Nowe spojrzenie na zdrowie człowieka

Transkrypt

Nowe spojrzenie
na zdrowie człowieka
Nowe spojrzenie
na zdrowie człowieka
Redakcja:
Sylwia Bilska
Agata Pietraszek
Mirosław Szala
Lublin 2015
Recenzenci:
dr hab. n. med. Halina Antosz
dr Artur Banach
dr n. med. Agnieszka Bartoszek
dr n. med. Alina Deluga
dr n. med. Michał Dzik
dr n. med. Anna Irzmańska Hudziak
dr hab. n. med. Tomasz Kocki
dr n. med. Marta Łuczyk
dr n. med. Robert Łuczyk
dr Barbara Michalec-Wawiórka
dr n. med. Marta Morawska
dr hab. n. med. Katarzyna Nowomiejska
prof. dr hab. n. farm. Jolanta Rzymowska
dr Ewa Sajnaga
dr hab. inż. Tomasz Śliwiński, prof. nadzw. UŁ
dr Katarzyna Socała
dr hab Maciej Szajner
prof. dr hab. Barbara Wachowicz
dr hab. n. med. Iwona Wertel
Wszystkie opublikowane rozdziały otrzymały pozytywne recenzje.
Skład i łamanie: Monika Olszówka
Projekt okładki: Agnieszka Ciurysek
© Copyright by Fundacja na rzecz promocji nauki i rozwoju TYGIEL
ISBN 978-83-65272-13-3
Wydawca:
Fundacja na rzecz promocji nauki i rozwoju TYGIEL
ul. Głowackiego 35/348, 20-060 Lublin
www.fundacja-tygiel.pl
Spis treści
Piotr Turmiński, Katarzyna Król-Turmińska, Tomasz Zawiślak
Analiza spontanicznego rozwoju cech motorycznych dzieci w wieku 4-6 lat
zamieszkujących tereny wiejskie w województwie lubelskim................................ 7
Natalia Cichoń, Michał Bijak, Joanna Saluk
Biologiczne podłoże depresji poudarowej ............................................................. 21
Karolina Kątska, Jan Ostrowski, Ewa Kosior-Jarecka.......................................... 31
Choroby oczu związane z zaburzeniami mitochondrialnego DNA....................... 31
Małgorzata Janowska, Hanna Karakuła-Juchnowicz, Andrzej Czernikiewicz ..... 44
Czy „smutek będzie zawsze?” – o zapalnej etiologii depresji............................... 44
Aleksandra Żurek, Monika Dźwierzyńska, Maciej Frant
Epidemiologia wirusa grypy i główne pandemie grypy w XX i XXI wieku ........ 58
Katarzyna Wojewoda, Anna Kozioł, Ewa Kosior-Jarecka
Jaskra – choroba neurodegeneracyjna .................................................................... 71
Barbara Cuch, Piotr Kozłowski, Magdalena Kozłowska, Błażej Rogowski,
Paweł Nachulewicz
Leczenie chirurgiczne wybranych schorzeń opłucnej ........................................... 81
Edyta Możdżeń, Lucyna Antkiewicz-Michaluk
Możliwości terapeutycznego działania 1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
w zwierzęcym modelu depresji .............................................................................. 98
Anna Trawicka, Ewelina Wieczerzak, Agnieszka Szymczyk
Nadpłytkowość – problem nie tylko hematologiczny ......................................... 112
Kinga Gajewska
Niedoceniona witamina D. Nowe spojrzenie na rolę kalcytriolu
w utrzymaniu homeostazy organizmu.................................................................. 122
Mateusz Stojko, Paulina Musiał, Aleksandra Moździerz, Dorota Olczyk,
Małgorzata Juszko-Piekut, Włodzimierz Mierzwa, Jerzy Stojko
Nikotyna jako modulator aktywności aminopeptydazy alaninowej
i aminopeptydazy leucynowej w wątrobie i nerkach myszy ................................ 139
Katarzyna Wojewoda, Anna Kozioł, Kamil Muc
Ocena zaburzeń erekcji u pacjentów po zabiegu radykalnej prostatektomii
z powodu raka stercza .......................................................................................... 152
Tomasz Wandtke, Joanna Woźniak, Maciej Gawroński
Oś Interleukiny-27 (IL-27) i jej receptora (WSX-1) – aktualny stan wiedzy....... 165
Karolina Gil
Otyłość jako jeden z czynników ryzyka wystąpienia miażdżycy......................... 179
5
Anna Kozioł, Katarzyna Wojewoda, Ewa Kosior-Jarecka
Patogeneza i rola naczyniowych czynników ryzyka
w rozwoju jaskry niskiego ciśnienia .................................................................... 189
Katarzyna Król-Turmińska, Piotr Turmiński, Tomasz Zawiślak
Poziom wiedzy i stosowanej profilaktyki na temat osteoporozy
wśród kobiet po 50. roku życia ............................................................................ 199
Paula Musiał, Monika Michalik, Piotr Stępień, Michał Rżany
Proces samoistnego gojenia więzadła pobocznego piszczelowego
– rehabilitacja a medycyna regeneracyjna ........................................................... 214
Michał Marciniec, Andrzej Nowak, Wojciech Kwak, Maciej Walicki
Przegląd nowych markerów predykcji retinopatii cukrzycowej .......................... 229
Agnieszka Morel, Joanna Saluk
Receptory GPR17 jako markery demielinizacji chorób neurodegeneracyjnych .. 239
Tomasz Roman, Justyna Markowicz, Agnieszka Szymczyk
Wewnątrznaczyniowe leczenie rozwarstwień tętnic szyjnych wewnętrznych
– przegląd literatury ............................................................................................. 248
Izabela Bielińska, Aleksandra Stefanowicz, Tomasz Wandtke
Współczesne zagrożenie dla zdrowia dzieci i młodzieży jako wyzwania dla
zdrowia publicznego ............................................................................................ 256
Kinga Caban, Katarzyna Wojewoda, Dominika Wróbel-Dudzińska
Zastosowanie cross-linking w zakażeniach rogówki .............................................. 268
Dominika Tomaszewska, Maciej Gawroński, Arkadiusz Goede
Znaczenie diagnostyczne wybranych przeciwciał w młodzieńczym idiopatycznym
zapaleniu stawów i reumatoidalnym zapaleniu stawów ....................................... 278
Paulina Pilanc, Arkadiusz Goede, Maciej Gawroński
Znaczenie fenotypu CD4/CD8 w wybranych chorobach dolnych dróg
oddechowych ....................................................................................................... 290
Indeks autorów ..................................................................................................... 303
6
Piotr Turmiński1, Katarzyna Król-Turmińska2, Tomasz Zawiślak3
Analiza spontanicznego rozwoju cech
motorycznych dzieci w wieku 4-6 lat
zamieszkujących tereny wiejskie
w województwie lubelskim
1. Wprowadzenie
Rozwój fizyczny to proces jednocześnie następującej regresji i progresji
[1, 2]. Zmiany precyzyjnego ukształtowania organizmu ludzkiego dzięki
takim procesom jak wzrost oraz odpowiednie przemiany komórkowe
i tkankowe prowadzą do zdobycia dojrzałości [3, 4]. Pojawianie się
nowych konstrukcji i czynności organizmu wymusza zastąpienie lub zanik
funkcji poprzednio opanowanych [5, 6]. Dzięki tym procesom możliwe jest
osiągnięcie nowych zdolności organizmu oraz optymalne ich wykorzystanie w różnych warunkach i sytuacjach [7]. Każdy organizm rozwija się
w sposób specyficzny i osobniczo zmienny [8].
Pomiar zdolności motorycznych jest niezbędny do wyznaczenia stopnia
rozwoju oraz stanu zdrowia dziecka. Określenie pomiaru zdolności
ruchowych człowieka jest obiektem zainteresowania wychowania
fizycznego oraz medycyny sportowej. Można zakładać, iż postęp
techniczny, zmiany psychospołeczne oraz zmniejszona aktywność fizyczna
dzieci prowadzić będą do coraz większego zainteresowania sferą ruchową
dzieci oraz młodzieży. Zwiększenie zapadalności dzieci na dysfunkcje ze
strony narządy ruchu skłania do badań nad rozwojem motorycznym
i psychofizycznym już od najmłodszych lat życia [9].
Odpowiednie określenie rozwoju ruchowego jest punktem wyjścia do
optymalnego kierowania dalszym procesem rozwoju fizycznego dziecka.
Dzięki temu można prognozować dalszy potencjał rozwojowy. Ważne jest,
aby określenie umiejętności motorycznych dziecka zainicjowane było jak
najwcześniej, ponieważ we wczesnym okresie rozwoju psycho1
[email protected], Zakład Rehabilitacji i Fizjoterapii, Katedra Rehabilitacji,
Fizjoterapii i Balneoterapii,Wydział Pielęgniarstwa i Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet
Medyczny w Lublinie,www.umlub.pl
2
[email protected], Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej, II Wydział
Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.umlub.pl
3
Fizjoterapii i Balneoterapii Wydział Pielęgniarstwa i Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet
Medyczny w Lublinie, www.umlub.pl
7
motorycznego łatwiejsze jest celowe sterowanie rozwojem młodego
człowieka [9, 10].
Dziecko, aby mogło wstąpić na dalszą drogę edukacji szkolnej musi
posiadać tzw. dojrzałość szkolną. Jest to odpowiedni stopień rozwoju
motorycznego, fizycznego, społecznego i psychicznego, który pozwala na
podjęcie nauki i sprostanie roli ucznia. Dziecko, które dojrzało do nauki
szkolnej musi posiadać taki zasób wiedzy i orientacji w otaczającym go
świecie, aby móc podejmować działania intencjonalne. Przedszkolak także
jest zobowiązany do posiadania pewnego stopnia uspołecznienia oraz
umiejętności opanowywania popędowych emocji i reakcji, które
umożliwiają powściąganie leków, złości i obaw [11, 12, 13].
Dojrzałości szkolnej nie charakteryzuje biologiczne uwarunkowanie,
lecz doświadczenia w wymienionych wyżej sferach. Ocena stopnia rozwoju
dziecka jest zarazem oceną poziomu dojrzałości szkolnej w danym
momencie. Wnikliwa obserwacja w różnych sytuacjach i porównywania
aktualnego stanu poszczególnych właściwości psychomotorycznych
dziecka ze wzorcami rozwoju dla danego wieku pozwala odpowiednio
kierować rozwojem dziecka [14, 15].
Dziecko, które kończy trzeci rok życia, wkracza w nowy etap
rozwojowy, który nazywany jest okresem przedszkolnym. Granice
wiekowe, jakie obejmuje ten okres to lata od 3 do 6 roku życia. Dla dziecka
okres ten stanowi czas przygotowania do rozpoczęcia nauki w szkole, przez
co rozumie się przygotowanie fizyczne, ruchowe i psychiczne do pełnienia
coraz to nowych obowiązków, które wynikają z bycia uczniem.
Specyficzną cechą człowieka jest to, że każda kolejna faza rozwoju
pozostaje w ścisłym związku z okresem poprzedzającym i jest
przygotowaniem do wkroczenia w nowy okres rozwoju. Dlatego więc
wspomniane powyżej umiejętności fizyczne, ruchowe i psychiczne zależne
są od odpowiedniego stopnia rozwoju w poprzednim okresie [16].
Trzeci rok życia dziecka jest istotnym punktem w okresie rozwojowym.
Nauka dziecka do tego momentu przebiegała w sposób spontaniczny. Po
ukończeniu trzeciego roku życia, działania dziecka są bardziej
ukierunkowane i zamierzone. Dotyczy to przede wszystkim dzieci
uczęszczających do przedszkola, które poprzez oddziaływanie
wychowawcze dostosowują się do osiągnięcia określonych celów [16, 17].
Dla prawidłowego funkcjonowania w otoczeniu, każdy człowiek musi
cechować się szerokim zakresem zdolności, dzięki którym może
wykonywać zadania dnia codziennego oraz dostosowywać się do
zmieniających się sytuacji. Integralność wszystkich układów organizmu ze
zdolnościami motorycznymi daje nam możliwości do prawidłowego
funkcjonowania.
8
zamieszkujących tereny wiejskie w województwie lubelskim
Motoryczność jest to całość czynności, stanów, struktur, narządów
i psychiki człowieka prowadzące do aktywności ruchowej. Powiązanie
wszystkich składowych jest niesłychanie ważne dla prawidłowego rozwoju
motorycznego [18].
Wyróżniamy motoryczność potencjalną oraz efektywną. Do pierwszego
rodzaju motoryczności zaliczamy zdolności, które mają podłoże
genetyczne, człowiek ani otoczenie nie mają na nie żadnego wpływu.
Motoryczność efektywna to zewnętrzne aspekty ruchowe, które tworzą
rezultat danego zadania ruchowego. Strona potencjalna motoryczności to
uwarunkowania, cechy funkcjonalne i strukturalne o podłożu genetycznym,
które można w specyficzny sposób zmierzyć za pomocą odpowiednich
metod [19].
Rozwój funkcjonalny i somatyczny stymulowany jest poprzez ruch.
Okres wczesnego dzieciństwa nazywany jest okresem głodu ruchowego.
Duże zapotrzebowanie dziecka na ruch daje mu możliwości do
prawidłowego rozwoju. Duża potrzeba ruchu, odpowiednia wrażliwość na
bodźce i optymalny stopień dojrzałości fizycznej, umysłowej i społecznej
sprzyja dalszemu rozwojowi motorycznemu [20].
2. Cel pracy
Celem pracy była analiza rozwoju spontanicznego cech motorycznych
dzieci w wieku przedszkolnym 4-6 lat zamieszkujących tereny wiejskie w
województwie lubelskim. Badania miały charakter wstępny.
3. Materiały i metody
Badania zostały przeprowadzone na grupie 45 dzieci w wieku 4-6 lat
uczęszczających do Zespołu Szkolno-Przedszkolnego w Adamowie (woj.
lubelskie). Badani zostali podzieleni na 3 grupy wiekowe, 4 latki, 5 latki
oraz 6 latki, każda z grup liczyła 15 osób. Pomiary miały charakter
dwuetapowy. Pierwszy etap odbył się w październiku 2013 roku, drugi
z zachowaniem 6 miesięcznego okresu przerwy tj. w kwietniu 2014 roku.
Do oceny odpowiednich jednostek motorycznych wykorzystano
Wrocławski Test Sprawności Fizycznej wg. B. Sekity [21]. Test składał się
z 4 prób:
 Próba zwinności (koordynacji) – bieg wahadłowy 4x 5 metrów
z przenoszeniem klocka. Próba ta wchodzi w skład
Międzynarodowego Testu Sprawności Fizycznej i pierwotnie
posiada dystans 4 x 10 metrów. Ćwiczenie to zmodyfikowano do 4
x 5 metrów dla potrzeb pomiaru zwinności u małych dzieci.
Dziecko startuje z wysokiej pozycji na sygnał „start” i przenosi
pojedynczo 2 klocki na odległość 5 metrów. Klocek należy położyć
9
na linii końcowej, niedozwolone jest rzucanie klockiem. Badany
wykonuje próbę dwukrotnie, a uwzględnia się lepszy wynik.
Pomiar czasu dokonywany jest stoperem z dokładnością do 0,1s;
 Próba mocy – do oceny mocy eksplozywnej dziecka wykonywany
jest pomiar odległości skoku w dal z miejsca z odbiciem obunóż.
Podczas wykonywania tego ćwiczenia badany staje przed linią
startową możliwie blisko, ale tak, aby stopy nie miały kontaktu
z linią. Poprzez ugięcie kolan z jednoczesnym zamachem rąk
dziecko wykonuje skok w przód jak najdalej potrafi. Rolą osoby
badającej jest zwracanie uwagi na to, aby dziecko odbiło się
z dwóch kończyn dolnych jednocześnie i aby stopy były jak
najbliżej siebie. Próba wykonywana jest dwukrotnie, w wynikach
uwzględnia się lepszy wynik. Pomiar dokonywany jest z dokładnością do 1 cm za pomocą taśmy centymetrowej;
 Próba siły – do oceny siły wykorzystano rzut kilogramową piłką
lekarską znad głowy. Dziecko ustawia się w rozkroku przed linią
początkową. Wykorzystując zamach tułowia w tył, dziecko jak
najdalej potrafi wyrzuca piłkę oburącz. Tendencję do rzutów w dół
można wyeliminować przez zawieszenie taśmy na wys. ok. 70cm
przed rzucającym. Próba wykonywana jest dwukrotnie, w wynikach uwzględnia się lepszy wynik. Pomiar dokonywany jest
z dokładnością do 1 cm za pomocą taśmy centymetrowej;
 Próba szybkości – oceny szybkości dokonywano podczas biegu na
odcinku 20 metrów. Rozpoczęcie próby wykonywane jest z pozycji
wysokiej na komendę „start”. Na sygnał rozpoczęcia badany
pokonuje dystans od linii startowej do chorągiewki oddalonej o 20
metrów w jak najszybszym czasie. Ćwiczenie wykonywane jest
dwukrotnie, w wynikach uwzględnia się lepszy wynik. Pomiar
czasu dokonywany jest za pomocą stopera z dokładnością do 0,1s.
Próby były wykonywane zgodnie z wytycznymi autora Testu [21] tj. we
właściwej kolejności: próba zwinności (koordynacji), mocy eksplozywnej,
siły i szybkości. W celu oceny sprawność fizycznej dziecka należało:
 Obliczyć wiek metrykalny dziecka (z dokładnością do 1 miesiąca)
w dniu badania;
 Ustalić kategorię wiekową dziecka;
 Przeprowadzić próby sprawnościowe;
 Odczytać z właściwych do wieku, płci i środowiska tabel liczbę
punktów przypisaną dla danej wielkości pomiaru testowego.
Do wyznaczenia poziomu sprawności fizycznej w poszczególnych
próbach wykorzystano następujące przedziały punktowe:
 Do 39 pkt. – niski, niedostateczny poziom sprawności fizycznej;
10



40-49 pkt. – dostateczny poziom sprawności fizycznej;
50-59 pkt. – dobry poziom sprawności fizycznej;
Powyżej 60 pkt. – wysoki, bardzo dobry poziom sprawności
fizycznej.
4. Analiza wyników
Analiza wyników badań wykazała, że we wszystkich badanych grupach
dziewcząt poziom zwinności oceniono, jako dobry. W grupie 4 letnich
chłopców poziom zwinności został określony na dostateczny,
w pozostałych grupach wiekowych chłopców poziom zwinności oceniono,
jako dobry (Tabela 1).
Tabela 1. Zestawienie wyników próby zwinności wśród dziewcząt i chłopców
Gr.wiekowa
L.dziewcząt
Poz. zwinności wg B.
Sekity
Śr.czas biegu [s]
L.chłopców
Dziewczęta
Chłopcy
Dziewczęta
Chłopcy
4 latki
(n=15)
9
6
11,76
11,80
Dobry
Dostat.
5 latki
(n=15)
7
8
10,52
9,64
Dobry
Dobry
6 latki
(n=15)
6
9
9,78
9,70
Dobry
Dobry
Tabela 2. Zestawienie wyników próby zwinności wśród dziewcząt i chłopców po upływie 6
miesięcy
Śr.czas biegu [s]
Gr.wiekowa
L.dzie
wcząt
L.chło
pców
Poz. zwinności wg B. Sekity
Dziewczę
ta
Chłopcy
Dziewczęta
Chłopcy
4 latki
(n=15)
9
6
11,47
11,44
Dobry
Dobry
5 latki
(n=15)
7
8
10,07
8,89
Dobry
Wysoki
6 latki
(n=15)
6
9
9,08
8,95
Dobry
Wysoki
Analiza wyników badań wykonanych po upływie 6 miesięcy od
pierwszego pomiaru wykazała progresję poziomu zwinności wśród
chłopców każdej grupy wiekowej. W grupie dziewcząt poprawie uległy
11
średnie czasy biegu, nie miało to wpływu na poprawę poziomu zwinności
(Tabela 2).
Przeprowadzone badania wykazały niedostateczny poziom rozwoju
mocy eksplozywnej u 6 letnich dziewcząt. W grupie dziewcząt 4 i 5 letnich
poziom mocy eksplozywnej został oceniony, jako dostateczny. Wśród
chłopców poziom niedostateczny mocy został zaobserwowany w grupie 4
i 6 latków. Poziomem dostatecznym mocy eksplozywnej charakteryzowała
się grupa chłopców w wieku 5 lat (Tabela 3).
Tabela 3. Zestawienie wyników próby mocy wśród dziewcząt i chłopców
Śr.odl.skoku [cm]
Gr.wiekow
a
L.dziew
cząt
Poz. mocy wg B. Sekity
L.chłop
ców
Dziewczęta
Chłopcy
Dziewczęta
Chłopcy
4 latki
(n=15)
9
6
64,67
59,17
Dostat.
Niedostat.
5 latki
(n=15)
7
8
78,86
81,50
Dostat.
Dostat.
6 latki
(n=15)
6
9
70,17
78,66
Niedostat.
Niedostat.
Tabela 4. Zestawienie wyników próby mocy wśród dziewcząt i chłopców po upływie 6
miesięcy
Śr. odl. skoku[cm]
Gr.wieko
wa
L.dziew
cząt
Poz. mocy wg B. Sekity
L.chłop
ców
Dziewczęta
Chłopcy
Dziewczęta
Chłopcy
4 latki
(n=15)
9
6
77,89
81,50
Dobry
Dobry
5 latki
(n=15)
7
8
94,43
105,50
Dobry
Wysoki
6 latki
(n=15)
6
9
81,17
93,22
Niedostat.
Dostat.
Ponowne przeprowadzenie próby mocy po 6 miesiącach wykazało
poprawę tej zdolności motorycznej grupie 4 i 5 letnich dziewcząt.
Dziewczęta w tych grupach wiekowych charakteryzowały się dobrym
poziomem mocy wg B. Sekity. We wszystkich grupach wiekowych
chłopców po ponownym przeprowadzeniu próby zaobserwowano wzrost
poziomu mocy. Grupę 4 letnich chłopców charakteryzował dobry poziom
12
mocy eksplozywnej, moc 5 latków oceniono, jako wysoką, grupa 6 latków
po ponownym badaniu została oceniona na dostateczny (Tabela 4).
Analiza wyników badań próby siły wśród dziewcząt wykazała wśród 5
latków niedostateczny poziom tej jednostkimotorycznej. W grupie
dziewcząt 4 i 6 letnich zaobserwowano odpowiednio dobry i dostateczny
poziom siły. Przeprowadzone pomiary w grupie chłopców wykazały dobry
poziom siły w grupach 4 i 6 latków, poziom niedostateczny został
zaobserwowany w grupie 5 latków (Tabela 5).
Tabela 5. Zestawienie wyników próby siły wśród dziewcząt i chłopców
Śr.odl.rzutu [cm]
Gr.wiek
owa
L.dziew
cząt
Poziom siły wg B. Sekity
L.chłop
ców
Dziewczęta
Chłopcy
Dziewczęta
Chłopcy
4 latki
(n=15)
9
6
161,22
159,17
Dobry
Dobry
5 latki
(n=15)
7
8
132,43
157,63
Niedostat.
Niedostat.
6 latki
(n=15)
6
9
231,17
282
Dostat.
Dobry
Tabela 6. Zestawienie wyników próby siły wśród dziewcząt i chłopców po upływie 6
miesięcy
Śr.odl.rzutu [cm]
Gr.wiek
owa
L.dziew
cząt
Poz. siły wg B. Sekity
L.chłop
ców
Dziewczęta
Chłopcy
Dziewczęta
Chłopcy
4 latki
(n=15)
9
6
176,33
194,5
Dobry
Wysoki
5 latki
(n=15)
7
8
191
191,6
Dobry
Dostat.
6 latki
(n=15)
6
9
226,67
276
Dostat.
Dobry
Drugi etap badań przeprowadzony po 6 miesiącach wykazał wzrost
poziomu siły w grupie 4 i 5 letnich chłopców oraz 5 letnich dziewcząt.
W pozostałych grupach nie odnotowano zmiany oceny poziomu siły
(Tabela 6).
Analiza wyników próby szybkości wykazała niedostateczny poziom tej
jednostki motorycznej w większości grup wiekowych zarówno wśród
chłopców jak i dziewcząt. Dostateczny wynik próby szybkości osiągnęły 5
13
letnie dziewczynki, szybkość na dobrym poziomie zaobserwowano wśród
chłopców wwieku 5 lat (Tabela 7).
Tabela 7. Zestawienie wyników próby szybkości wśród dziewcząt i chłopców
Śr.czas biegu [s]
Gr.wieko
wa
L.dziew
cząt
Poz. szybkości wg B. Sekity
L.chłop
ców
Dziewczęta
Chłopcy
Dziewczęta
Chłopcy
4 latki
(n=15)
9
6
7,29
7,38
Niedostat.
Niedostat.
5 latki
(n=15)
7
8
5,84
5,63
Dostat.
Dobry
6 latki
(n=15)
6
9
5,93
5,77
Niedostat.
Niedostat.
Powtórne przeprowadzenie po 6 miesiącach próby szybkości wykazało
poprawę poziomu tej jednostki motorycznej w grupie 6 letnich chłopców.
Wśród wszystkich grup wiekowych dziewcząt wynik próby szybkości
pozostał na niezmienionym poziomie (Tabela 8).
Tabela 8. Zestawienie wyników próby szybkości wśród dziewcząt i chłopców po upływie 6
miesięcy
Śr.czas biegu [s]
Gr.wie
kowa
L.dziew
cząt
Poz. szybkości wg B. Sekity
L.chłop
ców
Dziewczęta
Chłopcy
Dziewczęta
Chłopcy
4 latki
(n=15)
9
6
6,96
6,99
Niedostat.
Niedostat.
5 latki
(n=15)
7
8
5,94
5,63
Dostat.
Dobry
6 latki
(n=15)
6
9
5,61
5,39
Niedostat.
Dostat.
14
5. Dyskusja
Rozwój fizyczny człowieka jest procesem złożonym i ciągłym [22, 23].
Wiek przedszkolny charakteryzuje się postępem w rozwoju oraz
wzmocnieniem organizmu. Dziecko szybko rośnie i następuję nieznaczny
przyrost masy ciała. Średni przyrost wysokości ciała dziecka w tym okresie
wynosi 5-7 cm, zaś masy ciała 2-3kg rocznie[1, 2]. Wraz ze zmianą
wysokości i masy ciała dzieci zmienia się także poziom poszczególnych
jednostek motorycznych. W badaniach własnych odnotowano progresję
poziomu zwinności i mocy w każdej grupie wiekowej chłopców. Okres
półrocznego odstępu między pomiarami wystarczył do zaobserwowania
znaczącej poprawy w uzyskiwanych wynikach testów. Analiza wyników
badań własnych pozwoliła także na zaobserwowanie zróżnicowania tempa
rozwoju poszczególnych jednostek motorycznych u chłopców i dziewczynek. Najmniejszy progres umiejętności motorycznych odnotowano
wśród 6 letnich dziewcząt. Powodem stagnacji zdolności motorycznych
może być okres przygotowania organizmu do skoku rozwojowego lub
wyhamowanie szybkiego rozwoju fizycznego, który wystąpił przed
pierwszym etapem badań.
Rolą wychowania fizycznego dzieci w przedszkolach jest stymulowanie
rozwoju osobniczego we wszystkich jego przejawach, stawianie dużych
i stale wzrastających wymagań motorycznych, kształtowanie wielu
użytecznych czynności i umiejętności, a przy tym przyzwyczajanie do
mądrego, higienicznego życia i tworzenie obyczaju świadomego
i kulturalnego zaspokajania swoich potrzeb ruchowych [24]. Prawidłowe
zdolności manualne oraz odpowiedni rozwój motoryczny w omawianym
okresie są podstawowym warunkiem sukcesu dziecka w dalszej nauce
szkolnej. W badaniach własnych zaobserwowano, że dzieci w wieku
przedszkolnym najgorsze wyniki uzyskiwały w próbie szybkości.
W pierwszym etapie badań jedynie w grupie 5 letnich dziewcząt
i chłopców odnotowano zadowalający poziom rozwoju tej jednostki
motorycznej, pozostałe grupy badane uzyskały oceny niedostateczne.
Optymalny rozwój ruchowy dziecka daje możliwości współłzawodnictwa z rówieśnikami, przedszkolak, który czynnie uczestniczy w
zabawach z rówieśnikami chętniej uczęszcza do przedszkola i ma
świadomość akceptacji w grupie. Jeżeli dziecko jest opóźnione
motorycznie będzie odczuwało dyskomfort, co może skutkować dalszym
opóźnieniem ruchowym [25, 26]. Sześciolatek, aby podołał obowiązkom
szkolnym, musi uzyskać odpowiedni stopień rozwoju fizycznego
i umysłowego. Ćwiczenia poprzez zabawy i gry prowadzone podczas zajęć
wychowania fizycznego w przedszkolu wspomagają dalszy rozwój
psychoruchowy przedszkolaka. Jeżeli dziecko osiągnęło wyższy stopień
15
motoryczny staje się bardziej samodzielne oraz lepiej przystosowuje się do
kompetencji szkolnych [27, 28].
Pomiędzy 5 i 6 rokiem życia budowa ciała dziecka staje się bardziej
smukła. Przyczynia się do tego wydłużenie kończyn dolnych i tułowia.
Wielkość głowy pozostaje niemal taka sama, zaś w całym omawianym
okresie wysokość ciała zmienia się średnio o 27 cm, a masa ciała o 10 kg.
Występujący w tym okresie skok przedszkolny przypada pomiędzy piątym
a siódmym rokiem życia. Tempo reorganizacji organizmu i uczenia się
nowych zadań ruchowych i umiejętności motorycznych są różne
u dziewcząt i chłopców [29,30]. W badaniach własnych różnice
w szybkości rozwoju jednostek motorycznych między chłopcami a dziewczętami widoczne były podczas próby siły w grupie 5 latków. Pierwszy
etap badań wykazał niedostateczny poziom siły zarówno w grupie
chłopców jak i dziewcząt. W drugim etapie badań odległości rzutu 1 kg
piłką lekarską uzyskiwane przez dzieci uległy znacznej poprawie.
Dziewczęta rzucały ok. 60 cm dalej, natomiast chłopcy uzyskiwali wyniki
lepsze o ok. 30 cm w porównaniu do pierwszego etapu. Pół roczny okres
spontanicznego rozwoju dzieci, wystarczył do relatywnie dużej poprawy tej
jednostki motorycznej, jednak w grupie dziewcząt umiejętność dalekiego
rzutu piłką z nad głowy rozwinęła się szybciej niż u chłopców w tym
samym wieku.
Przy omawianiu rozwoju motorycznego nie możemy pominąć
akceleracji.Przewęda opisuje to zjawisko, jako przyspieszenie rozwoju
fizycznego młodych generacji [7]. Akceleracja rozwoju fizycznego dzieci
przejawia się we wcześniejszym pojawianiu się cech rozwojowych, które
powinny występować w późniejszym okresie wiekowym. W wynikach
badań własnych zjawisko akceleracji odnotowano w grupie 4 latków
podczas próby siły wykonywanej w pierwszym etapie badań. Dzieci
w wieku 4 lat uzyskały lepsze wyniki rzutu piłką, niż chłopcy i dziewczęta
w wieku 5 lat. W wynikach próby mocy grupy 5 latków również można
dostrzec zjawisko akceleracji. Odległości skoku z miejsca uzyskiwane
przez dziewczęta i chłopców w wieku 5 lat w pierwszym etapie badań były
średnio o ok. 10 cm większe niż w grupie dzieci 6 letnich. Ponowne
wykonanie badań po 6 miesiącach wykazało szybszy rozwój mocy u dzieci
5 letnich niż w grupie 6 latków. Odległości osiągane przez grupę 5 latków
były ponownie większe niż wyniki uzyskane przez 6 latków, szczególnie
widoczne były różnice w badaniu chłopców, 5 latkowie po upływie 6
miesięcy od pierwszego badania poprawili swoje wyniki o ok. 25 cm.,
podczas gdy w grupie 6 latków progresja wyników wyniosła 15 cm.
Brak ruchu u dzieci jest elementem stresogennym oraz czynnikiem
powodującym nieprawidłową funkcję mechanizmów nerwowych [31, 32].
Ograniczona aktywność ruchowa dzieci predysponuje do wystąpienia
16
nerwic i chorób psychicznych. Spontaniczna aktywność ruchowa kształtuje
młodego człowieka nie tylko w aspekcie fizycznym, ale także psychicznym
czy kulturowym. Rywalizacja prowadzona w normalnej i prawidłowej
atmosferze bez nadmiernej presji, w formie zabawy i integracji umożliwia
ciągły rozwój dziecka poprzez kształtowanie podstawowych jednostek
motorycznych [33, 34].
Badania własne wykazały, że półroczny odstęp między wykonywanymi
pomiarami zdolności motorycznych jest dla dzieci w wieku przedszkolnym
wystraczającym okresem do progresji własnych umiejętności ruchowych.
Tempo i zakres wzrostu zdolności motorycznych są uzależnione od
indywidualnych możliwości organizmu, można jednak zauważyć pewne
tendencje dla określonego wieku dziecka. Przeprowadzanie regularnych
testów motorycznych dzieci i młodzieży może zdecydowanie ułatwić
wykrycie zaburzeń ruchowych wśród badanych, pozwala zauważyć dzieci
szczególnie zdolne i odpowiednio sterować rozwojem w celu osiągnięcia
jak najlepszego rozwoju fizycznego.
6. Wnioski
1. Spontaniczna aktywność fizyczna determinuje rozwój cech
motorycznych u dzieci w wieku 4-6 lat.
2. Płeć ma wpływ na tempo i zakres rozwoju cech motorycznych
wśród dzieci od 4 do 6 roku życia.
3. Poziom rozwoju poszczególnych cech motorycznych u dzieci
w wieku 4-6 lat jest prawidłowy.
17
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Bogdanowicz J.: Rozwój fizyczny dziecka, Wydawnictwo Lekarskie PZWL,
Warszawa 1957, s 64
Bogdanowicz J.: Właściwości rozwojowe wieku dziecięcego. Podręcznik
propedeutyki i pediatrii. PZWL, Warszawa 1962, s. 14, 184
Pilaczyńska-Szczęśniak Ł.,Celichowski J.: Wpływ wysiłku fizycznego na
mięśnie szkieletowe, Górski J. (red): Fizjologiczne podstawy wysiłku
fizycznego. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001, s. 145-148
Żołądź J.: Wydolność fizyczna człowieka, Górski J. (red): Fizjologiczne
podstawy wysiłku fizycznego. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa
2001, s. 458, 465
Bańkowski E. Biochemia, Wydawnictwo ELSEVIER, Wrocław 2009, s.296-297
Bartkowiak Z.: Biomedyczne podstawy rozwoju i wychowania, Wydawnictwa
szkolne i pedagogiczne, Warszawa 1998
Przewęda R.: Rozwój somatyczny i motoryczny, Państwowe Zakłady
Wydawnictw Szkolnych, Warszawa 1998, s.9, 104, 110
Kurniewicz-Witczakowa R.: Dziecko w wieku przedszkolnym, Wydawnictwo
Lekarskie PZWL Warszawa 1978, s.11
Cieszyńska J., Korendo M.: Wczesna interwencja terapeutyczna,
Wydawnictwa Edukacyjne, Kraków 2007, s.56-58
Czajkowski Z.: Od zwinności do zdolności zbornościowych, Sport
Wyczynowy 1993, nr 3-4, s. 24-29
Harwas-Napierała B., Trempała J.: Psychologia rozwoju człowieka,
Wydawnictwo Naukowe PWN. Warszawa 2002
Juras G., Waśkiewicz Z.: Czasowe, przestrzenne i dynamiczne aspekty
koordynacyjnych zdolności motorycznych, AWF Katowice 1998
Owczarek S.: Gimnastyka Przedszkolaka, WSiP, Warszawa 2002, s. 16-18
Umiastowska D.: Sprawność fizyczna. Podstawy teoretyczne, testy,
interpretacja pedagogiczna, Wydawnictwo Wojewódzki Ośrodek Medyczny,
Szczecin 1992, s. 3
Żebrowska M.: Psychologia rozwojowa dzieci i młodzieży, PWN. Warszawa
1975
Mleczko E.: Środowiskowe uwarunkowania predyspozycji i zdolności
motorycznych, PWN, Warszawa-Kraków 1996, s.120-143
Gniewkowski W., Wlaźnik K.: Wychowanie fizyczne, Warszawa 1990, s. 106
Raczek J.: Antropomotoryka. Teoria motoryczności człowieka w zarysie,
Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 2010, s. 10
Szopa J., Mleczko E., Żak S.: Podstawy antropomotoryki, Wydawnictwo
Naukowe PWN, Warszawa, Kraków 2000, s.23
Wolański N (red.) .: Biomedyczne podstawy rozwoju i wychowania, PWN
Warszawa 1983, s. 477
Drochomirecka A., Kotarska K.: Sposoby pomiaru sprawności fizycznej
małego dziecka, Wydawnictwo Naukowe Uniwersytetu Szczecińskiego
Szczecin 2005, s.63
18
22. Celichowski J,: Budowa i czynność tkanki mięśniowej, Górski J. (red):
Fizjologiczne podstawy wysiłku fizycznego. Wydawnictwo Lekarskie PZWL,
Warszawa 2001, s. 102-115
23. Eriksson B.O., Saltin B.: Muscle metabolism during exercise in boys aged 1116 years compared to adults, Acta Paediatr. Belg., 1974, 28, 257-262
24. Przetacznik- Gierowska M., Makiełło-Jarża G.: Psychologia rozwojowa
i wychowawcza wieku dziecięcego, WSiP. Warszawa 1985
25. Jaczewski A.: Biologiczne i medyczne podstawy rozwoju i wychowania,
Warszawa 1993, s. 64
26. Kozłowska A.: Znaczenie relacji rodzinnych dla pozytywnego rozwoju
dziecka, CMPP-P. Warszawa 2000.
