Pobierz dokument

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12)
OPIS PATENTOWY
(19)
PL
(21) Numer zgłoszenia: 378778
(22) Data zgłoszenia: 23.04.1998
(62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie:
336724
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
195410
(13) B1
(11)
(51) Int.Cl.
A61K 31/734 (2006.01)
A61P 1/04 (2006.01)
A61K 33/10 (2006.01)
23.04.1998, PCT/GB98/01188
(87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
05.11.1998, WO98/48814
PCT Gazette nr 44/98
(54)
Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej alginian sodu do wytwarzania leku
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:
30.04.1997,GB,9708773.8
30.04.1997,GB,9708772.0
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
03.07.2000 BUP 14/00
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
RECKITT BENCKISER HEALTHCARE (UK)
LIMITED,Slough,GB
(72) Twórca(y) wynalazku:
Douglas Banning,London,GB
Duncan Quinell Mackenzie Craig,St.Albans,GB
Ian Gordon Joliffe,Cottingham,GB
Frank Chadwick Hampson,Hedon,GB
Paul Frederick Field,Hull,GB
Edvar Jarle Onsoyen,Drammen,NO
Ase Hanne Kristensen,Oslo,NO
Peter William Dettmar,Patrington,GB
28.09.2007 WUP 09/07
(74) Pełnomocnik:
Wydrzyńska Danuta, PATPOL Sp. z o.o.
PL 195410 B1
(57)
1. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej alginian sodu o stosunku reszt kwasu mannurowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym co najmniej 1, wodorowęglan
metalu alkalicznego i jon metalu wielowartościowego, korzystnie wapnia lub glinu, najkorzystniej wapnia jako środek sieciujący oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik do wytwarzania leku do
leczenia zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nieżytu żołądka, niestrawności lub
owrzodzenia trawiennego, tworzącego powłokę ochronną na tkance śluzowej żołądkowo-jelitowej
po zetknięciu z tą tkanką.
2
PL 195 410 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej alginian
sodu do tworzenia leku zdolnego do tworzenia powłoki ochronnej na tkance śluzowej żołądkowojelitowej przydatnej w leczeniu zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nieżytu żołądka,
niestrawności lub owrzodzenia trawiennego.
Alginiany można znaleźć i wydzielić z rozmaitych gatunków, w szczególności z glonów należących do rzędu Phaeophyceae i bakterii glebowych takich jak, Azotobacter vinelandii i Azotobacter
crococcum oraz z kilku szczepów bakterii Pseudomonas. Pospolite źródła alginianów obejmują brunatnice Laminaria digitata, Ecklonia maxima, Macrocystis pyrifera, Lessonia nigrescens, Ascophyllum
nodosum, Laminaria japonica, Durvillea antartica, Durvillea potatorum i Laminaria hyperborea.
Alginiany są solami kwasu alginowego, który jest liniowym hetero-polisacharydem zawierającym
jednostki kwasu β-D-mannuronowego (oznaczane jako jednostki M) oraz kwasu α-L-guluronowego
(oznaczane jako jednostki G).
Kwas alginowy i alginiany mogą zawierać sekwencje homopolimerowe kwasu mannuronowego,
znane jako bloki M, sekwencje homopolimerowe kwasu guluronowego, znane jako bloki G, oraz sekwencje mieszane jednostek kwasu mannuronowego i kwasu guluronowego, znane jako bloki MG
albo bloki naprzemienne. Poniżej przedstawiono hipotetyczne przedstawienie struktury typowego łańcucha alginianowego:
GMMMMMMMGGGGGGGGGMGMGMGMGMGMGGGGGGGGM
blok M
blok G
blok MG
blok G
Zazwyczaj alginiany będą zawierać wszystkie trzy różne bloki i każdy blok będzie zawierać od
około trzech do około dwudziestu jednostek monomeru (M lub G). Rozkład bloków M, G i MG, oraz
względna ilość jednostek M i G zmienia się zależnie od gatunku, z którego wydziela się alginian, a w przypadku większych roślin, od części rośliny (np. łodyga lub liść), z których wydziela się alginian.
Alginiany stosuje się również w rozmaitych innych produktach takich jak na przykład żywność,
produkty dentystyczne i kosmetyki. Alginiany są szczególnie użyteczne w tych dziedzinach jako środki
żelujące, zagęszczające, stabilizujące, spęczniające i nadające lepkość. Poszczególne stosowane
alginiany można wybrać zgodnie z ich poszczególnymi właściwościami, które mogą zależeć od rozkładu bloków M, bloków G i bloków MG oraz względnych ilości jednostek monomerów M i G.
Zapalenie przełyku z zarzucania treści żołądkowej występuje, kiedy małe ilości soku żołądkowego, żywności i/lub kwasów żółciowych przechodzą do dolnej części przełyku i powodują zapalenie
przełyku, któremu towarzyszy ból, który może objawiać się w postaci zgagi.
Jedno z rozwiązań problemu zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej to podawanie
preparatu, który w zetknięciu z kwasem żołądkowym wytwarza zawierającą dwutlenek węgla galaretowatą piankę lub kożuszek, które unoszą się na zawartości żołądka. Kiedy następuje zarzucanie, to
ten kożuszek poprzedza zawartość żołądka w drodze do przełyku, zabezpieczając w ten sposób błony
śluzowe przed dalszym podrażnieniem. Znane preparaty tego typu stanowią preparaty stałe w postaci
proszku lub tabletek zawierających kwas alginowy, wodorowęglan sodu i materiały zobojętniające
kwas; albo preparaty ciekłe zawierające alginian sodu, wodorowęglan sodu i węglan sodu, sprzedawane pod nazwą GAVISCON (TM Reckitt & Colman Products Ltd). W opisie patentowym Wielkiej
Brytanii nr 1524740 opisano takie ciekłe preparaty.
