(11) PL/EP 2026852 PL/EP 202 6852 T3

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO
(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
11.06.2007 07733748.3
(19) PL
(11) PL/EP
(13)
(51)
2026852
T3
Int.Cl.
A61L 27/06 (2006.01)
A61L 27/36 (2006.01)
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej
Polskiej
(54)
(97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono:
12.01.2011 Europejski Biuletyn Patentowy 2011/02
EP 2026852 B1
A61L 27/04 (2006.01)
A61L 27/54 (2006.01)
Tytuł wynalazku:
Metalowe implanty
(30)
(43)
Pierwszeństwo:
12.06.2006 GB 0611437
15.01.2007 GB 0700713
Zgłoszenie ogłoszono:
25.02.2009 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2009/09
(45)
O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:
30.03.2012 Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/03
(73)
Uprawniony z patentu:
Accentus Medical plc, Didcot, GB
PL/EP 2026852 T3
(72)
Twórca(y) wynalazku:
THOMAS CAMPBELL PRENTICE, Andover, GB
MARTIN EDWARD LEE PICKFORD, Southampton, GB
DAVID RICHARD LEWIS, Abingdon, GB
ANDREW DEREK TURNER, Abingdon, GB
(74)
Pełnomocnik:
rzecz. pat. Sebastian Walkiewicz
LDS
ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP.K.
ul. Mysłowicka 15
01-612 Warszawa
Uwaga:
W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący
udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za
sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
1
EP 2 026 852 B1
Z – 7992/11
5
Metalowe implanty
[0001] Niniejszy wynalazek dotyczy metalowych implantów wykorzystywanych w
operacjach chirurgicznych, w przypadku których implant musi przynajmniej częściowo
stykać się z kością, a w szczególności wprowadzania do takich implantów materiału
10
biobójczego w celu wyeliminowania lub kontrolowania zakażenia, jak również sposobu
wytwarzania takich implantów.
[0002] W różnych operacjach chirurgicznych wymagane jest wykorzystywanie
implantów. W chirurgii protetycznej możliwe jest na przykład usunięcie rakowatej kości i
zastąpienie jej metalowym implantem. Taki implant może być wykonany na przykład ze
15
stopu tytanu, który jest bardzo wytrzymały i stosunkowo lekki. Jeżeli część implantu
powinna mieć możliwość przemieszczania się względem sąsiednich części ciała, w
obecnym stanie techniki znane jest wykorzystywanie gładkiej i polerowanej powierzchni
tej części. Jeżeli zaś część implantu powinna zostać wszczepiona do kości, w obecnym
stanie techniki znane jest stosowanie napylanej termicznie powłoki zawierającej
20
hydroksyapatyt (co ujawniono na przykład w US 4 746 532), co ma na celu zwiększenie
wzrostu kości znajdującej się na implancie.
[0003]
Potencjalnym
problemem
związanym
z
takimi
implantami
jest
niebezpieczeństwo wystąpienia zakażenia. Tak jak to opisano w WO 2005/087982,
metalowy implant wykonany z tytanu może zostać poddany obróbce mającej na celu
25
utworzenie warstwy powierzchniowej, która stanowi integralną część metalowego podłoża
i zawiera materiał biobójczy. Sposób ten obejmuje trwające przynajmniej 30 minut
anodyzowanie implantu w kwasie fosforowym przy napięciu przekraczającym 50 V w celu
utworzenia warstwy powierzchniowej, a następnie przeprowadzenie wymiany jonowej w
2
celu
W
wprowadzenia
korzystnym
do
warstwy
rozwiązaniu
przed
powierzchniowej
jonów
przeprowadzeniem
metalu
obróbki
biobójczego.
polegającej
na
anodyzowaniu powierzchnia jest polerowana. Proces anodyzowania z wykorzystaniem
określonego elektrolitu i określonej gęstości prądu zapewnia utworzenie na powierzchni
5
twardej powłoki wykonanej z ditlenku tytanu i posiadającej zwykle grubość około 0,14
µm, lecz znajdują się w niej wgłębienia o średnicy około 5 µm i głębokości około 0,4 µm,
które wypełnione są tlenkiem tytanu (lub fosforanem tytanu), co jest skutkiem procesu
hydrolizy. Następnie możliwe jest wprowadzenie jonów srebra, głównie do materiału
znajdującego się we wspomnianych wgłębieniach, co ma na celu zapewnienie
10
wymaganego działania biobójczego. Obróbka taka może być jednak wykorzystywana
głównie w przypadku implantów wykonanych z tytanu.