27. Nowotny J.:Kształcenie umiejętności ruchowych, Śląska Akademia Medyczna,
Katowice 2002, s. 97
28. Osiński W.: Antropomototyka, Akademia Wychowania Fizycznego im.
Eugeniusza Piaseckiego w Poznaniu. Poznań 2003, s. 217
29. Kopczyńska-Sikorska J.: Charakterystyka okresów rozwojowych.
„Wychowanie w Przedszkolu” 2000,5, s.75, 12.
30. Naglak Z.: Metodyka trenowania sportowca, AWF Wrocław 1999
31. Lewartowski B.: Fizjologia mięśni szkieletowych, Traczyk W. (red:) Fizjologia
człowieka z elementami fizjologii stosowanej i klinicznej. Wydawnictwo
Lekarskie PZWL, Warszawa 2001, s. 87
32. Osiński W. (red.): Motoryczność człowieka – jej struktura, zmienność
i uwarunkowania. AWF Poznań 1994
33. Raczek J., Mynarski W., Ljach W.: Kształtowanie i diagnozowanie
koordynacyjnych zdolności motorycznych, AWF Katowice 2002
34. Szopa J.: Zmienność ontogenetyczna oraz genetyczne i środowiskowe
uwarunkowania maksymalnej pracyanareobowej (MPA, .Antropomotoryka,
1989; 1, 37-50
Streszczenie
Wstęp.Pomiar zdolności motorycznych jest niezbędny do wyznaczenia stopnia rozwoju
oraz stanu zdrowia dziecka. Określenie pomiaru zdolności ruchowych człowieka jest
obiektem zainteresowania wychowania fizycznego oraz medycyny sportowej. Zwiększenie
zapadalności dzieci na dysfunkcje ze strony narządy ruchu skłania do badań nad rozwojem
motorycznym i psychofizycznym już od najmłodszych lat życia.Odpowiednie określenie
rozwoju ruchowego dziecka jest punktem wyjścia do optymalnego kierowania dalszym
procesem rozwoju fizycznego dziecka. Dzięki temu można prognozować dalszy potencjał
rozwojowy. Ważne jest, aby określenie umiejętności motorycznych dziecka zainicjowane
było jak najwcześniej, ponieważ we wczesnym okresie rozwoju psychomotorycznego
łatwiejsze jest celowe sterowanie rozwojem młodego człowieka.
Cel pracy. Celem pracy była analiza rozwoju spontanicznego cech motorycznych dzieci
w wieku przedszkolnym 4-6 lat zamieszkujących tereny wiejskie w województwie
lubelskim. Badania miały charakter wstępny.
Materiał i metody.Badania zostały przeprowadzone na grupie 45 dzieci w wieku 4-6 lat
uczęszczających do Zespołu Szkolno-Przedszkolnego w Adamowie (woj. Lubelskie).
19
Badani zostali podzieli na 3 grupy wiekowe, 4 latki, 5 latki oraz 6 latki, każda z grup liczyła
15 osób. Pomiary miały charakter dwuetapowy. Pierwszy etap odbył się w październiku
2013 roku, drugi z zachowaniem 6 miesięcznego okresu przerwy tj. w kwietniu 2014 roku.
Do oceny odpowiednich jednostek motorycznych wykorzystano Wrocławski Test
Sprawności Fizycznej wg. B. Sekity Test składał się z 4 prób: próba zwinności
(koordynacji), próba mocy, próba siły, próba szybkości. Próby były wykonywane zgodnie
z wytycznymi autora Testu.
Wyniki.Analiza wyników badań próby siły wśród dziewcząt wykazała wśród 5 latków
niedostateczny poziom tej jednostki motorycznej. W grupie dziewcząt 4 i 6 letnich
zaobserwowano odpowiednio dobry i dostateczny poziom siły. Przeprowadzone pomiary
w grupie chłopców wykazały dobry poziom siły w grupach 4 i 6 latków, poziom
niedostateczny został zaobserwowany w grupie 5 latków. Drugi etap badań przeprowadzony
po 6 miesiącach wykazał wzrost poziomu siły w grupie 4 i 5 letnich chłopców oraz 5 letnich
dziewcząt. W pozostałych grupach nie odnotowano zmiany oceny poziomu siły.
Wnioski. 1. Płeć ma wpływ na tempo i zakres rozwoju cech motorycznych wśród dzieci od
4 do 6 roku życia. 2. Poziom rozwoju poszczególnych cech motorycznych u dzieci w wieku
4-6 lat jest prawidłowy
Słowa kluczowe: rozwój fizyczny, sprawność psychomotoryczna, aktywność fizyczna
Analysis of the spontaneous development of motor characteristics in children
aged 4-6 living in the countryside of Lubelskie Voivodeship
Abstract
Introduction. Measurement of motor skills is required to assess the level of development
and condition of child’s health. It is important to initiate the determination of child’s motor
abilities as soon as possible, because targeted control of young man’s evolution is easier in
early stages of psycho-motor development.
Aim. The aim of this paper was to analyze spontaneous development of motor abilities in
children aged 4-6 living in the countryside of Lubelskie Voivodeship. The studies had a
preliminary character.
Materials and methods. The investigations were carried out on a group of 45 children aged
4-6 attending the Preliminary School and Nursery Unit in Adamów (Lubelskie
Voivodeship). The measurements were carried out in two stages. The first stage took place
in October 2013 and the second after a 6-month period in April 2014. Wroclaw’s Physical
Fitness Test by B. Sekita was used to assess the respective motor units.
Results. Analysis of the results of the strength trial showed an insufficient level of this motor
unit among the 5-year-old girls. In the groups of the 4- and 6-year-old girls, good and
sufficient levels of strength were observed, respectively. Measurements carried out in the
group of boys showed a good level of strength in the 4- and 6-year olds. An insufficient
level was observed in the group of the 5-year olds. The second stage of the research carried
out after 6 months showed an increase in the level of strength in the groups of the 4- and 5year-old boys and 5-year-old girls. In the other groups, no changes in strength rating were
found.
Conclusions. 1. Gender has an impact on the rate and range of development of motor
characteristics among 4-6-year-old children. 2. The level of individual motor characteristics
development among 4-6-year-old children is correct.
Keywords: physical development, psycho-motor fitness, physical activity
20
Natalia Cichoń1, Michał Bijak2, Joanna Saluk3
Biologiczne podłoże depresji poudarowej
1. Wstęp
W Polsce notuje się około 75 tys. przypadków zachorowań na udary
mózgu rocznie, z czego około 30 tys. osób umiera. Udar mózgu w Polsce,
podobnie jak w innych krajach, jest trzecią co do częstości przyczyną
zgonów i główną przyczyną niesprawności wśród osób po 40. roku życia.
W Narodowym Programie Zdrowia na lata 2007-2015 zmniejszenie
zachorowalności i przedwczesnej umieralności z powodu chorób
naczyniowo-sercowych, w tym udarów mózgu stanowi pierwszy cel
strategiczny. 15% wszystkich udarów to udary krwotoczne, pozostałe 85%
udarów stanowią udary niedokrwienne mózgu, wśród których najczęstszą
przyczyną są zmiany miażdżycowe w tętnicach doprowadzających krew do
mózgu oraz w tętnicach mózgu. Około 30% udarów niedokrwiennych
mózgu spowodowanych jest przez zator tętnic mózgowych pochodzący
z komór serca, natomiast 25% przez zmiany zwyrodnieniowe w małych
tętnicach przeszywających (udary lakunarne). Koszty leczenia udaru
mózgu są bardzo wysokie, gdyż stanowi on jedną z głównych przyczyn
przemijającej bądź trwałej niepełnosprawności u około 80% dorosłych
pacjentów. W 2011 r. wg danych Narodowego Funduszu Zdrowia na
leczenie chorych po udarze mózgu przeznaczono prawie 550 mln zł,
natomiast wydatki na świadczenia z ubezpieczeń społecznych związane
z niezdolnością do pracy na skutek udaru, poniesione w 2010 r. wyniosły
prawie 30 mln zł [1].
Zmian, które nastąpiły w mózgu w trakcie udaru nie można cofnąć,
jednak ze względu na ogromną plastykę mózgu natychmiastowa
i długofalowa rehabilitacja jest najważniejszym elementem terapii [2].
Depresja poudarowa (ang. Post Stroke Depression, PSD) jest jednym
z najpoważniejszych zaburzeń afektywnych stanowiących psychiatryczne
powikłanie udaru mózgu. Występuje u około 30% pacjentów po udarze
i w znaczny sposób ogranicza skuteczność leczenia neurologicznego,
1
[email protected], Katedra Biochemii Ogólnej, Wydział Biologii i Ochrony
Środowiska, Uniwersytet Łódzki, www.biol.uni.lodz.pl
2
3
21
gdyż wiąże się z głębszym deficytem procesów poznawczych. Prowadzi do
opóźnienia procesu rehabilitacyjnego, z uwagi na pogorszenie motywacji
i obniżenie nastroju. Co istotne, w porównaniu z pacjentami bez PSD,u
osób z PSD odnotowuje się 3-4 krotne zwiększenie tzw. śmiertelności
późnej, która następuje minimum po miesiącu od wystąpienia incydentu.
PSD to schorzenie, które często pozostaje nierozpoznane z uwagi na
podobieństwo występowania różnych objawów poudarowych [3].
Depresja poudarowa przez niektórych badaczy nie jest traktowana jako
odrębna jednostka chorobowa, jednakże coraz więcej danych
literaturowych wskazuje na dodatkowe mechanizmy biologiczne, których
nie odnotowuje się zarówno u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi bez
współistniejących chorób somatycznych, jak i u pacjentów po udarze
mózgu bez depresji [3].
2. Rozpoznanie
Odróżnienie depresji poudarowej od pierwotnych zaburzeń afektywnych
jest niezwykle trudne.W jednym i drugim przypadku należy zastosować
kryteria rozpoznania DSM-IV (ang. Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders) lub kryteria opracowane przez WHO ICD-10 (ang.
International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems) [4, 5]. Trudności w postawieniu prawidłowej diagnozy
w przypadku PSD przysparza fakt, iż wymagane jest stwierdzenie
występowania niespecyficznych objawów psychosomatycznych, takich jak:
zmęczenie, utrata energii, utrata masy ciała, zmniejszenie apetytu,
bezsenność, trudności w koncentracji, zmiany psychomotoryczne.
Powyższe objawy mogą również występować po udarze mózgu i nie być
związane z zaburzeniami psycho-patogennymi. Z tego powodu zdarza się,
że PSD może być rozpoznana u pacjentów po udarze, u których ta choroba
nie występuje, a objawy wynikają wyłącznie z zaburzeń somatycznych [6].
Według klasyfikacji ICD-10 depresja poudarowa należy do grupy F06.32.,
która obejmuje inne zaburzenia psychiczne spowodowane uszkodzeniem
lub dysfuncją mózgu, lub chorobą somatyczną, a także organiczne
zaburzenia depresyjne [7].
Czynniki ryzyka występowania depresji poudarowej przedstawiono
w Tabeli 1.
3. Etiologia
Patofizjologia powstwania PSD jest złożona i obejmuje wieloczynnikowe aspekty zarówno biologiczne, jak i psychogenne, do których
zaliczyć należy: miejsce uszkodzeń mózgu, czynniki behawioralne
i społeczne. Patomechanizm depresji jest nie tylko złożony, ale i zmienny
22
Podłoże biologiczne depresji poudarowej
w czasie, przez co rodzaji nasilenie objawów są zróżnicowane i zmieniają
się wraz z czasem trwania choroby.W pierwszym okresie dominują objawy,
za które odpowiedzialne są głównie zaburzenia neuroprzekaźnictwa,
natomiast w dalszym przebiegu PSD ważniejszy okazuje się wpływ
czynników psychologiczno-społecznych związanych z inwalidztwem
chorego, pogorszeniem jego sprawności fizycznej i intelektualnej oraz
zmianą jego sposobu życia [8].
Tabela 1 Czynniki ryzyka wystąpienia PSD [4]
Niemodyfikowalne
Kliniczne
Funkcjonalne
Środowiskowe
Biologiczne
Inne
Płeć żeńska
Młodszy wiek
Kolejny udar
Wcześniejsze epizody depresyjne
Zaburzenia kognitywne
Afazja
Nasilenie niepełnosprawności
Osobowość neurotyczna występująca przed udarem
Izolacja społeczna
Występowanie depresji w rodzinie
Choroby naczyń w wywiadzie
Wykształcenie
Stopień ciężkości udaru
Apatia
3.1. Lokalizacja uszkodzenia
Biologiczne aspekty powstawania PSD poddawane są intensywnym
rozważaniom, ale również niepozbawione są kontrowersji. Do
najważniejszych i zarazem najstarszych hipotez biologicznego podłoża
PSD należą teorie wskazujące na lokalizację uszkodzenia mózgu, a także
podtyp udaru. W latach 80tych XX w. dynamicznie prowadzone badania
zapoczątkowane przez Robinsona i wsp. pozwoliły ustalić, że zwiększone
ryzyko depresji związane jest z występieniem lewopółkulowego epizodu
niedokrwiennego lub też dotyczy udarów zlokalizowanych w osi
strzałkowej z przodu, natomiast udary prawopółkulowe oraz wystąpienie
ognisk niedokrwiennych w zwiększającej się odległości od biegunów
przednich mózgu korelują z mniejszym ryzykiem PSD [5, 9]. Uważa się, że
zależność ta związana jest z asymetrią półkulową w przekaźnictwie
serotoninergicznym i adrenergicznym. Dotyczy to przede wszystkim
szlaków sygnałowych rozciągających się między pniem mózgu a korą
czołową [10].
23
3.2. Aminy biogenne
U osób cierpiących na PSD stwierdza się zarówno objawy dysfunkcji
serotoninowej (lęk, impulsywność, zaburzenia snu, wrogość, hiperwentylacja, niepokój, kołatanie serca, uczucie drżenia), jak i dopaminowej
(anergia, hipokinezja, ograniczenie wypowiedzi, hipofonia, ślinotok,
hipersomnia, spowolnienie, hipomimia, aktywność seksualna, motywacja,
apatia) [11].
Dwie podstawowe biochemiczne hipotezy dotyczące molekularnych
mechanizmów powstawania PSD wskazują na szczególną rolę amin
biogennych i cytokin. Niedokrwienie może uszkadzać aksony zawierające
aminy biogenne, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania serotoniny
(5HT) i noradrenaliny (NA) w strukturach układu limbicznego płatu
czołowego i skroniowego oraz jądra podstawy [12]. Zmniejszony poziom
amin biogennych, a także zwiększona gęstości receptorów serotoninowych
skorelowanesą ze zwiększoną częstością występowania PSD [12÷14].
Popraciem tej hipotezy są badania Bryer i wsp., którzy wykazaliw grupie
pacjentów z PSD zmniejszenie stężenia metabolitu serotoninowego tj.
kwasu 5-hydroksyindolooctowego, w porównaniu z pacjentami bez
stwierdzonej PSD [13].
3.3. Cytokiny prozapalne
Istotnym
czynnikiem
biochemicznym
mającym
znaczenie
w powstawaniu depresji poudarowej mogą być cytokiny pozapalne (IL-1,
TNF-α, IL-6, IL-8 i IL-18). Biorą one udział w inicjacji i wzmocnieniu
reakcji zapalnej [15], np. zwiększone wytwarzanie interleukiny 1β (IL-1β)
i czynnika martwicy guza-α (TNF-α, ang. Tumor Necrosis Factor-α) może
odgrywać istotną rolę w procesach neurodegeneracji i zapaleniu
ośrodkowego układu nerwowego. Z kolei IL-6 związana jest z ostrą reakcją
zapalnąwystępującą po udarze, ajej stężenie skorelowanejest z ciężkością
stanu klinicznego [16]. IL-18 jest markerem zaburzeń układu sercowonaczyniowego, gdyż bierze udział w wytwarzaniu blaszki miażdżycowej.
Felderhoff-Mueser i wsp. w badaniach na zwierzętach wykazali udział IL18 w uszkodzeniach niedokrwiennych mózgu, co może sugerować
potencjalny udział tej cytokiny w podobnych uszkodzeniach u ludzi [17].
Cząsteczki uwalniane ze zniszczonej tkanki mózgowej mogą być
wykrywane przez receptory TLR (ang. Toll-like Receptor), co prowadzi do
wydzielaniaczynnika jądrowego NFκB (ang. Nuclear Factor κB)
i przyczynia się do rozwoju reakcji zapalnej [15,18]. Cytokiny prozapalne
mogą mieć udział w wielu procesach uczestniczących w patogeneziePSD,
w tym w metabolizmie neuroprzekaźników, w modyfikacji funkcji
neuroendokrynnych i w zmianach plastyczności synaps [15].
24
Mechanizmy udziału cytokin w etiologii depresji poudarowej są bardzo
zróżnicowane. Aktywacja cytokin prozapalnych u pacjentów po udarze
może wywoływać zaburzone funkcjonowanie mózgu, podobne do
nieprawidłowości obserwowanych u pacjentów z pierwotną depresją, które
związane są między innymi ze zmianami neuroprzekaźnictwa w obrębie osi
HPA [15]. IL-1, TNF-α i IL-6 są silnymi stymulatorami osi HPA, co
ujawnia się wzrostem stężenia hormonu adrenokortykotropowego (ACTH)i
kortyzolu [19]. Co więcej, TNF-α i IL-1 wpływają na aktywność
noradrenergiczną.Przewlekłe podawanie IL-1 szczurom powodowało
zwiększenie stężenia TNF-α, dopaminy, serotoninyi norepinefryny [20].
Cytokiny mogą również wpływać na powstawanie depresji poudarowej
poprzez oddziaływanie na system serotoninergiczny. Wzmożone
wytwarzanie cytokin prozapalnych prowadzi do zwiększenia ekspresji genu
kodującego 2,3-dioksygenazę indoloaminową, co wpływa na zmniejszenie
stężenia 5-HT w rejonach paralimbicznych, w korze płata czołowego
i skroniowego oraz jąder podstawy [15]. Szlak sygnałowy biorący udział
w patogenezie PSD może być związany z przekształcaniem tryptofanu do
kinureiny przy udziale 2,3-dioksygenazy indoloaminowej, z wytworzeniem
metabolitów kwasu chinolinowego, 3-hydroksykinureiny oraz N-metylo-Dasparaginianu (NMDA), których neurotoksyczne działąnie może wywołać
depresję [21]. Depresja poudarowa może być zatem wywoływana wzorstem
aktywności 2,3-dioksygenazy indoloaminowej, związanej ze zwięszeniem
wydzialania cytokin prozapalnych oraz wzrostem aktywności osi HPA, która
z kolei prowadzi do zmniejszenia dostępności serotoniny [22].
3.4. Czynniki neurotroficzne
Czynniki neurotroficzne należą do substancji o działaniu stymulującym
i regulującym neurogenezę. Mają bezpośredni wpływ na powstawanie
nowych neuronów oraz na rozwój i przeżywanie już istniejących [23].
Czynnik wzrostu nerwów pochodzenia mózgowego (ang. Brain-Derived
Neurotrophic Factor, BDNF) oraz czynnik wzrostu śródbłonka
naczyniowego (ang. VascularEndothelialGrowthFactor, VEGF) wydają się
mieć najistotniejsze znaczenie w odniesieniu do zaburzeń afektywnych.
Egzogenne podanie BDNF powoduje podobne efekty do tych
obserwowanych po lekach antydepresyjnych [15]. Jak wynika z obserwacji,
BDNF może uczestniczyć w występowaniu depresji, zaburzeń afektywnych
po udarze oraz wpływa na działanie leków antydepresyjnych. BDNF pełni
wiele istotnych ról w ośrodkowym układzie nerwowym, również podczas
depresji, w tym odpowiada za utrzymanie przeżywalności neuronów
i regulację funkcji synaptycznych. Co więcej, według najnowszych
doniesień postuluje się potencjalny efekt terapeutyczny BDNF w leczeniu
25
uszkodzeń tkanki mózgowej wywołanej niedokrwieniem oraz jego
zdolność do inicjowania neurogenezy w obrębie hipokampu [23]. Działanie
neuroprotekcyjne BDNF objawia się poprzez aktywację wewnątrzkomórkowych kaskad sygnałowych zależnych od kinaz aktywowanych
mitogenami (ang. Mitogen-activated Protein Kinases, MAPK),
w szczególności kinazy regulowanej zewnątrzkomórkowo (ang.
Extracellular Signal Regulated Kinase, ERK), czy też aktywację szlaków
fosfolipazy C (ang. PhosphoLipaseC, PLC) oraz szlaków na drodze kinazy
3-fosfoinozytolu (ang. Phosphoinositide-3 kinase,PI3K) [24, 25].
Dotychczas istnieją tylko nieliczne badania opisujące rolę BDNF
w powstawaniu depresji poudarowej [26-28]. Zhou i wsp. stwierdzili, że
u pacjentów po udarze mózgu ze współistniejącą PSD poziom BDNF był
istotnie niższy niż u pacjentów bez depresji. W przypadku depresji
pierwotnej wykazano związek między polimorfizmem Val66Met genu
BDNF, a skutecznością leczenia przeciwdepresyjnego. Natomiast nie
wykazano żadnego wpływu tego polimorfizmu na poziom BDNF
u pacjentów z PSD [27]. Poznanie znaczenia i mechanizmów działania
BDNF w depresji poudarowej wymaga dalszych intensywnych badań.
Natomiast główną rolą VEGF jest regulowanie angiogenezy oraz
przeżycia komórek śródbłonka, jednakże pełni on również istotną rolę w
ośrodkowym układzie nerwowym. Stymuluje neurogenezę, pobudza wzrost
neuronów i komórek glejowych, chroni przed apoptozą komórek
nerwowych wywołaną przez niedokrwienie lub depresję. Zwiększony
poziom VEGF obserowowany jest u pacjentów z depresją, a podawanie
leków antydepresyjnych zmniejsza ten efekt. Ponadto, miejscowe
podawanie VEGF powoduje wzrost proliferacji w obrębie komórek
hipokampu, wzrost poziomu czynników neurotroficznych i tym samym
aktywację szlaków związanych z regeneracją tkanki po udarze [24].
Pomimo, że badania ukazują istotne podwyższenie poziomu VEGR
zarówno w udarze, jak i w depresji, to brak jest jednoznacznych danych na
temat korelacji pomiędzy obwodowym stężeniem VEGF, a skalą PSD[15].
3.5. Stres oksydacyjny
W udarze niedokrwiennym mózgu szybko rozwijające się zaburzenia
ogniskowe funkcji mózgu są wywołane uszkodzeniem naczyniowym
i zaburzeniem krążenia na skutek zamknięcia naczynia, które doprowadza
krew do mózgu. Uszkodzenia związane są z kaskadą ischemiczną
powstającą głównie w wyniku reperfuzji, czyli przywrócenia przepływu
krwi w naczyniu krwionośnym. Skutkiem czego jest stres oksydacyjny
następujący po hipoksji tj. niedoborze tlenu w tkankach. Tkanka nerwowa
jest szczególnie wrażliwa na stres oksydacyjny ze względu na duże zużycie
26
tlenu i zwiększoną gęstość mitochondrialną oraz wysoką koncentrację
wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w błonach komórek
nerwowych, które są głównym produktem peroksydacji lipidów, a także ze
względu na małe stężenie albumin w płynie mózgowo-rdzeniowym.
Wyniki badań prowadzonych w ostatnich latach udokumentowały istotną
rolę procesu zapalnego oraz stresu oksydacyjnego w patomechanizmie
udaru mózgu [29].
W ciągu ostatnich kilku lat zwrócono uwagę na stres oksydacyjny
w odniesieniu do chorób psychiatrycznych, w tym endogennych zespołów
depresyjnych, uznając go za jeden z czynników ich patogenezy. Tkanka
mózgowa bogata w lipidy i charakteryzująca się wysokim zużyciem tlenu
jest uważana za szczególnie podatną na zaburzenia równowagi red-oks.
Z tego względu jest bardzo prawdopodobne, że stres oksydacyjny odgrywa
istotną rolę w różnorodnych zaburzeniach psychicznych, w tym w depresji.
Istnieją nieliczne dane, które wskazują na udział stresu oksydacyjnego
w PSD. We wcześniejszych badaniach własnych stwierdziliśmy dodatnią
korelację pomiędzy występowaniem depresji poudarowej, a zwiększeniem
oksydacyjnego uszkodzenia białek [30].
4. Podsumowanie
Depresja poudarowa stanowi najpoważniejsze i najczęstsze psychiatryczne powikłanie udaru mózgu. Pomimo wieloletnich badań nad
etiologią tego schorzenia nie określono jednoznacznie biologicznych
podstaw stanowiących potencjalny mechanizm rozwoju PSD. W dalszym
ciągu wielu badaczy postuluje wyłącznie psychogenne podłoże PSD,
związane z ograniczeniem sprawności psycho-ruchowej i redukcją funkcji
społecznych pacjentów po udarze. Ustalenie jednoznacznych przyczyn
PSD może przyczynić się do opracowania skuteczniejszych metod leczenia
zarówno samej depresji, jak i lepszego usprawniania pacjentów poprzez
poprawę ich stanu psychicznego. Zapobieganieskutkom PSD może
przyczynić się do zwiększenia skuteczniści rehabilitacji i szybszego
powrotu do zdrowia chorych po udarze mózgu.
Literatura
1.
2.
3.
Udary mózgu – konsekwencje społeczne i ekonomiczne, Instytut Organizacji
Ochrony Zdrowia Uczelni Łazarskiego, Warszawa 2013
Abd-Elsameea A. A., Moustaf A. A., Mohamed A. M. Modulation of the
oxidative stress by metformin in the cerebrum of rats exposed to global
cerebral ischemia and ischemia/reperfusion European Review for Medical
and Pharmacological Sciences. 2014, 18(16), s. 2387-2392
Ahn D. H., Lee Y. J., Jeong J. H., Kim Y. R., Park J. B. The effect of poststroke depression on rehabilitation outcome and the impact of caregiver type
27
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
as a factor of post-stroke depression Annals of rehabilitation medicine 2015
Feb;39(1), s. 74-80
Lenzi G. L., Altieri M., Maestrini I. Post-stroke depression Revue
Neurologique 164 (2008), s. 837-840
Wichowicz H. Depresja poudarowa – zaburzenie biologiczne czy
psychopochodne? Udar mózgu 2008, 10(1), s. 40-48
American Psychiatric Association. DSM-IV-TR. Diagnostic and Statistical
manual of mental disorders. 4th ed. Text Revision. American Psychiatric
Association. Washington, DC, 1994
Międzynarodowa Statystyczna Klasyfikacja Chorób i Problemów
Zdrowotnych. 10 Rewizja. Klasyfikacja zaburzeń psychicznych i zaburzeń
zachowania. Badawcze kryteria diagnostyczne Uniwersyteckie Wydawnictwo
Medyczne „Vesalius”, Kraków, Warszawa 1998
Flaster M., Sharma A., Rao M. Poststroke Depression: A Review Emphasizing
the Role of Prophylactic Treatment and Synergy with Treatment for Motor
Recovery Topics in Stroke Rehabilitation 2013, 20(2), s. 139-150
Robinson R. G., Kubos K. L., Starr L. B., Rao K., Price T. R. Mood changes
in stroke patients: relationship to lesion localisation Comprehensive
Psychiatry1983, 24, s. 556-566
Starkstein S. E., Robinson R. G. Affective disorders and cerebral vascular
disease British Journal of Psychiatry 1989, 153, s. 170-182
Rampello L., Alvano A., Chiechio S., Raffaele R., Vecchio I., Malaguarnera
M. An evaluation of efficacy and safety of reboxetine in elderly patients
affected by "retarded" post-stroke depression: a random, placebo-controlled
studyArchives of gerontology and geriatrics, 2005, 3, s. 275-285
Santos M., Kovari E., Gold G., Bozikas V. P., Hof P. R., Bouras C.,
Giannakopoulos P.The neuroanatomical model of post-stroke depression:
towards a change of focus?Journal of Neurological Sciences 2009, 15: 283(12), s. 158-162
Bryer J. B., Starkstein S. E., Votypka V., Parikh R. M., Price T. R., Robinson
R. G. Reduction of CSF monoamine metabolites in poststroke depression: a
preliminary report Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences
1992;4, s. 440-442
Barry S., Dinan T. G.Alpha-2 adrenergic receptor function in post-stroke
depression Psychological Medicine 1990;20, s. 305-309
Li W., Ling S., Yang Y., Hu Z., Davies H., Fang M. Systematic hypothesis for
post-stroke depression caused inflammation and neurotransmission and resultant
on possible treatments Neuroendocrinology Letters 2014;35(2), s. 104-109
Smith C. J., Emsley H. C., Gavin C. M., Georgiou R. F., Vail A., Barberan E.
M., Del Zoppo G. J., Hallenbeck J. M. Peak plasma interleukin-6 and other
peripheral markers of inflammatizolacyjneon in the first week of ischaemic
stroke correlate with brain infarct volume, stroke severity and long-term
outcome BMC neurology 2004;15;4, s. 2
Felderh U. off-Mueser, Schmidt O. I., Oberholzer A., Bührer C., Stahel P. F.
IL -18: a key player in neuroinflammation and neurodegeneration? Trends in
Neurosciences 2005;28, s. 487-493
28
18. Wang Q., Tang X. N., Yenari M. A. The inflammatory response in stroke
Journal of Neuroimmunology 2007;184, s. 53-68
19. Turnbull A. V., Rivier C. L. Regulation of the hypothalamicpituitary-adrenal
axis by cytokines: actions and mechanisms of action Physiological reviews
1999; 79: 1-71
20. Anisma H., Kokkinidis L., Merali Z. Further evidence for the depressive
effects of cytokines: anhedonia and neurochemical changes Brain Behavior
and Immunity 2002;16, s. 544-556
21. Dantzer R., O’connor J. C., Lawson M. A., Kelley K. W. Inflammationassociated depression: from serotonin to kynurenine
Psychoneuroendocrinology 2011; 36, s. 426-436
22. Anisma H., Hayley S. Inflammatory factors contribute to depression and its
comorbid conditions Science Signalling 2012; 5(244), s. pe45
23. Bronfman F. C.,. Lazo O. M, Flores C., Escudero C. A. Spatiotemporal
intracellular dynamics of neurotrophin and its receptors. Implications for
neurotrophinsignaling and neuronal function Handbook of experimental
pharmacology 2014;220, s. 33-65
24. Cai J., Hua F., Yuan L., Tang W., Lu J., Yu S., Wang X., Hu Y. Potential
therapeutic effects of neurotrophins for acute and chronic neurological
diseases BioMed Research International 2014; 2014:60108
25. Numakawa T., Adachi N., Richards M., Chiba S., Kunugi H. Brain-Derived
Neurotrophic Factor and Glucocorticoids: Reciprocal Influence in the central
nervous system Neuroscience 2013;239, s. 157-172
26. Li J., Zhao Y. D., Zeng J. W., Chen X. Y., Wang R. D., Cheng S. Y. Serum
Brain-derived neurotrophic factor levels in post-stroke depression Journal of
Affective Disorders 2014;15(168), s. 373-379
27. Zhou Z., Lu T., Xu G., Yue X., Zhu W., Ma M., Liu W., Zhu S., Liu X.
Decreased serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is associated
with post-stroke depression but not with BDNF gene Val66Met polymorphism
Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2011;49(2), s. 185-189
28. O’Keefe L. M., Doran S. J., Mwilambwe-Tshilobo L., Conti L. H., Venna V.
R., McCullough L. D. Social isolation after stroke leads to depressive-like
behavior and decreased BDNF levels in mice Brain Behavior and Immunity
2014; 1(260), s. 162-170
29. Łagowska-Lenard M., Bielewicz J., Raszewski G., Stelmasiak Z., BartosikPsujek H.Stres oksydacyjny w udarze mózgu, Polski Merkuriusz Lekarski.
2008, 25(147), s. 205-208
30. Cichoń N., Bijak M., Miller E., Niwald M., Saluk J. Poststroke Depression as
a Factor Adversely Affecting the Level of Oxidative Damage to Plasma
Proteins during a Brain Stroke Oxidative Medicine and Cellular Longevity
2015(2015), s. 1-10
29
Streszczenie
Udar mózgu według definicji WHO to nagłe wystąpienie ogniskowych lub globalnych
zaburzeń czynności mózgu, któretrwaco najmniej 24 godziny i wynika z przyczyn
naczyniowych. Do jego najpoważniejszych powikłań psychosomatycznych należy depresja
poudarowa (PSD, ang. Post-Stroke Depression. Występuje onau około 1/3 wszystkich
pacjentów po udarze i wpływa na pogorszenie rokowania, gdyż zmniejsza skuteczność
rehabilitacji poprzez obniżenie motywacji i pogorszenie nastroju. Co więcej, PSD wiążę się
z 3-4krotnie wyższym wskaźnikiem śmiertelności. Etiologia PSD nie jest w pełni poznana
i nie ma jednoznacznego stanowiska czy ma ona przyczyny biologiczne, czy wyłącznie
psychogenne. Wśród przyczyn PSD wskazuje się uszkodzenie aksonów zawierających
aminy biogenne, prowadzące do zmniejszenia wytwarzania serotoniny (5HT)
i noradrenaliny (NA). Również postuluje się, że cytokiny prozapalne uczestniczące
w procesach inicjacji i wzmocnienia reakcji immunologicznej w ośrodkowym układzie
nerwowym sprzyjają powstawaniu PSD. Podobnie stres oksydacyjny, który przyczynia się
do uszkodzenia tkanki podczas udaru ma potwierdzoną rolę w patogenezie depresji.
Poznanie biologicznych przyczyn PSD jest istotne ze względu na możliwości
opracowywania nowych metod leczenia i usprawniania pacjentów po udarze mózgu.
Słowa kluczowe: udar niedokrwienny mózgu, depresja poudarowa, cytokiny prozapalne,
neurotrofiny, aminy biogenne
Biological mechanism of Post-Stroke Depression
Abstract
Stroke, according to the WHO definition is “rapidly developing clinical signs of focal (or
global) disturbance of cerebral function, with symptoms lasting 24 hours or longer or
leading to death, with no apparent cause other than of vascular origin”. The most serious
psychosomatic complications of strokeispost-stroke depression (PSD). This disorder affects
1/3 of all stroke patients and has an adverse impact on the prognosis, decreases the
effectiveness of rehabilitation by reducing the motivation and thedeterioration ofmood.
Moreover PSD binds with a 3-4-fold higher mortality rates. The etiology of the PSD is not
fully understood and it is not clearwhether thePSDhasthe biologicalorpsychogenicorigin.
Some of different causes of PSD are postulated, one of them isthe damage of axons
containing biogenic amines, leading to a decrease in production of serotonin (5-HT) and
noradrenaline (NA). Pro-inflammatory cytokines which are involved in the initiation and
developingof immune response in the central nervous system,also may promote the
formation of the PSD. Similarly,oxidative stress,which contributes totissue damageduring a
strokehasconfirmedrole in thepathogenesis ofdepression.Understanding the biological
causes of PSD is important due to the capabilities to developnew methods of treatment and
rehabilitation of patients after stroke.
Keywords: ischemic stroke, post-stroke depression, pro-inflammatory cytokines,
neurotrophins, biogenic amines
30
Karolina Kątska1, Jan Ostrowski2, Ewa Kosior-Jarecka3
Choroby oczu związane
z zaburzeniami mitochondrialnego DNA
1. Wstęp
Choroby mitochondrialne są grupą różnorodnych klinicznie zaburzeń
genetycznych, wynikających z nieprawidłowości w funkcjonowaniu
i strukturze mitochondriów. Mogą one być spowodowane mutacjami
zarówno w genomie mitochondrialnym jak i jądrowym, kodującym białka
specyficzne dla mitochondriów i związane z regulacją ich funkcjonowania.
Dotyczą najczęściej narządów o wysokim zapotrzebowaniu energetycznym. Schorzenia te charakteryzują się dużą zmiennością fenotypową
i zróżnicowanym nasileniem choroby. Objawy neurookulistyczne
w chorobach mitochondrialnych są częste i obejmują zaburzenia siatkówkowe, plamkowe, nerwu wzrokowego, zewnętrzną oftalmoplegię
z opadaniem powiek i ubytki w polu widzenia. Manifestacje oczne rzadko
występują jako jedyne i na ogół towarzyszą objawom neurologicznym lub/i
układowym [1, 2]. Objawy oczne są najbardziej wyrażone w trzech
jednostkach chorobowych tj. przewlekłej postępującej oftalmoplegii
zewnętrznej (CPEO), zespole Kearns-Sayre’a (KSS) oraz dziedzicznej
neuropatii nerwu wzrokowego Lebera (LHON).
2. Cel pracy
Celem niniejszej pracy jest omówienie istotnych klinicznie objawów
ocznych chorób mitochondrialnych i przedstawienie ich molekularnego
podłoża.
