Antybiotyki aminoglikozydowe - Farmaceutyczny Przegląd Naukowy

Antybiotyki aminoglikozydowe - Farmaceutyczny Przegląd Naukowy

Nr 2/2007
Antybiotyki aminoglikozydowe: wspó³czesne
pogl¹dy na dzia³ania niepo¿¹dane
Aminoglycoside antibiotics: contemporary hypotheses
on side effects
Prof. dr hab. n. farm. in¿. Ewa Buszman, dr n. farm. Dorota Wrzeœniok,
mgr farm. Aneta Grzegorczyk, mgr farm. Bartosz Matusiñski, mgr farm. Katarzyna Molêda
Katedra i Zak³ad Chemii i Analizy Leków, Wydzia³ Farmaceutyczny i Oddzia³ Medycyny
Laboratoryjnej, Œl¹ska Akademia Medyczna
Kierownik Katedry: Prof. dr hab. n. farm. in¿. Ewa Buszman
Streszczenie
Antybiotyki aminoglikozydowe odznaczają się
znaczną skutecznością kliniczną w leczeniu poważnych zakażeń. Wszystkie aminoglikozydy wykazują
jednakże zdolność wywoływania
odwracalnej lub nieodwracalnej toksyczności
względem przedsionka, ślimaka i nerek. W tym artykule przedstawiono strukturę chemiczną, mechanizm działania i własności farmakokinetyczne antybiotyków aminoglikozydowych. Przedstawiono również współczesne poglądy dotyczące mechanizmów
niepożądanych działań nefro- i ototoksycznych aminoglikozydów.
Abstract
Aminoglycoside antibiotics show considerable
clinical efficiency in the treatment of serious
infections. All aminoglycosides have however the
potential to produce reversible or irreversible
vestibular, cochlear and renal toxicity. In this article
we present chemical structure, mechanism of action
and pharmacokinetic properties of aminoglycoside
antibiotics. Current hypotheses concerning the
mechanisms of aminoglycosides-induced nephroand ototoxic side effects are also discussed.
Słowa kluczowe: antybiotyki aminoglikozydowe, ototoksyczność, nefrotoksyczność
Keyword: aminoglycoside antibiotics, ototoxicity,
nephrotoxicity
Nazwa "antybiotyki" została wprowadzona do terminologii medycznej w latach czterdziestych XX wieku przez Waksmana, który nazwał tak substancje
wytwarzane przez żywe organizmy, uniemożliwiające
podział i rozwój bakterii. Współczesna definicja antybiotyków została zmieniona, ponieważ większość tych
leków to związki modyfikowane chemicznie w warunkach laboratoryjnych w celu zwiększenia ich skuteczności działania [1]. Antybiotyki różnią się między sobą
nie tylko odmienną budową chemiczną i mechanizmem czy typem działania, ale również różnorodnością i częstotliwością występowania działań niepożądanych [np. 2, 3].
Zgodnie z powszechnie przyjętym nazewnictwem
międzynarodowym, opierając się na wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) i Polskiego Towarzystwa Farmakologicznego, nazwy antybiotyków wyFarmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
twarzanych przez grzyby z rodzaju Streptomyces tworzy się dodając końcówkę "-mycyna", zaś izolowanych
z innych grzybów (np. z rodzaju Micronospora) lub
antybiotyki otrzymywane w procesie syntezy chemicznej -końcówkę "-micyna" [4-6].
1. BUDOW
A, DZIAŁANIE I F
ARMAK
OKINETYKA
BUDOWA,
FARMAK
ARMAKOKINETYKA
ANTYBIOTYKÓW AMINOGLIKOZYDOWYCH
1.1. STRUKTURA AMINOGLIKOZYDÓW
Antybiotyki aminoglikozydowe charakteryzują się
obecnością w swojej strukturze cukrów lub aminocukrów, które połączone są wiązaniami glikozydowymi
z tzw. aminocyklitolami [7]. Ze względu na budowę
chemiczną aminoglikozydy można podzielić na trzy
grupy [wg. 8]:
Nr 2/2007
– Antybiotyki zawierające jako aminocyklitol
streptydynę, czyli 1,3-diguanido-2,4,5,6-tetrahydroksycykloheksan. Do tej grupy należą streptomycyna i dihydrosreptomycyna.
– Antybiotyki zawierające 2-deoksystreptaminę.
W tej grupie leków można wyodrębnić podgrupę neomycyny, w której aminocukry są podstawione w pozycji C-4 i C-5 2-deoksystreptaminy
oraz podgrupy kanamycyny (kanamycyna, amikacyna, tobramycyna) i gentamicyny (gentamicyna, netilmicyna), w których aminocyklitol jest
dipodstawiony w pozycjach C-4 i C-6
– Antybiotyki zawierające w swojej cząsteczce
aminocyklitole o budowie różnej.