[0004] W WO 03/089023 ujawniono implant posiadający metalowe podłoże i
warstwę powierzchniową stanowiącą integralną część metalowego podłoża, przy czym
warstwa ta zawiera wprowadzony biobójczy metal taki jak srebro, który osadzany jest z
15
roztworu. Taka integralna warstwa powierzchniowa może być wykonywana z
wykorzystaniem procesu anodyzowania. Może on prowadzić do utworzenia przyczepnej
warstwy fosforanu, która może zostać zmodyfikowana w celu utworzenia warstwy
hydroksyapatytu zapewniającego stymulację wzrostu kości. W WO 2006/058906
ujawniono urządzenia protetyczne utworzone w postaci podłoża wykonanego z dowolnego
20
rodzaju materiału i posiadającego powłokę wykonaną ze szkła, połączenia szkła i materiału
ceramicznego lub materiału ceramicznego, które zanurzane są w wodnym roztworze
zawierającym srebro. W WO 03/94774 ujawniono metalowe implanty posiadające
tlenkową powłokę zawierającą fosforan wapniowy, który może stanowić hydroksyapatyt,
przy czym powłoka może zawierać cząstki srebra stanowiące środek przeciwbakteryjny.
25
W publikacji autorstwa M. Shirkhanzadeha, Materials Letters, tom 24, 1995, strony 7-12
ujawniono powłoki hydroksyapatytowe znajdujące się na metalowych implantach i
zawierających jony srebra.
[0005] W niniejszym wynalazku udostępniono implant przeznaczony do
zastosowań obejmujących przynajmniej częściowy kontakt z kością i obejmujący
3
metalową konstrukcję, gdzie powierzchnia metalowej konstrukcji posiada twardą
anodyzowaną powłokę tlenkową, w której znajdują się niewielkie wgłębienia wypełnione
materiałem absorbującym jony, przy czym wykorzystywana jest tu również ceramiczna
powłoka zawierająca hydroksyapatyt osadzony na anodyzowanym tlenku przynajmniej na
5
części powierzchni metalowej konstrukcji, zaś w ceramicznej powłoce, anodyzowanej
warstwie powierzchniowej lub obydwu tych elementach zawarte są jony srebra, które
mogą być stopniowo wypłukiwane do płynów ustrojowych po przeprowadzeniu
implantacji.
[0006] Uważa się, że zastosowanie powłok hydroksyapatytowych powoduje
10
zwiększenie wrastania kości do implantu. Srebro jest materiałem biobójczym. Wydaje się,
że obecność srebra w powłoce hamuje wrastanie kolagenu, nie zmniejszając równocześnie
wrastania kości. W korzystnym rozwiązaniu część implantu stykająca się z kością posiada
chropowatą powierzchnię, co również korzystnie wpływa na jego połączenie z kością.
[0007] W niniejszym wynalazku udostępniono ponadto sposób wytwarzania
15
implantu przeznaczonego do zastosowań obejmujących przynajmniej częściowy kontakt z
kością i obejmującego metalową konstrukcję, przy czym sposób obejmuje etap osadzania
na przynajmniej części powierzchni metalowej konstrukcji ceramicznej powłoki
zawierającej hydroksyapatyt, co dokonywane jest przez termiczne napylanie z
wykorzystaniem plazmowego systemu napylającego, oraz etap wprowadzania do
20
ceramicznej powłoki jonów srebra, które mogą być stopniowo wypłukiwane do płynów
ustrojowych po przeprowadzeniu implantacji.
[0008] Srebro jest odpowiednim materiałem biobójczym, ponieważ nie jest ono
szczególnie dobrze rozpuszczalne w płynach ustrojowych, co jest skutkiem obecności
jonów chlorkowych i niskiej rozpuszczalności chlorku srebrowego. Ceramiczna powłoka
25
nie zawiera jonów innych pierwiastków, takich jak miedź, cyna, antymon, ołów, bizmut,
cynk lub krzem. Jony srebra wprowadzane są do powłoki z wykorzystaniem wymiany
jonowej, po przeprowadzeniu której powłoka nie jest wypalana, dzięki czemu jony srebra
mogą być stopniowo wypłukiwane do płynów ustrojowych po przeprowadzeniu
implantacji.