1
[email protected], Uniwersytet Medyczny w Lublinie, II Wydział Lekarski z Oddziałem
Anglojęzycznym, Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze Okulistyki
2
[email protected], Uniwersytet Medyczny w Lublinie, II Wydział Lekarski z Oddziałem
Anglojęzycznym, Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze Okulistyki
3
[email protected], Uniwersytet Medyczny w Lublinie, I Wydział Lekarski z
Oddziałem Stomatologicznym, Katedra Diagnostyki i Mikrochirurgii Jaskry
31
Karolina Kątska, Jan Ostrowski, Ewa Kosior-Jarecka
3. Mitochondria
3.1. Budowa
Mitochondria są wewnątrzkomórkowymi, sferycznymi lub owalnymi
organellami o wymiarze poprzecznym wynoszącym 0,1-0,5 µm oraz
zmiennej długości. Według teorii endosymbiozy wywodzą się z komórek
prokariotycznych, które w procesie rozwoju zostały włączone do komórek
posiadających jądro komórkowe. Liczba mitochondriów w poszczególnych
komórkach organizmu jest różna, średnio w pojedynczej komórce wynosi
500-2000, brak ich w erytrocytach, natomiast w mięśniach poprzecznie
prążkowanych ich liczba sięga nawet do 10 000 [3]. Ilość mitochondriów
w komórce jest związana z zapotrzebowaniem danej tkanki na energię
pochodzącą z fosforylacji oksydacyjnej. Neurony, komórki mięśni
szkieletowych czy mięśnia sercowego zawierają większą liczbę
mitochondriów niż komórki innych tkanek, co do pewnego stopnia
wyjaśnia ich zwiększoną wrażliwość na defekty mitochondrialne [4].
W budowie tych organelli można wyróżnić cztery główne elementy: błonę
zewnętrzną, przestrzeń międzybłonową, błonę wewnętrzną oraz macierz
mitochondrialną.
3.2. Funkcje
Mitochondria spełniają cztery podstawowe funkcje biologiczne –
dostarczają związków wysokoenergetycznych w postaci ATP, pośredniczą
w śmierci komórek poprzez proces apoptozy, biorą udział w produkcji
ciepła i współtworzą ludzki genom [3]. Funkcje mitochondriów są jednak
znacznie szersze i dotyczą również procesów metabolizmu lipidów,
aminokwasów, węglowodorów i nukleotydów, homeostazy jonowej oraz
ruchu komórek. Poprzez udział w wewnątrzkomórkowej sygnalizacji
apoptozy, mitochondria odgrywają także znaczącą rolę w zachowaniu
równowagi pomiędzy procesami podziałów i śmierci komórek [5]. Jednak
kluczową rolą mitochondriów jest ich udział w tlenowym metabolizmie
komórki. Fosforylacja oksydacyjna generuje większość ATP potrzebnego
komórkom. Jakiekolwiek zaburzenia w wytwarzaniu ATP mają znaczące
skutki nie tylko prowadząc bezpośrednio do utraty ATP, ale także
pośrednio wpływając na inne funkcje, między innymi utrzymanie
prawidłowej homeostazy wapnia w komórkach. Ponadto, upośledzony
metabolizm tych organelli powoduje wytwarzanie dodatkowej ilości
reaktywnych form tlenu (ROS, ang. reactive oxygen forms), które mogą
czynić spustoszenie w komórce, jak również wpływać na procesy
transportu aksonalnego [6].
32
Choroby oczu związane z zaburzeniami mitochondrialnego DNA
3.3. Mitochondrialne DNA (mtDNA) i dziedziczenie mitochondrialne
Mitochondria posiadają swój własny, funkcjonalny genom, oddzielony
od genomu jądrowego (nDNA). MtDNA znajduje się w macierzy
mitochondrialnej i różni się od nDNA w zakresie struktury i funkcji [12].
MtDNA jest dwuniciową, kolistą, superzwiniętą cząsteczką o długości 16,6
tys. par zasad. Mitochondrialny DNA nie jest powiązany z histonami,
a wiążące się z nim białka organizują mitochondrialne genomy
w nukleoidy zawierające kilka cząsteczek mtDNA [5]. Obie nici ludzkiego
mtDNA zawierają łącznie 37 genów kodujących 13 polipeptydów
wchodzących w skład kompleksów białkowych łańcucha oddechowego, 2
rybosomalne RNA (rRNA) oraz 22 cząsteczki tRNA . Pozostała grupa
około tysiąca białek, odpowiedzialnych za funkcje i strukturę
mitochondriów jest kodowana w genomie jądrowym [7].
Dziedziczenie mtDNA różni się od dziedziczenia nDNA zgodnego
z prawami Mendla. MtDNA jest dziedziczone wyłącznie od matki
(Rysunek 1). Cechuje się poliploidalnością – w komórce mogą się
znajdować setki kopii mtDNA, ponieważ każde mitochondrium zawiera
wiele kopii mtDNA, a każda komórka – liczne mitochondria. Zazwyczaj
wszystkie kopie mtDNA są identyczne w obrębie jednego organizmu, co
określa się stanem homoplazmii. Mutacja pojawiająca się w jednej kopii
mtDNA nie dotyczy wszystkich cząsteczek mtDNA obecnych w komórce,
co prowadzi do stanu heteroplazmii. DNA w mitochondriach nie jest
chroniony przez białka histonowe i jest nieustannie eksponowany na
działanie wolnych rodników i reaktywnych form tlenu, dlatego mutacje
w mtDNA obserwowane są stosunkowo często. Są to zarówno mutacje de
novo tzn. niedziedziczone od rodziców, jak również mutacje dziedziczne,
przekazywane z pokolenia na pokolenie [6].
33
Rysunek 1. Rodowód rodziny typowy dla dziedziczenia mitochondrialnego (mtDNA).
Przykład pokazuje pierwszą nosicielkę mutacji, u której poziom heteroplazmii był na tyle
mały, że nie obserwowano objawów klinicznych. U jej potomstwa występują różne
fenotypy. Nie występuje dziedziczenie w linii ojcowskiej [8]
4. Patogeneza i objawy oczne chorób mitochondrialnych
4.1. Komórki zwojowe siatkówki i nerw wzrokowy w kontekście
chorób mitochondrialnych
Komórki zwojowe siatkówki (ang. retinal ganglion cells, RGC) i nerw
wzrokowy są wyjątkowo podatne na dysfunkcję mitochondriów. Przyczyna
tej wrażliwości nie jest do końca wyjaśniona. Istotne znaczenie ma
unikalna struktura nerwu wzrokowego, a w szczególności region blaszki
sitowej, przez którą aksony komórek zwojowych siatkówki opuszczają
gałkę oczną (Rysunek 2). Być może znaczenie ma fakt, że przedblaszkowe
włókna nerwowe nie są zmielinizowane. Badania histologiczne,
histochemiczne i immunocytochemiczne wykazały, że gęstość mitochondriów jest duża w regionie przedblaszkowym, natomiast niska w regionie
pozablaszkowym. Przedblaszkowa część nerwu wzrokowego stanowi więc
obszar szczególnie podatny na niekorzystny wpływ zaburzeń mitochondrialnych. Wysunięto hipotezę, że gradient mitochondrialny nerwów
wzrokowych, utrzymywany przez aksonalny transport i podziały mitochondriów jest stanem fizjologicznym niezbędnym do prawidłowego
funkcjonowania nerwów wzrokowych [9]. Kolejna cecha charakteryzująca
RGC to wysoki poziom aktywności enzymatycznej, co czyni je szczególnie
34
podatnymi na deficyt energetyczny, który jest konsekwencją opisywanych
zaburzeń mitochondrialnych. Zjawiska tego nie można jednak tłumaczyć
wyłącznie deficytem energetycznym, gdyż np. większe wymagania tlenowe
mają fotoreceptory, a ich funkcjonowanie nie jest tak w znacznym stopniu
zaburzone przez choroby mitochondrialne. Opisywane są ponadto inne
schorzenia, które charakteryzują się większymi defektami w funkcjonowaniu łańcucha oddechowego, a nie wiążą się z zanikiem nerwów
wzrokowych [9].
Rysunek 2. Warstwa komórek zwojowych siatkówki (RGC). A - przekrój strzałkowy przez
gałkę oczną. B - rozmieszczenie mitochondriów od ciał komórek zwojowych siatkówki,
poprzez niezmielinizowane (unmyelinated, COX+) aksony w warstwie włókien nerwowych
siatkówki i przechodzące przez blaszkę sitową do tarczy nerwu wzrokowego. Widoczny
spadek liczby mitochondriów w części pozablaszkowej nerwu wzrokowego (myelinated,
COX- ). C – histologiczny przekrój strzałkowy przez gałkę oczną przedstawiający fragment
od siatkówki do tarczy nerwu wzrokowego, blaszkę sitową i część pozablaszkową nerwu
wzrokowego. COX- barwienie na oksydazę cytochromową; lamina cribrosa- blaszka sitowa
[modyfikacja wg 6]
W niniejszej pracy opisano molekularne podłoże przewlekłej
postępującej oftalmoplegii zewnętrznej, zespołu Kearns-Sayre’a
i dziedzicznej neuropatii nerwu wzrokowego Lebera, u podstawy których
leżą zmiany w mitochondrialnym DNA.
35
4.2. Przewlekła postępująca oftalmoplegia zewnętrzna (CPEO)
Przewlekła postępująca oftalmoplegia zewnętrzna jest to wolno
postępująca choroba obejmująca mięśnie zewnętrzne gałki ocznej. CPEO
charakteryzuje się obustronnym opadaniem powiek oraz postępującym
ograniczeniem ruchomości gałki ocznej we wszystkich kierunkach
(Rysunek 3). Funkcjonuje jako odrębna jednostka chorobowa lub może
stanowić element złożonych zespołów wieloukładowych np. zespołu
Kearns-Sayre’a, zespołu MELAS (ang. mitochondrial myopathy,
encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes).
Rysunek 3. Charakterystyczny obraz kliniczny pacjenta z CPEO: poważne ograniczenie
ruchomości gałki ocznej w podstawowych kierunkach, z relatywnie dobrze zachowanym
spojrzeniem w dół. Pacjent został kolejno poproszony o spojrzenie w dół (i), górę (ii), prawo
(iii) i lewo (iv) [2]
Pod względem molekularnym CPEO można podzielić na dwie podgrupy
zależnie od mutacji leżących u podstawy choroby:
 mutacja punktowa mtDNA: A3243G, polegająca na zamianie
adeniny na guaninę w pozycji 3243 w obrębie genu MTTL1
kodującego tRNA dla leucyny. W przebiegu klinicznym cechuje się
występowaniem miopatii, zaburzeń psychicznych, epizodów nagłej
śmierci. Możliwy jest także przebieg, w którym CPEO występuje
jako objaw izolowany;
 liczne mutacje mtDNA o typie delecji skojarzone z defektem genu
10q23.3-q24.3, kodującego prawdopodobnie czynnik jądrowy,
który odpowiada za ochronę mtDNA przed delecjami. Tej postaci
36
CPEO często towarzyszy nasilona skolioza. Przypuszczalną
przyczyną zespołu jest defekt genu kodującego mitochondrialny
czynnik transkrypcyjny A [9, 10].
4.3. Zespół Kearns-Sayre’a (KSS)
Zespół Kearns-Sayre’a cechuje charakterystyczna triada objawówpostępująca zewnętrzna oftalmoplegia (niedowład mięśni gałkoruchowych), zwyrodnienie barwnikowe siatkówki oraz wystąpienie objawów
przed 20 rokiem życia pacjenta. Ponadto zespołowi temu towarzyszy
przynajmniej jeden z następujących symptomów: zaburzenia przewodzenia
w mięśniu sercowym, ataksja móżdżkowa (niezborność) lub zmiany
w płynie mózgowo-rdzeniowym (zawartość białka > 1,0 g/l) [11].
W większości przypadków pierwszym objawem tej choroby jest
pojawiające się symetrycznie obustronne opadanie powiek oraz
oftalmoplegia zewnętrzna. Dopiero w późniejszym okresie choroby, po
około 20 latach, następują zmiany zwyrodnieniowe siatkówki.
Charakterystyczną cechą zespołu Kearns-Sayre’a w badaniu histopatologicznym jest występowanie tzw. włókien szmatowatych w mięśniach,
a badanie w mikroskopie elektronowym wskazuje na obecność
w mięśniach mitochondriów o charakterystycznej strukturze [12]. KSS
spowodowany jest dużymi defektami mtDNA. Najczęściej opisuje się
powstałe de novo, pojedyncze, duże delecje mtDNA obserwowane
u pacjentów w komórkach mięśni poprzecznie prążkowanych oraz rzadziej
w limfocytach krwi obwodowej czy fibroblastach. Rozmiary delecji
zazwyczaj wynoszą od 1,3 do 8 kpz (tysiąc par zasad). Utrata materiału
genetycznego najczęściej mapowana jest w obrębie sekwencji genów
kodujących podjednostki dehydrogenazy NADH, oksydazy cytochromu C
oraz syntazy ATP [13].
4.4. Dziedziczna neuropatia nerwów wzrokowych Lebera (LHON)
Neuropatia Lebera została po raz pierwszy opisana w 1871 r. przez
niemieckiego okulistę Teodora Lebera, jednak dopiero pod koniec lat 80
XX wieku wyjaśniono mechanizm jej dziedziczenia.
Objawy kliniczne LHON występują u pacjentów w późniejszym wieku
w porównaniu z pozostałymi omawianymi chorobami mitochondrialnymi.
Cechą charakterystyczną tej jednostki chorobowej jest gwałtowny
początek, z utratą wzroku najczęściej między 15 a 35 rokiem życia.
Opisywano również przypadki rozpoznania choroby u osób między 2 a 80
rokiem życia. Według piśmiennictwa zdecydowanie częściej na LHON
chorują mężczyźni niż kobiety (8:1). U każdego pacjenta z obustronnym
zapaleniem nerwów wzrokowych, niezależnie od płci i wieku należy brać
37
pod uwagę obecność tego zespołu. Utrata wzroku przebiega bezboleśnie,
początkowo w jednym oku, natomiast zmiany w drugim oku następują
w ciągu kilku dni lub tygodni (nie później niż po 2 miesiącach). Objawy
w czasie ostrej fazy choroby są często subtelne i łatwe do przeoczenia.
U niektórych pacjentów tarcza nerwu wzrokowego może być prawidłowa.
W typowych przypadkach obserwuje się przekrwienie tarczy nerwu
wzrokowego i jej obrzęk, poszerzenie naczyń włosowatych na powierzchni
tarczy nerwu wzrokowego, które może również dotyczyć przylegającej
siatkówki (teleangiektazje), krętość naczyń siatkówki oraz obrzęk
okołotarczowej warstwy włókien wzrokowych (Rysunek 4). Z czasem
teleangiektazje ustępują, natomiast dochodzi do postępującego zaniku
nerwów wzrokowych. W badaniu pola widzenia stwierdza się występowanie mroczka centralnego, obejmującego też plamkę ślepą [14, 15]. Poza
objawami związanymi z narządem wzroku w LHON mogą pojawić się
objawy neurologiczne (obwodowa neuropatia, dystonia, myoclonus) oraz
kardiologiczne (zaburzenia rytmu serca, niewydolność krążenia) [9].
Rysunek 4. Wygląd tarczy nerwu wzrokowego fazie ostrej neuropatii Lebera. Widoczne
przekrwienie tarczy nerwu wzrokowego, obrzęk warstwy włókien nerwowych siatkówki
oraz krętość naczyń [9]
Dziedziczna neuropatia nerwów wzrokowych Lebera spowodowana jest
mutacjami w mitochondrialnym DNA dziedziczonym wyłącznie od matki.
W dziedziczeniu tym, zwanym również matczynym, chora kobieta
przekazuje zmutowany gen mtDNA całemu swojemu potomstwu,
niezależnie od płci. Odziedziczenie mutacji nie zawsze jednak
automatycznie oznacza wystąpienie choroby [16].
38
Dotychczas opisano ponad 30 mutacji punktowych zidentyfikowanych
u pacjentów z LHON. W około 90% przypadków jest wywołana mutacją
jednego z trzech genów kodujących podjednostki kompleksu I łańcucha
oddechowego [10]:
 mutacja w pozycji 11778 genu kodującego podjednostkę
4 dehydrogenazy NADH kompleksu I;
1 dehydrogenazy NADH w kompleksie I;
6 dehydrogenazy NADH w kompleksie I.
U pacjentów z mutacją G11778A obserwuje się dużo cięższe objawy
choroby (w porównaniu z dwiema pozostałymi zmianami), a spontaniczną
poprawę wzroku w przypadku tego wariantu obserwowano w 2-17% rodzin
z LHON. W przypadkach G3460A i T14484 poprawa wzroku
obserwowana była odpowiednio w 20-40% i 37-70% rodzin [10].
5. Diagnostyka chorób mitochondrialnych
Choroby mitochondrialne są istotnym wyzwaniem diagnostycznym ze
względu na dużą różnorodność fenotypową. Do tej pory nie opracowano
„złotego standardu” postępowania. Każdego pacjenta należy traktować
indywidualnie.
Diagnostyka
wymaga
zintegrowanych
działań
obejmujących badania: kliniczne, elektrofizjologiczne, obrazowe, histologiczne, biochemiczne oraz genetyczne. Ze względu na trudności
w postawieniu ostatecznego rozpoznania oraz na fakt, że w większości
przypadków schorzenia te mają powolny, postępujący przebieg, zaleca się,
aby pacjenci zgłaszali się regularnie na wizyty lekarskie. Należy
podkreślić, że choroby mitochondrialne mają często charakter sporadyczny,
a ich obraz kliniczny nie pozwala na przyporządkowanie do określonej
jednostki chorobowej. Niemniej jednak pewne klasyczne objawy kliniczne,
w tym charakterystyczne objawy oczne mogą sugerować obecność choroby
mitochondrialnej [3]. U chorych tych właściwe jest od razu wykonanie
badania w kierunku określonych mutacji. Badanie genetyczne
przeprowadzone w tych przypadkach pozwoli jednoznacznie potwierdzić
lub wykluczyć diagnozę, ocenić rokowanie oraz podjąć próbę poradnictwa
genetycznego. Niestety u wielu chorych objawy są niejednoznaczne,
dlatego konieczne są dodatkowe badania diagnostyczne. Rysunek 5
przedstawia zalecany algorytm diagnostyczny, mający na celu określenie
fenotypu oraz różnicowanie z innymi chorobami [8].
39
Rysunek 5. Algorytm postępowania diagnostycznego w przypadku podejrzenia choroby
mitochondrialnej. CSF- płyn mózgowo-rdzeniowy (ang- cerebrospinal fluid) [8]
Biopsja mięśnia jest konieczna u większości chorych [8]:
 w celu przeprowadzenia badania histologicznego - mitochondria
zgrupowane pod sarkolemą, dają charakterystyczny obraz tzw.
„włókien szmatowatych" (ang. ragged red fibre) w barwieniu
trichromem Gomoriego;
 w celu analizy biochemicznej kompleksów łańcucha oddechowego;
 w celu przeprowadzenia badania histochemicznego - badanie to
pozwala wykazać aktywność kompleksów II i IV w poszczególnych włóknach mięśniowych.
Diagnostyka różnicowa chorób mitochondrialnych obejmuje miastenię
oczną, zapalenie mięśni ocznych, orbitopatię tarczycową, dystrofię ocznogardłową i inne choroby neurodegeneracyjne [3].
6. Leczenie
W oparciu o aktualne piśmiennictwo można stwierdzić, że żadna
z proponowanych do tej pory terapii chorób mitochondrialnych nie jest
skuteczna [17]. Leczenie tych chorób ma jedynie charakter objawowy.
40
W praktyce klinicznej zaleca się pacjentom aktywność fizyczną.
Równocześnie stosuje się leczenie polegające na łagodzeniu objawów
poprzez farmakoterapię i interwencję chirurgiczną oraz na usuwaniu
i neutralizowaniu szkodliwych metabolitów. Ze względu na towarzyszący
chorobom mitochondrialnym deficyt energetyczny zaleca się pacjentom
suplementację witamin i koenzymów m.in. koenzymu Q10, witaminy C,
witaminy K, ryboflawiny i tiaminy [18]. W chorobach, którym towarzyszy
opadanie powiek (ptoza) zaleca się korektę chirurgiczną. Ma ona
szczególne znaczenie u osób, którym opadająca powieka ogranicza pole
widzenia. Wybór metody operacyjnej zależy przede wszystkim od tego
w jakim stopniu zachowana jest czynność mięśnia dźwigacza powieki.
W części przypadków postępujące osłabienie mięśni może być powodem
nawrotu ptozy, co stanowi wówczas wskazanie do ponownej interwencji
chirurgicznej. Pacjenci z KSS, u których stwierdzono zaburzenia przewodnictwa mięśnia sercowego powinni być objęci stałą opieką kardiologiczną.
W niektórych przypadkach w celu prewencji stanów nagłych tj. nagłej
śmierci sercowej zaleca się wszczepienie rozrusznika serca, nawet
u pacjentów bezobjawowych [3].
7. Podsumowanie
Choroby mitochondrialne stanowią heterogenną grupę schorzeń
obejmującą różne tkanki i narządy, głównie te, które są w wysokim stopniu
uzależnione od metabolizmu tlenowego. Podłoże opisywanych chorób
stanowią defekty mitochondrialnego DNA, a także genomu jądrowego
mającego wpływ na funkcjonowanie mitochondriów. Manifestacja oczna
stanowi istotny element obrazu klinicznego wielu spośród tych chorób,
a w szczególności w przewlekłej postępującej oftalmoplegii zewnętrznej,
zespole Kearns-Sayre’a oraz dziedzicznej neuropatii nerwów wzrokowych
Lebera. Ze względu na różnorodność fenotypową, schorzenia te stanowią
istotne wyzwanie diagnostyczne. Rokowanie zależy od objawów klinicznych, jednak nawet w odniesieniu do konkretnego zespołu jest
nieprzewidywalne. Dokładne poznanie patogenezy, powikłań i skutków
chorób mitochondrialnych stanowi pierwszy krok w kierunku ich
skutecznego wykrywania i leczenia.
41
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
McFarland R., Taylor R. W., Turnbull D. M. A clinical perspective on
mitochondrial disease, The Lancet Neurology., 8 (2010), s. 829-840
Gorman G. S., Taylor R. W. Mitochondrial DNA abnormalities in
ophthalmological disease., Saudi Journal of Ophthalmology, 25 (2011), s. 395-404
Finsterer J. Mitochondriopathies, European Journal of Neurology., 11 (2004),
s. 163-186
Kotulska A., Kucharz E. J. Miopatie mitochondrialne., Terapia, 5 (2004), s.
43-48.
Brągoszewski P., Ostrowski J., Medycyna mitochondrialna, Borgis - Postępy
Nauk Medycznych., 2 (2009), s. 138-148
Osborne N. N. Mitochondria: Their role in ganglion cell death and survivalin
primary open angle glaucoma, Experimental Eye Research., 90 (2010), s. 750-757
Carellia V., Ross-Cisnerosa F. N., Sadun A. A. Mitochondrial dysfunction as a
cause of optic neuropathies, Progress in Retinal and Eye Research., 23 (2004),
s. 53-89
http://www.mp.pl/pediatria/artykuly-wytyczne/artykulyprzegladowe/show.html?id=63388
Yu-Wai-Man P., Griffiths P. G., Hudson G., Chinnery P. F. Inherited
mitochondrial optic neuropathies, Journal of Medical Genetics., 3 (2009),
s.145-158
Hevelke A., Skopiński P.Choroby mitochondrialne i ich udział w patologii
narządu wzroku, Okulistyka., 4 (2002), s. 22-29
Finsterer Central nervous system manifestations of mitochondrial disorders,
Acta Neruologica Scandinavica., 11 (2006), s. 217-238
Berardo A., DiMauro S., Hirano M. A diagnostic algorithm for metabolic
myopathies, Current Neurology and Neuroscience Reports., 3(2010), s.118-26
Rydzanicz M., Mrugacz M., Gajęcka M. Mutacje mitochondrialnego DNA
w chorobach narządu wzroku- dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego
Lebera oraz zespół Kearnsa, Klinika Oczna., 7-9 (2008), s. 321-324
Sadun F., De Negri A. M., Carelli V., Salomao S. R., Berezovsky A., Andrade
R. Ophthalmologic findings in a large pedigree of 11778/Haplogroup J Leber
hereditary optic neuropathy, American Journal of Ophthalmology.,137, 2
(2004), s. 271-277
Newman-Toker D. E., Horton J. C., Lessell S. Recurrent visual loss in Leber
hereditary optic neuropathy, Archives of Ophthalmology.,121,2 (2003) s. 288-29
Newman N. J. Hereditary optic neuropathies: from the mitochondria to the
optic nerve, American Journal of Ophthalmology., 140, 3, (2005), s. 517-523
Pfeffer G., Majamaa K., Turnbull D. M., Thorburn D., Chinnery P. F.
Treatment for mitochondrial disorders, Cochrane Database Syst Rev., 4,
(2005), CD004426
Wojewoda M., Zabłocki K., Szczepanowska J. Choroby spowodowane
mutacjami w mitochondrialnym DNA, Postępy Biochemii., 57 , 2 ,(2011), s.
222-229
42
Streszczenie
Choroby mitochondrialne są grupą klinicznie różnorodnych schorzeń spowodowanych
sporadycznymi lub dziedzicznymi mutacjami w jądrowym lub mitochondrialnym DNA
określonych genów. Choroby te dotyczą wielu narządów, aczkolwiek objawy oczne są
jednym z ważniejszych objawów manifestujących się klinicznie. Objawy neurookulistyczne
chorób mitochondrialnych są częste i obejmują zaburzenia siatkówkowe, plamkowe i nerwu
wzrokowego, zewnętrzną oftalmoplegię z opadaniem powiek. Objawy oczne rzadko
występują jako jedyne i na ogół towarzyszą neurologicznym lub/i układowym. Najbardziej
wyrażone są w następujących schorzeniach mitochondrialnych: dziedziczna neuropatia
nerwu wzrokowego Lebera (LHON), zespół Kearns-Sayre'a (KSS) oraz przewlekła
postępująca oftalmoplegia zewnętrzna (CPEO). W CPEO często spotyka się obustronne
opadanie powiek z następującym ograniczeniem ruchomości gałki ocznej we wszystkich
kierunkach. Choroba postępuje i mięśnie oczne ulegają zwłóknieniu. Często spotyka się
osłabienie mięśnia okrężnego oka i mięśni twarzy oraz towarzyszącą retinopatię
barwnikową. Najbardziej znaną postacią kliniczną CPEO jest zespół Kearns-Sayre'a. KSS
charakteryzuje triada objawów: zewnętrzna oftalmoplegia, retinopatia barwnikowa oraz
objawy ujawniające się w ciągu pierwszej lub drugiej dekady życia. LHON ujawnia się we
wczesnej dorosłości jako postępujące i nieodwracalne uszkodzenie nerwów wzrokowych.
Diagnostyka obejmuje dokładny wywiad genetyczny, badania histochemiczne oraz
biochemiczne, poprzedzone biopsją mięśnia oraz badania molekularne DNA. Leczenie jest
objawowe.
Słowa kluczowe: choroby mitochondrialne, mitochondrialny DNA, przewlekła postępująca
oftalmoplegia zewnętrzna, zespół Kearns- Sayre’a, dziedziczna neuropatia nerwu
wzrokowego Lebera
Ophthalmological disease related to mitochondrial DNA abnormalities
Abstract
Mitochondrial disorders are a group of clinically heterogeneous diseases caused by sporadic
or inherited mutations in nuclear or mitochondrial DNA. Although they can affect many
organs, ocular involvement is a significant clinical feature of mitochondrial diseases.
Neuroophthalmic manifestations of mitochondrial disorders are common and include retinal,
macular and optic nerve dysfunctions, external ophthalmoplegia with ptosis and
retrochiasmal visual loss. Ocular features are rarely in isolation and may be associated with
neurological and/or systemic symptoms. The most prominent ocular manifestations are
present in the following mitochondrial disorders: Leber’s hereditary optic neuropathy
(LHON), Kearns-Sayre Syndrome (KSS), Chronic progressive external ophthalmoplegia
(CPEO).
Patients with CPEO often exhibit initial bilateral ptosis followed by limitation of ductions in
all directions. Disorder progresses and the muscles become fibrotic. Weakness of the
orbicularis oculi and facial muscles is found commonly, accompanied by pigmentary
retinopathy.. Its best known subtype is KSS. KSS is characterized by the triad of symptoms
such as: external ophthalmoplegia, pigmentary retinopathy and cardiac conduction block
during the first or second decade of life. LHON manifests in young adulthood as a
distinctive heredodegenerative optic neuropathy. Diagnosis includes detailed family medical
history, biochemical and histochemical investigations preceded by muscle biopsy and DNA
molecular testing. Treatment of patients with mitochondrial disorders is only symptomatic.
Keywords: mitochondrial disorders, mitochondrial DNA, chronic progressive external
ophthalmoplegia, Kearns-Sayre syndrome, Leber’s hereditary optic neuropathy
43
Małgorzata Janowska1, Hanna Karakuła-Juchnowicz2,
Andrzej Czernikiewicz3
Czy „smutek będzie zawsze?”
– o zapalnej etiologii depresji
1. Wstęp
Choroby psychiczne towarzyszą ludzkości od jej zarania, a ich opisy
można znaleźć nie tylko w Starym i Nowym Testamencie, ale także
w biografiach ludzi znanych takich jak V. Wolf, E. Hemingway’a,
Z. Herberta oraz V. Van Gogh’a [1, 2].
Koncentrując się na depresji – już w starożytności Hipokrates (V/IV
w. p.n.e) wysunął teorię, iż jeden z czterech krążących w organizmie soków
– czarna żółć, prowadzi do wystąpienia melancholii, której opis odpowiadał
teraźniejszej depresji. W pismach Aretejosa z Kapadocji (II w.p.n.e.)
zamieszczone są opisy stanów definiowane dziś jako zespół objawów
typowy dla manii i depresji [1].
Termin „depresja” został wprowadzony w XIX w. przez W. Cullen’a
w miejsce stosowanego wcześniej terminu „melancholia”, na określenie
pogorszenia ogólnego funkcjonowania psychicznego i fizycznego [3].
W tym samym okresie, austryjacki uczony, Hofbauer w swojej pracy pt.
„Infectiopsychica”, snuł rozważania dotyczące zależności pomiędzy
stanami infekcji a występowaniem chorób psychicznych. W 1927 r.
J. Wagner-Jauregg otrzymał Nagrodę Nobla za innowacyjny sposób
leczenia zaburzeń psychicznych w przebiegu kiły układu nerwowego
poprzez infekowanie chorych malarią [4].
W 1964 r.Solomon i Moos wyodrębnili nową dziedzinę immunologii –
psychoimmunologię, natomiast dzięki Aderowiw 1981 r.powstała
psychoneuroimmunologia [4].
1
[email protected], I Klinika Psychiatrii, Psychoterapii i Wczesnej
Interwencji, I Wydział Lekarski z Oddziałem Stomatologicznym, Uniwersytet Medyczny
w Lublinie
2
[email protected] I Klinika Psychiatrii, Psychoterapii i Wczesnej
Interwencji, I Wydział Lekarski z Oddziałem Stomatologicznym, Uniwersytet Medyczny
w Lublinie
3
[email protected], Zakładu Logopedii i Językoznawstwa Stosowanego,
Wydział Humanistyczny, UMCS
44
Czy „smutek będzie zawsze?” – o zapalnej etiologii depresji
Warto zastanowić się czy parafraza ostatnich przed śmiercią słów
Vincenta van Gogh’a skierowanych do brata - „smutek będzie zawsze” jest
tezą nadal aktualną [5].
2. Cel pracy
Celem niniejszej pracy było przedstawienie roli układu
immunologicznego w patogenezie depresji.
W poniższym artykule zostaną omówione dane epidemiologiczne,
podstawowe kryteria rozpoznania zaburzeń depresyjnych. Informacje
dotyczące zależności między aktywnością układu immunologicznego, jego
oddziaływaniem na oś podwzgórze-przysadka nadnercza (oś HPA
hypothalamic-pituitart-adrenalaxis) oraz na szlak przemian tryptofanu
zostaną także ujęte w dalszej części pracy. Opisano również metody terapii
w leczeniu zaburzeń depresyjnych.
Dla potrzeb pracy dokonano analizy dostępnych pozycji
bibliograficznych.Materiały uzyskano z doniesień krajowych i zagranicznych oraz publikacji PUB MED. Wyniki uporządkowano i opracowano
metodą analizy opisowej.
4. Epidemiologia depresji
Według danych WHO z 2012 roku, depresja dotyka ok. 350 milionów
ludzi na całym świecie, przy czymkobiety cierpią dwu- lub nawet
trzykrotnie częściej niż mężczyźni [6, 7].
Według raportu GUS (data sporządzenia 07.07.2011r.) w Polsce na
depresję cierpi około 1,5 miliona osób [8].
Niestety, liczba chorych na depresję w ciągu najbliższych lat, będzie
wzrastała. WHO prognozuje, iż w 2020 r., obok choroby niedokrwiennej
serca będzie ona główną przyczyną niepełnoprawności na świecie [9].
5. Kryteria rozpoznania
Stawiając rozpoznanie zaburzeń nastroju należy wziąć pod uwagę
całokształt obrazu klinicznego. Powinno się ocenić aktualny stan pacjenta
oraz porównać go ze stanem sprzed choroby. Niezbędne jest także
określenie przybliżonych kryteriów czasowych dla obserwowanych zmian.
Niezmiernie istotne jest także uzupełnienie wywiadu zebranego od
pacjenta, informacjami od rodziny. Stawiając rozpoznanie epizodu
depresyjnego (łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego) należy uwzględnić następujące kryteria diagnostyczne (według międzynarodowej
klasyfikacji ICD-10) – epizod depresyjny można stwierdzić gdy: przez 14
45
Małgorzata Janowska, Hanna Karakuła-Juchnowicz, Andrzej Czernikiewicz
dni i więcej, utrzymywały się następujące objawy obniżenie nastroju,
anhedonia, spadek energii, męczliwość, osłabienie koncentracji, zaburzenia
snu (wczesne budzenie się), obniżenie apetytu i masy ciała, pogorszenie
samooceny, utrata libido. Typowe dla choroby są także wahania rytmów
dobowych. Uwzględniając liczbę objawów epizod klasyfikuje się jako
lekki, umiarkowany lub ciężki. [9, 10].
Niejednokrotnie u chorych na depresję obserwuje się współistnienie
chorób
kardiologicznych,
endokrynologicznych,
neurologicznych
i onkologicznych. Należy zawsze zróżnicować czy zgłaszane przez
pacjenta dolegliwości wynikają z dysfunkcji somatycznej, występującego
otępienia czy są wyrazem zaburzeń nastroju [11, 12].
6. Etiologia zaburzeń depresyjnych
Depresja jest chorobą polietiologiczną. Koincydencja czynników
genetycznych, fizycznych oraz sytuacji stresowych, niejednokrotnie
prowadzi do wystąpienia zaburzeń nastroju [9]. Sytuacje stresowe mające
miejsce we wczesnych etapach życia, mogą prowadzić do zaburzeń
nastroju w wieku dorosłym, przebiegających z reakcją zapalną[13].
Zgodnie z założeniem teorii neuroanatomicznej depresji, jest ona
skutkiem zwiększonej pobudliwości prawej kory czołowej. W badaniu
wolumetrycznym uwidaczniają się zmiany w zakresie spadku objętości
kory przedczołowej i zakrętu obręczy. Obserwuje się także atrofię
hipokampa [14, 15]. Hipoteza biochemiczna głosi natomiast, iż wystąpienie
objawów
depresyjnych
jest
skutkiem
obniżenia
stężenia
neuroprzekaźników – noradrenaliny, dopaminy, kwasu gammaminomasłowego (GABA) oraz serotoniny [9, 15].
W ciągu ostatnich lat na znaczeniu zyskuje nowa teoria głosząca, iż
proces zapalny typu „lowgrade” może być przyczyną wystąpienia zaburzeń
afektywnych i zakłada on, iż za zmiany aktywności układu
immunologicznego mogą odpowiadaćnp. infekcje bakteryjne Mycoplasma
oraz zakażenia wirusowe – CMV, wirus grypy, wirus Borna, HIV, HSV[4].
Poznane dotychczas związki między układem opornościowym a
zaburzeniami nastroju, zostaną omówione w dalszej części artykułu.
7. Metabolizm serotoniny
Kolejną z teorii patogenetycznych depresji jest teoria katecholaminowa.
Zakłada ona, iż u podłoża choroby leży obniżenie poziomu monoamin
w OUN [16].
Serotonina powstaje na skutek dwuetapowej przemiany egzogennego
aminokwasu - tryptofanu. Całkowita jego pula jest rozdzielna w organizmie
46
na część przeznaczoną do syntezy białek (4%) oraz część niebiałkową,
wykorzystywaną w innych reakcjach [17].
Niebiałkowy szlak metabolizmu tryptofanu możne przebiegać poprzez:
 rozerwanie pierścienia indolowanego przy udziale IDO (2,3dioksygenazy indoleaminy), prowadząc do otrzymania kynureniny;
 dekarboksylację do tryptaminy oraz
 hydroksylacje z przekształceniem do 5-hydroksytryptofanu,
a następnie do serotoniny [17].
Kynurenina ulega przekształceniu do kwasu kynurenionwego, kwasu
antranilowego oraz 3-hydroksykynureniny. Ostatni związek poprzez szereg
procesów ulegają przekształceniu w kwas chinolinowy, a następnie
w dwunukleotyd kwasu nikotynowego (NAD+) [18].