Niektóre naturalne antybiotyki stanowią mieszaninę aminoglikozydów; np.: znane są trzy odmiany
gentamicyny, trzy odmiany kanamycyny i dwie neomycyny. Ponadto, pomiędzy pozostałymi lekami należącymi do tej grupy zachodzą ścisłe relacje; np. tobramycyna jest 3'-deoksykanamycyną B.
Wzory strukturalne wybranych antybiotyków
przedstawiono na rycinie [wg. 8].
1.2. MECHANIZM DZIAŁANIA
Antybiotyki aminoglikozydowe wykazują działanie
bakteriobójcze, a ich mechanizm działania polega na
hamowaniu syntezy białek bakteryjnych oraz uszkadzaniu struktury błony cytoplazmatycznej. Hamowanie biosyntezy białek polega na nieodwracalnym wiązaniu się z podjednostką 30S rybosomu, co powoduje tworzenie białek o nieprawidłowej sekwencji aminokwasowej (białka nonsensowne) [9, 10]. W wysokich stężeniach aminoglikozydy powodują uszkodzenie błony cytoplazmatycznej, a w konsekwencji śmierć
komórki w następstwie wypływu niektórych jonów
+
+
(K , Na ) oraz substancji niskocząsteczkowych niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania komórki
bakteryjnej [11].
Większość antybiotyków aminoglikozydowych
wykazuje szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego [1, 3]. Aminoglikozydy cechuje wysoka skuteczność kliniczna w zwalczaniu poważnych zakażeń takich jak posocznica, zakażenie dróg moczowych, oddechowych, przewodu pokarmowego, zapalenie
otrzewnej, bakteryjne zapalenie wsierdzia, zakażenie
skóry, kości i tkanek miękkich [12, 13]. Zjawiskiem
niekorzystnym z punktu widzenia terapii aminoglikozydami jest wzrastanie liczby szczepów opornych.
U podłoża tego zjawiska mogą leżeć trzy mechanizmy: zmiany w łączeniu się leku z rybosomami bakteryjnymi, zmniejszona przepuszczalność komórek
oraz inaktywacja poprzez swoiste enzymy modyfiku-
Antybiotyki aminoglikozydowe
jące aminoglikozyd [12].
Największe znaczenie kliniczne ma oporność spowodowana przez swoiste enzymy tzw. aminoglikozydazy [14. 15]. Enzymy te można podzielić na trzy
grupy, różniące się między sobą naturą modyfikowanego miejsca [8]:
– N-acetylotransferazy, modyfikujące grupy aminowe
– O-fosfotransferazy, modyfikujące grupy hydroksylowe
– O-nukleotydylotransferazy, modyfikujące grupy hydroksylowe
Komórka bakteryjna może syntetyzować jedną,
dwie lub trzy aminoglikozydazy. Enzymy te mają charakter konstytutywny, tzn. komórka wyposażona w odpowiednią informację genetyczną wytwarza je niezależnie od obecności antybiotyku w środowisku. Antybiotyk aminoglikozydowy o strukturze zmodyfikowanej przez enzym traci powinowactwo do miejsca
wiązania na rybosomie lub powinowactwo to może
ulec zmniejszeniu [15].
1.3. F
ARMAK
OKINETYKA
FARMAK
ARMAKOKINETYKA
Antybiotyki aminoglikozydowe to grupa leków
o bardzo jednolitych właściwościach farmakokinetycznych. Wynika to z podobnych fizykochemicznych właściwości dużych, zasadowych, hydrofilnych cząsteczek
o charakterze polikationów. Ze względu na polarność
cząsteczek, praktycznie nie są one wchłaniane z przewodu pokarmowego [16], mniej niż 1% dawki ulega
absorpcji po podaniu doustnym lub doodbytniczym
[1]. Wprawdzie jest to ilość niewystarczająca do osiągnięcia stężeń terapeutycznych i zwykle aminoglikozydy traktuje się jako „niewchłanialne” z przewodu
pokarmowego, jednak wchłonięcie nawet tak małej
ilości aminoglikozydu wystarczy, aby spowodował on
uszkodzenie słuchu u chorego z niewydolnością nerek [10].
Wszystkie leki z tej grupy są szybko absorbowane
po podaniu domięśniowym lub do jam surowiczych
[1], a maksymalne stężenia aminoglikozydów występują w 2-3 godziny po wstrzyknięciu [4], jeszcze szybciej maksymalne stężenia uzyskuje się po podaniu
dożylnym, natomiast podanie dokanałowo lub do
pęcherza moczowego nie powoduje osiągnięcia znaczących stężeń we krwi [6].
Antybiotyki aminoglikozydowe słabo wiążą się
z białkami osocza [10, 17]; wyjątek stanowi streptomycyna [1]. Znajdują się one głównie w płynach pozakomórkowych ze względu na zdolność swobodnego przenikania przez porowaty śródbłonek [6]. Ich
przechodzenie do komórek, tkanek i wydzielin, w tym
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
!