4
[0009] W korzystnym rozwiązaniu część powierzchni stykająca się z kością jest
przed nałożeniem ceramicznej powłoki poddawana obróbce mającej na celu uzyskanie
chropowatej powierzchni.
[0010] Ceramiczna powłoka posiada zwykle biały kolor. W korzystnym
5
rozwiązaniu jony srebra stosowane są w takiej postaci, która nie powoduje zmiany barwy
ceramicznej powłoki, jak również nie zmienia swojego koloru pod wpływem upływu czasu
lub działania światła. Hydroksyapatyt może na przykład zawierać Ag2HPO4, który ma
biały kolor. Jony materiału biobójczego mogą być absorbowane na drodze wymiany
jonowej, z wykorzystaniem wodnego roztworu o niewielkim stężeniu jonów srebra, które
10
korzystnie jest mniejsze niż 1,0 mM i korzystnie nie jest mniejsze niż 0,01 mM.
W rozwiązaniu alternatywnym możliwe jest w zasadzie wprowadzanie kationów srebra do
hydroksyapatytu przed jego zastosowaniem do wykonania powłoki na implancie, co
dokonywane jest na przykład przez zetknięcie z rozpuszczalną solą srebra lub
wspłóstrącanie przy pożądanym poziomie domieszkowania, jednakże etap napylania
15
plazmowego może spowodować zmniejszenie stopnia, do jakiego srebro może być
wypłukiwane z powłoki końcowej.
[0011] W przypadku implantu wykonanego ze stopu na bazie tytanu powierzchnia
może być również poddana obróbce mającej na celu absorbowanie jonów srebra przez
anodyzowanie zasadniczo całej powierzchni konstrukcji implantu, co przeprowadzane jest
20
na przykład przez przynajmniej 30 minut w kwasie fosforowym przy napięciu
przekraczającym 50 V i prądzie nie większym niż 20 mA/cm2, dzięki czemu uzyskiwana
jest tlenkowa warstwa powierzchniowa, w której znajdują się niewielkie wgłębienia
wypełnione materiałem absorbującym jony. Następnie możliwe jest wprowadzenie jonów
srebra, głównie do materiału wypełniającego wspomniane wgłębienia, co ma na celu
25
zapewnienie działania biobójczego. Pomimo, że etap anodyzowania nie jest normalnym
sposobem obróbki powierzchni przed osadzaniem hydroksyapatytu, niespodziewanie
stwierdzono jednak, że hydroksyapatyt bardzo dobrze przywiera do bardzo twardej
powłoki tlenkowej z niewielkimi wgłębieniami. Być może jeszcze bardziej zaskakujące
jest, że powłoka wykonana z hydroksyapatytu nie wstrzymuje wypłukiwania jonów srebra
5
z anodyzowanej powierzchni, co zapewnia biobójcze działanie implantu znajdującego się
w ciele człowieka lub zwierzęcia.
[0012] Przeprowadzenie anodyzowania przy napięciu przekraczającym 50 V i
ograniczeniu prądu ma dwa efekty: utworzenie gęstej i twardej warstwy powierzchniowej
5
o grubości uzależnionej głównie od wartości napięcia, jak również utworzenie w
powierzchni płytkich wgłębień, które wypełnione są nieco miększym i bardziej porowatym
materiałem. Stężenie kwasu fosforowego korzystnie wynosi przynajmniej 1 M, korzystniej
od 2 do 3 M, przy zastosowaniu korzystnych napięć w procesie anodyzowania.
Przeprowadzana następnie absorpcja jonów metalu biobójczego zachodzi głównie do
10
materiału znajdującego się w płytkich wgłębieniach, dzięki czemu kontrolowanie
całkowitej ilości materiału biobójczego przez sterowanie wartością napięcia anodyzowania
i czasem trwania tego procesu, co zapewnia sterowanie liczbą i rozmiarem płytkich
wgłębień.