8. Przekaźnictwo glutaminergiczne – mechanizm i znaczenie
W ośrodkowym układzie nerwowym występuje przekaźnictwo
z udziałem dwóch grup aminokwasów: pobudzających bądź hamujących.
Kwas glutaminowy, kwas asparaginowy, kwas homocysteinowy oraz kwas
chinolinowy są aminokwasami pobudzającymi [19].
Według dostępnych źródeł przekaźnictwo glutaminergiczne stanowi
około połowę całego przekaźnictwa w OUN [20], natomiast całość
transmisji z wykorzystaniem aminokwasów pobudzających stanowi ok.
75% [19].
Jak wspomniano powyżej, kwas glutaminowy stanowi kluczowy
neuroprzekaźnik w OUN. Reguluje on procesy migracji i proliferacji
neuronów, odpowiada za dojrzewanie neuronów,a także za pamięć i proces
uczenia się. Zbyt duża koncentracja glutaminianu działa toksycznie na
neurony. Skutkiem tej cytotoksyczności może być m. in. choroba
Parkinsona, choroba Alzheimera lub udar mózgu [21].
Dogłębne poznanie szlaku glutaminergicznego może przyczynić się do
rozwoju oryginalnych metod terapeutycznych dla tej choroby, np.
z wykorzystaniem ketaminy jako prototypu leku nowej generacji [22].
Pobudzenie receptorów NMDA jest jednym ze sposobów transmisji
informacji występujących przy przekaźnictwie glutaminergicznym.
Receptory NMDA są receptorami jonotropowymi [19]. Ich powszechne
występowanie w OUN oraz działanie poprzez mechanizm podwójnego
bramkowania oraz duża zdolność do przepuszczania jonów wapniowych,
skutkują udziałem w procesach związanych z pamięcią i uczeniem się,
plastycznością neuronów oraz dojrzewaniem komórek nerwowych [23].
Wytwarzany w astrocytach [24] kwas kynureninowy (KYNA) jest
jedynym poznanym endogennym antagonistą receptora NMDA. Łączy się
ze strychnino-niezależną częścią receptora [19]. KYNA blokuje
47
presynaptyczne autoreceptory NMDA. Działa także na receptory
nikotynowe, niekompetycyjnie je blokującOba mechanizmy powodują
hamowanie uwalniania kwasu glutaminowego [25].
9. Zmiany osi HPA a depresja
W patogenezie depresji kluczową rolę odrywa aktywacja osi
podwzgórze-przysadka-nadnercza (oś HPA - hypothalamic-pituitaryandrenalaxis), czego wyrazem jest wzrost osoczowego stężenia kortyzolu
wraz z zaburzeniem mechanizmu sprzężenia zwrotnego [26].Obserwuje się
ponadto, niekorzystny wpływ sterydów na metabolizm tryptofanu [24].
Według danych z literatury dokomorowepodanie kortykoliberyny
powoduje lęk oraz depresję (dane przedkliniczne) [27]. Kortykoliberyna
wykazuje działanie agonistyczne dla dwóch typów receptora: CRF1 oraz
CRF2. Antagoniści receptora CRF1 wykazują obiecujące prognozy co do
wykorzystania
ich
jako
nowych
leków
przeciwlękowych
i przeciwdepresyjnych [27].
Na skutek spadku liczby obwodowych receptorów sterydowych,
regulujących ujemne sprzężenie zwrotne, rozwijają się zaburzenia
całodobowego wydzielania ACTH, zwiększa się stężenie wolnego
kortyzolu w moczu oraz brak jest zahamowania sekrecji ACTH
i kortykosteroidów w teście z użyciem deksametazonu[27].
Nie od dziś znany jest fakt, iż ośrodkowy układ nerwowy stanowi
„centrum dowodzenia autonomicznego i somatycznego [28]. Dzięki
neuronalnej sieci połączeń między poszczególnymi strukturami mózgowia,
możliwe jest zawiadamianie reakcją organizmu w odpowiedzi na
poszczególne bodźce zewnętrze.
Funkcjonowanie osi HPA jest także modyfikowane w znacznym stopniu
przez kwas glutaminowy – na skutek jego podania dokomorowego lub do
jądra przykomorowego podwzgórza, dochodzi do zwiększonej sekrecji
ACTH [27].
10. Udział układu immunologicznego w patogenezie depresji
Coraz częściej etiologia zaburzeń afektywnych związana jest ze
współistniejącym stanem zapalnym. Potwierdzeniem tej teorii są
obserwacje dotyczące zachwiania równowagi między cytokinami
prozapalnymi i przeciwzapalnymi w depresji, z przewagą cytokin
prozapalnych, czyli IL-1, IL-6, interferonu γ oraz TNFα. Badania
przeprowadzone w latach 90-tych dowiodły występowania nadmiernej
aktywacji układu immunologicznego u pacjentów cierpiących na depresję
[4]. Zwiększony poziom cytokin prozapalnych koreluje z ciężkością
depresji [29].
48
Mediatory reakcji zapalnej przedostają się od OUN poprzez połączenie
z białkami transportowymi lub wykorzystując mikropory bariery krewmózg [30]. Po wniknięciu do mózgowia łączą się ze swoistymi receptorami
w obrębie hipokampa oraz neuronów podwzgórzowych [4], choć istnieje
również teoria głosząca, iż są one wytwarzane de novo w mikrogleju [31].
Poniżej zostaną po krótce omówione najistotniejsze dla depresji
mediatory reakcji zapalnej tj. interleukina 1 (IL-1), interleukina 6 (IL-6),
czynnik martwicy guza α (TNFα) oraz interferon γ.
IL-1, wytwarzana przez monocyty i makrofagi, stymuluje wątrobę do
syntezy białek ostrej fazy, pobudza fibroblasty do uwalniania IL-6, wpływa
na limfocyty T, prowadząc do zwiększonej syntezy IL-2 oraz interferonu γ.
Ponadto, wzmaga przepuszczalność nabłonka, aktywuje osteoklasty, nasila
proteolizę oraz oddziaływuje na ośrodek termoregulacji w mózgu
powodując wzrost temperatury. Moduluje także aktywność osi HPA,
poprzez nasilenie wydzielania ACTH[32].
IL-6 produkują monocyty, makrofagi, fibroblasty, komórki śródbłonka,
limfocyty T i B, keratynocyty oraz chondrocyty. Induktorem jej
wydzielania jest IL-1. Jest ona główną cytokinąstymulującą wystąpienie
reakcji ostrej fazy. Odpowiada za różnicowanie się przeciwciał w klasy
oraz podwyższa temperaturę ciała [32].
Produkcja interferonu γ odbywa się w limfocytach T, w komórkach
NK oraz komórkach NKT [32]. Wywiera on wpływ na: aktywację
makrofagów, indukcję wytwarzania IL-1, TNFα, nasilenie fagocytozy oraz
ekspresji cząstek MHC [32].
Czynnik martwicy guza - TNFα produkowany jest przez monocyty
i makrofagi. Parakrynowo oddziałuje na makrofagi stymulując je do
produkcji cytokin prozapalnych. Nasila wytwarzanie białek ostrej fazy
w wątrobie. Oddziałuje na limfocyty T nasilając produkcję interferonu γ.
Jego działanie na OUN powoduje podwyższenietemperatury ciała oraz
senność. Przewlekła nadprodukcja TNFα sprzyja spadkowi masy ciała,
reakcjom katabolicznym, utracie apetytu, hepatosplenomegalii oraz
zmianom miażdżycopodobnym [32].
Cytokiny prozapalne powodują typową dla depresji, zwiększoną syntezę
pozytywnych białek ostrej fazy m.in. CRP, haptoglobiny, kwaśnej
glikoproteiny, hemopeksyny, ceruloplazminy, α1-antychymotrypsyny [4, 33].
Kluczowym dla depresji jest wpływ cytokin prozapalnych na regulację
snu, łaknienia, funkcji poznawczych [33].
Wymienione uprzednio mediatory reakcji zapalnej oddziałują również
na oś HPA.
IL-1 oraz IL-6 zwiększają sekrecję CRH oraz zaburzają ujemne
sprzężenie zwrotne, poprzez oddziaływanie na transkrypcję genów
receptorów
glikokortykosteroidowych
[14].
Według
badań
49
przeprowadzonych na modelu zwierzęcym podanie IL-1 oraz TNFα
powoduje u nich wystąpienie cech zespołu depresyjnego takich jak
anhedonia oraz spadek apetytu [14].
Mechanizm patogenetyczny depresji związany z udziałem IL-6 jest w
większości taki sam jak dla IL-1. Jednak, podwyższenie poziomu IL-6
przypuszczalnie sprzyja także wytwarzaniu przeciwciał antyserotoninowych [4]. U pacjentów, u których wystąpił brak odpowiedzi na
stosowaną terapię przeciwdepresyjną zaobserwowano wzrost stężenia IL-6
[30]. Jedynym lekiem przywracającym równowagę osoczowego stężenia
IL-6 jest fluoksetyna [33]. Są nawet propozycje, żeby interleukinę-6 uznać
za biologiczny marker depresji [34].
Kolejnym mediatorem reakcji zapalnej wykazującym szczególne
znaczenie dla patogenezy depresji jest TNFα. Potwierdzeniem dla związku
między zaburzeniami nastroju a poziomem TNFα, jest fakt, iż u osób
z depresją w porównaniu do osób zdrowych obserwuje się wzrost stężenia
powyższej cytokiny [35]. Leczenie zabiegami elektrycznymi normalizuje
stężenie TNFα [35]. Ponadto, antagoniści TNFα wykazują działanie
przeciwdepresyjne [30].
Wśród cytokin związanych z patogenezą depresji, szczególna rolę
odgrywają interferony. Tezę zdają się potwierdzać badania pacjentów
poddanych terapii interferonem α– od 20% do 50% osób rozwinęło objawy
zespołu depresyjnego w ciągu kilku miesięcy od początku terapii [31]. Inni
autorzy wskazują, iż problem ten może dotyczyć nawet 70% pacjentów
[36], a rekomendowanym lekiem w depresji indukowanej interferonem jest
citalopram, w kuracji co najmniej 12-tygodniowej [36].
Cytokiny prozapalne oddziałują także na szlak przemian tryptofanu poprzez aktywację 2,3-dioksygenzy indoleaminy, enzymuzaangażowanego
w przemianę aminokwasu w kynureninę, (KYN) [24].
11. Zależności neurotrofiny-depresja
Neurotrofiny są substancjami białkowymi, uwalnianymi przez neurony
do przestrzeni międzykomórkowej, pobudzającymi i regulującymi
neurogenezę. Zalicza się do nichneurotrofinę-3 (neurotrophin-3 NT-3),
neutrofinę-4/5 (neurotrophin-4/5 NT4/5), czynnik wzrostu nerwów
(NerveGrowthFactorNGF) oraz czynnik wzrostu nerwów pochodzenia
mózgowego (Brain-DerivedNeurothropicFactorBDNF) [37].
Jedna z teorii etiologicznych depresji zakłada, iż do powstania tego
zaburzenia prowadzi upośledzona neurogeneza i plastyczność neuronów.
Szczególną rolę dla powstania zaburzeń depresyjnych przypisuje się
BDNF. Związek między wystąpieniem depresji wysunięto na postawie
obserwacji pacjentów z objawami zespołu depresyjnego – wraz
50
z nasileniem objawów depresyjnych, występowało obniżenie poziomu
BDNF zarówno w osoczu, jak i w OUN. Według badania Filusia
i Rybakowskiego, poziom BDNF podnosi się na skutek leczenia
przeciwdepresyjnego [38,39].
12. Terapia zaburzeń depresyjnych
Leczenie depresji zmieniało się przez wieki. Dla przykładu w XVII
wieku w do terapii melancholii stosowano chininę, kamforę, związki
arsenu, liście pokrzywy, środki przeczyszczające. Pomocne miały być także
upusty krwi, stosowanie środków przeczyszczających, wysiłek fizyczny,
ciepłe kąpiele, muzykoterapia, długi sen a także intensywne pożycie
seksualne [3].
W chwili obecnej rozpoczynając terapię depresji istotne jest
odpowiednio wczesne włączenie farmakoterapii. Lekami I rzutu pozostają
leki z grupy SSRI (np. citalopram, escitalopram, sertralina, fluoksetyna),
SNRI (wenlafaksyna, duloksetyna, mirtazapina), preparatu wpływającym
na przekaźnictwo noradrenergiczne (mianseryna, reboksetyna) lub leku
wykazującym działanie na przekaźnictwo serotoninergiczne (trazodon) [9].
Poza leczeniem farmakologicznym niejednokrotnie niezbędne jest podjęcie
psychoterapii poznawczej, interpersonalnej lub terapii małżeńskiej [9].
W leczeniu depresji znaczenia nabiera także wspomagająca terapia
żywieniowa. Ze względu na nową hipotezę wiążącą występowanie depresji
ze stanem zapalnym powstałym na skutek „zespołu przesiąkliwego jelita”
(leakygutsyndorme LGS) [40], bardzo istotne stało się rozszerzenie wiedzy
na temat wpływu diety na zdrowie psychiczne.
Zdobyczą ostatnich lat wśród nauk o człowieku, jest psychodietetyka –
dziedzina zajmująca się zagadnieniami wpływu diety na dobrostan
psychiczny.
Za zachowanie równowagi immunologicznej odpowiada bariera
jelitowa. Jej nieszczelność prowadzi do aktywacji odpowiedzi
immunologicznej, przebiegającej ze zwiększoną syntezą IgG oraz
nadprodukcją cytokin prozapalnych [40].
Często podkreślanym zagadnieniem w ostatnich latach pozostaje wpływ
kwasów omega-3 na nasze zdrowie. Dotychczas skupiano się głównie na
ich protekcyjnym działaniu w chorobach układu sercowo-naczyniowego.
Doniesienia
kliniczne
wykazują
wyraźną
zależność
między
występowaniem depresji a spadkiem stężenia kwasów w organizmie [41].
Jak wynika z badań przeprowadzonych przez Krawczyka
i Rybakowskiego, stan pacjentów leczonych terapią skojarzoną kwasami
omega-3 i lekami przeciwdepresyjnymi, poprawia się w stopniu wyższym
51
niż u pacjentów poddanych wyłącznie farmakoterapii. Kwasy te wykazują
działanie potencjalizujące dla leków przeciwdepresyjnych [42, 43].
Do kwasów omega-3 uzyskiwanych z diety zalicza się kwas ALA, czyli
α-linolenowy, z którego powstają kwasy DHA (kwas dokozaheksaenowy)
oraz EPA (kwas eikozapentaenowy) [43].
Sugeruje się występowanie w epizodach depresji zaburzonych funkcji
kwasów omega-3 takich jak:
 zapewnienie płynności błon komórkowych;
 oddziaływanie na neurotrofiny;
 rola w uzyskaniu prawidłowego stężenia serotoniny;
 regulacja szlaków w ewnątrzkomórkowych;
 hamowanie reakcji zapalnych [41, 42, 44].
Podwyższenie stosunku kwasów omega-6: omega-3 skutkuje spadkiem
płynności błony komórkowej, zmianą struktury i upośledzeniem jej funkcji
[41].Kwasy omega-3 niezbędne są również do osiągnięcia prawidłowego
stężenia neurotrofin, szczególnie BDNF. Spadek BDNF współwystępuje
niejednokrotnie z obniżeniem koncentracji kwasów omega-3 [41]. Ponadto,
przy niskim stężeniu kwasów omega-3 obserwuje się spadek poziomu
kwasu 5-hydroksyindolooctowego (metabolitu serotoniny) w płynie
mózgowo-rdzeniowym [43, 45].
Dodatkowo, kwasy omega-3 hamują wytwarzanie mediatorów reakcji
zapalnej powstałych w szlaku kwasu arachidonowego oraz uwolnionych
z komórek układu immunologicznego [41]. Współzawodniczą z nimi we
włączaniu się do błony fosfolipidowej komórek,zapobiegając rozprzestrzenianiu się zapalenia [42].
Kwasy omega-3 należy najlepiej suplementować naturalnie – przyjmując
z w ramach zbilansowanej codziennej diety, w dawce 500 mg/d [46].
Do produktów najbogatszych w ALA zalicza się: wśród bakalii nasiona
lnu (22,8 g omega-3/100 g produktu), orzechy włoskie (6,8 g/100 g), wśród
roślin strączkowych – soję (3,2 g/100 g), wśród zbóż owies (1,4 g/100 g),
wśród ryb makrelę(1,9 g/100 g), śledzia (2,01 g /100 g) oraz łososia
atlantyckiego (2,2 g/100 g) [47].
Według badań, wpływ na złagodzenie objawów depresyjnych wykazują
także witaminyz grupy B oraz kwas foliowy. [6].
13. Podsumowanie
Obecnie na całym świecie obserwuje się wzrost rozpoznawania
zaburzeń depresyjnych, co wiąże się nie tylko z cierpieniem osobistym, ale
także obciążeniem rodzinnym, kosztami społecznymi. Zaburzenia nastroju
są problemem coraz powszechniejszym oraz coraz bardziej medialnym.
W ostatnich latach cyklicznie organizowane są akcje społeczne wspierające
52
osoby chore na depresję oraz przeprowadzane są warsztaty edukacyjne.
Kampania społeczna Forum Przeciwko Depresji systematyczne organizuje
spotkania dla pacjentów – ostatnia edycja odbyła się 23 lutego 2015 r. pod
hasłem „Depresję można wyleczyć” [48].
Warto się także zastanowić co my możemy zrobić dla siebie i dla
naszych bliskich dotkniętych depresją, tak aby parafrazując autora –
„smutek nie był zawsze”?
Niezmiennie istotne jest stosowanie kompleksowego leczenia
przeciwdepresyjnego obejmującego w zależności od nasileni objawów:
 Farmakoterapię;
 Psychoterapię;
 dietoterapię;
 fototerapię (przy depresji sezonowej);
 podejmowanie aktywności fizycznej [9].
Należy pamiętać także o działaniach profilaktycznych, obejmujących:
 leczeniu współistniejących stanów zapalnych;
 monitorowaniu pacjentów poddawanych terapii interferonem;
 stosowaniu odpowiedniej diety np. bogatej w kwasy omega-3 (rola
terapeutyczna i profilaktyczna dla zaburzeń depresyjnych);
 regularne ćwiczenia fizyczne.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Cookson J. Zarys historii psychiatrii, W: Psychiatria Sedno. T I. Red. pol.
Rybakowski J, Rybakowski F. Wyd.1, Wyd.Elsevier Urban &Partner
Wrocław 2008, s. 3-12
Znani afektywni;http://afektywni.pl/znaniafektywni,12,l1.html;06.03.2015.
Musiał A. Depresja – rys historyczny, Psychiatria i Psychologia Kliniczna7,1
(2007), s. 42-46
Wójciak P. Zmiany aktywności układu odpornościowego w depresji i w
schizofrenii, Nowiny Lekarskie 75,6 (2006), s. 587-598
Wilson C.Outsider-artysta (van Gogh), ŻycieLiterackie 9,2(1958), s.10
Rechenberg K, Humphries D. Nutritional interventions in depression and
perinatal depression, Yale Journal of Biology and Medicine 86,2 (2013), s.
127-37
Depression A Global Public Health
Concern;http://www.who.int/mental_health/management/depression/who_pap
er_depression_wfmh_2012.pdf; 06.03.2015
Stan zdrowia ludności w Polsce w 2009
r.;http://stat.gov.pl/cps/rde/xbcr/gus/ZO_stan_zdrowia_2009.pdf; 27.03.2015
Rybakowski J. Choroby afektywne, W: Psychiatria. Podręcznik dla studentów
medycyny. Red. Jarema M, Rabe-Jabłońska J. Wyd.1, Wyd. PZWL Warszawa
2011, s. 171-195
53
10. ICD-10 Międzynarodowa Statystyczna Klasyfikacja Chorób i Problemów
Zdrowotnych. Rewizja 10, Tom I; Wyd. WHO 2009, s. 222
11. Enns MW, Swenson JR, McIntyre RS. Współwystępowanie depresji i innych
chorób, Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 2 (2003), s. 137-164.
12. Bidzan L. Różnicowanie przyczyn zaburzeń funkcji poznawczych w wieku
podeszłym, Geriatria 4 (2010), s. 279-283
13. Remlinger-Molenda A, Rybakowski J. Neuroimmunologia choroby afektywnej
dwubiegunowej, Psychiatria Polska 44,1(2010), s. 27-38
14. Ufnal M, Wolynczyk-Gmaj D. Mózg i cytokiny – wspólne podłoże depresji,
otyłości i chorób układu krążenia? Postepy Higieny Medycyny
Doświadczalnej 65 (2011), s. 228-235
15. Markowicz-Narękiewicz AE. Związek między wydzielaniem
neuroprzekaźników a powstawaniem chorób psychicznych, Annales
Academiae Medicae Stetinensis Sympozja I: Neurokognitywistyka w patologii
i zdrowiu 2009-2011 (2011), s. 55-59
16. Hasler G. Patofizjologia depresji: czy mamy jakieś solidne dowody naukowe
przydatne klinicystom? Postępy Psychiatrii i Neurologii 20, 1 (2011), s. 5-22
17. Buczko P, Cylwik D, Stokowska W. Metabolizm tryptofanu w ślinie szlakiem
kinureninowym, Postępy Higieny Medycyny Doświadczalnej 59(2005), s. 283289
18. Turzyńska D, Szyndler J, Maciejak P, Sobolewska A, Płaźnik A. Kwas
kynureninowy – neuroprotekcyjna substancja w chorobach ośrodkowego
układu nerwowego, Postępy Psychiatrii i Neurologii 19,1 (2010), s. 61-72
19. Parada-Turska J. Aminokwasy pobudzające a choroby reumatyczne.
Reumatologia 43, 6 (2005), s. 349-353
20. Permoda-Osip A, Rybakowski J. Koncepcja glutaminergiczna chorób
afektywnych, Psychiatria Polska 45,6 (2011), s. 875-888
21. Permoda-Osip A, Rybakowski J. Rola układu glutaminergicznego w
mechanizmie działania przeciwdepresyjnego i normotymicznego w chorobach
afektywnych, Farmakoterapia w PsychiatriiiNeurologii 2 (2011), s. 57-65.
Mathews DC, Henter ID, Zarate CA Jr. Targeting the glutamatergic system to
treat major depressive disorder: rationale and progress to date. Drugs 72,10
(2012), s.1313-33
22. Napiórkowska-Pawlak D, Pawlak R, Malinowska B. Rola receptorów
glutamatergicznych NMDA w działaniu alkoholu etylowego na ośrodkowy
układ nerwowy, Farmakoterapia w PsychiatriiiNeurologii 4 (1998), s. 79-91
23. Sublette ME, Postolache TT. Neuroinflammation and depression: the role of
indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) as a molecular pathway,
PsychosomaticMedicine74,7 (2012), s. 668-72
24. Karakuła-Juchnowicz H, Flis M, Szymona K, Kuczyńska M, Stelmach E,
Kowal-Popczak A. Nowe perspektywy w leczeniu przeciwpsychotycznym –
znaczenie szlaku kynureninowego, Psychiatria Polska 48,6 (2014), 1167-1177
25. Kostowski W. Współczesne kierunki badań nad patomechanizmem stresu i
depresji i ich znaczenie w kształtowaniu poglądów na działanie leków
przeciwdepresyjnych, Psychiatria 1, 2 (2004), s. 63-71
54
26. Skórzewska A, Zienowicz M, Lehner M, Wisłowska A, Maciejak P, Szyndler
J i wsp. Regulacja osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej w reakcjach
stresowych, Postępy Psychiatrii i Neurologii 13, 3 (2004), s. 235-246
27. Stefański R, Płaźnik A, Nazar M, Jessa M. Neurofizjologiczne koncepcje
powstawania lęku.Postępy Psychiatrii iNeurologii 3 (1994), s.1-11
28. Kang A, Hao H, Zheng X, Liang Y, Xie Y, Xie T iwsp. Peripheral antiinflammatory effects explain the ginsenosides paradox between poor brain
distribution and anti-depression efficacy,Journal of Neuroinflammation 8
(2011) s.100
29. Raison CL, Capuron L, Miller AL. Cytokines sing the blues: inflammation and
the pathogenesis of depression, Trendsin imunology 27, 1(2006), s. 24-31
30. Miller AH, Maletic V, Raison CL. Inflammation and its discontents: The role
of cytokines in the pathophysiology of major depression, Biological Psychiatry
65, 9 (2009), s. 732-41
31. Gołąb J, Jakóbisiak M. Cytokiny, W: Immunologia. Red. J. Gołąb, M.
Jakóbisiak, W. Lasek, T. Stokłosa, Wyd. 6, Wyd. PWN Warszawa 2009, s.
108-152
32. Cubała WJ, Godlewska B, Trzonkowski P, Landowski J. Wykładniki
przewlekłej aktywacji prozapalnej układu odpornościowego w depresji,
PsychiatriaPolska 40, 3(2006), s. 431-444
33. Mössner R, Mikova O, Kuotsilieri E, Saoud M, Ehlis AC, Müller N, Fallgatter
AJ, Riederer P. Consensus paper of the WFSBP Task Force on Biological
Markers: biological markers in depression,World Journal of Biological
Psychiatry 8, 3 (2007), s. 141-74
34. Almond M. Depression and inflammation: examining the link, Current
Psychiatry12, 6 (2013), s. 25-32
35. Modabbernia A, Poustchi H,Malekzadeh R. Neuropsychiatric and
psychosocial issues of patients with hepatitis C infection: a selective literature
review, Hepatitis Monthly 13, 1(2013), e8340
36. Wysokiński A, Gruszczyński W. Neurotrofiny – aktualny stan wiedzy, Postępy
Psychiatrii i Neurologii 17, 4 (2008), s. 385-390
37. Filuś J, Rybakowski J. Stężenie BDNF w surowicy a nasilenie objawów
depresj, Neuropsychiatria i Neuropsychologia 5, 3 (2010), s. 155-162
38. Filuś J, Rybakowski J.Badania stężenia czynnika neurotrofowego
pochodzenia mózgowego (BDNF) w surowicy krwi u chorych na depresję,
Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 1 (2009), s. 23-29
39. Karakuła-Juchnowicz H, Szachta P, Opolska A, Morylowska-Topolska J,
Gałęcka M, Juchnowicz D, Krukow P, Lasik Z. The role of IgG
hypersensitivity in the pathogenesis and therapy of depressive disorder,
.Nutritional Neuroscience 2014; DOI: 10.1179/1476830514Y.0000000158
40. Krawczyk K, Rybakowski J. Zastosowanie kwasów tłuszczowych omega-3
w leczeniu depresji, Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 2(2007), s.
101-107
41. Krawczyk K, Rybakowski J. Potencjalizacja leków przeciwdepresyjnych
kwasami tłuszczowymi omega-3 w depresji lekoopornej Psychiatria Polska
46,4 (2012), s. 585-598
55
42. Knefel K, Hese RT. Kwasy omega-3 z zaburzenia depresyjne, lekowe
i schizofrenia, Psychiatria w praktyce klinicznej 2, 3 (2009), s. 140-145
43. Wilczyńska A. Kwasy tłuszczowe w leczeniu i zapobieganiu depresji,
Psychiatria Polska 47, 4(2013), s. 657-666
44. Krawczyk K, Rybakowski J. Korzystne efekty dodania kwasów tłuszczowych
omega-3 do leczenia przeciwdepresyjnego w depresji lekoopornej – badanie
wstępne, Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 3(2008), s. 149-153
45. Ask the Expert: Omega-3 Fatty;
Acidshttp://www.hsph.harvard.edu/nutritionsource/omega-3/;06.03.2015
46. Dietary sources of omega-3 fatty acids;
http://www.dhaomega3.org/Overview/Dietary-Sources-of-Omega-3-FattyAcids;06.03.2015
47. Forum Przeciwko Depresji
http://forumprzeciwdepresji.pl/index.php/1979/zapraszamy-na-dzien-otwartyforum-przeciw-depresji-depresje-mozna-wyleczyc.html;06.03.2015
Streszczenie
„Smutek będzie zawsze” powiedział Vincent van Gogh, który podobnie jak wielu wybitnych
ludzi świata kultury i sztuki, przez wiele lat zmagał się z choroba psychiczną – zaburzeniem
afektywnym dwubiegunowym
Istotą chorób afektywnych - zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, pojedynczego
epizodu depresji czy zaburzenia depresyjnego nawracającego – jest zmiana neuroprzekaźnictwa mózgowego w zakresie transportu serotoniny, noradrenaliny i dopaminy.
Głównych przyczyn upatruje się w predyspozycji genetycznej oraz w oddziaływaniu
czynników środowiskowych.
W ciągu ostatnich lat coraz większą popularność zyskuje teoria zapalna, która zakłada, iż
nieprawidłowa aktywacja układu immunologicznego leży u podłoża zaburzeń afektywnych.
Główną rolę w patogenezie depresji odrywają: interelukiny pozapalne – IL-1,IL-2, IL-6 oraz
TNF-alfa. Mediatory te aktywują oś przysadka-podwzgórze-nadnercza, prowadząc do
hiperkortyzolemii; przesuwają oś metabolizmu tryptofanu z przemian prowadzących do
serotoniny, na rzecz transformacji w kynureninę. Oddziaływanie TNF-alfa na neurocyty,
skutkuje spadkiem neuroplastyczności mózgu i upośledzeniem synapsogenezy.
Cytokiny przedostają się do OUN wykorzystując mikropory bariery krew-mózg, bądź łączą
się z białkami transportowymi. Mogą wytwarzać się także bezpośrednio w obrębie
mózgowa. Receptory dla cytokin znajdują się w komórkach hipokampa oraz podwzgórza,
czyli rejonach odpowiedzialnych za rytmy dobowe, pamięć. Hipokamp stanowi także
element układu limbicznego, będącego analizatorem bodźców zewnętrznych oraz twórcą
emocji.
Do leczenia zaburzeń nastroju, w tym przypadku depresji – pierwszego epizodu lub
kolejnego, wykorzystuje się głównie leki z grupy SSRI (inhibitory wychwytu zwrotnego
serotoniny) lub SNRI (inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny).
Nie bez znaczenia jest jednak wspomagające leczenie dietetyczne. Popularność zyskuje
obecnie nowa gałąź medycyny jaką jest psychodietetyka.
Słowa klucze: zaburzenia depresyjne, kwasy tłuszczowe omega-3, cytokiny
56
“Will sorrow endure?” – the inflammatory etiology of depression.
Abstract
‘La tristessedureratoujours’ – ‘sorrow will endure forever’. The author of this sentence,
Vincent van Gogh, similar to many prominent artists, struggled for whole his life with
mental disease – bipolar disorder.
The essence of these diseases – bipolar disorder, single episode of depression and major
depressive disorder – is a change in neurotransmission of the brain related to serotonin,
noradrenaline and dopamine imbalance.
The main cause is associated with genetic predisposition and influence of environmental
factors.
Throughout past few years inflammatory mediators have attracted the attention of scientists.
Activation of immune system might trigger more frequent occurrence of bipolar disorders.
The key role of pathogenesis of depression is attributed to inflammatory interleukins – IL-1,
IL-2, IL-6 and TNF-alfa. These mediators activate the hypothalamic-pituitary-adrenal axis
leading to hyoeradrenocorticism and switch the metabolism of tryptophan from serotonic to
kynurenine pathway. TNF-alfa affects neurocytes and results in decrease of neuroplasticity
and synaptogenesis impairment.
Cytokines transfer to central nervous system by micropores in the blood-brain barrier or
they connect with transport proteins. They can be produced directly in the brain. Cytokine
receptors are found in hippocampus and hypothalamus – the regions responsible for
circadian rhythm and memory. Hippocampus is also one of the elements of limbic system
that is the analyzer of external stimulus and the creator of emotions.
Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) and serotonin and noradrenaline reuptake
inhibitors (SNRI) are the first lane treatment of first or next episode of depression.
The role of dietetic treatment is not insignificant. Psychodietetics as a new branch of
medicine is gaining more and more popularity.
Key words: depressive disorders, fatty acids omega-3, cytokines
57
Aleksandra Żurek1, Monika Dźwierzyńska2, Maciej Frant3
Epidemiologia wirusa grypy
i główne pandemie grypy w XX i XXI wieku
1. Wstęp
Grypa to choroba, która wielokrotnie w dziejach ludzkości siała
spustoszenie, zabijała ogromne rzesze ludzi, przynosząc straty społeczne
i materialne. Prace nad stworzeniem skutecznej szczepionki przeciw grypie
trwają nieustannie, a mimo to choroba ta ciągle powraca i nadal jest
przyczyną śmierci wielu ludzi. Dzieje się tak, dlatego, że wirus grypy ulega
ciągłym zmianom, a jego materiał genetyczny mutuje, tworząc nowe
szczepy, które są odporne na działanie wcześniej stworzonych szczepionek.
Duża zmienność wirusa grypy ma swoje podłoże między innymi
w istnieniu jego szerokiego rezerwuaru w przyrodzie. Zakażeniu ulegać
mogą dzikie ptaki, drób, świnie, a nawet konie, foki, norki czy walenie.
Dzikie ptaki przenoszą wirus, same nie chorując na grypę, natomiast w
organizmach świń różne szczepy wirusa ulegają reasortacji, tworząc jego
nowe, nieistniejące dotąd w przyrodzie odmiany [1].
Z powodu dużej zmienności wirusa grypy i szerokiego spektrum
zakażanych przez niego zwierząt, w ostatnim stuleciu co pewien czas
wybuchały kolejne światowe epidemie tej choroby wywoływane przez
nowopowstałe reasortanty wirusa. Celem niniejszej pracy jest opis
właściwości i mechanizmów prowadzących do tak dużej zmienności
materiału genetycznego wirusa grypy, a także przegląd najważniejszych
pandemii grypy w XX i XXI wieku.
2. Czym jest grypa? Objawy choroby i możliwe powikłania
Grypa (Influenza) to zakaźna choroba wirusowa, przenoszona drogą
kropelkową, która atakuje drogi oddechowe. Wywołuje ją wirus o genomie
w postaci jednoniciowego RNA z rodziny Orthomyxoviridae. Często
mylona ze zwykłym przeziębieniem grypa bywa bagatelizowana, a jej
nieodpowiednie leczenie może prowadzić do ciężkich powikłań, takich jak
1
[email protected], Zakład Wirusologii i Immunologii, Wydział Biologii
i Biotechnologii, Uniwersytet MariiCurie-Skłodowskiej, www.umcs.pl
2
[email protected],Zakład Biologii Molekularnej, Wydział Biologii
i Biotechnologii, Uniwersytet Marii Curie-Skłodowskiej, www.umcs.pl
3
[email protected], Zakład Wirusologii i Immunologii, Wydział Biologii
i Biotechnologii, Uniwersytet Marii Curie-Skłodowskiej, www.umcs.pl
58
Epidemiologia wirusa grypy i główne pandemie grypy w XX i XXI wieku
infekcje bakteryjne górnych dróg oddechowych i płuc, czy u starszych osób
zawał mięśnia sercowego, które w skrajnych przypadkach mogą
doprowadzić nawet do śmierci chorego [2].
Czas inkubacji choroby wynosi od 24 do 72 godzin. W tym czasie wirus
namnaża się w komórkach nabłonkowych górnych dróg oddechowych,
występuje wiremia i pojawiają się pierwsze objawy chorobowe. Zazwyczaj
należą do nich: nagłe wystąpienie wysokiej gorączki, uczucie zimna
i dreszcze. Chory uskarża się również na bóle mięśni, bóle głowy oraz
skrajne zmęczenie. Do tych objawów dochodzi również silny ból gardła
oraz suchy kaszel, czasem katar oraz zapalenie spojówek. Do rzadszych
objawów zalicza się dolegliwości ze strony układu pokarmowego takie jak
wymioty, nudności i biegunka, częściej jednak występują one u dzieci niż
u dorosłych [2, 3, 4].
Powyższe objawy przebiegają z różnym nasileniem, od lekkich, prawie
niezauważalnych, po bardzo silne i groźne dla zdrowia a nawet życia
pacjenta. Zazwyczaj chory wraca do zdrowia w ciągu 1-2 tygodni, jednak
osłabienie po chorobie może trwać znacznie dłużej, do kilku tygodni.
3. Właściwości wirusa grypy
Wirus grypy (Influenzavirus) należy do rodziny Orthomyxoviridae,
której przedstawiciele charakteryzują się złożoną budową i dużą
zmiennością. Głowni przedstawiciele tej rodziny to wirusy grypy typu A, B
i C. Ich wielkość wynosi ok. 100 nm, mają one symetrię heliakalną i genom
otoczony dwuwarstwową lipidową otoczką, w której zakotwiczone są
białka powierzchniowe – antygeny wirusa. Pod osłonką lipidową znajduje
się warstwa białka M, które jest głównym składnikiem strukturalnym
wirusa i otacza bezpośrednio jego genom. Materiał genetyczny wirusa
grypy stanowi jednoniciowy RNA o ujemnej polarności (ssRNA-). Genom
jest segmentowany i składa się z 8 segmentów w przypadku wirusa grypy
typu A i B oraz 7 w przypadku wirusa grypy typu C. Każdy z segmentów
genomu koduje 1 białko wirusowe [5, 6].