Antybiotyki aminoglikozydowe
do cieczy wodnistej oka i płynu mózgowo-rdzeniowego, jest nieznaczne ze względu na polarną naturę tych
związków, jednak w przypadku stanów zapalnych może
ono niespodziewanie wzrosnąć [12]. Wysokie stężenia osiągają w korze nerek oraz w endo- i perylimfie
ucha wewnętrznego, co prawdopodobnie przyczynia
się do ich toksyczności w stosunku do tych narządów
[1]. Ponadto przenikają do jam ciała, krążenia płodowego i mleka matki [4].
Niskie stężenia aminoglikozydów odnotowano
w wydzielinie drzewa oskrzelowego, gruczołu krokowego, żółci i ślinie [10, 18, 19] oraz płynie mózgowo-rdzeniowym [16], ponieważ są to obszary oddzielone barierami lipidowymi, przez które aminoglikozydy słabo penetrują. Z tego samego powodu leki te
słabo przenikają do tkanki tłuszczowej i u osób otyłych należy modyfikować ich dawki [6]. Aminoglikozydy słabo przenikają również do kości [19]. Z powodu słabej rozpuszczalności aminoglikozydów w tłuszczach ich penetracja do rogówki i komory przedniej
oka jest utrudniona, może się jednak nasilić w stanach uszkodzenia nabłonka (np. przy owrzodzeniu
rogówki) [20], natomiast w przychłonce jest ona taka
sama jak w surowicy krwi, przy czym stężenie jest
10-krotnie niższe.
Leki te przenikają do struktur ucha wewnętrznego powoli i w małych ilościach i są z nich usuwane
wolniej niż z osocza, natomiast zastosowanie aminoglikozydów jednocześnie z diuretykami pętlowymi
przyspiesza proces przenikania, co może szybko prowadzić do rozwoju efektu toksycznego [21]. Okresy
półtrwania poszczególnych aminoglikozydów w osoczu są podobne i oscylują między 2 a 3 godzinami
u pacjentów z normalną funkcją nerek [1]. Okres
półtrwania w perylimfie wynosi 5-15 godzin, dlatego
mogą one ulegać kumulacji w strukturach ucha [22].
Aminoglikozydy są wydalane głównie z moczem
w formie niezmienionej w wyniku przesączania kłębuszkowego [22-24], ok. 1% wydala się z kałem i śliną [6]. Można je usunąć z organizmu za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej, przy czym w wypadku aminoglikozydów dializa otrzewnowa jest mniej
skuteczna [10, 19]. Występują w moczu w formie
zdysocjowanej, dlatego ich wchłanianie zwrotne jest
małe, natomiast alkalizacja moczu zmniejsza ich dysocjację, a tym samym ułatwia ten proces [6]. Alkalizacja moczu występuje w zakażeniach dróg moczowych, co wzmacnia aktywność przeciwbakteryjną
aminoglikozydów, stany te są więc wskazaniem do
stosowania tej grupy leków. Wraz z wiekiem kinetyka
aminoglikozydów ulega znaczącym zmianom. U noworodków objętość dystrybucji jest większa, a okres
"
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 2/2007
półtrwania wydłużony. W wieku podeszłym eliminacja aminoglikozydów wydłuża się proporcjonalnie do
zmniejszającego się przesączania kłębuszkowego. Konieczna jest więc korekta dawki odpowiednio do wieku i klirensu kreatyniny. Jest ona również niezbędna
u chorych z upośledzoną czynnością nerek [23, 25].
2. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ANTYBIOTYKÓW
AMINOGLIKOZYDOWYCH
Antybiotyki aminoglikozydowe odznaczają się
znaczną skutecznością kliniczną, wszystkie jednak
wywierają silniejsze lub słabsze działania niepożądane. Wśród działań niepożądanych zanotowano ból
i podrażnienie w miejscu podania, nadwrażliwość,
eozynofilię, uczulenia, okołoustną parestezję i inne
objawy ze strony nerwów obwodowych i ośrodkowego układu nerwowego. Obserwowano także zaburzenia hematologiczne oraz odchylenia w wynikach badań czynności wątroby [12, 13]. Antybiotyki aminoglikozydowe hamują przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe, co ma znaczenie u chorych z wrodzoną nużliwością mięśni oraz w przypadku jednoczesnego użycia leków kurarynowych. Wszystkie antybiotyki aminoglikozydowe wywierają silniejsze lub słabsze działanie ototoksyczne i nefrotoksyczne [np. 26-30]. Toksyczność ma związek z całkowitą ilością leku podanego choremu podczas terapii, istotny jest również okres
podawania leku i częstość powtarzania cykli terapeutycznych [31, 32].
2.1. BLOK NERWOWO – MIĘŚNIOWY
Aminoglikozydy mogą powodować blok nerwowo
– mięśniowy, prawdopodobnie przez działanie na błony jako stabilizatory, podobnie do kurary. W porównaniu do D – tubokuraryny, której zdolność blokowania określa wartość 1000, dla neomycyny wynosi
ona 2,5, dla streptomycyny – 0,7 i dla kanamycyny –
0,5 [12]. Badania na zwierzętach wykazały, że aminoglikozydy hamują uwalnianie acetylocholiny z zakończeń presynaptycznych oraz zmniejszają wrażliwość
struktur postsynaptycznych na jej działanie. Wykaza2+
no ponadto, że jony Ca mogą znosić blok nerwowo
– mięśniowy spowodowany przez aminoglikozydy,
dlatego podawanie soli wapnia stało się preferowaną
metodą leczenia tego schorzenia [1].