[0013] Anodyzowanie może być przeprowadzane przy napięciu tak wysokim jak
15
500 V lub 750 V, lecz w korzystnym rozwiązaniu przeprowadzane jest przy napięciu
wynoszącym od 50 V do 150 V. Czas trwania procesu może dochodzić do 24 godzin, lecz
w korzystnym rozwiązaniu jest to nie więcej niż 12 godzin, na przykład 0,5 godziny, 2
godziny lub 6 godzin. Jedną z zalet płynących z przeprowadzania procesu anodyzowania
przy napięciu mieszczącym się powyższym zakresie jest to, że nie powoduje ono
20
uszkodzenia wykończenia powierzchni – jeżeli część powierzchni została wypolerowana
przed anodyzowaniem w celu nadania połysku, połysk ten zostanie zachowany po
przeprowadzaniu procesu anodyzowania wysokonapięciowego. Inaczej jest w przypadku
anodyzowania
niskonapięciowego,
które
powoduje
zmętnienie
lub
zmatowienie
powierzchni.
25
[0014] Metalowe konstrukcje implantów protetycznych wykonywane są zwykle ze
stali nierdzewnej, stopu tytanu lub stopu kobaltu/chromu. Standardowe stopy
wykorzystywane w tych zastosowaniach składają się z 90% tytanu oraz 6% aluminium i
4 % wanadu (brytyjska norma 7252) lub od 26,5 do 30% chromu, od 4,5 do 7%
molibdenu oraz odpowiedniej ilości kobaltu (brytyjska norma 7252 – część 4), aczkolwiek
6
powyższe przykłady nie stanowią ograniczenia niniejszego wynalazku. Metalowe
konstrukcje takich implantów protetycznych mogą być również wykonywane z metali
takich jak niob, tantal i cyrkon oraz ich stopów. Niezależnie od materiału, z którego
wykonywane są metalowe konstrukcje, możliwe jest nakładanie na nie powłok
5
hydroksyapatytowych zawierających biobójcze jony.
[0015] Przykładowe wykonanie wynalazku zostanie poniżej bardziej szczegółowo
opisane w odniesieniu do załączonych rysunków, na których:
fig. 1 przedstawia widok z boku implantu przeznaczonego do wykorzystania jako
proteza proksymalnej kości piszczelowej.
10
[0016] Implant przeznaczony do wykorzystania jako proteza proksymalnej kości
piszczelowej obejmuje konstrukcję 10 wykonaną ze stopu tytanu (Ti/A1/V). Składa się ona
z trzech części: górnej części 12, która przeznaczona jest do zastąpienia proksymalnej
części kości piszczelowej i rozszerza się przy górnym końcu 13 w celu utworzenia dolnej
części stawu kolanowego, oraz części dolnej 14 o mniejszej średnicy, która przeznaczona
15
jest do umieszczenia w odpowiadającym jej otworze wykonanym w pozostałej części kości
piszczelowej. Należy zdawać sobie sprawę z tego, że konstrukcja implantu 10 posiada
wymiary dobrane pod kątem danego pacjenta. Po przeprowadzeniu implantacji dolna
sekcja 15 górnej części 13 styka się z kością, a zatem pożądane jest połączenie kości z
powierzchnią sekcji 15.
20
[0017] W korzystnym rozwiązaniu konstrukcja implantu 10 jest wypolerowana
mechanicznie lub z wykorzystaniem technologii polerowania elektrolitycznego, dzięki
czemu wszystkie powierzchnie są błyszczące. Powierzchnia posiada barwę jasnoszarą.
Powierzchnia dolnej sekcji 15 poddawana jest następnie oczyszczaniu strumieniowociernemu z wykorzystaniem sproszkowanego korundu, przy czym pozostałe powierzchnie
25
osłaniane są z wykorzystaniem standardowych elementów osłaniających stosowanych w
technologii oczyszczania strumieniowo-ciernego, co ma na celu zabezpieczenie dokładnie
wypolerowanej powierzchni. Oczyszczanie strumieniowo-cierne przeprowadzane jest w
taki sposób, by uzyskać chropowatość powierzchni wynoszącą około Rz = 4,2 µm.
Następnie elementy osłaniające są usuwane. Konstrukcja implantu 10 czyszczona jest
7
ultradźwiękowo z wykorzystaniem acetonu stanowiącego fazę ciekłą, wodnego roztworu
wodorotlenku sodowego o stężeniu 1 M, a następnie spłukiwana wodą dejonizowaną.
