrastowania dla poszczególnych CMBs w porównaniu z konwencjonalną techniką T2*-zależną
[23]. Przewaga techniki obrazowania zależnego
od podatności na magnetyzację nad technikami
o większej sile pola magnetycznego i mniejszych
rozmiarach woksela wymaga dopiero oceny.
Charakterystyka ognisk uszkodzenia,
podobieństwa oraz kryteria rozpoznawania
Chociaż precyzyjne definicje ognisk uszkodzenia widocznych w badaniu MRI, które mogą być
klasyfikowane jako CMBs różnią się [7], to istnieje zgodność co do faktu, że są one niewielkimi
obszarami niskosygnałowymi z towarzyszącym
efektem „kwitnięcia”, wyłączając z tego większe
krwotoki (makrokrwawienia), szczególne wtórne
przyczyny krwotoków, jak również inne niekrwotoczne przyczyny obecności zmian bezsygnałowych. Taki punkt wyjścia jest związany z kilkoma pytaniami, na które nie uzyskano dotychczas
odpowiedzi, w tym między innymi, jak odróżnić
CMBs od makrokrwawień i innych krwotocznych
oraz niekrwotocznych ognisk, które przypominają CMBs.
Stosowano rozmaite punkty odcięcia, aby
sklasyfikować mikrokrwawienia, z maksymalną średnicą 5-10 mm oraz minimalną średnicą
w niektórych badaniach wynoszącą 2 mm [7].
Niemniej jednak najnowsze dane wskazują na
kilka przyczyn, dla których trudne jest dokładne
określenie zakresu wielkości CMBs. Po pierwsze
rozmiar CMBs w badaniu MRI zależy od parametrów obrazowania, takich jak siła pola elektromagnetycznego oraz rodzaj sekwencji. Wraz z trudnościami zastosowania identycznych sekwencji w różnych aparatach MRI znacznie utrudnia
to porównania CMBs w kolejnych badaniach.
22
Po drugie – mikrokrwawienia i makrokrwawienia mogą mieć naturalną bimodalną dystrybucję rozmiaru, która nie zależy w znacznym stopniu od precyzyjnego wyboru punktu odcięcia.
Niedawno przeprowadzone analizy objętości
ognisk uszkodzenia w przypadku 163 krwotoków uwidocznionych w rutynowym badaniu klinicznym (1,5 tesli, w warstwach grubości 5 mm)
z zastosowaniem obrazów T2*-zależnych w grupie 46 pacjentów z prawdopodobną angiopatią
amyloidową, nie wykazały prostego kontinuum
rozmiaru mikrokrwotoków; w zamian za to zaobserwowano wyraźny bimodalny rozkład objętościowy ognisk z oddzielnymi szczytami dla makro- i mikrokrwawień [29]. Punkt odcięcia, który pozwalał na najlepsze odróżnienie mikro- od
makrokrwawień to średnica 5,7 mm [29], co mieści się w konwencjonalnym ustalonym limicie
pomiędzy 5 a 10 mm [5-7].
Czułość obrazów T2*-zależnych w wykrywaniu substancji paramagnetycznych innych niż
hemosyderyna, włączając w to zwapnienia, złogi żelaza lub dezoksyhemoglobinę wskazuje na
możliwość istnienia innych zmian, które mogą
przypominać CMBs. Takie artefakty z dużym
prawdopodobieństwem mogą stanowić problem, kiedy stosujemy techniki o dużej czułości
na podatność magnetyzacyjną, np. obrazowanie
zależne od podatności na magnetyzację lub też
MRI wysokopolowego.
Zarówno złogi wapnia, jak i żelaza mogą manifestować się jako małe ogniska o niskiej intensywności sygnału w obrazach T2*-zależnych
(ryc. 2). Takie nieprawidłowości są zwykle obecne obustronnie w jądrach podstawy, chociaż
zwapnienia mogą również pojawić się w splocie naczyniówkowym, szyszynce lub mogą mieć
lokalizację płatową. Tomografia komputerowa
może ułatwić identyfikację zmian mogących być
zwapnieniami, chociaż rzadko stosuję się ją rutynowo (była stosowana w 6 z 53 badań) [7].
Brak przepływu w naczyniach krwionośnych
pajęczynówki na przekrojach w obrębie bruzd
korowych można odróżnić od CMBs w oparciu
o ich lokalizację, taki sam wygląd w obrazach
echa spinowego oraz echa gradientowego (gdyż
brak przepływu w tętnicach nie wywołuje tzw.
efekt „kwitnięcia”), jak również ich liniową strukturę przy ocenie kolejnych warstw, co jest szczególnie dobrze widoczne w warstwach cienkich.
Paramagnetyczna dezoksyhemoglobina w drobnych żyłach mózgowia wytwarza swój własny
efekt „kwitnięcia”); niemniej jednak tubularna
struktura tych naczyń pozwala na odróżnienie
ich od CMBs (ryc. 2). Rozróżnienie ubytków przepływu może być również trudne, jeśli CMB przylega do małych naczyń; w takim przypadku zakończenie naczynia jako ślepy koniec, a nie jego
A
B
C
D
Ryc. 2. Zmiany przypominające mikrokrwotoki. (A) Przekroje osiowe w obrazach T2*-zależnych pokazują zwapnienia w lewej półkuli mózgu
(panel po lewej, strzałki), które przypominają CMBs. Na skanach TK ogniska te są pokazane jako obszary o wysokiej gęstości (panel po
prawej). Warto zwrócić uwagę, że na skanach MRI widoczne są również zmiany hipointensywne w prawej półkuli mózgu otoczone obszarem
wysokosygnałowym, odnoszące się do wierzchołka samoistnego krwotoku śródmózgowego pokazanego na skanach TK. (B) Przekroje osiowe o niskiej intensywności w obrazach T2*-zależnych (warstwy grubości 4 mm) pokazują mikrokrwawienia (strzałki) w pobliżu naczyń z brakiem przepływu na powierzchni mózgu. Naczynia można odróżnić od CMBs dzięki ich liniowemu kształtowi, podczas gdy CMBs mają charakter
okrągłych lub owalnych struktur ślepo zakończonych. (C) Przekroje osiowe w obrazach T2*-zależnych (panel po lewej) prezentują okrągłe ognisko bezsygnałowe (strzałka), które może być zinterpretowane jako CMB w lewej okolicy skroniowej. Kolejny obraz poniżej poprzedniego (panel po
prawej) wskazuje, że taka hipointensywność jest spowodowana artefaktami wynikającymi z bliskiej obecności kości klinowej (strzałka). (D) Przekroje osiowe w obrazach PD -zależnych (proton density) (panel po lewej), obrazach T1-zależnych (panel środkowy) oraz T2*-zależnych (panel po
prawej) pokazują malformację naczyniową (strzałki), która przypomina CMB. Ten hiperintensywny sygnał z hipointensywną otoczką w obrazach
PD -zależnych lub też T2-zależnych pomaga odróżnić takie zmiany od CMB.
liniowe przejście w inne naczynie może wskazywać na CMB.
Artefakty z uśredniania objętościowego pochodzące z kości (w skojarzeniu z artefaktami podatności na magnetyzację pochodzącymi
z powietrza znajdującego się w zatokach) mogą
zasłaniać CMBs lub też utrudniać ich interpretację, szczególnie w płatach skroniowych oraz czołowych ze względu na obecność kości oczodołu
oraz wyrostka sutkowatego (ryc. 2).
Malformacje żylne mogą być uważane za
wtórne przyczyny CMBs (szczególnie mały typ
23
IV malformacji jamistych [30]). Te malformacje są
możliwe do odróżnienia od typowych pierwotnych CMBs w obrazach T1- i T2-zależnych, obrazując zastój krwi w świetle zatok, wynaczynioną
krew w różnych stadiach rozkładu oraz charakterystyczny obrąbek z hemosyderyny [31] (ryc. 2).
Te zmiany przypominające CMB mogą same
w sobie wyglądać jak obrączkowate artefakty
w obrazach T2*-zależnych (ryc. 1A), prezentując
wysoki sygnał bez ubytku przepływu. Obrączkowate artefakty są zazwyczaj nieobecne w obrazach T2-zależnych echa spinowego, co podkreśla
rolę łączenia techniki echa spinowego z obrazowaniem T2*-zależnym.
Przerzuty czerniaka złośliwego do mózgu
mogą manifestować się jako obszary hipointensywne w obrazach T2*-zależnych [32], co wynika zarówno z obecności melaniny oraz skłonności tych guzów do krwawienia. W wielu przypadkach ogniska te można odróżnić od pierwotnych
CMBs poprzez jednoczesne występowanie zmian
hiperintensywnych w obrazach T1-zależnych
(wywołanych obecnością melaniny) lub też
obrzęk otaczającej tkanki (szczególnie po świeżym krwawieniu do guza); niemniej jednak małe
ogniska bez strefy obrzęku mogą przypominać
pierwotne krwawienia domózgowe.
Rozlane uszkodzenie aksonalne po urazie głowy jest kolejną możliwą przyczyną wtórnych
CMBs możliwych do odróżnienia w oparciu o wywiad i współistniejące nieprawidłowości w badaniach neuroobrazowych [33].
W oparciu o powyższe rozważania zasugerowaliśmy kryteria pozwalające na wykrycie CMB
(panel 2). Aby uznać zmianę za CMB, sygnał musi
być czarny lub w znacznym stopniu hipointensywny w obrazach T2*-zależnych, kształt zmiany okrągły lub owalny (z wyjątkiem struktur tubularnych bądź liniowych, które mogłyby sugerować naczynia krwionośne lub też zresorbowane mikrokrwawienie), efekt „kwitnięcia”) większy
i bardziej wyraźny w technice echa gradientowego niż technice echa spinowego, bez występowania zmian hiperintensywnych w obrazach
T1- i T2-zależnych (takich jak malformacja żylna, udar krwotoczny lub też czerniak złośliwy
barwnikowy) i przynajmniej w połowie otoczony przez tkankę nerwową mózgu (aby uwzględnić powierzchownie położone CMBs występujące u osób z mózgową angiopatią amyloidową).
Inne ogniska przypominające CMBs, takie jak mineralizacja jąder podstawy lub też rozlane uszkodzenia aksonalne, można wykluczyć w oparciu
o wywiad kliniczny. Do oceny rozmiaru ognisk
mikrokrwawień należy podchodzić w sposób
ostrożny, jeśli w ogóle ją przeprowadzamy.
Konsekwencją konieczności różnicowania mikrokrwotoków śródmózgowych jest brak zgod-
24
Panel 2. Rekomendowane kryteria identyfikacji mikrokrwotoków
Czarne dziury w obrazach T2*-zależnych
Okrągłe lub owalne ogniska (częściej niż podłużne)
Efekt „kwitnięcia” w obrazach T2*-zależnych
Brak zmian hiperintensywnych w obrazach T1- oraz T2-zależnych
Przynajmniej połowa ogniska jest otoczona tkanką miąższową mózgu
Zmiana wyraźnie różni się od innych ognisk mogących przypominać CMB,
takich jak złogi wapnia czy żelaza, obecność kości czy też naczyń z brakiem
przepływu
Brak rozlanego uszkodzenia aksonalnego w wywiadzie
ności między oceniającymi co do ich obecności oraz liczby. Współczynniki korelacji dla ocen
dokonywanych przez poszczególnych badaczy
wynoszą powyżej 0,8, ale zgodność, jeśli chodzi o liczbę mikrokrwotoków (jeden lub więcej) w badaniach z zastosowaniem konwencjonalnego obrazowania T2*-zależnego, różni się
(CI 0,33-0,88) [34], prawdopodobnie ze względu na rozbieżności co do liczby wykrywanych
ognisk. Wczesne badania pokazują, że wystandaryzowane metody oceny pozwalają na zwiększenia rzetelności w ocenie pomiędzy badaczami [34].
Korelacje radiologiczno-patomorfologiczne
Poza obecnością artefaktów w badaniach neuroobrazowych, które zostały opisane powyżej, badanie MRI wykazuje ograniczenia w porównaniu
z oceną histopatologiczną, jeśli chodzi o wykrywanie CMBs, włączając w to niezdolność do znalezienia dowodów na obecność konkretnej tkanki na poziomie mikroskopowym lub też zmiany
typowe dla choroby małych naczyń. Niemniej
jednak ocena histopatologiczna ma swoje ograniczenia, szczególnie takie, że mikroskopowe badanie całego mózgu w warstwach nie jest praktycznie możliwe. To ograniczenie jest szczególnie istotne dla identyfikacji CMBs, które znajdują
się blisko dolnych granic makroskopowej wizualizacji i są na tyle małe, aby zmieścić się w jednej cienkiej warstwie (5 mm), co chroni je przed
byciem widocznymi dla badającego patologa.
Przeciwnie – zdolność nowych technik rezonansowych do skanowania mózgu w rozdzielczości
1 mm lub mniejszej, stwarza możliwość, że MRI
może ostatecznie okazać się bardziej czułe niż
badanie histopatologiczne w wykrywaniu CMB.
Badania korelacji radiologiczno -patologicznych w CMBs [10, 35, 36] pokazały zależność pomiędzy większością przestrzeni bezsygnałowych
widocznych w obrazach T2*-zależnych a mikroskopijnymi ogniskami krwotocznymi. Fazekas
i wsp. [10] podali, że 21 ognisk hipointensywnych
uwidocznionych w obrazach T2*-zależnych, pochodzących z 11 badań autopsyjnych mózgów
korespondowało patologicznie ze skupiskami
makrofagów obładowanych hemosyderyną. Tatsumi i wsp. [36] dokonali podobnego odkrycia
w 8 z 9 ognisk hipointensywnych zidentyfikowanych w badaniach post-mortem skrawków jednego mózgu.
W badaniach tych konwencjonalne techniki obrazowania T2*-zależnego, czułość badania
MRI i badania histopatologicznego wydawały się
porównywalne. W badaniu Fazekasa i wsp. [10]
obrazy T2*-zależne (w warstwach 5 mm z przerwą między warstwami wynoszącą 0,5 mm) pokazały 13 ognisk, których nie wykryto w badaniu
histopatologicznym, podczas gdy 20 kolejnych
CMBs niewykrytych w obrazach T2*-zależnych
zostało zidentyfikowanych w badaniu histopatologicznym. Ogniska niewidoczne w badaniu MRI
były mniejsze niż te, które uwidoczniono w badaniu rezonansowym (opisane jako „zaledwie
kilka makrofagów obładowanych hemosyderyną zlokalizowanych okołonaczyniowo”) i w retrospekcji mogą to być CMBs, które są obecnie widoczne przy zastosowaniu bardziej czułych metod obrazowania T2*-zależnego. Konieczne będą
dalsze badania nad korelacjami radiologiczno-patologicznymi z zastosowaniem bardziej czułych metod obrazowania w celu określenia, czy
te techniki rzeczywiście uwidoczniają wyższy
odsetek mikrokrwotoków niż ten uwidoczniony
w konwencjonalnych obrazach T2*-zależnych.
Specyficzność obrazowania T2*-zależnego
dla CMB wydaje się być wysoka. Wśród 14 ognisk
zidentyfikowanych w badaniu MRI, a niewykrytych w badaniu histopatologicznym w badaniach Fazekasa i wsp. oraz Tatsumi [10, 36], tylko
jedno radiologicznie przypominało CMB i zostało opisane jako pseudozwapnienie naczyniowe
[36]. Zastosowanie nowszych technik obrazowania T2*-zależnego w celu powtórzenia analizy korelacji będzie ważne dla potwierdzenia, że
czułe techniki obrazowania pozwalają na utrzymanie wysokiej specyficzności dla CMBs.
INTERPRETACJA OBECNOŚCI MIKROKRWAWIEŃ
Markery choroby
Patologiczne zmiany naczyniowe
Jednym ze sposobów podejścia do zagadnienia
CMBs jest traktowanie ich jako markera zmian
patologicznych w naczyniach. Analizy histopatologiczne naczyń związanych z CMBs, wykonywane pierwotnie na mózgach osób z udarem
krwotocznym, pozwoliły zasadniczo na zidentyfikowanie dwóch typów patologii naczyniowej:
waskulopatii w przebiegu nadciśnienia tętniczego oraz mózgowej angiopatii amyloidowej [10,
35, 37]. Na przykład wśród 11 mózgów przebadanych przez Fazekasa i wsp. [10] zaawansowane
zmiany o charakterze lipohialinozy występowały
w 9 mózgach, a mózgowa angiopatia amyloidowa w dwóch. Te dwa schorzenia charakteryzują się różnymi wzorcami rozkładu przestrzennego mikrokrwotoków: waskulopatia nadciśnieniowa jest związana typowo z krwotokami do jąder
podstawy, wzgórza, pnia mózgu oraz móżdżku [10], podczas gdy zaawansowana angiopatia amyloidowa jest związana z lokalizacją płatową (lub rzadziej z móżdżkową) (ryc. 3) [37]. Lokalizacja płatowa w angiopatii amyloidowej jest
spójna z rozkładem zmian patologicznych w naczyniach [38] i posłużyła jako podstawa dla rozpoznania radiologicznego możliwej angiopatii amyloidowej przy zastosowaniu bostońskich
kryteriów u pacjentów z udarem krwotocznym
[37]. Kryteria bostońskie walidowane w oparciu
o badanie histopatologiczne przekazują, że rozpoznanie prawdopodobnej angiopatii amyloidowej nie może być postawione, jeśli którykolwiek
z CMBs jest położony w obrębie jąder podstawy,
wzgórza lub też pnia mózgu, czyli regionów nietypowych dla tych zmian patologicznych w tym
schorzeniu. W obrębie płatów mózgowych mikrokrwotoki związane z mózgową angiopatią
amyloidową [38, 40] wydają się być częściej zlokalizowane w tylnych regionach kory mózgowej,
szczególnie w płatach potylicznych.
Czynniki patologiczne, które pozwalają na
określenie, czy poszczególne epizody krwawienia spowodują mikrokrwawienie, czy też makrokrwawienie jest przedmiotem intensywnych badań. Obserwowana bimodalna dystrybucja rozmiarów krwotoków [29] podnosi kwestię mechanizmu progowego, gdzie krwawienie może albo
pozostać niewielkie lub też sięga takich rozmiarów, że staje się makrokrwotokiem. Fisher zasugerował w 1971 r., że makrokrwawienia pojawiają się lawinowo lub też w sposób przypominający efekt domina [41], kiedy krwawienie z jednego
pękniętego naczynia powoduje wtórne pęknięcie otaczających tętnic. Fisher oparł swój pogląd
na obserwacjach, że w serii badanych warstw
pnia mózgu z krwotokiem do mostu w przebiegu nadciśnienia tętniczego ognisko krwotoczne
było otoczone przez 24 lub więcej miejsc świeżego pęknięcia naczyń tętniczych, które nie miały zaawansowanych zmian o charakterze lipohialinozy, więc wydawały się miejscami mechanicznego pęknięcia wtórnego do pierwotnego
krwawienia. To klasyczne badanie wyznacza cele
dla dalszych poszukiwań tego, w jaki sposób mikrokrwawienia mogą być związane z innymi objawowymi konsekwencjami.
25
A
Ryc. 3. Głęboki półkulowy oraz izolowany
płatowy przestrzenny wzorzec dystrybucji
CMB. (A) Obrazy T2*-zależne 84-letniej kobiety z długo trwającym nadciśnieniem
tętniczym. CMBs są obecne głównie obustronnie we wzgórzu, skorupie, jądrach
ogoniastych oraz móżdżku, przy małej ich
liczebności w płatach mózgowych (niepokazane na zdjęciach). (B) Obrazy T2*-zależne badanie MRI u 77-letniej kobiety bez nadciśnienia
tętniczego. CMBs są obecne tylko w obrębie
płatów mózgu, spełniając kryteria dla prawdopodobnej angiopatii amyloidowej [37].
B
Związki z czynnikami ryzyka chorób
Innym podejściem do interpretacji CMB jest analiza ich związków z poszczególnymi czynnikami
ryzyka i stanami chorobowymi. Badania czynników związanych z CMB u pacjentów z udarem
krwotocznym lub niedokrwiennym oraz u osób
starszych w populacji (tabela) miały szeroki zasięg [5-7]. Nadciśnienie tętnicze jest najbardziej
typowym czynnikiem predykcyjnym wystąpienia CMBs, z uśrednionym dla różnych badań
wskaźnikiem prawdopodobieństwa u pacjentów
z udarem oraz u zdrowych osób dorosłych wynoszącym odpowiednio 2,3 oraz 3,9 [7]. Zależność pomiędzy CMBs oraz nadciśnieniem tętniczym znajduje poparcie w badaniach dotyczących ich związku z monitorowanym ciśnieniem
tętniczym [2, 4], udarami lakunarnymi czy też
uszkodzeniami istoty białej [2, 4, 13, 42-48], drobnymi zmianami naczyniowymi w obrębie siatkówki [49] oraz przerostem lewej komory [50].
Te obserwacje sugerują, że zmiany patologiczne w naczyniach związane z ciśnieniem krwi,
które mogą być przyczyną większych, objawowych krwotoków śródmózgowych mogą również leżeć u podłoża CMBs. Inne czynniki ryzyka
dla krwotoku śródmózgowego, takie jak wiek [2-4, 12, 13] oraz niskie stężenie cholesterolu [4, 51]
również wydają się związane z częstszym występowaniem i liczbą CMBs. Związek pomiędzy niskim stężeniem cholesterolu a obecnością CMBs
jest szczególnie interesujący w świetle najnowszych danych pokazujących zwiększone ryzyko
objawowych krwotoków śródmózgowych u pacjentów z udarem losowo przydzielonych do
grupy otrzymującej wysokie dawki atorwastatyny [52]. Niemniej jednak takie zwiększone ryzyko
było niezależne od stężenia frakcji cholesterolowej LDL [53], co sugeruje inne przyczyny niż obniżenie stężenia lipidów.
26
Dane z najnowszych badań populacyjnych
wspierają koncepcję, że lokalizacja CMB (głęboka półkulowa lub też podnamiotowa w stosunku
do typowej płatowej) może odnosić się do specyficznych zmian patologicznych w naczyniach,
które leżą u podłoża tej nieprawidłowości. Analiza genotypu APOE u pacjentów z Rotterdam
Scan Study pogrupowanych na podstawie rozkładu CMB wykazała związek alleli APOE ε4 z izolowanymi płatowymi CMB (wskaźnik prawdopodobieństwa dla nosicieli APOE ε4 wynosił 1,87;
95% CI 1,25-2,81), nie było natomiast zależności pomiędzy mikrokrwotokami zlokalizowanymi głęboko w półkulach lub też podnamiotowo
(1,17; 0,70 -1,93) [4]. Biorąc pod uwagę zależność
pomiędzy obecnością allelu APOE ε4 a mózgową
angiopatią amyloidową [54, 55], wyniki te wskazują, że osoby z izolowanymi krwotokami płatowymi (58% pacjentów z CMB w badaniu Rotterdam Study [4]) mogą mieć zaawansowaną mózgową angiopatię amyloidową. W tym samym
badaniu skurczowe ciśnienie tętnicze, znacznego stopnia nadciśnienie tętnicze oraz udary lakunarne wykazywały silniejszy związek z obecnością CMBs [4], co sugeruje waskulopatię w przebiegu nadciśnienia tętniczego jako dominujące
schorzenie stanowiące przyczynę w tej podgrupie. Te odkrycia wciąż wymagają potwierdzenia w kolejnych badaniach populacyjnych osób
starszych. W badaniu Framingham Study obejmującym młodszych uczestników (średni wiek
64 lata) badanych przy niższej sile pola magnetycznego (tabela) nie stwierdzono związku pomiędzy obecnością genotypu APOE w grupie
wszystkich osób z CMBs ani też wśród uczestników z wyłącznie płatowymi CMBs [13], podczas
gdy w badaniu Age, Gene/Environment Susceptibility (AGES) Reykjavik Study w grupie starszych
osób (średnia wieku 76 lat) wykazano znacznie większą częstość występowania homozygot
APOE ε4 wśród wszystkich osób z CMBs (4,2%
wobec 1,8%; p = 0,01) [3].
Ustalenie, czy płatowa lokalizacja CMBs może
mieć zastosowanie w celu rozpoznawania mózgowej angiopatii amyloidowej w populacji
ogólnej może ostatecznie wymagać przeprowadzenia badań porównawczych z oceną korelacji
wyników badania MRI oraz badania autopsyjnego. Wcześniej przytaczane badania populacyjne
z przeprowadzeniem autopsji wykazały, że mózgowa angiopatia amyloidowa jest powszechnym
znaleziskiem neuropatologicznym [40, 56, 57],
ale nie były jak dotąd stosowane w celu oceny zależności pomiędzy obecnością mózgowej
angiopatii amyloidowej a CMBs wykrywanymi
przyżyciowo za pomocą badania MRI.
Ryzyko udaru krwotocznego
Jako markery zmian patologicznych w naczyniach, które zwiększają prawdopodobieństwo
krwotoku, CMBs mogą być czynnikami predykcyjnymi przyszłego ryzyka objawowego krwotoku śródmózgowego. Badania wśród pacjentów,
którzy mieli krwotoki śródmózgowe płatowe
[58] lub też udar niedokrwienny [59] i podlegali
dalszej obserwacji po udarze sugerują, że ma to
miejsce przynajmniej jeśli chodzi o udary. Wśród
94 pacjentów, którzy mieli pierwotnie krwotoki
płatowe, duża całkowita ilość krwotoków (obecny krwotok śródmózgowy plus inne mikro- i makrokrwotoki wstępnie wykrywane w obrazach
T2*-zależnych) pozwalała na przewidywanie
zwiększonego ryzyka przyszłych objawowych
krwotoków: 3-letnie skumulowane ryzyko wynosiło 14% dla pacjentów, którzy mieli tylko jeden krwotok, 17% dla dwóch krwotoków, 38%
dla 3-5 krwotoków, a 51% dla 6 lub więcej ognisk
krwotocznych [58]. Podobnie – wśród 908 osób
z udarem niedokrwiennym mózgu ryzyko wystąpienia następnie udaru krwotocznego w ciągu 26 miesięcy obserwacji wzrasta z 0,6% dla
osób bez CMB do 1,9% wśród osób z jednym
CMB, 4,6% z 2-4 ogniskami, 7,6% dla 5 lub więcej CMBs [59]. Badania pacjentów, którzy przebyli udar niedokrwienny, również wskazywały
na możliwą zależność pomiędzy CMBs a spontanicznym bądź też związanym z trombolizą krwawieniem poudarowym (najpierw do terytorium
objętego udarem) [60, 61], chociaż te stwierdzenia zostały poddane rewizji w najnowszych analizach [62, 63]. Wartość predykcyjna CMBs u osób
bez wcześniejszego udaru jest nieznana i jest
głównym przedmiotem zainteresowania w dużych badaniach populacyjnych, które aktualnie
są w toku.
Związek pomiędzy CMBs a przyszłym objawowym krwotokiem śródmózgowym podnosi
kwestię, czy takie zwiększone ryzyko może być
wystarczające, aby oddalić kalkulację ryzyko-korzyści od antykoagulacji w sytuacjach, w których byłaby ona korzystna, jak na przykład w prewencji zatoru u osób z migotaniem przedsionków. Niedawno przeprowadzone analizy z oceną
aktualnego ryzyka sugerują, że antykoagulacja
będzie nadal korzystna u osób z bezobjawowymi CMBs [64], co kontrastuje z sugestią, że antykoagulacji należy unikać po objawowych krwotokach śródmózgowych związanych z mózgową
angiopatią amyloidową [65]. Jeśli chodzi o leczenie przeciwpłytkowe, to dane pochodzące od
127 pacjentów z objawowymi krwotokami śródmózgowymi płatowymi (27 osób przyjmujących
leki przeciwpłytkowe) i 80 pacjentów z objawowym krwiakiem śródmózgowym położonym
głęboko półkulowo (19 osób przyjmujących leki
przeciwpłytkowe) nie pokazały zwiększenia nawrotowych krwotoków śródmózgowych związanych z leczeniem przeciwpłytkowym, chociaż
nie można wykluczyć nieznacznie większego ryzyka w porównaniu z pacjentami nieleczonymi
[66]. Kwestia, jak obecność CMBs może wpływać
na leczenie przeciwzakrzepowe, jest przedmiotem intensywnych badań, szczególnie w świetle
poszerzenia wskazań dla tych leków.
Czynniki przyczyniające się do dysfunkcji
neurologicznej
Poza wykorzystaniem CMBs jako markerów chorobowych mogą one mieć również bezpośredni wpływ na funkcje neurologiczne, funkcjonowanie poznawcze oraz niesprawność. Analizy
neuropatologiczne CMBs wskazują generalnie,
że obecność tych ognisk jest związana z uszkodzeniem otaczającej tkanki mózgu [10, 35, 36],
co sugeruje potencjalny mechanizm dysfunkcji
mózgu.
Możliwość, że CMBs przyczyniają się do deficytów neurologicznych została poparta wynikami prospektywnego badania grupy 94 pacjentów, którzy mieli pierwotne płatowe krwotoki
śródmózgowe [58]. Wysoki odsetek krwotoków
wyjściowo był związany z wysokim ryzykiem pogorszenia w sferze poznawczej, pogorszeniem
stanu funkcjonalnego i związaną z tym zależnością lub nawet zgonem: 3-letnie skumulowane ryzyko wynosiło 16% dla pacjentów z jednym krwotokiem, 20% dla dwóch krwotoków,
51% dla 3-5 krwotoków i 52% dla 6 lub więcej
krwotoków. CMBs były również związane z niesprawnością kliniczną w dziedzicznej chorobie
małych naczyń CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and
leukoencephalopathy) [67, 68]. W dwuośrodko-
27
wym badaniu kohortowym 147 pacjentów z zespołem CADASIL liczba CMBs była w sposób niezależny związana z funkcjonalną zależnością
(zdefiniowaną jako ≥ 3 punkty w zmodyfikowanej skali Rankina) odsetkiem prawdopodobieństwa dla wystąpienia kolejnych mikrokrwawień
w przyszłości wynoszącym 1,16 (95% CI 1,01-1,34;
p = 0,034) po skorygowaniu dla zmiennych zakłócających [68]. Analiza wielozmiennowa przeprowadzona w celu zidentyfikowania czynników
korelujących z funkcjonowaniem poznawczym
nie wykazała jednak analogicznego, niezależnego związku z istnieniem CMBs. Niewielkie kontrolowane badanie kliniczne pacjentów z udarem niedokrwiennym lub TIA pokazało ostatecznie, że osoby z CMBs wypadły gorzej w standardowych testach oceniających funkcjonowanie
poznawcze w porównaniu z tymi bez mikrokrwawień [69]. Chociaż w każdym z tych badań starano się kontrolować potencjalne czynniki zakłócające, to związek CMBs z innymi markerami
chorób małych naczyń, takich jak udary lakunarne i uszkodzenie istoty białej, wskazuje na potrzebę potwierdzenia w większych badaniach,
które będą miały większą siłę statystyczną oraz
w grupie osób bez udarów.
Jeśli CMBs mają bezpośredni wpływ na funkcjonowanie mózgu (bardziej niż tylko poprzez
zaznaczanie obecności zmian patologicznych
naczyniowych), to można spodziewać się, że lokalizacja CMBs powinna odgrywać rolę. W analizie dwuośrodkowej pacjentów z CADASIL obecność CMBs była w sposób niezależny związana
z niższą punktacją w zakresie globalnego funkcjonowania poznawczego [w oparciu o skalę
otępienia Mattisa (Mattis dementia rating scale;
p = 0,027)], a CMBs w płatach czołowych wykazywały trend w kierunku niższej punktacji w zakresie globalnego funkcjonowania poznawczego (p = 0,056) w porównaniu z wszystkimi innymi pacjentami z CADASIL (z obecnością CMBs
lub bez) [70]. Podobnie, małe badanie 55 pacjentów z udarem lub przemijającym udarem niedokrwiennym sugeruje, że było więcej mikrokrwotoków w płatach czołowych i jądrach podstawy u osób z pogorszeniem funkcji wykonawczych niż u pacjentów bez takiego pogorszenia
[69]. Dokładne mapowanie anatomiczne CMBs,
które przeprowadzono dla innych ognisk uszkodzenia w MRI [71], jest obiecującym podejściem
dla przyszłych badań korelujących parametry kliniczne i rezonansowe. Niemniej jednak, biorąc
pod uwagę szeroką dystrybucję CMBs i ich częsty związek z innymi zmianami patologicznymi
związanymi z małymi naczyniami, takie badania
muszą podlegać szeroko zakrojonej kontroli.
28
REKOMENDACJE I KIERUNKI NA PRZYSZŁOŚĆ
CMBs są dobrze zdefiniowanymi zmianami patologicznymi, które mogą być wykryte za pomocą MRI w obrazach T2*-zależnych ze znacznego stopnia czułością (szczególnie przy zastosowaniu nowych metod), wysokiej wiarygodności
(z ostrożną interpretacją obrazu i uwzględnieniem diagnostyki różnicowej), jak również wysoką specyficznością (wykazaną dla konwencjonalnych obrazów T2*-zależnych, a konieczną do
ustalenia dla nowych technik). Możliwość całkowitego zobrazowania mózgu za pomocą MRI
czyni neuroobrazowanie czulszą metodą dla wykrywania CMBs niż techniki histopatologiczne.
Wybór metody obrazowania T2*-zależnego
(włączając w to sekwencje, rozdzielczość przestrzenną, siłę pola magnetycznego oraz przetwarzanie obrazu) wpływa na ilość wykrywanych CMBs, a tym samym na całkowitą czułość
badania. Chociaż specyfikacja standardowych
sekwencji dla przyszłych badań jest przedwczesna, to taki standard zostanie utworzony w najbliższych latach i prawdopodobnie uwzględni
obrazowanie w cienkich warstwach. Ustalenie
wspólnych standardów zostanie ułatwione dzięki dalszym porównaniom osób z CMBs zobrazowanych za pomocą różnych technik [20, 23].
Wszystkie badania dotyczące CMBs powinny
uwzględnić powyżej wymienione parametry obrazowania i podlegać usystematyzowanym zasadom lub wystandaryzowanym metodom oceny
w celu wykluczenia innych zmian przypominających CMBs. Te czynniki powinny prawdopodobnie być stałe w badaniach podłużnych z powtarzalnymi pomiarami. Precyzyjny wybór parametrów dla CMBs nie wydaje się mieć większego
wpływu na wykrywalność mikrokrwotoków.
Zastosowanie zaawansowanych technik obrazowania T2*-zależnego w badaniach populacyjnych pokazało, że CMBs są powszechne w populacji osób starszych, z częstością wynoszącą pomiędzy 10% a 25%. Zgromadzone dowody sugerują, że CMBs mogą wskazywać na specyficzne
leżące u podłoża stany patologiczne, w szczególności waskulopatię w przebiegu nadciśnienia tętniczego (dla CMBs o lokalizacji głębokiej
półkulowej lub też podnamiotowej) albo mózgową angiopatię amyloidową (dla CMBs ograniczonych do lokalizacji płatowej). Obecność
i liczba CMBs mogą również wskazywać na nasilenie tych stanów patologicznych ze skłonnością do krwotoków i pozwalają przewidywać ryzyko przyszłego krwotoku śródmózgowego.
Dalsze badania w grupie osób z CMBs powinny
uwzględniać analizy podgrup wyodrębnionych
w oparciu o lokalizację CMB (głęboka półkulowa
czy płatowa; ryc. 3).
Nadal niejasne pozostaje, czy CMBs bezpośrednio upośledzają funkcjonowanie mózgu
i konieczne są kontrolowane badania kliniczne w celu rozdzielenia ich roli od roli uszkodzeń
mózgu w przebiegu choroby małych naczyń, takich jak udary lakunarne i zmiany hiperintensywne istoty białej, które towarzyszą CMBs w wielu
przypadkach.
W najbliższej przyszłości badania nad CMBs
skupią się prawdopodobnie na stworzeniu zestawu standardów dla wykrywania mikrokrwawień, które umożliwią konstruktywne porównania w badaniach skrzyżowanych i umożliwią gromadzenie danych. Określenie, czy CMBs powinny wpłynąć na podejmowane decyzje kliniczne,
identyfikację ich związków z innymi objawami
choroby małych naczyń oraz opisanie ich niezależnego udziału w dysfunkcji poznawczej naczyniopochodnej oraz dysfunkcji neurologicznej są
celami długoterminowymi.
Współudział
S.M.G. zorganizował konferencję, na której sformułowano podstawy dla powstania tego artykułu poglądowego, napisał pierwszą wersję artykułu oraz przygotował ryciny. M.W.V., C.C. oraz M.A.V.B. mieli udział w przygotowaniu
pierwszej wersji artykułu i przygotowaniu rycin. A.V. przygotowywał pierwszą wersję artykułu. M.M.B.B. współorganizował spotkanie konsensusowe. Wszyscy autorzy dokonali rewizji ostatecznej wersji artykułu.
Strategia przeszukiwania i kryteria wyboru
piśmiennictwa
Zawartość tego artykułu poglądowego została utworzona
w oparciu o konsensus grupowy ustalony podczas konferencji „Cerebral Microbleeds: Detection and Definition”. Dodatkowe piśmiennictwo do tego artykułu zostało znalezione przez przeszukiwanie bazy
PubMed z zastosowaniem terminów: „microbleed(s)” („mikrokrwawienie(a)”), „microh(a)emorrhage(s)” („mikrokrwotok(i)”) lub „petechial h(a)emorrhage(s)”(„krwotok(i) śródmiąższowy(e)”) lub „gradient
echo” („technika echa gradientowego”), „T2*” („obrazy T2*-zależne”)
lub „susceptibility” („podatność”) w połączeniu z terminem „h(a)
emorrhage(s)” („krwotok(i)”), od stycznia 1966 r. do października
2008 r. Artykuły były również wyszukiwane w oparciu o piśmiennictwo z innych zidentyfikowanych artykułów oraz pochodziły z prywatnych plików autorów. Tylko artykuły w języku angielskim lub posiadające angielskie tłumaczenie były brane pod uwagę. Ostateczna
lista pozycji piśmiennictwa została utworzona w oparciu o istotność
zagadnień poruszanych w tym artykule.