Aktualnym problemem przy ciekłych produktach alginianowych powyższego typu jest wielkość
dawki, która musi zostać podana (do 20 ml cztery razy dziennie). Skutkiem tego są duże objętości
produktów, które nie są wygodne do przenoszenia, i które zabierają mnóstwo miejsca w aptekach,
hurtowniach itd.
Tak więc celem obecnego wynalazku jest zastosowanie takiej kompozycji, która stanowi bardziej stężone produkty, zmniejszające względną objętość dawki.
Z jednej strony, stwierdzono, że zaledwie podwojenie stężenia wszystkich składników w typowych kompozycjach alginianu sodu prowadzi do kompozycji, które są zbyt gęste do dozowania z butelki i mogą być nawet zbyt gęste do wygodnego przełykania.
Z drugiej strony, stwierdzono, że częściowe zmniejszenie stężenia wodorowęglanu sodu w takich produktach zmniejszy lepkość początkową do widocznie dopuszczalnych poziomów, przy których
można uzyskać możliwość nalewania. Jednak, jeśli stężenia wodorowęglanu zmniejszy się za daleko,
to wytwarzanie dwutlenku węgla w żołądku będzie nieodpowiednie, co doprowadzi do nieodpowiedniego tworzenia kożuszka.
PL 195 410 B1
3
Stwierdzono ponadto, że kompozycje mające wysokie stężenia typowych alginianów sodu i niskie stężenia wodorowęglanu sodu mają drugą poważną wadę, tj. ich właściwości nalewania są nieodwracalnie tracone, jeśli temperatura składowania spadnie zbyt nisko. Konkretnie, jeśli takie kompozycje przechowuje się w temperaturze poniżej 5°C przez 48 godzin lub więcej, to pozostaną zbyt gęste do nalewania, nawet po powrocie do temperatury pokojowej i energicznym wstrząsaniu. Powszechnie stosuje się temperatury równe 5°C lub niższe, wtedy gdy produkty handlowe składuje się
w hurtowniach przez dłuższy okres czasu albo transportuje na długich dystansach.
Inne rozwiązanie zaproponowane do leczenia zaburzeń przełyku i żołądka to stosowanie materiału, który zapewnia powłokę ochronną na śluzie lub błonie śluzowej układu żołądkowo-jelitowego.
Materiały zaproponowane jako takie środki ochronne dla śluzu albo bioadhezyjne zawierają sucralfat
jako środek zobojętniający kwas oraz rozmaite polimery takie jak poliakrylany, poliakrylany usieciowane
(na przykład Carbopol i Polycarbophil z firmy B.F.Goodrich), karboksymetylocelulozę sodową i chitozany.
Alginiany nie zostały ogólnie przyjęte jako środki bioadhezyjne, i może być to skutkiem albo
wielu różnych sposobów stosowanych do bioadhezji, albo, uważają obecni wynalazcy, stosowania źle
scharakteryzowanych alginianów.
Tak więc, celem obecnego wynalazku jest uzyskanie bardziej stężonych produktów, zmniejszając przez to względną objętość dawki, a więc istnieje zapotrzebowanie na wodną ciekłą kompozycję
zdolną do nalewania zawierającą alginian sodu o wysokim stężeniu i wodorowęglan metalu alkalicznego, dającą przez to bardziej stężony produkt mający zmniejszoną względną objętość dawki.
Co do bioadhezji alginianów, istnieje dalsze zapotrzebowanie na alginian lub kwas alginowy do
tworzenia skutecznej powłoki ochronnej na błonie śluzowej żołądka i jelit, kiedy wchodzi z nią w styczność, co dotąd było nieosiągalne.
Obecni wynalazcy nieoczekiwanie stwierdzili, że problemy z zagęszczaniem związane z produktem zdolnym do nalewania można złagodzić stosując poszczególne postacie alginianu sodu.
Alginian sodu składa się głównie z soli sodowej kwasu alginowego, który jest mieszaniną kwasów poliuronowych złożonych z reszt kwasów D-mannuronowych i L-guluronowych, jak opisano poprzednio. Można go otrzymać z glonów należących do rzędu Phaeophyceae.
W ciekłych produktach alginianowych według dotychczasowego stanu techniki ogólnie preferowano alginiany mające wysokie udziały reszt kwasu guluronowego. Typowo stosowano materiały
mające stosunek reszt kwasu mannuronowego do guluronowego wynoszący w przybliżeniu 0,4:1
(tj. 4 reszty kwasu mannuronowego na 10 reszt kwasu guluronowego).
W kompozycjach opisanych wyżej do leczenia zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej za
ważne uważano tworzenie zawierającej dwutlenek węgla galaretowatej pianki lub kożuszka o najwyższej
wytrzymałości. Ważnym czynnikiem dla wytrzymałości kożuszka było usieciowanie alginianów przez obecność jonu wielowartościowego, poprzez włączenie węglanu wapnia do wyżej opisanej kompozycji.
Usieciowanie poprzez jon wielowartościowy występuje w największym stopniu między resztami
kwasu guluronowego w łańcuchach alginianowych i z tego powodu tworzące kożuszek kompozycje
opisanego wyżej typu, zawierały alginiany bogate w jednostki G. Są one również znane jako alginiany
"o wysokiej zawartości G". (Podobnie alginiany bogate w jednostki M znane są jako alginiany "o wysokiej zawartości M"). Typowo alginiany o wysokiej zawartości G będą mieć stosunek reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (określaną dalej jako wartość M/G) równą 2/3 lub mniej.
Obecni wynalazcy nieoczekiwanie stwierdzili, że opisane wyżej problemy z zagęszczaniem
można złagodzić przez stosowanie alginianów sodu mających wyższe stosunki reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego niż stosowane poprzednio w ciekłych produktach.