Na wystąpienie bloku nerwowo – mięśniowego
szczególnie narażeni są pacjenci, którzy jednocześnie
otrzymują leki zwiotczające mięśnie, środki znieczulające oraz chorzy na myasthenia gravis [12].
Nr 2/2007
2.2. NEFROTOKSYCZNOŚĆ
Mechanizm działania nefrotoksycznego aminoglikozydów jest złożony i wynika z ich powinowactwa do
komórek nabłonka cewek proksymalnych [33]. Komórki te – wśród wszystkich rodzajów komórek nerkowych
– są najbardziej wrażliwe na niekorzystne działanie tzw.
toksyn cewkowych (np. cefalosporyny, amfoterycyna B,
aminoglikozydy), ponieważ wykazują najwyższą aktywność metaboliczną [34, 35]. Aminoglikozydy, jako silnie naładowane polikationy, łatwo wiążą się z rąbkiem
szczoteczkowym kanalika bliższego, ulegają endocytozie oraz internalizacji z lizosomami komórki [33, 36].
Następnie hamują aktywność fosfolipazy A i C oraz
sfingomielinazy – ważnych enzymów biorących udział
w przemianach fosfolipidów, co prowadzi do zahamowania tych procesów, nagromadzenia się fosfolipidów
w lizosomach oraz ich rozpadu [18]. W wyniku uwolnienia zawartości lizosomów do cytoplazmy, ulega ona
zwyrodnieniu wodniczkowemu, co powoduje martwicę cewek. Kavutcu i wsp. [37] postulują, że uszkodzenie komórek może również wynikać z zahamowania oddychania tlenowego, niedoborów syntezy ATP, uszkodzenia pomp elektrolitowych i innych procesów energozależnych.
Zmiany w cewkach są wypadkową procesów degeneracyjnych i naprawczych, a ich intensywność i stosunek są uzależnione od czynników zwiększających ryzyko nefrotoksyczności takich jak: długotrwała terapia
aminoglikozydami, wynosząca 9-11 dni i dłużej, ze
względu na ich kumulację w komórkach cewek bliższych; choroby nerek, wątroby, zapalenie płuc; wykonywanie radiologicznych badań kontrastowych podczas
terapii aminoglikozydami [10, 16]. Inne czynniki zwiększające ryzyko nefrotoksycznego działania aminoglikozydów to: podeszły wiek, zły stan odżywienia, niski
początkowy klirens kreatyniny, zasadowy odczyn moczu, hipoproteinemia i hiperkalcemia [6] oraz jednoczesne stosowanie innych leków o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym np. diuretyków pętlowych, cisplatyny, amfoterycyny B, cyklosporyny, mannitolu,
indometacyny, wankomycyny [33].
Obecnie uważa się, że zaburzenia funkcjonowania
nerek wywołane jedynie terapią aminoglikozydami są
zwykle całkowicie odwracalne [10], a modyfikacja
dawkowania odpowiednio do zmieniającej się czynności nerek zapobiega ciężkiemu uszkodzeniu tego
narządu [6, 36].
2.3. OTOTOKSYCZNOŚĆ
Ototoksyczność aminoglikozydów polega na
uszkodzeniu narządu słuchu i/lub równowagi, które
znajdują się w uchu wewnętrznym [np. 38-40].
Antybiotyki aminoglikozydowe
2.3.1. Częstość i objawy ototoksycznego działania aminoglikozydów
Ocena częstości występowania objawów ototoksycznych w przebiegu leczenia aminoglikozydami różni
się w zależności od wyboru obiektywnej metody badania funkcji narządu słuchu i równowagi, rodzaju
stosowanego antybiotyku aminoglikozydowego oraz
doboru odpowiednich kryteriów ototoksyczności [2,
41]. Szacuje się, że problem ototoksyczności, jako
powikłania po stosowaniu aminoglikozydów, dotyczy
od 2,4% do 13,9% wszystkich pacjentów leczonych
tymi lekami, jednakże badania audiometryczne,
uwzględniające niewielkie zmiany w percepcji dźwięku (w zakresie 10-20kHz) wykazały, iż może on dotyczyć nawet 62,3% pacjentów [42].
Istnieje wiele czynników zwiększających ryzyko,
a tym samym częstość występowania działania ototoksycznego antybiotyków aminoglikozydowych [2, 3, 41]:
– Czynniki endogenne: wiek – noworodki, dzieci do 3 roku życia, chorzy w podeszłym wieku
powyżej 65 roku życia; niewydolność nerek; niewydolność wątroby; uprzednie uszkodzenie słuchu; odwodnienie i hipertermia; posocznica.