Podziękowania
Pozostałymi członkami Microbleed Study Group, którzy
uczestniczyli w konferencji „Cerebral Microbleeds: Detection, Definition”, wzięli udział w interesującej dyskusji i dokonali krytycznej oceny artykułu, byli: M.A. Ikram, M.J. Bos,
M.M.F. Poels (Rotterdam, Holandia), J. van der Grond (Leiden, Holandia), M.E. Gurol and RNK Nandigam (Boston,
USA). Konferencja była przeprowadzona przez Microbleed
Study Group 12 kwietnia 2008 r. w Chicago, USA, i otrzymała
wsparcie finansowe z funduszu na cele naukowe stworzonego przez indywidualnych ofiarodawców dla Massachusetts
General Hospital Hemorrhagic Stroke Research Program bez
współudziału czy korzyści ze strony przemysłu.
Konflikt interesów
Tłumaczenie: dr n. med. Ewa Papuć
Nie deklarujemy żadnego konfliktu interesów.
Piśmiennictwo
1. Offenbacher H, Fazekas F, Schmidt R, Koch M, Fazekas G, Kapeller P. MR of cerebral abnormalities concomitant with primary intracerebral hematomas. AJNR Am J Neuroradiol 1996;
17: 573–78.
2. Roob G, Schmidt R, Kapeller P, Lechner A, Hartung HP, Fazekas F. MRI evidence of past cerebral microbleeds in a healthy
elderly population. Neurology 1999; 52: 991–94.
3. Sveinbjornsdottir S, Sigurdsson S, Aspelund T, et al. Cerebral
microbleeds in the population based AGES Reykjavik study:
prevalence and location. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;
79: 1002–06.
4. Vernooij MW, van der Lugt A, Ikram MA, et al. Prevalence and
risk factors of cerebral microbleeds: the Rotterdam Scan Study. Neurology 2008; 70: 1208–14.
5. Koennecke HC. Cerebral microbleeds on MRI: prevalence,
associations, and potential clinical implications. Neurology
2006; 66: 165–71.
6. Viswanathan A, Chabriat H. Cerebral microhemorrhage. Stroke 2006; 37: 550–55.
7. Cordonnier C, Al-Shahi Salman R, Wardlaw J. Spontaneous
brain microbleeds: systematic review, subgroup analyses and
standards for study design and reporting. Brain 2007; 130:
1988–2003.
8. Fiehler J. Cerebral microbleeds: old leaks and new haemorrhages. Int J Stroke 2006; 1: 122–30.
9. Werring DJ. Cerebral microbleeds: clinical and pathophysiological significance. J Neuroimaging 2007; 17: 193–203.
10. Fazekas F, Kleinert R, Roob G, et al. Histopathologic analysis
of foci of signal loss on gradient-echo T2*-weighted MR images in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage:
evidence of microangiopathy-related microbleeds. AJNR Am
J Neuroradiol 1999; 20: 637–42.
11. Tsushima Y, Tanizaki Y, Aoki J, Endo K. MR detection of microhemorrhages in neurologically healthy adults. Neuroradiology 2002; 44: 31–36.
12. Horita Y, Imaizumi T, Niwa J, et al. Analysis of dot-like hemosiderin spots using brain dock system. No Shinkei Geka 2003;
31: 263–67 [in Japanese].
13. Jeerakathil T, Wolf PA, Beiser A, et al. Cerebral microbleeds:
prevalence and associations with cardiovascular risk factors
in the Framingham Study. Stroke 2004; 35: 1831–35.
14. Jones KM, Mulkern RV, Schwartz RB, Oshio K, Barnes PD, Jolesz FA. Fast spin-echo MR imaging of the brain and spine:
current concepts. AJR Am J Roentgenol 1992; 158: 1313–20.
15. Atlas SW, Mark AS, Grossman RI, Gomori JM. Intracranial hemorrhage: gradient-echo MR imaging at 1.5 T. Comparison
with spin-echo imaging and clinical applications. Radiology
1988; 168: 803–07.
16. Greenberg SM, Finklestein SP, Schaefer PW. Petechial hemorrhages accompanying lobar hemorrhage: detection by
gradient-echo MRI. Neurology 1996; 46: 1751–54.
17. Hermier M, Nighoghossian N, Derex L, et al. MRI of acute postischemic cerebral hemorrhage in stroke patients: diagnosis
29
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
30
with T2*- weighted gradient-echo sequences. Neuroradiology 2001; 43: 809–15.
Kinoshita T, Okudera T, Tamura H, Ogawa T, Hatazawa J. Assessment of lacunar hemorrhage associated with hypertensive stroke by echo -planar gradient-echo T2*-weighted MRI.
Stroke 2000; 31: 1646–50.
Liang L, Korogi Y, Sugahara T, et al. Detection of intracranial
hemorrhage with susceptibility-weighted MR sequences.
AJNR Am J Neuroradiol 1999; 20: 1527–34.
Vernooij MW, Ikram MA, Wielopolski PA, Krestin GP, Breteler
MM, van der Lugt A. Cerebral microbleeds: accelerated 3D
T2*-weighted GRE MR imaging versus conventional 2D T2*-weighted GRE MR imaging for detection. Radiology 2008;
248: 272–77.
Tatsumi S, Ayaki T, Shinohara M, Yamamoto T. Type of gradient
recalled-echo sequence results in size and number change of
cerebral microbleeds. AJNR Am J Neuroradiol 2008; 29: e13.
Henkelman M, Kucharczyk W. Optimization of gradient-echo
MR for calcium detection. AJNR Am J Neuroradiol 1994; 15:
465–72.
Nandigam RNK, Viswanathan A, Delgado P, et al. MR imaging detection of cerebral microbleeds: effect of susceptibilityweighted imaging, section thickness, and field strength.
AJNR Am J Neuroradiol 2008; published online November 11.
DOI:10.3174/ajnr.A1355.
Kikuta K, Takagi Y, Nozaki K, et al. Asymptomatic microbleeds
in moyamoya disease: T2*-weighted gradient-echo magnetic
resonance imaging study. J Neurosurg 2005; 102: 470–75.
Scheid R, Ott DV, Roth H, Schroeter ML, von Cramon DY. Comparative magnetic resonance imaging at 1.5 and 3 Tesla for
the evaluation of traumatic microbleeds. J Neurotrauma
2007; 24: 1811–16.
Stehling C, Wersching H, Kloska SP, et al. Detection of asymptomatic cerebral microbleeds a comparative study at 1.5 and
3.0 T. Acad Radiol 2008; 15: 895–900.
Haacke EM, Xu Y, Cheng YC, Reichenbach JR. Susceptibility
weighted imaging (SWI). Magn Reson Med 2004; 52: 612–18.
Akter M, Hirai T, Hiai Y, et al. Detection of hemorrhagic hypointense foci in the brain on susceptibility-weighted imaging
clinical and phantom studies. Acad Radiol 2007; 14: 1011–19.
Greenberg SM, Nandigam RNK, Delgado P, et al. Microbleeds
versus macrobleeds: evidence for distinct processes. Stroke
2008; 39: 528.
Zabramski JM, Wascher TM, Spetzler RF, et al. The natural history of familial cavernous malformations: results of an ongoing study. J Neurosurg 1994; 80: 422–32.
Al-Shahi Salman R, Berg MLM, Awad IA; on behalf of the Angioma Alliance Scientific Advisory Board. Hemorrhage from
cavernous malformations of the brain: definition and reporting standards. Stroke 2008; 39: 3222–30.
Gaviani P, Mullins ME, Braga TA, et al. Improved detection of
metastatic melanoma by T2*-weighted imaging. AJNR Am J
Neuroradiol 2006; 27: 605–08.
Mittl RL, Grossman RI, Hiehle JF, et al. Prevalence of MR evidence of diffuse axonal injury in patients with mild head injury and normal head CT findings. AJNR Am J Neuroradiol 1994;
15: 1583–89.
Cordonnier C, Potter GM, Jackson CA, et al. Improving inter-rater agreement about brain microbleeds: development of
the Brain Observer MicroBleed Scale (BOMBS). Stroke 2009;
40: 94–99.
Tanaka A, Ueno Y, Nakayama Y, Takano K, Takebayashi S. Small
chronic hemorrhages and ischemic lesions in association
with spontaneous intracerebral hematomas. Stroke 1999; 30:
1637–42.
Tatsumi S, Shinohara M, Yamamoto T. Direct comparison of
histology of microbleeds with postmortem MR images: a case
report. Cerebrovasc Dis 2008; 26: 142–46.
Knudsen KA, Rosand J, Karluk D, Greenberg SM. Clinical diagnosis of cerebral amyloid angiopathy: validation of the Boston criteria. Neurology 2001; 56: 537–39.
Vinters HV, Gilbert JJ. Cerebral amyloid angiopathy: incidence and complications in the aging brain. II. The distribution of
amyloid vascular changes. Stroke 1983; 14: 924–28.
Rosand J, Muzikansky A, Kumar A, et al. Spatial clustering of
hemorrhages in probable cerebral amyloid angiopathy. Ann
Neurol 2005; 58: 459–62.
Pfeifer LA, White LR, Ross GW, Petrovitch H, Launer LJ. Cerebral amyloid angiopathy and cognitive function: the HAAS
autopsy study. Neurology 2002; 58: 1629–34.
41. Fisher CM. Pathological observations in hypertensive cerebral
hemorrhage. J Neuropathol Exp Neurol 1971; 30: 536–50.
42. Kato H, Izumiyama M, Izumiyama K, Takahashi A, Itoyama Y.
Silent cerebral microbleeds on T2*-weighted MRI: correlation with stroke subtype, stroke recurrence, and leukoaraiosis. Stroke 2002; 33: 1536–40.
43. Naka H, Nomura E, Wakabayashi S, et al. Frequency of asymptomatic microbleeds on T2*-weighted MR images of patients
with recurrent stroke: association with combination of stroke
subtypes and leukoaraiosis. AJNR Am J Neuroradiol 2004; 25:
714–19.
44. Imaizumi T, Horita Y, Chiba M, Hashimoto Y, Honma T, Niwa J.
Dot-like hemosiderin spots on gradient echo T2*-weighted
magnetic resonance imaging are associated with past history
of small vessel disease in patients with intracerebral hemorrhage. J Neuroimaging 2004; 14: 251–57.
45. Fan YH, Mok VC, Lam WW, Hui AC, Wong KS. Cerebral microbleeds and white matter changes in patients hospitalized
with lacunar infarcts. J Neurol 2004; 251: 537–41.
46. Wardlaw JM, Lewis SC, Keir SL, Dennis MS, Shenkin S. Cerebral
microbleeds are associated with lacunar stroke defined clinically and radiologically, independently of white matter lesions. Stroke 2006; 37: 2633–36.
47. Cordonnier C, van der Flier WM, Sluimer JD, Leys D, Barkhof F,
Scheltens P. Prevalence and severity of microbleeds in a memory clinic setting. Neurology 2006; 66: 1356–60.
48. Pettersen JA, Sathiyamoorthy G, Gao F, et al. Microbleed topography, leukoaraiosis, and cognition in probable Alzheimer disease from the Sunnybrook Dementia Study. Arch
Neurol 2008; 65: 790–795.
49. Qiu C, Cotch MF, Sigurdsson S, et al. Retinal and cerebral microvascular signs and diabetes: the Age, Gene/Environment
Susceptibility-Reykjavik study. Diabetes 2008; 57: 1645–50.
50. Lee SH, Park JM, Kwon SJ, et al. Left ventricular hypertrophy
is associated with cerebral microbleeds in hypertensive patients. Neurology 2004; 63: 16–21.
51. Lee SH, Bae HJ, Yoon BW, Kim H, Kim DE, Roh JK. Low concentration of serum total cholesterol is associated with multifocal
signal loss lesions on gradient-echo magnetic resonance imaging: analysis of risk factors for multifocal signal loss lesions.
Stroke 2002; 33: 2845–49.
52. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, et al. High-dose
atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl
J Med 2006; 355: 549–59.
53. Goldstein LB, Amarenco P, Szarek M, et al. Hemorrhagic stroke in the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study. Neurology 2008; 70: 2364–70.
54. Greenberg SM, Rebeck GW, Vonsattel JPV, Gomez-Isla T, Hyman BT. Apolipoprotein E e4 and cerebral hemorrhage associated with amyloid angiopathy. Ann Neurol 1995; 38: 254 59.
55. Chalmers K, Wilcock GK, Love S. APOE epsilon 4 infl uences the
pathological phenotype of Alzheimer’s disease by favouring
cerebrovascular over parenchymal accumulation of A beta
protein. Neuropathol Appl Neurobiol 2003; 29: 231–38.
56. Pathological correlates of late -onset dementia in a multicentre, community-based population in England and Wales. Neuropathology Group of the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study (MRC CFAS). Lancet 2001; 357:
169–75.
57. Bennett DA, Schneider JA, Arvanitakis Z, et al. Neuropathology of older persons without cognitive impairment from two
communitybased studies. Neurology 2006; 66: 1837–44.
58. Greenberg SM, Eng JA, Ning M, Smith EE, Rosand J. Hemorrhage burden predicts recurrent intracerebral hemorrhage
after lobar hemorrhage. Stroke 2004; 35: 1415–20.
59. Soo YO, Yang SR, Lam WW, et al. Risk versus benefit of antithrombotic therapy in ischaemic stroke patients with cerebral
microbleeds. J Neurology (in press).
60. Nighoghossian N, Hermier M, Adeleine P, et al. Old microbleeds are a potential risk factor for cerebral bleeding after
ischemic stroke: a gradient-echo T2*-weighted brain MRI study. Stroke 2002; 33: 735–42.
61. Kidwell CS, Saver JL, Villablanca JP, et al. Magnetic resonance imaging detection of microbleeds before thrombolysis: an
emerging application. Stroke 2002; 33: 95–98.
62. Fiehler J, Albers GW, Boulanger JM, et al. Bleeding risk analysis
in stroke imaging before thrombolysis (BRASIL): pooled analysis of T2*-weighted magnetic resonance imaging data from
570 patients. Stroke 2007; 38: 2738–44.
63. Lee SH, Kang BS, Kim N, Roh JK. Does microbleed predict haemorrhagic transformation after acute atherothrombotic or
cardioembolic stroke? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;
79: 913–16.
64. Eckman MH, Wong LK, Soo YO, et al. Patient-specific decision
making for warfarin therapy in nonvalvular atrial fibrillation.
How will screening with genetics and imaging help? Stroke
2008; 39: 3308–15.
65. Eckman MH, Rosand J, Knudsen KA, Singer DE, Greenberg SM.
Can patients be anticoagulated after intracerebral hemorrhage? A decision analysis. Stroke 2003; 34: 1710–16.
66. Viswanathan A, Rakich SM, Engel C, et al. Antiplatelet use after
intracerebral hemorrhage. Neurology 2006; 66: 206–09.
67. Lesnik Oberstein SA, van den Boom R, van Buchem MA, et
al. Cerebral microbleeds in CADASIL. Neurology 2001; 57:
1066–70.
68. Viswanathan A, Guichard JP, Gschwendtner A, et al. Blood
pressure and haemoglobin A1c are associated with microhaemorrhage in CADASIL: a two -centre cohort study. Brain
2006; 129: 2375–83.
69. Werring DJ, Frazer DW, Coward LJ, et al. Cognitive dysfunction in patients with cerebral microbleeds on T2*-weighted
gradient-echo MRI. Brain 2004; 127: 2265–75.
70. Viswanathan A, Godin O, Jouvent E, et al. Impact of MRI markers in subcortical vascular dementia: a multi-modal analysis
in CADASIL. Neurobiol Aging 2008; published online October
14. DOI:10.1016/j.neurobiolaging.2008.09.001.
71. DeCarli C, Fletcher E, Ramey V, Harvey D, Jagust WJ. Anatomical mapping of white matter hyperintensities (WMH): exploring the relationships among periventricular WMH, deep
WMH, and total WMH burden. Stroke 2005; 36: 50–55.
31
Komentarz
Prof. dr hab. n. med. Jerzy Walecki
Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej
im. M. Mossakowskiego PAN w Warszawie
Steven M. Greenberg, neurolog z Massachusetts General Hospital w Bostonie, i grupa współautorów neuroradiologów, również m.in. z Europy (M.A. Van Buchem z Leiden), epidemiolodzy, neurolodzy specjaliści z zakresu udaru mózgu opublikowali pracę poświęconą mikrokrwotokom mózgowym (cerebral microbleeds – CMBs), przedstawiając współczesne metody
neuroobrazowania i symptomatologię radiologiczną tej do niedawna rzadko opisywanej
patologii.
Autorzy w tej obszernej i doskonale napisanej publikacji omawiają wszystkie aspekty mikrokrwotoków mózgowych, od etiologii do ich rozpoznawania, różnicowania i obrazu klinicznego.
Mikrokrwotoki mózgowe stały się tematem szerszych analiz klinicznych i publikacji
w czasopismach naukowych (głównie neuroradiologicznych) wraz z wprowadzeniem nowych technologii obrazowania MR cechujących się wysoką rozdzielczością kontrastową pozwalającą na detekcję kilkumilimetrowych ognisk krwotocznych.
Terminem mikrokrwotoków mózgowych (CMBs) określa się bezsygnałowe ogniska w MRI,
w których gromadzone są produkty rozpadu krwi w tkance mózgowej zazwyczaj niezmienionej makroskopowo; zmiany te są coraz częściej rozpoznawane w badaniach neuroobrazowych u osób z chorobami naczyń mózgowych oraz otępieniem, jak również w populacji ludzi starych, także z korzystnym przebiegiem starzenia. Możliwości i tym samym liczba
rozpoznawanych mikrokrwotoków wzrosły znacznie wraz z wprowadzeniem technik wysokiej podatności magnetycznej, sekwencji GRE (gradient-recalled echo), obrazów T2 3D w tej
sekwencji lub bardziej zaawansowanych technik, jak SWI (susceptibility weighted imaging).
W populacji osób starszych częstość występowania CMBs jest oceniana na ponad 10%,
zależnie od jakości aparatu i zastosowanych sekwencji MR, a także doświadczenia radiologa.
Dane pochodzące z badań populacyjnych z zastosowaniem MRI sugerują związek pomiędzy normalnym starzeniem się a często bezobjawowym przebiegiem chorób małych
naczyń, takich jak waskulopatia nadciśnieniowa oraz mózgowa angiopatia amyloidowa –
ten typ angiopatii szczególnie często manifestuje się występowaniem CMBs.
Autorzy szeroko omawiają złożoną etiologię mikrokrwotoków mózgowych i analizują ich
związek z poszczególnymi czynnikami ryzyka, wśród których nadciśnienie tętnicze i wiek są
typowymi czynnikami predykcyjnymi wystąpienia CMBs; w publikacji cytowane są prace na
temat zależności pomiędzy obecnością allelu APOE ε4 a mózgową angiopatią amyloidową.
W artykule można znaleźć cytaty wyników klasycznej pracy Fazekasa i wsp. (1999) oraz
publikacji Greenberga (1996) sugerujące, iż zmiany patologiczne w naczyniach związane
32
z ciśnieniem krwi będące przyczyną dużych krwotoków śródmózgowych mogą również leżeć u podłoża CMBs. Interesujące są informacje, iż inne czynniki ryzyka dla krwotoku śródmózgowego, takie jak niskie stężenie cholesterolu, wydają się związane z częstszym występowaniem i liczbą CMBs. Związek pomiędzy niskim stężeniem cholesterolu a obecnością
CMBs jest szczególnie interesujący w świetle najnowszych danych pokazujących zwiększone ryzyko objawowych krwotoków śródmózgowych u pacjentów otrzymujących wysokie
dawki atorwastatyny.
W komentowanej publikacji obszernie omówiono sekwencje mające zastosowanie w diagnostyce CMBs, takie jak technika echa gradientowego (GRE) w obrazach T2*-zależnych,
która charakteryzuje się szczególnie wysoką czułością w wykrywaniu ognisk o wysokiej podatności magnetycznej; w sekwencji GRE złogi hemosyderyny są dobrze widoczne także
dzięki artefaktowi powiększenia ogniska (blooming effect).
Autorzy przedstawiają zalecane parametry badania MR, w tym technikę 3D (obrazowanie
cienkimi warstwami), obrazowanie równoległe oraz wydłużone czasy echa i powtórzeń; tę
część pracy należy polecić neuroradiologiom i przypomnieć, iż niewłaściwy dobór sekwencji i czasów relaksacji uniemożliwia wykrycie mikrokrwawień oraz innych ognisk o podobnym do CMBs braku sygnału (mikrozwapnienia, mnogie naczyniaki); w artykule zamieszczono również słowniczek terminów MRI, uwzględniający wspomniane wyżej sekwencje.
W omawianej publikacji Autorzy podkreślają przewagę aparatów 3-teslowych nad
1,5-teslowymi w detekcji ognisk CMBs; należy podkreślić, że techniki SWI i BOLT mają wysoką wartość diagnostyczną w rozpoznawaniu CMBs, szczególnie w systemach 3-teslowych.
Zgodnie z tytułem publikacja ma charakter przewodnika po procedurach i porządkuje
terminologię stosowaną w neuroobrazowaniu CMBs. Jest to unikalna pozycja, w której każdy specjalista – neurolog, neuroradiolog i patolog – znajdzie cenne informacje oraz wskazówki postępowania diagnostycznego w omawianej patologii.
ZAPRASZAMY NA
IX DNI NEUROLOGII
PRAKTYCZNEJ
3-4 CZERWCA 2011 R.
2012
33
Copyright wydania polskiego © 2011 by Wydawnictwo Czelej Sp. z o.o.
Ostatnie dni umierających pacjentów
z udarem mózgu skierowanych do zespołu
konsultacyjnego opieki paliatywnej
w szpitalu o profilu ostrym
The last days of dying stroke patients referred to
a palliative care consult team in an acute hospital
C. Mazzocato1, J. Michel-Nemitz1,
D. Anwar1 i P. Michel2
1
Palliative Care Service, Department of Internal
Medicine, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
and University of Lausanne, Szwajcaria
2
Neurology Service, Centre Hospitalier Universitaire
Vaudois and University of Lausanne, Szwajcaria
European Journal of Neurology 2010, 17: 73-77
Copyright © 2009 The Autor(s) All rights reserved.
Opublikowano za zgodą Blackwell Publishing Ltd.
Stres zc zeni e
Wprowadzenie i cel pracy. Potrzeby pacjentów umierających z powodu udaru
mózgu są słabo zbadane. Celem naszej pracy jest ocena objawów u tych pacjentów,
którzy zostali skierowani do zespołu konsultacyjnego opieki paliatywnej i dokonanie
przeglądu zastosowanych u nich strategii leczenia.
Metody. Retrospektywnie przejrzano całą dokumentację szpitalną pacjentów
umierających z powodu udaru mózgu w szpitalu wysokospecjalistycznym i kolejno
kierowanych do zespołu konsultacyjnego opieki paliatywnej w latach 2000-2005.
Zebrano informacje na temat objawów, możliwości porozumiewania się, metod leczenia oraz okoliczności i przyczyn zgonów.
Wyniki. Znaleziono dane 42 pacjentów. Mediana punktacji NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale – skala udarowa Narodowych Instytutów Zdrowia) przy
przyjęciu wynosiła 21 punktów. Do najczęściej występujących objawów należały zaburzenia oddechowe (81%) oraz ból (69%). U 93% pacjentów występowały trudności lub niemożność porozumiewania się z powodu afazji lub zaburzeń przytomności.
Do farmakologicznych metod leczenia pacjentów oddychających za pomocą respiratora należało stosowanie leków antymuskarynowych (52%) oraz opioidów (33%).
Ból był leczony głównie za pomocą opioidów (69%). W czasie ostatnich 48 godzin
życia 81% pacjentów nie odczuwało bólu i 48% pacjentów nie odczuwało niepokoju
związanego z oddychaniem za pomocą respiratora. Głównymi przyczynami zgonu
u 38% pacjentów były powikłania neurologiczne, u 36% mnogie powikłania ogólnoustrojowe, zaś u 26% specyficzne przyczyny ogólnoustrojowe.
Wnioski. U pacjentów umierających z powodu udaru mózgu i skierowanych do zespołu konsultacyjnego opieki paliatywnej występowały mnogie objawy, głównie
zaburzenia oddechowe i ból. Warto byłoby przeprowadzić badania mające na celu
opracowanie specyficznych metod oceny objawów u pacjentów z udarem mózgu
pozbawionych możliwości porozumiewania się słownego, aby można było dokładnie ocenić ich potrzeby oraz zmierzyć skuteczność paliatywnych metod leczenia
Słowa kluczowe: zaburzenia oddechowe, ból, opieka paliatywna, udar mózgu, ocena objawów
subiektywnych
34
WPROWADZENIE
Opieką paliatywną określa się podejście poprawiające jakość życia pacjentów i ich rodzin – tych,
którzy stanęli wobec schorzenia zagrażającego życiu. Chociaż opieka paliatywna w przeszłości dotyczyła pacjentów chorych na nowotwór,
coraz bardziej dostrzega się potrzeby opieki paliatywnej u chorych na schorzenie nienowotworowe. Jednym ze specyficznych przykładów
schorzenia neurologicznego, dla którego opieka paliatywna może być odpowiednia, jest udar
mózgu [1]. Jest to druga co do częstości przyczyna zgonów na całym świecie i jedna z głównych
przyczyn niesprawności. W Szwajcarii liczba zachorowań na udar mózgu wynosi 13 000 przypadków na rok [2], a liczba zgonów z powodu
udaru mózgu wynosi 4600 rocznie [3]. Mimo wysokiego poziomu chorobowości i śmiertelności,
tylko w jednym retrospektywnym badaniu przeprowadzonym wśród osieroconych krewnych
badano potrzeby osób, które zmarły w następstwie udaru mózgu [4]. W obecnym retrospektywnym badaniu przedstawiono profil objawów,
metody leczenia, okoliczności i przyczyny zgonów u umierających pacjentów z udarem mózgu
skierowanych do zespołu konsultacyjnego specjalistycznej opieki paliatywnej (palliative care
team – PCT) w wysokospecjalistycznym szpitalu
posiadającym oddział udarowy.
METODY
Dokonano przeglądu całej dokumentacji medycznej pacjentów zmarłych z powodu udaru
mózgu skierowanych do PCT Centre Hospitalier
Universitaire Vaudois od czerwca 2000 r. do maja
2005 r. i zebrano informacje z zastosowaniem arkusza wcześniej zdefiniowanych danych. Głównym źródłem informacji były napisane odręcznie przez lekarzy i pielęgniarki notatki przy przyjęciu, obserwacje w trakcie pobytu oraz arkusze
konsultacji zespołu opieki paliatywnej. Dziewięćdziesiąt pięć procent odręcznych notatek było
możliwych do prześledzenia.
Dane demograficzne gromadzono wraz z informacjami na temat długości hospitalizacji,
przyczyn skierowania do PCT, liczby wizyt PCT
oraz okresu od przyjęcia do pierwszego skierowania do PCT.
Ciężkość udaru określano przy przyjęciu za
pomocą skali udarowej Narodowych Instytutów
Zdrowia (National Institutes of Health Stroke Scale – NIHSS) [5]. Funkcje poznawcze oraz poziom
zaburzeń przytomności oceniano przy przyjęciu
oraz przy pierwszej wizycie PCT. Pacjentów przydzielono do trzech grup: (a) pacjenci przytom-
ni i zdolni do prawidłowego porozumiewania
się, (b) pacjenci senni lub z afazją z możliwą, lecz
ograniczoną komunikacją słowną i (c) pacjenci
w stanie stuporu lub śpiączki.
Informacje o objawach zbierano z dokumentacji lekarzy, pielęgniarek lub pracowników PCT
obejmującej cały okres hospitalizacji. W przypadku gdy pacjent mógł się porozumiewać, obecność objawów stwierdzano, jeżeli ich nasilenie
przekraczało 2 punkty w skali liczbowej od 0 do
10 lub określano je jako silniejsze od niewielkich
w skali werbalnej obejmującej zakres od braku
bólu do bardzo nasilonego bólu, którą rutynowo stosuje PCT jako składnik Skali Oceny Objawów Edmonton (Edmonton Symptom Assessment
Scale) [6]. Rejestrowano również objawy opisywane jako silniejsze od niewielkich w neurologicznych obserwacjach lekarskich lub pielęgniarskich. Jeżeli pacjent nie mógł się porozumiewać
lub był w śpiączce, obecność bólu lub duszności
rejestrowano na podstawie zachowania. Smutny wyraz twarzy, negatywne wyrażenia słowne
oraz zachowanie ciała wskazujące na ból uważano za zachowania związane z bólem według definicji Amerykańskiego Towarzystwa Geriatrycznego (American Geriatrics Society) [7]. Za objawy
związane z dusznością uważano rzężenie, oddychanie z wysiłkiem, rzężenia przedśmiertne, tachypnoe (częstość oddechów ≥ 25 na minutę)
oraz zaangażowanie dodatkowych mięśni oddechowych [8, 9]. Zaparcie odnotowywano, jeżeli pacjent oddawał mniej niż 3 stolce na tydzień
[10], a zespół majaczeniowy oceniano w oparciu
o kryteria opisane w metodzie oceny stanu zmącenia [11].
Zbierano informacje na temat leków znieczulających, metod leczenia zaburzeń oddechowych oraz nawadniania tuż przed pierwszą wizytą PCT, zaleconych przez PCT oraz z dnia zgonu pacjenta. Kiedy stosowano lek mogący leczyć
kilka objawów, przypisywano go do kategorii
objawów, do leczenia których był zapisany. Jeżeli lek przepisywany był w celu leczenia dwóch
objawów, wyszczególniano go w dwóch kategoriach.
Główne przyczyny zgonu sklasyfikowano według kodów diagnostycznych Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób [12], posługując się wynikami badania klinicznego oraz wynikami odpowiednich badań obrazowych, elektroencefalograficznych i laboratoryjnych. Podzielono je na
następujące grupy: (a) powikłania neurologiczne
ostrego udaru mózgu, (b) specyficzne przyczyny
ogólnoustrojowe i (c) mnogie przyczyny ogólnoustrojowe, w tym narastający ubytek objętości płynów ustrojowych, niedobory odżywiania
oraz postępująca niewydolność nerek i oddechowa. Badanie zostało poddane recenzji i za-
35
Tabela I. Dane demograficzne i rodzaj udaru
Całkowita liczba pacjentów, n
Wiek, w latach
Średnia ± SD
Płeć, n (%)
Kobiety
Rozpoznanie, n
Udar niedokrwienny mózgu
Krwotok śródmózgowy
Leczenie za pomocą trombolizy dożylnej udaru niedokrwiennego
mózgu
Oddział kierujący, n (%)
Oddział neurologiczny/udarowy
Oddział ogólny chorób wewnętrznych
Oddział neurochirurgiczny
Mediana czasu od przyjęcia do zgonu oraz zakres, w dniach
Mediana czasu od pierwszej wizyty PCT do zgonu oraz zakres,
w dniach
Mediana liczby wizyt na pacjenta oraz zakres, w dniach
42
84 ± 8
25 (60)
31
11
4
37 (38)
3 (7)
2 (5)
12 (4-115)
5 (1-55)
2 (1-13)
n – liczba pacjentów; MCA (middle cerebral artery) – tętnica środkowa mózgu; PCT (palliative care team) – zespół opieki paliatywnej.
twierdzone przez Komitet Etyczny Badań Naukowych Wydziału Biologii i Medycyny Uniwersytetu w Lozannie (Research Ethics Committee of the
Lausanne Faculty of Biology and Medicine).
WYNIKI
Dane demograficzne pacjentów oraz charakterystyka skierowań i pobytu szpitalnego zostały
wyszczególnione w tabeli I. Znaczna większość
konsultacji pochodziła z oddziału udarowego,
w którym leczy się 90% pacjentów z udarem mózgu w naszym szpitalu. Całkowita liczba zgonów na tym oddziale leczenia ostrego udaru
mózgu w czasie obserwacji wynosiła 142; z tego
w 37 (26%) przypadkach skorzystano z konsultacji PCT. Pozostałych pięć konsultacji pochodziło z oddziału chorób wewnętrznych i neurochirurgii. Do przyczyn skierowania należały:
ocena ogólna u 34 (81%) osób, opanowanie objawów u pięciu (12%), etyczne zagadnienie związane ze sztucznym nawodnieniem lub odżywianiem u czterech (10%) oraz planowanie wypisu
u trzech (7%). U czworga pacjentów występowały dwie przyczyny. Mediana punktacji w skali
udarowej NIH przy przyjęciu wynosiła 21 (zakres
od 5 do 36). Jedynie u pięciu (12%) osób występował początkowo umiarkowany deficyt neurologiczny (punktacja NIHSS < 10). Przy przyjęciu troje pacjentów (7%) mogło porozumiewać
się normalnie, u 28 (67%) występowała senność
lub afazja z możliwą, lecz ograniczoną możliwością porozumiewania się, a 11 (26%) chorych
było w stanie odrętwienia lub śpiączce. W cza-
36
sie pierwszej wizyty PCT dwoje (5%) pacjentów
mogło porozumiewać się normalnie, u 14 (33%)
stwierdzano afazję lub senność, a 26 (62%) było
w stanie odrętwienia lub w śpiączce.
Rodzaj i częstość występowania objawów
podczas hospitalizacji zostały wyszczególnione w tabeli II. Uznano, że tylko u jednego pacjenta nie występowały jakiekolwiek objawy.
Był to pacjent w śpiączce podczas całego okresu hospitalizacji, z punktacją w skali udarowej
NIH przy przyjęciu równą 26 punktów. Duszność
lub objawy wskazujące na duszność obecne były
u 34 (81%) pacjentów. Jedenaścioro pacjentów
było w stanie zgłosić, że występuje u nich duszność. Wśród pozostałych 23 pacjentów u pięciorga wystąpił jeden epizod objawów wskazujących na duszność i u 18 z nich wystąpiły dwa
takie epizody lub więcej. Głównymi rodzajami zachowania wskazującego na duszności były
rzężenia oskrzelowe, spowodowane wydzieliną,
tachypnoe i zaangażowanie dodatkowych mięśni oddechowych. U 28 (82%) pacjentów z dusznością stwierdzono jedną lub więcej niż jedną
przyczynę duszności. U 13 pacjentów występowało zapalenie płuc, u 13 z nich kliniczne objawy niewydolności serca, u dwojga zator płucny
(potwierdzony za pomocą tomografii komputerowej płuc), u dwojga stwierdzono przewlekłą
obturacyjną chorobę płuc oraz u dwóch osób
ostrą niewydolność nerek i wtórny obrzęk płuc.
Żadnej etiologii nie udokumentowano u pozostałych sześciu (18%) osób. W tabeli III wyszczególniono początkowe, zalecane i ostateczne metody leczenia duszności oraz zastosowane leki
przeciwbólowe.
Ból lub zachowanie wskazujące na ból były
obecne u 29 (69%) pacjentów. U 13/29 (45%)
chorych możliwe było wyszczególnienie rodzaju
bólu. U czterech osób występowały objawy bólu
typu neuropatycznego (bóle głowy), u siedmiu
– typu nocyceptywnego (ból brzucha, ból stawów, bolesna spastyczność oraz ból związany
z odleżynami), a u dwojga pacjentów mieszany
typ bólu (bóle głowy i ból brzucha). Wśród pozostałych 16 osób niezdolnych do porozumiewania się u siedmiu miał miejsce jeden epizod zachowania wskazującego na ból, a u pozostałych
dziewięciu wystąpiły dwa epizody zachowania
wskazującego na ból lub więcej. Do głównych
zachowań wskazujących na ból należały wykrzywiona i ściągnięta grymasem twarz, jęczenie
i rozcieranie ciała.
W czasie ostatnich 48 godzin życia u 34 (81%)
pacjentów nie występował ból ani zachowanie wskazujące na ból, a u ośmiu (19%) osób wystąpił jeden lub więcej niż jeden epizod bólowy,
co wymagało sięgnięcia po opioidy lub zwiększenia dawek opioidów. U 20 (48%) pacjentów
nie było duszności ani zachowania wskazującego na duszność. Rzężenia przedśmiertne i/lub
tachypnoe oraz/lub zaangażowanie dodatkowych mięśni oddechowych występowały u pozostałych pacjentów z różnym nasileniem. U jednego pacjenta wystąpiło pobudzenie spowodowane nasilającym się bólem niewiadomego pochodzenia. Moment zgonu opisywany był przez
pracowników służby zdrowia jako spokojny u 30
(71%) pacjentów oraz jako pozbawiony komfortu u dwóch (5%) osób z nasilonym tachypnoe,
u jednego pacjenta z rzężeniami przedśmiertnymi oraz u jeszcze jednego z wymiotami. U pozostałych 10 (24%) pacjentów w dokumentacji nie
opisano dokładnie momentu zgonu.
Głównymi bezpośrednimi przyczynami zgonu były powikłania neurologiczne prowadzące
do istotnego obniżenia poziomu przytomności
(patrz tab. IV). Za inne częste główne lub dodatkowe przyczyny uznano zapalenie płuc spowodowane zachłyśnięciem, ostrą niewydolność serca i chorobę niedokrwienną serca. U jednej trzeciej pacjentów, przeważnie starszych, doszło do
postępującego obniżenia poziomu przytomności i zgonu z powodu mnogich powikłań ogólnoustrojowych, w tym postępującego ubytku objętości płynów ustrojowych, niedoboru w odżywieniu, postępującej niewydolności nerek i oddychania.
Tabela II. Częstość występowania objawów u 42 pacjentów
Objawy
Duszność lub objawy wskazujące na duszność
Ból lub zachowanie(a) wskazujące na ból
Suchość w ustach
Zaparcie
Niepokój, smutek
Majaczenie
Zaburzenia snu
Inne objawy
n (%)
34 (81)
29 (69)
26 (62)
16 (38)
11 (26)
6 (14)
5 (12)
5 (12)
n – liczba pacjentów.
OMÓWIENIE
W niniejszym badaniu przedstawiono dużą częstość występowania objawów i zachowań wskazujących na obecność objawów, głównie duszności i bólu u umierających pacjentów skierowanych do PCT, co wskazuje na wysokie
prawdopodobieństwo występowania cierpienia.
Duszność występuje często u pacjentów
neurologicznych w stanie terminalnym [13, 14].