Przedmiotem obecnego wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej
alginian sodu o stosunku reszt kwasu mannurowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym co najmniej 1, wodorowęglan metalu alkalicznego i jon metalu wielowartościowego, korzystnie
wapnia lub glinu, najkorzystniej wapnia jako środek sieciujący oraz dopuszczalny farmaceutycznie
nośnik do wytwarzania łęku do leczenia zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nieżytu
żołądka, niestrawności lub owrzodzenia trawiennego, tworzącego powłokę ochronną na tkance śluzowej żołądkowo-jelitowej po zetknięciu z tą tkanką. Kompozycja taka jest zdolna do tworzenia zawierającej dwutlenek węgla galaretowatej pianki lub kożuszka, które pływają po zawartości żołądka, oprócz
tworzenia warstwy ochronnej na błonie śluzowej żołądkowo-jelitowej.
W postaci cieczy zdolnej do nalewania kompozycja zawiera od 1% do 10% łącznie dwóch lub
więcej alginianów, z których od 10% do 90% stanowi alginian sodu o stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym co najmniej 1, do tworzenia powłoki
4
PL 195 410 B1
ochronnej na tkance śluzowej żołądkowo-jelitowej, kiedy zostaje z nią zetknięty, oraz od 90% do 10%
stanowi alginian sodu, o stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G)
wynoszącym nie więcej niż 2/3, w celu uzyskania zawierającego dwutlenek węgla galaretowatego
kożuszka lub pianki o wysokiej wytrzymałości. Korzystnie, kompozycja stanowi tabletkę.
Kompozycje stosowane w wynalazku są zdolne do nalewania w temperaturze pokojowej, a ponadto ta właściwość jest odzyskiwana przy ogrzaniu po długotrwałym przechowywaniu poniżej 5°C przez
okres do sześciu tygodni lub więcej (chociaż potrzebne może być rozsądne, energiczne wstrząsanie).
Przez zdolność do nalewania należy rozumieć to, że kompozycje te będą płynąć równomiernie
w temperaturze pokojowej (być może po rozsądnie energicznym wstrząsaniu) tak, że dawki, na przykład, po 5 ml można odmierzać z rozsądną dokładnością. Na przykład powtarzalne dawki zaledwie po
5 ml można dozować z butelek z zakrętkami mających średnicę szyjki równą 1,5 cm, lub z elastycznych butelek plastikowych mających wylot dozujący o średnicy zaledwie 5 mm.
Wiadomo, że zwiększając w alginianie sodu zawartość reszt kwasu mannuronowego można
spowodować zmniejszenie spójności kożuszków wytwarzanych przez preparaty tworzące kożuszek
w zetknięciu z kwasem żołądkowym. Zatem korzystnie trzeba zachować równowagę między zwiększaniem zawartości reszt kwasu mannuronowego we wcześniej wymienionym alginianie sodu dla
zmniejszenia problemów z zagęszczaniem, ale nie zwiększając jej do takiego stopnia, żeby w żołądku
nie powstawały skuteczne kożuszki. Zatem w kompozycjach stosowanych w wynalazku przeciętny
stosunek reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego we wcześniej wymienionym
alginianie sodu wynosi korzystnie 1:1 do 3:1, korzystniej 1:1 do 1,5:1, najkorzystniej 1:1 do 1,3:1,
a zwłaszcza 1:1 do 1,1:1.
Alginiany sodu stosowane w takich kompozycjach według wynalazku mogą zawierać materiały
z tego samego źródła, wszystkie mające w przybliżeniu te same proporcje reszt kwasu mannuronowego do guluronowego lub, korzystnie, stanowi mieszankę materiałów mających różne proporcje reszt
kwasu mannuronowego do guluronowego.
Alginiany mające przeciętny stosunek reszt kwasu mannuronowego do guluronowego większy
niż 0,6:1 można wydzielić z wielu źródeł, na przykład z Laminaria digitata, Ecklonia maximar Macrocystis pyrifera, Lessonia nigrescens, Ascophillum nodosum, Laminaria japonica, Durvillea antarctica,
Durvillea potatorum i z liści Laminaria hyperborea.
Korzystnie kompozycje stosowane w wynalazku zawierają alginiany sodu pochodzące z Laminaria hyperborea.
Alginiany mające przydatne stosunki reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego można otrzymać, na przykład, z Pronova Biopolymer. Ta firma dostarcza różnych rodzajów alginianów, które różnią się m.in. ciężarem cząsteczkowym i lepkością.
Korzystnie do wytwarzania kompozycji stosowanej w wynalazku stosuje się alginian sodu o niskiej lepkości. Są to rodzaje alginianu sodu, dla których lepkość 10% wag./obj. roztworu wodnego,
oznaczana wiskozymetrem Brookfield RVT przy użyciu wrzeciona numer 3 z szybkością 20 obr./min.
w temperaturze 20°C, znajduje się w zakresie 200-1500 cP. Stężenie alginianu sodu w tych kompozycjach powinno być wyższe niż w typowych kompozycjach, tj. korzystnie co najmniej 8% wag./obj, korzystniej co najmniej 9% wag./obj.
Kompozycja stosowana w wynalazku jest użyteczna w leczeniu zapalenia przełyku z zarzucania
treści żołądkowej, nieżytu żołądka, niestrawności lub owrzodzenia trawiennego, albo do stosowania
jako kompozycja o przedłużonym uwalnianiu i/lub uwalniana docelowo. Korzystnie jest ona w postaci
wodnej kompozycji ciekłej zdolnej do nalewania.
Lek tworzy skuteczną powłokę ochronną na błonie śluzowej żołądka i jelit. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że poszczególne rodzaje lub typy alginianów są zdolne do oddziaływania znacznie
skuteczniej niż inne ze składnikami śluzu przewodu żołądkowe-jelitowego w celu zapewnienia powłoki
adhezyjnej śluzu. Konkretniej, stwierdzono, że te rodzaje lub typy alginianu oddziałują z mucyną, glikoproteiną, która jest głównym składnikiem śliny i śluzu żołądkowo-jelitowego. Oddziaływanie tych
alginianów z mucyną skutecznie wzmacnia żelopodobną strukturę mucyny, zapewniając przez to skuteczną powłokę adhezyjną śluzu.