– Czynniki egzogenne: wysokość dawki i długość
terapii; wysokie stężenie aminoglikozydów
w surowicy; uprzednie leczenie aminoglikozydami; poprzednia terapia innymi ototoksycznymi lekami; ekspozycja na intensywny hałas;
przedawkowanie leków.
Ototoksyczne objawy będące następstwem terapii
aminoglikozydami są obserwowane na początku leczenia lub wiele tygodni po jego zakończeniu [11] i wynikają z uszkodzenia narządu słuchu (ślimak) i równowagi (narząd przedsionkowy) [2, 43]. Toksyczne uszkodzenie ślimaka objawia się głównie szumami w uszach
i utratą słuchu, która jest zwykle obustronna i symetryczna, niemniej jednak istnieją doniesienia opisujące jednostronne upośledzenie słuchu, zwłaszcza po
terapii amikacyną i kanamycyną [2]. Wykazano ponadto, że upośledzenie słuchu początkowo dotyczy wysokich tonów (powyżej 8000Hz), aczkolwiek w czasie
trwania lub po zakończeniu leczenia może obejmować
także niższe częstotliwości [2, 43]. Badania audiometryczne mogą zatem odgrywać istotną rolę we wczesnym wykrywaniu uszkodzeń słuchu będących wynikiem terapii antybiotykami aminoglikozydowymi [11].
Objawy uszkodzenia narządu równowagi (nudności i wymioty, zawroty głowy, ataksja i oczopląs) utrzymują się przez pierwsze dwa tygodnie po zakończeniu leczenia [2, 43] i mogą być odwracalne, niemniej
jednak zmiany w komórkach czuciowych są zwykle
nieodwracalne [11].
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
#
Nr 2/2007
Antybiotyki aminoglikozydowe
Aminoglikozydy uszkadzające przedsionek, takie
jak streptomycyna i gentamicyna, niszczą głównie
komórki rzęsate grzebieni bańkowych, plamki łagiewki
i plamki woreczka. Odmienne działanie ototoksyczne
wykazują aminoglikozydy niszczące tkanki ślimaka
(neomycyna, kanamycyna, amikacyna), które uszkadzają głównie komórki nabłonka zmysłowego (komórki
rzęsate) narządu Cortiego [11]. Badania histologiczne wykazały, że uszkodzeniu w pierwszej kolejności
ulegają komórki rzęsate zewnętrzne, a następnie komórki wewnętrzne [11, 22, 44].
Poza degeneracją komórek narządu Cortiego, zmiany zwyrodnieniowe opisano również w innych częściach ślimaka m.in. w prążku naczyniowym [45, 46],
więzadle spiralnym, błonie przedsionkowej [22, 41],
neuronach i zwojach ślimaka [41].
Badania elektrochemiczne wykazały, że aminoglikozydy powodują znaczny spadek potencjału oraz zaburzenia w składzie elektrolitowym śródchłonki,
a więc uszkadzają również struktury prążka naczyniowego [22]. Stwierdzono, że zmiany dotyczą głównie
komórek brzegowych i upigmentowanych komórek
pośrednich [41], co wskazuje na kumulację substancji leczniczych w tkankach upigmentowanych zawierających melaninę.
Opisywano również zmniejszenie ilości enzymów
niezbędnych do utrzymania homeostazy jonowej śródchłonki m.in. adenozynotrifosfatazy i dehydrogenazy
kwasu bursztynowego [22]. Ponadto wykazano zmiany w budowie cytologicznej komórek prążka naczyniowego, które obejmowały zaburzenia budowy mitochondriów, zwiększenie liczby lizosomów i ziaren
tłuszczu, co może świadczyć o zaburzonym metabolizmie tych komórek [41]. Godnym uwagi jest fakt
zwiększenia się ilości ziaren melaniny podczas terapii
aminoglikozydami, nie tylko w komórkach pośrednich, ale również w błonie przedsionka, w której fizjologicznie pigmenty te nie występują [38, 41, 47].
2.3.2. Proponowane mechanizmy ototoksycznego działania aminoglikozydów
Zależność pomiędzy stężeniem leku w przychłonce
a dawką określonego leku [48] może sugerować, że ototoksyczność aminoglikozydów jest wynikiem kumulacji tych leków w płynach ucha wewnętrznego [2, 11].
Na podstawie wyników badań in vitro i in vivo
przedstawiono molekularny model mechanizmu ototoksyczności antybiotyków aminoglikozydowych, który był kompromisem niezależnych od siebie faktów:
a. kompetycji antybiotyków aminoglikozydowych
2+
z jonami Ca o miejsca wiązania w błonie cytoplazmatycznej, prowadzącej do zaburzenia
$
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
czynności motorycznej komórek rzęsatych zewnętrznych, a w konsekwencji do ostrej toksyczności [49, 50],
b. nieodwracalnym wiązaniu się aminoglikozydów
z 4,5-bifosforanem fosfatydyloinozytolu (PIP )
2
w wewnętrznej części błony cytoplazmatycznej,
uniemożliwiającym hydrolizę PIP , a tym sa2
mym blokującym tworzenie przekaźników wewnątrzkomórkowych w komórkach rzęsatych
ucha wewnętrznego [41, 51, 52].