Do najważniejszych białek wirusa grypy należą jego antygeny
powierzchniowe: hemaglutynina (H) i neuraminidaza (N). Wyróżnia się 18
podtypów hemaglutyniny i 11 podtypów neuraminidazy. Są to białka
wbudowane w błonę lipidową wirusa, które wystają poza jej powierzchnię
na zewnątrz. Mogą być one połączone z warstwą białka M, które tworzy
kapsyd wirusa. Antygeny powierzchniowe łącznie stanowią blisko 50%
wszystkich białek wirusa grypy. Pełnią kluczową rolę we wnikaniu
wirionów do komórek gospodarza oraz przy uwalnianiu namnożonych
wirusów z komórki. Antygeny powierzchniowe wirusa są rozpoznawane
przez komórki układu odpornościowego człowieka – limfocyty Tc, które
59
uruchamiają odpowiedź immunologiczną typu komórkowego, mającą na
celu zniszczenie komórki zakażonej wirusem. Po rozpoznaniu antygenu
wirusa uruchamiany jest również drugi typ odpowiedzi immunologicznej –
odpowiedź humoralna w postaci produkowanych przez limfocyty B
swoiście uczulonych przeciwciał skierowanych przeciwko odpowiedniemu
antygenowi. Duża zmienność antygenów H i N, podobnie jak reasortacje
fragmentów genomu pomiędzy różnymi szczepami wirusa grypy nastręcza
problemów z wyprodukowaniem skutecznej szczepionki przeciw niemu,
a tym samym wyeliminowania problemu grypy z życia ludzi [1, 2, 7, 8].
4. Rezerwuary wirusa grypy typu A w przyrodzie
Wirus grypy typu A może zakażać szerokie spektrum gospodarzy, jest
spotykany u ptaków dzikich i domowych, świń, koni, ludzi, a także
wielorybów czy koni. Podtypy wirusa wyróżnia się w oparciu o antygeny
powierzchniowe znajdujące się na jego powierzchni. Niemal wszystkie
znane podtypy wirusa grypy typu A zostały wykryte u ptaków, stąd dzikie
ptaki migrujące są uważane za naturalny rezerwuar wirusa. Zakażenia
u dzikich ptaków zwykle przebiegają bezobjawowo, lub dają łagodne
objawy choroby, natomiast drób i ptaki hodowlane są bardziej podatne na
rozwój pełnoobjawowej infekcji grypy. Kolejnym ważnym rezerwuarem
wirusa grypy są świnie. Ponieważ są one podatne na zakażenie zarówno
podtypami wirusa atakującymi ludzi, jak i tymi, które występują u ptaków,
w ich komórkach może dochodzić do reasortacji genomu dwóch różnych
typów wirusa i powstawania jego nowych odmian. Jest to zjawisko bardzo
niebezpieczne, prowadzi bowiem do powstawania groźnych szczepów
pandemicznych, z którymi człowiek nie miał nigdy wcześniej do czynienia.
Są to zazwyczaj szczepy wysoce patogenne, a fermy świń mogą stać się
wtedy ogniskiem pandemii, z którego będzie się ona rozchodzić
w zastraszającym tempie z powodu braku u ludzi odporności na nowopowstały typ wirusa grypy [1, 7, 9, 10].
5. Zmienność wirusa grypy
Duża zmienność wirusa grypy jest przyczyną powstawania nowych jego
szczepów, a co za tym idzie wybuchów cyklicznych, nawracających
epidemii a nawet pandemii w populacji ludzkiej. Zmienność
w największym stopniu dotyczy wirusa grypy typu A. Zmiany w budowie
wirusa dotyczą zarówno jego antygenów powierzchniowych –
hemaglutyniny i neuraminidazy jak i każdego z segmentów genomu
wirusa. Sam fakt, że genom wirusa jest segmentowany już jest przyczyną
dużej zmienności, gdyż mutacja w każdym segmencie może zaowocować
wytworzeniem zmienionego białka, o nowych, wcześniej niewystępujących
60
funkcjach. Zmienność wirusa grypy może zachodzić na drodze
mechanizmów takich jak: reasortacja genów, rekombinacja RNA
wirusowego, oddziaływania na genom cząsteczek defensywno –
interferujących i wreszcie dwóch najważniejszych: skoku i przesunięcia
antygenowego [7, 8].
5.1. Skok antygenowy („antigenshift”)
Skok antygenowy jest to mechanizm zmienności występujący tylko
wirusów grypy typu A. Zachodzi on gwałtownie i w jego wyniku dochodzi
do powstania zupełnie nowego szczepu wirusa grypy. Zmiana ta zachodzi,
gdy jedną komórkę zakażą dwa różne podtypy wirusa, o różnej specyfikacji
gatunkowej. Wirusy te wymieniają między sobą całe segmenty genomu.
W przypadku, gdy dojdzie do wymiany segmentów kodujących antygeny
powierzchniowe wirusa, wtedy nowopowstały wirus będzie miał na swej
powierzchni hemaglutyninę/neuraminidazę swoistą dla innego podtypu
wirusa. Zjawisko to może być przyczyną międzygatunkowego tropizmu
wirusa, w jego wyniku powstają potencjalnie pandemiczne szczepy wirusa
grypy. Przypuszczalnie skok antygenowy zachodzi u świń, które są
gospodarzem pośrednim dla wirusów ptasich i ludzkich. Skoki antygenowe
wirusa grypy typu A są odnotowywane w nieregularnych odstępach czasu,
co około 10-40 lat. W ich wyniku wybuchały takie pandemie jak:
hiszpanka, grypa azjatycka, grypa Hong-Kong, czy grypa rosyjska.
Nowopowstałe szczepy były mieszańcami odmian ludzkich i ptasich,
z którymi ludzie nigdy wcześniej nie mieli do czynienia, a więc układ
immunologiczny nie był przystosowany do ich zwalczania, co było
przyczyną wysokiej śmiertelności w czasie tych pandemii [2, 3, 7].
5.2. 5.2. Przesunięcie antygenowe („antigendrift”)
Przesunięcie antygenowe w porównaniu do skoku antygenowego jest
procesem dłuższym i mniej gwałtownym, jest obserwowane u wszystkich
trzech typów wirusa grypy: A, B i C. Mechanizm ten następuje w wyniku
nagromadzenia mutacji punktowych w genach kodujących aminokwasy
wchodzące w skład epitopów antygenów powierzchniowych wirusa. Mutacje
te akumulują się i z czasem doprowadzają do zmian antygeno-wych.
Zjawisko przesunięcia antygenowego jest przyczyną corocznie
wybuchających epidemii grypy, tak zwanej „grypy sezonowej”. Choć
mechanizm przesunięcia antygenowego wykazany został we wszystkich
trzech odmianach wirusa grypy, u szczepów atakujących ludzi, świnie
i konie, to ciekawy jest fakt, iż pojawiają się coraz to nowe dowody na to, że
brak tego mechanizmu u szczepów ptasich. U ptaków dzikich, migrujących
wirus jest w pełni zaadaptowany do ich organizmu, nie daje żadnych
61
objawów chorobowych, wydaje się więc tkwić w pewnego rodzaju „zastoju
ewolucyjnym”. Zmiany antygenowe zachodzą wówczas, gdy wirus musi się
przystosować do warunków panujących wewnątrz zakażanego organizmu
i tak właśnie dzieje się u ludzi, świń, czy koni [2, 3, 7].
6. Epidemiologia wirusa grypy
Wirus grypy powoduje zachorowania przybierające formę corocznych,
sezonowych fal choroby, oraz zachorowania o charakterze epidemicznym,
które w szczególnych przypadkach mogą zmienić się w pandemię
ogólnoświatową [2].
W strefie umiarkowanego klimatu sezon zachorowań na grypę przypada
w miesiącach zimowych, zaś w strefach tropikalnych największą ilość
zachorowań odnotowuje się w porze deszczowej i monsunowej. U podłoża
takiej sezonowości mogą leżeć czynniki środowiskowe, które ułatwiają
transmisję wirusa. Należy do nich na przykład duże zagęszczenie osób
w pomieszczeniach w tych okresach przy zmniejszonej wentylacji oraz
niskie temperatury podczas zimy w strefie umiarkowanej, dzięki którym
wirus może się swobodnie przenosić, zachowując zdolność do replikacji.
Co roku na świecie na grypę zapada ok. 900 milionów ludzi, wśród których
zdarzają się przypadki śmiertelne. Jednak dzięki dostępności leków
i szczepionek przeciw temu wirusowi, grypa sezonowa daje się opanować
i nie dopuścić do jej szerszego rozprzestrzeniania. Sytuacja wygląda
natomiast gorzej, gdy wybucha epidemia grypy wywołana przez nowy
szczep wirusa, powstały w wyniku skoku antygenowego. Podczas epidemii
występuje wzmożona zachorowalność na grypę w jednym czasie na
znacznym obszarze geograficznym. Gdy epidemia rozszerzy swój zasięg na
obszar więcej niż jednego kraju, a dodatkowo w jej wyniku znaczna ilość
chorych umiera, mówi się wtedy o wystąpieniu pandemii grypy. Wirusy
pandemiczne, to nowe, niewystępujące wcześniej reasortanty, na które
znaczna większość ludzi jest nieodporna i które wykazują zwiększoną
zdolność do transmisji między ludźmi, wywołując jednocześnie silniejsze
niż zwykle objawy chorobowe [2, 11].
Pierwsze wzmianki na temat pandemii grypy możemy znaleźć już
u Hipokratesa, który opisał falę tej choroby w 412 r.p.n.e. Na przestrzeni
kolejnych wieków historia obfituje w doniesienia o pandemiach grypy na
całym świecie. Przykładem może być choćby pandemia z roku 1580, kiedy
w ciągu zaledwie pół roku na grypę zachorowała cała Europa. W latach
1889-1892 pandemia grypy opanowała cały świat, a każda z jej kolejnych
trzech fal zbierała coraz większe śmiertelne żniwo. Podczas tej pandemii na
grypę zmarło ok. 300 000 osób, przy czym większość z nich straciła życie
w wyniku powikłań pogrypowych tj. bakteryjne zapalenie płuc [11].
62
7. Główne pandemie XX wieku
7.1. „Hiszpanka” (1918-1919)
Pierwszą i zarazem największą pandemią grypy w XX w. była tzw.
„Hiszpanka”, która miała miejsce w latach 1918-1919. Pierwsza fala tej
pandemii zaatakowała wiosną 1918 roku i ze względu na trwającą wówczas
I wojnę światową nie wywołała z początku wielkiego poruszenia. Dopiero
kolejne 2 fale choroby (jesień 1918 i wiosna 1919) oraz tempo, w jakim
wirus się rozprzestrzeniał stały się przyczyną ogólnoświatowej paniki.
Wirus rozprzestrzeniał się najpierw w obozach żołnierzy amerykańskich, ze
względu na duże skupisko ludzi w jednym miejscu a także trudne warunki
sanitarne jak i wycieńczenie walczących. Szacuje się, że około 80%
zgonów żołnierzy amerykańskich w tamtym okresie było spowodowanych
grypą i powikłaniami pogrypowymi a nie działaniami wojennymi. Choć
pandemia prawdopodobnie miała swój początek w USA, jej nazwa
„Hiszpanka” wzięła się z faktu, iż żaden kraj poza Hiszpanią nie
informował publicznie o wybuchu tej choroby. Hiszpania, niebędąca
wówczas po żadnej ze stron konfliktu zbrojnego, nie poddawała cenzurze
informacji o wybuchu śmiertelnej pandemii.
Choroba atakowała głównie ludzi młodych, w sile wieku, a największa
śmiertelność obejmowała grupę wiekową między 25 a 40 rokiem życia.
Było to dziwne, ponieważ wirus grypy zwykle powoduje najwięcej zgonów
wśród dzieci i ludzi starszych. Niezwykła była również szybkość
rozprzestrzeniania się choroby oraz czas inkubacji wirusa w organizmie
chorego. Ocenia się bowiem, że w znacznej części przypadków zgon
chorego następował przed upływem 48 godzin od pojawienia się
pierwszych objawów choroby. Grypa „Hiszpanka” miała bardzo ciężki
przebieg, chorzy często umierali w wyniku uduszenia, a śmiertelność
sięgała 5%, co przy zakażeniu 50% populacji daje ogromną liczbę ok. 50
milionów ofiar na całym świecie. Ocenia się, że działania wojenne
w dużym stopniu wpłynęły na rozprzestrzenianie się choroby. Żołnierze
rozprzestrzeniali wirus w różnych krajach, a obozy wojskowe były
największymi ogniskami choroby.
W 1918 roku nie wiedziano jeszcze, że grypa to choroba wirusowa,
dlatego nie dbano o zachowanie do analizy próbek tkanek osób zmarłych
w wyniku „Hiszpanki”. Nie znano wtedy również antybiotyków, dlatego
większość chorych zmagała się po infekcji wirusem grypy ze śmiertelnym
wówczas zapaleniem płuc. W roku 1996 zespół amerykańskich
naukowców: J. K. Taubenberger, A. H. Reid i T. G. Fanning wyizolowali
wirus grypy z próbki pobranej z płuc żołnierza zmarłego w 1918 roku na
„Hiszpankę”. Zsekwencjonowali oni genom wirusa i w oparciu o niego
63
analizowali jego właściwości. Okazało się, że „Hiszpankę” wywołał podtyp
wirusa AH1N1, szczep o wyjątkowej zjadliwości, który wykazywał
bezpośredni transfer z ptaków na ludzi. Wirus ten potrafił czasowo
opóźniać wystąpienie odpowiedzi przeciwwirusowej – wytwarzanie
interferonów, a jego hemaglutynina była tak silnie immunogenna, że
organizm po jej rozpoznaniu produkował bardzo dużo limfocytów Tc i
makrofagów, które niszczyły komórki układu oddechowego zakażonej
osoby. Ponadto pandemiczny szczep AH1N1 ulegał szybkiej replikacji w
komórkach nabłonkowych zarówno górnych jak i dolnych dróg
oddechowych, przyczyniając się do rozwoju u chorego bakteryjnych
zakażeń towarzyszących. Do dziś nie wiadomo do końca jak powstał
zabójczy szczep grypy AH1N1 z 1918 roku. Fakt, że wirus ten zakażał
głównie ludzi młodych, może nasuwać przypuszczenia, że wywodzi się on
ze szczepu istniejącego w przyrodzie już wcześniej. Ludzie starsi byli
mniej podatni na zakażenie prawdopodobnie dlatego, że mieli wcześniej
styczność z „przodkiem” wirusa „Hiszpanki”. Nie wiadomo jednak jaki to
był szczep, ani jak doszło do mutacji, w wyniku której powstał zabójczy
podtyp AH1N1. Odpowiedzi na to pytanie wciąż szukają specjaliści od
zakażeń wirusem grypy z całego świata [2, 11, 12, 13, 14].
7.2. Grypa azjatycka (1957) i grypa Hong-Kong (1968)
Kolejną dużą pandemią grypy była grypa azjatycka, która miała miejsce
w roku 1957. Wywołał ją wirus podtypu AH2N2, który początkowo
rozprzestrzeniał się w Hong-Kongu, skąd przeniósł się za pośrednictwem
członków załóg statków do Japonii, a także na Filipiny. Pod koniec
czerwca 1957 roku grypa rozprzestrzeniała się już w Indiach i na Bliskim
Wschodzie. Poczynając od miast portowych rozszerzała swój zasięg na
kolejne obszary. Również drogą morską wirus AH2N2 dotarł jeszcze
w tym samym roku do USA i Anglii, wkrótce opanowując cały świat.
Zakażeniu w niecałe 6 miesięcy uległo 40-50% populacji, z czego
zachorowało 30%, a zmarło 1,5 miliona ludzi na całym świecie. Do
śmiertelnych powikłań dochodziło głównie wśród dzieci i ludzi starszych.
Wirus AH2N2 nie był jednak aż tak zjadliwy jak wirus „Hiszpanki”, nie
doprowadził więc do tak ogromnych strat jak pandemia z 1918 roku. Nie
bez znaczenia był tu fakt, że w 1957 roku naukowcy już wiedzieli, że
w przypadku grypy mają do czynienia z chorobą wirusową i jeszcze w tym
samym roku opracowali szczepionkę, która ograniczyła rozprzestrzenianie
się choroby.
Szczep grypy AH2N2 utrzymywał się jednak w populacji przez około
10 lat, gdzieś w ciągu tego okresu, prawdopodobnie po zakażeniu tym
szczepem świń, doszło do reasortacji genomu wirusowego i w wyniku
64
skoku antygenowego powstał nowy wirus podtypu AH3N2, który był
odpowiedzialny za kolejną pandemię grypy z roku 1968. Była to tzw.
„Grypa Hong-Kong” od nazwy miasta, w którym odnotowano pierwsze
przypadki chorobowe. Jeszcze w tym samym roku pandemia
rozprzestrzeniła się w Stanach Zjednoczonych, trwała rok i spowodowała
około 700 000 zgonów na całym świecie. „Grypa Hong-Kong” była mniej
groźna od pandemii z roku 1957, ponieważ wirusy AH2N2 i AH3N2 były
ze sobą blisko spokrewnione, różniły się tylko nieznacznie sekwencją
aminokwasową hemaglutyniny, która zmieniła się w wyniku skoku
antygenowego. Dzięki temu podobieństwu ludzie, którzy mieli styczność
z wirusem z roku 1957 posiadali przeciwciała chroniące ich w pewnym
stopniu również przed reasortantem AH3N2, który zaatakował w roku 1968
[2, 11, 15].
7.3. Grypa rosyjska (1977)
Kolejna epidemia, tym razem o mniejszej skali, wybuchła w 1977 roku,
w Rosji. Grypę wywoływał tym razem szczep wirusa AH1N1, jednak był
on o wiele mniej zjadliwy niż wirus „Hiszpanki”. Populacja była już
w pewnym stopniu odporna na ten podtyp wirusa, istniały również
szczepionki przeciw grypie, tak więc epidemia ta nie miała tak dużego
znaczenia jak wcześniejsze, które miały miejsce w XX wieku. Przebieg
choroby wywoływanej przez podtyp rosyjski AH1N1 nie był bardzo ciężki,
zgonów również było mniej niż w czasie poprzednich pandemii.
Chorowały głównie dzieci i młodzież, czyli osoby, które nie miały
wcześniej styczności z wirusem podtypu AH1N1. Nie wiadomo do końca
czy w przypadku grypy rosyjskiej z roku 1977 możemy mówić o pandemii
czy epidemii, gdyż brak jest danych na temat śmiertelności w wyniku
zakażenia tym podtypem wirusa [15].
Jak można zaobserwować na przestrzeni lat od czasu „Hiszpanki”
w 1918 roku, kolejne pandemie grypy nie były już tak groźne i tragiczne
w skutkach. Zapewne przyczynił się do tego rozwój medycyny, a także
większa świadomość ludzi i propagowanie profilaktyki w celu uniknięcia
zakażenia.
65
8. Najnowsze pandemie grypy
8.1. „Ptasia grypa” (2005)
W ostatnich latach problem grypy powrócił z większą siłą i to nie tylko
w postaci corocznych epidemii grypy sezonowej. Dużo mówiono także
o zagrożeniu związanym z nadejściem nowej, ogólnoświatowej pandemii
grypy.
W 2005 roku w mediach zrobiło się głośno na temat wybuchu pandemii
tak zwanej „ptasiej grypy”. Wywołał ją wirus o podtypie AH5N1, który po
raz pierwszy pojawił się w 1997 roku na fermach drobiu w Hong-Kongu.
Rozprzestrzeniał się on wśród ptaków bardzo szybko, dawał silne objawy
chorobowe i cechował się bardzo wysoką śmiertelnością wśród zakażonego
drobiu. Za przyczynę wybuchu epidemii uznano wówczas fatalne warunki
sanitarne, jakie panowały na fermach, a jako że wirus nie wykazywał
tropizmu do ludzi, chorobę stłumiono przez wybicie wszystkich ptaków
hodowanych na fermach nią objętych. Problem uznano za rozwiązany,
jednak w 2003 roku wirus AH5N1 zaatakował ponownie, również
rozprzestrzeniając się wśród ptaków hodowlanych w krajach takich jak:
Chiny, Indonezja, Japonia, Korea Południowa, Tajlandia i Wietnam.
Rok później zaczęto odnotowywać pierwsze zakażenia drobiu
w Europie, a w roku 2005 chorego ptactwa ciągle przybywało. Naukowców
zaalarmowały przypadki zakażeń ludzi wirusem AH5N1 i choć było ich
stosunkowo niewiele, to jednak śmiertelność wśród osób zakażonych tym
podtypem wirusa była bardzo wysoka. Ludzi zaczął ogarniać strach przed
śmiertelną pandemią, który był jeszcze dodatkowo podsycany przez media.
Naukowcy byli bardzo poruszeni faktem wystąpienia międzygatunkowego
tropizmu wirusa AH5N1, gdyż ten podtyp nigdy wcześniej nie atakował
ludzi. Zakażenia ludzi były jednak rzadkie i występowały tylko u osób
mających bezpośredni kontakt z chorymi ptakami, nie odnotowano
wówczas ani jednego przypadku przenoszenia się wirusa „ptasiej grypy”
między ludźmi. Był to dobry znak, jednak u ludzi, którzy już ulegli
zakażeniu i zachorowali śmiertelność była wręcz zatrważająca, sięgała
bowiem aż 60%. Dla porównania, śmiertelność w wyniku zakażeń
pandemicznym szczepu AH1N1 z roku 1918 wynosiła blisko 5%. Ten
wysoki wskaźnik zgonów, jak również zerowa odporność ludzi na ten
podtyp wirusa, oraz brak dostępnych szczepionek przeciwko niemu były
przyczyną zagrożenia pandemicznego.
Dodatkowym problemem było odnotowanie kilku przypadków zakażeń
świń wirusem AH5N1. Zaniepokoiło to wirusologów badających problem
ptasiej grypy, wiadomo bowiem, że to właśnie świnie są ogniwem, w którym
ludzkie szczepy wirusa grypy mutują z ptasimi. Zaistniało więc ryzyko
66
powstania nowego reasortanta AH5N1, który łatwo rozprzes-trzeniałby się
wśród ludzi. Ten czarny scenariusz jednak się nie spełnił i jak dotąd wirus
„ptasiej grypy” nie wykazuje transferu z człowieka na człowieka. Liczba
zgonów wśród ludzi chorych na „ptasią grypę” w latach 2003-2009 wynosiła
262. W skali światowej nie ma to więc wielkiego znaczenia, jednak stan
zakażeń wirusem AH5N1 jest cały czas ściśle monitorowany przez WHO, ze
względu na pandemiczny potencjał tego podtypu wirusa. W czerwcu 2010
roku odnotowano w Chinach przypadek śmiertelny spowodowany przez
wirus podtypu AH5N1. Była to 22-letnia kobieta w ciąży. Nie znano
dokładnej drogi zakażenia, jednak podejrzewano, że kobieta ta mogła mieć
kontakt z chorymi lub martwymi ptakami. Nie odnotowano jednak zakażeń
u osób z otoczenia zmarłej, więc nadal nie potwierdzono transferu wirusa
AH5N1 między ludźmi [2, 16, 17, 18].
8.2. „Świńska grypa” (2009)
W 2009 roku wybuchła kolejna pandemia grypy, nazwana „świńską
grypą”. Wywołał ją wirus podtypu AH1N1. Był to zupełnie nowy
reasortant powstały ze szczepów świńskich, ludzkich i ptasich. Pierwsze
zakażenia zostały odnotowane w marcu 2009 roku w Meksyku, stąd
późniejsza nazwa tej pandemii - „grypa meksykańska”. Zakażenia u ludzi
stwierdzono również w 160 innych krajach, głównie w Ameryce Północnej,
Azji i Europie. Wirus „świńskiej grypy” wyróżniał się wysoką zaraźliwością, przenosił się bowiem między ludźmi drogą kropelkową, jednak objawy
infekcji nie były bardzo ciężkie i nasileniem przypominały grypę
sezonową. Chorzy zazwyczaj sami wracali do zdrowia, śmiertelność była
więc stosunkowo niska. Badania nad genomem nowego wirusa AH1N1
wykazały wiele analogii między tym podtypem, a wirusem AH1N1, który
wywołał pandemię „Hiszpanki” w 1918 roku. Być może więc oba podtypy
są ze sobą spokrewnione, a nawet nowy wirus AH1N1 może wywodzić się
bezpośrednio ze szczepu z 1918 roku. Jest to jednak z pewnością jego
łagodniejsza odmiana. W związku z bardzo szybkim tempem rozprzestrzeniania się nowego wirusa grypy i wzrostem liczby zachorowań na „świńską
grypę”, WHO 11 czerwca 2009 roku ogłosiła szósty, najwyższy stopień
zagrożenia, a więc pandemię tej choroby. Mimo niskiej śmiertelności
wśród ludzi chorych, decyzja ta była uzasadniona, gdyż „świńska grypa”
z roku 2009 jest do tej pory najszybciej rozprzestrzeniającą się odmianą
tego wirusa. Charakteryzuje się on dużą zakaźnością, a także wykazuje
transfer człowiek-świnia-człowiek, dzięki któremu może dojść do
utworzenia się nowego reasortanta wirusa o większej zjadliwości. WHO
cały czas prowadzi rejestr zachorowań na „świńską grypę” ze szczególnym
uwzględnieniem nietypowego przebiegu choroby, oraz przypadków
67
śmiertelnych, by móc w porę zaalarmować o ewentualnym wzroście
zjadliwości nowego szczepu grypy AH1N1 [19, 20].
9. Podsumowanie
Mimo rozwoju nauki i medycyny grypa wciąż jest problemem, który
nęka nas od lat i z którym do dziś nie udało się nam skutecznie uporać.
Dowodem na to są ciągle powracające epidemie, jak choćby „ptasia grypa”
z roku 2005 czy „świńska grypa” z roku 2009. Wybuchają one
w miejscach, gdzie człowiek żyje w bliskim sąsiedztwie zwierząt, takich
jak fermy drobiu, czy hodowle świń. Największe światowe pandemie jak
i większość epidemii grypy miały swój początek w Azji południowowschodniej. Region ten uznawany jest powszechnie za światowe
epicentrum grypy. Ludzie żyją tam w pobliżu zwierząt, głównie ptaków,
które hodowane są w bardzo złych warunkach sanitarnych. Nieprzestrzeganie higieny pracy i trzymanie ptaków oraz mięsa w nieparzystosowanych do tego, często zanieczyszczonych pomieszczeniach i w nieodpowiedniej temperaturze, sprzyja szerzeniu się infekcji. Dlatego oprócz
opracowywania coraz to nowych szczepionek skierowanych przeciwko
nowopowstałym szczepom wirusa grypy, bardzo ważna jest również
profilaktyka i edukacja ludzi na temat przestrzegania zasad higieny
i postępowania w przypadku zauważenia objawów chorobowych u siebie
jak i u innych. Dzięki temu być może uda się nam chociaż w pewnym
stopniu uniknąć podstępnego wroga jakim jest wirus grypy [1].
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Samorek-Salamonowicz E., Wijaszka T., Kozdruń W., Zoonotyczne aspekty
ptasiej grypy, Postępy Mikrobiologii, 45 (2006), Supl. I., 39-49
Werner A., Wszystko o ptasiej grypie, KIRKE, 2005, Wrocław
Machała M., Brydak L. B., Grypa w różnych aspektach, Część I, Pol. Merk.
Lek. (2006), XXI, 123, 270
http://pathmicro.med.sc.edu/mhunt/flu.html, „Virology- ChapterThirteen,
Influenza Virus”, Ostatni dostęp do treści publikowanych na podanej stronie
miał miejsce podczas pisania pracy, tj. w okolicach połowy marca, aktualnie
strona jest nieaktywna. Jeżeli chodzi o daty dostępu do pozostałych stron
koncentrują się one wokół terminu podanego powyżej (czyli połowy marca).
Piekarowicz A., Podstawy wirusologii molekularnej, PWN, Warszawa (2004),
s. 96, 197, 266, 475
http://www.ictvonline.org/virusTaxonomy.asp?bhcp=1, 1.International
Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV), (2014)
Brydak L. B., Grypa i jej profilaktyka, Springer PWN, Warszawa (1998)
Collier L., Wirusologia. PZWL, Warszawa (2001), 153-169
68
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
http://www.cdc.gov/flu/about/viruses/transmission.html”, Ostatni dostęp do
treści publikowanych na podanej stronie miał miejsce podczas pisania pracy,
tj. w okolicach połowy marca, aktualnie strona jest nieaktywna
Clark L., Hall J., Avian influenza in wild birds: status as reservoirs, and risks
to humans and agriculture, Ornithological Monographs (2006), 60: 3-29
Machała M., Brydak L. B., Grypa w różnych aspektach, Część II, Pol. Merk.
Lek. (2006), XXI, 123, 277
Gibbs W., Soares C., Pandemia za progiem, Świat Nauki (2005), Nr 11 (171),
25-33
Oldstone M., Wirusy, plagi i dzieje ludzkości, Prószyński i S-ka, Warszawa
(2002), 192-208
Taubenberger J., Reid A., Fanning T., Wskrzeszenie zabójcy. Świat Nauki
(2005), Nr. 2 (162), 48-57.
Kilbourne E. D., Influenza Pandemics of the 20th Century, Emerg Infect
Dis.(2006), 12(1), 9-14
Płusa T., Współczesne wirusowe wziewne zakażenia układu oddechowego,
Postępy Mikrobiologii (2006), Nr 45, Supl. I, 19-22
http://www.who.int/csr/don/2010_06_08/en/index.html, “Avian influenzasituation in China” The Writing Committee of the World Health Organization
(WHO), (2010)
http://content.nejm.org/cgi/content/full/353/13/1374, “Avian Influenza A
(H5N1) Infection in Humans”, The Writing Committee of the World Health
Organization (WHO) Consultation on Human Influenza A/H5, (2005)
http://www.who.int/csr/disease/swineflu/frequently_asked_questions/about_di
sease/en/, “What is the pandemic (H1N1) 2009 virus?”, The Writing
Committee of the World Health Organization (WHO),(2010)
http://www.who.int/wer/2009/wer8421/en/index.html, The Writing Committee
of the World Health Organization (WHO), (2009)
69
Streszczenie
Grypa (Influenza) to zakaźna choroba wirusowa, przenoszona drogą kropelkową, która
atakuje drogi oddechowe. Wywołuje ją wirus o genomie w postaci jednoniciowego RNA
z rodziny Orthomyxoviridae.
Wyróżnia się trzy odmiany wirusa grypy (A, B i C), z których każda obejmuje wiele
podtypów. Zmienność wirusa jest wynikiem dwóch mechanizmów: skoku antygenowego
i przesunięcia antygenowego. Oba te mechanizmy obejmują zmiany w antygenach
powierzchniowych obecnych w otoczce wirusa: hemaglutyninie (H) i neuraminidazie (N).
Najgroźniejszą pandemią grypy w XX w. była tzw. „Hiszpanka”, mająca miejsce w latach
1918-1919, wywołana przez podtyp wirusa A H1N1. Zakażeniu uległo wówczas do 50%
światowej populacji, co przy śmiertelności sięgającej 5% daje ogromną liczbę 50 milionów
ofiar na całym świecie. Do późniejszych pandemii grypy zalicza się grypę azjatycką z roku
1957 wywołaną przez łagodniejszy szczep wirusa - A H2N2, która pochłonęła około 1,5
miliona ofiar, grypę Hong-Kong (od pierwotnego miejsca wybuchu pandemii) z roku 1968,
która spowodowała około 700 000 zgonów na świecie (podtyp A H3N2) i grypę Rosyjską z
roku 1977 (A H1N1 – brak dokładnych danych na temat śmiertelności). Każda kolejna
pandemia powodowała coraz mniej zgonów w populacji ludzkiej. Zapewne przyczynił się
do tego rozwój medycyny, a także wzrastająca świadomość ludzi i propagowanie
profilaktyki w celu uniknięcia zakażenia. Ostatnie lata uświadomiły nam jednak, że
problemu grypy nie należy lekceważyć. Wybuch pandemii „ptasiej grypy” w roku 2005 czy
„świńskiej grypy” w 2009 przypomniały ludziom, że trzeba pamiętać o tej chorobie, bo
wirus grypy jest w stanie jeszcze nie jeden raz nas zaskoczyć.
Słowakluczowe: grypa, hiszpanka, pandemia
The epidemiology of influenza virus and the major flu pandemics in the XX
and XXI century
Abstract
Flu (Influenza) is an infectious, viral disease transmitted by droplet infection that attacks the
respiratory system. It is caused by a virus having a genome in the form of single-stranded
RNA of the family Orthomyxoviridae.
There are three types of influenza virus (A, B and C), each of which includes a variety of
subtypes. The variability of the virus is the result of two mechanisms: antigen drift and
antigen shift. Both of these mechanisms include changes in the surface antigens present in
the viral envelope: hemagglutinin (H) and neuraminidase (N).
The most dangerous influenza pandemic in XX century, called "Spanish Flu", took place in
1918-1919 and was caused by the A H1N1 virus subtype. 50% of the world population
became infected then, which with mortality rates of up to 5% gives an enormous number of
50 million deaths worldwide. The subsequent influenza outbreaks include Asian Flu from
1957 caused by a less virulent subtype - A H2N2, which claimed approximately 1.5 million
victims, Hong-Kong Flu (from the original site of a pandemic outbreak) from 1968, which
resulted in about 700 000 deaths around the world (subtype A H3N2) and the Russian Flu
from 1977 (A H1N1 - a lack of accurate mortality data). Each of the next pandemic caused
fewer deaths in the human population. This might be contributed to the development of
medicine, as well as increasing awareness of people and promoting prevention to avoid
infection. Recent years have made us realize, however, that the problem of influenza should
not be underestimated. The "Bird Flu" pandemic in 2005 or "Swine Flu" from 2009
reminded us that there is a need to remember about the disease, because the flu virus is still
able to surprise us.
Keywords: flu, Spanish flu, pandemic
70
Katarzyna Wojewoda1, Anna Kozioł2, Ewa Kosior-Jarecka3
Jaskra – choroba neurodegeneracyjna
1. Wprowadzenie
Jaskra jest zespołem schorzeń neurodegeneracyjnych o zróżnicowanej
etiologii, prowadzących do uszkodzenia, a następnie obumierania komórek
zwojowych siatkówki (retinal ganglion cells – RGC) [1]. Obraz kliniczny
oraz tempo progresji neuropatii w różnych postaciach jaskry może być
odmienny, wspólne są natomiast obserwowane w każdym typie, zmiany
strukturalne tarczy nerwu wzrokowego t.j. uogólnione powiększenie
zgłębienia cup/disc, poszerzenie wnęki, lokalny ubytek pierścienia
nerwowo-siatkówkowego (notch), przewężenie pierścienia nerwowosiatkówkowego z następowym całkowitym przerwaniem, ugięcie naczyń,
przemieszczenie wiązki naczyniowej, krwotoczkinatarczowe oraz zanik
około tarczowy [2]. Zmiany degeneracyje w jaskrze obejmują także
pozostałe struktury drogi wzrokowej ośrodkowego układu nerwowego
(OUN): ciała kolankowate boczne (lateralgeniculatumnucleus – LGN) oraz
korę wzrokową [1].
Jaskra stanowi obecniepierwszą nieodwracalną przyczynę utraty wzroku
na świecie; według badań epidemiologicznych do 2020 roku, populacja
chorych na jaskrę pacjentów wzrośnie do 80 milionów [3]. Podłożem
tendencji wzrostowej zachorowalności jest starzenie się społeczeństwa,
gdyż wiek jest jednym z czynników ryzyka rozwoju jaskry, której
prawdopodobieństwo rozwoju wzrasta niemal 7-krotnie po 55 roku życia,
co przemawia za słusznością tezy o neurodegeneracyjnym charakterze
schorzenia [4]. Pozostałe czynniki predysponujące do rozwoju jaskry to
rasa afroamerykańska, pozytywny wywiad rodzinny, krótkowzroczność
oraz współistnienie zaburzeń regulacji krążenia, w tym przede wszystkim
wazokonstrykcji [1]. Jaskra może być także wynikiem odpowiedzi
autoimmunologicznej ustroju[5]. Najważniejszym, a zarazem głównym
modyfikowalnym czynnikiem ryzyka rozwoju jaskryjest wzrost ciśnienia
wewnątrzgałkowego(intraocularpressure-IOP). W tradycyjnym ujęciu, za
górną granicę normy przyjmuje się wartość 21 mmHg; wraz ze wzrostem
1
[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze Okulistyki Uniwersytetu
Medycznego w Lublinie
2
[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze Okulistyki Uniwersytetu
3
[email protected], Klinika Diagnostyki i Mikrochirurgii Jaskry Katedry Okulistyki
Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
71
IOP do 26 mmHg, ryzyko rozwoju jaskry zwiększa się 12-krotnie.
Jednakże nie u wszystkich pacjentów, u których stwierdzono podwyższone
IOP, dochodzi do neuropatii jaskrowej, z drugiej strony, 50% pacjentów ze
zdiagnozowaną jaskrą normalnego ciśnienia ma IOP w granicach wartości
prawidłowych. Redukcję IOP możemy osiągnąć leczeniem zachowawczym
oraz operacyjnym.Badania EMGT oraz OHTS wykazały, że redukcja IOP
jest skuteczną metodą hamowania progresji u pacjentów ze zdiagnozowaną
jaskrą, jak również rozwoju choroby u osób z nadciśnieniem ocznym.