Nośnikiem farmaceutycznie dopuszczalnym w kompozycji stosowanej w wynalazku może być
na przykład woda, korzystnie woda zdemineralizowana.
Korzystnie kompozycja jest również zdolna do tworzenia galaretowatej pianki lub kożuszka zawierających dwutlenek węgla, który unosi się na zawartości żołądka.
PL 195 410 B1
5
Kompozycja stosowana w wynalazku zawiera jako środek sieciujący jon metalu wielowartościowego, zwłaszcza wapnia lub glinu, najkorzystniej wapnia.
W korzystnej odmianie tego aspektu wynalazku, kompozycja według wynalazku zawiera co
najmniej jeden alginian o wysokiej zawartości M, który jest skuteczny przy tworzeniu powłoki ochronnej
na błonie śluzowej żołądkowo-jelitowej, jak również co najmniej jeden alginian o wysokiej zawartości G dla
uzyskania galaretowatego kożuszka lub pianki zawierających dwutlenek węgla, o wysokiej wytrzymałości.
Ciekła kompozycja zdolna do nalewania, stosowana w wynalazku zawiera od 1% do 10% (korzystnie 2,0% do 10%, korzystniej 2,5% do 8%, zwłaszcza 4% do 6%) łącznie dwóch lub więcej alginianów, z których od 10% do 90% stanowi alginian lub kwas alginowy, o stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym co najmniej 1, do tworzenia powłoki
ochronnej na tkance śluzowej żołądkowo-jelitowej, kiedy zostaje z nią zetknięty, i od 90% do 10%
stanowi alginian lub kwas alginowy, o stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym nie więcej niż 2/3, w celu uzyskania zawierających dwutlenek węgla galaretowatego kożuszka lub pianki o wysokiej wytrzymałości.
Kompozycja według tej odmiany zawiera także jon metalu wielowartościowego (w szczególności wapnia lub glinu, zwłaszcza wapnia) jako środek sieciujący.
Dla specjalisty będzie widoczne, że w celu uzyskania zdolnej do nalewania kompozycji ciekłej
lepkość kompozycji nie powinna być zbyt wysoka. Przydatna kompozycja do nalewania może zatem
zawierać na przykład względnie niską ilość lepkiego (o wysokiej masie cząsteczkowej) alginianu
o wysokiej zawartości M oraz względnie wysoką ilość mniej lepkiego (o niższej masie cząsteczkowej)
alginianu o wysokiej zawartości G.
Podobnie, kompozycja może dogodnie zawierać względnie wysoką ilość mniej lepkiego (o niższej masie cząsteczkowej) alginianu o wysokiej zawartości M oraz względnie niską ilość lepkiego
(o wysokiej masie cząsteczkowej) alginianu o wysokiej zawartości G. Przydatne mogą być również
kompozycje nie wybiegające poza wyżej opisane limity, takie jak na przykład kompozycja zawierająca
w przybliżeniu równe ilości alginianów o niskiej lepkości i wysokiej zawartości M oraz o niskiej lepkości
i wysokiej zawartości G (pod warunkiem, że wartość M/G wynosi co najmniej 1).
Kiedy nie wymaga się, żeby ciekła kompozycja stosowana w wynalazku nadawała się do nalewania, to można wprowadzić łącznie większą ilość alginianu (na przykład do 20%). Kompozycja może
również być dostarczana w postaci tabletki lub innej stałej jednostkowej postaci dawkowania.
Oddziaływanie alginianów z mucyną można pokazać reologicznie porównując moduł sprężystości podłużnej lub składową rzeczywistą modułu zespolonego (G') mucyny z wartością dla mieszaniny
mucyna-alginian.
Tabela 1 pokazuje moduł sprężystości podłużnej (G') dla szeregu alginianów sodu o zmieniającej się lepkości (a zatem i wadze cząsteczkowej) i zmieniającym się stosunku M:G w 2% roztworze
wodnym. Pokazano również moduł sprężystości podłużnej dla 2% roztworu wodnego tych alginianów
zawierającego 15% częściowo oczyszczonej mucyny wieprzowej z żołądka (typu III Sigma Chemicals).
Wartości G' oznaczano stosując reometr Capri med CSL 500 wyposażony w stożek o średnicy
60 mm i płytkę (kąt 1,59 stopnia) na podstawie skanowania częstotliwości (0,01 - 10,0 Hz) w temperaturze 25°C. Podane wartości znajdują się w liniowym obszarze wiskoelastycznym próbek i są uzyska-4
ne przy 5,3 Hz przy użyciu nastawienia przemieszczenia o 7,0 x 10 rad.
Lepkość (wiskozymetr Brookfield RVT z wrzecionem numer 3 przy 20 obr./min. w temperaturze
20°C) dla 1% roztworu tych alginianów i stosunek M:G dla każdego alginianu pokazano w tabeli 2.
Tabel a 1
Moduł sprężystości podłużnej alginianów i mieszanin alginian/mucyna (G' dla samej 15% mucyny wynosił 36)
Rodzaj alginianu sodu
G' (2% roztwór)
G' (2% roztwór z 15% mucyny)
SF120
144
642
SF/LF40
134
698
SF200
143
640
LF120L
243
747
SF60L
260
6124
H120L
243
1059
PL 195 410 B1
6
Tabela 2
Lepkości i stosunki M:G rodzajów alginianów
Rodzaj alginianu sodu
Lepkość 1% roztworu (mPa.s)
Proporcja M:G
SF120
110
31:69
SF/LF40
410
37:63
SF200
990
31:69
LF120L
121
56:44
SF60L
368
56:44
H120L
950
54:46
Z tabel 1 i 2 wynika, że moduł sprężystości podłużnej G' dla 15% mucyny (G' = 36) zwiększa się
synergicznie przy mieszaniu z każdym z alginianów, ale że wpływ jest zwiększony dla alginianów
o wartości M/G większej niż około 1 (wysoka zawartość M). Wpływ jest również znacznie zwiększony
dla alginianów o wyższej lepkości i wyższej zawartości M, zaś dla alginianów o wysokiej zawartości G,
wpływ jest w znacznym stopniu niezależny od lepkości.