Przyczyną polekowej ototoksyczności antybiotyków
aminoglikozydowych może być również nadmierne
pobudzenie receptorów glutaminergicznych NMDA
przez aminoglikozydy, prowadzące do zaburzeń ho2+
meostazy jonów Ca w komórkach nerwowych, a w
konsekwencji do nekrozy zarówno komórek rzęsatych
jak i zakończeń nerwu ślimakowego [53, 54].
Hipotezą opartą na licznych i dobrze udokumentowanych badaniach jest wolnorodnikowy mechanizm uszkodzenia narządu słuchu i równowagi polegający na:
a. wiązaniu się antybiotyków aminoglikozydowych
z jonami Fe(III), prowadzącym do powstania
aktywnych kompleksów Fe(II)-aminoglikozydy,
które generują reaktywne formy tlenu i inne
toksyczne wolne rodniki [55, 56],
b. tworzeniu przez antybiotyki aminoglikozydowe
2+
stabilnych kompleksów z jonami metali np. Cu ,
które są zdolne do generowania reaktywnych form
tlenu, w tym form rodnikowych [57, 58].
Wyniki badań genetycznych rodzin, u których
wystąpiły ototoksyczne działania niepożądane w przebiegu leczenia antybiotykami aminoglikozydowymi,
mogą sugerować że ototoksyczność tych leków może
być uwarunkowana określonymi predyspozycjami genetycznymi, w szczególności indukowaniem mutacji
w genie 12S mitochondrialnego rRNA [59, 60].
Aminoglikozydy są chemioterapeutykami, które
wykazują niezwykle wysokie powinowactwo do biopolimerów melaninowych. Wydaje się zatem, że na
ich toksyczne działanie może mieć wpływ kumulacja
w melaninie ucha wewnętrznego, szczególnie w upigmentowanym prążku naczyniowym [61], prowadząca do osłabienia lub nasilenia ototoksycznego działania tych leków [47, 62].
3. PODSUMOW
ANIE
PODSUMOWANIE
Występowanie działań niepożądanych wywołanych
terapią antybiotykami aminoglikozydowymi jest pro-
Nr 2/2007
blemem ogólnoświatowym, który dotyczy zarówno
społeczeństw krajów rozwijających się jak i rozwiniętych. Wykształcenie odpowiedniego systemu monitoringu leków, a także właściwa wiedza lekarzy i farmaceutów dotycząca dawek, postaci leków, możliwych
interakcji oraz czynników ryzyka związanych ze stosowaniem aminoglikozydów pozwala istotnie zmniejszyć częstość występowania lekozależnych efektów
niepożądanych terapii. Lekarze przepisując antybiotyki z grupy aminoglikozydów powinni dokonać
wstępnej analizy korzyści i ewentualnego ryzyka, któ-
Antybiotyki aminoglikozydowe
re jest związane z przyjmowaniem tych leków. Należy
unikać podawania (gdy jest to możliwe) antybiotyków aminoglikozydowych pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, monitorować czynność nerek i stężenie
leku w surowicy. Ważnym elementem prewencji jest
również monitorowanie funkcji słuchowych pacjentów, zarówno przed jak i w trakcie leczenia antybiotykami aminoglikozydowymi, umożliwiające nie tylko
dokonywanie zmian w terapii, ale także pogłębienie
wiedzy pacjenta i jego rodziny o możliwych następstwach leczenia.
Rycina. Wzor
Wzoryy strukturalne wybranych
antybiotyk
ów amino
antybiotyków
amino-glikozydowych [wg
8].
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
%
Antybiotyki aminoglikozydowe
LITERATURA
1. Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon
RW, Gilman GA, The Pharmacological Basis of Therapeutics, The McGraw-Hill Companies Inc 1996.
2. Seligmann H, Podoshin L, Ben-David J, Fradis M,
Goldsher M, Drug-induced tinnitus and other hearing disorders. Drug Saf 1996; 14: 198-212.
3. Forge A, Schacht J, Aminoglycoside antibiotics.
Audiol Neurootol 2000; 5: 3-22.
4. Janiec W, Krupińska W, Farmakodynamika. PZWL
Warszawa 2002.
5. Kostkowski W, Kubikowski P, Farmakologia, podstawy farmakoterapii i farmakologii klinicznej.
PZWL. Warszawa 1996.
6. Hryniewicz W, Mészáros J, Antybiotyki w profilaktyce i leczeniu zakażeń. PZWL Warszawa 2001 .
7. Delgado J, Remers W, Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, New York 1998.
8. Boehr DD, Draker K, Wright GD, Aminoglycosides and aminocyclitols. [W:] Finch R.G., Greenwood D., Norrby S.R., Whitley R.J., Antibiotics
and chemotherapy. Anti-infective agents and their use in therapy. Eighi Edition. Churchil-Livingstone. London, New York, Philadelphia 2003.