[0018] Oczyszczona konstrukcja implantu 10 jest następnie zanurzana w
mieszanym roztworze kwasu fosforowego o stężeniu od 1 M do 5 M, na przykład 2,1 M, i
5
poddawana przez 2 godziny anodyzowaniu przy napięciu wynoszącym maksymalnie 100
V i prądzie wynoszącym maksymalnie 10 mA/cm2, co ma na celu utworzenie powłoki
powierzchniowej wykonanej z tlenku i fosforanu tytanu. Prąd początkowo wykazuje
skłonność do przekraczania powyższej wartości, a więc jest on ograniczany – po
upłynięciu kilku minut prąd zmniejsza się do wartości mniejszej niż graniczna, co jest
10
wynikiem utworzenia na powierzchni gęstej warstwy dielektrycznej, dzięki czemu podczas
pozostałego czasu przeprowadzania procesu wartość prądu jest stabilna i niska.
Na powierzchni utworzona zostaje twarda powierzchniowa warstwa tlenkowa o różnych
barwach, co jest wynikiem zjawiska interferencji – na początkowym etapie procesu
anodyzowania barwa powierzchni zmienia się od purpurowo/niebieskiej przez niebieską,
15
zieloną, żółtą, pomarańczową, zaś ostatecznie powierzchnia przyjmuje barwę czerwoną.
Anodyzowanie przy napięciu wynoszącym 100 V powoduje utworzenie warstwy o
grubości około 0,14 µm (140 nm). Anodyzowana konstrukcja implantu 10 jest następnie
ponownie spłukiwana wodą dejonizowaną.
[0019] Konstrukcja implantu 10 jest następnie zanurzana w mieszanym roztworze
20
azotanu srebrowego o stężeniu 0,1 M i pozostawiana w nim na 2 godziny. W wyniku
wymiany jonowej powłoka powierzchniowa adsorbuje pewną ilość srebra. Wynikiem
zastosowania wysokiego napięcia i anodyzowania niskoprądowego w elektrolicie
zawierającym kwas fosforowym jest utworzenie na powierzchni twardej anodyzowanej
warstwy tlenkowej o grubości wynoszącej zwykle 0,14 µm, przy czym znajdują się w niej
25
wgłębienia o średnicy wynoszącej zwykle około 5 µm i głębokości wynoszącej zwykle
około 0,4 µm, które wypełnione są tlenkiem tytanu będącym wynikiem hydrolizy z
miejscowo rozpuszczonego tytanu. Wgłębienia takie posiadają zasadniczo kołowy przekrój
poprzeczny i stanowią od około 15% do około 20% obszaru powierzchni. Techniki analizy
powierzchni potwierdziły, że po przeprowadzeniu obróbki obejmującej wymianą jonową
8
adsorbowane srebro związane jest przy powierzchni z fazą tlenku/fosforanu tytanu. Srebro
jest w niewielkim stopniu absorbowane przy zewnętrznej powierzchni twardej warstwy,
zaś w większym stopniu przez bardziej porowaty materiał znajdujący się we wgłębieniach.
[0020] Wynikiem trwającego 2 godziny procesu anodyzowania przy napięciu
5
100 V jest zatem utworzenie twardej i zwartej warstwy tlenkowej, której grubość
uzależniona jest od napięcia (napięcie 1 V odpowiada około 1,4 nm), przy czym barwa tej
warstwy zależna jest od jej grubości oraz zachowanej mikrostruktury powierzchni (pewne
części są wypolerowane, natomiast inne części są chropowate). Wgłębienia znajdujące się
w powierzchni mają rozmiary o skali mikroskopowej, nie mają więc wpływu na jej
10
wygląd. Do anodyzowanych powierzchni możliwe jest wprowadzenie srebra w ilości od
0,1 do 20 µg/cm2, przy czym zwykle jest to od około 5 do około 9 µg/cm2.
[0021] Wszystkie błyszczące powierzchnie konstrukcji implantu 10 są następnie
osłaniane odporną na działanie wysokiej temperatury taśmą wykonaną z tkanego włókna
szklanego, przy czym powierzchnia osłaniana jest do około 50 mm od krawędzi
15
błyszczącej części, zaś do osłonięcia krawędzi błyszczącej części wykorzystywany jest pas
srebrnej folii o szerokości 100 mm, który częściowo nałożony jest na taśmę wykonaną z
włókna szklanego. Jest on następnie zakrywany folią wykonaną z niklu (co ma na celu
zmniejszenie niebezpieczeństwa uszkodzeń podczas obróbki). Chropowata powierzchnia
(sekcji 15) pokrywana jest następnie hydroksyapatytem w procesie napylania plazmowego,
20
aż do uzyskania powłoki o grubości około 800 µm. Dzięki folii wyeliminowano możliwość
osadzania hydroksyapatytu na błyszczących powierzchniach, jak również oświetlanie
błyszczących powierzchni promieniowaniem ultrafioletowym wytwarzanym przez plazmę,
co mogłoby zmniejszyć adsorbcję jonów do metalu – nie stanowi to problemu w
przypadku powierzchni chropowatych, ponieważ są one chronione przez osadzony
25
hydroksyapatyt.