A zatem widać, że alginiany o wyższej zawartości M mogą oddziaływać bardziej skutecznie z mucyną w błonie śluzowej żołądkowo-jelitowej, i że powstała galaretowata substancja utworzy skuteczną powłokę ochronną na błonie śluzowej żołądkowo-jelitowej, w szczególności na błonie śluzowej przełyku i żołądka.
To tworzenie skutecznej powłoki ochronnej na błonie śluzowej przełyku przez alginiany o wysokiej zawartości M pokazane jest dalej.
Tabela 3 pokazuje zbiorczy procent alginianu odzyskany po przemyciu błony śluzowej przełyku
sztuczną śliną.
Wartości pokazane w Tabeli 3 uzyskano z przełyku wieprzowego (podłoże) otrzymanego
z rzeźni, tnąc podłoże na paski 15 mm szerokości i 90 mm długości. Następnie podłoże przytwierdzono pewnie do pochylonej podstawy, której kąt pochylenia był zmienny.
Oznaczono fluorescencyjnie 2% roztwory różnych rodzajów alginianów. Następnie w przybliżeniu 0,5 grama roztworu alginianu nanoszono na podłoże, które trzymano pod kątem 180° (tj. poziomo)
i pozostawiano przez 5 minut.
Następnie podłoże powleczone alginianem pochylano pod wybranym kątem (76°) na 1 minutę
i umożliwiano spłynięcie jakiegokolwiek nadmiaru roztworu alginianu z podłoża zamocowanego pochyło.
Następnie podłoże i roztwór alginianu przemywano sztucznym roztworem śliny (0,27% mucyny
wieprzowej typu III (Sigma Chemicals) i zakres soli) z szybkością 1 ml na minutę, zaś eluent zbierano
w odstępach 3 minut w okresie 30 minut.
Cały czas podłoże i związany z tym sprzęt utrzymywano w stałych warunkach względnej wilgotności (90%) i temperatury (37°C).
Następnie zebrane frakcje eluatu analizowano na zawartość alginianu stosując spektrofotometr
fluorescencyjny. Zbiorczy procent odzyskanego roztworu alginianu można zastosować jako wskaźnik
bioadhezyjnej natury alginianu, przyjmując, że wyższy zbiorczy procent odzyskanego roztworu alginianu implikuje słabszą adhezję i na odwrót.
Tabela 3 poniżej pokazuje wyraźnie, że trzema roztworami alginianu wykazującymi najniższy
zbiorczy procent odzysku (a przeto wykazującymi najwyższą bioadhezję) są te, które mają stosunek
M:G wynoszący co najmniej 1. (Stosunki M:G podano w Tabeli 2).
Tabel a 3
Zbiorczy procent alginianu odzyskanego po przemyciu sztuczną śliną.
Rodzaj alginianu sodu
Zbiorczy procent odzyskanego alginianu (%)
Uszeregowanie
SF/LF40
68,23 ± 6,4
4
SF200
73,42 ± 3,4
5
LF120L
12,49 ± 1,8
1
SF60L
H120L
14,57 ± 1,1
32,12 ± 4,2
2
3
(n = 12)
PL 195 410 B1
7
Szczególnie korzystne powłoki przylegające do błony śluzowej można uzyskać stosując alginiany o wysokiej lepkości i wysokiej zawartości M. Zatem korzystne preparaty zgodnie z wynalazkiem
mogą zawierać względnie małą ilość alginianu o wysokiej lepkości i wysokiej zawartości M dla uzyskania dobrej wydajności powlekania, oraz względnie dużą ilość alginianu o niskiej zawartości M
(o wysokiej zawartości G) dla uzyskania dobrej wytrzymałości kożuszka, zarazem uzyskując kompozycję możliwą do nalewania. Takie preparaty mogą korzystnie zawierać od 10% do 30% (w odniesieniu do łącznej zawartości alginianów) co najmniej jednego alginianu mającego wartość M/G wynoszącą co najmniej 1 oraz od 90% do 70% (w odniesieniu do łącznej zawartości alginianów) co najmniej
jednego alginianu mającego wartość M/G wynoszącą nie większą niż 2/3.
W kompozycji zdolnej do nalewania można także osiągnąć dobrą wytrzymałość kożuszka stosując względnie małą ilość alginianu o wysokiej lepkości i wysokiej zawartości G, a także względnie
dużą ilość alginianu o niskiej lepkości i wysokiej zawartości M można zastosować do osiągnięcia dobrej skuteczności powlekania.
Kiedy stosuje się alginian o wysokiej zawartości M i alginian o wysokiej zawartości G, przy czym
każdy z nich ma względnie niską lepkość, to ilości każdego alginianu (w odniesieniu do łącznej zawartości alginianów) mogą korzystnie wynosić odpowiednio od 40% do 60% i od 60% do 40%.
Ponadto, kiedy stosuje się kompozycję zawierającą alginian o wysokiej zawartości M do tworzenia skutecznej powłoki na błonie śluzowej żołądkowo-jelitowej, to do kompozycji można wprowadzić
substancje farmaceutycznie aktywne, uzyskując przez to docelowe uwalnianie i/lub przedłużone uwalnianie substancji farmaceutycznie aktywnej drogą absorpcji przez błonę śluzową żołądkowo-jelitową.
Zatem, w wynalazku można zastosować kompozycje zdolne do tworzenia powłoki ochronnej na
błonie śluzowej przełyku i żołądka, a ponadto zdolne do tworzenia zawierającego dwutlenek węgla
kożuszka lub pianki, które przy zarzucaniu treści żołądkowej poprzedzają w przełyku treść żołądkową.