W porównaniu z retrospektywnym badaniem
przeprowadzonym wśród pogrążonych w żałobie krewnych pacjentów chorych na udar mózgu [4] w naszym badaniu wykazano podobną
częstość występowania objawów i podobny ich
Tabela III. Metody leczenia duszności i leki przeciwbólowe u 42 pacjentów
Metody leczenia duszności
Bez leczenia
Leki rozszerzające oskrzela
Antybiotyki
Leki kardiologiczne
Leki antymuskarynowe
Morfina
Zmniejszenie lub przerwanie sztucznego nawadniania
Leki przeciwbólowe
Bez stosowania
Acetaminofen
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
Morfina
Inne opioidy
Leki wspomagające środki przeciwbólowe
Wstępnea
n (%)
Zalecaneb
n (%)
W ciągu ostatnich 24 godzin życiac
n (%)
21 (50)
2 (5)
10 (24)
9 (21)
7 (17)
1 (2)
5 (12)
2 (5)
9 (21)
12 (29)
18 (43)
13 (31)
21 (50)
4 (10)
3 (7)
3 (7)
9 (21)
22 (52)
14 (33)
25 (60)
20 (48)
11 (26)
1 (2)
12 (29)
1 (2)
2 (5)
13 (31)
13 (31)
1 (2)
17 (40)
7 (16)
2 (5)
7 (17)
12 (29)
20 (48)
9 (21)
2 (5)
a
U czterech osób stosowano dwie różne metody leczenia duszności, a u dwojga pacjentów zastosowano trzy różne metody tego leczenia; troje pacjentów przyjmowało dwa
różne rodzaje leków przeciwbólowych.
b
U 12 chorych PCT zalecił dwie różne metody leczenia, u siedmiorga pacjentów trzy różne metody leczenia duszności; u dziewięciu osób PCT zalecił dwa różne rodzaje leków
przeciwbólowych.
c
U 11 chorych stosowano dwie różne metody leczenia duszności, u 10 pacjentów trzy, u jednej osoby cztery i u jednego chorego pięć metod leczenia duszności; sześcioro pacjentów przyjmowało dwa różne rodzaje leków przeciwbólowych.
37
Tabela IV. Główne i współistniejące przyczyny zgonu u 42 pacjentów
Przyczyny/powikłania leżące u podłoża
zgonu
Przyczyny neurologiczne lub powikłania
ostrego niedokrwiennego lub krwotocznego udaru mózgu
Efekt masy, wgłobienie, ostre wodogłowie
Nawracający zawał mózgu, nawracający krwotok śródmózgowy,
ukrwotocznienie
Stan padaczkowy
Specyficzne przyczyny ogólnoustrojowe
Zapalenie płuc spowodowane zachłyśnięciem, bakteryjne zapalenie płuc
Niewydolność krążenia, choroba niedokrwienna serca
Zator płucny
Inne
Mnogie powikłania ogólnoustrojowe
Przyczyna
główna
n (%)
16 (38)
Czynnik
współistniejący
n (%)
1 (2)
8
7
1
-
1
11 (26)
3
22 (52)
10
3
8
2
3
15 (36)
4
-
wzorzec. Duszność jednak występowała rzadziej. Wyniki te można wytłumaczyć terminalnym stanem naszych pacjentów. Z drugiej strony Rogers i wsp. w badaniu obserwacyjnym opisywali, że wszyscy umierający pacjenci z udarem
mózgu mieli trudności z oddychaniem w ciągu
ostatnich 48 godzin życia [15]. Nasze dane wskazują na mnogie przyczyny występowania duszności u naszych pacjentów, takie jak zachłystowe
zapalenie płuc lub niewydolność krążenia. Zaburzenia te były główną lub dodatkową przyczyną zgonu u 78% pacjentów. Rzężenia oskrzelowe
spowodowane wydzielinami, często określane
jako „rzężenia przedśmiertne”, występowały często, podobnie jak to opisywano w innym badaniu [15]. Rzężenia przedśmiertne można wiązać
z zakażeniem lub gromadzeniem się wydzieliny
ślinowej w górnych drogach oddechowych u pacjentów z stanie terminalnym, u których zanikł
odruch kaszlu lub połykania. Pacjenci z udarem
mózgu mogą być narażeni wcześniej na to powikłanie ze względu na dużą częstość występowania dysfagii. Leczenie duszności, głównie lekami
antymuskarynowymi i morfiną, było skuteczne
u 48% pacjentów. Podobne wyniki obserwuje się
w przypadku innych pacjentów w terminalnym
stanie i w badaniach tych podkreśla się potrzebę
poprawy leczenia duszności terminalnej.
Około 42-72% pacjentów chorych na udar
mózgu zgłasza ból [16, 17]. Do najczęstszych zaburzeń bólowych należą bóle głowy, ból poudarowy pochodzenia ośrodkowego, „zespół ramię-ręka” oraz zespoły złożonego bólu regionalnego typu II. Stwierdziliśmy obecność bólu lub za-
38
chowania wskazującego na ból u 69% pacjentów.
Czterdzieści pięć procent pacjentów nie było
w stanie określić bólu. Bóle głowy i ból brzucha
należały do najczęstszych skarg. Morfina była
głównym lekiem przeciwbólowym, ze skutecznym opanowaniem bólu w 81% przypadków. Potrzebne są prospektywne badania z grupą kontrolną, aby poznać skuteczność leków przeciwbólowych lub leków wspomagających środki przeciwbólowe w populacji chorych z bólem
typu neuropatycznego i nocyceptywnego.
Znaczna większość naszych pacjentów nie
mogła się porozumiewać. Mogło to doprowadzić do zbyt rzadkiego rozpoznawania i zbyt słabego leczenia objawów takich jak ból, co wcześniej opisywano u pacjentów z udarem mózgu,
pozbawionych możliwości porozumiewania się
słownego [18]. Opracowano kilka skal badania
dla osób dorosłych niezdolnych do porozumiewania się. Zwykle skupione są one na ocenie
bólu u pacjentów z otępieniem. W naszym badaniu dla rozpoznania tych objawów posługujemy się kryterium zachowania wskazującego na
obecność bólu, zdefniowanym przez panel Amerykańskiego Towarzystwa Geriatrycznego (American Geriatrics Society Panel) [7]. Ocena duszności u pacjentów niezdolnych do porozumiewania
się stanowi podobne wyzwanie, ponieważ jest
to subiektywne doświadczenie dyskomfortu oddychania z niewielką korelacją z obiektywnymi
pomiarami. W skład dwóch skal opracowanych
w celu pomiaru ogólnych dolegliwości u pacjentów z zaawansowaną chorobą Alzheimera oraz
niereagujących chorych w terminalnym okresie choroby nowotworowej wchodzi ocena zaburzeń oddechowych, którą posługiwaliśmy się
w naszym badaniu w celu stwierdzenia duszności [8, 9]. Należy opracować specyficzne narzędzia do oceny pacjentów z udarem mózgu niezdolnych do porozumiewania się.
Nasza populacja badana obejmowała osoby
w zaawansowanym wieku, z wysoką punktacją
w skali NIH w badaniu wstępnym, z dużym odsetkiem krwotoków śródmózgowych oraz niskim
odsetkiem pacjentów z udarem lakunarnym. Kilka osób z niską punktacją w skali NIH w badaniu
początkowym zmarło z powodu wczesnego pogorszenia lub nawrotu. U pacjentów z ciężkim
udarem mózgu w podobnym stopniu do zgonu przyczyniły się powikłania ogólnoustrojowe
i neurologiczne.
Głównym ograniczeniem naszego badania
jest jego retrospektywny charakter. Wyniki mogą
nie odzwierciedlać całościowo rzeczywistych
potrzeb pacjentów ze względu na możliwe niepełne opisanie objawów w dokumentacji. Przeglądanie zapisów lekarzy, pielęgniarek i członków PCT oraz kontrolne obserwacje zespołu pa-
liatywnego wykonywane w regularnych odstępach czasu mogły zmniejszyć ten błąd. Jednak
nadal z naszych wyników można wyciągnąć jedynie ograniczone wnioski.
Badanie może nie być reprezentatywne dla
wszystkich umierających pacjentów z udarem mózgu, gdyż 74% tych chorych nie zostało skierowanych do PCT podczas trwania badania. Ze względu na to, że wielu chorych nie było
w stanie sygnalizować swoich objawów, nie możemy potwierdzić z całą pewnością, że u osób
niezdolnych do porozumiewania się słownego
z epizodami zachowania wskazującego na duszność bądź ból rzeczywiście występowała duszność lub był obecny ból.
objawów u umierających pacjentów z udarem
mózgu skierowanych do PCT, która może być
niedoszacowana ze względu na trudności z porozumiewaniem się. Dla poprawy komfortu życia
pacjentów z udarem mózgu należy opracować
i zastosować narzędzia do badania dla chorych
z udarem mózgu niemogących porozumiewać
się słownie oraz ustrukturyzowane paliatywne
podejście objawowe. Warto przeprowadzić badania mające na celu opracowanie narzędzi dla
dokładniejszego badania ich potrzeb oraz pomiaru skuteczności zastosowanych strategii leczenia.
Podziękowania
Chcemy wyrazić podziękowania rodzinom,
uhonorować pracę członków zespołu opieki paliatywnej, zespołu pielęgniarskiego oraz rezydentów na oddziale neurologicznym.
WNIOSKI
Mimo pewnych ograniczeń w badaniu tym
przedstawiono wysoką częstość występowania
Tłumaczenie: dr n. med. Joanna Wojczal
Piśmiennictwo
1. The American Academy of Neurology Ethics and Humanities
Subcommittee. Palliative care in neurology. Neurology 1996;
46: 870–872.
2. Engelter S, Lyrer P. im Namen der Themengruppe ‘Stroke
Units’ der ZAS. Stroke Units in der Schweiz: Bedarfsanalyse,
Richtlinien und Anforderungsprofil. Schweizerische Medizinisches Forum 2004; 2: 200–203.
3. Schopper D, Pereira J, Torres A, et al. Estimating the burden of
disease in one Swiss canton: what do disability adjusted life
years (DALY) tell us? Int J Epidemiol 2000; 29: 871–877.
4. Addington-Hall J, Lay M, Altmann D, et al. Symptom control,
communication with health professionals, and hospital care
of stroke in the last year of life as reported by surviving family,
friends, and officials. Stroke 1995; 26: 2242–2248.
5. NINDS study group. Tissue plasminogen activator for acute
ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med 1995;
333: 1581–1587.
6. Chang VT, Hwang SS, Feuerman M. Validation of the Edmonton Symptom Assessment Scale. Cancer 2000; 88: 2164–2171.
7. AGS Panel of Persistent Pain in Older Persons. The management of persistent pain in older persons. J Am Geriatr Soc
2002; 50: S205–S224.
8. Hurley AC, Volicer BJ, Hanrahan PA, et al. Assessment of discomfort in advanced Alzheimer patients. Res Nurs Health
1992; 15: 369–377.
9. Bruera E, Sweeney C, Willey J, et al. Perception of discomfort
by relatives and nurses in unresponsive terminally ill patients
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
with cancer: a prospective study. J Pain Symptom Manage
2003; 26: 818–826.
Bosshard W, Dreher R, Schnegg JF, et al. The treatment of
chronic constipation in elderly people: an update. Drugs
Aging 2004; 21: 911–930.
Inouye SK, Van Dyck CH, Alessi CA, et al. Clarifying confusion:
the confusion assessment method. Ann Intern Med 1990; 113:
941–948.
International Classification of Diseases diagnostic codes.
http://www.who.int/classifications/apps/icd/icd10online/ (accessed 03/01/2009).
Ganzini L, Johnston WS, Silveira MJ. The final month of life in
patients with ALS. Neurology 2002; 59: 428–431.
Lloyd-Williams M. An audit of palliative care in dementia. Eur
J Cancer Care 1996; 5: 53–55.
Rogers A, Addington-Hall J. Care of the dying stroke patients
in the acute setting. J Res Nurs 2005; 10: 153–167.
Kong KH, Woon VC, Yang SY. Prevalence of chronic pain and
its impact on health-related quality of life in stroke survivors.
Arch Phys Med Rehabil 2004; 85: 35–40.
Bohannon RW, Larkin PA, Smith MB, et al. Shoulder pain in hemiplegia: statistical relationship with five variables. Arch Phys
Med Rehabil 1986; 67: 514–516.
Kehayia E, Korner-Bitensky N, Singer F, et al. Differences in
pain medication use in stroke patients with aphasia and without aphasia. Stroke 1997; 28: 1867–1870.
39
Komentarz
Dr n. med. Aleksandra Ciałkowska-Rysz
Konsultant krajowy w dziedzinie medycyny paliatywnej
Pracownia Medycyny Paliatywnej Katedry Onkologii
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Według definicji Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) opieka
paliatywna jest działaniem, które poprawia jakość życia chorych i ich rodzin zmagających
się z zagrażającą życiu, nieuleczalną chorobą poprzez zapobieganie i znoszenie cierpienia
dzięki wczesnej identyfikacji oraz ocenie i leczeniu bólu, a także innych problemów somatycznych, psychologicznych, socjalnych i duchowych.
Opieka paliatywna skupia się na profilaktyce i specjalistycznym leczeniu objawów, nie
należy mylić jej z działaniami pielęgnacyjno-opiekuńczymi.
Definicja WHO nie precyzuje wskazań do objęcia opieką paliatywną, dlatego w różnych
krajach kryteria te są inne. Zidentyfikowano trzy zasadnicze systemy kwalifikacji do opieki
paliatywnej:
System oparty na rokowaniu – opiece podlegają tyko chorzy o niepomyślnym rokowaniu, najczęściej w ostatnich tygodniach życia. Taki system kwalifikacji budzi obawy, że
chorzy z intensywnymi objawami, lecz z lepszym rokowaniem mogą być pozbawieni
opieki paliatywnej.
System oparty na diagnozie (nowotworowa, nienowotworowa) – był przez wiele lat bardzo popularny w krajach europejskich, jednak ogranicza on dostęp chorych ze schorzeniami nienowotworowymi.
System oparty na potrzebach (bez względu na rodzaj schorzenia) – czas objęcia opieką oraz jej zakres są dostosowane do potrzeb chorego. System ten wydaje się być najwłaściwszy. Pacjenci z chorobą nowotworową otrzymują opiekę paliatywną w chwili pojawienia się objawów. U chorych z nienowotworowymi schorzeniami ograniczającymi
życie, którym towarzyszą nasilone objawy, takie jak ból, duszność, nudności, wymioty
i inne, decyzja dotycząca formy opieki i jej zakresu podejmowana jest wspólnie przez
specjalistę zajmującego się leczeniem danego schorzenia oraz przez specjalistę medycyny paliatywnej.
Zmniejszenie śmiertelności z powodu chorób nowotworowych, szczególne w państwach Europy Zachodniej, i związana z tym zmiana struktury umieralności przyczyniły się
do zwrócenia uwagi na problemy pacjentów umierających z powodu chorób nienowotworowych. W Polsce głównym odbiorcą świadczeń z zakresu opieki paliatywnej są pacjenci
z chorobą nowotworową. Dostęp dla chorych z innymi schorzeniami jest ograniczony przez
warunki kontraktu NFZ, gdzie w załączniku znajduje się lista schorzeń kwalifikująca do objęcia opieką paliatywną. Pomimo wielu protestów ta dyskryminująca lista obowiązuje również w 2011 roku. Nie ma na niej pacjentów umierających z powodu udaru mózgu.
40
Dostęp do opieki paliatywnej nie zawsze musi oznaczać pobyt w jednostce medycyny
paliatywnej lub pozostawanie na stałe pod opieką hospicjum domowego. Opieka paliatywna może mieć wiele form organizacyjnych – oprócz form finansowanych przez NFZ, takich
jak opieka stacjonarna (hospicja stacjonarne, oddziały medycyny paliatywnej) i opieka domowa (hospicja domowe) oraz poradnie medycyny paliatywnej, są również szpitalne zespoły wspierające (szpitalne zespoły konsultacyjne opieki paliatywnej) oraz dzienne ośrodki medycyny paliatywnej. W naszym kraju istnieją tylko pojedyncze takie jednostki, gdyż nie
znalazły one finansowania ze środków publicznych. Szpitalne zespoły konsultacyjne opieki
paliatywnej funkcjonują w wielu krajach w szpitalach wieloprofilowych. Ich celem jest rozpoznanie potrzeb umierających pacjentów oraz udzielanie konsultacji w zakresie kontroli
uciążliwych objawów. Namiastką takiego zespołu mogą być konsultacje specjalisty medycyny paliatywnej świadczone dla chorych przebywających na oddziałach o różnych profilach, w tym neurologicznym.
Komentowany artykuł jest opracowaniem, które powstało na podstawie analizy dokumentacji medycznej takiego zespołu funkcjonującego w szpitalu wieloprofilowym w Szwajcarii.
Badaną populacją byli pacjenci umierający w szpitalu z powodu udaru mózgu oraz jego
powikłań. W tej grupie chorych u 26% skorzystano z interwencji szpitalnego zespołu konsultacyjnego opieki paliatywnej. U pacjentów z udarami mózgu w ostatnim okresie życia
zidentyfikowano wiele objawów. Do najczęstszych dolegliwości należała duszność, którą zdiagnozowano u 81% pacjentów, oraz ból stwierdzony u 69%. Pomimo zastrzeżeń, czy
wszystkie objawy związane z układem oddechowym wymienione przez autorów artykułu
należy łączyć z dusznością (np. „rzężenia umierających” nie są objawem duszności), mogę
potwierdzić, że duszność jest najczęstszym objawem występującym u chorych umierających niezależnie od etiologii schorzenia.
Warto zwrócić uwagę, że w tej grupie chorych popularnym lekiem była morfina, zalecana
w łagodzeniu bólu u 40% chorych (w ostatniej dobie życia u 48%). W łagodzeniu duszności
została zastosowana u 31% pacjentów (w ostatniej dobie życia u 33%). Morfina jest bardzo
skutecznym lekiem w leczeniu bólu oraz w leczeniu objawowym duszności. W przypadku
duszności stosuje się niskie dawki morfiny (2,5-5 mg), które nie pogarszają funkcji oddechowej, zaś skutecznie łagodzą ten objaw. W Polsce takie postępowanie jest powszechne jedynie w ośrodkach medycyny paliatywnej. Na oddziałach o innych profilach nadal istnieje
wiele mitów związanych z tym lekiem.
Artykuł porusza ważny problem dotyczący komunikacji z pacjentem z afazją oraz konieczności opracowania skutecznych technik porozumiewania się, które umożliwią lepsze
poznanie potrzeb tej grupy chorych.
Obecnie w Polsce dostęp do opieki paliatywnej pacjentów umierających z powodu udaru mózgu oraz ich powikłań jest ograniczony. Jednak niezależnie od tego, czy w naszym
kraju będą funkcjonować zespoły konsultacyjne opieki paliatywnej, czy działania będą realizowane w inny sposób, należy zwrócić uwagę na potrzeby chorych w ostatnim okresie
życia. Konieczne jest opracowanie schematów postępowania umożliwiających diagnozowanie tych potrzeb oraz rozpowszechnienie wiedzy na temat leczenia objawowego w różnych środowiskach medycznych. Równie ważne jest zapewnienie odpowiedniego dostępu do informacji dotyczącej przebiegu choroby oraz rokowania, a także wsparcie psychologiczne i duchowe dla chorych i ich rodzin.
41
Copyright wydania polskiego © 2011 by Wydawnictwo Czelej Sp. z o.o.
Ropnie nadtwardówkowe
ośrodkowego układu nerwowego
Epidural abscesses of the CNS
Gustavo Pradilla, MD1,
Gustavo Pradilla Ardila, MD2,
Wesley Hsu, MD1,
Daniele Rigamonti, MD1
1
Department of Neurosurgery, The Johns Hopkins
University School of Medicine, Baltimore, MD, USA
2
Escuela de Medicina, Universidad Industrial
de Santander, Bucaramanga, Kolumbia
Copyright © 2009 Elsevier Ltd.. All rights reserved.
Opublikowano za zgodą Elsevier
Stres zc zeni e
Ropnie nadtwardówkowe mogą występować wewnątrzczaszkowo lub w kanale kręgowym i powodować potencjalnie wyniszczające uszkodzenia układu nerwowego. Chociaż ropnie nadtwardówkowe kanału kręgowego (spinal epidural
abscesses – SEA) są rzadkie, częstość ich występowania wzrasta, ponieważ coraz
częstsze są czynniki predysponujące, takie jak stosowanie dożylnych narkotyków,
przewlekła immunosupresja i zabiegi operacyjne kręgosłupa. Podczas gdy objawy
SEA mogą obejmować gorączkę, bóle pleców i dysfunkcję neurologiczną, manifestacja wewnątrzczaszkowych ropni nadtwardówkowych (intracranial epidural abscesses
– ICEA) jest słabiej określona. Neuroobrazowanie zawęża zakres potencjalnych rozpoznań i umożliwia szybkie leczenie empiryczne do czasu uzyskania specyficznego
rozpoznania mikrobiologicznego. Interwencja chirurgiczna jest integralną częścią
leczenia ropni nadtwardówkowych u pacjentów z objawami neurologicznymi lub
tych, którzy nie zareagowali na leczenie zachowawcze. Rokowanie w SEA i ICEA
jest zwykle złe z powodu opóźnionego rozpoznania oraz interwencji i zależy od
stanu neurologicznego w momencie rozpoznania. Zwiększona czujność kliniczna
może w dużym stopniu poprawić efekt końcowy przez wcześniejsze postawienie
rozpoznania.
WPROWADZENIE
Rozpoznanie i leczenie ropni nadtwardówkowych kanału kręgowego oraz wewnątrzczaszkowych (SEA i ICEA) jest dużym wyzwaniem. Bez
wczesnej interwencji ropnie nadtwardówkowe
mogą powodować ubytki neurologiczne, trwałe uszkodzenie układu nerwowego, a w ciężkich
przypadkach uogólnioną sepsę i zgon. Na początku choroby symptomatologia i wstępne badania diagnostyczne są w wielu przypadkach
niewystarczające do przeprowadzenia diagnostyki różnicowej. Wczesne rozpoznanie można
postawić dzięki zwiększonej czujności klinicznej
lekarzy medycyny ratunkowej dobrze znających
patofizjologię i epidemiologię ropni nadtwardówkowych. Skuteczne postępowanie interdyscyplinarne może pozwolić na szybkie rozpoczęcie empirycznego leczenia przeciwbakteryjnego
42
i decyzję o interwencji chirurgicznej w celu zapobiegania następstwom neurologicznym. W niniejszym artykule poglądowym zapoznajemy
czytelników z manifestacją i epidemiologią tych
ropni oraz opisujemy dostępne algorytmy diagnostyczne i strategie lecznicze.
EPIDEMIOLOGIA
SEA
Od 0,2 do 2 osób na 10 000 pacjentów przyjmowanych do szpitala ma SEA, a obserwowany wzrost wynika prawdopodobnie ze wzrostu
liczby osób stosujących narkotyki dożylnie oraz
ze stosowania diagnostycznych i terapeutycznych interwencji w obrębie kręgosłupa [1-4]. SEA
występują częściej u pacjentów w wieku 30 lat
Tabela. Czynniki ryzyka ropni nadtwardówkowych kanału kręgowego i wewnątrzczaszkowych oraz typowo związane z nimi mikroorganizmy
Typowe mikroorganizmy
Ropnie nadtwardówkowe kanału kręgowego
Stosowanie narkotyków dożylnie
Staphylococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa
Cukrzyca
Różne
Różne schorzenia internistyczne
Różne
Przebyty niedawno inwazyjny zabieg na
S. aureus, Staphylococcus
kręgosłupie
epidermidis
Penetrujący uraz kręgosłupa
S. aureus, S. epidermidis
Patologiczna otyłość
Różne
Immunosupresja
Bakterie, prątki, grzyby
Zakażenia skórne lub ropnie
S. aureus, S. epidermidis
Przemijająca bakteriemia
Różne
Ropnie nadtwardówkowe wewnątrzczaszkowe
Zakażenie zatok czołowych
Mieszana flora bakteryjna
Infekcja pourazowa
Gronkowce
Przebyta ostatnio interwencja chirurgiczna
Paciorkowce
Wrodzone defekty podstawy czaszki
Streptococcus anginosus
i starszych, chociaż mogą również dotyczyć osób
młodszych, a nawet małych dzieci [5]. Stosunek
mężczyzn do kobiet wynosi około 1 do 0,56, co
jest związane z wyższą prewalencją czynników
ryzyka u mężczyzn i chłopców [6]. Śmiertelność
waha się od około 6% do 32% [6 -8].
Zidentyfikowano wiele czynników ryzyka SEA.
Dożylne stosowanie narkotyków [2], ułatwiające rozsiew hematogenny, i cukrzyca wydają się
zwiększać ryzyko przez wpływ na integralność
tkanek małych naczyń oraz przez stworzenie mikrośrodowiska sprzyjającego namnażaniu mikroorganizmów [9]. Wiele chorób, takich jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca czy przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), predysponuje pacjentów do SEA przez zmniejszenie skutecznej
odpowiedzi immunologicznej. Co więcej, farmakoterapia jest często ograniczona z powodu interakcji z innymi rodzajami leczenia. Inwazyjne
zabiegi na kręgosłupie w niektórych przypadkach narażają pacjentów na zakażenia śródoperacyjne i pooperacyjne szczepami opornymi na
wiele leków. Inne czynniki ryzyka obejmują urazy penetrujące kręgosłupa, patologiczną otyłość, pierwotną lub jatrogenną immunosupresję,
zakażenia lub ropnie skóry i przemijającą bakteriemię (tabela).
jest najważniejszym czynnikiem predysponującym do ICEA: 60 -90% jest związanych z zapaleniem ucha lub zatok, a powikłania ICEA występują częściej u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (w wieku 7-20 lat) niż w innych grupach
wiekowych [10]. U pacjentów w tej grupie wiekowej istnieje większe prawdopodobieństwo
występowania dobrze unaczynionej kości dwublaszkowej, co zwiększa bezzastawkowy dwukierunkowy przepływ między śluzówką zatoki czołowej a drenażem żylnym opony twardej.
Ten drenaż opróżnia się do zatoki strzałkowej
górnej i zwiększa ryzyko rozprzestrzeniania do
przestrzeni podtwardówkowej oraz w niektórych przypadkach powoduje zakrzepicę dużych
zatok żylnych. Najczęstsze czynniki ryzyka ICEA
obejmują zakażenie zatok czołowych, zakażenie
pourazowe, ostatnio przebyty zabieg operacyjny wewnątrzczaszkowy, przeznosowy lub przez
wyrostek sutkowaty (ryc. 1) oraz wrodzone defekty kostne przedniego dołu czaszki umożliwiające łączność między przestrzenią nadtwardówkową czaszki a zatokami przynosowymi (tabela)
[11-13].
PATOGENEZA
SEA
Gram-dodatnie ziarniaki, obejmujące gronkowce i paciorkowce, są najczęstszą przyczyną SEA,
ICEA
Po wprowadzeniu leczenia przeciwbakteryjnego częstość występowania ICEA – już wcześniej
rzadkiego schorzenia neurologicznego – istotnie się zmniejszyła. Zapalenie zatok czołowych
Ryc. 1. MRI, obraz T1-zależny (z kontrastem) przedstawiający wewnątrzczaszkowy ropień nadtwardówkowy po kraniotomii.
43
z S. aureus odpowiadającym za 50 -66% przypadków [3, 4, 14-21]. Mikroorganizmy Gram-ujemne
i atypowe, takie jak Escherichia coli, Haemophilus
influenzae, Proteus spp. i enterokoki, jak również
niektóre grzyby, mogą również powodować SEA.
Osoby stosujące narkotyki dożylnie stanowią odrębną populację pacjentów, od których często
izoluje się bakterie z rodzaju Pseudomonas [22].
Mycobacterium tuberculosis jest najczęstszą mykobakterią izolowaną od pacjentów z gruźliczym
zapaleniem kręgosłupa (tuberculous spondylitis)
[20, 23].
ICEA
Wiele ICEA spowodowanych jest mieszaną florą bakteryjną, a najczęściej hodowane mikroorganizmy obejmują beztlenowe ziarniaki Gram-dodatnie, gronkowce, paciorkowce i beztlenowe pałeczki Gram-ujemne [23, 24]. Chociaż
żaden konkretny mikroorganizm nie dominuje
u pacjentów z ICEA, często stwierdza się podtypy Streptococcus anginosus [25]. Organizmy beztlenowe obserwuje się w posiewach z wielu ICEA
związanych z zapaleniem zatok przynosowych;
przypominają one patogeny hodowane od pacjentów z przewlekłym zapaleniem zatok. U chorych leczonych operacyjnie posiewy z miejsca
operowanego mogą nie zapewnić danych wystarczających do włączenia odpowiedniego leczenia przeciwbakteryjnego, albo dlatego, że
leki przeciwbakteryjne zostały już podane empirycznie, albo z powodu nieodpowiedniego pobrania lub przygotowania próbki.
ROZKŁAD GEOGRAFICZNY
Kraje obu Ameryk
Szybki dostęp do opieki zdrowotnej z łatwo dostępnym leczeniem przeciwbakteryjnym i zaawansowanymi diagnostycznymi technikami
neuroobrazowymi usprawnił rozpoznanie i leczenie pacjentów z SEA i ICEA w USA i Kanadzie.
Wydaje się, że wzrost liczby pacjentów z upośledzeniem odporności wtórnym do HIV/AIDS, obserwowany w ostatnich dekadach, ustabilizował
się dzięki skutecznemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, jednak liczba inwazyjnych procedur diagnostycznych i terapeutycznych dotyczących kręgosłupa nadal wzrasta, w wyniku czego
liczba przypadków SEA pozostaje duża. Staphylococcus aureus jest mikroorganizmem najczęściej związanym z SEA, podczas gdy zakażenia
mieszaną florą bakteryjną są częstszą przyczyną
ICEA w USA i Kanadzie.
44
Regionalne różnice w częstości występowania SEA i ICEA w populacjach Ameryki Środkowej i Południowej wynikają ze zróżnicowania
epidemiologicznego czynników ryzyka i chorób
współistniejących. Na przykład gruźlica jest częstą przyczyną SEA oraz ICEA i jest istotnym problemem zdrowia publicznego, częściowo z powodu masowej migracji i szybko narastającej epidemii zakażeń HIV [9, 26 -28]. W serii przypadków
z Brazylii [29], obejmującej 24 pacjentów, najczęściej występującym czynnikiem ryzyka SEA była
cukrzyca stanowiąca 33% (8 pacjentów), a następnie podawana w wywiadzie przebyta operacja kręgosłupa w 17% (4 pacjentów) [29]. Profile
bakteriologiczne wskazały, że dominującym mikroorganizmem w tych regionach jest S. aureus,
a następnie Mycobacterium tuberculosis [9] i Staphylococcus epidermidis [17]. W opisie przypadku z Chile zidentyfikowano również rodzaj Peptostreptococcus [30].
Bartonella bacilliformis jest kolejnym patogenem stwierdzanym u pacjentów z SEA, którego
wektorem są komary, geograficznie ograniczone
do Boliwii, Peru, Ekwadoru i Kolumbii [31].
Afryka
SEA i ICEA odpowiadają za istotną chorobowość i śmiertelność w Afryce, szczególnie w rejonach subsaharyjskich, gdzie dostęp do opieki zdrowotnej i zaawansowanej diagnostyki jest
ograniczony. W Afryce subsaharyjskiej stosunek
mężczyzn do kobiet wynosi dla ICEA 3,6 do 1,
a 70 -80% pacjentów jest w wieku poniżej 20 lat
[21]. Chociaż najczęstszym mechanizmem jest
rozsiew przez ciągłość z zakażeń zatok przynosowych lub wyrostka sutkowatego, rozsiew hematogenny powoduje około 22% przypadków
[32]. S. aureus i jelitowe pałeczki Gram-ujemne
są najczęstszymi bakteryjnymi przyczynami ropni nadtwardówkowych w tym rejonie; jednak
u wielu pacjentów rozpoznanie stawia się po rozpoczęciu leczenia empirycznego, co powoduje
jałowe (negatywne) posiewy w 30 -50% przypadków [21]. W tym rejonie stosowano alternatywne
techniki diagnostyczne, takie jak ultrasonografia
(przydatna u noworodków z dostępem przezciemiączkowym) i arteriografia. Z powodu ograniczonego dostępu do MRI metodą diagnostyczną z wyboru jest TK, która również umożliwia
planowanie przedoperacyjne [33]. Wydaje się,
że wprowadzenie TK w niektórych krajach subsaharyjskich obniżyło śmiertelność z powodu
ICEA o 4,7% do 43% w niektórych seriach przypadków [21].
Eurazja
Ramka. Częste objawy i predyktory efektu końcowego ropni nadtwardówkowych
Chociaż częstość występowania SEA w krajach
azjatyckich wzrosła z powodu stosowania narkotyków dożylnie, gruźlica jest ciągle częstą przyczyną SEA w tych rejonach z powodu rosnącej liczby pacjentów z upośledzoną odpornością [34]. Gruźlicze SEA mają bardziej podstępny
przebieg niż nie-gruźlicze z powodu wolniejszego namnażania Mycobacterium tuberculosis w porównaniu z szybkim namnażaniem patogenów
stwierdzanych w chorobach innych niż gruźlica.
Z tego powodu pełna ocena powinna obejmować badanie w kierunku prątków z układowymi i płucnymi badaniami przesiewowymi radiologicznymi i mikrobiologicznymi u pacjentów
mieszkających w obszarach z wysoką prewalencją gruźlicy, osób podających w wywiadzie podróże do takich obszarów i tych ze znanym bliskim kontaktem z osobą zakażoną gruźlicą.
W rozwiniętych krajach Europy i Azji charakterystyka epidemiologiczna i algorytmy lecznicze
są podobne jak w Ameryce Północnej [35]. Opisano różne patogeny o dużej prewalencji w Europie. Na przykład, podczas gdy w USA corocznie notuje się tylko kilka przypadków brucelozy, w Hiszpanii jest to najczęstsza zoonoza i donoszono o wielu przypadkach SEA związanych
z brucelozą, szczególnie w odcinku lędźwiowym
kręgosłupa [36, 37].
Częste objawy przedmiotowe i podmiotowe ropni nadtwardówkowych kanału kręgowego
Bóle pleców
Parestezje
Gorączka
Bóle korzeniowe
Objawy podrażnienia opon mózgowo-rdzeniowych
Ubytkowe objawy czuciowe
Ubytkowe objawy ruchowe
Zaburzenia funkcji jelit, pęcherza moczowego lub obu
Częste objawy przedmiotowe lub podmiotowe wewnątrzczaszkowych
ropni nadtwardówkowych
Gorączka
Bóle głowy
Nudności i wymioty
Zamącenie
Pobudzenie
Napady padaczkowe
Niedowład połowiczy
Neuropatie czaszkowe
Predyktory efektu końcowego ropni nadtwardówkowych kanału
kręgowego
Wiek (> 50 lat)
Stopień ucisku worka oponowego
Lokalizacja ropnia nadtwardówkowego kanału kręgowego
Ocena śródoperacyjna
Sepsa na początku choroby
Czas trwania objawów
OBRAZ KLINICZNY
SEA
Typowa manifestacja SEA obejmuje gorączkę,
miejscową tkliwość kręgosłupa lub bóle pleców
i postępujące deficyty neurologiczne; jednakże tylko nieliczni pacjenci mają objawy neurologiczne w pierwszym badaniu [2, 17, 38-40]. Manifestacja kliniczna zależy od przyczyny, a SEA
rozwijające się po inwazyjnym zabiegu na kręgosłupie różnią się od rozwijających się spontanicznie (ryc. 2). Pacjenci, u których SEA powstało
w wyniku inwazyjnych procedur, są często osobami zdrowymi bez istotnych schorzeń współistniejących, a SEA rozwija się u nich w ciągu kilku
dni lub tygodni po zabiegu. W miejscu lub w pobliżu miejsca operacji bądź nakłucia występuje u tych chorych narastający ból, w wielu przypadkach z towarzyszącym wyciekiem ropnym,
z objawami neurologicznymi lub bez. Te objawy
mogą również różnić się w zależności od rodzaju
zabiegu, ponieważ u pacjentów, u których przeprowadzono zabieg obejmujący przestrzeń krążka międzykręgowego, taki jak discektomia lub
dyskografia, może rozwinąć się pozabiegowe za-
palenie krążka międzykręgowego (discitis) lub
zapalenie kości i szpiku (osteomyelitis) poprzedzające SEA. U takich chorych SEA jest ograniczony i może być skutecznie leczony długotrwałą antybiotykoterapią dożylną, bez interwencji
chirurgicznej.
Pacjenci zgłaszający się z objawami spontanicznego osteomyelitis w wyniku rozsiewu krwiopochodnego z nieunaczynionego krążka międzykręgowego i sąsiadujących blaszek granicznych kręgów mają łączone zapalenie krążka
międzykręgowego oraz kości i szpiku, które po-
Spontaniczna (rozsiew krwiopochodny)
Zapalenie krążka
międzykręgowego
lub zapalenie kości
i szpiku
SEA
SEA
Pooperacyjna lub jatrogenna
Zapalenie krążka
międzykręgowego
lub zapalenie kości
i szpiku
SEA
SEA
Ryc. 2. Etiologia SEA. SEA (spinal epidural abscess) – ropień nadtwardówkowy kanału kręgowego.
45
przedzają utworzenie SEA, a wielu z nich ma
możliwe do zidentyfikowania czynniki ryzyka
lub choroby współistniejące, predysponujące do
zakażenia kręgosłupa lub powodujące je.
Większość serii przypadków opisuje objawy
kliniczne pacjentów po utworzeniu SEA. W badaniach pacjentów z SEA najczęstszym objawem są bóle pleców występujące u 85% pacjentów, następnie parestezje w 35% przypadków [2,
17, 38-40]. Ponieważ gorączkę zwykle leczy się
wcześnie lekami przeciwzapalnymi i przeciwgorączkowymi, nie jest ona powszechnie rozpoznawana jako objaw ropnia. Progresja objawów
neurologicznych często następuje po wystąpieniu gorączki i bólu pleców, pod postacią bólów
korzeniowych lub podrażnienia opon mózgowo-rdzeniowych poprzedzających prawdziwe deficyty czuciowe lub ruchowe. Utrata kontroli nad
zwieraczami jest późnym objawem, często towarzyszącym znacznemu niedowładowi kończyn
dolnych [2, 17, 38-40]. Ramka przedstawia częste
objawy przedmiotowe i podmiotowe SEA.