[0022] Elementy osłaniające są następnie usuwane, zaś implant poddawany jest
końcowemu oczyszczaniu ultradźwiękowemu, podczas którego jako rozpuszczalnik
wykorzystywany jest alkohol izopropylowy. Implant jest wtedy gotowy do wszczepienia
pacjentowi. Niespodziewanie stwierdzono, że hydroksyapatyt dobrze przywiera do twardej
9
powłoki tlenkowej, zaś powłoka hydroksyapatytowa znajdująca się na chropowatej
powierzchni nie uniemożliwia stopniowego wypłukiwania jonów srebra z anodyzowanej
warstwy do otaczających ją płynów ustrojowych po przeprowadzeniu implantacji, dzięki
czemu wszelkie bakterie znajdujące się w pobliżu implantu są natychmiast zabijane.
5
Wyeliminowano
zatem
zakażenie
powodowane
przez
implant.
Powłoka
hydroksyapatytowa zwiększa również wzrost kości na implancie. Hydroksyapatyt ma
postać powłoki o białej barwie.
[0023] Po osadzeniu powłoki hydroksyapatytowej jest ona zanurzana w
rozcieńczonym roztworze soli srebra, na przykład wodnym roztworze azotanu srebra o
10
stężeniu 0,33 mM (0,00033 M). W korzystnym rozwiązaniu roztwór przygotowywany jest
z wykorzystaniem wody dejonizowanej. W przypadku tak niskich stężeń jonów srebra
wymiana jonowa z hydroksyapatytem zachodzi w ograniczonym stopniu, przy
jednoczesnym powstawaniu Ag2PO4, który posiada białą barwę. Stwierdzono na przykład,
że zawartość srebra w powłoce hydroksyapatytowej po jej dwugodzinnym zanurzeniu w
15
temperaturze 20°C wynosi około 5,9 µg/cm2. Zawartość srebra rośnie wraz z wzrostem
stężenia srebra w roztworze: w przypadku dwugodzinnego zanurzenia w roztworze
azotanu srebra o stężeniu 0,5 mM w temperaturze 20°C zawartość srebra wynosiła około
22,9 µg/cm2, podczas gdy w przypadku zanurzenia w roztworze azotanu srebra o stężeniu
1,0 mM zawartość srebra wynosiła około 48,4 µg/cm2. Jeżeli pożądana zawartość mieści
20
się w zakresie od 5 do 10 µg/cm2, można ją osiągnąć z wykorzystaniem roztworu o
stężeniu od około 0,3 mM do około 0,4 mM. Na drodze eksperymentalnej stwierdzono, że
zawartość srebra P (wyrażona w µg/cm2) w zależności od stężenia srebra w roztworze
C (stężenie molowe) wyrażona jest wzorem:
25
log P = (1,1334 x log C) + 5,5
gdzie logarytmy mają podstawę 10.
[0024] Ilość absorbowanego srebra nie jest znacząco uzależniona od temperatury
(przynajmniej w zakresie temperatur pokojowych), nie jest również znacząco uzależniona
10
od czasu zanurzenia, przynajmniej w przypadku zanurzenia trwającego co najmniej 0,5
godziny. Stwierdzono, że opisane powyżej dwugodzinne zanurzenie prowadzi do absorpcji
od około 5% do około 15% jonów srebra znajdujących się w roztworze.
[0025] Jeżeli stężenie roztworu azotanu srebra jest tak duże jak 1 mM, występuje
5
nieznaczne
odbarwienie
powłoki
hydroksyapatytowej.