Ze względu na swoje właściwości przywierania do błony śluzowej, kompozycje te są zdolne do tworzenia powłoki ochronnej na przełyku zarówno przechodząc w dół przez przełyk wprost po przyjęciu,
jak również kiedy przechodzą z żołądka do przełyku przy zarzucaniu treści żołądkowej. Kompozycje te
mogą również być skuteczne przy wzmacnianiu istniejącej powłoki, lub ponownym powlekaniu przełyku przy zarzucaniu treści żołądkowej.
Kompozycje stosowane w wynalazku, ze względu na swoje właściwości przywierania do błony
śluzowej, które pozwalają im utworzyć skuteczną powłokę na błonie śluzowej przełyku lub żołądka,
można stosować jako nośniki do docelowego uwalniania związków farmaceutycznie aktywnych. Mogą
to być związki, które działają układowo i są wchłaniane do organizmu przez błonę śluzową, taką jak
błona śluzowa przełyku, błona śluzowa żołądka, a w szczególności błona śluzowa jelita. Poszczególne
składniki aktywne przydatne do uwalniania docelowego w żołądku obejmują, na przykład, środki przeciw drobnoustrojom działające miejscowo, antagonistów H2, środki prokinetyczne (takie jak cisapride),
carbenoxolon, sucralfat, miejscowe środki znieczulające, inhibitory pompy protonowej lub środki antycholinergiczne. Inne związki, które są szczególnie przydatne do uwalniania docelowego przy pomocy
określonej wyżej kompozycji mogą obejmować związki korzystne przy leczeniu zaburzeń żołądkowych, takich jak na przykład związki skuteczne przy leczeniu zmian chorobowych żołądka.
Właściwości przywierania kompozycji do błony śluzowej kompozycji czynią również te kompozycje przydatnymi do stosowania jako kompozycje o przedłużonym uwalnianiu, w szczególności do
przedłużonego uwalniania składników farmaceutycznie aktywnych przez błonę śluzową żołądka.
Dzięki zawarciu w kompozycjach składników aktywnych przydatnych do przedłużonego podawania
przez błonę śluzową żołądka, utworzona przez kompozycje powłoka przywierająca do błony śluzowej
(oraz zawierająca dwutlenek węgla galaretowata pianka lub kożuszek) może działać jako rezerwuar
składnika aktywnego, z którego może następować przedłużone uwalnianie.
Dostawy alginianów mających przydatne do zastosowania wynalazku stosunki reszt kwasu
mannuronowego do reszt kwasu guluronowego można otrzymać, na przykład, z Pronova Biopolymer.
Przydatną procedurą oznaczania stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego jest spektroskopia jądrowego rezonansu magnetycznego. Taki sposób jest opisany w publikacji Hansa Grasdalena i in. (Carbohydrate Research 68 (1979) 2331). Należy zauważyć, że sposób
hydrolizy wspomniany w tej publikacji można zastąpić dwuetapową hydrolizą prowadzoną przy pH 5,4,
w temperaturze 100°C przez 1 godzinę, a następnie przy pH 3,8, w temperaturze 100°C przez 1 godzinę.
Stężenie wodorowęglanu metalu alkalicznego w kompozycjach stosowanych w wynalazku wynosi korzystnie 0,1 do 8% wag./obj., korzystniej 0,5 do 5% wag./obj., jeszcze korzystniej 1 do 3%
wag./obj., a najkorzystniej 1,5 do 3% wag./obj. Wodorowęglanem metalu alkalicznego jest korzystnie
8
PL 195 410 B1
wodorowęglan sodu lub potasu lub ich mieszanina. Korzystniej co najmniej 90% (najkorzystniej 100%)
wodorowęglanu metalu alkalicznego stanowi wodorowęglan sodu.
Kiedy kompozycje stosowane w wynalazku zawierają środek zawieszający, to może być on dogodnie wybrany z grupy obejmującej gumę ksantanową, karegeniny, hypromelozę, tragakant, pektynę, wstępnie zżelowaną skrobię ziemniaczaną, sól sodową glikolanu skrobi, karbomer (np. Carbopol
934P lub Carbopol 974P, BF Goodrich), albo ich mieszaniny. Jeśli obecny jest środek zawieszający,
to stosuje się go w ilości równej 0,01 do 1% wag./obj. Kiedy jako środek zawieszający stosuje się karbomer, to korzystne jest wprowadzenie do kompozycji dalszego składnika zasadowego dla zobojętnienia środka zawieszającego, a przez to zwiększenia jego skuteczności. Taki składnik zasadowy, na przykład, wodorotlenek sodu, korzystnie wprowadza się z karbomerem w stosunku wagowym 1:1 wagowo.
Tym niemniej, cechą pierwszego aspektu wynalazku jest to, że można zastosować trwałe kompozycje bez stosowania środków zawieszających. Zatem korzystne jest, żeby nie dodawać środka
zawieszającego do kompozycji według pierwszego aspektu wynalazku.
Jak wspomniano wcześniej, kompozycje stosowane w wynalazku korzystnie zawierają dalej
źródło dwuwartościowych lub trójwartościowych jonów metalu dla wzmocnienia kożuszka tworzonego
w żołądku. Te jony metalu korzystnie stają się dostępne, kiedy kompozycje trafiają do żołądka, ale nie
mogą być dostępne przedtem (ponieważ kompozycje zżelują się za wcześnie). Przydatnymi jonami
metalu są jony glinu i, korzystnie, wapnia. Najkorzystniej kompozycje zawierają węglan wapnia.
Zatem kompozycje te zawierają korzystnie od 0,1 do 5% wag./obj. jonów wapnia, korzystniej
0,5 do 3,5% wag./obj. węglanu wapnia, najkorzystniej 1,5 do 3% wag./obj.
Kompozycje takie mogą także zawierać środki konserwujące dla zapobieżenia zakażeniu, a następnie pogorszeniu jakości przez drobnoustroje. Przykłady przydatnych środków konserwujących
stanowią para-hydroksybenzoesany etylu i butylu oraz ich sole, które korzystnie stosuje się łącznie.