W miarę progresji objawów szybkość pogorszenia zwiększa się znacząco. Badania laboratoryjne powinno się wykonać wcześnie w przypadku niewyjaśnionej tkliwości kręgosłupa związanej z którymkolwiek z wyżej wymienionych
czynników ryzyka. Chociaż liczba krwinek białych we krwi obwodowej nie zawsze jest podwyższona, OB jest prawie zawsze nieprawidłowo wysoki i chociaż to badanie nie jest specyficzne, jest bardzo czułe [17]. Współistnienie zlokalizowanej tkliwości kręgosłupa i wysokiego OB
powinno skłonić do wykonania MRI kręgosłupa
w celu wykluczenia SEA.
ICEA
ICEA są zwykle powodowane przez miejscowy
rozsiew ze struktur sąsiadujących, takich jak zatoki przynosowe lub komórki wyrostków sutkowatych do przestrzeni nadtwardówkowej [10, 23,
24, 41]. ICEA manifestują się w sposób bardziej
subtelny niż wewnątrzczaszkowe ropniaki podtwardówkowe (intracranial subdural abscesses –
ICSA), typowo gorączką trwającą kilka dni, zaburzeniami stanu świadomości i bólem szyi. ICEA
mogą przekraczać linię środkową mózgu, co pomaga odróżnić je od ICSA, i większość z nich nie
zajmuje leżącej poniżej parenchymy mózgu, która w ICSA często wykazuje nieprawidłowości sygnału w MRI [10, 25]. Najczęściej podawane objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmują
gorączkę, bóle głowy, nudności i wymioty, zmęczenie lub pobudzenie, napady padaczkowe,
jednostronne osłabienie mięśni lub neuropatie
czaszkowe (ramka). Około 45% pacjentów ma za-
46
palenie tkanek okołooczodołowych lub obrzęk
czoła, a wcześniej leczona infekcja górnych dróg
oddechowych poprzedza wystąpienie ropnia
u około 55% osób [10, 23, 24, 41].
NEUROOBRAZOWANIE
SEA
Zwykłe radiogramy są niewiarygodne, brak im
specyficzności oraz czułości w diagnozowaniu
SEA i tylko u nielicznych chorych mogą wykazywać istotne nadżerki kręgów i być pomocne
w postawieniu rozpoznania. Chociaż TK kręgosłupa z kontrastem ma większą czułość w wykrywaniu SEA niż radiografia i może ujawniać zapalenie kręgosłupa, ta technika jest ciągle niewystarczająca do wykrywania wczesnego zapalenia
krążka międzykręgowego lub SEA [42]. U pacjentów z bakteryjnym lub gruźliczym zapaleniem
kręgosłupa TK z kontrastem może ujawnić nadżerki i destrukcję blaszek granicznych lub trzonów
kręgów ze wzmocnieniem kontrastowym przylegających tkanek przykręgosłupowych i krążka
międzykręgowego (ryc. 3). Mielografia TK może
umożliwić zlokalizowanie SEA przy podejrzeniu
ucisku rdzenia, ale nie dostarcza dalszych informacji diagnostycznych.
MRI jest preferowaną techniką diagnostyczną przy podejrzeniu zapalenia kręgów i krążków międzykręgowych oraz SEA. W obrazach
T1-zależnych SEA ujawniają się jako obniżony
sygnał trzonu kręgu z utratą zarysów brzegów
i ciągłości [39, 43-45]. W obrazach T2-zależnych
ropnie powodują podwyższenie sygnału w zajętych krążkach międzykręgowych i trzonach kręgów. Podanie kontrastu umożliwia rozpoznanie,
ponieważ wzmocnienie może czasem stanowić najwcześniejszy objaw zapalenia kości i szpiku lub zapalenia krążka międzykręgowego, nawet gdy zmiany w obrazach T1- lub T2-zależnych
są niewielkie; lokalizacja anatomiczna struktur
nadtwardówkowych i przykręgosłupowych jest
przydatna w precyzyjnym planowaniu zabiegu
operacyjnego (ryc. 4 i 5).
ICEA
TK jest niedrogim badaniem przesiewowym dla
ICEA i może wykryć hipodensyjną zmianę zewnątrzmózgową (ryc. 6) [46]. MRI może ujawnić ograniczoną izointensywną zmianę w obrazach T1-zależnych, a hiperintensywną w obrazach T2-zależnych. Wzmocnienie gadolinem
pomaga w rozpoznaniu przez ukazanie pogrubiałej powierzchni opony twardej, co różnicuje
Ryc. 3. Zapalenie krążka międzykręgowego
oraz zapalenie kości i szpiku L4-L5 u pacjenta
z ropniem nadtwardówkowym kanału kręgowego w TK bez kontrastu. (A) Przekrój strzałkowy i (B) poprzeczny.
A
B
L5
Ryc. 4. Ropień nadtwardówkowy kanału kręgowego na wysokości L3-L4 z zapaleniem
krążka międzykręgowego oraz zapaleniem kości i szpiku w obrazach T1-zależnych MRI po
podaniu kontrastu. (A) Przekrój strzałkowy
i (B) poprzeczny.
L5
A
B
C
L3–L4
ICEA i jałowe zbiorniki, takie jak torbiele pajęczynówki, oraz przewlekłe krwiaki [47]. ICEA można stwierdzić nad sklepistościami półkul mózgowych lub szczeliną międzypółkulową i – inaczej
niż w przypadku ICSA – hipointensywny kontur
wskazuje przemieszczoną oponę twardą na pograniczu mózgu i zmiany. MRI ujawnia również
obrzęk mózgu, efekt masy i odwracalne korowe
zmiany hiperintensywne. Stwierdzenie ograniczenia dyfuzji w obrazowaniu dyfuzyjnym może
potwierdzić rozpoznanie [48].
LECZENIE ZACHOWAWCZE
SEA
Leczenie zachowawcze SEA bez zaburzeń neurologicznych obejmuje leżenie i dożylne antybio-
tyki. Jednak ostatnio uzyskane dowody sugerują, że z powodu ryzyka postępującej dysfunkcji
neurologicznej, pomimo leczenia przeciwbakteryjnego i korelacji pomiędzy lepszymi efektami końcowymi i lepszym przedoperacyjnym
stanem neurologicznym należy prowadzić dokładne specjalistyczne monitorowanie neurologiczne, a interwencję chirurgiczną należy przeprowadzić przy pierwszych objawach pogorszenia [49, 50]. U pacjentów z istotną osiową lub
potencjalną niestabilnością kręgosłupa wskazane jest unieruchomienie, które powinno być
utrzymane do czasu ustąpienia bólu lub stabilizacji kręgosłupa. Przy podejrzeniu zakażenia należy wykonać biopsję kierowaną obrazem i posiewy krwi w celu zastosowania odpowiedniego
leczenia przeciwbakteryjnego [51]. Jeśli pacjent
pozostaje neurologicznie i strukturalnie stabilny, leczenie antybiotykiem powinno być wstrzy-
47
A
Ryc. 5. MRI kręgosłupa szyjnego bez kontrastu (A, B) i po wzmocnieniu kontrastowym
(C, D) przedstawiający zapalenie krążka międzykręgowego oraz kości i szpiku C5-C6 oraz
duży ropień nadtwardówkowy kanału kręgowego z istotnym uciskiem rdzenia. (A, C) Przekroje strzałkowe. (B, D) Przekroje poprzeczne.
C
C5
C6
C5
C6
B
D
C6
C6
mane do czasu uzyskania wyników posiewu. Jeśli posiewy materiału biopsyjnego lub krwi nie
zidentyfikowały patogennego mikroorganizmu,
to można je powtórzyć, biorąc pod uwagę reakcję kliniczną na leczenie o szerokim spektrum.
Empiryczne leczenie antybiotykami powinno się
rozpocząć natychmiast po pobraniu próbek na
posiew i musi działać zarówno przeciwko ziarniakom Gram-dodatnim [szczególnie działanie
przeciw gronkowcom musi być skuteczne przeciwko opornemu na metycylinę S. aureus (MRSA)
lekiem takim jak wankomycyna], jak i bakteriom Gram-ujemnym (cefalosporyny trzeciej lub
czwartej generacji, takie jak ceftriakson lub cefepim, są stosowane z dobrym skutkiem w praktyce w doniesieniach z Ameryki Północnej), szczególnie u pacjentów z towarzyszącą bakteriemią
Gram-ujemną lub udokumentowaną infekcją
Gram-ujemną w odległym miejscu. Po potwierdzeniu mikrobiologicznym leczenie przeciwbakteryjne można zmodyfikować w celu zmaksymalizowania skuteczności i ograniczenia powstawania oporności.
Brak jest ostatecznych wytycznych opartych
na dowodach naukowych wspierających konkretny czas dożylnego podawania antybiotyków w zapaleniu kości i szpiku, zapaleniu krążka międzykręgowego i SEA niepowodujących
48
ucisku, wobec czego na podstawie skuteczności klinicznej zaleca się leczenie antybiotykami
przez 6 -8 tygodni [35, 52]. W niektórych ośrodkach stosuje się również dalsze leczenie doustne antybiotykami przez 1-2 miesiące. Ponieważ
wielu pacjentów z SEA ma upośledzoną odporność w wyniku zakażenia HIV, leczenie przeciwretrowirusowe jest integralną częścią terapii
w tej populacji pacjentów, w której zaleca się leki
takie jak indinawir i ryfabutyna [53]. U pacjentów z ziarniniakowymi zakażeniami grzybiczymi
z dobrym skutkiem stosowano leki takie jak amfoterycyna B lub itrakonazol [49, 51].
Pacjenci z gruźliczym zapaleniem kręgosłupa
i SEA muszą otrzymywać leczenie przeciwgruźlicze. Chociaż brak jest konsensusu dotyczącego
czasu leczenia, schemat polegający na podawaniu izoniazydu i ryfampicyny przez 6 -9 miesięcy powoduje dobre efekty końcowe u dorosłych,
natomiast u dzieci zalecano kurs 12-miesięczny,
biorąc pod uwagę brak opartych na dowodach
naukowych danych potwierdzających skuteczność krótszego leczenia. Jednakże ostatnio przeprowadzone badania zalecają 12-miesięczny kurs
leczenia u wszystkich pacjentów z gruźlicą kręgosłupa oraz sugerują, że czas leczenia powinien
być zaplanowany i monitorowany przez specjalistę chorób zakaźnych biorącego pod uwagę in-
Ryc. 6. Obrazy TK z kontrastem (A) i MRI po podaniu gadolinu (B) przedstawiające wewnątrzczaszkowy ropień nadtwardówkowy u pacjenta z zapaleniem zatok czołowych. Przedrukowano z: Fountas K.N. i wsp. [10], za pozwoleniem z Lippincott Williams & Wilkins.
A
B
fekcję układową oraz inne czynniki specyficzne
dla danego chorego [54].
Leczenie zachowawcze SEA stosowano również u pacjentów z objawami neurologicznymi,
z wysokim ryzykiem powikłań w czasie zabiegu
operacyjnego, u osób z porażeniem trwającym
powyżej 72 godzin oraz u chorych z rozległymi
ropniami obejmującymi wiele poziomów rdzeniowych. Kiedy zaleca się leczenie zachowawcze, bardzo ważne jest dokładne monitorowanie
poprzez częste badania neurologiczne, kontrolne badania liczby białych krwinek, OB i stężenia
CRP oraz powtarzanie badania MRI. Należy również rozważyć dłuższy kurs leczenia przeciwbakteryjnego niż stosowany u pacjentów poddawanych leczeniu operacyjnemu. We wszystkich
przypadkach zalecana jest pełna ocena fizykoterapeuty i terapeuty zajęciowego oraz preferowana jest intensywna i wczesna rehabilitacja.
W leczeniu występującego w sposób ostry
uszkodzenia rdzenia kręgowego w wyniku tępego urazu preferuje się metyloprednizolon w dużych dawkach, od czasu kiedy wyniki badań National Acute Spinal Cord Injury Study (NASCIS)
wykazały umiarkowaną poprawę stanu neurologicznego przy podaniu steroidów w ciągu
8 godzin od urazu [55-57]. Działanie glikokortykoidów w takim uszkodzeniu jest związane z ich
zdolnością do zmniejszania obrzęku pourazowego, zmniejszania tworzenia wolnych rodników
i stresu oksydacyjnego oraz hamowania transkrypcji cytokin prozapalnych. Steroidy poprawiają neurologiczne efekty końcowe u pacjentów
z ostrą dysfunkcją rdzenia kręgowego wtórną do
pierwotnych lub przerzutowych guzów rdzenia
kręgowego oraz u chorych z pierwotnymi lub
przerzutowymi guzami kręgosłupa w przestrzeni nadtwardówkowej [58].
Patofizjologia ucisku rdzenia kręgowego w tępym uszkodzeniu urazowym różni się od spowodowanego przez SEA, który nie prowadzi do
urazowego uszkodzenia rdzenia. Oprócz ucisku
spowodowanego efektem masy również zastój
i zakrzepica żylna wydają się mieć istotny niekorzystny wpływ. Co więcej, steroidy mogą mieć
niekorzystne działanie u pacjentów z SEA, ponieważ upośledzają odpowiedź immunologiczną na
zakażenie i wpływają na gojenie rany pooperacyjnej i zrastanie kości [58]. Dane z doświadczeń
na zwierzętach z długotrwałym uciskiem rdzenia
nie wskazują na korzystne działanie metyloprednizolonu na poprawę funkcji neurologicznej, natomiast sugerują wpływ negatywny, ponieważ
lek może zmniejszać miejscowy przepływ krwi
w rdzeniu kręgowym poprzez zaburzanie autoregulacji [59]. Jednakże donoszono o izolowanych przypadkach SEA skutecznie leczonych
steroidami jako element algorytmu leczniczego [60, 61]. Biorąc pod uwagę brak wystarczających dowodów przemawiających za lub przeciw
stosowaniu steroidów w SEA, zaleca się ostrożne rozważenie ich zastosowania indywidualnie
u każdego pacjenta.
ICEA
Leczenie zachowawcze ICEA towarzyszy typowo leczeniu chirurgicznemu. Pacjenci z małymi
ICEA bez upośledzenia neurologicznego mogą
być leczeni antybiotykami, z dokładnym monitorowaniem oraz wykonywaniem seryjnych badań
obrazowych w celu upewnienia się co do odpowiedniej reakcji na leczenie; jednak w większości przypadków sama wielkość i charakterystyka ICEA uzasadniają pilne leczenie chirurgiczne
w momencie rozpoznania. Leczenie przeciwbakteryjne w ICEA powinno obejmować leki o szerokim spektrum, aktywne wobec ziarniaków
oraz pałeczek tlenowych i beztlenowych, a także z odpowiednią przenikalnością do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i ropnia [23]. Po
identyfikacji mikroorganizmu i ustaleniu wrażliwości na antybiotyki można zastosować leczenie
49
celowane [62, 63]. Jednakże w przypadkach z negatywnymi posiewami zaleca się kontynuację
empirycznego leczenia przeciwbakteryjnego
o szerokim spektrum. Na podstawie dowodów
naukowych nie ustalono długości leczenia ICEA.
Zalecane schematy różnią się między ośrodkami,
ale zwykle stosuje się przynajmniej przez 2 tygodnie leczenie parenteralne, a następnie dojelitowe lub pozajelitowe uzupełnienie leczenia przez
około 6 tygodni [62]; pacjenci z zapaleniem kości
i szpiku mogą wymagać dłuższej terapii. Leczenie uzupełniające różni się w zależności od lokalizacji oraz zaawansowania ropni i obejmuje profilaktyczne stosowanie leków przeciwpadaczkowych, kortykosteroidy, związki hiperosmotyczne,
a także upusty płynu mózgowo-rdzeniowego
z monitorowaniem ciśnienia wewnątrzczaszkowego.
LECZENIE OPERACYJNE
SEA
Głównymi celami leczenia operacyjnego SEA
są szybkie odbarczenie, drenaż ropnia i postawienie rozpoznania mikrobiologicznego, które mogą być zwykle osiągnięte przez prostą laminektomię. Jednakże u wielu pacjentów zapalenie kości i szpiku kręgosłupa jest związane
z SEA i może powodować niestabilność strukturalną, która jest wskazaniem do korekcji chirurgicznej [64]. Jeśli niestabilność kręgosłupa powoduje zwężenie kanału kręgowego lub otworów międzykręgowych, co z kolei przyczynia się
do dysfunkcji neurologicznej, leczenie operacyjne jest potrzebne w celu odbarczenia elementów układu nerwowego i przywrócenia stabilności kręgosłupa [65, 66]. Chociaż instrumentarium do stabilizacji może być umieszczone po
wykonaniu dekompresji, jeśli przewiduje się wystąpienie niestabilności, ale nie przyczyni się ona
do dysfunkcji neurologicznej, instrumentarium
można wprowadzić planowo podczas drugiej interwencji. Podobnie pacjenci z SEA, deformacją
kręgosłupa i bólem pleców, ale bez deficytów
neurologicznych, kwalifikują się do planowej
korekty deformacji i wprowadzenia instrumentarium po zakończeniu pełnego cyklu leczenia
przeciwbakteryjnego. U chorych z destrukcją
części przednich również zaleca się rekonstrukcję kręgosłupa. Autografty strukturalne lub rozdrobnione (tj. pokruszona kość) są preferowane wobec allograftów, ponieważ istnieje mniejsze ryzyko, że spowodują infekcję. Z podobnego
powodu tytan i stopy tytanu są generalnie preferowane przed stałą w instrumentarium do stabilizacji kręgosłupa. Do skutecznej poprawy po-
50
operacyjnej jest zwykle potrzebne postępowanie interdyscyplinarne obejmujące odbarczenie
neurochirurgiczne, zamknięcie ran drogą chirurgii plastycznej oraz współdziałanie specjalistów
od ran i specjalistów chorób zakaźnych.
ICEA
U wielu pacjentów potrzebne jest złożone podejście neurochirurgiczne i laryngologiczne.
W przypadkach, w których ICEA rozwijają się
w wyniku wcześniejszej infekcji zatok, powinno
się dążyć do agresywnego leczenia operacyjnego przez specjalistę laryngologa, niezależnie od
potrzeby wewnątrzczaszkowej interwencji chirurgicznej. Kraniotomię w celu drenażu ICEA
można przeprowadzić z dojścia otwartego lub
minimalnie inwazyjnego, w zależności od lokalizacji ropnia, a zakażona kość z objawami martwicy powinna być usunięta, po czym należy wykonać kranioplastykę. Drenaż przez pojedynczy
otwór trepanacyjny może być związany z nawrotami [67]. U pacjentów z ICEA wtórnymi do zapalenia zatok czołowych w trakcie zabiegu operacyjnego powinno się rutynowo ocenić tylną ścianę zatoki, jeśli jest dostępna, i jeśli jest widoczne
uszkodzenie, konieczny jest zabieg kranializacji [68].
ROKOWANIE
SEA
Z powodu chorób współistniejących i złego stanu przed chorobą chorobowość i śmiertelność
z powodu SEA są ciągle znaczne, szczególnie
w krajach rozwijających się. Wczesne rozpoznanie, specyficzna identyfikacja mikrobiologiczna
i szybko włączone leczenie przeciwbakteryjne
mogą poprawić rokowanie. Nie ustalono długości klinicznego lub radiologicznego okresu obserwacji potrzebnego do stwierdzenia nawrotu,
ale okres obserwacji trwa zwykle przynajmniej
12 miesięcy. Przy optymalnym leczeniu częstość
nawrotów wynosi 0 -4%. Seryjne badania liczby
krwinek białych, poziomu białka C-reaktywnego,
OB i powtarzane badania MRI są konieczne
w ostrej fazie do wycofania lub stabilizacji objawów. Dalsze badania powinny skoncentrować
się na określeniu częstości nawrotów i ocenie
pozostałej niestabilności kręgosłupa.
Nawrót infekcji po umieszczeniu instrumentarium do stabilizacji kręgosłupa nie jest rzadki
i klinicyści powinni być coraz bardziej czujni, mając pod obserwacją takich pacjentów. Istotna kyfoza pooperacyjna może rozwinąć się u pacjen-
tów mających duże defekty kolumny przedniej,
obejmujące więcej niż dwa poziomy kręgosłupa,
którzy mają schorzenia klatki piersiowej lub duże
segmentalne zmiany wytwórcze albo znaczną kyfozę przed operacją. U tych pacjentów zalecane jest wzmocnienie tylne. Deformacje kyfotyczne najlepiej koryguje się operacyjnie. Odzyskanie funkcji neurologicznej zależy od rozległości deficytów przed interwencją chirurgiczną.
Kyfoza może się rozwinąć w wyniku destrukcji
lub degeneracji kostnej albo po zabiegu odbarczającym z suboptymalnym instrumentarium.
Czynniki wpływające na poprawę neurologiczną
obejmują cukrzycę, wywiad w kierunku reumatoidalnego zapalenia stawów, zajęcie kręgosłupa szyjnego i opóźnienie zabiegu operacyjnego powyżej 72 godzin od wystąpienia dysfunkcji neurologicznej.
W ostatnio przeprowadzonych badaniach zidentyfikowano wiele czynników związanych
z efektem końcowym u pacjentów z SEA (ramka)
[69, 70]. U osób poniżej 50. roku życia obserwuje
się lepsze efekty końcowe, a ucisk worka oponowego powyżej 50% powoduje gorsze efekty końcowe. Lokalizacja SEA również może wpływać na
przebieg naturalny i reakcję na leczenie: pacjenci z SEA w odcinku lędźwiowo-krzyżowym mają
lepsze efekty końcowe niż pacjenci z SEA w odcinku szyjnym bądź piersiowym; a SEA zlokalizowane z przodu są związane z gorszym efektem
końcowym niż zlokalizowane z tyłu, prawdopodobnie z powodu zwiększonego ryzyka zapalenia kręgosłupa w przednich SEA. Wyniki obserwacji śródoperacyjnych również wpływają na
efekt końcowy: pacjenci z uformowanymi ropniami mają lepszy efekt końcowy niż pacjenci tylko z tkanką ziarniniakową. Tak jak można
oczekiwać, pacjenci z sepsą mają gorsze rokowanie, zaś u tych, którzy później zgłaszają się do lekarza, mają późno postawione rozpoznanie lub
rozpoczęte leczenie, albo u osób z utrwaloną
dysfunkcją zwieraczy rokowanie jest najgorsze.
ICEA
Postępy w zakresie neuroobrazowania i leczenia
przeciwbakteryjnego zmniejszyły chorobowość
i śmiertelność z powodu ICEA. Czynniki związane z dobrym efektem końcowym obejmują młody wiek, brak encefalopatii lub ciężkiego deficytu neurologicznego na początku choroby i brak
schorzeń współistniejących. Złe rokowanie powiązano z udokumentowanymi zespołami wgłabiania, opóźnionym neuroobrazowaniem i niską czujnością kliniczną wobec ICEA u pacjentów
z wczesną encefalopatią.
Strategia wyszukiwania i kryteria wyboru
Pozycje literatury do niniejszego artykułu wybrano przez przeszukiwanie bazy PubMed od stycznia 1966 do listopada 2008 roku
przy użyciu następujących terminów: „spinal epidural abscess” („ropień nadtwardówkowy kanału kręgowego”), „vertebral osteomyelitis”
(„zapalenie kości i szpiku kręgosłupa”), „discitis” („zapalenie krążka
międzykręgowego”), „infectious spondylitis” („infekcyjne zapalenie
kręgosłupa”), „spondylodiscitis” („zapalenie kręgów i krążków międzykręgowych”), „spinal infection” („infekcja kanału kręgowego”),
„spinal abscess” („ropień kanału kręgowego”), „epidural abscess” („ropień nadtwardówkowy”), „epidural infection” („zakażenie nadtwardówkowe”), „complications and spinal infection” („powikłania i infekcja kanału kręgowego”), „traumatic spinal infection” („pourazowa infekcja kanału kręgowego”), „MRI epidural abscess” („ropień nadtwardówkowy w MRI”), „CT epidural abscess” („ropień nadtwardówkowy
w TK”), „iatrogenic epidural abscess” („jatrogenny ropień nadtwardówkowy”), „bacterial epidural abscess” („bakteryjny ropień nadtwardówkowy”), „fungal epidural abscess” („grzybiczy ropień nadtwardówkowy”), „intracranial abscess” („ropień wewnątrzczaszkowy”),
„intracranial epidural abscess” („wewnątrzczaszkowy ropień nadtwardówkowy”), „epidural empyema” („ropniak nadtwardówkowy”), „subdural empyema” („ropniak podtwardówkowy”), „sinusitis intracranial
complications” („powikłania wewnątrzczaszkowe zapalenia zatok”),
„surgical treatment epidural abscess” („leczenie operacyjne ropnia
nadtwardówkowego”), „medical treatment epidural abscess” („leczenie zachowawcze ropnia nadtwardówkowego”), „prognosis epidural
abscess” („rokowanie w ropniu nadtwardówkowym”), „steroids epidural abscess” („steroidy a ropień nadtwardówkowy”), „tuberculosis epidural abscess” („ropień nadtwardówkowy w gruźlicy”) i „tuberculous
spondylitis” („gruźlicze zapalenie kręgosłupa”). Inne źródła obejmowały wyszukiwarkę Center for Disease Control and Prevention, wyszukiwarkę WHO, wyszukiwarkę wirtualnej biblioteki zdrowia Pan American Health Organization, bazę danych LILACS Latin American and Caribbean Health Sciences, bazę danych ADOLEC piśmiennictwa na temat zdrowia młodzieży z wirtualnej biblioteki zdrowia Pan American
Health Organization, wyszukiwarkę Scientific Electronic Library Online,
African Index Medicus of WHO, wyszukiwarkę African Journals Online
i międzynarodową wyszukiwarkę Bioline. Wszystkie bazy przeszukano w listopadzie 2008 roku. Ostateczna bibliografia została zestawiona na podstawie istotności tematów omawianych w niniejszym przeglądzie, z większym naciskiem na serie przypadków i większe badania niż na opisy pojedynczych przypadków. Przejrzano również bibliografię wybranych publikacji.
WNIOSKI
SEA mogą powodować poważne powikłania
neurologiczne, jeśli rozpoznanie jest opóźnione. Zwiększona czujność kliniczna umożliwia wcześniejsze badania diagnostyczne z markerami serologicznymi (OB i stężenie białka
C-reaktywnego) i neuroobrazowaniem. Materiał
do badań mikrobiologicznych powinien być pobrany szybko i natychmiast po tym powinno się
rozpocząć empiryczne leczenie przeciwbakteryjne. Interwencja chirurgiczna nie powinna być
odraczana, ponieważ funkcja przedoperacyjna
jest predyktorem pooperacyjnego stanu neurologicznego. Należy zawsze rozważyć stabilizację kręgosłupa w celu zapobiegania lub korekty
deformacji. Identyfikacja patogennego mikroorganizmu powinna być szybka i zawsze zalecane
jest specyficzne leczenie przeciwbakteryjne oraz
długotrwałe leczenie parenteralne.
51
Manifestacja kliniczna ICEA różni się w zależności od leżących u jej podstaw czynników predysponujących. Najczęstszymi chorobami predysponującymi, które powodują ICEA, są infekcje
zatok przynosowych, a analiza mikrobiologiczna
często identyfikuje wiele mikroorganizmów. Należy bez opóźnienia wprowadzić leczenie empiryczne antybiotykami o szerokim spektrum, dobrze przenikającymi do OUN, a leczenie chirurgiczne we współpracy neurochirurgów i laryngologów jest konieczne u większości pacjentów
w celu ułatwienia oczyszczenia, uzyskania materiału na posiew i naprawy powstałych uszkodzeń
czaszki.
Wkład autorów
G.P. jest głównym autorem artykułu, przejrzał publikacje
angielskie i napisał większość tekstu. G.P.A. przejrzał publikacje latynoamerykańskie i pomógł w opracowaniu części
na temat rozkładu geograficznego i leczenia zachowawczego. W.H. wziął udział w opracowaniu sekcji dotyczącej leczenia chirurgicznego i pomógł w przygotowaniu rycin, tabeli
i ramki. D.R. nadzorował wszystkie części przeglądu, sprawdził tekst i przygotował ryciny.
Konflikt interesów
Nie zgłaszamy konfliktu interesów.
Tłumaczenie: dr n. med. Kinga Buraczyńska
Piśmiennictwo
1. Reihsaus E, Waldbaur H, Seeling W. Spinal epidural abscess:
a meta-analysis of 915 patients. Neurosurg Rev 2000; 23:
175–204.
2. Sampath P, Rigamonti D. Spinal epidural abscess: a review of
epidemiology, diagnosis, and treatment. J Spinal Disord 1999;
12: 89–93.
3. Baker AS, Ojemann RG, Swartz MN, Richardson EP. Spinal epidural abscess. N Engl J Med 1975; 293: 463–68.
4. Hlavin ML, Kaminski HJ, Ross JS, Ganz E. Spinal epidural abscess: a ten-year perspective. Neurosurgery 1990; 27: 177–84.
5. Walter RS, King JC, Manley J, Rigamonti D. Spinal epidural abscess in infancy: successful percutaneous drainage in
a nine -month-old and review of the literature. Pediatr Infect
Dis J 1991; 10: 860–64.
6. Grieve JP, Ashwood N, O’Neill KS, Moore AJ. A retrospective
study of surgical and conservative treatment for spinal extradural abscess. Eur Spine J 2000; 9: 67–71.
7. Kuker W, Mull M, Mayfrank L, Topper R, Thron A. Epidural spinal infection. Variability of clinical and magnetic resonance
imaging findings. Spine 1997; 22: 544–50.
8. Soehle M, Wallenfang T. Spinal epidural abscesses: clinical
manifestations, prognostic factors, and outcomes. Neurosurgery 2002; 51: 79–85.
9. Metta H, Corti M, Redini L, Yampolsky C, Schtirbu R. Spinal
epidural abscess due to Mycobacterium tuberculosis in a patient with AIDS: case report and review of the literature. Braz
J Infect Dis 2006; 10: 146–48.
10. Fountas KN, Duwayri Y, Kapsalaki E, et al. Epidural intracranial
abscess as a complication of frontal sinusitis: case report and
review of the literature. South Med J 2004; 97: 279–82.
11. Clayman GL, Adams GL, Paugh DR, Koopmann CF. Intracranial
complications of paranasal sinusitis: a combined institutional
review. Laryngoscope 1991; 101: 234–39.
12. Moonis G, Granados A, Simon SL. Epidural hematoma as
a complication of sphenoid sinusitis and epidural abscess:
a case report and literature review. Clin Imaging 2002; 26:
382–85.
13. Hlavin ML, Kaminski HJ, Fenstermaker RA, White RJ. Intracranial suppuration: a modern decade of postoperative subdural empyema and epidural abscess. Neurosurgery 1994; 34:
974–80.
14. Bostrom A, Oertel M, Ryang Y, et al. Treatment strategies and
outcome in patients with non-tuberculous spinal epidural abscess – a review of 46 cases. Minim Invasive Neurosurg 2008;
51: 36–42.
15. Chang WC, Tsou HK, Kao TH, Yang MY, Shen CC. Successful treatment of extended epidural abscess and long segment osteomyelitis: a case report and review of the literature. Surg Neurol 2008; 69: 117–20.
16. Darouiche RO. Spinal epidural abscess. N Engl J Med 2006;
355: 2012–20.
52
17. Davis DP, Wold RM, Patel RJ, et al. The clinical presentation
and impact of diagnostic delays on emergency department
patients with spinal epidural abscess. J Emerg Med 2004; 26:
285–91.
18. Hitchon PW, Osenbach RK, Yuh WT, Menezes AH. Spinal infections. Clin Neurosurg 1992; 38: 373–87.
19. Mackenzie AR, Laing RB, Smith CC, Kaar GF, Smith FW. Spinal
epidural abscess: the importance of early diagnosis and treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65: 209–12.
20. Nussbaum ES, Rigamonti D, Standiford H, Numaguchi Y,
Wolf AL, Robinson WL. Spinal epidural abscess: a report of 40
cases and review. Surg Neurol 1992; 38: 225–31.
21. Osenbach RK, Hitchon PW, Menezes AH. Diagnosis and management of pyogenic vertebral osteomyelitis in adults. Surg
Neurol 1990; 33: 266–75.
22. Chuo CY, Fu YC, Lu YM, et al. Spinal infection in intravenous
drug abusers. J Spinal Disord Tech 2007; 20: 324–28.
23. Kombogiorgas D, Seth R, Athwal R, Modha J, Singh J. Suppurative intracranial complications of sinusitis in adolescence.
Single institute experience and review of literature. Br J Neurosurg 2007; 21: 603–09.
24. Calfee DP, Wispelwey B. Brain abscess, subdural empyema,
and intracranial epidural abscess. Curr Infect Dis Rep 1999; 1:
166–71.
25. McIntyre PB, Lavercombe PS, Kemp RJ, McCormack JG. Subdural and epidural empyema: diagnostic and therapeutic
problems. Med J Aust 1991; 154: 653–57.
26. Morrison J, Pai M, Hopewell PC. Tuberculosis and latent tuberculosis infection in close contacts of people with pulmonary tuberculosis in low-income and middle -income countries: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis
2008; 8: 359–68.
27. Pando MA, De Salvo C, Bautista CT, et al. Human immunodeficiency virus and tuberculosis in Argentina: prevalence, genotypes and risk factors. J Med Microbiol 2008; 57: 190–97.
28. Ellis RJ, Joseph J, de Almeida SM. NeuroAIDS in Brazil. J Neurovirol 2007; 13: 89–96.
29. Pereira CE, Lynch JC. Spinal epidural abscess: an analysis of 24
cases. Surg Neurol 2005; 63: S26–29.
30. Urrutia J, Rojas C. Extensive epidural abscess with surgical treatment and long term follow up. Spine J 2007; 7: 708–11.
31. Del Brutto O. Practical aspects of bacterial infections of the
central nervous system. Revista Ecuatoriana de Neurologia
2002; 11.
32. Loembe PM, Okome -Kouakou M, Alliez B. Suppurative intracranial infections in Africa. Med Trop (Mars) 1997; 57: 186–94
[in French].
33. Loembe PM, Idoundou-Antimi JS, Kouakou MO, Mwanyombet-Ompounga L, Kouna P, Assengone -Zeh Y. How to manage intracranial empyemas in the absence of computerized tomography? Sante 1997; 7: 173–76 [in French].
34. Lu CH, Chang WN, Lui CC, Lee PY, Chang HW. Adult spinal epidural abscess: clinical features and prognostic factors. Clin
Neurol Neurosurg 2002; 104: 306–10.
35. Chen WC, Wang JL, Wang JT, Chen YC, Chang SC. Spinal epidural abscess due to Staphylococcus aureus: clinical manifestations and outcomes. J Microbiol Immunol Infect 2008; 41:
215–21.
36. Pina MA, Modrego PJ, Uroz JJ, Cobeta JC, Lerin FJ, Baiges JJ.
Brucellar spinal epidural abscess of cervical location: report of
four cases. Eur Neurol 2001; 45: 249–53.
37. Kokes F, Aciduman A, Gunaydin A, Kinikli S. A rare cause of
“foot drop”: spinal epidural brucella granuloma. Turk Neurosurg 2007; 17: 255–59.
38. Lange M, Tiecks F, Schielke E, Yousry T, Haberl R, Oeckler R.
Diagnosis and results of different treatment regimens in
patients with spinal abscesses. Acta Neurochir 1993; 125:
105–14.
39. Recinos PF, Pradilla G, Crompton P, Thai QA, Rigamonti D. Spinal epidural abscess: diagnosis and treatment. Operat Tech
Neurosurg 2004; 7: 188–92.
40. Rigamonti D, Liem L, Sampath P, et al. Spinal epidural abscess:
contemporary trends in etiology, evaluation, and management. Surg Neurol 1999; 52: 189–96.
41. Kaptan H, Cakiroglu K, Kasimcan O, Kilic C. Bilateral frontal
epidural abscess. Neurocirugia 2008; 19: 55–57.
42. Stabler A, Reiser MF. Imaging of spinal infection. Radiol Clin
North Am 2001; 39: 115–35.
43. Angtuaco EJ, McConnell JR, Chadduck WM, Flanigan S. MR
imaging of spinal epidural sepsis. AJR Am J Roentgenol 1987;
149: 1249–53.
44. Sandhu FS, Dillon WP. Spinal epidural abscess: evaluation
with contrast-enhanced MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol
1991; 12: 1087–93.
45. Parkinson JF, Sekhon LH. Spinal epidural abscess: appearance
on magnetic resonance imaging as a guide to surgical management. Report of five cases. Neurosurg Focus 2004; 17: E12.
46. Pompucci A, De Bonis P, Sabatino G, et al. Cranio -spinal subdural empyema due to S. intermedius: a case report. J Neuroimaging 2007; 17: 358–60.
47. van de Beek D, Campeau NG, Wijdicks EF. The clinical challenge of recognizing infratentorial empyema. Neurology 2007;
69: 477–81.
48. Tsuchiya K, Osawa A, Katase S, Fujikawa A, Hachiya J, Aoki S.
Diffusion-weighted MRI of subdural and epidural empyemas.
Neuroradiology 2003; 45: 220–23.
49. Curry WT, Hoh BL, Amin-Hanjani S, Eskandar EN. Spinal epidural abscess: clinical presentation, management, and outcome.
Surg Neurol 2005; 63: 364–71.
50. Danner RL, Hartman BJ. Update on spinal epidural abscess:
35 cases and review of the literature. Rev Infect Dis 1987; 9:
265–74.
51. Siddiq F, Chowfin A, Tight R, Sahmoun AE, Smego RA. Medical
vs surgical management of spinal epidural abscess. Arch Intern Med 2004; 164: 2409–12.
52. Maslen DR, Jones SR, Crislip MA, Bracis R, Dworkin RJ, Flemming JE. Spinal epidural abscess. Optimizing patient care.
Arch Intern Med 1993; 153: 1713–21.
53. Weinstein MA, Eismont FJ. Infections of the spine in patients
with human immunodeficiency virus. J Bone Joint Surg Am
2005; 87: 604–09.
54. Park DW, Sohn JW, Kim EH, et al. Outcome and management
of spinal tuberculosis according to the severity of disease:
a retrospective study of 137 adult patients at Korean teaching
hospitals. Spine 2007; 32: E130–35.
55. Bracken MB. Steroids for acute spinal cord injury. Cochrane
Database Syst Rev 2002: CD001046.
56. Bracken MB. Methylprednisolone and acute spinal cord injury: an update of the randomized evidence. Spine 2001;
26:S47–54.
57. Bracken MB. Pharmacological interventions for acute spinal
cord injury. Cochrane Database Syst Rev 2000: CD001046.