9. Cortopassi G, Hutchin T, A molecular and cellular
hypothesis for aminoglycoside-induced deafness.
Hear Res 1994; 78: 27-30.
10. Edson RS, Terrell CL, The aminoglycosides. Mayo
Clin Proc 1999; 74: 519-528.
11. Chiodo AA, Alberti PW, Experimental, clinical
and preventive aspects of ototoxicity. Eur Arch
Otorhinolaryngol 1994; 251: 375-392.
12. O'Grady F, Lambert HP, Finch RG, Greenwood
D, Antibiotic and chemotherapy: Anti-infective
Agents and Their Use in Therapy. Churchill Livingstone Inc. N Y 1997.
13. Sweetman SC, Martindale: The Complete Drug
Reference, 33rd Edition. Pharmaceutical Press,
London, Chicago 2002.
14. Mingeot-Leclercq MP, Glupczynski Y, Tulkens PM,
Aminoglycosides: activity and resistance. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 727-737.
15. Kotra LP, Haddad J, Mobashery S, Aminoglycosides: perspectives on mechanisms of action and
resistance and strategies to counter resistance. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 32493256.
16. Gonzalez LS, Spencer JP, Aminoglycosides: a practical review. Am Fam Physician 1998; 58: 1811-1820.
17. Matsuo H, Hayashi J, Ono K, Andoh K, Andoh Y,
Sano Y, Saruki K, Tanaka J, Administration of ami-
&
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 2/2007
noglycosides to hemodialysis patients immediately before dialysis: a new dosing modality. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:2597-2601.
18. Mészáros J, Antybiotyki aminoglikozydowe: ile
dawek na dobę? Terapia i Leki 1997; 6: 145-148.
19. Choroszy-Król I, Antybiotykoterapia w praktyce
lekarza rodzinnego. Górnicki Wydawnictwo Medyczne, Wrocław 2002.
20. Nowak P, Chojna-Sokoła A, Nowak E, Eksperymantalne i kliniczne przesłanki racjonalnej antybiotykoterapii bakteryjnych zakażeń przedniego
odcinka gałki ocznej oraz aparatu ochronnego oka.
Okulistyka 2002; 3: 61-65.
21. Obrębowski A, Możliwości zapobiegania i leczenia odbiorczych uszkodzeń słuchu po aminoglikozydach. Terapia 2002; 1: 45-47.
22. Koegel L, Ototoxicity: A contemporary review of
aminoglycosides, loop diuretics, acetylsalicylic
acid, quinine, erythromycin, and cisplatinum. Am
J Otol 1985; 6: 190-199.
23. Dyderski S, Czynniki wpływające na farmakokinetykę antybiotyków aminoglikozydowych. Wiad
Lek 1989; 42: 919-923.
24. Matsuo H, Nojima Y, In what way should aminoglycoside be admininstered to patients under hemodialysis? Recent Res Devel Antimicrob Agents
& Chemother 1999; 3:175-190.
25. Dzierżanowska D, Antybiotykoterapia praktyczna. =-medica press, Bielsko- Biała 2000.
26. Matz GJ, Aminoglycoside cochlear ototoxicity.
Otolaryngol Clin North Am 1993; 26: 705-712.
27. Paterson DL, Robson JM, Wagener MM, Risk factors for toxicity in elderly patients given aminoglycosides once daily. J Gen Intern Med 1998; 13:
735-739.
28. Barclay ML, Kirkpatrick CM, Begg EJ, Once daily
aminoglycoside therapy. Is it less toxic than multiple daily doses and how should it be monitored? Clin Pharmacokinet 1999; 36: 89-98.
29. Schacht J, Biochemistry and pharmacology of aminoglycoside-induced hearing loss. Acta Physiol
Pharmacol Ther Latinoam 1999; 49: 251-256.
30. English WP, Williams MD, Should aminoglycoside antibiotics be abandoned? Am J Surg 2000;
180: 512-515.
31. Barclay ML, Begg EJ, Aminoglycoside toxicity and
relation to dose regimen. Adverse Drug React Toxicol Rev 1994; 13: 207-234.
32. Nakashima T, Teranishi M, Hibi T, Kobayashi M,
Umemura M, Vestibular and cochlear toxicity of
aminoglicosides – a review. Acta Otolaryngol
2000; 120: 904-911.
Nr 2/2007
33. Nowak P, Poszukiwanie nowych metod stosowania antybiotyków aminoglikozydowych celem osłabienia lub uniknięcia działań niepożądanych. Post
Hig Med Dośw 2000; 54: 571-583.
34. Tenerowicz R, Sułowicz W, Wczesne wykrywanie
nefrotoksycznego działania aminoglikozydów.
Przegl Lek 1990; 47: 565-567.