Korzystne stężenia środków konserwujących wynoszą 0,01 do 0,5% wag./obj.
Kompozycje mogą również zawierać jeden lub więcej z następujących składników: barwniki,
środki słodzące (np. sacharyna sodowa), aromaty, albo środki regulujące pH (np. fosforan monopotasowy lub fosforan dipotasowy). Korzystnie takie składniki są obecne w ilości równej 0,01 do 1% wag./obj.
Kompozycje mogą również zawierać typowe związki zobojętniające kwasy, w tym wodorotlenek
glinu, węglan wapnia, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, wodorotlenek magnezu, węglan
magnezu oraz trikrzemian magnezu. Korzystnie takie składniki są obecne w ilości od 1 do 15%
wag./obj., korzystnie 2 do 8% wag./obj.
Kiedy kompozycje są kompozycjami o przedłużonym uwalnianiu, to będą one zawierać również
składniki aktywne przydatne do przedłużonego podawania w żołądku.
Kiedy kompozycje są kompozycjami o uwalnianiu docelowym, to będą one zawierać również
składniki aktywne przydatne do właściwego uwalniania do żołądka, na przykład środki przeciw drobnoustrojom działające miejscowo, antagonistów H2, carbenoxolon, sucralfat, miejscowe środki znieczulające, inhibitory pompy protonowej lub środki antycholinergiczne i/lub prokinetyczne.
Dawka kompozycji ogólnie wynosi do 1000 mg alginianu łącznie, do czterech razy dziennie. Dla
kompozycji ciekłej zawierającej 5% alginianu łącznie równa się to dawkom po 20 ml cztery razy dziennie. Dla kompozycji w postaci tabletki, tabletka może dogodnie zawierać 500 mg alginianu łącznie, zaś
dawkowanie będzie dogodnie stanowić jedna lub dwie tabletki, do czterech razy dziennie.
Ilości wyrażone jako procenty oznaczają % wag./obj. dla składników ciekłych oraz % wag. dla
składników stałych, o ile nie określono inaczej.
Wynalazek obrazują następujące przykłady.
P r z y k ł a d y 1 do 5
Wszystkie z następujących przykładów przeprowadzono zgodnie z następującym sposobem
stosując ilości składników jak przedstawiono w podanej dalej tabeli.
1. Żądaną ilość wody zdemineralizowanej odmierza się do naczynia mieszalnego i chłodzi do
w przybliżeniu 20°C.
2. Dodaje się fosforan monopotasowy i fosforan dipotasowy i miesza do rozpuszczenia.
3. Do mieszaniny dodaje się środki konserwujące, węglany i środek słodzący, i miesza przez 5 minut.
4. W okresie 3 minut dodaje się alginian, mieszając.
5. Mieszaninę miesza się przez 30 minut (przy czym po 10 minutach dodaje się aromat).
6. Podczas wytwarzania temperaturę reguluje się na poziomie 22°C (plus lub minus 6°C).
PL 195 410 B1
9
TABELA
PRZYKŁAD
2
3
4
5
6
Alginian sodu LFR 5/60 (proporcja M do G 0,45:1
Pronova Biopolymer)
25 g
25 g
25 g
25 g
25 g
Alginian sodu LFR 5/60 RB (proporcja M do G 1,1:1
Pronova Biopolymer)
75 g
75 g
75 g
75 g
75 g
Wodorowęglan sodu
26 g
26 g
26 g
16 g
26 g
Węglan wapnia
32 g
16 g
60 g
32 g
32 g
Fosforan potasu
0,6 g
0,6 g
0,6 g
0,6 g
0,6 g
Fosforan dipotasowy
5,4 g
5,4 g
5,4 g
5,4 g
5,4 g
para-Hydroksybenzoesan etylu
2,0 g
2,0 g
2,0 g
2,0 g
2,0 g
para-Hydroksybenzoesan butylu
0,2 g
0,2 g
0,2 g
0,2 g
0,2 g
Sacharyna sodowa
1,0 g
1,0 g
1,0 g
1,0 g
1,0 g
Aromat
0,7 g
0,7 g
0,7 g
0,7 g
0,7 g
1l
1l
1l
1l
1l
Woda zdemineralizowana do
Przykład 6
Wytwarza się następującą kompozycję:
Alginian sodu LFR 5/60
25,0 g
(lepkość 1% = 6 mPa.s, zawartość M 36%)
Alginian sodu LF10L
25,0 g
(lepkość 1% = 9,5 mPa.s, zawartość M 57%)
Węglan wapnia
16,0 g
Wodorowęglan sodu
26,7 g
para-Hydroksybenzoesan metylu
4,0 g
para-Hydroksybenzoesan propylu
0,6 g
Carbopol 974P
6,5 g
Wodorotlenek sodu
3,0 g
Sacharyna sodowa
1,0 g
Aromat
0,2 g
Woda zdemineralizowana
do 1 litra
Sposób wytwarzania jest następujący:
1. Carbopol 974P dysperguje się w 450 ml wody zdemineralizowanej i zobojętnia wodorotlenkiem sodu.
2. Wodorowęglan sodu, węglan wapnia, para-hydroksybenzoesany i sacharynę miesza się
w oddzielnym drugim naczyniu z 450 ml wody zdemineralizowanej.
3. Alginiany sodu dodaje się powoli do drugiego naczynia i miesza aż do zupełnego rozpuszczenia.
4. Zawartość drugiego naczynia dodaje się do fazy Carbopol 974P i miesza aż do zupełnego
zdyspergowania.
5. Aromat dodaje się i miesza z resztą.
6. Objętość doprowadza się do 1 litra dalszym dodatkiem wody zdemineralizowanej i mieszaninę miesza się aż do zupełnego zdyspergowania tej wody.