58. Witham TF, Khavkin YA, Gallia GL, Wolinsky JP, Gokaslan ZL.
Surgery insight: current management of epidural spinal cord
compression from metastatic spine disease. Nat Clin Pract
Neurol 2006; 2: 87–94.
59. Fu ES, Saporta S. Methylprednisolone inhibits production of
interleukin-1 beta and interleukin-6 in the spinal cord following compression injury in rats. J Neurosurg Anesthesiol
2005; 17: 82–85.
60. Wessling H, de las Heras P. Cervicothoracolumbar spinal epidural abscess with tetraparesis. Good recovery after non-surgical treatment with antibiotics and dexamethasone.
Case report and review of the literature. Neurocirugia 2003;
14: 529–33.
61. Knutti O, Kaech DL. Postoperative high cervical quadriplegia after transoral biopsy of a paravertebral tuberculous abscess with epidural extension: complete resolution after decompressive laminectomy and high-dose methylprednisolone. Acta Neurochir 1997; 139: 158–59.
62. Akova M, Akalin HE, Korten V, Ozgen T, Erbengi A. Treatment
of intracranial abscesses: experience with sulbactam/ampicillin. J Chemother 1993; 5: 181–85.
63. Savitz MH, Dickinson T. Drug therapy for intracranial suppuration. Am Fam Physician 1988; 37: 341–44.
64. Oertel MF, Ryang Y, Ince A, Gilsbach JM, Rohde V. Microsurgical therapy of symptomatic lumbar juxta facet cysts. Minim
Invasive Neurosurg 2003; 46: 349–53.
65. Hsieh PC, Wienecke RJ, O’Shaughnessy BA, Koski TR, Ondra SL. Surgical strategies for vertebral osteomyelitis and epidural abscess. Neurosurg Focus 2004; 17: E4.
66. Chen WH, Jiang LS, Dai LY. Surgical treatment of pyogenic vertebral osteomyelitis with spinal instrumentation. Eur Spine J
2007; 16: 1307–16.
67. Yilmaz N, Kiymaz N, Yilmaz C, et al. Surgical treatment outcome of subdural empyema: a clinical study. Pediatr Neurosurg
2006; 42: 293–98.
68. Ameline E, Wagner I, Delbove H, Coquille F, Visot A, Chabolle F. Cranialization of the frontal sinus. Ann Otolaryngol Chir
Cervicofac 2001; 118: 352–58 [in French].
69. Khanna RK, Malik GM, Rock JP, Rosenblum ML. Spinal epidural abscess: evaluation of factors infl uencing outcome. Neurosurgery 1996; 39: 958–64.
70. Tang HJ, Lin HJ, Liu YC, Li CM. Spinal epidural abscess – experience with 46 patients and evaluation of prognostic factors.
J Infect 2002; 45: 76–81.
53
Copyright
py g wydania
y
ppolskiego
g © 2011 byy Wydawnictwo
y
Czelejj Sp.
p z o.o.
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania
pregabaliny u pacjentów z obwodową
neuropatią cukrzycową lub neuralgią
popółpaścową: badanie otwarte,
nieporównawcze, z elastycznym dawkowaniem
Efficacy and safety of pregabalin in patients with diabetic
peripheral neuropathy or postherpetic neuralgia:
open-label, non-comparative, flexible-dose study
Ralf Baron1, Ulrike Brunnmüller2,
Matthias Brasser2, Michael May3,
Andreas Binder1
1
Division of Neurological Pain Research and Therapy,
Department of Neurology, University Hospital
of Schleswig-Holstein, Kolonia, Niemcy
2
Medicals Affairs, Pfizer Pharma GmbH, Niemcy
3
Clinical Project Management, Pfizer Pharma GmbH, Niemcy
European Journal of Pain 12 (2008), 850-858
Copyright© 2007 European Federation of Chapters of the International
Association for the Study of Pain. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.
Słowa kluczowe: ogólne wrażenie zmiany stanu
w ocenie pacjenta, kliniczne ogólne wrażenie zmiany bólu
neuropatycznego, cukrzycowa neuropatia obwodowa,
neuralgia popółpaścowa, pregabalina
54
Stres zc zenie
W warunkach praktyki klinicznej przeprowadziliśmy ocenę skuteczności i bezpieczeństwa elastycznego dawkowania pregabaliny u pacjentów z obwodową neuropatią cukrzycową (diabetic peripheral neuropathy – DPN) albo neuralgią popółpaścową
(postherpetic neuralgia – PHN). Następnie zbadaliśmy korelację niespecyficznych
miar zmiany (skale ogólnego wrażenia zmiany stanu w ocenie pacjenta i lekarza,
Patient Global Impression of Change – PGIC i Clinician Global Impression of Change
– CGIC) i określonymi miarami zachorowalności.
Pierwotnym punktem końcowym tego prospektywnego, otwartego, niekontrolowanego placebo badania były korelacje między ogólnym wrażeniem zmiany stanu (PGIC
i CGIC) oraz zmianami w zakresie bólu, snu oraz w wynikach niepokoju, jak zostało to
ocenione na podstawie numerycznych albo wizualnych skal oceny.
W 53 centrach klinicznych biorących udział w badaniu do analizy włączono w sumie
217 pacjentów ambulatoryjnych. Najczęściej stosowany sposób dawkowania pregabaliny polegał na zastosowaniu początkowej dawki 150 mg/dobę i zwiększeniu
dawki do 300 mg/dobę po tygodniu (średnio 301 mg/dobę, podawane w dwóch
dawkach podzielonych). Znaczące zmiany w zakresie oceny bólu, snu i w skalach
niepokoju (-40%, -43%, -42%) między wizytą wstępną (baseline) i zakończeniem
badania po upływie 4-tygodniowego okresu leczenia pregabaliną były zbliżone do
zmian stwierdzonych zarówno w ocenie skali PGIC, jak i CGIC. Korelacja zarówno skali
PGIC, jak i CGIC wynosiła 0,60 dla bólu, 0,51 dla snu i odpowiednio 0,20 albo 0,13
w przypadku korelacji niepokoju z PGIC i CGIC. Wszystkie korelacje z wyjątkiem pary
zmiennych CGIC/niepokój osiągnęły poziom istotności statystycznej.
Podsumowując, pregabalina podawana w dawkach elastycznych zmniejszała ból,
miała pozytywny wpływ na sen, niepokój oraz stan ogólny i była dobrze tolerowana.
Skuteczność i profil bezpieczeństwa tego leku były zgodne z danymi otrzymanymi
z kontrolowanych prób klinicznych. PGIC i CGIC oraz określone skale bólu i snu były
ogólnie dobrze skorelowane, ale nierównoznaczne; zależność taka nie zachodziła
w odniesieniu do wyników oceny niepokoju.
1. WPROWADZENIE
Ból neuropatyczny, zdefiniowany jako „ból zainicjowany albo spowodowany przez pierwotne uszkodzenie bądź zaburzenie funkcji układu
nerwowego” [Merskey, 2002], obejmujący obwodowe albo ośrodkowe drogi nocyceptywne,
jest ważną składową wielu stanów chorobowych
związanych z bólem przewlekłym. Jego spektrum waha się od stanów oczywistego bólu neuropatycznego, takich jak ból po amputacji, bolesne polineuropatie, mielopatie, stwardnienie
rozsiane, neuralgia nerwu trójdzielnego, neuralgia popółpaścowa (postherpetic neuralgia – PHN)
i ośrodkowy ból po udarze mózgu, do stanów bólowych z niejasnymi objawami uszkodzenia nerwu, jak bóle krzyża [Freynhagen i wsp., 2006 a, b;
Jensen i wsp., 2001; Rasmussen i wsp., 2004]. Ból
neuropatyczny ma zwykle znaczne nasilenie,
wolno ustępuje i jest objawem bardzo niepokojącym [Rasmussen i wsp., 2004]. Często towarzyszą mu zaburzenia snu i niepokój albo depresja (triada bólowa) [Fishbain, 1999; Jensen i wsp.,
2001] i może przyczynić się do nasilenia niepełnosprawności, kalectwa i znaczącego zmniejszenia jakości życia pacjentów związanej ze zdrowiem [Harden i Cohen, 2003; Meyer-Rosberg
i wsp., 2001].
Ból neuropatyczny, mimo że wiadome jest
jego pochodzenie, stanowi duże wyzwanie terapeutyczne i do dnia dzisiejszego nie jest znany żaden pojedynczy lek, który wpływałby na
wszystkie stany chorobowe i leżące u ich podstaw mechanizmy [Finnerup i wsp., 2005]. Znaczny postęp dokonał się jednak w leczeniu częstych stanów związanych z obwodowym bólem
neuropatycznym, takich jak cukrzycowa neuropatia obwodowa (diabetic peripheral neuropathy
– DPN) albo neuralgia popółpaścowa (postherpetic neuralgia – PHN).
Pregabalina, analog neuroprzekaźnika – kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), jest ligandem podjednostki alfa2-delta1 (α2-δ1) zależnych
od napięcia kanałów wapniowych [Field i wsp.,
2006; Fink i wsp., 2002]. Wybiórcze, wysokie powinowactwo wiązania do tego białka zmniejsza napływ wapnia i hamuje uwalnianie niektórych neuroprzekaźników, takich jak glutaminian,
noradrenalina albo substancja P [Dooley i wsp.,
2002; Fink i wsp., 2002] oraz ma działanie znieczulające, anksjolityczne i przeciwdrgawkowe.
Interesującym faktem jest to, że pregabalina nie
ma żadnego wpływu na receptory GABA, nie
jest przekształcana do GABA ani do metabolitów
GABA-ergicznych oraz nie ma wpływu na wychwyt albo degradację GABA [Shneker i McAuley, 2005].
Dane dotyczące skuteczności pregabaliny stosowanej w DPN i PHN są dostępne na podstawie
11 ukończonych, randomizowanych, kontrolowanych placebo, podwójnie ślepych prób. Spośród nich pięć z ustalonym dawkowaniem pregabaliny przeprowadzonych zostało u pacjentów
z DPN [Lesser i wsp., 2004; Richter i wsp., 2005;
Rosenstock i wsp., 2004], cztery badania z ustalonym dawkowaniem u chorych z PHN [Dworkin i wsp., 2003; Sabatowski i wsp., 2004; van
Seventer i wsp., 2006], zaś jedno badanie z elastycznym dawkowaniem obejmowało pacjentów z DPN albo PHN [Freynhagen i wsp., 2005].
Z wyjątkiem dwóch badań pregabalina była znacząco bardziej skuteczna niż placebo. Ogólnie
rzecz biorąc, dawki pregabaliny w różnych badaniach wahały się od 75 mg do 600 mg z dawką 150 -600 mg ustaloną jako efektywny zakres
dawkowania w tych wskazaniach.
Istotą nauki jest to, że zanim zostaną ustalone
pewne wnioski, odkrycia z jednych badań muszą zostać potwierdzone w różnych innych. Tak
więc obecne badanie jest drugim badaniem służącym do oceny skuteczności i bezpieczeństwa
4-tygodniowego elastycznego dawkowania pregabaliny stosowanej w leczeniu otwartym pacjentów z DPN i PHN. Dodatkowo badanie to
miało na celu ocenę związku pomiędzy szeroko
stosowanymi skalami ogólnego wrażenia zmiany stanu w ocenie pacjenta i lekarza (PGIC i CGIC)
oraz określonymi skalami bólu, snu i niepokoju,
które są stosowane w wielu próbach klinicznych
w bólu neuropatycznym.
2. METODY
2.1. Projekt badania
Badanie miało charakter prospektywny, nieporównawczy, otwarty i zostało przeprowadzone między listopadem 2004 r. i lutym 2006 r.
w 53 centrach klinicznych w Niemczech zgodnie
z Deklaracją Helsińską i jej ostatnią rewizją oraz
zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej
(good clinical practice – GCP). Protokół badania
został oceniony i zatwierdzony przez instytucjonalną radę recenzji Uniwersytetu Kolońskiego.
Przed włączeniem do badania wszyscy pacjenci
podpisali formularz świadomej zgody. Badanie
obejmowało 2-tygodniową fazę składającą się
z okresu przesiewowego/dostosowania leczenia/wizyty wstępnej bez pregabaliny, a następnie 4-tygodniową fazę leczenia pregabaliną.
55
2.2. Pacjenci
Pacjenci byli kwalifikowani do uczestnictwa
w badaniu, jeżeli spełnili następujące kryteria włączenia: pacjenci ambulatoryjni w wieku ≥ 18 lat, rozpoznanie DPN (zdefiniowane jako
cukrzyca typu 1. albo 2. z bolesną, obwodową,
symetryczną czuciowo-ruchową polineuropatią
trwającą przez 1-5 lat; poziomy hemoglobiny glikozylowanej HbAlc ≤ 11%) albo PHN (zdefiniowane jako obecność bólu utrzymującego się przez
ponad 3 miesiące, ale krócej niż 5 lat po ustąpieniu wysypki skórnej spowodowanej przez półpasiec). W okresie przesiewowym na początku fazy
dostosowania leczenia i na wizycie wstępnej poziom bólu zgłaszany przez pacjentów musiał wynosić przynajmniej 4 w 0 -10 punktowej numerycznej skali oceny.
Pacjenci byli wyłączeni z badania, jeżeli stwierdzano u nich jakiekolwiek znaczące klinicznie albo niestabilne stany chorobowe bądź
nieprawidłowości w wynikach laboratoryjnych.
Kobiety, które były w ciąży, karmiły piersią albo
potencjalnie mogły zajść w ciążę, niestosujące
skutecznej antykoncepcji, również nie były kwalifikowane do badania. Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 2 lat stwierdzono złośliwy proces
nowotworowy albo przewidywano, że będą wymagać przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego podczas trwania badania także zostali wyłączeni, podobnie jak osoby, u których stwierdzono nieprawidłowe parametry hematologiczne
albo klirens kreatyniny < 60 ml/min wyliczony na
podstawie wzoru Cockrofta-Gaulta. Do badania
nie mogli być włączeni również pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy stwierdzono
nadużywanie alkoholu albo uzależnienie od leków. Osoby, które uczestniczyły w poprzednich
próbach klinicznych z pregabaliną albo w ciągu
miesiąca przed okresem przesiewowym przyjmowały jakiekolwiek leki czy środki doświadczalne, również zostały wyłączone. Specyficzne dla badania kryteria wykluczenia obejmowały stwierdzoną alergię na pregabalinę albo
jeden z jej składników, nietolerancję galaktozy,
niedobór laktazy albo złe wchłanianie glukozy-galaktozy, niedokrwistość złośliwą w wywiadzie, nieleczoną niedoczynność tarczycy, przewlekłe albo ostre (w ciągu ostatnich 3 miesięcy)
zapalenie wątroby typu B bądź infekcję wirusem
typu C, infekcję HIV albo przyjmowanie potencjalnych retinotoksyn w jakimkolwiek czasie (hydroksychlorochina, deferoksamina, tiorydazyna,
wigabatryna). Wyłączeni zostali również pacjenci, u których występowały zaburzenia neurologiczne, inne zespoły bólowe niezwiązane z DPN
albo PHN bądź zmiany skórne na obszarze skóry objętym polineuropatią, które w opinii bada-
56
cza mogłyby wpływać na ocenę bólu neuropatycznego.
Dopuszczalne było stosowanie następujących
klas leków, pod warunkiem że pacjenci stosowali je w sposób stały przez przynajmniej 3 dni
przed wizytą wstępną i jeżeli terapia nie została zainicjowana albo zmieniona podczas badania: leki przeciwpadaczkowe (wyjątek: gabapentyna), aspiryna, środki przeciwbólowe i steroidy
oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, przeciwdepresyjne i leki stosowane zazwyczaj do
złagodzenia bólu neuropatycznego oraz innych
objawów (np. benzodiazepiny, leki rozluźniające
mięśnie szkieletowe, kapsaicyna, lidokaina, miejscowe środki znieczulające, opioidy, tramadol,
memantyna, kwas alfa-liponowy). Stosowanie leczenia niefarmakologicznego, takiego jak przezskórna elektryczna stymulacja nerwów, akupunktura, masaż, fizykoterapia, było dozwolone
wówczas, gdy leczenie tego typu było stosowane w sposób stały przez ≥ 30 dni przed wizytą
wstępną. Jeżeli pacjent doświadczał nieznośnego bólu związanego z PHN albo DPN, jako leczenie ratunkowe zezwolono na podanie aspiryny (aż do maksymalnej dawki 325 mg/dobę)
bądź paracetamolu (aż do maksymalnej dawki
4 g/dobę).
Podczas badania pacjentom zalecano utrzymanie typowej codziennej aktywności i nie zalecano rozpoczynania albo zmiany reżimu ćwiczeń
bądź leczenia niefarmakologicznego, gdyż mogłoby to wpłynąć na wyniki skuteczności oparte na wynikach skal bólu. Jeżeli pacjent przyjmował jakiekolwiek leki przeciwcukrzycowe, zalecano ustabilizowanie ich dawki przed rozpoczęciem leczenia lekiem badanym i utrzymanie
stałej dawki w granicach bezpieczeństwa przez
cały okres badania.
2.3. Leczenie
Wizyty kliniczne odbyły się siedem razy (ryc. 1).
Pacjenci otrzymywali elastycznie dostosowane,
zoptymalizowane dawki pregabaliny. Dostępne dawki pregabaliny wynosiły 150 mg/dobę,
300 mg/dobę albo 600 mg/dobę (dawka maksymalna). Leczenie rozpoczynano na wizycie
wstepnej od dawki 150 mg/dobę. Opierając się
na indywidualnej odpowiedzi na leczenie i tolerancji leku, od 4. dnia dawkowanie było zwiększane do 300 mg/dobę. Jeżeli było to konieczne,
od 14. dnia dawka pregabaliny mogła być zwiększona do maksymalnej dawki 600 mg/dobę. Pacjenci przyjmowali kapsułki pregabaliny dwa
razy dzienne z wodą (z jedzeniem albo bez), rano
i wieczorem. Podczas fazy dostosowania dawki
leku (tylko u pacjentów leczonych wcześniej in-
4 tygodnie leczenia
Pregabalina mg/dobę
600
300
Zmiany dawki w oparciu o odpowiedź
na leczenie i tolerancję leku
150
Brak leczenia
-14
-7
0
V1
V2
V3
Faza
Okres
Wizyta
przesiewowy dostosowania wyjściowa
dawki leku (baseline)
(skrining)
14
47
V4
V5V6
28
Dni
V7
Wizyta
Zakończenie leczenia
Ryc. 1. Ogólny plan projektu badania. Wszystkie wizyty badania, z wyjątkiem 4. dnia (V4), można było przeprowadzić w ciągu ± 2 dni od zaplanowanego dnia badania. Natomiast wizyty dnia 4. były obowiązkowo przeprowadzane dokładnie w zaplanowanym dniu. Po V7 pacjenci mogli
wejść do fazy kontynuacji badania.
nymi lekami stosowanymi w bólu neuropatycznym) leki przeciwwskazane podczas fazy leczenia pregabaliną należało odstawić.
2.4. Ocena skuteczności i bezpieczeństwa
W celu dokumentacji bólu u pacjentów zastosowano 11-punktową numeryczną punktową skalę
oceny bólu (0 = brak bólu, 10 = najgorszy możliwy ból). Każdego ranka po obudzeniu pacjenci
rejestrowali w dzienniczkach intensywność bólu
neuropatycznego z ostatnich 24 godzin. Podobne codzienne narzędzie punktowej oceny zastosowano do oceny snu (Dziennik zakłócenia snu
– Sleep Interference Diary). Niepokój był oceniany w Dzienniczku niepokoju (Daily Anxiety Diary),
który składał się z analogowej skali wizualnej wahającej się od 0 mm (brak niepokoju) do 100 mm
(niepokój znacznego stopnia). Samoocena była
przeprowadzana każdego dnia po przebudzeniu. Skala snu medical outcome study (MOS) jest
wypełnianym przez pacjenta kwestionariuszem
zawierającym 7 podskal mierzących wpływ snu
na związaną ze zdrowiem jakość życia [Hays i Stewart, 1992]. Ocena ta była wykonywana na wizycie wstępnej i na zakończenie badania. Za pomocą Skali satysfakcji z leczenia bólu (pain treatment
satisfaction scale – PTSS), również wypełnianej
przez pacjentów na wizycie wstępnej i na koniec
leczenia, oceniano wpływ stosowanego aktualnie przez pacjenta leku przeciwbólowego [Evans
i wsp., 2004]. Za pomocą tego kwestionariusza
oceniano domenę Aktualnego leku przeciwbólowego (Current Pain Medication), która składała
się z ośmiu elementów punktowanych od 1 do 5
(1 = całkowita zgoda, 5 = brak zgody w ogóle).
Dodano jedno dodatkowe pytanie z innej domeny dotyczące całkowitej satysfakcji, punktowane w skali od 1 do 5 (1 = bardzo usatysfakcjonowany, 5 = bardzo niezadowolony). EQ -5D
– krótki formularz stanu zdrowia, który był wypełniany na wizycie wstępnej i na zakończenie
leczenia – składał się z pięciu elementów: mobilność, samoobsługa, zwykła aktywność, ból/
dyskomfort, niepokój/depresja (określanych jako
1 = brak problemów/brak bólu/niepokoju albo
przygnębienia, 2 = pewne problemy/umiarkowany ból/umiarkowany niepokój albo przygnębienie, 3 = niezdolny do wykonywania czynności/ekstremalny ból/znacznego stopnia niepokój
albo przygnębienie) i wizualnej skali analogowej
(0 mm = najgorszy wyobrażalny stan zdrowia, do
100 mm = najlepszy wyobrażalny stan zdrowia)
[Brooks, 1996].
Skala ogólnego wrażenia zmiany stanu w ocenie pacjenta (PGIC), samoocena całkowitej zmiany stanu pacjenta od początku badania, była wypełniona na końcu badania z zastosowaniem
7-punktowej skali Likerta (1 = znacznego stopnia
57
10,0
7,5
+
+
5,0
+
+
+
2,5
Ryc. 2. Główny wynik oceny
bólu w trakcie poszczególnych
wizyt. Linia na środku prostokątnego pola wskazuje medianę; sam prostokąt wskazuje
granice 25. i 75. percentyla; linie
pionowe („wąsy”) reprezentują wartości minimalne i maksymalne. + = wartość średnia; wizyta 3. była wizytą wstępną, na
której rozpoczęto leczenie pregabaliną, wizyta 7. została zaplanowana po 4 tygodniach leczenia.
0
Wizyta 3.
Wizyta 4.
Wizyta 5.
poprawa do 7 = znacznego stopnia pogorszenie)
[Guy, 1976]. Podobnie zastosowano 7-punktową
skalę Likerta dla Skali ogólnego wrażenia zmiany
stanu w ocenie lekarza (CGIC), uzupełnianej przez
lekarza na końcu badania w celu oceny całkowitej zmiany stanu u pacjenta od początku badania [Guy, 1976].
Bezpieczeństwo leczenia zostało ocenione
na podstawie analizy powstałych na skutek leczenia i związanych z leczeniem działań niepożądanych. Ze względu na liczebność próby nie
przeprowadzono analizy związku działań niepożądanych z wiekiem osób badanych. Dane laboratoryjne i parametry życiowe zostały przeanalizowane w okresie przesiewowym i na wizycie końcowej.
2.5. Metody statystyczne
Za pierwotny punkt końcowy skuteczności uznano korelację między stanem ogólnym (zmierzonym za pomocą PGIC i CGIC) oraz zmianami między wizytą wstępną i 4. tygodniem w odniesieniu do punktacji bólu, niepokoju i snu. Ocena
szacunkowa liczebności próby została oparta na
modelu regresji liniowej. Przy liczebności próby
wynoszącej 191 osób i zastosowaniu modelu regresji liniowej z jedną kowariancją o normalnej
dystrybucji, dwustronny test dla współczynnika
korelacji ρ = 0 przy 5% poziomie istotności osiągnąłby siłę 80%.
Do analizy średniej punktacji bólu, snu i niepokoju w czasie zastosowano zestawienia opisowe. Efekty leczenia zmierzone za pomocą zmiennych PGIC/CGIC i redukcja średnich punktacji
bólu, snu i niepokoju zostały przeanalizowane
przez dwustronny test dla różnic (test t z zastosowaniem korelacji rang Spearmana) w stosun-
58
Wizyta 6.
Wizyta 7.
ku do 0 (H0: ρ = 0 wobec HA: ρ/0) przy 5% poziomie istotności. Ponieważ była to analiza badawcza, nie zastosowano żadnego dostosowania dla
testowania wielokrotnego. Jednoczesna analiza
wpływu wyników PGIC/CGIC oraz średnich wartości dla skal bólu, snu i niepokoju (ocenianych
na wizycie wstępnej, jak również ich zmiany od
wizyty wstępnej) została dokonana na drodze
analizy kowariancyjnej z uwzględnieniem wieku,
płci, rozpoznania, czasu od ustalenia rozpoznania oraz zastosowanego wcześniej leczenia jako
czynników dodatkowych.
Czas do początku odpowiedzi podczas pierwszego tygodnia był analizowany przez metody
analizy przeżycia. Obliczenie zmiany procentu
zostało oparte na wartościach średnich. Wartości
p dla zmian wielkości końcowych wobec wielkości wstępnych zostały obliczone przy użyciu sparowanego testu t i testu chi-kwadrat
Pierwotna analiza zarówno dla skuteczności,
jak i bezpieczeństwa objęła wszystkich 217 pacjentów, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę leku i przeprowadzono u nich pomiar przynajmniej jednej odpowiedzi odnośnie do skuteczności leczenia po wizycie wstępnej. W przypadku wartości brakujących zastosowano metodę
przenoszenia ostatniej obserwacji (last observation carried forward – LOCF).
3. WYNIKI
3.1. Charakterystyka pacjentów i dane
demograficzne
Ocenie przesiewowej (skrining) poddano łącznie 292 pacjentów, a 217 chorych zostało poddanych leczeniu pregabaliną. Dwadzieścioro troje
pacjentów (20/138 w grupie DPN i 3/56 w grupie
Tabela I. Średni wynik oceny bólu w podgrupach
Podgrupy
Wiek, lata
Płeć
Pierwotne rozpoznanie
Wcześniejsze leczenie
18-44
45-64
≥ 65
Mężczyźni
Kobiety
DPN
PHN
Gabapentyna
Karbamazepina
Leki przeciwdepresyjne
Inne leki
Wizyta wstępna
N
Średnia
16
6,1
100
6,4
93
6,3
114
6,4
95
6,2
151
6,4
58
6,2
6,7
41
6,1
37
6,4
88
6,1
43
SD
1,2
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
1,4
1,5
1,6
1,5
1,2
Wizyta końcowa
Średnia
SD
4,3
2,4
4,2
2,2
3,3
2,2
3,8
2,2
3,9
2,3
3,8
2,3
3,8
2,2
2,6
4,3
2,0
3,9
2,3
3,6
2,0
3,9
Zmiana
Średnia
-1,7
-2,2
-3,0
-2,6
-2,3
-2,5
-2,4
-2,4
-2,2
-2,8
-2,2
SD
1,8
2,0
2,1
2,1
2,1
2,1
2,0
2,2
1,9
2,2
1,8
Numeryczna skala oceny od 0 = brak bólu do 10 = najgorszy możliwy ból. Cały zestaw analizy, ostatnie obserwacje przeniesione. DPN (diabetic peripheral neuropathy) – cukrzycowa neuropatia
obwodowa; PHN (postherpetic neuralgia) – neuralgia popółpaścowa; SD (standard deviation) – odchylenie standardowe.
PNH) przedwcześnie zakończyło badanie (z powodu działań niepożądanych n = 17, braku skuteczności n = 2, niezgłoszenia się pacjenta n = 2,
innych n = 2). W 18 przypadkach przerwanie badania było związane z badanym lekiem. Próbę
ukończyło 194 pacjentów (89,4%). Średni wiek
osób, które przerwały badanie i tych, którzy je
ukończyli, nie różnił się istotnie.
W sumie u 158 (72,8%) pacjentów głównym
rozpoznaniem była DPN (średni czas trwania
3,3 roku, zakres 0 -20,8), podczas gdy w 59 (27,2%)
przypadkach pierwotnym rozpoznaniem była
PHN (średni czas trwania 1,6 roku, zakres 0 -6,7).
W badaniu uczestniczyło 117 pacjentów (53,9%)
płci męskiej. Średni wiek wynosił 61,8 ± 11,0 roku
(dla pacjentów z DPN i PHN; DPN 61,8 ± 9,8 roku,
PHN 61,8 ± 13,9 roku), średnia waga 88,5 ± 17,1 kg
i średni wzrost 171 ± 9 cm.
U większości osób (94,5%) występowała przynajmniej jedna choroba współistniejąca (79,7%
zaburzenia metabolizmu i odżywiania, 57,6%
zaburzenia naczyniowe, 43,8% choroby układu
kostno-mięśniowego i tkanki łącznej, 23,0% zaburzenia kardiologiczne, 23,0% zaburzenia układu nerwowego). Podobnie, większość chorych
(79,3%) przed włączeniem do badania przyjmowała leki przeciwbólowe, najczęściej aspirynę
albo gabapentynę (po 19,8%). U 148 pacjentów
stosowano jednocześnie leczenie analgetykami
(68,2%).
3.2. Dawkowanie
Średnia dzienna dawka pregabaliny wynosiła
301 mg (przedział międzykwartylowy 228-429
mg). Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie od
dawki pregabaliny 150 mg/dobę. Najczęstszym
sposobem dawkowania było zastosowanie początkowej dawki 150 mg/dobę i zwiększanie jej
do 300 mg/dobę (40,1%) albo zwiększanie dawki do 600 mg/dobę z dawką przejściową 300 mg
(35,0%). W sumie 37 pacjentów (17,1%) pozostało na początkowej dawce. U jednego pacjenta dawka była zwiększana od 150 mg/dobę do
600 mg/dobę bez podawania dawki przejściowej. Pacjenci, którzy przed włączeniem do badania nie przyjmowali leków przeciwbólowych,
częściej pozostawali na początkowej dawce niż
przeciętnie (12 spośród 45 pacjentów, co odpowiada 26,7%). U pacjentów, którzy przed włączeniem do badania otrzymywali gabapentynę, dawka leku była zwiększana do 600 mg na
dobę częściej niż średnio (19 pacjentów z 43, czyli 44,2%). Mniejsza liczba pacjentów z PHN wymagała zwiększania dawkowania do dawki końcowej 600 mg/dobę w porównaniu z pacjentami
z DPN (28,8% wobec 37,3%). U pacjentów z PHN
częściej zmniejszano dawkę do 150 mg/dobę po
początkowym wzroście dawki do 300 mg/dobę
(8,5%) niż u pacjentów z DPN (2,5%). U mężczyzn
częściej osiągano końcową dawkę 600 mg/dobę
niż u kobiet (39,3% vs 30,0%).
3.3. Średni wynik w ocenie bólu, stan
odpowiedzi i początek działania
Średni wynik w zakresie bólu zmniejszył się z 6,3
(± 1,5) na wizycie wstępnej do 3,8 (± 2,3) na wizycie końcowej (-2,5; 95% przedział ufności -2,8; -2,2,
co odpowiada zmniejszeniu o 39,7%; p < 0,0001.
Na rycinie 2 przedstawiono ocenę w zakresie
bólu na kolejnych wizytach. Wyniki w różnych
podgrupach (wiek, płeć, rozpoznanie, leczenie)
są podsumowane w tabeli I. W odniesieniu do
wieku u najstarszych pacjentów (≥ 65 lat) występował największy spadek od wizyty wstępnej do
końca badania. W odniesieniu do płci albo głów-
59
nego rozpoznania (DPN wobec PHN) nie było
żadnych znaczących różnic w punktacji bólu.
Łącznie 60,8% pacjentów odpowiedziało pozytywnie na leczenie, co zdefiniowano jako 30%
redukcję w średniej punktacji bólu, a spośród
osób które odpowiedziały na leczenie – 39,2%
wykazało 50% redukcję punktacji bólu. Gdy dokonano podziału ze względu na wiek, w grupie najmłodszych pacjentów mniej osób odpowiedziało pozytywnie na leczenie (z 30% redukcją) w porównaniu z grupą osób starszych (18-44 lat: 43,8%; 45-64 lat: 56,0%; > 65 lat: 68,8%;
p = 0,066). Nie stwierdzono żadnych różnic specyficznych dla płci. Pacjenci z DPN częściej pozytywnie odpowiadali na leczenie (30% redukcja)
niż pacjenci z PHN (62,3 wobec 56,9%, p = 0,48).
Odsetki osób, które odpowiedziały pozytywnie
na leczenie (responders) (30% redukcja), wynosiły
65,1% dla pacjentów, którzy nie otrzymywali leków przeciwbólowych przed włączeniem do badania, 56,1% u chorych, którzy otrzymali gabapentynę, i 54,1% u pacjentów, którzy otrzymali
karbamazepinę i leki przeciwdepresyjne.
Ocena metodą analizy przeżycia KaplanaMeiera wykazała, że prawdopodobieństwo pozytywnej odpowiedzi (≥ 30%) było większe niż
50% po 6 dniach leczenia (5. dnia – 45,9%, 6. dnia
– 50,8%, 7. dnia – 53,4%). Nie stwierdzono żadnych istotnych różnic, gdy dokonano podziału
na osoby przyjmujące DPN i PHN
3.4. Średnie wyniki w ocenie snu i średni
wynik w ocenie niepokoju
Średni wynik w ocenie snu na wizycie wstępnej
wynosił 5,1 (± 2,4) i 2,9 (± 2,4) na koniec badania
[-2,2 (95% przedział ufności -2,5; -1,8), co odpowiadało zmniejszeniu o -43,1%, p < 0,0001]. Średni wynik w ocenie niepokoju zmniejszył się z 22,9
(± 24,7) na wizycie wstępnej do 13,2 (± 18,8) na
wizycie końcowej [-9,7 (95% przedział ufności:
-12,3; -7,2), co odpowiadało spadkowi o 42,3%,
p < 0,0001].
3.5. PGIC i CGIC
Na zakończenie badania łącznie 166 pacjentów (81,0%) zgłosiło poprawę ogólnego stanu
(„znacznego stopnia poprawa” pacjentów 9,3%,
„znaczna poprawa” u 40,5%, „minimalna poprawa” w 31,2%). „Brak zmian” odnotowano u 34 pacjentów (16,6%), podczas gdy „pogorszenie” zostało stwierdzone przez 5 osób (2,4%). Całkowity średni wynik PGIC wynosił 2,6 (obliczony dla
N = 205). Nie stwierdzono żadnych istotnych różnic między podgrupami.
60
Tabela II. Współczynniki korelacji między CGIC/PGIC i różnicą między wynikami końcowymi a wstępnymi w skalach oceny bólu, snu
i niepokoju
PGIC
CGIC
Współczynnik korelacji
Wartość p
N
Współczynnik korelacji
Wartość p
N
Zmiana od wizyty wstępnej
Ból
Sen
Niepokój
0,60
0,51
0,20
< 0,0001
< 0,0001
0,0045
196
196
195
0,13
0,51
0,60
0,0790
< 0,0001
< 0,0001
195
196
196
Cały zestaw analizy, ostatnie obserwacje przeniesione. N – liczba pacjentów z ważnymi wartościami PGIC albo CGIC i odpowiednio ważnymi wynikami oceny bólu, snu albo niepokoju.
Lekarze zaobserwowali poprawę CGIC na wizycie końcowej u 174 pacjentów (84,1%; „znacznego stopnia poprawa” w 14,5%, „znaczna poprawa” w 44,9% i „minimalna poprawa” w 24,6%).
„Brak zmiany” został zanotowany u 31 osób
(15,0%), podczas gdy „pogorszenie” zaobserwowano u 2 pacjentów (1,0%). Średni wynik dla
CGIC wynosił 2,4 (N = 207). Tutaj również nie
stwierdzono żadnych istotnych różnic między
podgrupami.
3.6. Korelacja między PGIC/CGIC i wynikami
w zakresie niepokoju/bólu/snu
W tabeli II przedstawiono korelację między
CGIC/PGIC i zmianami między wizytą wstępną i wizytą końcową w zakresie wyników oceny
bólu, snu i niepokoju. Współczynniki korelacji zarówno pomiędzy CGIC i PGIC, jak i bólem albo
snem były wysokie (i znaczące), podczas gdy
współczynniki między CGIC i PGIC i niepokojem
były średniej wielkości (i marginalnie nieznaczące dla pierwszej pary zmiennych). Stwierdzono
dużą zgodność w wyrażaniu wrażenia zmiany
między pacjentami i lekarzami, co reprezentowane było przez identyczne współczynniki korelacji
z wynikami oceny bólu i snu. Na wrażenie zmiany najbardziej wpływały spadki w zakresie wyników oceny bólu i snu oraz w mniejszym stopniu
spadki w zakresie wyników oceny niepokoju.
Korelacja została oceniona przy użyciu analizy kowariancji, z PGIC/CGIC jako zmiennymi zależnymi i zmiennymi objaśniającymi, jak również zmian od wizyty wstępnej w zakresie średniego wyniku oceny bólu, snu, niepokoju oraz
na podstawie wieku, płci, rozpoznania, czasu od
ustalenia rozpoznania i wcześniej stosowanego leczenia jako czynników dodatkowych. Wyniki dla PGIC zostały przedstawione w tabeli III.