Jeżeli
zaś
powłoka
hydroksyapatytowa zanurzana jest w takich samych warunkach w roztworze azotanu
srebra o stężeniu 10 mM, powierzchnia the się jasnożółta, co związane jest z
powstawaniem fosforanu srebra – stwierdzono, że w takich warunkach zawartość srebra
wynosi około 555 µg/cm2. Taka zawartość srebra jest wyższa niż wymagana dla
10
zapewnienia zadawalających właściwości biobójczych implantu, zaś żółte zabarwienie jest
nieestetyczne, istnieje również niebezpieczeństwo przybrania przez powłokę koloru
szarego w przypadku wystawienia jej na działanie światła (jest to wynikiem fotoredukcji
jonów srebra do srebra).
[0026] Należy zdawać sobie sprawę, że wprowadzanie jonów srebra do
15
hydroksyapatytu może być przeprowadzane w opisany powyżej sposób niezależnie od
tego, z jakiego metalu wykonana jest konstrukcja. Powłoka hydroksyapatytowa może być
wykonywana na anodyzowanym tytanie (tak jak to opisano powyżej), tytanie nie
poddanym procesowi anodyzowania, stopie kobaltu i chromu lub dowolnym innym metalu
nadającym się do tego celu.
20
[0027] W przypadku dokonania modyfikacji opisanego powyżej procesu, metalowy
implant wykonany z tytanu poddawany jest anodyzowaniu w celu nadania powierzchni
zdolności do wymiany jonowej; chropowata część powierzchni pokrywana jest następnie
hydroksyapatytem; po czym przeprowadzana jest wymiana jonowa z wykorzystaniem
części powierzchni pokrytych hydroksyapatytem oraz części powierzchni nie poddanych
25
obróbce, co dokonywane jest z wykorzystaniem dostatecznie dużego stężenia jonów
srebra, by zarówno w częściach pokrytych hydroksyapatytem, jak i częściach nie podanych
obróbce uzyskać zawartość większą niż 2 µg/cm2.
[0028] Wprowadzenie srebra zarówno do powłoki hydroksyapatytowej, korzystnie
nie więcej niż 30 µg/cm2, jak i do powierzchni metalowego implantu zapewnia
11
zwiększenie ilości srebra, która może być wypłukiwana do płynów ustrojowych po
przeprowadzeniu implantacji, a więc również polepszenie biobójczych właściwości
implantu.
[0029] Po przeprowadzeniu implantacji do ciała pacjenta jony srebra są stopniowo
5
wypłukiwane z powłoki hydroksyapatytowej do otaczających ją płynów ustrojowych,
dzięki czemu uzyskano właściwości biobójcze. Stwierdzono, że szybkość wypłukiwania
może być kontrolowana z wykorzystaniem rozpuszczalności chlorku srebrowego.
Przeprowadzono
eksperyment
z
wykorzystaniem
powłoki
hydroksyapatytowej
zawierającej srebro i znajdującej się na konstrukcji wykonanej ze stopu kobaltu i chromu,
10
która została na dwa tygodnie zanurzona w 500 ml wodnego roztworu NaCl o stężeniu
0,9%, mieszanego i utrzymywanego w temperaturze 35°C.
[0030] Każdego dnia pobierano próbkę o 50 ml w celu przeprowadzenia analizy,
zastępując ją świeżym roztworem NaCl (co odpowiada na przykład stopniowej wymianie
mazi stawowej wokół stawu). W tym przykładzie początkowa zawartość srebra wynosiła
15
około 60 µg/cm2 (około dwukrotnie więcej, niż maksymalny pożądany poziom). W czasie
trwania eksperymentu zmierzone stężenie srebra w roztworze pozostawało na poziomie od
około 0,4 do około 0,6 ppm – jest to wartość zgodna ze stężeniem oczekiwanym na
podstawie rozpuszczalności chlorku srebrowego, która wynosi 0,48 ppm (srebra). Czas
zachowania właściwości biobójczych po przeprowadzeniu implantacji może być zatem
20
kontrolowany przez prędkość utraty płynów z otoczenia miejsca wszczepienia implantu,
jak również przez początkową zawartość srebra (która w opisanym powyżej
eksperymencie zmniejszyła się w ciągu dwóch tygodni o około 16%).