Przykład 7
Stosując sposoby z Przykładów 1-5 wytwarza się następującą kompozycję:
Alginian sodu LFR 5/60
40,0 g
(lepkość 1% = 6 mPa.s, zawartość M 36%)
Alginian sodu SF60L
10,0 g
(lepkość 1% = 368 mPa.s, zawartość M 56%)
PL 195 410 B1
10
Wodorowęglan sodu
Węglan wapnia
para-Hydroksybenzoesan metylu
para-Hydroksybenzoesan propylu
Carbopol 974P
Wodorotlenek sodu
Sacharyna sodowa
Aromat
Woda zdemineralizowana
26,7 g
16,0 g
4,0 g
0,6 g
1,0 g
0,46 g
1,0 g
0,7 g
do 1 litra
Przykład 8
Stosując sposoby z Przykładów 1-5 wytwarza się następującą kompozycję:
Alginian sodu LFR 5/60
30,0 g
(lepkość 1% = 6 mPa.s, zawartość M 36%)
Alginian sodu LF120L
20,0 g
(lepkość 1% = 121 mPa.s, zawartość M 56%)
Wodorowęglan potasu
20,0 g
Węglan wapnia
10,0 g
para-Hydroksybenzoesan metylu
4,0 g
para-Hydroksybenzoesan propylu
0,6 g
Carbopol 974P
2,0 g
Wodorotlenek sodu
0,92 g
Sacharyna sodowa
1,0 g
Aromat
0,7 g
Woda zdemineralizowana
do 1 litra
Przykład 9
Wytwarza się następującą kompozycję:
Alginian sodu LF10/60
10,0 g
(lepkość 1% = 54 mPa.s, zawartość M 29%)
Alginian sodu SF60L
15,0 g
(lepkość 1% = 368 mPa.s, zawartość M 56%)
Wodorowęglan sodu
13,3 g
Węglan wapnia
8,0 g
para-Hydroksybenzoesan etylu
2,0 g
para-Hydroksybenzoesan butylu
0,2 g
Guma ksantanowa
4,0 g
Fosforan monopotasowy
0,6 g
Fosforan dipotasowy
5,4 g
Sacharyna sodowa
1,0 g
Aromat
0,2 g
Woda zdemineralizowana
do 1 litra
Sposób wytwarzania jest jak następuje:
1. Fosforany rozpuszcza się mieszając w 900 ml wody zdemineralizowanej.
2. Wodorowęglan sodu, środki konserwujące i sacharynę sodową dodaje się i dysperguje mieszając.
3. Gumę ksantanową dodaje się powoli i dysperguje mieszając przez 23 minuty.
4. Alginiany dodaje się powoli i dysperguje mieszając przez dalsze 20 minut.
5. Węglan wapnia dodaje się i miesza z dyspersją.
6. Aromat dodaje się i miesza z resztą.
7. Objętość doprowadza się do 1 litra dalszym dodatkiem wody zdemineralizowanej i mieszaninę miesza się aż do zupełnego zdyspergowania tej wody.
P r z y k ł a d 10
Wytwarza się następującą kompozycję:
Alginian sodu LFR5/60
40,0 g
(lepkość 1% = 6 mPa.s, zawartość M 36%)
Alginian sodu SF60L
10,0 g
PL 195 410 B1
11
(lepkość 1% = 368 mPa.s, zawartość M 56%)
Wodorotlenek glinu (jako 10% żel)
100,0 g
Guma ksantanowa
4,0 g
Wodorowęglan sodu
26,7 g
Fosforan monopotasowy
0,6 g
Fosforan dipotasowy
5,4 g
para-Hydroksybenzoesan etylu
2,0 g
para-Hydroksybenzoesan butylu
0,2 g
Sacharyna sodowa
1,0 g
Aromat
0,7 g
Woda zdemineralizowana
do 1 litra
Sposób wytwarzania jest następujący
1. Fosforany, wodorowęglan sodu, sacharynę sodową i parabenowe środki konserwujące rozpuszcza się w 800 ml wody zdemineralizowanej.
2. Gumę ksantanową dodaje się powoli i dysperguje mieszając przez 20 minuty.
3. Alginiany dodaje się powoli i dysperguje mieszając przez dalsze 20 minut.
4. Wodorotlenek glinu dodaje się i miesza z resztą.
5. Aromat dodaje się i miesza z resztą.
6. Objętość doprowadza się do 1 litra dalszym dodatkiem wody zdemineralizowanej i mieszaninę miesza się aż do zupełnego zdyspergowania tej wody.
Zastrzeżenia patentowe
1. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej alginian sodu o stosunku reszt kwasu mannurowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym co najmniej 1, wodorowęglan
metalu alkalicznego i jon metalu wielowartościowego, korzystnie wapnia lub glinu, najkorzystniej wapnia
jako środek sieciujący oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik do wytwarzania leku do leczenia zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nieżytu żołądka, niestrawności lub owrzodzenia trawiennego,
tworzącego powłokę ochronną na tkance śluzowej żołądkowo-jelitowej po zetknięciu z tą tkanką.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja jest zdolna do tworzenia
zawierającej dwutlenek węgla galaretowatej pianki lub kożuszka, które pływają po zawartości żołądka,
oprócz tworzenia warstwy ochronnej na błonie śluzowej żołądkowo-jelitowej.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2 w postaci cieczy zdolnej do nalewania, znamienne
tym, że kompozycja zawiera od 1% do 10% łącznie dwóch lub więcej alginianów, z których od 10% do
90% stanowi alginian sodu o stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego
(M/G) wynoszącym co najmniej 1, do tworzenia powłoki ochronnej na tkance śluzowej żołądkowojelitowej, kiedy zostaje z nią zetknięty, oraz od 90% do 10% stanowi alginian sodu, o stosunku reszt
kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym nie więcej niż 2/3, w celu
uzyskania zawierającego dwutlenek węgla galaretowatego kożuszka lub pianki o wysokiej wytrzymałości.
4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że kompozycja stanowi tabletkę.
12
PL 195 410 B1
Departament Wydawnictw UP RP
Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.