W tym modelu tylko dwie zmienne miały wpływ
istotny statystyczne, mianowicie średnia zmiana
Tabela III. Analiza kowariancji: zmiana w średnim wyniku oceny bólu ze zmienną zależną PGIC
Intercept
Wiek
Płeć (mężczyźni)
Rozpoznanie (DPN)
Czas od ustalenia rozpoznania
Wcześniejsze leczenie (gabapentyna)
Wcześniejsze leczenie (leki szczególnego znaczenia)
Wcześniejsze leczenie (tak, inne)
Średni wynik oceny bólu na wizycie wstępnej
Średni wynik oceny snu w na wizycie wstępnej
Średni wynik oceny niepokoju na wizycie wstępnej
Średni wynik oceny bólu – zmiana od wizyty wstępnej
Średni wynik oceny snu – zmiana od wizyty wstępnej
Średni wynik oceny niepokoju – zmiana od wizyty wstępnej
Ocena
Błąd standardowy
2,832
0,003
0,105
0,019
0,043
-0,410
-0,230
-0,237
0,060
-0,010
0,000
0,204
0,068
0,001
0,419
0,005
0,115
0,135
0,024
0,182
0,183
0,155
0,044
0,037
0,004
0,044
0,045
0,005
95% CI
Niższy
2,006
-0,007
-0,121
-0,247
-0,004
-0,768
-0,591
-0,542
-0,028
-0,082
-0,007
0,118
-0,021
-0,009
Wyższy
3,658
0,013
0,332
0,286
0,090
-0,051
0,130
0,068
0,148
0,062
0,007
0,290
0,157
0,011
Wartość p
0,000
0,590
0,358
0,886
0,074
0,025
0,209
0,127
0,178
0,788
0,991
0,000
0,132
0,783
Cały zestaw analizy, ostatnie obserwacje przeniesione. CI (confidence interval) – przedział ufności. Współczynnik dla zmiany od wizyty wstępnej w zakresie średniego wyniku oceny bólu był
dodatni (chociaż niewielki jako wartość absolutna), co wskazuje na pozytywną korelację między tą zmienną i PGIC. Różnice w zmianie w zakresie średniego wyniku oceny bólu o około 5 (wszystkich innych zmiennych równych) spowodowały zmianę w PGIC mniej więcej o 1 punkt.
w zakresie wyniku oceny bólu oraz wynik dla pacjentów, którzy otrzymywali gabapentynę przed
włączeniem do badania.
Wyniki dla analizy kowariancji z CGIC jako
zmiennej zależnej były podobne. Zmienna reprezentująca wcześniej stosowane leczenie za
pomocą gabapentyny nie była jednak znacząca.
3.7. Stan zdrowia (EQ-5D)
Stan zdrowia, oceniony na podstawie EQ -5D
(N = 195), zmieniał się od wartości 0,43 (± 0,32)
na wizycie wstępnej do wartości końcowej 0,66
(± 0,26), odpowiadając wzrostowi wyniku średnio 0,23 (± 0,30). Na wizycie wstępnej rozkład był
dwumodalny, podczas gdy na wizycie końcowej
występowała tylko jedna wartość modalna. Na
odpowiedniej analogowej skali wizualnej obserwowano wzrost o 13,0 punktów (od 48,5 na wizycie wstępnej do 61,5 na wizycie końcowej).
3.8. Skala satysfakcji leczenia bólu (pain
treatment satisfaction scale – PTSS)
PTSS (N = 129) zmieniała się od wartości 52,3
(± 26,6) na wizycie wstępnej do 67,6 (± 21,6), co
odpowiada zwiększeniu się satysfakcji pacjentów 15,3 (± 31,3) od czasu wizyty wstępnej.
3.9. Bezpieczeństwo i tolerancja
Spośród 217 pacjentów leczonych pregabaliną 125 osób (57,6% populacji ocenianej pod
względem bezpieczeństwa) doświadczyło przynajmniej jednego działania niepożądanego.
U 2 pacjentów zanotowano poważne działania
niepożądane (serious adverse event – SAEs) (niezwiązana z leczeniem polineuropatia cukrzycowa u jednego pacjenta i związane z leczeniem
zaburzenia psychotyczne u drugiego chorego). Z powodu działań niepożądanych badanie
przerwało w sumie 17 pacjentów. Najczęstszymi
były zawroty głowy (33 pacjentów, 15,2%) i znużenie (31 pacjentów, 14,3%). „Przyrost masy ciała” i „obrzęk obwodowy” zostały zaobserwowane odpowiednio u 18 i 11 pacjentów. W sumie
zmiana masy ciała od okresu przesiewowego
(skrining) do końca badania wynosiła 0,6 kg dla
pacjentów bez działań niepożądanych w postaci „przyrostu masy ciała” i 3,6 kg dla pacjentów,
którzy zgłosili tego typu działania niepożądane.
Działania niepożądane związane z leczeniem zostały opisane u 103 pacjentów (47,5%).
4. OMÓWIENIE
Kluczowe wyniki obecnego badania można podsumować następująco: u pacjentów z bólem
związanym z DPN albo PHN pregabalina podawana w formie niestandaryzowanego, elastycznego dawkowania stosowana w typowej codziennej praktyce lekarskiej szybko poprawiała
wyniki oceny bólu. Zaobserwowano również po-
61
zytywny wpływ na zaburzenia współistniejące
blisko związane z bólem neuropatycznym, takie
jak zaburzenia snu i niepokój (triada bólu). Efekty leczenia były konsekwentnie obserwowane za
pomocą różnych skal i stwierdzono dobrą korelację między wynikami ogólnego wrażenia zmiany stanu w ocenie lekarza (CGIC) albo pacjenta
(PGIC) oraz specyficznymi skalami bólu i snu, ale
nie stwierdzono takich korelacji w odniesieniu
do skal niepokoju.
Wyniki obecnego badania stanowią uzupełnienie dotychczas zebranych wyników serii randomizowanych, kontrolowanych placebo badań
pregabaliny. Seria tych badań stanowi do tej pory
największy program badań w DPN i PHN, włącznie z jedną z prób, w której oceniano elastyczne
dawkowanie pregabaliny, szczególnie przydatne
w praktyce klinicznej [Freynhagen i wsp., 2005].
Rekomendowano stosowanie zalecanego przez
klinicystów elastycznego dawkowania leku związanego z zagadnieniami skuteczności i tolerancji,
ponieważ wydaje się, że tego typu sposób dawkowania wiąże się z lepszym uśmierzaniem bólu
[Freynhagen i wsp., 2005]. W poprzednim badaniu nad pregabaliną – 12-tygodniowym, kontrolowanym placebo i podwójnie ślepym, obejmującym również dawkę 450 mg/dobę, przeciętna dawka prebabaliny była wyższa i wynosiła
372 mg/dobę. W badaniu tym pacjenci wykazali znaczącą wyższość stosowania pregabaliny wobec placebo w 2. tygodniu i od tego momentu przez cały czas trwania badania [Freynhagen i wsp., 2005]. Efekty leczenia można było
obserwować już w 1. dniu [Freynhagen i wsp.,
2006 a, b]. W naszym badaniu w przypadku braku grupy placebo początek działania pregabaliny był podobny, gdyż do 6. dnia ponad 50% pacjentów osiągnęło ≥ 30% redukcję bólu i była
ona porównywalna podczas trwania badania.
Może istnieć kilka przyczyn tego, iż zaobserwowano, że u pacjentów otrzymujących gabapentynę przed włączeniem do badania zastosowano
wyższe dawki pregabaliny. Po pierwsze – lekarze
mający doświadczenie i zaufanie w stosunku do
gabapentyny mogli mieć tendencję do szybszego zwiększania dawkowania i wyższych dawek
również u pacjentów przyjmujących pregabalinę. Po drugie – osoby nieodpowiadające na leczenie gabapentyną (non-responders) mogą wymagać dużo wyższych dawek pregabaliny. Wykazano jednak, że pregabalina odnosi pozytywny skutek u pacjentów z fibromialgią, którzy nie
odpowiadają na leczenie gabapentyną [Dworkin
i wsp., 2005]. W końcu mogło to być spowodowane małą liczbą pacjentów w podgrupie.
Znaczące zmiany w skalach oceny bólu, snu
i niepokoju w naszym badaniu (-40%, -43%,
-42%) zostały odzwierciedlone przez duży pro-
62
cent pacjentów i lekarzy zgłaszających poprawę w PGIC i CGIC. Obie skale są ogólnymi miarami skuteczności, chociaż same w sobie nie stanowią funkcjonalnego wyniku końcowego. We
wszystkich kontrolowanych badaniach pregabaliny były zastosowane oba te elementy z wyjątkiem CGIC, którego od 12. tygodnia nie oceniano
w badaniu z elastycznym dawkowaniem [Committee for Proprietary Medicinal Products, 2006;
Freynhagen i wsp., 2006 a, b]. Istotnie, pacjenci
uczestniczący we wszystkich dziewięciu badaniach z ustalonym dawkowaniem odnotowywali
większą poprawę (PGIC, CGIC) podczas leczenia
pregabaliną w porównaniu z placebo. Efekt okazał się zależny od dawki i był statystycznie znacząco wyższy w porównaniu z placebo w zakresie wszystkich trzech dawek pregabaliny.
Liczne skale oceny bólu i schorzeń współistniejących obejmujące CGIC i PGIC są stosowane
łącznie jako miary nasilenia objawów w próbach
oceny bólu. Jednakże niewiele wiadomo na temat tego, w jakim stopniu ich wyniki korelują
ze sobą nawzajem. PGIC i CGIC są łatwe do zrozumienia i szybko można je wypełnić [Guy, 1976],
jednak ich użyteczność w wielu chorobach nie
została jeszcze oceniona. W niektórych schorzeniach psychiatrycznych skale ogólnego wrażenia
zmiany stanu klinicznego wykazały umiarkowany poziom zgodności z miarami otępienia [Dahlke i wsp., 1992], depresji [Khan i wsp., 2002] albo
fobii społecznej [Zaider i wsp., 2003]. W złożonej
analizie danych opartej na ocenie 2724 pacjentów uczestniczących w 10 zakończonych kontrolowanych placebo próbach klinicznych z pregabaliną, trwających od 5 do 13 tygodni, związek
między zmianą wyrażoną w procentach i PGIC
był stały bez względu na początkową wielkość
bólu, podczas gdy wyższe wartości na wizycie
wstępnej wymagały większych zmian, aby różnica ta była klinicznie znacząca. W innej analizie post hoc przeprowadzonej na tym zestawie
danych wykazano istnienie silnej korelacji między PGIC i skalami oceny bólu, snu i jakości życia
dla wszystkich dawek pregabaliny i dla placebo
[Emir i wsp., 2006]. Nie zaobserwowano żadnych
korelacji między PGIC i działaniami niepożądanymi. Zmniejszenie bólu było pojedynczym najsilniejszym predyktorem stanu respondenta PGIC.
W obecnym badaniu wykazano również dobry związek zarówno pomiędzy PGIC lub CGIC,
jak i określonymi skalami oceny bólu i snu u pacjentów z bólem neuropatycznym, z małą zgodnością między skalami PGIC/CGIC i skalą oceny niepokoju. Istnieje jedno możliwe wytłumaczenie faktu, że zarówno pacjenci, jak i lekarze
mają wyższe oczekiwania w stosunku do danego sposobu leczenia w odniesieniu do złagodzenia bólu neuropatycznego i poprawy w zakresie
snu, podczas gdy zmniejszenie niepokoju jest celem o mniejszym znaczeniu przynajmniej w ocenie globalnej. Innym powodem może być fakt,
że wyniki oceny niepokoju na wizycie wstępnej
były zbyt niskie, aby zaobserwować odpowiednio silny efekt leczenia, co jest warunkiem zasadniczym dla wykazania związku między zmianami
w PGIC/CGIC i skalach niepokoju.
Wyniki badania należy interpretować z pewnymi ograniczeniami. Zastosowaliśmy projekt
badania otwartego, niekontrolowanego placebo. Brak ramienia grupy kontrolnej nie pozwala
na odjęcie efektu placebo, aby określić względną
skuteczność w porównaniu z innymi sposobami
leczenia. Jednak wobec licznych kontrolowanych
placebo badań z pregabaliną w bólu neuropatycznym konkretne dane dotyczące skuteczności są już dostępne. Dzięki niskiemu współczynnikowi rezygnacji w naszym badaniu i skupieniu
uwagi na pacjentach ambulatoryjnych byliśmy
w stanie uniknąć niespecyficznych zakłócających wpływów hospitalizacji.
Podsumowując – obecne badanie potwierdza,
że pregabalina w elastycznym sposobie dawkowania ma znaczący wpływ na ból, sen i niepokój.
Większość pacjentów doświadczyła wczesnego
początku działania pod względem zmniejszenia
nasilenia bólu. Stwierdziliśmy, że PGIC i CGIC oraz
różne określone wyniki oceny bólu, snu i niepokoju były ogólnie dobrze skorelowane, ale nie
synonimiczne. Geberalnie, PGIC i CGIC są odpowiednimi narzędziami służącymi do otrzymania oceny odpowiedzi pacjenta na terapię przy
ograniczeniu wynikającym z codziennej praktyki klinicznej.
5. KONFLIKT INTERESÓW
Niniejsze badanie zostało sfinansowane przez Pfizer, Karlsruhe, Niemcy. U. Brunnmüller i M. Brasser są pracownikami firmy Pfizer, zaś Michel May
był pracownikiem firmy Pfizer, Niemcy. R. Baron
otrzymał honoraria za wykłady i pracę doradczą
oraz stypendium na badania od Pfizer. A. Binder
otrzymał honoraria za wykłady od firmy Pfizer.
Podziękowania
Dziękujemy D. Pittrowowi, MD, PhD, Clinical
Pharmacology, Technical University Dresden, za
wkład w pracę nad różnymi sekcjami rękopisu.
Tłumaczenie: dr n. med. Ewa Belniak
Piśmiennictwo
1. Brooks R. EuroQol: the current state of play. Health Policy
1996;37:53–72.
2. Committee for Proprietary Medicinal Products. Lyrica European public assessment report. Scientific discussion. p. 16–7.
Available at: http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/
EPAR/lyrica/lyricaM.htm [accessed 31.08.06].
3. Dahlke F, Lohaus A, Gutzmann H. Reliability and clinical concepts underlying global judgments in dementia: implications
for clinical research. Psychopharmacol Bull 1992;28:425–32.
4. Dooley DJ, Donovan CM, Meder WP,Whetzel SZ. Preferential
action of gabapentin and pregabalin at P/Q -type voltage-sensitive calcium channels: inhibition of K+-evoked [3H]-norepinephrine release from rat neocortical slices. Synapse
2002;45:171–90.
5. Dworkin R, Sharma U, Stacey B, Chambers R, Siffert J. Long-term treatment of neuropathic pain and fibromyalgia syndrome with pregabalin in treatment-refractory patients. In:
24th Annual meeting of the American Pain Society; 2005 [abstract].
6. Dworkin RH, Corbin AE, Young Jr JP, Sharma U, LaMoreaux L,
Bockbrader H, et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo -controlled trial. Neurology 2003;60:1274–83.
7. Emir B, Dworkin R, Farrar JT, Griesing T, Murphy T. Predictors
of patient global impression of change (PCIG) response in peripheral neuropathic pain: results from 10 trials with pregabalin [abstract]. Eur J Pain 2006;10(Suppl. 1):119.
8. Evans CJ, Trudeau E, Mertzanis P, Marquis P, Pena BM, Wong J,
et al. Development and validation of the Pain Treatment Satisfaction Scale (PTSS): a patient satisfaction questionnaire
for use in patients with chronic or acute pain. Pain 2004;112:254–66.
9. Field MJ, Cox PJ, Stott E, Melrose H, Offord J, Su TZ, et al. Identification of the alpha2–delta-1 subunit of voltage -dependent
calcium channels as a molecular target for pain mediating
the analgesic actions of pregabalin. Proc Natl Acad Sci USA
2006;103:17537–42.
10. Fink K, Dooley DJ, Meder WP, Suman-Chauhan N, Duff y S, Clusmann H, et al. Inhibition of neuronal Ca(2+) influx by gabapentin and pregabalin in the human neocortex. Neuropharmacology 2002;42:229–36.
11. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based
proposal. Pain 2005;118:289–305.
12. Fishbain DA. Approaches to treatment decisions for psychiatric comorbidity in the management of the chronic pain patient. Med Clin North Am 1999;83:737–60, vii.
13. Freynhagen R, Baron R, Tölle T, Stemmler E, Gockel U, Stevens M, et al. Screening of neuropathic pain components in
patients with chronic back pain associated with nerve root
compression: a prospective observational pilot study (MIPORT). Curr Med Res Opin 2006a;22:529–37.
14. Freynhagen R, Busche P, Conrad C, Balkenohl M. Wirksamkeit
und Wirkungsbeginn von Pregabalin bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen. Schmerz 2006b;4:293–9.
15. Freynhagen R, Strojek K, Griesing T, Whalen E, Balkenohl
M. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in
a 12-week, randomised, double -blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible - and fixed-dose regimens. Pain
2005;115:254–63.
16. Guy W. Clinical global impressions. In: National Institute of
Mental Health, Ed. ECDEU assessment for psychopharmacology. 1. Ed. Rockville, USA: National Institute of Mental Health;
1976. p. 221–7.
63
17. Harden N, Cohen M. Unmet needs in the management of neuropathic pain. J Pain Symptom Manage 2003;25:S12–7.
18. Hays R, Stewart A. Sleep measures. In: Stewart A, Ware J, editors. Measuring functioning and well-being: the Medical Outcomes Study approach. Durham, NC: Duke University Press;
1992. p. 235–59.
19. Jensen TS, Gottrup H, Sindrup SH, Bach FW. The clinical picture of neuropathic pain. Eur J Pharmacol 2001;429:1–11.
20. Khan A, Khan SR, Shankles EB, Polissar NL. Relative sensitivity
of the Montgomery-Asberg depression rating scale, the Hamilton depression rating scale and the Clinical Global Impressions rating scale in antidepressant clinical trials. Int Clin Psychopharmacol 2002;17:281–5.
21. Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, Poole RM. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomized
controlled trial. Neurology 2004;63:2104–10.
22. Merskey H. Clarifying definition of neuropathic pain. Pain
2002;96:408–9.
23. Meyer-Rosberg K, Kvarnstrom A, Kinnman E, Gordh T, Nordfors LO, Kristofferson A. Peripheral neuropathic pain – a multidimensional burden for patients. Eur J Pain 2001;5:379–89.
24. Rasmussen PV, Sindrup SH, Jensen TS, Bach FW. Symptoms
and signs in patients with suspected neuropathic pain. Pain
2004;110:461–9.
25. Richter RW, Portenoy R, Sharma U, Lamoreaux L, Bockbrader H, Knapp LE. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized, placebo -controlled
trial. J Pain 2005;6:253–60.
26. Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a doubleblind, placebo -controlled trial. Pain
2004;110:628–38.
27. Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA, Jacquot F, Vincent E,
Maisonobe P, et al. Pregabalin reduces pain and improves
sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic
neuralgia: results of a randomised, placebo -controlled clinical trial. Pain 2004;109:26–35.
28. Shneker BF, McAuley JW. Pregabalin: a new neuromodulator
with broad therapeutic indications (December). Ann Pharmacother 2005;39:2029–37.
29. van Seventer R, Feister HA, Young Jr JP, Stoker M, Versavel M,
Rigaudy L. Efficacy and tolerability of twice -daily pregabalin
for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week, randomized trial. Curr Med Res Opin
2006;22:375–84.
30. Zaider TI, Heimberg RG, Fresco DM, Schneier FR, Liebowitz MR. Evaluation of the clinical global impression scale
among individuals with social anxiety disorder. Psychol Med
2003;33:611–22.
ZAPRASZAMY NA
IX DNI NEUROLOGII
PRAKTYCZNEJ
3-4 CZERWCA 2011 R.
64
2012
DYSKUSYJNE PROBLEMY PRAKTYKI NEUROLOGICZNEJ
Czy witamina D może odgrywać
rolę prewencyjną i terapeutyczną
w chorobie Parkinsona?
Omówienie artykułów:
Beyond vitamin status: is there
a role for vitamin D in Parkinson
disease?
Evatt M.L.
Arch. Neurol. 2010; 67: 795-797
W numerze 5/2010 naszego czasopisma przedstawiono kontrowersje związane z rolą witaminy D w patogenezie i terapii stwardnienia rozsianego. Wspomniana substancja budzi
w ostatnim czasie duże zainteresowanie neurologów i neurobiologów również w innych kontekstach. W 2007 roku pojawiła
się hipoteza, że niedobór witaminy D może odgrywać rolę w patogenezie choroby Parkinsona (Parkinson disease – PD).
Serum vitamin D and the risk of
Parkinson disease
Knekt P., Kilkkinen A., Rissanen H.,
Marniemi J., Sääksjärvi K., Heliövaara M.
Arch. Neurol. 2010; 67: 808-811
Witamina D jest obecnie traktowana już nie jako
witamina, ale raczej jako hormon o licznych funkcjach autokrynnych i parakrynnych wykraczających daleko poza wchłanianie wapnia i wpływ
na metabolizm kostny. W ostatnich latach dokonano wielu odkryć dotyczących znaczenia witaminy D w stanach fizjologii i patologii oraz sformułowano hipotezy na temat roli wspomnianego związku w patogenezie wielu schorzeń.
Nadal nie wiadomo, jakie powinny być optymalne stężenia witaminy D u ludzi, a zwłaszcza
jaki przedział stężeń jest najbardziej korzystny
z punktu widzenia profilaktyki (i – być może – terapii) chorób układu nerwowego.
Pod wpływem promieniowania UV-B dochodzi w skórze do przemiany 7-dehydrocholesterolu do prowitaminy D3, która jest szybko
przekształcana do witaminy D3 i następnie do
25-hydroksywitaminy D3 [25(OH)D] w wątrobie.
Ta ostatnia substancja cechuje się powolnym
tempem metabolizmu (jej okres półtrwania wynosi od 2 do 3 tygodni), stanowi zatem najlepszy
marker statusu witaminy D w organizmach poszczególnych osób w dłuższym okresie (1-2 mie-
66
sięcy), niewiele zmieniając się pod wpływem doustnej suplementacji witaminą D (zwłaszcza jeśli
były to pojedyncze dawki zażywane w ostatnim
czasie). Głównymi czynnikami wpływającymi na
stężenie 25(OH)D w surowicy są natężenie promieniowania UV-B (zależne od szerokości geograficznej i pory roku), wiek, odcień skóry oraz
wskaźnik BMI (body mass index). W starszych publikacjach przyjmowano stosunkowo niski poziom dolnej granicy stężeń 25(OH)D wskazujący
na niedobór witaminy D (10-20 ng/ml), oceniano bowiem stężenia niezbędne do zapobiegania
krzywicy i osteopenii. Obecnie jednak wielu badaczy uważa, że stężenia 25(OH)D powinny przekraczać 30-40 ng/ml. Wyniki prób zaprojektowanych w celu ustalenia odpowiednich strategii zapobiegania osteoporozie i złamaniom w następstwie upadków wskazują bowiem, że największe
korzyści wynikają z podawania wysokich dawek
witaminy D (> 800 IU na dobę) lub uzyskania stężeń 25(OH)D powyżej 30-40 ng/ml. Niektórzy
badacze uważają nawet, że optymalne stężenia
są jeszcze wyższe, ale trudno znaleźć wiarygodne dane potwierdzające taki pogląd. Witamina D
jest regulatorem wielu procesów fizjologicznych,
nic zatem dziwnego, że jej niedobór wiąże się
ze zwiększonym ryzykiem niektórych nowotworów i chorób przewlekłych.
W ostatniej dekadzie wiele badań poświęcono fizjologicznej roli witaminy D w układzie nerwowym oraz znaczeniu tej substancji w schorzeniach neurologicznych. Obecność receptorów witaminy D i enzymu ją aktywującego
(1-α-hydroksylazy) stwierdzono w wielu obszarach mózgu człowieka i zwierząt. Witamina D
wydaje się odgrywać ważną rolę w procesach
rozwoju układu nerwowego, w tym w rozwoju neuronów dopaminergicznych. Niektóre badania sugerują istotne znaczenie niedoborów
wspomnianej substancji w okresie płodowym
w patogenezie zaburzeń z kręgu autyzmu i schizofrenii. Wykazano, że aktywna forma witaminy
D ma własności przeciwpadaczkowe w modelach doświadczalnych in vitro oraz in vivo. Najwięcej badań poświęcono potencjalnej roli witaminy D w procesach demielinizacyjnych, zwłaszcza
w stwardnieniu rozsianym. Zagadnienie to zostało omówione w numerze 5/2010 Neurologii
Praktycznej.
Ostatnio pojawiły się również publikacje
wskazujące na możliwe znaczenie patogenetyczne witaminy D w chorobie Parkinsona. Badania te mogą mieć w przyszłości istotne implikacje dla profilaktyki i terapii tego schorzenia.
W doświadczalnych modelach neurotoksycznych choroby Parkinsona na ogół okazywało się,
że witamina D wywierała działanie protekcyjne na
neurony dopaminergiczne. Wcześniejsze podanie
1,25-dihydroksywitaminy D zmniejsza uszkodzenia neuronów dopaminergicznych wywołanych
przez neurotoksyny: 6-hydroksydopaminę i MPTP
(1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynę).
Działania neuroprotekcyjne były jednak uzależnione od dawki zastosowanej pochodnej witaminy D, w sposób przypominający odwróconą literę „U”, z utratą efektu, a nawet szkodliwym działaniem przy stosowaniu dawek najwyższych. Nie
wiadomo jednak, czy witamina D lub jej pochodne wywierają działanie neuroprotekcyjne, jeśli
zostaną zastosowane po podaniu neurotoksyny, ale jeszcze przed wystąpieniem morfologicznych lub behawioralnych następstw jej wpływu
toksycznego.
Badania z połowy lat 80. XX wieku sugerowały
zależność częstości zgonów związanych z chorobą Parkinsona od szerokości geograficznej, podobną do stwierdzanej w stwardnieniu rozsianym. W późniejszych publikacjach tego nie potwierdzono, warto jednak zauważyć, że porównywanie różnych badań epidemiologicznych
jest sprawą trudną z uwagi na odmienności stosowanej metodologii. W żadnym z badań nie
uwzględniono wszystkich najważniejszych czynników, które mogą wpływać na poziom i przemiany witaminy D, takich jak szerokość geograficzna, natężenie promieniowania UV-B, odcień
skóry, zwyczaje kulturowe, BMI i inne. W kilku badaniach stwierdzono natomiast jednoznacznie,
że u pacjentów z PD stężenia witaminy D są niższe w stosunku do odpowiednio dobranych grup
kontrolnych. Nasuwa się od razu oczywiste, najprostsze wyjaśnienie wspomnianego wyżej faktu. Choroba Parkinsona ma charakter przewlekły,
wiąże się z narastającym upośledzeniem sprawności motorycznej, zatem pacjenci mniejszą ilość
czasu spędzają poza domem, na słońcu. Mogą
się poza tym gorzej odżywiać (co m.in. bywa spowodowane zaburzeniami połykania, a także kłopotami w zapewnieniu sobie bardziej urozmaiconego pożywienia z powodu trudności w poruszaniu się – ten ostatni problem nie ogranicza
się zresztą do pacjentów z PD, dotyczy on wielu
osób w starszym wieku). We wspomnianych publikacjach okazywało się jednak, że spożycie witaminy D przez pacjentów z chorobą Parkinsona
i osoby z grupy kontrolnej było porównywalne.
W jednej z prac sugerowano, że częstość występowania niedoboru witaminy D koreluje z czasem trwania i nasileniem objawów PD. Inne badania wydają się jednak tego nie potwierdzać.
Warto w tym miejscu przytoczyć dane z artykułu
opublikowanego w 2010 roku w Archives of Neurology [Knekt i wsp.]. Autorzy ci przeprowadzili
kohortowe badanie, którego celem było ustalenie, czy stężenie witaminy D u osób bez objawów
choroby Parkinsona pozwala na przewidywanie
ryzyka wystąpienia tego schorzenia w przyszłości. Badanie przeprowadzono w oparciu o kohortę obserwowaną w ramach programu Mini-Finland Health Survey z lat 1978-1980 (kohorta została uznana za reprezentatywną dla populacji
Finlandii), przy czym występowanie przypadków PD śledzono w badanej kohorcie do końca
2007 roku. Podczas 29-letniego okresu obserwacji stwierdzono 50 przypadków wystąpienia choroby Parkinsona. Oznaczenie 25(OH)D przeprowadzono w 2002 roku w próbkach surowicy pobieranych wiele lat wcześniej, w chwili włączenia
danej osoby do programu Mini-Finland Health
Survey, a następnie przechowywanych w stanie zamrożonym. Do obecnie omawianego badania zakwalifikowano 3173 osoby obu płci, które w chwili włączenia do Mini-Finland Health Survey były w wieku 50-79 lat, nie wykazywały objawów choroby Parkinsona i nie zażywały leków
przeciwpsychotycznych. Związek pomiędzy stężeniem 25(OH)D a częstością występowania choroby Parkinsona określano w oparciu o model
Coxa. U osób z wyższymi stężeniami 25(OH)D
ryzyko zachorowania było niższe. Względne ry-
67
zyko pomiędzy kwartylami osób o najwyższych
i najniższych stężeniach wynosiło 0,33 (95%
przedział ufności: 0,14-0,80) po uwzględnieniu
poprawek na płeć, wiek, stan cywilny, poziom
wykształcenia, spożywanie alkoholu, aktywność fizyczną w czasie wolnym, palenie tytoniu,
BMI oraz miesiąc pobierania próbki. Omawiane badanie stanowi zatem potwierdzenie hipotezy, że wyższe stężenia witaminy D w surowicy
mogą wiązać się z niższym ryzykiem zachorowania na PD. Niewątpliwie ważny metodologicznie
wydaje się fakt, że próbki surowicy były pobierane przed ujawnieniem się choroby, w wielu przypadkach wiele lat wcześniej. Pewnym ograniczeniem badania (podkreślają to sami autorzy pracy) jest stosunkowo mała liczba przypadków PD
w badanej kohorcie, co powoduje, że uzyskany
wynik może być odzwierciedleniem nieznanych
artefaktów. Chociaż w pracy tej stwierdzono korelację pomiędzy stężeniem 25(OH)D a zmniejszeniem ryzyka zachorowania na chorobę Parkinsona, to jednak średnie stężenia 25(OH)D były
w obu porównywanych grupach (chorzy z PD
i osoby stanowiące kontrolę) niższe w stosunku do stężeń uznawanych za optymalne. Dlatego nie wiadomo, czy wnioski o ochronnym oddziaływaniu większych stężeń 25(OH)D na ryzyko zachorowania na PD można odnosić również
do stężeń wyższych niż 30 ng/ml.
Coraz więcej danych przemawia za tym, że
odpowiedni poziom witaminy D w organizmie
może zmniejszać ryzyko zachorowania na chorobę Parkinsona. Praca Knekta i wsp. w istotny sposób wspiera ten pogląd, chociaż trzeba pamiętać
o wspomnianych wcześniej jej ograniczeniach.
Wiele kwestii nadal jednak wymaga wyjaśnienia.
Niezbędne staje się m.in. ustalenie, czy wyższe stężenia 25(OH)D nie działają raczej szkodliwie aniżeli prewencyjnie w odniesieniu do PD,
jak to było obserwowane w przypadku modeli
neurotoksycznych. Kwestia optymalnych z punktu widzenia ryzyka PD stężeń 25(OH)D pozostaje
sprawą otwartą. Autorka artykułu redakcyjnego
68
w Archives of Neurology (M. L. Evatt) jest jednak
zdania, że optymalizacja stężeń 25(OH)D do poziomu powyżej 30-40 ng/ml jest obecnie dobrze
uzasadniona przez badania dotyczące prewencji
złamań w przebiegu upadków.
Z przedstawionych powyżej faktów i hipotez nie wynika chyba w chwili obecnej zbyt wiele dla codziennej praktyki neurologicznej, przynajmniej w warunkach polskich. Większość laboratoriów nie ma możliwości oznaczania 25(OH)D,
ponadto jest to badanie dosyć drogie (podawana na stronach internetowych laboratoriów cena
wynosi najczęściej 80 zł – jest to zdecydowanie zbyt wiele, by badanie to mogło znaleźć powszechne zastosowanie). Co więcej, nie istnieją
(a przynajmniej nie są powszechnie znane) żadne rekomendacje dotyczące dawek i czasu podawania witaminy D w zależności od stężenia
wspomnianego wyżej metabolitu.
Zagadnienie dotyczące profilaktycznej i – być
może – terapeutycznej roli witaminy D w chorobie Parkinsona wymaga niewątpliwie dalszych
badań. Gdyby jednak nawet hipoteza o korzystnym wpływie tej substancji na proces chorobowy w PD okazała się fałszywa, to trzeba nadal
pamiętać o znaczeniu wspomnianej witaminy
w profilaktyce osteoporozy. U pacjentów z chorobą Parkinsona ryzyko osteoporozy jest wyraźnie zwiększone, na co wskazują liczne badania
[patrz np. Abou-Raya S., Helmii M., Abou-Raya A.:
Bone and mineral metabolism in older adults
with Parkinson’s disease. Age Ageing. 2009; 38:
675-680]. Czynnikiem ryzyka osteoporozy jest
mała aktywność fizyczna, a przecież problem
ten dotyczy znacznego odsetka, a może prawie wszystkich pacjentów z chorobą Parkinsona. To ostatnie schorzenie predysponuje również do upadków i związanych z nimi uszkodzeń
ciała, w tym złamań kości. Ryzyko złamań znacznie zwiększa się przy współistnieniu osteoporozy. Dlatego profilaktyka osteoporozy w chorobie
Parkinsona jest sprawą niezwykle istotną.
Opracowanie: dr Piotr Sokołowski
OMÓWIENIE INTERESUJĄCYCH DONIESIEŃ
KAZUISTYCZNYCH I KLINICZNYCH
Dr Piotr Sokołowski
Nadmierna pobudliwość nerwów obwodowych: badania
kliniczne i immunologiczne u 38 pacjentów
Peripheral nerve hyperexcitability: a clinical
and immunologic study of 38 patients
Rubio-Agusti I., Perez-Miralles F., Sevilla T., Muelas N., Chumillas M.J., Mayordomo F., Azorin I., Carmona E., Moscardo F.,
Palau J., Jacobson L., Vincent A., Vilchez J.J., Bataller L.
Department of Neurology, Hospital Universitari La Fe, Valencia, Hiszpania
Neurology 2011; 76: 172-178
Nadmierna pobudliwość nerwów obwodowych
(peripheral nerve hyperexcitability – PHN) to zespół kliniczny, na który składają się: samoistna
ciągła aktywność włókien mięśniowych, kurcze
mięśniowe oraz powolny rozkurcz mięśni. W badaniu EMG cechę znamienną tego zaburzenia
stanowią samoistne wyładowania pojedynczych
jednostek ruchowych o dużej częstotliwości.
PHN może stanowić element obrazu klinicznego w uwarunkowanych genetycznie i nabytych
schorzeniach uszkadzających różne elementy
dolnego neuronu ruchowego. W części przypadków podłoże PHN stanowią dziedziczne lub nabyte zaburzenia czynności kanałów potasowych.
Idiopatyczna, nabyta postać PHN o ciężkim przebiegu nazywana jest neuromiotonią lub zespołem Isaacsa. Schorzenie to nierzadko współwystępuje z chorobami nowotworowymi lub zaburzeniami autoimmunologicznymi. W surowicy
ponad jednej trzeciej pacjentów stwierdza się
obecność przeciwciał przeciwko zależnym od
potencjału kanałom potasowym (voltage-gated potassium channel antibodies – VGKC-Abs).
W ostatnim czasie rozważa się znaczenie przeciwciał przeciwko antygenom innym niż kanały
potasowe. Szereg zagadnień dotyczących PHN
wymaga rozstrzygnięcia. W chwili obecnej nie
do końca wiadomo, które przypadki PHN można
określać mianem zespołu Isaacsa. Sprawa komplikuje się zwłaszcza wówczas, gdy u chorego
współistnieją cechy uszkodzenia aksonalnego,
nie wiadomo wówczas, w jakim stopniu są one
odpowiedzialne za objawy PHN i nie jest jasne,
czy wynikają z uszkodzenia przez układ immunologiczny białek błony aksonu. U znacznego
odsetka pacjentów z zespołem Isaacsa stwierdza
się wysoką aktywność kinazy kreatynowej (creatine kinase – CK) w surowicy, co może wskazywać na współwystępowanie uszkodzenia włókien mięśniowych.
W omawianej obecnie publikacji, pochodzącej z trzeciorzędowego ośrodka referencyjnego,
opisano serię przypadków PHN. Celem badania
było przedstawienie charakterystyki klinicznej
pacjentów, związków PHN z zaburzeniami immunologicznymi i schorzeniami nowotworowymi, określenie występowania przeciwciał skierowanych przeciwko składnikom neuronów (w tym
zwłaszcza VGKC-Abs) oraz opis zmian stwierdzanych w bioptatach mięśni.
Do analizy zakwalifikowano 38 pacjentów z klinicznymi i elektrofizjologicznymi objawami PHN.
Po wykluczeniu 6 przypadków aksonopatii o znanej przyczynie pozostałych pacjentów podzielono na podgrupy w zależności od obecności elektrofizjologicznych oznak aksonopatii motorycznej i związku z chorobą nowotworową. Grupa
A złożona z 12 pacjentów obejmowała przypadki PHN z cechami aksonopatii. Grupa B (16 chorych) dotyczyła przypadków izolowanej niepa-
69
ranowotworowej PHN. Wyodrębniono również
podgrupę z izolowaną paranowotworową PHN
(3 przypadki grasiczaka z towarzyszącą miastenią, 1 przypadek raka tarczycy). Obraz kliniczny
u pacjentów z grup A i B był podobny. Stwierdzono znaczną częstość jawnych klinicznie zaburzeń
autoimmunologicznych (dotyczyły one 33% pacjentów w grupie A i 63% osób w grupie B) oraz
występowania układowych autoprzeciwciał skierowanych przeciwko antygenom innym aniżeli
składniki neuronów (stwierdzono je u 42% chorych z grupy A i 75% pacjentów z grupy B). Jednakże VGKC-Abs stwierdzono jedynie u 2 pacjentów z grupy B. Aktywność CK w surowicy była
podwyższona u 14 pacjentów (stanowili oni 38%
całej grupy), znacznie częściej w grupie A (58%)
aniżeli w grupie B (25%). U 10 chorych wykonano biopsję mięśniową, która wykazała zmiany
zapalne (w 2 przypadkach) oraz niespecyficzne
zmiany miopatyczne (w 8 przypadkach).
Z przeprowadzonej analizy wynika wniosek, że PHN jest wysoce heterogennym zaburzeniem. U chorych występuje znaczna skłonność do rozwoju zaburzeń autoimmunologicznych. Zwraca jednak uwagę niewielka częstość
(zaledwie 2 przypadki w całej badanej grupie)
występowania VGKC-Abs, którym we wcześniejszych publikacjach przypisywano dominujące
znaczenie w patogenezie PHN. Antygeny neuronalne lub aksonalne stanowiące potencjalny
punkt docelowy ataku układu immunologicznego nie są u większości pacjentów znane. W badanej grupie stwierdzono nadspodziewanie dużą
częstość występowania nieprawidłowości dotyczących mięśni szkieletowych (wzrost aktywności CK w surowicy, zmiany zapalne i miopatyczne ujawnione w bioptatach mięśniowych, objawy miasteniczne).