Ponadto według badania RCT, obniżenie IOP zapobiega progresji, także
w jaskrze normalnego ciśnienia, a redukcja ryzyka sięga nawet 10% na
każdy 1 mmHg [6]. Jednak u 50% pacjentów, stwierdza się progresję zmian
tarczy nerwu wzrokowego i/lub zaburzeń pola widzenia, pomimo obniżenia
IOP.Sugeruje to potrzebę zmiany postrzegania jaskry, nie, jako choroby
związanej z samym wzrostem IOP, lecz wrażliwością struktur układu
nerwowego na IOP oraz poszukiwania innych mechanizmów,
przyczyniających się do progresji choroby [1].
2. Cel pracy
Celem naszej pracy było dokonanie przeglądu i analizy doniesień
naukowych, dotyczących badań nad neurodegeneracyjnym podłożem
jaskry oraz implikacji klinicznych ich wyników, związanych z wprowadzeniem innowacyjnych metod terapeutycznych tego schorzenia.
Dokonaliśmy przeglądu piśmiennictwa bazy PubMed, uwzględniając
zarówno artykuły o charakterze badawczym, jak również przeglądowym.
Poszukiwane słowa kluczowe: glaucoma, retinal ganglion cells,
lateralgeniculatenucleus,
neurodegeneration,
neuroprotection,
transsynapticneuraldegeneration. Cytowania ograniczono do artykułów
opublikowanych w języku anglosaskim.
4. Apoptoza RGC
W patomechanizmie jaskry, niezależnie od czynnika sprawczego, RGC
giną w procesie zaprogramowanej śmierci komórki-apoptozy,
charakteryzującej się fragmentacją DNA, formowaniem ciałek apoptotycznych, utratą potencjału błonowego mitochondrium oraz zmianami
strukturalnymi
błony
cytoplazmatycznej.
Zmiany
te
zostały
zaobserwowane w obrębie RGC w modelach zwierzęcych podwyższonego
IOP oraz neuropatii jaskrowej u ludzi.
Proces apoptozy jest kontrolowany przez proteazy cysteinowe –
kaspazy, dotychczas zidentyfikowano 14 białek tej rodziny. Występują one
72
w normalnych komórkach w postaci pro-enzymów, aktywowanych poprzez
ograniczoną proteolizę domeny blokującej, co zapoczątkowuje reakcję
kaskadową. Odbywa się to na drodze aktywacji ścieżki zewnętrznej bądź
wewnętrznej apoptozy. W zwierzęcym modelu jaskry stwierdzono
podwyższoną ekspresję mRNAkaspazy 3, 8 oraz 9.
Droga zewnętrzna inicjowana jest przez przyłączenie Fas ligand (FasL)
lubczynnika martwicy nowotworu (tumor necrosisfactor – TNF) do
receptorów błony komórkowej. Wzrost IOP aktywuje ścieżkę zewnętrzną,
jak również aktywację mikrogleju, utratęoligodendrocytównerwu
wzrokowego oraz RGC. Przeciwciała anty-TNF-alfa lub antagoniści jego
recetorów, hamują uszkadzający efekt nadciśnienia ocznego w modelu
zwierzęcym.
W wyniku wzrostu IOP dochodzi także do uwolnienia cytochromu c
z przestrzeni międzybłonowej mitochondrium do cytoplazmy, co aktywuje
kaskadę kaspaz. Proces ten, określany drogą wewnętrzną apoptozy, jest
regulowany przez białka rodziny Bcl-2, działające pro-apoptotycznie: Bax,
Bid i Bad oraz anty-apoptotycznie wraz z białkiem Bcl-x. Blokowanie
pierwszych oraz promowanie aktywności drugich ma działanie
neuroprotekcyjne na RGC.
Apoptoza może zachodzić również w procesach zależnych od jonów
wapnia, pełniących kluczową rolę dla prawidłowej funkcji neuronów,
których zaburzenia są elementem patomechanizmu wielu chorób
neurodegeneracyjnych. Wzrost stężenia jonów wapnia w cytoplazmie
komórki, stwierdzony także w związku z ekspozycją na wysokie ciśnienie
hydrostatyczne, aktywuje zależne od wapnia enzymy: kalcyneurynę oraz
kalpainę - uruchamiające procesy apoptozy w komórce. Działanie
neuroprotekcyjne na RGC można osiągnąć poprzez stosowanie inhibitorów
powyższych enzymów, jak również bezpośrednie chelatowanie
zewnątrzkomórkowych jonów wapnia.
Mechanizmem zapoczątkowującym degradacji komórki w powyższych
procesach może być: utrata dostawneutrofin do neuronu, aktywacja
mikrogleju oraz ekscytotoksyczność.
Neutrotrofiny są białkami drobnocząsteczkowymi, regulującymi rozwój,
czynność oraz przeżycie neuronów, należą do nich: czynnik wzrostu
nerwów (nervegrowthfactor-NGF), mózgowo-pochodny czynnik wzrostu
(brain-derivedgrowthfactor-BDNF), neutrofiny 3 (NT-3) i 4/5 (NT-4/5).
Wiążą się z się z receptorami błonowymi z rodziny kinaz zależnych od
tropomiozyny(tropomyosine-dependent kinase-Trk) oraz receptorem
p75NT.
Siatkówka jest zaopatrywana w neurortrofiny przez LGN, dostarczane
w mechanizmie retrogradalnego transportu aksonalnego do ciał komórkowych RGC, po przyłączeniu do Trk i internalizacji do pęcherzyka
73
endosomalnego. Podwyższenie IOP, jako czynnik stresowy, zaburza
transport aksonalny, pozbawiając RGC stałego dopływu BDNF oraz
BDNFR, którego zahamowanie uaktywnia wewnętrzną ścieżkę apoptozy.
Egzogenna administracja NGF w postaci kropel, działa protekcyjnie na RGC
w modelu zwierzęcym i poprawia funkcje wzrokowe u pacjentów z jaskrą.
BDNF podawane w iniekcji do ciała szklistego czy neutrotro-finydostarczane
w wektorze adenowirusowym, promują przeżycie RGC, a także zachowanie
integralności wypustek neuronalnych. Jednak efekt ten jest krótkoterminowy,
prawdopodobnie poprzez regulację w dół Trk, obserwowaną także
w odpowiedzi na wzrost ekspresji neurotrofin po urazie neuronu.
Astrocyty, komórki Mullera oraz mikroglej, to elementy tkanki glejowej
w siatkówce. W modelach jaskry, stwierdzono podwyższoną ekspresję
markerów komórek glejowych – kwaśnego białka włókienkowego
(glialfibrillaryacidic protein (GFAP), świadczącą o ich aktywacji. Komórki
glejowe mogą promować apoptozę w mechanizmie ścieżki wewnętrznej,
poprzez wzrost syntezy TNF-alfa oraz ekspresji Fas i FasL, w odpowiedzi
na podwyższone IOP. Jednocześnie chronią RGC przed apoptozą,
dostarczając neuronom neurotrofin, a także czynników transkrypcji białek
szoku cieplnego i erytropoetyny, o działaniu anty-apoptotycznym.
Kwas glutaminowy jest głównym neurotransmiterem pobudzającym
siatkówki, który przyłączając się do receptorów NMDA, powoduje napływ
jonów wapniowych do komórki. Wysokie stężenie wewnątrzkomórkowe
jonów wapnia aktywuje proteazy oraz zależne od wapnia mechanizmy
apoptozy, co określane jest mianem ekscytotoksyczności.
Zaburzenia perfuzji w siatkówce, będące skutkiem wazokonstrykcji,
z następową reperfuzją, prowadzą do niedotlenienie i pozbawienia komórki
składników odżywczych, a w konsekwencji upośledzenia mechanizmu
oddychania wewnątrzkomórkowego oraz uwolnienia reaktywnych form
tlenu. Naturalne mechanizmy antyoksydacyjne, nie są w stanie
zneutralizować nadprodukcji rodników tlenowych w RGC oka objętego
jaskrą. Wzrost ekspresji syntetazy tlenku azotu, w związku z nadmiarem
reaktywnych form tlenu, obserwuje się zarówno w tkance glejowej RGC,
jak i neuronach. Procesy neutralizacji rodników, prowadzą do powstania
nitrotyrozyny, której obecność stwierdzono w LGN w modelu jaskry[7÷9].
5. Jaskra, jako choroba transsynaptyczna
Zarówno w jaskrze, jak i innych chorobach neurodegeneracyjnych,
wczesną manifestacją wpływu czynników uszkadzających są zaburzenia
funkcjonalne, znacznie wyprzedzające zmiany strukturalne, które można
zaobserwować dopiero w zaawansowanym stadium choroby. Jako pierwsze
pojawiają się aberracje transportu aksonalnego. Zahamowany zostaje
74
mechanizm retrogradalny, zapewniający stały dopływ neurotrofin, przede
wszystkim BDNF, z LGN do RGC. Bezmielinowe fragmenty włókien
nerwowych, w przejściu przez pole sitowe, są najbardziej narażone na
uszkodzenia, prowadzące do uwolnienia cytokin prozapalnych i aktywacji
gleju, co bez czynników troficznych, promujących przeżycie neuronów,
skutkuje obumieraniem neuronów.Potwierdzeniem zaburzeń transportu
retrogradalnego jest charakterystyczny układ zmian w polu widzenia
w przebiegu jaskry, skorelowany z budową anatomiczną głowy nerwu
wzrokowego, która jest miejscem wyjścia zmian w polu widzenia,
zstępujących do siatkówki. Jest to zgodne z teorią kompartmentalizacji,
czyli wybiórczego uszkodzenia neuronów w chorobach neurodegeneracyjnych [1, 4, 9÷11].
Degenerację transsynaptyczną stwierdzono u pacjentów z jaskrą
pierwotną otwartego kąta, jak również w modelu zwierzęcym przewlekłego
podwyższonego ciśnienia śródgałkowego. O rozprzestrzenianiu się zmian
poprzez połączenia synaptyczne na kolejne struktury drogi wzrokowej,
świadczy m.in. obniżenie ekspresji głównego białka zagęszczenia
postsynaptycznego w neuronach stożkowych w wyniku podwyższonego
IOP, przy braku utraty włókien nerwu wzrokowego [9]. Badania wykazały,
iż aktywacja gleju wyprzedza znacznie utratę RGC, pojawiającą się
równolegle ze zmianami w OUN [8].
6. Ciało kolankowate boczne
Większość aksonów RGC pośredniczy w przesyłaniu informacji
wzrokowej pomiędzy siatkówką a neuronami LGN, będącym pierwszym
ośrodkiem wzrokowym w mózgu. LGN jest zbudowane z 6 warstw
neuronów, zorganizowanych w 3 szlaki wzrokowe. Grzbietowe warstwy 1
i 2, składają się z dużych neuronów, tworząc szlak wielkokomórkowy,
odpowiedzialny za percepcję kontrastu oraz ruchu. Małe neurony znajdują
się w warstwach 3-6, przesyłają informację o barwach w osi czerwonozielonej. Pomiędzy powyższymi warstwami usytuowane są neurony
stożkowe, tworzące szlak percepcyjny kolorów osi niebieski-na-żółtym.
Warstwy 2, 3, 5 otrzymują informację z oka ipsilateralnego, natomiast 1, 4,
6 są powiązane z okiem kontralateralnym[9].Populacje neuronów możemy
podzielić na przekaźnikowe, przesyłające impulsy do kory wzrokowej oraz
wstawkowe, ograniczone do LGN [12].
Badania na modelu zwierzęcym jaskry wykazały zmiany degeneracyjne
wszystkich 3 szlaków przekaźnikowych LGN, skorelowane pozytywnie
z wartościami IOP oraz zmianami w obrębie tarczy nerwu wzrokowego.
Dotyczyły one zwiększenia gęstości oraz zmniejszenia wielkości ciał
komórkowych, z jednoczesną utratą włókien nerwowych, a także uogólnio-
75
nego ścieńczenia poszczególnych warstw. Wyniki badań nie są zgodne, co
do stwierdzenia, która z warstw najsilniej podlega procesom zanikowym,
jednak większość z nich wskazuje na większe zmiany degeneracyjne
obejmujące warstwę wielkokomórkową, czego przyczyną może być
preferencyjna utrata dużych RGC, przekazujących do niej impulsy [12÷17].
Podobne zmiany zaobserwowano również w ludzkich LGN w badaniach
post-mortem [18]. Nowoczesne techniki obrazowania radiologicznego
pozwoliły na obserwowanie zmian neurodegeneracyjnych in vivo. Na
modelu zwierzęcym, w badaniu pozytronowej tomografii emisyjnej,
stwierdzono aktywacje gleju w obrębie LGN w jaskrze – na wczesnym,
a degenerację LGN – na umiarkowanym etapie zaawansowania[19].
Zmiany zobrazowane w badaniu rezonansu magnetycznego pacjentów
z jaskrą, obejmowały zmniejszenie wysokości oraz objętości LGN,
skorelowane ze stanem klinicznym chorych [20÷24].
Potwierdzeniem degeneracyjnych zmian szlaków wzrokowych są
wyniki testów czynnościowych. Badania perymetryczne wykazały
deficytprzekaźnictwa szlaku wielkokomórkowego. Welektroretinogramie,
badaniu wzrokowych potencjałów wywołanych oraz psychofizycznych
testach czułości osi czerwono-zielonej stwierdzono zaburzenia
w przesyłaniu impulsów przez szlak drobnokomórkowy. Natomiast
deficyty w zakresie osi niebiesko-żółtej, zanotowane w badaniu
perymetrycznym, potwierdzają ubytki także w czynności komórek
przestrzeni międzywarstwowej [12].
Ponadto zaobserwowano, iż zniszczeniu uległy warstwy LGN,
otrzymujące impulsy z kontralateralnego, nieobjętego procesem
chorobowym oka. W badaniach stwierdzono także negatywny wpływ
nadciśnienia ocznego na dendryty neuronów drogi wzrokowej, co prowadzi
do ich kurczenia [25]. Znaleziska neuropatologiczne, pozostające
w ścisłym związku z zanikiem neuronów RGN oraz LGN, zaobserwowano
także w korze wzrokowej [9, 15]. Potwierdzeniem zmian degeneracyjnych
kory jest również obniżenie aktywności oksydazy cytochromowej
w kolumnach dominacji jednoocznej, projektującej z dotkniętego procesem
chorobowym oka [9].Spektroskopia protonowa rezonansu magnetycznego
wykazała zmiany koncentracji metabolitów, typowe dla procesu
neurodegeneracyjnego w ciele szklistym, LGN oraz w obszarach pierwotnej kory wzrokowej [26].
Zmiany degeneracyjne oraz zaburzenia metabolizmu neuronów LGN,
obserwowane w przebiegu jaskry, mogą prowadzić do zaburzeń syntezy
oraz transportu, przeznaczonych dla siatkówki i RGC, neurotrofin. Utrata,
kluczowych dla przeżycia molekuł przekaźnikowych, może zmniejszać
odporność RGC na uszkodzenia, determinując ich obumieranie w jaskrze.
76
7. Neuroprotekcja w jaskrze
Celem neuroprotekcji w jaskrze jest zahamowanie lub zapobieganie
obumieraniu neuronów oraz zachowanie ich funkcji w obrębie wszystkich
struktur drogi wzrokowej, poprzez zatrzymanie powyżej wymienionych
procesów patofizjologicznych. Prowadzone są próby wykorzystania wielu
substancji, o działaniu neuroprotekcyjnym w celach terapeutycznych,
zarówno w modelu zwierzęcym jaskry, jak i innych neuropatii.
Memantyna zapobiega, zależnej od glutaminianu, ekscytotoksyczności,
poprzez antagonizm z receptorami NMDA. Była ona pierwszym
zatwierdzonym środkiem neuroprotekcyjnym w leczeniu choroby
Alzheimera; obecnie stosowana jest także w terapii choroby Parkinsona,
stwardnienia rozsianego, zmian otępiennych po udarach czy urazach OUN.
W szczurzym modelu zwierzęcym jaskry, wykazała działanie ochronne na
RGC. Wstępne doniesienia sugerują, że efekt ten nie został potwierdzony w
badaniach klinicznych, których wyniki nie zostały jeszcze opublikowane.
Innym antagonistą receptorów NMDA jest bis-7-takryna, dające lepsze
efekty w hodowlach.
Brimonidyna obniża IOP oraz wykazuje działanie neuroprotekcyjne na
RGC w modelu zwierzęcym, prawdopodobnie wpływając na szlaki antyapoptotyczne; po podaniu miejscowym penetruje do ciała szklistego
i siatkówki. Receptory alfa-2 adrenergiczne, których jest agonistą, znajdują
się na ludzkich RGC. Została zatwierdzona przez FDA do obniżania IOP,
a jej większa skuteczność w zapobieganiu progresji zmian w polu widzenia,
w porównaniu z timololem, została potwierdzona klinicznie. Jednak nie
wykazano jej działania neuroprotekcyjnego u ludzi.
Antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, wapnia oraz kanałów
wapniowych stosowane w celu obniżenia IOP (beta-blokery) oraz
wazodylatacji, modulują także napływ jonów wapnia do RGC, który ma
kluczowe znaczenie w patomechanizmie uszkodzenia neuronów na skutek
niedotlenienia poreperfuzyjnego. Badania wykazały poprawę kliniczną
u pacjentów, stosujących antagonistów kanałów wapniowych, mimo braku
dostrzegalnych zmian w perfuzji i wartościach IOP, co sugeruje ich
działanie na poziomie komórkowym, dotyczącym hamowania nadmiernego
napływu wapnia do RGC oraz ich aksonów [1, 4].
8. Wnioski
Rozwój jaskry z normalnym ciśnieniem oraz progresja choroby,
pomimo efektywnego obniżania IOP, może wiązać się z wtórnymi
zmianami neurodegeneracyjnymi, szerzącymi się transsynaptycznie
w centralnych ośrodkach wzrokowych. Jedyną skuteczną obecnie terapię
jaskry, w postaci farmakologicznej oraz operacyjnej redukcji IOP, należy
zatem uzupełnić o innowacyjne leczenie o działaniu neuroprotekcyjnym na
siatkówkę i centralne ośrodki wzrokowe.
77
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Chang EE, Goldberg JL.Glaucoma 2.0: neuroprotection, neuroregeneration,
neuroenhancement, Ophthalmology. 2012;119:979-86.
Postępowanie w jaskrze. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Okulistycznego.
Stan na dzień 10 czerwca 2014
Quigley HA, Broman AT The number of people with glaucoma worldwide in
2010 and 2020, British Journal of Ophthalmology. 2006; 90:262-267
Crish SD, Calkins DJ. Neurodegeneration in glaucoma: progression and
calcium-dependent intracellular mechanisms.Neuroscience. 2011;176:1-11
Wax MB, Tezel G. Immunoregulation of retinal ganglion cellfate in
glaucoma. ExperimentalEyeResearch. 2009;88:825-830
Terminology and guidelines for glaucoma 4th Edition,
EuropeanGlaucomaSociety. 2014
Qu J, Wang D, Grosskreutz CL Mechanisms of retinal ganglion cellinjury and
defense in glaucomaExperimentalEyeResearch 2010;91;48-53
Almasieh M, Wilson AM, Morquette B, Cueva Vargas JL, Di Polo AThe
molecular basis of retinal ganglion cell death in glaucoma. Progress in
retinal&eyeresearch. 2012; 31:152-81
Gupta N†, Yücel YH† Should we treatbrain in Glaucoma, Canadian Journal
of Ophthalmology 2007;42:409-13
Gupta N†, Yücel YH† Brain changes in glaucoma, EuropeanJournal of
Ophthalmology. 2003 April;13 Suppl 3:S32-5
Yücel Y, Gupta N. Glaucoma of the brain: a disease model for the study of
transsynaptic neural degeneration.Program Brain Research. 2008; 173:465-78
Yücel YH†, Zhang Q, Gupta N†, Kaufman PL, Weinreb RN, Loss of Neurons
in Magnocellular and ParvocellularLayers of the LateralGeniculateNucleus in
Glaucoma, Archives ofOphthalmology. 2000;118(3):378-384
Weber AJ, Chen H, Hubbard WC, Kaufman PL. Experimentalglaucoma and
cellsize, density, and number in the primatelateralgeniculatenucleus.
InvestigativeOphthalmology&Visual Science. 2000;41: 1370-1379
Yucel YH†, Zhang Q, Weinreb RN, Kaufman PL, Gupta N Atrophy of
relayneurons in magno- and parvocellularlayers in the
lateralgeniculatenucleus in
experimentalglaucomaInvestigativeOphthalmology&Visual Science.
2001;42:3216-3222
Yucel YH†, Zhang Q, Weinreb RN, Kaufman PL, Gupta N Effects of retinal
ganglion cellloss on magno-, parvo-, koniocellularpathways in the
lateralgeniculatenucleus and visualcortex in glaucoma,
ProgramRetininalEyeResearch. 2003;22:465-481
Zhang S, Wang H, Lu Q, Qing G, Wang N, Wang Y, Li S, Yang D, Yan F.
Detection of early neuron degeneration and accompanyingglialresponses in
the visualpathway in a rat model of acuteintraocularhypertension. Brain
Research2009; Dec 15;1303:131-43
78
17. Gupta N, Ang LC, No¨el de Tilly L, Bidaisee L, Yucel YH. Human glaucoma
and neuronaldegeneration in intracranialopticnerve, lateralgeniculatenucleus,
and visualcortex. British Journal of Ophthalmology. 2006; 90:674-678
18. Chaturvedi N, Hedley-Whyte ET, Dreyer EB. Lateralgeniculatenucleus in
glaucoma, American Journal of Ophthalmology. 1993;116:182-188
19. Shimazawa M, Ito Y, Inokuchi Y, Yamanaka H, Nakanishi T, Hayashi T, Ji
B, Higuchi M, Suhara T, Imamura K, Araie M, Watanabe Y, Onoe H, Hara H.
Analteration in the lateralgeniculatenucleus of
experimental glaucoma monkeys: in vivo positronemissiontomographyimaging
of glialactivation. PLoS One. 2012;7(1):e30526
20. Gupta N, Greenberg G, de Tilly LN, Gray B, Polemidiotis M, Yucel YH.
Atrophy of the lateralgeniculatenucleus in humanglaucomadetected by
magneticresonanceimaging. British Journal of Ophthalmology. 2009;93:56-60
21. Chen Z, Wang J, Lin F, Dai H, Mu K, Zhang H.
Correlationbetweenlateralgeniculatenucleusatrophy and damage to the optic
disc in glaucoma. Journal of Neuroradiology. 2013;40:281-287
22. Dai H, Mu KT, Qi JP, et al. Assessment of lateralgeniculatenucleusatrophy
with 3T MR imaging and correlation with clinicalstage of glaucoma.
AmericanJournal ofNeuroradiology. 2011;32:1347-1353
23. Zhang YQ, Li J, Xu L, et al. Anteriorvisualpathwayassessment by
magneticresonanceimaging in normal-tensionglaucoma. Acta
Ophthalmologica. 2012;90:295-302
24. Lee JY, Jeong HJ, Lee JH, et al. Aninvestigation of
lateralgeniculatenucleusvolume in patients with primary openangleglaucomausing 7 tesla magneticresonanceimaging.
InvestigativeOphthalmology& Visual Science. 2014;55:3468-3476
25. Gupta N†, Ly T, Zhang Q, et al. Chronic ocular hypertension induces dendrite
pathology in the lateral geniculate nucleus ofthe brain. Experimental Eye
Research. 2007; 84:176-84
26. Doganay S, Cankaya C, Alkan AEvaluation of corpusgeniculatumlaterale and
vitreous fluid by magneticresonancespectroscopy in patients with glaucoma; a
preliminarystudy. Eye2012 Aug 26; 8:1044-51
79
Jaskra jako choroba neurodegeneracyjna
Streszczenie
Jaskra jest progresywną neuropatią, związaną z obumieraniem komórek zwojowych sia
tkówki, nieuchronnie prowadzącą do utraty wzroku. Najważniejszym, a zarazem jedynym
modyfikowalnym czynnikiem rozwoju jaskry jest wzrost ciśnienia śródgałkowego
(intraocularpressure-IOP). Jednak występowanie jaskry normalnego ciśnienia oraz progresja
jaskry, mimo efektywnej terapii obniżającej IOP, wymagają dalszych badań nad
patofizjologią jaskry. W naszej pracy dokonaliśmy przeglądu piśmiennictwa, dotyczącego
przeprowadzonych w ostatnich latach badań nad neurodegeneracyjnym podłożem jaskry
oraz patomechanizmemtranssynaptycznego szerzenia się, występujących w jej przebiegu
zaburzeń, na pozostałe struktury obrębie centralnego układu nerwowego, tworzące drogę
wzrokową, ze szczególnym uwzględnieniem pierwszego ośrodka mózgowego-ciała
kolankowatego bocznego.
Słowa kluczowe:jaskra, neurodegeneracja, choroba transsynaptyczna, ciało kolankowate
boczne, neuroprotekcja
Glaucoma as neurodegenerative disease
Abstract
Glaucoma is progressive optic neuropathy, leading to retinal ganglion cell death and
inevitable blindness. The eminent and the only modifiable risk factor of glaucoma is
increased intraocular pressure (IOP). Frequent diagnosis of the normal tension glaucomaand
vision loss progression, despite successful IOP-lowering treatment, demand further
investigation of glaucoma pathophysiology. We performed review of current literature,
concerning glaucoma as neurodegenerative disease, affecting central nervous system's
structures in the visual tract, especially lateral geniculatum nucleus.
Keywords: glaucoma, neurodegeneration, transsynaptic disease, lateral geniculatum nucleus,
neuroprotection
80
Barbara Cuch1, Piotr Kozłowski2, Magdalena Kozłowska3, Błażej
Rogowski4, Paweł Nachulewicz5
Leczenie chirurgiczne
wybranych schorzeń opłucnej
1. Wprowadzenie
Wśród schorzeń opłucnej, ropniak opłucnej i odma opłucnowa
samoistna są najczęściej występującymi chorobami w populacji dziecięcej.
O ile ropniak opłucnej jest zwykle powikłaniem zapalenia płuc, to odma
samoistna opłucnowa pojawia się zwykle nagle w życiu wcześniej
zdrowego młodego człowieka. Choroby techarakteryzują się ciężkim
przebiegiem, a wytyczne dotyczące ich leczenia nie są wciąż jasno
określone. Istnieje wiele metod leczenia chirurgicznego zarówno ropniaka
opłucnej, jak i odmy samoistnej. Różnią się one zakresem interwencji
chirurgicznej oraz stosowanymi w tym celu narzędziami. Technikę leczenia
zabiegowego tych chorób udoskonalano na przestrzeni ostatnich stu lat.
W tym okresie obserwujemy przejście od prostej punkcji jamy opłucnej do
leczenia techniką wideotorakoskopii, która stała się możliwa dzięki
nowoczesnej technologii.
2. Cel pracy
Celem pracy jest przedstawienie stosowanych dotychczas metod
chirurgicznych leczenia ropniaka opłucnej oraz odmy samoistnej
opłucnowej u dzieci. W pracy zawarty został również rys historyczny,
przedstawiający ewolucję techniki leczenia zabiegowego tych jednostek
chorobowych. Przedstawiamy także doświadczenia w zakresie leczenia
odmy samoistnej opłucnowej oraz ropniaka opłucnej z Kliniki Chirurgii
i Traumatologii Dziecięcej Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego
w Lublinie.
1
[email protected], Katedra i Zakład Anatomii Prawidłowej Człowieka, I Wydział
Lekarski, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.umlub.pl
2
[email protected] , Katedra i Zakład Anatomii Prawidłowej Człowieka, I Wydział
3
[email protected], Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej,
II Wydział Lekarski, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.umlub.pl
4
[email protected], Katedra i Klinika Chirurgii i Traumatologii Dziecięcej, II Wydział
5
[email protected], Katedra i Klinika Chirurgii i Traumatologii Dziecięcej, II
Wydział Lekarski, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.umlub.pl
81
Barbara Cuch, Piotr Kozłowski, Magdalena Kozłowska, Błażej Rogowski, Paweł Nachulewicz
3. Charakterystyka jednostek chorobowych
3.1. Ropniak opłucnej
Ropniakiem opłucnej określa się nagromadzenie treści ropnej w jamie
opłucnej. Choroba występuje jako powikłanie zapalenia płuc bądź infekcji
innych narządów. Zakażenie w tych przypadkach szerzy się przez ciągłość
z zajętego płuca lub drogą krwiopochodną z odległych części organizmu
[1]. Ropniak opłucnej może być następstwem także innych zdarzeń, np.
urazu klatki piersiowej, perforacji przełyku, procesu nowotworowego lub
powikłaniem zabiegu chirurgicznego. Wśród patogenów wywołujących
chorobę
najczęściej wymieniane są:
Streptococcuspneumoniae,
Staphylococcusaureus i Haemophilusinfluenzae. Choć rzadko, ale
izolowane są z treści ropniaka także bakterie Gram ujemne charakterytyczne dla przewodu pokarmowego [1, 2, 3]. W przebiegu choroby
rozróżniane są trzy etapy ewolucji ropniaka:
 faza wysiękowa – gdy w jamie opłucnej znajduje się płyn o małej
gęstości z niskim poziomem leukocytów < 10 000/l, prawidłową
dla osocza wartością pH( >7,2) oraz poziomem dehydrogenazy
kwasu mlekowego (LDH), a także podwyższoną zawartością
glukozy > 40mg/dl;
 faza ropno –włóknikowa – gdy ilość płynu w jamie opłucnej
zwiększa się, płyn zaczyna wywierać ucisk na płuco, obecne są
komórki z polomorficznymi jądrami oraz złogi włóknika, do jamy
opłucnej przedostają się patogeny, zawartość białka wzrasta >2,5
g/dl, wzrasta poziom dehydrogenazy kwasu mlekowego (LDH)
>1000U/l, zmniejsza się pH płynu w jamie opłucnej (7-7,2) oraz
zawartość glukozy < 40mg/dl, w jamie ropniaka tworzą się
przegrody (ropniak staje się tworem wielokomorowym);
 faza organizacji ropniaka – gdy powstaje gruba warstwa włóknistoropna, często upośledzająca ruchomość klatki piersiowej [4].
Częstość występowania choroby jako powikłania zapalenia płuc
określana jest na 1 przypadek ropniaka na 150 dzieci z pneumonią [2].
Według literatury, w ostatnich latach notowany jest wzrost
zachorowalności na ropniaka opłucnej [3, 5]. Schorzenie to w populacji
dziecięcej charakteryzuje się nadal dużą śmiertelnością [6]. Choroba dotyka
najczęściej najmłodszych pacjentów, niemowlęta i dzieci do 3 roku życia,
które źle przechodzą zapalenie płuc [1].
Kliniczna manifestacja ropniaka opłucnej to przede wszystkim
gorączka, duszność, ból w klatce piersiowej, ból barków, osłabienie oraz
kaszel. [7] W wywiadzie stwierdzana jest często infekcja układu
oddechowego w okresie poprzedzającym wystąpienie ropniaka. Czasem
82
Leczenie chirurgiczne wybranych schorzeń opłucnej
ciężki przebieg choroby nasila towarzyszący ból brzucha, wzdęcie bądź
niedrożność przewodu pokarmowego [2]. Rozpoznanie stawiane jest na
podstawie badania klinicznego, wywiadu oraz zdjęcia przeglądowego
klatki piersiowej wraz z badaniem ogólnym i mikrobiologicznym płynu
uzyskanego w czasie odbarczania jamy opłucnej [7]. Na zdjęciu
przeglądowym klatki piersiowej w początkowym stadium ropniaka
widoczny jest płyn powodujący zacienienie pola płucnego po stronie zajętej
chorobą (Rys. 1). Należy pamiętać, że zdjęcie takie czasem nie jest
wystarczające, a podobne zacienie pola płucnego może występować
w przypadku zapalenia płuc. W wątpliwych przypadkach, pomocne
w diagnostyce są badanie ultrasonograficzne jamy opłucnej (US) oraz
tomografia komputerowa klatki piersiowej (CT). W procesie leczenia
zdjęcie radiologiczne jest natomiast dobrym narzędziem do oceny jego
efektów [5].
Rysunek 1. Zdjęcie przeglądowe klatki piersiowej pacjenta z ropniakiem lewej jamy
opłucnowej – widoczne znaczne zacienienie lewego pola płucnego, z zajęciem kąta
przeponowo- żebrowego lewego [opracowanie własne]
3.2. Odma samoistna opłucnowa
Odma opłucnowa samoistna powstaje w wyniku nagromadzenia
powietrza w jamie opłucnej, która w warunkach prawidłowych jest
przestrzenią potencjalną [1]. Może ona mieć charakter pierwotny
83
(primaryspontaneouspneumothorax – PSP), kiedy powstaje na podłożu
niezmienionej tkanki płucnej lub wtórny (secondaryspontaneouspneumothorax – SSP), kiedy powstaje na tle patologii tkanki płucnej [8].
Najczęściej przyczyną powstania odmy samoistnej jest pęknięcie
pęcherzyków podopłucnowych (często określanych jako pleuralblebs) bądź
pecherzyrozedmowych ( określanych jako bullaerozedmowe). Pęcherzyki
podopłucnowe to kolekcje powietrza występujące pomiędzy blaszkami
opłucnej płucnej, natomiast bullaerozedmowe to większe twory
występujące dystalnie od oskrzelików końcowych, powstające jako
następstwo uszkodzenia miąższu płucnego [2].
Odma samoistna występuje w populacji dziecięcej rzadko [2, 9].
U noworodków może powstawać w wyniku niedojrzałości tkanki płucnej
na tle wysiłku oddechowego, u starszych dzieci częściej jest powikłaniem
stanów zapalnych lub następstwem innych patologii tkanki płucnej [1].
W większości przypadków spotykamy się z odmą u pacjentów po 15 roku
życia. Jeżeli choroba występuje w młodszym wieku, należy zawsze
wykluczyć patologię płuc. Lista chorób mogących stanowić podłoże dla
odmy samoistnej wtórnej jest długa. Wymieniane są w tej grupie między
innymi: mukowiscydoza, wielotorbielowatość płuc, zapalenia płuc
wywołane np. Pneumocystisjiroveci, przerzuty do płuc (np. osteosarcoma),
histiocytoza [2].
Typowym pacjentem przyjmowanym do oddziału chirurgicznego
z odmą samoistną jest wysoki szczupły chłopiec z niskim wskaźnikiem
Body Mass Index (BMI). Choroba występuje od 3 do 6 razy częściej u
chłopców. Typowymi jej objawami są: ból w klatce piersiowej po stronie
odmy oraz nieproduktywny kaszel [2] z różnie nasiloną dusznością oraz
hipoksją [10]. W niewielkiej części przypadków chorobę trudno jest
rozpoznać. Zwykle diagnostyka opiera się na zdjęciu radiologicznym klatki
piersiowej, na którym widoczny jest brak rysunku płucnego wzdłuż brzegu
płuca, co jest wynikiem nagromadzenia powietrza między ścianą klatki
piersiowej a płucem (między blaszkami opłucnej) (Rys. 2).
84
Rysunek 2.. Odma opłucnowa prawostronna [opracowanie własne]
4. Leczenie chirurgiczne- przegląd dotychczasowych doniesień
4.1. Ropniak opłucnej
4.1.1. Leczenie w przeszłości
Leczenie chirurgiczne ropniaka opłucnej ograniczało się niegdyś do
stosowania drenażu jamy opłucnej. W czasie epidemii Hiszpanki w 1917
roku wykorzystanie tej metody leczenia pozwoliło na zmniejszenie
śmiertelności wśród chorych na zapalenie
ie płuc z odczynem opłucnowym
z około 70 do 15%. Trzeba zaznaczyć jednak, że głównym patogenem
wywołującym
cym ropniaka opłucnej był wówczas Streptococcuspneumoniae
produkujący streptokinazę. Dzięki tym właściwościom pneumokoki mają
tendencję do tworzenia ropniaków bez złogów włóknika, co sprzyjało
skutecznej ewakuacji treści ropnej z jamy opłucnej za pomocą drenażu.
dr
Kanon leczenia ropniaka opłucnej w początkach XX wieku został
sformułowany przez Grahama, który za najważniejsze cele uważał skuteczny
drenaż nagromadzonej ropy, dążenie do wczesnego wyjałowienia jamy
85
ropniaka oraz podkreślał znaczenie poprawy stanu odżywienia chorego
w procesie leczenia. Dalszy postęp w leczeniu tej choroby był następstwem
wprowadzenia antybiotykoterapii w latach 40-tych XX wieku [1].
4.1.2. Leczenie współcześnie
W leczeniu ropniaka opłucnej stosowanych jest wiele metod:
 antybiotykoterapia;
 torakocenteza;
 drenażssącyjamy opłucnej;
 wideotorakoskopia ( VATS- video-assisted-thoracoscopy);
 torakotomia lub minitorakotomia;
 podanie środków fibrynolitycznych do jamy ropniaka.
W chwili obecnej nie ma randomizowanych prac wskazujących na
przewagę jednego z wymienionych sposobów leczenia ropniaka opłucnej
nad innymi [1, 2]. Nadal stosowana jest powszechnie torakocenteza
i drenaż jamy opłucnej. Jednak leczenie to często jest niewystarczające.
Większość pacjentów przyjmowanych do oddziałów chirurgicznych
znajduje się bowiem w zaawansowanym stadium choroby, co oznacza, że
ropniak ma postać wielokomorową, a w badaniu ultrasonograficznym jamy
opłucnej w chwili przyjęcia widoczne są już liczne septy [5]. Skuteczna
ewakuacja płynu z jamy opłucnej jest w takich warunkach trudna.