ACCENTUS MEDICAL PLC, WIELKA BRYTANIA
25
PEŁNOMOCNIK:
12
EP 2 026 852 B1
Z – 7992/11
Zastrzeżenia patentowe
1. Implant odpowiedni do zastosowań obejmujących przynajmniej częściowy
kontakt z kością, zawierający obejmujący metalową konstrukcję, gdzie powierzchnia
metalowej konstrukcji posiada twardą anodyzowaną powłokę tlenkową, w której znajdują
się niewielkie wgłębienia wypełnione materiałem absorbującym jony, przy czym
wykorzystywana jest tu również ceramiczna powłoka zawierająca hydroksyapatyt
osadzony na anodyzowanym tlenku przynajmniej na części powierzchni metalowej
konstrukcji, zaś w ceramicznej powłoce, anodyzowanej warstwie powierzchniowej lub
obydwu tych elementach zawarte są jony srebra, które mogą być stopniowo wypłukiwane
do płynów ustrojowych po przeprowadzeniu implantacji.
2. Implant według zastrzeżenia 1, w którym metalowa konstrukcja zawiera tytan.
3. Implant według zastrzeżenia 1 albo 2, w którym w części implantu stykającej się
z kością metalowa konstrukcja posiada chropowatą powierzchnię, przy czym na
chropowatej powierzchni znajduje się ceramiczna powłoka.
4. Implant według dowolnego z zastrzeżeń od 1 do 3, w którym zawartość jonów
srebra w ceramicznej powłoce wynosi od 0,1 do 30 µg/cm2.
5. Sposób wytwarzania implantu odpowiedniego do zastosowań obejmujących
przynajmniej częściowy kontakt z kością i zawierającego metalową konstrukcję, przy
czym sposób obejmuje etap osadzania ceramicznej powłoki zawierającej hydroksyapatyt
na przynajmniej części powierzchni metalowej konstrukcji, co dokonywane jest przez
termiczne napylanie z wykorzystaniem plazmowego systemu napylającego, oraz etap
13
wprowadzania do ceramicznej powłoki jonów srebra, które mogą być stopniowo
wypłukiwane do płynów ustrojowych po przeprowadzeniu implantacji.
6. Sposób według zastrzeżenia 5, w którym metalem użytym do wykonania
metalowej konstrukcji jest głównie tytan, zaś metalowa konstrukcja jest przed osadzaniem
ceramicznej powłoki poddawana anodyzowaniu dla utworzenia twardej powłoki
tlenkowej, w której znajdują się niewielkie wgłębienia wypełnione materiałem
absorbującym jony.
7. Sposób według zastrzeżenia 5 obejmujący ponadto poddawanie przynajmniej
części powierzchni metalowej konstrukcji obróbce nadającej chropowatość, która
przeprowadzana jest przed osadzaniem ceramicznej powłoki.
8. Sposób według zastrzeżenia 6 obejmujący ponadto poddawanie anodyzowanej
powierzchni wymianie jonowej mającej na celu absorpcję srebra, która przeprowadzana
jest przed osadzaniem ceramicznej powłoki.
9. Sposób według zastrzeżenia 6 albo 8 obejmujący ponadto poddawanie
przynajmniej części powierzchni metalowej konstrukcji obróbce nadającej chropowatość,
która przeprowadzana jest przed poddaniem anodyzowaniu.
10. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń od 5 do 9, w którym zawartość jonów
srebra w ceramicznej powłoce wynosi od 0,1 do 30 µg/cm2.
11. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń od 5 do 10, w którym jony srebra
wprowadzane są do osadzonej powłoki ceramicznej na drodze wymiany jonowej
przeprowadzanej przez zanurzenie implantu z nałożoną powłoką w roztworze
zawierającym jony srebra.
12. Sposób według zastrzeżenia 11, w którym wymiana jonowa z ceramiczną
powłoką przeprowadzana jest z wykorzystaniem wodnego roztworu o stężeniu jonów
srebra wynoszącym od 0,00001 M do 0,001 M.
13. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń od 5 do 12, w którym podczas
napylania termicznego części powierzchni metalowej konstrukcji, które nie powinny
zostać pokryte ceramiczną powłoką, osłaniane są najpierw za pomocą elementów
osłaniających, które zawierają w sobie metalową folię.
14
14. Implant wykonany z wykorzystaniem sposobu określonego w dowolnym z
zastrzeżeń od 5 do 13.
ACCENTUS MEDICAL PLC, WIELKA BRYTANIA
PEŁNOMOCNIK:
15
EP 2 026 852 B1
Z – 7992/11