Przypadek neurosarkoidozy skutecznie leczony
rytuksymabem
A case of neurosarcoidosis successfully treated with rituximab
Bomprezzi R., Pati S., Chansakul C., Vollmer T.
Division of Neurology, Barrow Neurological Institute, St. Joseph’s Hospital and Medical Center, Phoenix, AZ, USA
Neurology 2010; 75: 568-70
Do zajęcia układu nerwowego dochodzi w około 5% przypadków układowej sarkoidozy, natomiast izolowana neurosarkoidoza dotyczy mniej
niż 0,5% wszystkich przypadków sarkoidozy. Definitywne rozpoznanie neurosarkoidozy umożliwia jedynie badanie histopatologiczne ujawniające obecność nieserowaciejących ziarniniaków
przy braku obecności mikroorganizmów lub innych możliwych do ustalenia przyczyn. Leczenie sarkoidozy układu nerwowego opiera się
przede wszystkim na podawaniu glikokortykosteroidów i leków immunosupresyjnych, trudno jednak uznać je za skuteczne, gdyż u większości pacjentów choroba nadal postępuje lub
występują nawroty. Dlatego konieczne jest poszukiwanie bardziej skutecznych metod terapii.
70
W jednej z wcześniejszych publikacji doniesiono
o dobrym efekcie terapeutycznym infliksymabu
w przypadkach neurosarkoidozy [Pettersen J.A.,
Zochodne D.W., Bell R.B., Martin L., Hill M.D.: Refractory neurosarcoidosis responding to infliximab. Neurology 2002; 59: 1660-1661]. Infliksymab
jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów alfa (tumor necrosis factor alpha – TNF-α), zarejestrowanym do terapii m.in. choroby Crohna,
której obraz histologiczny w pewnym stopniu
przypomina sarkoidozę.
W obecnie omawianym doniesieniu opisano
stabilizację stanu klinicznego u pacjentki z neurosarkoidozą, poddanej terapii innym przeciwciałem monoklonalnym – rytuksymabem. Przypa-
dek dotyczył 50-letniej kobiety rasy białej. Choroba ujawniła się wystąpieniem zaburzeń sprawności prawej kończyny górnej. W ciągu kilku dni
objawy narastały aż do całkowitego porażenia
tej kończyny. Badanie za pomocą rezonansu magnetycznego (magnetic resonance – MR) ujawniło
mnogie ogniska w obu półkulach, niektóre z nich
ulegały wzmocnieniu kontrastowemu. Badanie
płynu mózgowo-rdzeniowego wykazało prawidłową liczbę komórek, stężenie białka nieznacznie przekraczające górną granicę normy, prawidłowe stężenie glukozy i prawidłowy indeks IgG
oraz podwyższone stężenie białka zasadowego
mieliny. Nie wykryto prążków oligoklonalnych.
Stężenie konwertazy angiotensyny w surowicy
było prawidłowe. Badania za pomocą tomografii komputerowej klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy, badania obrazowe układu kostnego oraz konwencjonalna angiografia mózgowa wypadły prawidłowo. W surowicy pacjentki
nie wykryto przeciwciał przeciwjądrowych ani
skierowanych przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA). Z uwagi na podejrzenie rozrostu nowotworowego u chorej wykonano resekcję pojedynczego ogniska zlokalizowanego w prawym
płacie czołowym. W badaniu histopatologicznym
stwierdzono zmiany martwicze przemawiające
za uszkodzeniem niedokrwiennym oraz okołonaczyniowe ogniska intensywnych nacieków zapalnych z komórek jednojądrzastych. Badanie za
pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej całego ciała z wykorzystaniem fluorodeoksyglukozy wykluczyło ogniska choroby nowotworowej.
Kontrolne badanie MR mózgowia wykonane po
kilku miesiącach ujawniło aktywny proces chorobowy z utrzymywaniem się dawnych ognisk
i ujawnieniem nowych, wykazujących wzmocnienie kontrastowe. Wykonano powtórnie biopsję mózgu, pobierając materiał z innego ogniska.
Stwierdzono niewielkie zwiększenie liczby komórek w obrębie istoty szarej z obecnością reaktywnych astrocytów, limfocytów i mikrogleju. Zastosowano trzy pulsy metyloprednizolonu
(1 g na dobę przez 3 dni w odstępach miesięcznych), następnie przez 9 miesięcy stosowano raz
w miesiącu cyklofosfamid podawany drogą dożylną. Deficyty ruchowe prawej kończyny górnej uległy zmniejszeniu, a w powtarzanych badaniach MR stwierdzono stabilizację procesu
chorobowego. W tej sytuacji cyklofosfamid zastąpiono metotreksatem podawanym doustnie
w dawce 20 mg na tydzień. Po 5 miesiącach zaobserwowano uaktywnienie procesu chorobowego, w obrazach MR pojawiły się nowe ogniska
w różnych obszarach mózgowia.
Nie do końca wiadomo, jakie przesłanki skłoniły autorów artykułu do zastosowania u chorej
immunoterapii rytuksymabem. Pacjentka otrzy-
mała dożylnie w odstępie 2 tygodni 2 dawki leku
po 1000 mg. Po upływie miesiąca na skórze czoła pojawiły się zmiany guzkowe. Badanie histopatologiczne wycinka zmienionej skóry ujawniło
cechy typowe dla sarkoidozy, z obecnością serowaciejących ziarniniaków. Zdecydowano o kontynuowaniu terapii rytuksymabem. Chora otrzymywała ten lek mniej więcej co pół roku przez
okres 2 lat. Nie stosowano kortykosteroidów.
Obserwowano całkowite ustąpienie zmian skórnych. W kilku badaniach MR mózgowia wykonanych w okresie późniejszym nie obserwowano
już progresji zmian chorobowych.
Sarkoidoza układu nerwowego stanowi ogromne wyzwanie diagnostyczne. Nawet tak obciążające badanie jak biopsja mózgu może nie przynieść informacji rozstrzygających dla rozpoznania. Tego rodzaju sytuacja występowała u opisywanej pacjentki.
Zmiany zapalne w ośrodkowym układzie
nerwowym skłoniły autorów do zastosowania
u chorej cyklofosfamidu. Prowadzona przez rok
terapia tym lekiem skutkowała stabilizacją procesu chorobowego. Zmiana leku na doustny metotreksat spowodowała nawrót choroby.
Rytuksymab jest monoklonalnym przeciwciałem skierowanym przeciwko białku CD20 znajdującemu się na powierzchni prawidłowych
oraz patologicznie zmienionych limfocytów B.
Lek ten znajduje zastosowanie w terapii chłoniaków nieziarniczych z komórek B, przewlekłej
białaczki limfocytowej i reumatoidalnego zapalenia stawów. Opublikowano szereg doniesień
wskazujących na potencjalną skuteczność rytuksymabu w innych schorzeniach hematologicznych i autoimmunologicznych. We wcześniejszym piśmiennictwie opublikowano dwa artykuły wskazujące na skuteczność terapii rytuksymabem układowej sarkoidozy. Obecnie omawiany
przypadek stanowi pierwsze doniesienie na temat korzystnego efektu rytuksymabu w neurosarkoidozie i uzasadnia podejmowanie prób terapii tym środkiem u innych chorych. Ewentualne próby kliniczne mogą być jednak trudne do
przeprowadzenia z uwagi na małą liczbę przypadków schorzenia oraz trudności w jego rozpoznaniu. Wydaje się natomiast, że należałoby dokładniej zbadać wpływ terapeutyczny rytuksymabu w układowej sarkoidozie w celu ostatecznej oceny efektywności i bezpieczeństwa tego
leku we wspomnianej chorobie.
Autorom warto byłoby zadać pytanie, dlaczego zdecydowali się kontynuować terapię rytuksymabem po wystąpieniu u chorej zmian skórnych, w sytuacji gdy mogło się wydawać (z uwagi na związek czasowy), że to właśnie wspomniany lek mógł być czynnikiem prowokującym ich
wysiew. Logika nakazywałaby w tej sytuacji wy-
71
cofać się z leczenia rytuksymabem. Ostatecznie
jednak to zmiany skórne zadecydowały o rozpoznaniu sarkoidozy, a efekt terapii wydaje się korzystny, choć nie wiadomo na ile trwały (autorzy
nie podali, jak długi był okres obserwacji po zastosowaniu ostatniej dawki leku).
Opisywany przypadek ma poza tym niewątpliwy walor dydaktyczny, gdyż przypomina
o trudnościach diagnostycznych w przypadkach
neurosarkoidozy.
Trazodon w leczeniu wywołanej przez neuroleptyki ostrej
akatyzji: kontrolowana placebo, podwójnie ślepa próba
w układzie skrzyżowanym
Trazodone for the treatment of neuroleptic-induced acute
akathisia: a placebo-controlled, double-blind, crossover study
Stryjer R., Rosenzcwaig S., Bar F., Ulman A.M., Weizman A., Spivak B.
Beer Yaakov-Ness Ziona Mental Health Center, Beer Yaakov, Izrael
Clin. Neuropharm. 2010; 33: 219-222
Akatyzja jest pozapiramidowym działaniem niepożądanym wielu leków działających na ośrodkowy układ nerwowy, przede wszystkim neuroleptyków, ale też m.in. środków przeciwdepresyjnych z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego
serotoniny. Jest to zespół objawów polegających
na występowaniu niepokoju psychoruchowego, rozdrażnienia i lęku. Termin pochodzi z języka greckiego i oznacza dosłownie „niemożność
siedzenia”. Osoby dotknięte akatyzją nie mogą
usiedzieć nieruchomo, nieustannie zmieniają
pozycję, poruszają kończynami, wstają z miejsca,
chodzą. Objawy te wiążą się ze znacznym cierpieniem pacjentów i nierzadko pozostają nierozpoznane, co może prowadzić do dalszych problemów terapeutycznych (np. nasilenie niepokoju ruchowego powoduje decyzję o zwiększeniu
dawki neuroleptyku lub zastosowaniu silniejszego środka z tej grupy, co jeszcze bardziej nasila
akatyzję – mamy więc do czynienia z mechanizmem błędnego koła).
Postępowanie w przypadkach akatyzji powinno polegać na odstawieniu leku, który wywołał
to zaburzenie. Nie zawsze jest to możliwe, poza
tym zdarzają się pacjenci, u których wspomniane
zaburzenie występuje przy stosowaniu różnych
neuroleptyków. W leczeniu akatyzji wykorzystuje się β-blokery, środki antycholinergiczne, ben-
72
zodiazepiny oraz agonistów dopaminowych. Są
one u niektórych pacjentów przynajmniej częściowo skuteczne, u wielu chorych nie wywierają jednak zauważalnego efektu. Dlatego ważną
sprawą jest poszukiwanie alternatywnych metod postępowania.
W patogenezie akatyzji dużą rolę przypisuje się – obok dopaminy – serotoninie. Wiadomo,
że terapia za pomocą atypowych środków przeciwpsychotycznych, które oprócz działania antagonistycznego na receptory D2 są również blokerami receptorów 5-HT2, wiąże się z mniejszym
ryzykiem pozapiramidowych działań niepożądanych, takich jak objawy parkinsonowskie, napady wejrzeniowe, dystonia, późne dyskinezy i –
last but not least – akatyzja.
Trazodon jest lekiem przeciwdepresyjnym
o unikalnym profilu działania, ponieważ słabo
hamuje wychwyt zwrotny serotoniny, ma natomiast silne działanie antagonistyczne w stosunku do postsynaptycznych receptorów 5-HT2A
i 5-HT2C. Obok działania przeciwdepresyjnego
trazodon znalazł zastosowanie terapeutyczne
w bezsenności, a także w zaburzeniach seksualnych, zwłaszcza występujących w przebiegu leczenia środkami z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny. Opublikowano też wyniki pilotażowej, otwartej próby
klinicznej przeprowadzonej u 9 chorych na schizofrenię, wskazujące na korzystny efekt trazodonu w akatyzji związanej z terapią neuroleptykami [Stryjer R., Strous R.D., Bar F. i wsp.: Treatment
of neuroleptic-induced akathisia with the 5HT2a
antagonist trazodone. Clin. Neuropharmacol.
2003; 26: 137-141].
Celem omawianej obecnie pracy była ocena
skuteczności trazodonu w akatyzji wywołanej
neuroleptykami metodą podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próby klinicznej prowadzonej w układzie skrzyżowanym (crossover design).
Do badania włączono 13 hospitalizowanych pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii lub zaburzenia schizoafektywnego w oparciu o kryteria
amerykańskiej klasyfikacji DSM-IV oraz z akatyzją wywołaną przez neuroleptyki, rozpoznaną
w oparciu o DSM-IV, o nasileniu przynajmniej łagodnym w skali Barnes Akathisia Rating Scale. Pacjenci zostali w sposób randomizowany przypisani do grup otrzymujących w okresach leczenia kolejno trazodon i placebo lub placebo i trazodon. Każdy okres leczenia trwał 3 kolejne dni
(dni 1-3 i 4-6). Ośmioro pacjentów leczono w ko-
lejności trazodon (100 mg na dobę w jednej dawce przed snem) – placebo, zaś pozostałych pięcioro chorych w kolejności odwrotnej. Podczas
leczenia trazodonem stwierdzono – w odniesieniu do placebo – istotną statystycznie poprawę
w zakresie większości objawów akatyzji, ocenianych według Barnes Akathisia Rating Scale.
Wyniki omawianej – podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próby klinicznej prowadzonej
w układzie skrzyżowanym wskazują na skuteczność trazodonu w zwalczaniu akatyzji w przebiegu terapii neuroleptykami, potwierdzając wyniki
opublikowanej wcześniej otwartej próby pilotażowej. Autorzy sądzą, że podstawowym mechanizmem leżącym u podłoża korzystnego działania trazodonu w akatyzji jest antagonizm tego
leku w stosunku do receptorów 5-HT2A. Ograniczeniami badania były mała wielkość grupy oraz
brak okresu „wypłukiwania” (washout period) pomiędzy okresami stosowania leku aktywnego
i placebo. Niewątpliwie uzyskane wyniki wymagają potwierdzenia w badaniach zakrojonych na
większą skalę.
Stan padaczkowy manifestujący się jako napad migreny:
charakterystyka kliniczna, elektrofizjologiczna i obrazowa
Status epilepticus migrainosus: clinical,
electrophysiologic, and imaging characteristics
Perucca P., Terzaghi M., Manni R.
Unit of Sleep Medicine and Epilepsy, IRCCS Fondazione Istituto Neurologico C. Mondino, Pavia, Włochy
Neurology 2010; 75: 373-374
Napad bólu głowy jako forma ataku padaczkowego jest rzadką sprawą i łatwo odróżnić go od
napadu migrenowego. Ból pochodzenia padaczkowego jest napadowy, krótkotrwały, niecharakterystyczny w swym obrazie i towarzyszą mu
inne objawy padaczki; jest on tożstronny z wyładowaniami padaczkowymi generowanymi w ciele migdałowatym i hipokampie.
W omawianym doniesieniu opisano przypadek 56-letniej kobiety z objawową padaczką
płata potylicznego, u której wystąpił niedrgawkowy stan padaczkowy przypominający pod
względem klinicznym typowy napad migrenowy. Pacjentka cierpiała na wspomniany wyżej rodzaj padaczki od 16. r.ż.; przyczyną choroby były
zmiany niedotlenieniowo-niedokrwienne okresu
okołoporodowego. Badanie MR ujawniło dwie
jamy porencefaliczne w obrębie kory: w prawej okolicy skroniowo-ciemieniowo-potylicznej i w lewym biegunie potylicznym. U pacjent-
73
ki od wczesnego dzieciństwa występował zespół
móżdżkowy, chociaż pod względem ruchowym
rozwijała się bez istotnych opóźnień. W rodzinie
nie było przypadków migreny. Napady padaczkowe objawiały się zaburzeniami wzrokowymi (omamy elementarne, metamorfopsje, oscylopsje), sporadycznie narastającymi do całkowitej ślepoty, a niekiedy do utraty świadomości
ze złożonymi automatyzmami lub do uogólnionego napadu toniczno-klonicznego. W 54. r.ż.
napady ustąpiły po zastosowaniu terapii złożonej z fenobarbitalu (100 mg/d) i lewetyracetamu
(1500 mg/d).
W styczniu 2009 roku chora była hospitalizowana z powodu pojawienia się częstych
(> 15 na dobę) i krótkotrwałych napadów pulsującego bólu głowy w prawej okolicy czołowo-skroniowej z towarzyszącymi bezbarwnymi, migocącymi, lecz nieprzemieszczającymi
się „plamami” na obwodzie lewej połowy pola
widzenia. Badaniem neurologicznym w chwili
przyjęcia stwierdzono te same nieprawidłowości co w badaniach wcześniejszych (niezbyt nasiloną dyzartrię, oczopląs wahadłowy, uogólnioną
hipotonię mięśniową, wygórowanie odruchów
w kończynach dolnych, dysmetrię, nieznaczną
niestabilność chodu). Podczas pierwszych 3 dni
hospitalizacji w obrazie EEG podczas każdego
ataku obserwowano w prawych odprowadzeniach skroniowo-potylicznych trwające 70-100 s
wyładowania padaczkowe w postaci początkowo wysokonapięciowej rytmicznej aktywności
fal o częstości 11-12 Hz z późniejszą ewolucją do
aktywności fal wolnych z nakładającymi się iglicami. Podczas niektórych ataków obserwowano
zbaczanie głowy w stronę lewą. Diazepam nie
przerywał napadów.
W 4. dniu hospitalizacji u pacjentki po obudzeniu się wystąpił ciągły, bardzo silny, lewostronny, pulsujący ból głowy z towarzyszącymi
nudnościami, światłowstrętem i fonofobią, jednak bez towarzyszących mroczków migocących.
Nie stwierdzono zaburzeń świadomości ani afazji, badanie neurologiczne nie wykazało zmian
w stosunku do stanu poprzedniego. Podanie doustne paracetamolu (500 mg) z kodeiną (30 mg)
nie spowodowało zmniejszenia dolegliwości. Badanie MR ujawniło obustronny obrzęk kory po-
74
tylicznej z przewagą strony prawej. Badanie EEG
wykonane po 5 godzinach od pojawienia się dolegliwości ujawniło stan padaczkowy napadów
niedrgawkowych charakteryzujący się niemal
ciągłą aktywnością wyładowań padaczkowych
rozpoczynających się w prawej okolicy skroniowo-potylicznej. Pacjentce podano dożylnie fenytoinę w dawce 650 mg w ciągu 20 minut; ból
głowy i zmiany EEG ustąpiły w ciągu pół godziny. W następnych dniach u chorej występowały
rzadkie krótkotrwałe napady bólów głowy z towarzyszącymi mroczkami migocącymi. Dodanie do wcześniejszej terapii fenytoiny w dawce
300 mg/d i klobazamu w dawce 20 mg/d spowodowało ich całkowite ustąpienie. Pacjentka przypomniała sobie, że w przeszłości występowały u niej dwukrotnie długotrwałe (trwające dłużej niż dobę) incydenty podobnego bólu głowy,
który słabo reagował na środki analgetyczne.
Chora została wypisana po 9 dniach hospitalizacji, z rozpoznaniem stanu padaczkowego napadów niedrgawkowych. W ciągu rocznego okresu obserwacji nie występowały u niej żadne dolegliwości.
Objawy kliniczne występujące w czasie trwania stanu padaczkowego spełniały kryteria rozpoznawcze napadu migreny według IHS (International Headache Society – Międzynarodowego Towarzystwa Bólów Głowy). Opisywany przypadek, prawdopodobnie pierwszy tego rodzaju
w piśmiennictwie, wskazuje zatem, że napad migreny może być jedyną formą klinicznego ujawniania się padaczkowej czynności bioelektrycznej mózgu. Wykonane badania EEG i MR (zwłaszcza obrazy dyfuzyjne) przyczyniły się do ustalenia prawidłowego rozpoznania i wdrożenia
adekwatnej terapii. Patofizjologia opisanego incydentu padaczkowo-migrenowego nie jest jasna, autorzy sądzą, że rolę mógł odgrywać mechanizm rozszerzającej się depresji korowej (zaburzenie to odgrywa według wielu badaczy kluczową rolę w patofizjologii „typowego” napadu
migrenowego).
Opisany przypadek dostarcza cennych obserwacji w zakresie złożonego i kontrowersyjnego
zagadnienia wzajemnych zależności padaczki
i migreny.
Skłonność do hazardu patologicznego w chorobie Parkinsona
zmniejsza się w trakcie terapii amantadyną
Pathological gambling in Parkinson disease
is reduced by amantadine
Thomas A., Bonanni L., Gambi F., Di Iorio A., Onofrj M.
Department of Neurology, University G. d’Annunzio, Chieti and Pescara, Włochy
Ann. Neurol. 2010; 68: 400-404
Zaburzenia kontroli impulsów (impulse control disorder – ICD) polegają na przymusie podejmowania działań niekorzystnych z punktu widzenia danej osoby, którym nie może się ona oprzeć. ICD,
obok zespołu dysregulacji dopaminowej (dopamine dysregulation syndrome – DDS) i powtarzających się bezcelowych zachowań (zwanych po
angielsku punding), są prawdopodobnie sprawą dość często występującą w przebiegu choroby Parkinsona (Parkinson disease – PD). Spektrum
ICD w PD obejmuje hiperseksualizm, hazard patologiczny, kompulsywne zakupy i przymus spożywania jedzenia. Ocenia się, że przynajmniej
jedno z tych zaburzeń występuje na pewnym
etapie choroby u kilku procent wszystkich pacjentów z PD, jednak ryzyko wystąpienia ICD jest
mniej więcej dwukrotnie większe u chorych leczonych środkami z grupy agonistów dopaminy.
Niedawno sformułowano hipotezę, że w patogenezie zaburzeń zachowania obserwowanych w DDS i ICD istotną rolę mogą odgrywać
– obok receptorów dopaminowych – także receptory glutaminergiczne typu NMDA. Zaburzenia mechanizmów kontroli w korze przedczołowej mogą być związane z odchyleniem od stanu
równowagi pomiędzy glutaminianem w przestrzeni synaptycznej i pozasynaptycznej.
Nigdy wcześniej nie przeprowadzono żadnej
próby klinicznej dotyczącej terapii objawów ICD
lub DDS u pacjentów z PD. W postępowaniu terapeutycznym zaleca się odstawienie agonisty
dopaminowego, co może jednak prowadzić do
znacznego pogorszenia kontroli objawów ruchowych. Istnieją pojedyncze doniesienia o skuteczności klozapiny w zachowaniach hiperseksualnych, jednak nie ma żadnych danych na temat
jej stosowania w innych formach ICD. Ostatnio
prowadzone są dwie próby kliniczne z akamprosatem – środkiem o działaniu antyglutaminergicznym, który znalazł zastosowanie w terapii
uzależnienia od alkoholu.
Amantadyna jest lekiem od dawna znajdującym zastosowanie w terapii PD, chociaż w różnych okresach odmiennie oceniano jej wartość
terapeutyczną i wpływ na poszczególne objawy
tego schorzenia. Nie do końca jasny jest również
mechanizm jej działania, chociaż wiadomo, że
jest ona antagonistą receptora NMDA. Donoszono o korzystnym wpływie amantadyny na dyskinezy oraz na powtarzające się bezcelowe zachowania (punding) w PD.
Autorzy pracy postanowili zbadać skuteczność amantadyny w zwalczaniu objawów ICD
pod postacią patologicznego hazardu w przebiegu PD. Badanie, do którego zakwalifikowano
17 pacjentów, miało charakter podwójnie ślepej,
kontrolowanej placebo próby klinicznej prowadzonej w układzie naprzemiennym (crossover study). Próba trwała 17 tygodni i obejmowała: 4 tygodnie obserwacji wstępnej, 4 tygodnie podawania leku lub placebo, tygodniowy okres „wypłukiwania” (washout), 4 tygodnie podawania
leku lub placebo (u każdego pacjenta odmiennie
w stosunku do poprzedniego okresu leczenia,
czyli jeśli poprzednio chory otrzymywał aktywny lek, obecnie otrzymywał placebo i vice versa)
oraz 4 tygodnie obserwacji kontrolnej. W okresie aktywnego leczenia amantadynę stosowano w dawce 200 mg na dobę. Ocenę pacjentów
przeprowadzano za pomocą odpowiednich skal
zachowań hazardowych (Yale-Brown ObsessiveCompulsive Scale for PG, Gambling-Symptom Assessment Scale, South Oaks Gambling Screen) oraz
na podstawie kosztów finansowych i czasu poświęconych hazardowi. Podczas trwania próby
nie zmieniano wcześniejszej terapii pacjentów.
W pięciu przypadkach konieczne było przerwanie leczenia amantadyną z powodu wystąpienia
omamów i zaburzeń świadomości. Ogólnie jednak zaobserwowano wybitnie korzystny wpływ
wspomnianego leku na zachowania o charakterze patologicznego hazardu. Podawanie aman-
75
tadyny wiązało się z ich ustąpieniem lub znacznym zmniejszeniem ich nasilenia u wszystkich
leczonych pacjentów. Korzystne działanie leku
obserwowano już po 2-3 dniach terapii, natomiast jej przerwanie skutkowało po kilku dniach
nawrotem objawów. Tego rodzaju zależności
czasowe mogą – zdaniem autorów – wskazywać
na kluczowe znaczenie zaburzeń równowagi
pomiędzy przekaźnictwem glutaminergicznym
a dopaminergicznym w patogenezie zachowań
o charakterze hazardu patologicznego w przebiegu PD. Opisany korzystny wpływ amantadyny
na wspomniane objawy stwarza nowe perspektywy o charakterze zarówno poznawczym, jak
i praktycznym.
Wpływ różnych dawek topiramatu na funkcje poznawcze:
randomizowana, podwójnie ślepa próba kliniczna
Topiramate dose effects on cognition:
a randomized double-blind study
Loring D.W., Williamson D.J., Meador K.J., Wiegand F., Hulihan J.
Department of Neurology, Emory University, Atlanta, GA, USA
Neurology 2011; 76: 131-137
Topiramat (TPM) jest skutecznym lekiem przeciwpadaczkowym i przeciwmigrenowym. Wskazania rejestracyjne tego leku w USA obejmują
padaczki o ogniskowym początku i uogólnione
u dzieci oraz u dorosłych, a także profilaktykę migreny. Niekorzystny wpływ topiramatu na funkcje poznawcze jest już sprawą dobrze znaną
i udokumentowaną.
Nigdy wcześniej nie przeprowadzono jednak
prospektywnych badań porównujących wpływ
różnych dawek TPM na funkcje poznawcze ani
oceniających indywidualne ryzyko niekorzystnego oddziaływania wspomnianego leku w tym
zakresie.
Celem omawianego obecnie badania było
ustalenie, czy zaburzenia stwierdzane w badaniach neuropsychologicznych pojawiają się
w sposób zależny od dawki TPM oraz czy zaburzenia poznawcze stwierdzane w niedługim czasie po rozpoczęciu terapii (po 6 tygodniach) stanowią czynnik pozwalający przewidywać zaburzenia na etapie późniejszym (po 24 tygodniach
zażywania leku).
Do badania zakwalifikowano 188 dorosłych
osób, bez zaburzeń funkcji poznawczych, natomiast cechujących się otyłością (BMI w prze-
76
dziale od 30 do 50 kg/m2), ponieważ próba kliniczna była pierwotnie zaprojektowana w celu
oceny wpływu TPM na masę ciała. Miała ona
charakter próby podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo, prowadzonej w grupach równoległych i trwała 24 tygodnie. Docelowe dawki topiramatu w poszczególnych grupach wynosiły 64, 96, 192 i 384 mg na dobę. Osoby z grupy
kontrolnej otrzymywały placebo. Ocenę pacjentów przeprowadzano za pomocą komputerowego zestawu testów neuropsychologicznych
(The Computerized Neuropsychological Test Battery) w chwili włączenia do badania oraz po 6, 12
i 24 tygodniach. Zmiany stanu funkcji poznawczych u poszczególnych osób oceniano w oparciu o analizę wiarygodnego wskaźnika zmian (reliable change index – RCI).
Wpływ na wyniki badań neuropsychologicznych ujawniał się w sposób zależny od dawki w analizie porównującej poszczególne grupy (p < 0,0001). Analizy RCI wykazały, że zależny
od dawki efekt ujawniał się tylko przy dawkach
wyższych: systematyczne pogorszenie wyników badań neuropsychologicznych występowało u 12% osób przy dawce 64 mg/d, u 8% pacjentów otrzymujących dawkę 96 mg/d, u 15% osób
zażywających 192 mg/d i u 35% pacjentów przy
dawce 384 mg/d. Jedynie u 5% osób otrzymujących placebo stwierdzono narastające pogorszenie wyników badań neuropsychologicznych.
Zmiany we wspomnianych badaniach oceniane
po 6 tygodniach terapii w istotny sposób determinowały indywidualny wynik końcowy RCI po
24 tygodniach.
Z przeprowadzonego badania wynika wniosek, że zaburzenia poznawcze związane z terapią
topiramatem ujawniają się w sposób zależny od
dawki. Osoby, u których istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zaburzeń poznawczych po 24 tygodniach leczenia, mogą zostać
wskazane już na stosunkowo wczesnym etapie
stosowania leku, to jest po 6 tygodniach. Analiza
RCI stanowi przydatną metodę ilościowej oceny
indywidualnego ryzyka. Badanie dostarcza dowodów klasy II, że zaburzenia poznawcze wywołane przez TPM mają charakter zależny od dawki z istotnym statystycznie efektem przy dawce
192 mg/d (p < 0,01) i 384 mg/d (p < 0,0001).
ZAPRASZAMY NA
IX DNI NEUROLOGII
PRAKTYCZNEJ
3-4 CZERWCA 2011 R.
2012
77
OGÓLNE PROBLEMY PRAKTYKI LEKARSKIEJ
Agresja pacjenta a ochrona dóbr osobistych
lekarza na podstawie Kodeksu cywilnego
Agnieszka Fiutak
Autorka jest doktorantką na WPiA Wyższej Szkoły Handlu
i Prawa im. R. Łazarskiego w Warszawie, gdzie przygotowuje
rozprawę doktorską z zakresu prawa medycznego pod kierunkiem
prof. dr. hab. R. Stefańskiego, oraz jest słuchaczką Studium
Podyplomowego Prawa Medycznego, Bioetyki i Socjologii
Medycyny na WPiA Uniwersytetu Warszawskiego; ma
doświadczenie medyczne, przez 9 lat pracowała jako pielęgniarka.
Coraz częściej zdarzają się przypadki agresji
ze strony pacjenta czy jego rodziny w stosunku
do personelu medycznego (lekarzy, pielęgniarek, ratowników). Najbardziej narażeni na przemoc są pracownicy przychodni, oddziałów ratunkowych oraz personel karetek [1]. Najczęstszą
formą przemocy jest agresja słowna (wyzwiska,
pomówienia), rzadziej dochodzi do przemocy fizycznej w postaci popychania, oplucia, szarpania, pobicia czy duszenia.
Lekarz, którego dobro osobiste zostało naruszone przez agresywnego pacjenta, może złożyć pozew w procesie cywilnym o ochronę dóbr
osobistych.
Przykładem agresji pacjenta może być incydent w kaliskim szpitalu, gdy lekarka w ciąży została pobita przez nietrzeźwego syna pacjentki
– powodem było to, że kroplówka podana matce
„zbyt wolno leci” [2].
DEFINICJA AGRESJI, JEJ PRZYCZYNY
I STATYSTYKI
Pojęcie agresji (przemocy) w potocznym znaczeniu oznacza wrogie zachowanie mające na
celu wyrządzenie komuś szkody, spowodowanie
straty czy bólu [3]. W psychologii termin agresja
oznacza takie zachowanie, które jest ukierunkowane albo na zewnątrz, albo do wewnątrz, ma
ono na celu spowodowanie szkody fizycznej lub
psychicznej.
78
Naczelna Izba Lekarska w 2007 r. przeprowadziła odnośne badania w Polsce (agresja nie była
jednak ich podstawowym przedmiotem), z których wynikało, że „ok. 50% polskich lekarzy doświadczyło agresji pacjentów” (badanie przeprowadzono na abonentach Gazety Lekarskiej) [4].
Z badań przeprowadzonych przez dr Krystynę
Kowalczuk z Zakładu Pielęgniarstwa Ogólnego
na Wydziale Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku wśród 126 ratowników
medycznych pracujących na terenie województwa podlaskiego na przełomie kwietnia i maja
2008 r. wynika, że ratownicy medyczni jako najczęstsze formy agresji ze strony pacjentów wymieniali używanie podniesionego głosu (95%),
pogróżki (85%), próby zaatakowania, stwarzanie groźnych sytuacji (91%). Pracownicy SOR jako
główne formy agresji wymieniali używanie podniesionego głosu (95%), pogróżki (72%), stwarzanie groźnych sytuacji (59%), próbę uderzenia
(44%) [5].
Z kolei z badań przeprowadzonych na grupie
300 pracowników medycznych (lekarzy, pielęgniarek, położnych) w placówkach medycznych na
terenie województwa podlaskiego wynika, że aż
80% pielęgniarek i położnych oraz 70% lekarzy
spotkało się z występowaniem agresji ze strony
pacjentów w swoim miejscu pracy. Wśród lekarzy 80% spotkało się z szantażem, zaś 90% z używaniem podniesionego głosu przez pacjenta. Na
zachowania wulgarne ze strony pacjenta było
narażonych 40% pielęgniarek i położnych, na
agresję werbalną – 60% [6].
Formy agresji:
agresja słowna pod adresem personelu, jego
rodziny, podważanie kwalifikacji, obrażanie,
agresja słowna pod adresem służby zdrowia;
agresja fizyczna: popychanie, szarpanie, oplucie, pobicie, duszenie;
inne formy: fałszywe publiczne oskarżenie,
uporczywe nękanie za pomocą np. organów
ścigania (donosy, pisemna skarga), zniszczenie mienia publicznego (kopanie drzwi, zdemolowanie izby przyjęć, podarcie dokumentacji medycznej), zniszczenie mienia lekarza,
próba wymuszenia zmiany leczenia.
Przyczynami rosnącego w ostatnich latach
natężenia agresji mogą być m.in. [7]:
rosnące oczekiwania odnośnie do poziomu
opieki;
niezadowolenie z opieki zdrowotnej, z pracy
szpitala, oddziału;
długie oczekiwanie na zabieg, przyjęcie na
oddział, wizytę u specjalisty;
złe warunki na oddziale;
odmowa wydania orzeczenia o niezdolności
do pracy, recepty, skierowania na badania;
odmowa przyjęcia do szpitala;
niespełnienie życzeń (żądań) pacjenta lub
jego rodziny;
późny przyjazd karetki;
nieskuteczność terapii;
zły stan zdrowia;
pogorszenie stanu zdrowia;
doniesienia mediów o negatywnych zjawiskach w służbie zdrowia, np. o łapówkarstwie,
błędach, zaniedbaniach (brak pozytywnych
doniesień medialnych o zawodach lekarza,
pielęgniarki);
nietrzeźwość pacjenta, jego krewnych;
wpływ narkotyków.
Często ma miejsce sytuacja, że lekarz, który spotkał się z agresją ze strony pacjenta czy jego rodziny, nie zgłasza tego faktu, nie składa zawiadomienia o popełnieniu przestępstwa czy nie
wchodzi na drogę sądową, aby bronić swoich
praw. Przyczynami takiego postępowania są najczęściej bagatelizowanie agresywnego zachowania pacjenta przez ofiarę, uważanie, że nie podlega to zgłoszeniu, nieznajomość własnych praw,
przekonanie o bezcelowości informowania policji czy też myślenie, że jest to strata czasu bądź
że „nic to nie zmieni” [8].
OCHRONA DÓBR OSOBISTYCH
Fundamentalne znaczenie w ochronie dóbr osobistych mają art. 23 i 24 Kodeksu cywilnego [9].
Cechą charakteryzującą dobra osobiste jest występowanie ścisłego związku pomiędzy dobrem
osobistym a podmiotem, któremu one przysługują [10].
S. Grzybowski definiuje dobra osobiste jako
„indywidualne wartości świata uczuć, stanu życia psychicznego człowieka” [11].
Z. Radwański przyjął, że dobra osobiste to
„uznane przez system prawny wartości (tj. wysoko cenione stany rzeczy) obejmujące fizyczną
i psychiczną integralność człowieka, jego indywidualność oraz godność i pozycję w społeczeństwie, stanowiące przesłankę samorealizacji osoby ludzkiej” [12].
Artykuł 23 KC zawiera wyliczenie dóbr osobistych, jest to katalog otwarty, gdyż judykatura
i doktryna odkrywają ciągle nowe postaci dóbr
osobistych. Katalog chronionych dóbr osobistych zawiera m.in. zdrowie i cześć.
Ustawodawca w art. 23 KC jako pierwsze dobro osobiste wymienia zdrowie. Zakazane są
wszelkie formy niekorzystnego oddziaływania
na zdrowie drugiego człowieka. Przykładem naruszenia dobra osobistego w postaci zdrowia
może być sytuacja, gdy naruszenie tego dobra
doprowadziło do utraty przez osobę poszkodowaną dochodów na skutek niemożności kontynuowania pracy zawodowej czy np. utrata pewnego dobra o charakterze majątkowym, która
doprowadziła do negatywnych przeżyć w psychice osoby poszkodowanej.
Pod pojęciem czci należy rozumieć tzw. cześć
zewnętrzną, a więc dobre imię, oraz tzw. cześć
wewnętrzną, określaną mianem godności osobistej. Przykładem naruszenia czci będzie pomówienie innej osoby „o takie postępowanie
lub właściwości, które mogą ją poniżyć w oczach
opinii publicznej albo narazić na utratę zaufania
potrzebnego na danym stanowisku, w konkretnym zawodzie lub rodzaju działalności”. Natomiast przykładem naruszenia czci wewnętrznej
będzie znieważenie, obrażenie innej osoby [13].
Sąd Najwyższy orzekł, że „Cześć, dobre imię,
dobra sława człowieka są pojęciami obejmującymi wszystkie dziedziny jego życia osobistego, zawodowego i społecznego. Naruszenie czci
może więc nastąpić zarówno przez pomówienie
o ujemne postępowanie w życiu osobistym i rodzinnym, jak i przez zarzucanie niewłaściwego
postępowania w życiu zawodowym, naruszające dobre imię danej osoby i mogące narazić ją na
utratę zaufania potrzebnego do wykonywania
zawodu lub innej działalności” [14].