35. Mingeot-Leclercq MP, Tulkens PM, Aminoglycosides: nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1003-1012.
36. Dyderski S, Objawy niepożądane antybiotyków aminoglikozydowych. Wiad Lek 1989; 42: 842-847.
37. Kavutcu M, Canbolat O, Ozturk S, Olcay E, Reduced enzymatic antioxidant defense mechanism
in kidney tissue from gentamicin treated guinea
pigs-effects of vitamin E and C, Nephron 1996;
72: 269-274.
38. Gratacap B, Charachon R, Stoebner P, Results of
an ultrastructural study comparing stria vascularis with organ of Corti in guinea pig treated with
kanamycin. Acta Otolaryngol 1985; 99: 339-342.
39. Thomas J, Marion MS, Hinojosa R, Neomycin ototoxicity. Am J Otolaryngol 1992; 13: 54-55.
40. Marais J, Rutka JA, Ototoxicity and topical eardrops. Clin Otolaryngol 1998; 23: 360-367.
41. Govaerts PJ, Claes J, Van De Heyning PH, Jorens
PhG, Marquet J, De Broe ME, Aminoglycoside-induced ototoxicity. Toxicol Lett 1990; 52: 227-252.
42. Tange RA, Ototoxicity. Adverse Drug React Toxicol Rev 1998; 17: 75-89.
43. Sha S-H, Schacht J, Prevention of aminoglycoside-induced hearing loss. Kieo J Med 1997; 46:
115-119.
44. Janczewski G, Goździk-Żółnierkiewicz T, Krauze
A, Ototoksyczność leków. Wiad Lek 1995; 48:
125-131.
45. Forge A, Fradis M, Structural abnormalities in
the stria vascularis following chronic gentamicin
treatment. Hear Res 1985; 20: 233-244.
46. Forge A, Wright A, Davies SJ, Analysis of structural changes in the stria vascularis following chronic gentamicin treatment. Hear Res 1987; 31: 253265.
47. Conlee JW, Bennett ML, Creel DJ, Differential
effects of gentamicin on the distribution of cochlear function in albino and pigmented guinea
pigs. Acta Otolaryngol 1995; 115: 367-374.
48. Tran Ba Huy P, Meulemans A, Wassef M, Manuel
C, Sterkers O, Amiel C, Gentamicin persistence
in rat endolymph and perilymph after a two-day
constant infusion. Antimicrob Agents Chemother
1983; 23: 344-346.
Antybiotyki aminoglikozydowe
49. Williams SE, Schacht J, Binding of neomycin and
calcium to phospholipids and other anionic compounds. J Antibiot (Tokyo) 1986; 39: 457-462.
50. Schacht J, Biochemical basis of aminoglycoside
ototoxicity. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26:
854-856.
51. Tachibana M, Anniko M, Schacht J, Effects of perilymphatically perfused gentamicin on microphonic potential, lipid labelling and morphology of cochlear tissues. Acta Otolaryngol 1983; 96: 31-38.
52. Williams SE, Zenner HP, Schacht J, Three molecular steps of aminoglycoside ototoxicity demonstrated in outer hair cells. Hear Res 1987; 30: 1118.
53. Pullan LM, Stumpo RJ, Powel RJ, Paschetto KA,
Britt M, Neomycin is an agonist at a polyamine
site on the N-methyl-D-aspartate receptor. J Neurochem 1992; 59: 2087-2093.
54. Bieńkowski P, Ścińska A, Kostowski W, Koroś E, Kukwa A, Mechanizm ototoksycznego działania antybiotyków aminoglikozydowych – rola receptorów glutaminergicznych NMDA. Pol Merk Lek 2000; 9: 713715.
55. Conlon BJ, Perry BP, Smith DW, Attenuation of
neomycin ototoxicity by iron chelation. Laryngoscope 1998; 108: 284-287.
56. Sha S-H, Schacht J, Stimulation of free radical
formation by aminoglycoside antibiotics. Hear Res
1999; 128: 112-118.
57. Jeżowska-Bojczuk M, Szczepanik W, Leśniak W,
Ciesiołka J, Wrzesiński J, Bal W, DNA and RNA
damage by Cu(II)-amikacin complex. Eur J Biochem. 2002; 269:5547-5556.
58. Szczepanik W, Dworniczek E, Ciesiołka J, Wrzesiński J, Skala J, Jeżowska-Bojczuk M, In vitro oxidative activity of cupric complexes of kanamycin
A in comparison to in vivo bactericidal efficacy. J
Inorg Biochem 2003; 94: 355-364.
59. Hutchin T, Cortopassi G, Proposed molecular and
cellular mechanism for aminoglycoside ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:
2517-2520.
60. Fischel – Ghodsian N, Genetic factors in aminoglycoside toxicity. Ann N Y Acad Sci 1999; 28:
99-109.
61. Hilding DA, Ginzberg RD, Pigmentation of the
stria vascularis. Acta Otolaryngol 1977; 84, 24-37.
62. Larsson BS, Accumulation of drugs on the melanin in the inner ear. [W:] Melanin: Its Role In
Human Photoprotection, Valdenmar Publishing
Co., Overland Park, KS, 1995.
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
'