Leczeniem wspomagającym odprowadzanie treści ropnej z jamy
ropniaka jest fibrynoliza, wywoływana przez podawanie do jamy
opłucnejlekówfibrynolitycznych. Są to te same leki, które stosuje się
w zawale serca lub udarze niedokrwiennym.Wśród fibrynolityków
wykorzystywanych do rozpuszczania złogów włóknika w jamie ropniaka
znajdują się: streptokinaza, urokinaza i najnowszy lek w tej grupie –
aktyliza, czyli tkankowy aktywator plazminogenu. Wiele ośrodków
z całego świata w ostatnich dekadach publikuje swoje doświadczenia na
temat tego sposobu leczenia. W większości prace te potwierdzają jego
skuteczność. O ile leki fibrynolityczne są polecane w literaturze w grupie
pacjentów dorosłych, o tyle nie ma jeszcze wielu badań w grupie pacjentów
pediatrycznych. Próby zastosowanie alteplazy w leczeniu ropniaka
opłucnej u dzieci rozpoczęto około 1990 roku. Lek nadal nie jest
zatwierdzony do leczenia tej choroby (zatwierdzony do stosowania w
zatorowości płucnej, zawale i udarze niedokrwiennym mózgu). Na
podstawie dotychczasowych doniesień nie można również wyciągnąć
wniosków co do najlepszego dawkowania leku, czasu jego pozostawienia
w jamie opłucnej, czasu trwania terapii. Większość ośrodków podaje lek
w dawce 0,1 mg/ kg/24h w kuracji 1-4 dniowej. Alteplaza, wśród leków
fibrynolitycznych, charakteryzuje się największą dostępnością oraz
86
mniejszym prawdopodobieństwem immunizacji organizmu oraz wywołania
nadwrażliwości w porównaniu do urokinazy czy streptokinazy. Nie zostały
szczegółowo określone przeciwwskazania do zastosowania tego lekuw
leczeniu ropniaka opłucnej [5].
Kolejną metodą leczenia stosowaną dziś coraz częściej jest
wideotorakoskopia. Wymienianych jest wiele zalet tej techniki, a wśród
nich przyspieszenie rozprężenia płuca i procesów naprawczych w tkance
płucnej, skrócenie czasu hospitalizacji oraz czasu rekonwalescencji,
zmniejszenie zapotrzebowania na środki przeciwbólowe. Pozostają pytania
dotyczące kwalifikacji pacjenta w ciężkim stanie do znieczulenia ogólnego
wymaganego do zabiegu. Toczy się dyskusja na temat momentu, w którym
pacjenta należy poddać zabiegowi torakoskopowemu, by miał on
największą skuteczność. Coraz więcej badań popiera stosowanie
torakoskopii jako pierwotne postępowanie w leczeniu ropniaka opłucnej
[4]. Celem zabiegu torakoskopowego jest uwolnienie zrostów opłucnowych, usunięcie złogów włóknika oraz ewakuacja treści ropnej. Pod
kontrolą kamery możliwe jest również założenie drenu do opłucnej,
w miejscu z którego drenaż treści ropnej będzie najskuteczniejszy [1].
Wymieniane są jednak również wady i zagrożenia związane z interwencją
torakoskopową u dziecka z ropniakiem opłucnej. Otóż pacjent taki jest
często pacjentem w stanie ciężkim, na granicy wstrząsu septycznego,
a poddawanie go długiemu zabiegowi niesie ze sobą ryzyko. Nie można
wyeliminować również ryzyka uszkodzenia tkanki płucnej i spowodowania
przecieku, czemu sprzyja wykonywanie czynności w trudnych warunkach
jakie stwarza zwykle jama ropniaka. Natomiast efekt operacji nie zawsze
jest pełny. Część autorów twierdzi, że wykonanie torakoskopii w ich
badaniach nie miało przewagi nad podawaniem środków fibrynolitycznych
pod względem czasu hospitalizacji i skuteczności leczenia [4].
Torakotomia i minitorakotomia z dekortykacji płuca lub bez niej,
w grupie pacjentów pediatrycznych wykonywane są obecnie rzadko.
Bezwzględnie są to zabiegi najbardziej inwazyjne i obciążające dla
pacjenta. Czas hospitalizacji pacjenta oraz jego zapotrzebowanie na
analgetyki zwiększają się po zastosowaniu tego rodzaju leczenia. Natomiast
odległymjego skutkiem może być skolioza i wada postawy u dziecka [4].
W procesie leczenia ropniaka opłucnej należy pamiętać, że zdolności
fibrynolityczne tej błony wraz z wyciszeniem procesu zapalnego w płucach
szybko prowadzą do regresji zmian. Dlatego niezmiernie istotne jest
dobranie właściwego antybiotyku, który w krótkim czasie doprowadzi do
obniżenia parametrów zapalnych. Ogromnym postępem w kwestii
antybiotykoterapii może stać się niebawem okazać upowszechnienie
techniki PCR celem szybkiej identyfikacji źródła zakażenia.
87
W chwili obecnej nie ma prac rekomendujących standardy
postępowania w pleuropneumoni. Większość chirurgów dziecięcych
rekomenduje wideotorakoskopię, jednak postawa ta opiera się na
subiektywnych odczuciach, przy braku udokumentowanej przewagi tej
metody nad innymi.
4.2. Odma opłucnowa samoistna
4.2.1. Leczenie w przeszłości
W leczeniu odmy samoistnej od przeszło stu lat stosowany jest drenaż
ssący jamy opłucnej w układzie zamkniętym. Pierwsze użycie tej techniki
odnotowano w 1917r. Skuteczność tego zabiegu poprawiano w następnych
latach poprzez podawanie doopłucnowe środków wywołujących
pleurodezę, np. talku lub tetracyklin [11]. W 1941 roku Tyson i Crandall
opisali usunięcie pęcherzy podopłucnowych w czasie zabiegu operacyjnego
wraz z podrażnieniem mechanicznym opłucnej gazikami w celu wywołania
jej zrostów. W 1956 roku Geansler przedstawił technikę zabiegu
z częściowym usunięciem blaszek opłucnej. Kolejnym krokiem w leczeniu
odmy opłucnowej była technika minitorakotomii z dojścia przez dół
pachowy, o czym donosili Becker i Munro już w 1976 roku. U schyłku XX
wieku (w 1991 roku) w leczeniu odmy opłucnowej zaczęto stosować
wideotorakoskopię.
4.2.2. Leczenie współcześnie
Pierwszorzędnymcelem działań podejmowanych po rozpoznaniu odmy
opłucnowej kwalifikującej się do leczenia operacyjnego jest aspiracja
powietrza z jamy opłucnej [12]. Poza wielokrotną punkcją jamy opłucnej,
stosowany jest drenaż zamknięty, który jest metodą bardziej skuteczną
i zalecaną, jeśli jednorazowe nakłucie jamy opłucnej jest niewystarczające.
Jedna z technik drenażu zamkniętego, to drenaż z użyciem zastawki
Heimlicha. Zastawka ta, dzięki zastosowanemu mechanizmowi
uniemożliwiającemu cofanie się odprowadzonego z klatki piersiowej
powietrza, może być stosowana w warunkach ambulatoryjnych, gdzie nie
można drenażu połączyć z próżnią [10, 12]. Technika ta jest zalecana
jednak tylko dla pacjentów współpracujących, zgłaszających się na
kontrolne zdjęcia rentgenowskie klatki piersiowej. Zastawka Heimlicha
stwarza również możliwość założenia drenażu jamy opłucnej w warunkach
przedszpitalnych [12].
Wideotorakoskopia jest metodą, która poza ewakuacją powietrza z jamy
opłucnej umożliwia rozpoznanie i usunięcie przyczyny choroby. Jest ona
jednocześnie metodą znaczenie mniej inwazyjną i obciążającą dla pacjenta
88
niż torakotomia. Pozwala uwidocznić pęcherzyki podopłucnowe
bądźbullaerozedmowe, których pęknięcie jest zwykle przyczyną odmy
samoistnej oraz usunąć chorą tkankę płucną. Pobrany materiał może być
przesłany do badania histopatologicznego, celem rozpoznania patologii
tkanki płucnej. W czasie torakoskopii zwykle wykonywana jest również
pleurodeza (chemiczna lub mechaniczna) jamy opłucnowej lub
pleurektomia (usunięcie opłucnej ściennej) w różnym zakresie. Celem tych
działań jest wytworzenie płaszczyznowych zrostów pomiędzy ścianą klatki
piersiowej a płucem, gdy dojdzie do jego rozprężenia. Według badań,
wytworzenie takich zrostów znacznie zmniejsza częstość nawrotów, przy
czym ich ilość jest odwrotnie proporcjonalna do zakresu pleurektomii [11].
W populacji dziecięcej nawroty zdarzają się częściej niż u dorosłych.
Jednak w 60% przypadków epizod odmy samoistnej występuje
jednorazowo. Dlatego też, przy pierwszym epizodzie odmy wideotorakoskopia zalecana jest tylko w przypadkach niepoddających się
leczeniu za pomocą torakocentezy i drenażu jamy opłucnej [13]. Postawa
taka wciąż jest jednak powodem dyskusji. Według innych doniesień,
wideotorakoskopia pozwala na skrócenie czasu hospitalizacji pacjenta,
zmniejszenie liczby nawrotów oraz kosztów leczenia [8]
5. Doświadczenia własne
5.1. Leczenie ropniaka opłucnej w Klinice Chirurgii Dziecięcej
w Lublinie
W Klinice Chirurgii i Traumatologii Dziecięcej w Lulinie pierwotnym
postępowaniem u pacjentów przyjmowanych do oddziału z powodu
ropniaka opłucnej jest zwykle założenie drenażu opłucnej pod kontrolą
USG. Jeśli choroba znajduje się we wczesnym stadium zaawansowania,
jest to w większości przypadków postępowanie wystarczające.
W późniejszych stadiach ropniaka, w przypadku nieskuteczności drenażu
włączane są do terapii leki fibrynolityczne, podawane doopłucnowo.
W Klinice stosowany jest rekombinowany tkankowy aktywator
plazminogenu- alteplaza (Actylise). Jest to lek najnowszyw grupie leków
fibrynolitycznych. Alteplaza podawana jestw kuracji trzydniowej, jeden raz
dziennie, w dawce 0,1 mg/kg m.c./dawkę. Maksymalną dawkę możliwą do
podania jednorazowo określono na 6 mg. Lek rozpuszcza się w 50-100 ml
soli fizjologicznej, następnie podaje się do jamy opłucnej i zamyka w niej
rozcieńczoną alteplazę na około 3-4 godziny. Po tym czasie drenaż
uruchamia się, uzyskując zwykle obfity wyciek treści ropnej. Oceny
radiologicznej i klinicznej pacjenta dokonuje się po podaniu trzech dawek
leku. Wykonywane jest wówczas zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej
89
oraz ocena ultrasonograficzna jam opłucnowych. Następnie podejmowana
jest decyzja o dalszym leczeniu fibrynolitycznym lub konieczności
wideotorakoskopii.
Technika operacyjna wideotorakoskopowa stosowana w leczeniu
ropniaka opłucnej w Klinice przedstawia się następująco:
 zakładana jest rurka Carlensa, jeśli warunki na to pozwalają;
 pierwszy port zwykle wprowadzany jest w miejscu wcześniejszego
wejścia drenu do klatki piersiowej bądź pod kontrolą USG;
 kamera jest pierwszym wprowadzonym instrumentem, pozwalającym wytworzyć w przestrzeń opłucnowej przestrzeń roboczą;
 używana na zmianę kamera i końcówka ssąca pozwala na
oczyszczenie kanału portu;
 należy zadbać o mobilność kolumny laparoskopowej, by w czasie
pracy nie wykonywać ruchów paradoksalnych ( kamera zawsze
znajduje się za narzędziami operatora).
Jeśli istnieją trudności z uwolnieniem płuca oraz oczyszczeniem jamy
opłucnnej wykonywana jest konwersja do minitorakotomii.
Wyniki leczenia ropniaka opłucnej z zastosowaniem wideotorakoskopii
przedstawiają poniższe zdjęcia rentgenowskie pacjenta wykonane przed
i po zabiegu torakoskopii. Na zdjęciu pacjenta sprzed zabiegu widać
znaczne zacienienie w polu prawego płuca (Rys.3), z kolei na zdjęciu
z tomografii klatki piersiowej tegosmego pacjenta widoczna jest zajęta
przez ropniaka niemal cała jama opłucnowa prawa (Rys. 4). Natomiast na
zdjęciu kontrolnym pacjenta po zabiegu torakoskopii widać rozprężone
płuco prawe, znacznie lepiej upowietrznione oraz pojedyncze zrosty
opłucnowe (Rys. 5).
90
Rysunek 3. Zdjęcie przeglądowe klatki piersiowej pacjenta z ropniakiem prawej jamy
opłucnowej [opracowanie własne]
Rysunek 4. Przekrój klatki piersiowej pacjenta z ropniakiem prawej jamy opłucnowej przed
zabiegiem torakoskopii [opracowanie własne]
91
Rysunek 5. Zdjęcie kontrolna klatki piersiowej pacjenta po zabiegu torakoskopii
[opracowanie własne]
5.2. Leczenie odmy samoistnej w Klinice Chirurgii Dziecięcej
w Lublinie
Schemat postępowania jaki przyjęty został w Klinice Chirurgii
i Traumatologii Dziecięcej w Lublinie zgodny jest ze standardami
rekomendowanymi przez większość dotychczas opublikowanych badań na
temat leczenia odmy opłucnowej samoistnej. Punkcja jamy opłucnej
stosowana jest jedynie w przypadkach załamania wydolności oddechowej
u dziecka z odmą samoistną. Jako pierwotne postępowanie przyjęto
założenie drenażu jamy opłucnej w trybie pilnym, w przypadku odmy
kwalifikującej się do leczenia zabiegowego. W przypadkach pierwszego
epizodu odmy samoistnej, gdy ma ona niewielki rozmiar i nie powoduje
niewydolności oddechowej oraz znacznej kompresji płuca, przyjmowana
jest postawa wyczekująca. Torakoskopia stosowana jest zwykle
w przypadku nawrotu odmy samoistnej pierwotnej lub gdy w badaniu
tomografii komputerowej wysunięte zostaje podejrzenie patologii tkanki
płucnej. Poniższe obrazy (Rys. 6,7,8) ukazują zdjęcia przeglądowe klatki
piersiowej pacjenta, który zgłaszał się kilkakrotnie do kliniki z powodu
nawrotów odmy samoistnej. Badania obrazowe wskazywały na patologie
tkanki płucnej. Widoczne w zdjęciu przeglądowym liczne pęcherze
92
rozedmowe tzw. bullae (Rys. 6), zostały również uwidocznione w trakcie
tomografii komputerowej (Rys. 8). Oba badania wykonane zostały przed
zabiegiem torakoskopii.
Rysunek 6. Zdjęcie przeglądowe pacjenta z odmą samoistną wtórną prawostronną na
podłożu histiocytozy [opracowanie własne]
93
Rysunek 7. Tomografia komputerowa ( CT) pacjenta z odmą opłucnowa prawostronną na
podłożu histiocytozy [opracowanie własne
W czasie zabiegu wykonywana jest resekcja pęcherzy rozedmowych
bądź pęcherzyków podopłucnowych, natomiast pobrany materiał
przesyłany jest do badania histopatologicznego. Pleurodeza okolicy
osklepka opłucnej i ściany klatki piersiowej wykonywana jest za pomocą
argonu. Leczenie zwykle jest skuteczne (Rys. 9).
Nawroty zdarzają się głównie u pacjentów z współistnieją patologią
tkanki płucnej (np. z zespołem Marfana, w którym występuje zaburzona
synteza kolagenu). W przyjętym w klinice standardzie postępowania nie
znajduje się użycie zastawki Heimlicha, ponieważ w wielu przypadkach
ryzyko leczenia ambulatoryjnego odmy opłucnowej u dzieci jest zbyt duże.
94
Rysunek 9. Przekrój poprzeczny klatki piersiowej w CT pacjenta z odma opłucnową na tle
histiocytozy. Wykonano resekcję bulli rozedowych, uszczelnienie miejsca resekcji pętlą
Redera oraz pleurodezę argonem [opracowanie własne]
6. Podsumowanie
Postępowanie w przypadku pleuropneumoni u dzieci zawsze należy
dostosować do obrazu klinicznego i stopnia organizacji ropniaka opłucnej.
W ostatnich latach największą aprobatą cieszy się wideotorakoskopia oraz
podawanie rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu
(alteplazy) do jamy ropniaka.
W odmie opłucnowej samoistnej pierwotne postępowanie należy
zawsze ograniczyć do minimum, ponieważ w około 60% przypadków nie
należy spodziewać się kolejnego epizodu odmy. W przypadku odmy
nawrotowej, zastosowane łączenie:
 Torakoskopia;
 resekcja pęcherzy rozejmowych;
 pleurodeza.
dają trwałe wyleczenie u większości pacjentów. Jeżeli odma samoistna
pojawia się u małych dzieci, należy pamiętać, że z większym
prawdopodobieństwem niż u dzieci starszych, jej przyczyną jest patologia
tkanki płucnej i wymagana jest wówczas dalsza diagnostyka.
95
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Czernik J., Chirurgia dziecięca, PZWL, Warszawa 2005, s. 399-402, 405-407
Coran A. H., PediatricSurgery, Elsevier, Philadelphia 2012, s. 870-873
Sakran W., Ababseh Z. El D., Miron D., Koren A., Thoracicempyema in
children: Clinicalpresentation, microbiologyanalysis and therapeuticoptions,
Journal of Infection and Chemotherapy, 20 (2014), s. 262-265
Napoli G. Di, Ronzini M., Paradies G., VATS: first step in
parapneuonicempyema, Giornale di Chirurgia, 35 (2014), s. 146-148
Israel E. N., Blackmer A. B., TissuePlasminogenActivator for the Treatment
ofParapneumonicEffusions in Pediatric Patients, Pharmacotherapy, 34(2014),
s.521-532
Anil Kumar, Gulshan Rai Sethi, Mukta Mantan, Satish Kumar Aggarwal,
Garg A., EmpyemaThoracis In Children: A Short Term OutcomeStudy, Indian
Pediatrics, 50 (2013), S. 880-882
Noszczyk W., Chirurgia, PZWL, Warszawa 2007, t.1, s. 501-503, 506-507.
Jabłoński J., Polityło P., Lewandowska M., Andrzejewska E., Torakoskopowe
leczenie pierwotnej samoistnej odmy opłucnowej u dzieci – opis trzech
przypadków, Przeglad Pediatryczny , 41 (2011), S. 82-85
Young Choi Si, Yong Hwan Kim, Keon Hyon Jo, Chi Kyung Kim, Jae Kil
Park, Deog Gon Cho, Seong Cheol Jeong, Hyun Woo Jeon, Chan Beom Park,
Video-assistedthoracoscopicsurgery for primaryspontaneouspneumothorax in
children, PediatricSurgery International, 29 (2013), s. 505-509
Mann D., The occasionalHeimlichvalvechesttubeplacement for
pneumothoraces, Canadian Jurnal of RuralMedicine, 14 (2009), s. 157-159
Czyżewski D., Wojtacha J., Filipowski M., Misiołek H., Rokicki M., Rokicki W.,
Wideotorakoskopowe leczenie samoistnej pierwotnej odmy opłucnowej –
doświadczenia własne, Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska, 4 (2007), s. 35.39
Rokicki M., Rokicki W., Sieroń-Rokicka B., O sposobach leczenia samoistnej
pierwotnej (idiopatycznej) odmy opłucnowej, Pneumonologia i Alergologia
Polska 73(2005), s. 202-206
Lee L PY., Lai M.HY, Chiu WK, Leung M. WY, Liu K. KW, Cha HB,
Management of primaryspontaneouspneumothorax in Chinesechildren, Hong
Kong MedicalJurnal, 16(2010), s. 94-100
96
Streszczenie
Do najczęstszych schorzeń opłucnej w grupie pacjentów pediatrycznych zalicza się odmę
opłucnową oraz ropniaka opłucnej. Technika leczenia tych jednostek chorobowych znacznie
zmieniła się na przestrzeni lat. Celem pracy jest przegląd dotychczas stosowanych metod
w leczeniu tych jednostek chorobowych oraz prezentacja doświadczeń z Kliniki Chirurgii
i Traumatoloogii Dziecięcej w Lubinie.
Stosowany od niemal początków XIX wieku w leczeniu ropniaka opłucnej drenaż jamy
opłucnej jest dziś wspomagany zarówno leczeniem farmakologicznym, jak i zaawansowaną
techniką operacyjną, jaką jest wideotorakoskopia. Obecnie nie ma ustalonych standardów
postępowania w przypadku tego schorzenia. Do metod współcześnie stosowanych
w leczeniu należą: torakocenteza, drenaż jamy opłucnej, podawanie środków
fibrnolitycznych do jamy ropniaka, wideotorakoskopia oraz minitorakotomia. W grupie
pacjentów pediatrycznych choroba dotyczy najczęściej dzieci najmłodszych, niemowląt
i pacjentów do 3 roku życia.
Odma opłucnowa samoistarównie często wymaga interwencji chirurgicznej. Wśród pacjentów
pediatrycznych odma samoistna najczęściej występuje u wysokich, szczupłych chłopców.
Według badań, epizod odmy samoistnej u ponad 60% pacjentów jest jednorazowy, dlatego
torakoskopia zalecana jest u pacjenta w przypadku drugiego epizodu odmy.
Postępowanie w pleuropneumonii należy rozpatrywać zawsze indywidualnie w zależności
od stanu klinicznego. W odmie opłucnowej samoistnej pierwotne postępowanie należy
ograniczyć do minimum ponieważ w większości przypadków nie należy spodziewać się
kolejnego epizodu
Słowa kluczowe: odma opłucnowa, ropniak opłucnej, torakoskopia, chirurgia dziecięca
Surgical treatment of selected pleural diseases
Abstract
The most common pleural diseases in pediatric patients include pneumothorax and
empyema. Management of these diseases has changed significantly over the years. The aim
of this paper is a presentation of this progress and experiences in this issue from Department
of Children Surgery in Lublin.
Pleural drainage has been used since the early beginning of the twentieth century. Currently,
there are no established standards for dealing with this disease. Thoracentesis, drainage of
the pleural cavity, local administration of fibrymolytics, VATS and mini-thoracotomy are
commonly used.
Spontaneous pneumothorax, often requires surgical management. Among pediatric patients,
spontaneous pneumothorax occurs most often in high, slim boys. According to most studies,
spontaneous pneumothorax episode is disposable in more than 60% of the patient, so
thoracoscopy is recommended for the patient in the case of the second episode of
pneumothorax.
The treatment of pleuropneumonia should be always chosen individually. In the spontaneous
pneumothorax, surgical ways of treatment should be limited as we should not expect the
next episode.
Keywords: pneumothorax, pleural empyema, video-assisted thoracoscopy, pediatric surgery
97
Edyta Możdżeń1, Lucyna Antkiewicz-Michaluk2
Możliwości terapeutycznego działania
1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
w zwierzęcym modelu depresji
1. Wstęp
Depresja endogenna należy do chorób afektywnych, w których
podstawowym zaburzeniem jest obniżenie nastroju, a także często napędu
oraz upośledzenie mechanizmu snu i różnych rytmów biologicznych.
Choroby afektywne mogą przebiegać jednofazowo (depresja) lub
dwufazowo (depresja/mania). Znane są też depresje i reakcje depresyjne
występujące w związku z określonymi bodźcami zewnętrznymi
i sytuacjami stresowymi.
Mechanizm powstawania depresji nie został wciąż w pełni poznany.
W wielu przypadkach występują objawy świadczące o osłabieniu
czynności neuronów dopaminergicznych, serotoninergicznych i noradrenergicznych [1]. Bardzo charakterystyczne są także zaburzenia
hormonalne, szczególnie nasilone wydzielanie kortyzolu. Większość
stosowanych obecnie leków przeciwdepresyjnych wpływa na transmisję
monoaminergiczną poprzez hamowanie (selektywne lub nieselektywne)
wychwytu zwrotnego monoamin w mózgu [2, 3].
Dziś coraz częściej zwraca się uwagę na fakt, iż depresja to zespół
zaburzeń psychicznych o znacznym nasileniu w skali światowej. W różnej
formie dotyka ona średnio 20-25% ludności, niezależnie od płci i wieku. Ze
względu na niską skuteczność dostępnych leków oraz istnienie tzw.
depresji lekoopornej istnieje konieczność poszukiwania nowych strategii
leczniczych w depresji. Wciąż trwają więc poszukiwania idealnego leku
przeciwdepresyjnego; leku, który odznaczałby się wysoką skutecznością
działania, nie powodowałby poważnych powikłań ubocznych
i charakteryzowałby się niskim ryzykiem przejścia w fazę maniakalną.
1,2,3,4-Tetrahydroizochinolina (TIQ; patrz Rysunek 1) to amina
występująca naturalnie w wielu roślinach, produktach spożywczych oraz
mózgu ssaków [4, 5]. W niskich stężeniach mikromolarnych jest
1
[email protected], Zakład Neurochemii, Instytut Farmakologii, Polska
Akademia Nauk, www.if-pan.krakow.pl
2
[email protected], Zakład Neurochemii, Instytut Farmakologii, Polska Akademia
Nauk, www.if-pan.krakow.pl
98
odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy (izoenzym MAO A i MAO
B) [6, 7]. Mimo podobieństwa strukturalnego do 1-metylo-4-fenylo1,2,3,6-tetrahydropirydyny (MPTP) TIQ nie wykazuje właściwości
toksycznych. Nie posiada bowiem w swojej strukturze grupy metylowej
przy atomie azotu, która nadaje właściwości toksyczne innym związkom
z rodziny tetrahydroizochinoliny [8, 9]. Dotychczasowe badania dowodzą,
iż TIQ posiada właściwości neuroprotekcyjne w różnych modelach in vitro
oraz in vivo – jest zmiataczem wolnych rodników hydroksylowych,
znacząco podnosi poziom zredukowanego glutationu w strukturach
mózgowych zwiększając tym samym zdolności antyoksydacyjne neuronów
i hamuje ekscytotoksyczność wywołaną przez glutaminian [9]. Biorąc pod
uwagę łatwość przenikania TIQ przez barierę krew-mózg oraz właściwości
neuroprotekcyjne uzasadnione wydaje się sprawdzenie potencjalnego
działania tej endogennej aminy w depresji.
2. Cel pracy
Celem badań było sprawdzenie potencjalnych właściwości
przeciwdepresyjnych TIQ w porównaniu z klasycznym lekiem przeciwdepresyjnym, imipraminą (IMI). Działanie przeciwdepresyjne testowanych
substancji oceniono w szeroko stosowanym i odznaczającym się wysoką
przewidywalnością zachowań depresyjnych gryzoni teście wymuszonego
pływania u szczurów (FST; znanym też pod nazwą test Porsolta czy test
zachowań rozpaczy). Dodatkowo, w teście spontanicznej aktywności
lokomotorycznej sprawdzono psychostymulujące działanie substancji.
Poszukiwania nowych i skuteczniejszych leków przeciwdepresyjnych
koncentrują się w dużej mierze na dobrze udokumentowanych teoriach
monoaminergicznych w etiopatogenezie depresji. Dotyczą one synaps
neuronów dopaminergicznych, serotoninergicznych oraz noaradrenergicznych. Dlatego też badania behawioralne uzupełniono poprzez analizę
neurochemiczną obejmującą oznaczenie stężeń monoamin: dopaminy
(DA), serotoniny (5-HT), noradrenaliny (NA) oraz ich metabolitów
w różnych strukturach mózgu szczura.
99
3.1. Warunki doświadczenia
Doświadczenia przeprowadzono na samcach szczurów rasy Wistar
(Charles River Laboratories) o masie ciała 220-240 g. Zwierzęta
przebywały w standardowych warunkach laboratoryjnych (temperatura
pomieszczenia: 22°C; cykl dobowy: 12 godzin światła i 12 godzin
ciemności – światło 7:00-19:00) i miały zapewniony nieograniczony dostęp
do wody i paszy. Grupy eksperymentalne liczyły po 6-8 zwierząt każda.
Wszystkie doświadczenia przeprowadzono zgodnie z zaleceniami II
Lokalnej Komisji Etycznej do Spraw Doświadczeń na Zwierzętach przy
Instytucie Farmakologii PAN w Krakowie oraz zgodnie z zasadami
podanymi przez National Institutes of Health Guide for the Care and Use
of Laboratory Animals.
3.2. Badane substancje
W doświadczeniach wykorzystano związki dostępne komercyjnie:
 IMI (imipramine hydrochloride, Sigma-Aldrich, USA);
 TIQ (1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, Sigma-Aldrich,
USA).
Substancje rozpuszczono w sterylnym 0,9% roztworze soli
fizjologicznej (0,9% NaCl) w objętości 4 ml/kg (dawki przeliczono
względem wagi szczura). Związki podano dootrzewnowo (intraperitoneal;
i.p.) jednorazowo w następujących dawkach: IMI – 15, 30 mg/kg; TIQ –
10, 25, 50 mg/kg. Zwierzęta kontrolne otrzymały 0,9% NaCl.
Wzory strukturalne badanych substancji przedstawia Rysunek 1.
Rysunek 1. Wzory strukturalne imipraminy i 1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
[opracowanie własne]
100
3.3. Badania behawioralne
3.3.1. Test wymuszonego pływania
Badania przeprowadzono według metody opisanej przez Porsolta
z późniejszymi modyfikacjami [10, 11]. Wszystkie zwierzęta badano
indywidualnie w FST przez dwa kolejne dni, w jednej sesji dziennie.
W pierwszym dniu eksperymentu wykonano tzw. pre-test. Szczury
umieszczano pojedynczo w nieprzezroczystych plastikowych cylindrach
(średnica: 23 cm, wysokość: 50 cm) wypełnionych wodą o temp. 25-26°C
do wysokości 30 cm. Zwierzęta miały możliwość swobodnego pływania
przez 15 min. Po upływie tego czasu szczury wysuszono i odłożono
z powrotem do klatek bytowych wyścielonych trocinami. Dokładnie 24h po
pre-teście procedurę powtórzono przeprowadzając właściwy test trwający 5
min. Na 1h przed FST zwierzętom podano IMI w dawce 15, 30 mg/kg i.p.
oraz TIQ w dawce 10, 25 i 50 mg/kg i.p. Grupa kontrolna otrzymała
odpowiedni dla użytych substancji rozpuszczalnik. Podczas właściwego
testu zmierzono podstawowe parametry behawioralne: 1. Bezruch –
unieruchomienie, zachowanie zwierząt obejmujące niewielkie ruchy
niezbędne do utrzymania się na powierzchni wody; 2. pływanie –
skoordynowane i stałe ruchy czterech kończyn prowadzące do
przemieszczania się po całym wnętrzu cylindra z utrzymaniem przednich
łap pod powierzchnią wody; 3. wspinanie – energiczne ruchy z utrzymaniem przednich kończyn ponad powierzchnią wody wraz ze skrobaniem po
ścianach cylindra [11]. Wodę wypełniającą cylindry zmieniano pomiędzy
kolejnymi zwierzętami. Eksperymenty przeprowadzono w godzinach 9-15.
3.3.2. Test aktywności lokomotorycznej
Aktywność lokomotoryczną zwierząt zmierzono w aktometrach (OptoVarimex activity monitors, Columbus Instruments, USA) podłączonych do
komputera IBM-PC z odpowiednim oprogramowaniem [12, 13]. Zwierzęta
otrzymały IMI w dawce 15, 30 mg/kg i.p. TIQ podano w dawce 25, 50
mg/kg i.p. Horyzontalną aktywność lokomotoryczną zdefiniowaną jako
przebyty dystans wyrażony w cm zmierzono bezpośrednio po podaniu
testowanych substancji. Pomiar prowadzono przez 120 min.
3.4. Analiza biochemiczna (ex vivo)
Bezpośrednio po zakończeniu skryningowego testu behawioralnego
FST zwierzęta dekapitowano. Wyizolowano mózg, który następnie
rozdzielono na struktury. Pobraną tkankę umieszczono w suchym lodzie
(stały CO2, -70°C) do momentu przeprowadzenia analizy biochemicznej.
101
Metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) z
elektrochemiczną detekcją oznaczono stężenie neurotransmiterów [12, 13]:
 dopaminy (3,4-dihydroksyetyloaminy) i jej metabolitów:
wewnątrzneuronalnego – kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego
(DOPAC), zewnątrzneuronalnego – 3-metoksytyraminy (3-MT)
oraz końcowego produktu rozkładu dopaminy – kwasu
homowanilinowego (HVA);
 noaradrenaliny i jej metabolitów: normetanefryny (NMN), 3metoksy-4-hydroksyfenyloglikolu (MOPEG);
 serotoniny (3-hydroksytryptaminy) i produktu jej rozpadu: kwasu
5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA).
W niniejszej pracy przedstawiono wyniki uzyskane w prążkowiu
szczura.
3.5. Opracowanie wyników i analiza statystyczna
Dane liczbowe uzyskane z eksperymentów behawioralnych
i neurochemicznych wyrażono w postaci odpowiednich średnich
arytmetycznych ± SEM. Uzyskane wyniki poddano jednoczynnikowej
analizie wariancji ANOVA w programie Statistica 10 for Windows. W celu
porównania poszczególnych grup doświadczalnych z grupą kontrolną
wykonano test porównań wielokrotnych post hoc Duncana – dla danych
z FST i analizy neurochemicznej oraz test LSD – dla danych uzyskanych
w teście aktywności lokomotorycznej. Za statystycznie istotne uznano
różnice na poziomie P<0,05.
4. Wyniki
4.1. Badania behawioralne
4.1.1. Wpływ różnych dawek TIQ na zachowanie zwierząt w
teście wymuszonego pływania, porównanie z imipraminą
Jednorazowe podanie IMI (15, 30 mg/kg i.p.) oraz TIQ (10, 25, 50
mg/kg i.p.) istotnie statystycznie skraca czas bezruchu zwierząt w FST
(F5/30=2,34; P≤0,05) (Wykres 1).
102
Bezruch
120
Czas [s]
100
*
80
*
**
*
60
40
20
0
Kontrola IMI/15
IMI/30
TIQ/10
TIQ/25
TIQ/50
Wykres 1. Wpływ różnych dawek TIQ i IMI na bezruch u szczurów w FST
*
P<0,05, **P<0,01 vs. Kontrola [opracowanie własne]
Dodatkowo, TIQ podany w wyższych dawkach (25, 50 mg/kg i.p.)
istotnie statystycznie wydłuża czas pływania (F5/30=2,82; P≤0,03) (Wykres
2), podczas gdy IMI w wyższej z zastosowanych dawek (30 mg/kg i.p.)
istotnie statystycznie wydłuża czas wspinania zwierząt (F5/30=4,14; P<0,01)
(Wykres 3).
Pływanie
120
*+
*+
Czas [s]
100
80
60
40
20
0
Kontrola
IMI/15
IMI/30
TIQ/10
TIQ/25
TIQ/50
Wykres 2. Wpływ różnych dawek TIQ i IMI na pływanie u szczurów w FST
*
P<0,05 vs. Kontrola; +P<0,05 vs. IMI/30 [opracowanie własne]
103
Czas [s]
Edyta Możdżeń,, Lucyna Antkiewicz-Michaluk
Antkiewicz
Wspinanie
**
120
100
80
60
40
20
0
++
++
++
Wykres 3. Wpływ różnych dawek TIQ i IMI na wspinanie u szczurów w FST
**
P<0,01 vs. Kontrola; ++P<0,01 vs. IMI/30 [opracowanie własne]
4.1.2. Wpływ różnych dawek TIQ na aktywność lokomotoryczną
zwierząt, porównanie z imipraminą
Jednoczynnikowa analiza wariancji wykazała istotne statystycznie
zmniejszenie spontanicznej aktywności lokomotorycznej zwierząt po
podaniu leku referencyjnego
rencyjnego w obu zastosowanych dawkach (15, 30 mg/kg
i.p.) oraz pod wpływem najwyższej z użytych dawek TIQ (50 mg/kg i.p.)
(F4/29=10,63; P<0,01). Nie stwierdzono wpływu niższej dawki (25 mg/kg
i.p.) testowanej aminy na motorykę zwierząt (Wykres 4).
Aktywność lokomotoryczna
Przebyty dystans (cm)
4000
3000
**
**
2000
**
1000
0
Kontrola
IMI/15
IMI/30
TIQ/25
TIQ/50
Wykress 4. Wpływ różnych dawek TIQ i IMI na motorykę zwierząt w teście spontanicznej
aktywności lokomotorycznej
**
P<0,01 vs. Kontrola [opracowanie własne]
104
4.2. Analiza neurochemiczna
4.2.1. Wpływ różnych dawek TIQ na stężenie dopaminy i jej
metabolitów w prążkowiu, porównanie z imipraminą
Jednoczynnikowa analiza wariancji nie wykazała istotnego wpływu
jednorazowego podania TIQ i IMI na stężenie DA w prążkowiu
(F4/25=1,70; N.S.). Zaobserwowano natomiast istotny wpływ TIQ na
stężenie metabolitów DA w badanej strukturze mózgu: DOPAC
(F4/25=14,18; P<0,01), 3-MT (F4/25=31,88; P<0,01) i HVA (F4/25=4,48;
P<0,01). Z testu porównań wielokrotnych wynika, że podanie TIQ w
wyższych dawkach (25, 50 mg/kg i.p.) istotnie statystycznie obniża
stężenie DOPAC (o około 40%, P<0,01) i podnosi stężenie 3-MT (do
210%, P<0,01). Dodatkowo, TIQ w najniższej dawce (10 mg/kg i.p.)
istotnie statystycznie zwiększa stężenie HVA (o około 30%, P<0,01)
(Tabela 1).