79
Artykuł 24 KC reguluje przesłanki ochrony
dóbr osobistych za pomocą środków niemajątkowych oraz wskazuje, jakie środki przysługują
poszkodowanemu w przypadku zagrożenia lub
naruszenia jego dóbr osobistych [15].
ŚRODKI OCHRONY
Środkami ochrony przysługującymi lekarzowi,
którego dobra osobiste zostały naruszone, są:
powództwo o ustalenie (art. 189 KPC);
powództwo o zaniechanie (art. 24 § 1 zd. 1);
powództwo o dopełnienie czynności potrzebnych do usunięcia skutków naruszenia (art. 24
§ 1 zd. 2);
zadośćuczynienie pieniężne lub zapłata na cel
społeczny. Odszkodowanie na zasadach ogólnych (art. 445 i 448 KC).
1. Powództwo o ustalenie (art. 189 KPC)
W myśl art. 189 KPC „powód może żądać ustalenia przez sąd istnienia lub nieistnienia stosunku prawnego lub prawa, gdy ma w tym interes
prawny”. Uzyskanie wyroku ustalającego „niekiedy wystarczy, aby zapobiec dalszym jego naruszeniom albo, aby uchylić niebezpieczeństwo
dokonania naruszeń” [16]. W doktrynie [17] panuje pogląd, że samo ustalenie może stanowić
wystarczającą satysfakcję w przypadku naruszenia dobra.
2. Powództwo o zaniechanie
Z brzmienia art. 24 § 1 zd. 1 wynika, że zaniechania naruszenia poszkodowany lekarz może
„domagać się tylko wtedy, gdy obawa naruszenia dobra osobistego jest w świetle okoliczności
danego przypadku i doświadczenia życiowego
uzasadniona”. Chodzi o powstanie obiektywnego stanu zagrożenia naruszenia dobra [18].
Z żądaniem zaniechania można wystąpić
w pozwie jako wyłącznie z żądaniem głównym,
gdy dobro osobiste zostało tylko zagrożone
działaniem innej osoby (roszczenie spełnia wtedy wyłącznie funkcję prewencyjną) albo wystąpić obok żądania usunięcia skutków naruszenia,
gdy do naruszenia dobra osobistego już doszło
(np. gdy w internecie została zamieszczona zniesławiająca informacja) [19].
80
3. Powództwo o dopełnienie czynności
potrzebnych do usunięcia skutków
naruszenia
Artykuł 24 § 1 zd. 2 statuuje, że „w razie naruszenia dobra osobistego ten, czyje dobro zostało naruszone może żądać także, aby osoba, która dopuściła się naruszenia, dopełniła czynności potrzebnych do usunięcia jego skutków”. Czynność
taka może polegać na złożeniu oświadczenia odpowiedniej treści i w odpowiedniej formie, np.
przeprosin w formie listu adresowanego do poszkodowanego, przeprosin ogłoszonych w mediach, odwołania nieprawdziwych informacji.
4. Zadośćuczynienie pieniężne lub zapłata
na cel społeczny. Odszkodowanie na
zasadach ogólnych
Norma zawarta w art. 24 § 1 zd. 3 odsyła do art.
445 i 448 KC. Artykuł 445 KC przewiduje możliwość zasądzenia zadośćuczynienia pieniężnego
za doznaną krzywdę, natomiast art. 448 KC dopuszcza alternatywnie zasądzenie zadośćuczynienia pieniężnego za doznaną krzywdę albo
zasądzenie odpowiedniej sumy pieniężnej na
wskazany przez poszkodowanego cel społeczny.
Zgodnie z art. 448 KC in fine możliwa jest kumulacja zadośćuczynienia z niemajątkowymi środkami ochrony przewidzianymi w art. 24 KC. Możliwa jest też kumulacja zadośćuczynienia z roszczeniem odszkodowawczym o wynagrodzenie
szkody majątkowej. Z art. 24 § 2 KC wynika, że
możliwe jest roszczenie mające na celu naprawienie wyrządzonej szkody na zasadach ogólnych [20].
Zgodnie treścią art. 445 § 1 i 2 KC zadośćuczynienie może zostać przyznane poszkodowanemu w następujących przypadkach:
1) w razie uszkodzenia ciała lub wywołania
rozstroju zdrowia;
2) w sytuacji pozbawienia wolności;
3) w wypadku skłonienia za pomocą podstępu, gwałtu lub nadużycia stosunku zależności do poddania się czynowi nierządnemu [21].
Piśmiennictwo
1. Nowosielska K.: Lekarz i pielęgniarka łatwiej pozwą agresywnego pacjenta, Rzeczpospolita z 11.01.2011 r., http://www.rp.pl/
artykul/215018,591927-Pozwa-agresywnego-pacjenta.html
2. Więcej przykładów: Wróbel P., Pacjenci biją lekarzy, Rynek
zdrowia z 25.6.2008 r., www.rynekzdrowia.pl
3. Paszkowska M.: Agresja pacjentów jako problem w pracy lekarzy, Praca i Zdrowie, www.pracaizdrowie.pl, http://www.abc.
com.pl/problem/2618/8; Rucińska-Cyran A.: Agresja – przyczyny i sposoby przeciwdziałania, http://www.edukacja.edux.pl/p1404-agresja-przyczyny-i-sposoby-przeciwdzialania.php; Pilecka B.: Agresja jako zjawisko psychologiczne, http://winntbg.
bg.agh.edu.pl/skrypty2/0073/roz09.pdf, s. 137-143; Cichocka E.: Skąd się bierze agresja pacjentów, wywiad z dr. Pawłem
Andruszkiewiczem, Gazeta Wyborcza z 30.04-3.05.2010 r.,
s. 14; Kolińska-Dąbrowska M.: Pan Marian walczy o zdrowie,
wywiad z Marianem Leśniewskim, Gazeta Wyborcza z 30.043.05.2010 r., s. 15, www.wyborcza.pl
4. Paszkowska M.: Agresja pacjentów jako problem w pracy lekarzy, Praca i Zdrowie, www.pracaizdrowie.pl, http://www.abc.
com.pl/problem/2618/8; Kowalczyk K., Krajewska-Kułak E.,
Klimaszewska K., Kondzior D.: Wpływ obciążenia psychicznego pracowników zintegrowanego zespołu medycznego na zadowolenie z wykonywanej pracy, Problemy Pielęgniarstwa 2009,
tom 17, z. 4, s. 315-320; Wróbel P.: Pacjenci biją lekarzy, Rynek
zdrowia z 25.06.2008 r., www.rynekzdrowia.pl
5. Więcej: Kowalczuk K., Jankowska B., Krajewska-Kułak E., Sierakowska M., Lewko J., Krajewska K., Ostapowicz-Van Damme
K.: Ocena stopnia narażenia ratowników medycznych na agresję w miejscu pracy, Annales Akademiae Medicae Stetinensis,
rocznik Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie 2009,
nr 55, vol. 3, s. 76-80.
6. Kowalczuk K., Krajewska-Kułak E., Jankowiak B., Klimaszewska K., Rolka H., Kondzior D., Kowalewska B.: Zagrożenia zawodowe pielęgniarek, położnych i lekarzy w środowisku pracy,
Prob. Hig. Epidemiol. 2008, nr 89 (2), s. 211-215, www.phie.pl;
Świątkowska B.: Wybrane zagrożenia zdrowotne personelu medycznego, Prewencja i rehabilitacja 2010, nr 2 (20), s. 1-6.
7. Rożko K.: Uwaga! W szpitalach pacjenci biją lekarzy, Rynek
Zdrowia z 21.09.2009 r., www.rynekzdrowia.pl; Mokrzewski A., Wenzel M., Krajewski R.: Agresja wobec lekarzy, Gazeta
Lekarska 2008, nr 4 (208), s. 6-7; Wnuk R.S.: Komunikowanie się
lekarza z pacjentem – potencjalne źródła konfliktu, Diametros
grudzień 2009, nr 22, s. 124-133.
8. Mokrzewski A., Wenzel M., Krajewski R.: Agresja wobec lekarzy,
Gazeta Lekarska 2008, nr 4 (208), s. 6-7.
9. Ustawa z 23 kwietnia 1964 r. Kodeks cywilny, Dz.U. nr 16, poz.
93 ze zm., dalej jako KC.
10. Komentarz do art. 23 KC [w:] Gniewek E.: Kodeks cywilny. Komentarz, Warszawa 2010, Legalis.
11. Grzybowski S.: Ochrona dóbr osobistych 1957, s. 78.
12. Radwański Z.: Prawo cywilne. Część ogólna, Warszawa 2002,
s. 135.
13. Komentarz do art. 23 KC [w:] Pietrzykowski K. (red.): Kodeks cywilny. Komentarz, Warszawa 2008, Legalis; Safjan M. (red.), Prawo cywilne – Część Ogólna. System Prawa Prywatnego. Tom 1,
Warszawa 2007, Legalis.
14. Wyrok SN z 29 października 1971 r., II CR 455/71, OSNCP 1972,
nr 4, poz. 77. Porównaj: orzeczenie SN z 16 stycznia 1976 r.,
II CR 692/75, OSNCP 1976, nr 11, poz. 251 oraz orzeczenie SN
z 25 kwietnia 1989 r., I CR 143/89, OSP 1990, nr 9, poz. 330.
Zobacz też: Pogłódek P.: Majątkowa ochrona dóbr osobistych
w Kodeksie cywilnym – cz. I, MoP 2004, nr 13; Pogłódek P.: Majątkowa ochrona dóbr osobistych w Kodeksie cywilnym – cz. II,
MoP 2004, nr 14.
15. Gniewek E. (red.), op. cit.
16. Pietrzykowski K. (red.), op. cit.; Safjan M. (red.), op. cit. Porównaj: Warzocha E.: Ustalenie stosunku prawnego lub prawa, Warszawa 1982, s. 19-21; Ziemianin B., Prawo cywilne. Część ogólna, Poznań 2002, s. 97.
17. Ibidem.
18. Por. wyr. SN z 26.2.1965 r., II CR 13/65, OSN 1965, nr 10, poz. 174;
wyr. SN z 9.7.1971 r., II CR 220/71, OSN 1972, nr 1, poz. 19 oraz
orz. SN z 7.2.1974 r., I PZ 2/74, niepubl.; wyr. SN z 22.12.1997 r.,
II CKN 546/97, OSN 1998, nr 7-8, poz. 119.
19. Por. wyr. SN z 16.2.1965 r., II CR 13/65, OSN 1965, nr 10, poz. 174
z glosą S. Grzybowskiego, OSP 1966, nr 10, poz. 221; wyr. SN
z 3.12.1986 r., I CR 378/86, OSN 1988, nr 4, poz. 47.
20. Safjan M. (red.), op. cit.; Gniewek E. (red), op. cit.; Pietrzykowski K., op. cit.; Olejniczak A. (red.), Prawo zobowiązań – część
ogólna. System Prawa Prywatnego. Tom 6, Warszawa 2009, Legalis.
21. Pogłódek P.: Majątkowa ochrona dóbr osobistych w Kodeksie cywilnym – cz. I, MoP 2004, nr 13; Pogłódek P.: Majątkowa
ochrona dóbr osobistych w Kodeksie cywilnym – cz. II, MoP
2004, nr 14.
81
CO WARTO PRZECZYTAĆ, CO WARTO MIEĆ W BIBLIOTECE
Fizjoterapia w geriatrii
spastyczność, zaburzenia czucia, oraz wskazówkom,
w jaki sposób chory może być bardziej samodzielny
w życiu codziennym. Głównymi odbiorcami książki
są rehabilitanci, a także neurolodzy, lekarze rodzinni
i specjaliści medycyny paliatywnej.
Katarzyna Wieczorowska-Tobis,
Tomasz Kostka, Adrianna Borowicz
Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2010, wyd. I
str. 192, format B5, oprawa miękka
ISBN: 9788320040760
Podręcznik poświęcony jest zagadnieniom priorytetowym w geriatrii – działaniom zmniejszającym
wpływ procesu starzenia się na organizm oraz ograniczającym niesprawność wynikającą z procesów chorobowych. Jego autorzy są wykładowcami i praktykami zajmującymi się osobami starszymi.
Publikacja zawiera aktualne informacje na temat
wpływu aktywności fizycznej na proces starzenia
się, analizy sprawności funkcjonalnej starszych chorych, zasad ich usprawniania oraz roli metod fizjoterapeutycznych w leczeniu pacjentów w wieku podeszłym. Poruszane tutaj zagadnienia oparte są na doświadczeniach autorów zdobytych w codziennej pracy z pacjentami.
Podręcznik jest adresowany do studentów fizjoterapii wyższych uczelni medycznych i wychowania fizycznego oraz wyższych szkół zawodowych kształcących fizjoterapeutów. Będzie pomocny w codziennej praktyce lekarzom, pielęgniarkom, terapeutom
zajęciowym. Ponieważ usprawnianie stanowi ważny
element opieki, może być ważną lekturą również dla
opiekunów osób starszych.
Atlas rehabilitacji ruchowej. Zestawy
praktycznych ćwiczeń z komentarzem dla
pacjentów ze schorzeniami kręgosłupa,
kończyn i stawów
Segregator + CD
Wydawnictwo Forum, Poznań
Aktualizacje w objętości ok. 110 stron
wraz z płytą CD ukazują się co 3 miesiące
Atlas został przygotowany w formie teczki praktycznych ćwiczeń z zakresu rehabilitacji ruchowej, opatrzonych komentarzem dotyczącym sposobu ich wykonywania. Zawiera ćwiczenia rehabilitacyjne, które
można zalecić pacjentom do samodzielnego wykonywania w domu.
Do publikacji dołączona jest płyta CD, na której zamieszczono zestawy ćwiczeń rehabilitacyjnych
dla poszczególnych schorzeń. Można je wydrukować
i przekazać pacjentom jako instrukcję do wykonywania w domu. Atlas przygotowało grono doświadczonych terapeutów, ekspertów w zakresie rehabilitacji
ruchowej.
Atlas funkcjonalny mózgu
Rehabilitacja neurologiczna. Przypadki
kliniczne
William W. Orrison, Jr.
Red. naukowy wyd. polskiego: Jerzy Walecki
Tarek Abouzeid Khalifa Gaber
Red. naukowy wyd. polskiego: Jan Talar
ISBN: 9788320040289
str. 320, format B5, oprawa miękka
str. 222, wymiary: 145 x 205 mm, oprawa miękka
ISBN: 9788320039733
W książce omówiono zasady i metody prowadzenia
rehabilitacji pacjentów z chorobami układu nerwowego – różnymi rodzajami uszkodzenia mózgu (po urazie, w chorobach o przebiegu progresywnym, upośledzeniu sprawności w przebiegu powikłań terapeutycznych itp.). Dużo miejsca poświęcono konkretnym
zagadnieniom klinicznym, takim jak ból przewlekły,
82
Ilustrowany przewodnik, który umożliwia poznanie
budowy i struktury mózgu. Publikacja jest doskonale zilustrowana rycinami, w tym obrazami MRI z wykorzystaniem najnowszej techniki 3T. Słownik umieszczony na początku książki zawiera definicje pojęć
neuroanatomicznych, dzięki którym można zrozumieć podstawowe funkcje lub związki funkcjonalne
różnych części mózgu oraz zapoznać się ze szczegółowym opisem każdej struktury. Atlas będzie przydat-
ny dla radiologów, neurologów, neurochirurgów, psychiatrów oraz psychologów.
dzenia, ukazując z erudycją i wdziękiem, że szare komórki to pole zainteresowań zarówno twardej biologii, jak i subtelnej humanistyki.
U źródła naszych myśli
Neurofizjologia kliniczna
Andrew Koob
Wydawnictwo Sonia Draga, Katowice 2010, wyd. I,
P. Vogel
Red. wyd. polskiego: P. P. Liberski
ISBN: 978-83-7508-235-7
Wydawnictwo Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2010, wyd. I polskie,
str. 240, wymiary: 195 x 280 mm, oprawa twarda
Komórki glejowe stanowią 90% komórek mózgowych
i jeszcze do niedawna wśród naukowców panowało
błędne przekonanie, że spełniają one jedynie funkcję
„kleju”. Nadszedł czas, by zamiast je lekceważyć, przyjrzeć się bliżej temu, jak funkcjonują. Długo naukowcy
gubili się w domysłach, ale dzisiaj, po odkryciu prawdziwych funkcji komórek glejowych, ze zdumieniem
dochodzą do wniosku, że to właśnie one umożliwiają ciągły rozwój mózgu, dając mu zdolności adaptacyjne w stopniu o wiele większym niż przypuszczano.
Czy subtelny związek pomiędzy komórkami glejowymi a nowotworami mózgu może zmienić metody leczenia? Czy to możliwe, że komórki glejowe wpływają na każdą naszą myśl i sen? Czy rzeczywiście istnieje współzależność pomiędzy komórkami glejowymi
a inteligencją? Na te pytania Andrew Koob odpowiada wyczerpująco, obrazowo i z ogromną fantazją.
„U źródła naszych myśli” to niezwykła lektura, która może okazać się kluczem do zrozumienia konceptów takich jak inteligencja, kreatywność czy wyobraźnia.
ISBN: 978-83-7609-159-4
Pracownia EMG to dla większości neurologów jedno
z najważniejszych miejsc pracy, gdzie konieczna jest
dokładna znajomość anatomii, neurofizjologii i elektrofizjologii. Książka ta wprowadza zarówno początkujących, jak i doświadczonych neurologów w tajniki pracy z EMG, ENG i potencjałami wywołanymi.
W podręczniku znalazły się najistotniejsze informacje niezbędne w codziennej praktyce neurologicznej.
Autorzy skupili się na praktycznym podejściu do tych
zagadnień, aby w książce nie przeważały treści teoretyczne. Dużą zaletą podręcznika jest jego specjalny układ – według zasady po lewej stronie tekst, a po
prawej stronie odpowiadające mu ryciny, co zdecydowanie ułatwia korzystanie z książki. Oprócz części poświęconej opisowi samej techniki badania zamieszczono również część kliniczną objaśniającą, jak ważną
rolę spełniają EMG i ENG w codziennej praktyce.
Udar mózgu w praktyce lekarskiej
Mózg: fascynacje, problemy, tajemnice
R. Mazur (red.)
Wydawnictwo Medyczne Via Medica, Gdańsk 2010,
Jerzy Vetulani
Wydawnictwo Homini, Kraków 2010, wyd. I,
ISBN: 8375552607
str. 308, wymiary: 150 x 210 mm, oprawa twarda
ISBN: 9788361568216
Neurobiologia jest dziś jedną z najważniejszych i najbardziej wszechstronnych nauk. Pomaga odpowiedzieć na wielkie pytania, z którymi od dawna mierzyły
się filozofia, teologia, psychologia i nauki społeczne,
a także na te, które zadajemy sobie co dzień. Co jest
kryterium człowieczeństwa? Gdzie mieszka dusza?
Skąd się bierze moralność? Gdzie rodzi się przyjemność? Dlaczego jesteśmy agresywni? Jak działa pamięć? Od czego i dlaczego się uzależniamy? Dlaczego lubimy seks? Czy zakochani myślą rozsądnie? Dlaczego dziewczynki wolą bawić się lalkami, a chłopcy
samochodzikami? Czy w świecie nowych technologii zdołamy zachować prywatność myśli? Nieskończonym źródłem odpowiedzi lub podpowiedzi – i nowych fascynujących pytań – jest mózg, odsłaniający dzięki coraz bardziej zaawansowanym metodom
badawczym kolejne swe tajniki; w studiach nad nim
można widzieć wręcz antropologię XXI wieku. Jerzy
Vetulani oprowadza nas po naszym centrum dowo-
Rozpoznanie udaru mózgu budzi lęk u chorych i ich
rodzin. Często wiąże się z uczuciem bezradności i załamaniem psychicznym. Lekarze biorący udział w poszczególnych etapach procesu diagnostycznego i leczenia stają przed trudnym zadaniem wymagającym
nie tylko rzetelnego przygotowania merytorycznego
z zakresu własnej specjalności, ale także zrozumienia
istoty udaru mózgu w dzisiejszym interdyscyplinarnym, wielospecjalistycznym ujęciu. Udar mózgu bowiem to nie jednostka, ale zespół chorobowy związany przede wszystkim z miażdżycą – wieloczynnikową,
uogólnioną chorobą naczyń. Rozległość i lokalizacja
tego procesu decydują w dużej mierze o sukcesie leczenia i rokowaniu.
Przełom XX i XXI wieku przyniósł zmianę w rozumieniu tego procesu naczyniowego prowadzącego
do udaru mózgu i zawału serca. Zarówno zawał serca, jak i udar mózgu uznano za stany nagłe zagrażające bezpośrednio życiu chorego i wymagające natychmiastowej interwencji w celu przywrócenia prawidłowego ukrwienia tkanek nerwowych, co jest rów-
83
noznaczne z uzyskaniem równowagi energetycznej.
Śmiertelność i kalectwo wywołane deficytem energetycznym tkanki nerwowej i serca są ogromne. Hasło „czas to mózg” jest nadal niezwykle aktualne.
Głównym celem autorów monografii było wyeksponowanie powyższego faktu, dlatego najwięcej uwagi i miejsca poświęcono ostrej fazie udaru mózgu.
Na podstawie obowiązujących światowych i europejskich wytycznych, przygotowanych przez ekspertów
w dziedzinie udaru mózgu, przedstawiono obowiązujące zasady postępowania diagnostycznego i terapeutycznego. Z uwagi na zróżnicowanie etiologiczne
udaru zalecenia zawarte w tej publikacji należy modyfikować indywidualnie w odniesieniu do każdego
chorego, uwzględniając potencjalne korzyści i ryzyko. Profilaktyka pierwotna i wtórna, rehabilitacja oraz
opieka nad chorym z udarem w fazach ostrej i przewlekłej, a także edukacja pacjenta i jego opiekunów
składają się na działania długoterminowe.
Stwardnienie rozsiane
Ch. Polman, A Thompson, T. Murray
Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2010
str. 194, format A5, oprawa miękka
ISBN: 8320040590
Stwardnienie rozsiane (SM) jest najczęstszą chorobą ośrodkowego układu nerwowego na podłożu zapalno-demienilizacyjnym i jak dotąd etiologia choroby nie została poznana. Jest najczęstszą przyczyną
niesprawności ludzi młodych między 20. a 40. rokiem
życia. W poradniku w sposób wyczerpujący i prosty
przedstawiono liczne zagadnienia dotyczące leczenia
SM. Są one szczegółowo omówione, a przedstawione
informacje nie są opiniami jednego autora, lecz stanowią pewien konsensus odnośnie do przydatności
oraz skuteczności terapii. W książce przedstawiono
tradycyjne leczenie, szczegółowo omówiono różne
stosowane grupy leków, metody leczenia alternatywnego, leczenia objawowego i rehabilitacji w przypad-
84
ku wystąpienia zaburzeń z różnych sfer oraz metody
niekonwencjonalnej terapii, diety itp.
Czy istnieją różnice w udarach
niedokrwiennych mózgu pomiędzy
kobietami i mężczyznami?
Małgorzata Wiszniewska
Wyd. Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa 2010, wyd. I
str. 123, wymiary: 170 x 240 mm, oprawa miękka foliowana
ISBN: 978-83-61705-06-2
Udar mózgu od wielu lat znajduje się w czołówce chorób będących przyczyną zgonów oraz jest pierwszą przyczyną inwalidztwa wśród dorosłych. Śmiertelność w udarze mózgu jest nieco wyższa u mężczyzn, jednak kobiety częściej niż mężczyźni zapadają
na najcięższy typ udaru – TACS. W wielu pracach wykazano, że następstwa udaru u kobiet są gorsze,
a w ostatnich latach zapadalność na udar wśród nich
zwiększa się. Autorka dokonała przeglądu piśmiennictwa dotyczącego udaru niedokrwiennego mózgu
u mężczyzn i kobiet. Przedstawiono różnice w rozpowszechnieniu czynników ryzyka u mężczyzn i kobiet.
W dalszej części pracy zaprezentowano kształtowanie
się czynników ryzyka u kobiet i mężczyzn leczonych
w Polsce, jak również problematykę udarową wśród
pacjentów z pierwszym w życiu udarem mózgu leczonych w Klinice Neurologicznej w Lozannie. Ciekawy okazał się fakt, że w Polsce migotanie przedsionków było częstsze u kobiet w każdej grupie wiekowej,
podczas gdy w Szwajcarii odsetek pacjentów z migotaniem przedsionków był taki sam u obu płci. Jest to
zjawisko, nad którym warto się zastanowić, ponieważ
stanowi najczęstszą przyczynę zatoru sercopochodnego. W aneksie przedstawiono m.in. przypadek waskulopatii połogowej, zarostowego zapalenia tętnic
i zespół antyfosfolipidowy, które okazały się przyczyną udaru mózgowego.
KALENDARIUM KONFERENCJI NAUKOWYCH
MAR
5 marca 2011 r.
Z E C
2011
Neurologia 2011 – Algorytmy postępowania w neurologii
Warszawa, Centrum Kongresowo-Wystawiennicze „Gromada”,
ul. 17 Stycznia 32
www.mp.pl/neurologia2011/
24-26 marca 2011 r.
II Ogólnopolska Konferencja „Nowoczesna diagnostyka
w neurologii”
Optymalizacja leczenia w neurologii: od kazuistyki do EBM
Wisła, Hotel Gołębiewski
www.neurologia2011.medforum.pl
KWIECIEŃ 2011
1-2 kwietnia 2011 r.
IV Kongres ApD Neurologia
Warszawa, Centrum Konferencyjno-Kongresowe Fundacji Polska – Wiek XXI,
ul. Bobrowiecka 9
www.podyplomie.pl/index.php?id=apd_neurologia
9 kwietnia 2011 r.
VIII Sympozjum Naukowe
Polskiego Towarzystwa Rehabilitacji Neurologicznej
Co nowego w rehabilitacji poudarowej?
Tarnowskie Góry, Górnośląskie Centrum Rehabilitacji „Repty”,
ul. Śniadeckiego 1
www.repty.pl
MA
7 maja 2011 r.
J
2011
Konferencja „Post AAN – Nowości w Neurologii”
Warszawa
postaan.viamedica.pl
14 maja 2011 r.
Konferencja „Repetytorium z Neurologii”
Wrocław
www.neuro2011.viamedica.pl/
19-21 maja 2011 r.
XXIII Konferencja Naukowa na temat Padaczki
Warszawa, Hotel Jan III Sobieski, pl. Artura Zawiszy 1
www.epilepsy.org.pl
21 maja 2011 r.
Konferencja „Repetytorium z Neurologii”
Trójmiasto
www.neuro2011.viamedica.pl/
85
C
1-4 czerwca 2011 r.
Z E R W I E C
2011
VI Zjazd Polskiego Towarzystwa Neurologów Dziecięcych
Wrocław, Regionalne Centrum Turystyki Biznesowej, ul. Wystawowa 1
www.ptnd2011.skolamed.pl
3-4 czerwca 2011 r.
IX Dni Neurologii Praktycznej NEURO UPDATE 2011
Warszawa, Hotel Marriott, Al. Jerozolimskie 65/79
www.czelej.com.pl/IX_Dni_Neurologii_Praktycznej_Neuro_
Update_2011-4-24.html
16-17 czerwca 2011 r.
7th Danube Teaching Course
Kazimierz Dolny, Hotel Król Kazimierz, ul. Puławska 86
www.danube2011.skolamed.pl
WR
7-10 września 2011 r.
Z E S I E Ń
Zjazd Polskiego Towarzystwa Neurologicznego
2011
Poznań, Międzynarodowe Targi Poznańskie
www.neuroedu.pl/index.php/lekarze/aktualnosci/zjazd_polskiego_
towarzystwa_neurologicznego_poznan_07_10_09_2011
86
QUIZ • Część 12
Zbieraj punkty edukacyjne z Naszym czasopismem
prenumerując „Neurologię Praktyczną”,
biorąc udział w konferencjach organizowanych
przez Wydawnictwo Czelej i Redakcję NP,
przystępując do programu edukacyjnego
– quizu akredytowanego przez Polskie Towarzystwo Neurologiczne.
SZANOWNI CZYTELNICY
Rozporządzenie Ministra Zdrowia z 6.10.2004 r. (Dz. U. nr 231 poz. 2326) wprowadziło nowe zasady dotyczące obowiązkowego doskonalenia zawodowego lekarzy. Zgodnie z tym rozporządzeniem lekarz jest zobowiązany do uzyskania minimum 200 punktów edukacyjnych w 4-letnim
okresie rozliczeniowym.
Redakcja „Neurologii Praktycznej” przygotowała program edukacyjny (quiz w formie pytań
testowych), akredytowany przez Polskie Towarzystwo Neurologiczne, w którym można uzyskać
– odpowiadając prawidłowo na wszystkie pytania – 100 punktów edukacyjnych, a więc aż połowę wymaganych! W całym okresie rozliczeniowym w każdym numerze „Neurologii Praktycznej”
będziemy zamieszczać zestawy pytań testowych.
ZASADY UDZIAŁU W PROGRAMIE EDUKACYJNYM – QUIZIE:
do programu można przystąpić w każdej chwili;
za prawidłową odpowiedź na jedno pytanie można otrzymać 0,2 punktu; na każde pytanie jest
tylko jedna prawidłowa odpowiedź;
pod koniec roku każdy uczestnik otrzyma zaświadczenie o liczbie zdobytych punktów;
odpowiedzi na pytania prosimy przesyłać na oryginalnych kartach zwrotnych, zamieszczanych na
końcu numeru; koszt znaczka pocztowego pokrywa Wydawnictwo;
Autorem pytań jest dr n. med. Jerzy Barycki. Podstawą pytań są artykuły publikowane w „Neurologii
Praktycznej” w numerach 2-6 z roku 2010.
Odpowiedzi prosimy nadsyłać do 15 kwietnia 2011 roku. Prawidłowe odpowiedzi opublikujemy
w numerze 3/2011 „Neurologii Praktycznej”.
Prawidłowe odpowiedzi na pytania quizu z numeru 5/2010 NP (część 10.)
1.
A
6.
C
11. C
16. E
21. A
26. D
2.
D
7.
C
12. A
17. C
22. C
27. E
3.
B
8.
D
13. E
18. B
23. C
28. B
4.
E
9.
B
14. B
19. D
24. D
5.
A
10. A
15. E
20. D
25. A
87
1. W zespole MELAS obecna jest padaczka:
A) rolandyczna
B) płata czołowego
C) płata potylicznego
D) późna z napadami nieświadomości
E) miokloniczna
(NP 2010, 10/2)
7. W leczeniu bezsenności nie zaleca się
stosowania:
A) mirtazapiny
B) doksepiny
C) trazodonu
D) fluoksetyny
E) mianseryny
(NP 2010, 10/6)
2. Istotnego zmniejszenia stężenia blokerów
kanału wapniowego nie należy spodziewać
się przy podawaniu:
A) fenytoiny
B) karbamazepiny
C) okskarbamazepiny
D) topiramatu
E) fenobarbitalu
(NP 2010, 10/5)
8. Działanie sympatykomimetyczne
pobudzające funkcje ośrodkowego układu
nerwowego wykazuje:
A) amfetamina
B) amitryptylina
C) fenytoina
D) piracetam
E) skopolamina
(NP 2010, 10/3)
3. Zmniejszenie stężenia ferrytyny w płynie
mózgowo-rdzeniowym występuje w:
A) niedoczynności tarczycy
B) narkolepsji
C) chorobie Parkinsona
D) zespole niespokojnych nóg
E) zespole Guillaina-Barrégo
(NP 2010, 10/4)
4. Kliniczna skala Fahna, Tolosy i Marina
dotyczy oceny pacjentów z rozpoznaniem:
A) stwardnienia rozsianego
B) drżenia samoistnego
C) zaburzeń autonomicznych w zespole
Guillaina-Barrégo
D) ostrej ruchowej neuropatii aksonalnej
E) zespołu niespokojnych nóg
(NP 2010, 10/2)
5. Istotnego klinicznie działania
neuroprotekcyjnego można spodziewać się
po zastosowaniu:
A) doksepiny
B) doksycykliny
C) minocykliny
D) minoksydylu
E) mokloksilu
(NP 2010, 10/6)
6. Zmiany skórne typu acrodermatitis chronica
atrophicans są spotykane w:
A) trądzie
B) róży
C) żylakowych owrzodzeniach podudzi
D) boreliozie
E) twardzinie układowej
9. Migrena przedsionkowa dotyczy
przypadków, gdy:
A) między napadami bólu migrenowego
występują różnego rodzaju zawroty
B) układowe zawroty głowy stanowią aurę
napadu migreny
C) nieukładowe zawroty głowy stanowią
aurę napadu migreny
D) napad migrenowy polega na
wystąpieniu układowego zawrotu głowy
E) napad migrenowy polega na
wystąpieniu nieukładowego zawrotu
głowy
(NP 2010, 10/5)
10. Agonistą dopaminy nie jest:
A) pramipeksol
B) rotigotyna
C) pergolid
D) rasagilina
E) ropinirol
(NP 2010, 10/4)
11. Spośród niżej wymienionych najrzadszym
klinicznym objawem zawału móżdżku jest:
A) dyzartria
B) śpiączka
C) oczopląs
D) ataksja kończyn
E) ataksja tułowia
(NP 2010, 10/3)
88
(NP 2010, 10/3)
12. W terapii lekami przeciwpadaczkowymi
należy brać pod uwagę ryzyko pogorszenia
funkcji poznawczych przy stosowaniu:
A) gabapentyny
B) topiramatu
C) lewetiracetamu
D) okskarbamazepiny
E) lamotryginy
(NP 2010, 10/5)
13. U pacjentów z chorobą Parkinsona
z zaburzeniami zachowania w fazie snu REM
szczególnie skutecznym lekiem jest:
A) zolpidem
B) modafinil
C) klonazepam
D) fluoksetyna
E) wenlafaksyna
(NP 2010, 10/4)
14. Lekiem pierwszego rzutu w leczeniu
nawracająco-remitującej postaci
stwardnienia rozsianego jest:
A) mitoksantron
B) interferon gamma
C) natalizumab
D) interferon beta
E) interferon alfa
18. Natalizumab jest przeciwciałem przeciw:
A) receptorom Her2
B) Ma-2
C) antygenom CD-20
D) limfocytom B
E) integrynie
(NP 2010, 10/3)
19. Neurologiczna postać choroby Behçeta
rozpoczyna się zwykle w wieku:
A) 10-20 lat
B) 20-40 lat
C) 40-60 lat
D) 60-70 lat
E) ponad 70 lat
(NP 2010, 10/6)
20. W chorobie Alzheimera można spodziewać
się wolniejszego tempa progresji schorzenia,
gdy jest ono związane z:
A) młodszym wiekiem zachorowania
B) nadciśnieniem tętniczym
C) hipercholesterolemią
D) cukrzycą typu 2.
E) lepszym wykształceniem
(NP 2010, 10/5)
(NP 2010, 10/4)
15. Skala Hoehna-Yahra służy do oceny
zaawansowania:
A) stwardnienia rozsianego
B) zespołu niespokojnych nóg
C) choroby Parkinsona
D) polineuropatii cukrzycowej
E) zmian miażdżycowych w tętnicach
domózgowych
(NP 2010, 10/3)
16. Markerem aktywacji odpowiedzi
immunologicznej jest:
A) enolaza
B) neopteryna
C) białko 14-3-3
D) hipokretyna
E) integryna
21. Zespół hiperleukocytarny zwykle towarzyszy:
A) nadpłytkowości
B) ostrej infekcji wirusowej górnych dróg
oddechowych
C) ostrej hemoglobinurii
D) ostrej białaczce szpikowej
E) grzybiczemu zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych
(NP 2010, 10/2)
22. Zwiększenie stężenia karbamazepiny we krwi
z ryzykiem wystąpienia objawów toksycznych
jest możliwe podczas leczenia:
A) fenobarbitalem
B) deksametazonem
C) ryfampicyną
D) diltiazemem
E) fenytoiną
(NP 2010, 10/5)
(NP 2010, 10/4)
17. Markerem uszkodzenia aksonalnego
jest wzrost stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym przeciwciał przeciw:
A) swoistej enolazie neuronowej
B) białku zasadowemu mieliny
C) sfingomielinie
D) gangliozydom
E) białku 14-3-3
23. Anhedonia jest jednym z objawów:
A) niedociśnienia ortostatycznego
C) depresji
D) zespołu Millera-Fishera
E) półpaśca
(NP 2010, 10/4)
(NP 2010, 10/4)
89
24. W leczeniu nadmiernej senności wywołanej
zespołem bezdechu obturacyjnego zaleca się:
A) modafinil
B) lamotryginę
C) lewetiracetam
D) efedrynę
E) amfetaminę
(NP 2010, 10/5)
27. Nie należy spodziewać się zwiększonego
ryzyka miopatii podczas leczenia statynami
przy stosowaniu:
A) werapamilu
B) ketokonazolu
C) koenzymu Q10
D) klarytromycyny
E) gemfibrozylu
(NP 2010, 10/6)
25. Skala EDSS służy ocenie chorych
z rozpoznaniem:
A) drżenia samoistnego
C) zespołu parkinsonowskiego
D) zespołu Guillaina-Barrégo
E) stwardnienia rozsianego
(NP 2010, 10/4)
26. Upośledzenie zdolności do rozpoznawania
twarzy to:
A) aprozodia
B) anozognozja
C) prozopagnozja
D) autotopagnozja
E) dyskoneksja
28. W odniesieniu do bólu neuralgicznego
nieprawdziwe jest stwierdzenie:
A) zaburzeniu często towarzyszą zmiany
troficzne
B) nieobecne są ubytkowe objawy
czuciowe
C) allodynia dotyczy punktów spustowych
D) lekiem z wyboru jest karbamazepina
E) najczęściej przyczyna bólu jest nieznana
(NP 2010, 10/5)
90
(NP 2010, 10/2)

ix dni neurologii praktycznej

Transkrypt

Podobne dokumenty

Arkadiusz Wilusz Prezentacja platformy Telehealth

Skuteczność i powikłania późne przezskórnej epifizjodezy z

Pani Domu - Program Infrastruktura i Środowisko 2007-2013