Tabela 1. Wpływ różnych dawek TIQ i IMI na stężenie DA i jej metabolitów w prążkowiu
Substancja
(mg/kg)
DA
DOPAC
3-MT
HVA
Striatum (ng/g tkanki)
Kontrola
9243 ± 439
1699 ± 70
324 ± 27
1323 ± 49
IMI/30
9614 ± 690
1647 ± 88
351 ± 26
1284 ± 95
TIQ/10
10614 ± 466
1470 ± 87
369 ± 10
1799 ± 125**++
TIQ/25
10416 ± 288
1239 ± 85**++
415 ± 38*
1596 ± 132+
TIQ/50
10502 ± 654
1003 ± 50**++
676 ± 16**++
1609 ± 85 +
F4/25 = 1,70
F4/25 = 14,18 F4/25 = 31,88
F4/25 = 4,48
N.S.
P < 0,01
P < 0,01
P < 0,01
*
P<0,05, **P<0,01 vs. Kontrola; +P<0,05, ++P<0,01 vs. IMI [opracowanie własne]
F
Dodatkowo wyznaczono indeks hamowania wychwytu zwrotnego DA
wyrażony jako [3-MT]/[DOPAC]. Jednoczynnikowa analiza wariancji
wskazała na istotne statystycznie nasilenie hamowania wychwytu
zwrotnego DA w prążkowiu po podaniu TIQ w wyższych dawkach (25, 50
mg/kg i.p.) (F4/25=49,81; P<0,01) (Wykres 5).
105
3-MT/DOPAC x 100
[3-MT]/[DOPAC]
** ++
80
60
** ++
40
20
0
Kontrola
IMI/30
TIQ/10
TIQ/25
TIQ/50
Wykres 5. Wpływ różnych dawek TIQ i IMI na indeks hamowania wychwytu zwrotnego
DA w prążkowiu
**
P<0,01 vs. Kontrola; ++P<0,01 vs. IMI [opracowanie własne]
4.2.2. Wpływ różnych dawek TIQ na stężenie serotoniny i jej
metabolitu w prążkowiu, porównanie z imipraminą
W wyniku przeprowadzonej analizy stwierdzono istotny statystycznie
wpływ zastosowanych dawek TIQ i IMI na stężenie 5-HT (F4/25=7,11;
P<0,01) i jej metabolitu, 5-HIAA (F4/25=3,65; P≤0,02) w prążkowiu
szczura. Z testu wielokrotnych porównań wynika, iż TIQ powoduje
dawkozależny wzrost stężenia 5-HT w striatum. Stężenie 5-HIAA zostało
istotnie statystycznie obniżone po podaniu IMI w wyższej dawce (30
mg/kg i.p.; P<0,05). Podobny efekt zaobserwowano po podaniu TIQ
w dawce najwyższej (50 mg/kg i.p.; P<0,01) (Tabela 2).
Tabela 2. Wpływ różnych dawek TIQ i IMI na stężenie 5-HT i jej metabolitu w prążkowiu
Substancja
(mg/kg)
5-HT
5-HIAA
Kontrola
387 ± 44
420 ± 13
IMI/30
458 ± 10
374 ± 15*
TIQ/10
500 ± 23**
413 ± 11
TIQ/25
**
397 ± 18
**++
358 ± 9**
TIQ/50
515 ± 18
560 ± 13
F4/25 = 7,11
F4/25 = 3,65
P < 0,01
P ≤ 0,02
*
P<0,05, **P<0,01 vs. Kontrola; ++P<0,01 vs. IMI [opracowanie własne]
F
106
Zaobserwowano także istotny wpływ badanych substancji na szybkość
metabolizmu 5-HT w prążkowiu szczura wyrażoną jako [5-HIAA]/[5-HT].
Test post hoc wykazał istotne statystycznie spowolnienie metabolizmu 5HT po podaniu IMI oraz TIQ (F4/25=3,54; P≤0,02) (Wykres 6).
5-HIAA/5-HT x 100
[5-HIAA]/[5-HT]
160
140
120
100
80
60
40
20
0
*
*
*
**
Kontrola
IMI/30
TIQ/10
TIQ/25
TIQ/50
Wykres 6. Wpływ różnych dawek TIQ i IMI na szybkość metabolizmu 5-HT w prążkowiu
*
P<0,05, **P<0,01 vs. Kontrola [opracowanie własne]
4.2.3. Wpływ różnych dawek TIQ na stężenie noradrenaliny i jej
metabolitów w prążkowiu, porównanie z imipraminą
Nie stwierdzono istotnego wpływu TIQ i IMI w użytych dawkach na
stężenie NA w prążkowiu (F4/25=2,28; N.S.). Jednocześnie wykazano
istotny statystycznie i wprost proporcjonalnie zależny od dawki wzrost
stężenia NMN w striatum po podaniu TIQ (F4/25=64,30; P<0,01). Stężenie
głównego produktu rozkładu noradrenaliny MOPEG nie zmieniło się
znamiennie po podaniu testowanych substancji (F4/25=2,54; N.S.) (Tabela 3).
Tabela 3. Wpływ różnych dawek TIQ i IMI na stężenie NA i jej metabolitów w prążkowiu
Substancja (mg/kg)
NA
NMN
MOPEG
Kontrola
58 ± 10
7,3 ± 0,8
55 ± 2
IMI/30
67 ± 8
4,3 ± 0,5
59 ± 3
TIQ/10
74 ± 8
8,8 ± 0,9+
66 ± 5*
TIQ/25
93 ± 12*
13,7 ± 0,8**++
68 ± 2+
TIQ/50
84 ± 6
31,7 ± 2,6**++
61 ± 4
F4/25 = 2,28 F4/25 = 64,30
F4/25 = 2,54
N.S.
P < 0,01
N.S.
*
P<0,05, **P<0,01 vs. Kontrola; +P<0,05, ++P<0,01 vs. IMI [opracowanie własne]
F
107
Edyta Możdżeń,, Lucyna Antkiewicz-Michaluk
Antkiewicz
Dodatkowo wyznaczono indeks hamowania wychwytu zwrotnego NA
wyrażony jako [NMN]/[NA]. Analiza statystyczna wykazała istotne
statystycznie hamowanie wychwytuu zwrotnego NA po podaniu TIQ
w najwyższej dawce (50 mg/kg i.p.) (F4/25=18,00; P<0,01) (Wykres 7).
Wykres 7. Wpływ różnych dawek TIQ i IMI na indeks hamowania wychwytu zwrotnego
NA w prążkowiu
**
P<0,01 vs. Kontrola; ++P<0,01 vs. IMI [opracowanie własne]
w
5. Podsumowanie i wnioski
Wyniki przeprowadzonych doświadczeń pokazują,
pokazu iż testowana egzoi endogenna amina 1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
tetrahydroizochinolina posiada potencjalne
właściwości przeciwdepresyjne. W teście wymuszonego pływania istotnie
statystycznie i w sposób
ób proporcjonalny do zastosowanych dawek,
podobnie jak imipramina, skraca czas bezruchu
ezruchu zwierząt. Działa więc
w sposób analogiczny do innych klasycznych leków przeciwdepresyjnych
stosowanych w praktyce klinicznej. Nasilenie pływania obserwowane po
podaniu TIQ oraz wspinania po podaniu imipraminy sugerują aktywację
układu serotoninergicznego oraz noradrenergicznego przez te substancje.
Dodatkowo, brak aktywacji motoryki zwierząt w teście spontanicznej
aktywności lokomotorycznej potwierdza brak psychostymulującego
psychostymuluj
działania testowanych związków.
Dane zebrane w wyniku analizy neurochemicznej potwierdzają
obserwacje z testów behawioralnych i pozwalają wyjaśnić mechanizm
działania przeciwdepresyjnego badanych substancji. Uważa się, że
imipramina blokuje transporter
ter dla serotoniny i noradrenaliny hamując
przez to metabolizm tych neurotransmiterów. Choć efekty badanych
substancji w przeprowadzonych testach są podobne, to mechanizmy
działania tych związków są odmienne. TIQ, odmiennie do imipraminy,
aktywuje układ serotoninergiczny
rotoninergiczny poprzez blokowanie aktywności
monoaminooksydazy w mózgu szczura z czym wiąże się obserwowane
108
spowolnienie metabolizmu serotoniny. Aktywacja układu noradrenergicznego jest z kolei wynikiem powinowactwa TIQ do presynaptycznych
receptorów alfa2-adrenergicznych.
Podsumowując, wykazano iż 1,2,3,4-tetrahydroizochinolina posiada
właściwości przeciwdepresyjnie w teście wymuszonego pływania
u szczurów. Przeprowadzona analiza biochemiczna ściśle potwierdza te
właściwości. Mechanizm działania przeciwdepresyjnego TIQ związany jest
z aktywacją układów monoaminergicznych głównie poprzez odwracalne
blokowanie aktywności MAO, silne hamowanie wychwytu zwrotnego
dopaminy i zdolność zmiatania wolnych rodników. W tym świetle, TIQ
dobrze rokuje jako potencjalny lek przeciwdepresyjny o właściwościach
antyoksydacyjnych i neuroprotekcyjnych pomocnych w zwalczaniu
procesów zapalnych, w leczeniu depresji.
Podziękowania
Badania zostały wykonane w ramach projektu pn. Interdyscyplinarne
Studia Doktoranckie „Nauki molekularne dla medycyny” współfinansowanego ze środków unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu
Społecznego – Program Operacyjny Kapitał Ludzki 2007-2013.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Richelson E. Pharmacology of antidepressants – characteristics of the ideal
drug, Mayo Clinic. Proc., 69 (1994), s. 1069-1081
Reneric J.P., Lucki I. Antidepressant behavioral effects by inhibition of
monoamine re-uptake in the rat forced swimming test, Psychopharmacology,
136 (1998), s. 190-197
Alvarez J.C., Sanceaume M., Advenier C., Spreux-Varoquaux O. Differential
changes in brain and platelet 5-HT concentrations after steady-state
achievement and repeated administration of antidepressant drugs in mice,
Eur. Neuropsychopharmacol., 10 (1999), s. 31-36
Niwa T., Yoshizumi H., Tatematsu A., Matsuura S. Presence of
tetrahydroisoquinoline, a parkinsonism-related compound, in foods, J.
Chromatogr., 493 (1989), s. 347-352
Yamakawa T., Kotake Y., Fujitani M., Shintani H., Makino Y., Ohta S.
Regional distribution of parkinsonism-preventing endogenous
tetrahydroisoquinoline derivatives and an endogenous parkinsonismpreventing substance-synthesizing enzyme in monkey brain, Neurosci. Lett.,
276 (1999), s. 68-70
Lorenc-Koci E., Śmiałowska M., Antkiewicz-Michaluk L., Gołembiowska K.,
Bajkowska M., Wolfarth S. Effect of acute and chronic administration of
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline on muscle tone, metabolism of dopamine in the
striatum and tyrosine hydroxylase immunocytochemistry in the substantia
nigra, in rats, Neuroscience, 95 (2000), s. 1049-1059
109
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Antkiewicz-Michaluk L., Michaluk J., Mokrosz M., Romańska I., LorencKoci E., Otha S., Vetulani J. Different action on dopamine catabolic pathways
of two endogenous 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines with similar
antidopaminergic properties, J. Neurochem., 78 (2001), s. 100-108
Lorenc-Koci E., Sokołowska M., Kwiecień I., Włodek L. Treatment with
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline affects the levels of nitric oxide, S-nitrosothiols,
glutathione and the enzymatic activity of gamma-glutamyl transpeptidase in
the dopaminergic structures of rat brain, Brain Res., 1049 (2005), s. 133-146
Antkiewicz-Michaluk L., Łazarewicz J.W., Patsenka A., Kajta M., Ziemińska
E., Salińska E., Wąsik A., Gołembiowska K., Vetulani J. The mechanism of
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines neuroprotection: the importance of free
radicals scavenging properties and inhibition of glutamate-induced
excitotoxicity, J. Neurochem., 97 (2006), s. 846-856
Porsolt R.D., Anton G., Blavet N., Jalfre M. Behavioural despair test in rats:
A new model sensitive to antidepressant treatments, Eur. J. Pharmacol., 47
(1978), s. 379-391
Detke M.J., Rickels M., Lucki I. Active behaviors in the rat forced swimming
test differentially produced by serotoninergic and noradrenergic
antidepressants, Psychopharmacology (Berlin), 121 (1995), s. 66-72
Wąsik A., Możdżeń E., Romańska I., Michaluk J., Antkiewicz-Michaluk L.
Antidepressant-like activity of the endogenous amine, 1-methyl-1,2,3,4tetrahydroisoquinoline in the behavioral despair test in the rat, and its
neurochemical correlates: a comparison with the classical antidepressant,
imipramine, Eur. J. Pharmacol., 700 (2013), s. 110-117
Możdżeń E., Papp M., Gruca P., Wąsik A., Romańska I., Michaluk J.,
Antkiewicz-Michaluk L.1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline produces an
antidepressant-like effect in the forced swim test and chronic mild stress model
of depression in the rat: neurochemical correlates, Eur. J. Pharmacol., 729
(2014), s. 107-115
Streszczenie
Zwierzęce modele depresji są szeroko wykorzystywane w badaniach nad poszukiwaniem
nowych związków leczniczych oraz w celu zrozumienia neuronalnego podłoża zachowań
depresyjnych. Test wymuszonego pływania (FST) jest najczęściej stosowanym modelem
służącym do oceny farmakologicznego działania przeciwdepresyjnego substancji.
Większość dostępnych obecnie leków przeciwdepresyjnych działa poprzez układy
monoaminergiczne - wpływa na hamowanie wychwytu zwrotnego czy metabolizm
monoamin: noradrenaliny (NA), serotoniny (5-HT) i dopaminy (DA), które odgrywają
istotną rolę w centralnym układzie nerwowym (CNS), w patofizjologii depresji. Celem
badań było sprawdzenie potencjalnych właściwości przeciwdepresyjnych endogennej aminy
1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (TIQ) w porównaniu z klasycznym lekiem przeciwdepresyjnym, imipraminą w zwierzęcym modelu depresji. Dodatkowo, w badaniach neurochemicznych ex vivo, metodą HPLC z elektrochemiczną detekcją, określono poziomy
monoamin: NA, 5-HT i DA, ich metabolitów oraz wyznaczono szybkości ich metabolizmu
w różnych strukturach mózgu szczura. Wszystkie eksperymenty przeprowadzono na
samcach szczurów rasy Wistar HAN (Charles River) o wadze 220-240 g. Testowane
związki podano w dawkach: TIQ - 10, 25, 50 mg/kg i.p., imipramina – 15, 30 mg/kg i.p.
110
Wyniki badań behawioralnych i neurochemicznych sugerują, iż TIQ posiada właściwości
przeciwdepresyjne. Istotnie statystycznie skraca czas bezruchu (P<0,05) w teście
wymuszonego pływania oraz nie wpływa na aktywność motoryczną zwierząt w teście
aktywności lokomotorycznej. Ponadto, TIQ zwiększa szybkość metabolizmu NA i DA,
hamując jednocześnie metabolizm 5-HT (P<0,01). Podsumowując, TIQ wykazuje
potencjalne działanie przeciwdepresyjne w zwierzęcych modelach depresji. Mechanizm
działania tej endogennej aminy może być związany z hamowaniem aktywności
monoaminooksydazy (MAO) oraz zwiększaniem poziomów monoamin w mózgu. Z tego
punktu widzenia, testowany związek mógłby być skuteczny w leczeniu depresji,
w warunkach klinicznych. Podziękowania: Badania zostały wykonane w ramach projektu
pn. Interdyscyplinarne Studia Doktoranckie „Nauki molekularne dla medycyny”
współfinansowanego ze środków Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu
Społecznego - Program Operacyjny Kapitał Ludzki 2007-2013
Słowa kluczowe: 1,2,3,4-Tetrahydroizochinolina, test wymuszonego pływania, imipramina,
metabolizm monoamin, zwierzęce modele depresji
Therapeutic opportunities for 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline activity in
animal model of depression
Abstract
Animal models predictive of antidepressant action have been used extensively in the
development of novel therapeutic compounds and additionally for understanding the neural
substrates underlying depressive behavior. The forced swimming test (FST) is the most
widely used model for assessing pharmacological antidepressant activity. Most of the
currently used antidepressant drugs are monoamine based, affecting the inhibition of reuptake or metabolism of noradrenaline (NA), serotonin (5-HT), or dopamine (DA), because
they play a key role in central nervous system (CNS) in pathophysiology of depression. The
present study aimed to investigate the potential antidepressant properties of an endogenous
amine 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (TIQ) in comparison with a classic antidepressant
drug, imipramine in animal model of depression. Additionally, the neurochemical ex vivo
study was carried out to determine the level of NA, 5-HT, DA and their metabolites, as well
as the rate of metabolism in rat brain structures using HPLC methodology with
electrochemical detection. All experiments were performed on male Wistar HAN (Charles
River) rats weighing 220-240 g. Tested compounds were administrated in doses: TIQ - 10,
25 or 50 mg/kg i.p., imipramine - 15 and 30 mg/kg i.p. The results from behavioral and
neurochemical studies suggest that TIQ possesses antidepressant-like activity. It
significantly decreases the immobility time (P<0.05) in FST and does not affect the animal
motor activity in locomotor activity test. Additionally, TIQ increases the rate of NA and DA
metabolism, with simultaneously decrease the rate of 5-HT metabolism (P<0.01).
Summarize, TIQ possesses marked antidepressant-like effect in animal models of
depression. Its mechanism of action can be associated with monoamine oxidase (MAO)
inhibition and the simultaneous increase monoamines level in the brain. In that light, tested
compound might be effective for the depression therapy in a clinical setting.
Acknowledgements: These studies were financed by the project Interdisciplinary PhD
Studies "Molecular sciences for medicine" (co-financed by the European Social Fund within
the Human Capital Operational Programme)
Keywords: 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline, forced swimming test, imipramine, monoamines
metabolism, animal models of depression
111
Anna Trawicka1, Ewelina Wieczerzak2, Agnieszka Szymczyk3
Nadpłytkowość
– problem nie tylko hematologiczny
1. Wstęp
Nadpłytkowość (ang. thrombocytosis), czyli zwiększenie całkowitej
liczby płytek krwi jest zjawiskiem powszechnie występującym, a u jego
podłoża leżą różnorodne przyczyny. Możemy wyróżnić dwa typy
nadpłytkowości (pierwotną i wtórną), które charakteryzuje inny
patomechanizm, odmienny przebieg choroby, rokowanie oraz możliwości
terapeutyczne.
Nadpłytkowość wtórna, jest częstsza niż napłytkowość pierwotna.
Pierwsze objawy chorobowe mogą pojawić się w każdym wieku, z tym
samym prawdopodobieństwem u obu płci. Wykazano jednak, że większą
predyspozycję do zachorowania wykazują dzieci, szczególnie niemowlęta
w czasie infekcji, chorzy po splenektomii, alkoholicy, dawcy krwi
i pacjenci onkologiczni. Także u kobiet w ciąży, u których rozpoznano
anemię z niedoboru żelaza, ryzyko rozwoju tego typu nadpłytkowości jest
większe niż w pozostałej części populacji.
Nadpłytkowość pierwotna, czyli samoistna, jest natomiast zaliczana do
chorób mieloproliferacyjnych. Szacuje się, że częstość zachorowań wynosi
1:1000000 osób/rok. W grupie chorych w starszym wieku nie odnotowuje
się zwiększonego ryzyka rozwoju choroby u którejś z płci, z kolei w grupie
młodszych pacjentów choroba nieznacznie częściej dotyka kobiety.
W pediatrii nadpłytkowość pierwotna nie jest powszechnie spotykanym
przypadkiem. Szacuje się, że częstość zachorowań odnotowywana
w dzieciństwie wynosi 1:10000000 na rok [1].
1
[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice
Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku, I Wydział Lekarski z Oddziałem
Stomatologicznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie,
www.klinika.hematoonkologia.pl/dydaktyka.html
2
[email protected], jw.
3
[email protected], Katedra i Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku UM
w Lublinie, www.klinika.hematoonkologia.pl
112
Nadpłytkowość – problem nie tylko hematologiczny
2. Patofizjologia
2.1. Patofizjologia nadpłytkowości samoistnej
Mechanizmy prowadzące do wzrostu liczby trombocytów w krwi
obwodowej różnią się w przypadku postaci pierwotnej, jak i wtórnej.
Nadpłytkowość pierwotna jest wyrazem nieprawidłowej hematopoezy, będącej
rezultatem rozrostu nowotworowego szpiku kostnego. U podłoża tego procesu
często leży nabyta mutacja somatyczna w obrębie genu dla JAK2 (Janus
kinase 2), która może przyczynić się do ciągłej stymulacji proliferacji linii
komórkowej. Mutację tę stwierdza się aż u 95% chorych z czerwienicą
prawdziwą (policythaemia vera) i w ok. 50% przypadków nadpłytkowości
pierwotnej. W przypadku nadpłytkowości samoistnej mutacja genu dla JAK2
prowadzi do trwałej aktywacji receptora dla trombopoetyny, czego skutkiem
jest nadprodukcja atypowych megakario-cytów, a co za tym idzie zwiększonej
liczby płytek krwi. Poziomy trombopoetyny nie ulegają natomiast istotnej
zmianie. Podobny efekt do mutacji JAK2 może dawać MPL
(myeloproliferative leukemia virus oncogene), który również prowadzi do
trwałej aktywacji receptora trombopoetyny i jest wykrywany w 4%
przypadków nadpłytkowości samoistnej. Z kolei w 65-86% przypadków
nadpłytkowości samoistnej, w których nie wykazano mutacji JAK2 ani MPL,
stwierdza się we krwi obwodowej mutację genu dla kalretikuliny (CALR).
Obecność mutacji CALR wyklucza możliwość występowania mutacji JAK2
oraz MPL. Wykazano, że u chorych, u których stwierdzono mutację CALR
rokowanie jest lepsze, a przeżycie dłuższe niż w przypadku pacjentów
z mutacją JAK2 [2].
Dotychczas nie opisano konkretnych okoliczności nabycia którejś
z mutacji. Nie do końca poznano również mechanizmy odpowiedzialne za
dziedziczenie mutacji prowadzących do rodzinnej postaci nadpłytkowości
pierwotnej. Najczęściej rodzinna nadpłytkowość samoistna dziedziczona jest
w sposób autosomalny dominujący. Nie jest to jednak reguła, ponieważ
w niektórych rodzinach choroba może być dziedziczona autosomalnie
dominująco, a niekiedy, choć bardzo rzadko, w sprzężeniu z chromosomem X.
Przyjmuje się, że za rozwój rodzinnej postaci nadpłytkowości pierwotnej
odpowiedzialna jest mutacja genu dla trombopoetyny (TPO), lub jej receptora.
Mutacja genu TPO prowadzi do zwiększenia poziomu trombopoetyny we
krwi, natomiast mutacja genu dla receptora TPO powoduje nieprzerwaną
transdukcję sygnału do proliferacji megakario-cytów. Co ciekawe, opisano
także rodziny, w których nadpłytkowość samoistna występuje rodzinnie, bez
charakterystycznego podłoża molekularnego. Nasuwa to na myśl wniosek, że
mechanizmy prowadzące do rozwoju nadpłytkowości samoistnej wciąż nie
zostały dokładnie poznane.
113
2.2. Patofizjologia nadpłytkowości wtórnej
Nadpłytkowość wtórna, czyli odczynowa, rozwija się w odpowiedzi na
działanie różnych bodźców, takich jak: reakcje zapalne w przebiegu
infekcji, guzy lite, uszkodzenie tkanek, czy obfite krwawienie. Płytki
reagują na takie czynniki zwiększeniem swojej liczby w krążącej krwi.
W normalnych warunkach do produkcji płytek krwi niezbędna jest
trombopoetyna, ale bardzo ważną rolę odgrywają też inne cytokiny, takie
jak IL-1, IL-4, IL-6, IL-11, TNF (tumour necrosis factor). Wiele z tych
cytokin zostaje uwolnionych jako naturalna odpowiedź organizmu,
wskutek działania czynnika uszkadzającego, powodującego stan zapalny
lub w przebiegu nowotworów. Jednocześnie obok aktywności cytokin
wywołanej przez konkretny bodziec, ma miejsce wzmożona stymulacja
trombopoezy i zwiększenie liczby krążących płytek. Wzrost liczby płytek
krwi pod wpływem stanu zapalnego jest jednym z aspektów reakcji ostrej
fazy [3].
Nadpłytkowość wtórna często rozwija się również w przebiegu anemii
z niedoboru żelaza. W tym przypadku jednak cytokiny, które zwykle są
odpowiedzialne za wzmożony wzrost liczby trombocytów zdają się nie
odgrywać większej roli. Duże znaczenie w rozwoju nadpłytkowości
wtórnej podczas anemii z niedoboru żelaza ma z kolei erytropoetyna
(EPO). Jest to jedyna cytokina zaangażowana w hematopoezę, której
poziom jest znacząco podwyższony u chorych z niedokrwistością z
niedoboru żelaza - zarówno tych, u których stwierdzono nadpłytkowość jak
i tych z normalną liczbą płytek. Dla odmiany poziomy IL-6, IL-11 i TPO
nie ulegają w tym przypadku zmianom. Ponadto, podanie preparatu
ludzkiej rekombinowanej erytropoetyny (rh-EPO) w leczeniu ciężkiej
anemii z niedoboru żelaza oraz w terapii przewlekłej niewydolności nerek
również powoduje wzrost liczby płytek krwi [4].
Napłytkowość wtórna jest zjawiskiem powszechnie spotykanym
u niemowląt i małych dzieci. Może być to spowodowane niedojrzałością
układu odpornościowego i krwiotwórczego. W tej grupie wiekowej
nadpłytkowość najczęściej towarzyszy zapaleniu płuc. Ponadto w przypadku dzieci, częściej niż u dorosłych, wzrost liczby płytek krwi ponad normę
może wystąpić wtórnie do stanów małopłytkowości. Tego typu wahania
liczby trombocytów odnotowuje się w przebiegu ciężkich zakażeń bakteryjnych (np. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) lub w okresie
zdrowienia po za stosowaniu chemioterapii w małopłytkowości lub
w okresie zdrowienia po pierwotnej małopłytkowości idiopatycznej (ang.
idiopathic thrombocytopenic purpura) [5, 6].
114
3. Objawy
3.1. Objawy nadpłytkowości pierwotnej
Do głównych objawów nadpłytkowości pierwotnej zalicza się
zwiększenie liczby płytek krwi powyżej 450K/ul, rozrost megakariocytów
oraz splenomegalię. Pozostałe objawy nadpłytkowości nie są specyficzne
i wiąże się je z powikłaniami niż z samym wzrostem liczby płytek.
Głównym następstwem nadpłytkowości pierwotnej jest zwiększenie
ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych lub rozwoju
zakrzepicy. Skrzepliny mogą się lokalizować zarówno w obrębie drobnych,
jak i większych naczyniach tętniczych oraz żylnych. Zakrzepicę dużych
tętnic stwierdza się przeważnie w obrębie tętnic kończyn dolnych, tętnic
wieńcowych i tętnic nerkowych, natomiast zakrzepicę żylną w obrębie żył
śledzionowych, wątrobowych, miednicy małej, a także kończyn dolnych.
Objawy zależą od lokalizacji skrzepliny. Niebezpiecznym następstwem
zakrzepicy może się okazać okluzja naczyń płucnych, prowadząca do
rozwoju nadciśnienia płucnego. Choroba często wpływa także na naczynia
ośrodkowego układu nerwowego. Wówczas najczęstszym objawem są bóle
głowy, rzadziej występują także zawroty głowy, parestezje dystalnych
części kończyn, migrena. U niektórych chorych wskutek przejściowego
napadowego niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego (ang.
transient ischemic attack, TIA) [2] może dojść do udaru. Objawy
pojawiające się nagle obejmują zaburzenia mowy, takie jak dyzartria
i afazja, zaburzenia widzenia (nieostre, rozmyte widzenie, diplopia,
upośledzenie rozpoznawania barw), omdlenia, napady padaczkowe oraz
porażenie twarzy lub kończyn (zwykle jednostronne).
Powikłania zakrzepowe nadpłytkowości samoistnej odnotowywane są
bardzo rzadko. Co dziwne, powszechnym zjawiskiem w nadpłytkowości
samoistnej może być też zwiększona skłonność do krwawień, będąca
następstwem wzmożonej produkcji nieprawidłowych płytek. Przeważnie
jest to krwawienie skórno-śluzówkowe. Może przejawiać się jako
krwawienie z nosa, jamy ustnej i dziąseł, chorzy mogą też oddawać stolec z
domieszką krwi. U dzieci dodatkowo częściej tworzą się wówczas siniaki.
3.2. Objawy nadpłytkowości wtórnej
Nadpłytkowość wtórna jest niema klinicznie. Objawy, które mogą jej
towarzyszyć są jedynie wynikiem choroby pierwotnej. Dlatego też
najczęściej jest wykrywana przypadkowo.
115
4. Diagnostyka i różnicowanie
Oczywiście głównym parametrem kluczowym, dla rozpoznania każdego
rodzaju nadpłytkowości jest wzrost liczby płytek krwi. Podstawową
metodą umożliwiającą stwierdzenie nadpłytkowości jest analiza morfologii
krwi. W połączeniu z dobrze zebranym wywiadem pozwala na wstępne
stwierdzenie, czy zaburzenie ma charakter wtórny (odczynowy), czy
pierwotny, związany z MPS. Efektywne różnicowanie między nadpłytkowością samoistną i wtórną może ułatwić zastosowanie kryteriów
przedstawionych w Tabeli 1. Spełnienie kryteriów 1-5 oraz spełnienie 3
kryteriów z zakresu 6-11 może sugerować obecność nadpłytkowości
samoistnej.
Tabela 1. Różnicowanie nadpłytkowości [7]
1. Liczba płytek krwi przekraczająca 600 000 na mililitr w dwóch badaniach oddzielonych
miesięczną przerwą.
2. Wykluczenie obecności przyczyny nadpłytkowości wtórnej.
3. Normalna masa czerwonokrwinkowa.
4. Brak znacznego włóknienia szpiku kostnego (włóknienie nie zajmuje więcej niż ⅓
niezmienionego szpiku)
5. Brak chromosomu Philadelphia lub produktu fuzji bcr-abl w badaniu kariotypu.
6. Splenomegalia w badaniu fizykalnym lub ultrasonograficznym.
7. Wielokomórkowy szpik z rozrostem megakariocytów.
8. Obecność atypowych komórek prekursorowych szpiku, wyrażona przez występowanie
komórek erytroidalnych lub megakariocytów o zwiększonej wrażliwości na IL-3.
9. Prawidłowe poziomy CRP i IL-6.
10. Wykluczenie niedokrwistości z niedoboru żelaza potwierdzone prawidłową zawartością
żelaza w szpiku lub prawidłowym poziomem ferrytyny w surowicy.
11. U kobiet - hematopoeza klonalna wyrażona obecnością fragmentu RFLP (restriction fragment
length polymorphism) na chromosomie X.
Źródło: Hoffman R. Primary thrombocythemia. In: Hoffman R, Benz EJ Jr, Shattil SJ, et al,
rd
eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 3 ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone;
2000:1188-204, opracowane przez http://emedicine.medscape.com/article/206811-workup [8]
116
Poza tym w przebiegu nadpłytkowości samoistnej we krwi obwodowej
mogą się pojawić nieliczne komórki prekursorowe szpiku - mielocyty
i metamielocyty oraz atypowe trombocyty o zwiększonej MPV (mean
platelet volume). Z kolei, towarzyszące nadpłytkowości podniesione
poziomy CRP, IL-6 i fibrynogenu raczej nasuwają podejrzenie
nadpłytkowości wtórnej, ponieważ są to pozytywne białka ostrej fazy.
Rozmaz krwi może się również okazać przydatny w wykryciu tak
zwanej nadpłytkowości rzekomej (spurious thrombocytosis) [4]. Jest to
zjawisko bardzo rzadkie, charakteryzujące się występowaniem we krwi
obwodowej struktur, które automaty wykorzystywane do liczenia
poszczególnych składników morfotycznych krwi “omyłkowo” rozpoznają
jako trombocyty. Struktury te mogą stanowić niektóre bakterie, kryształy
krioglobuliny, fragmenty cytoplazmatyczne komórek białaczkowych oraz
mikropęcherzyki krwinek czerwonych, pojawiające się po masywnych
oparzeniach.
Kolejnym ważnym elementem diagnostyki różnicowej są badania
genetyczne służące poszukiwaniu mutacji, które mogą predysponować do
rozwoju nadpłytkowości pierwotnej (np. JAK2). W celu uzyskania
rozpoznania należy też wykonać biopsję szpiku. Wzrost komórkowości
szpiku, rozplem megakariocytów, megakariocyty olbrzymie i skupiska
megakariocytów, a także rozrost prekursorów granulocytów i retikulocytów
są powszechnie stwierdzane w aspiracie szpiku w nadpłytkowości
samoistnej. Podwyższony może być również poziom szpikowej retikuliny.
Bardzo rzadko z kolei odnotowuje się ogniska włóknienia szpiku.
Przydatne jest też określenie rozmiarów śledziony w badaniu palpacyjnym
jamy brzusznej lub badaniu ultrasonograficznym.
Każde wykrycie nadpłytkowości wymaga różnicowania jej z innym
zaburzeniem należącym do grupy zespołów mieloproliferacyjnych. Ponadto
nadpłytkowość różnicujemy też z różnymi chorobami układu
hematopoetycznego, takimi jak przewlekła białaczka szpikowa, zespoły
mielodysplastyczne, idopatyczną niedokrwistoscią syderoblastyczną,
przewlekłą białaczką limfocytową, idiopatycznym włóknieniem szpiku
kostnego, czy zakrzepową plamicą małopłytkową.
5. Leczenie
5.1. Nadpłytkowość odczynowa
W przypadku nadpłytkowowści nabytej celowane leczenie
tromboredukcyjne nie jest zalecane. Stosuje się leczenie przyczynowe
choroby podstawowej, w przebiegu której doszło do nadpłytkowości.
Przykładowo suplementacja żelazem może spowodować spadek poziomu
117
płytek krwi w przebiegu niedokrwistości o tym podłożu. U pacjentów
z ilością trombocytów powyżej 1mln/μl można zastosować kwas
acetylosalicylowy w dawce profilaktycznej 75mg/dobę, aby minimalizować ryzyko zakrzepicy i udaru mózgu. Także w znacznej nadpłytkowości, we wczesnym okresie po splenektomii należy krótkotrwale
zastosować antykoagulant i lek przeciwpłytkowy. W przypadku
ekstremalnej tromobocytemii o niewyjaśnionej etiologii z aktywnym
krwawieniem lub krytyczną zakrzepicą można zastosować zabieg
trombaferezy.
5.2. Nadpłytkowość samoistna (klonalna)
Rodzaj postępowania leczniczego w nadpłytkowowści samoistnej
powinien bazować na ocenie ryzyka zakrzepowego i krwotocznego.
Zwiększone ryzyko występuje przy:
 wieku > 60 lat;
 przebytych epizodach zakrzepowych;
 otyłości;
 paleniu tytoniu;
 nadciśnieniu tętniczym i hipercholesterolemii;
 liczbie płytek powyżej 1,5 mln/μl, co według najnowszych danych
paradoksalnie zwiększa ryzyko krwawień z przewodu
pokarmowego u młodych kobiet [9];
 obecności markerów nadkrzepliwości: czynnika V Leiden
i przeciwciał antyfosfolipidowych.
W przypadku chorych z niskim ryzykiem powikłań zakrzepowozatorowych do terapii nie włącza się leczenia tromboredukcyjnego ani
antyagregacyjnego. W przypadku ryzyka pośredniego zalecane jest
włączenie profilaktyki (kwas acetylosalicylowy). Jeśli natomiast ryzyko
zakrzepowe jest znaczne, u takich chorych wdrażamy leczenie, które
podzielone jest na dwie kategorie:
 leczenie cytoredukcyjne;
 leczenie przeciwpłytkowe.
Ocena ryzyka wpływa na podjęcie decyzji o dalszej terapii i jej rodzaju.
Pacjenci powyżej 60 r.ż, po przebytych epizodach zakrzepowych i z liczba
płytek powyżej 1,5mln/µl obciążeni są największym ryzykiem. Dlatego
wdraża się u nich obydwa rodzaje leczenia. Ważna jest także zmiana stylu
życia, zaprzestanie palenia, zdrowa, zbilansowana dieta czy utrata wagi
w przypadku osób otyłych. Wszystkie te działania mają na celu
zmniejszenie ryzyka powikłań krwotocznych i zakrzepowo-zatorowych.
118
Leczenie cytoredukcyjne jest włączane aby zapobiec powikłaniom
krwotocznym u pacjentów z liczbą płytek powyżej 1mln/µl. Leki
cytostatyczne stosowane w terapii nadpłytkowości samoistnej to:
 hydroksykarbamid;
 anagrelid;
 interferon alfa,;
 busulfan;
 pipobroman;
 radioaktywny izotop fosforu P32.
5.3. Leczenie nadpłytkowości u dzieci
Według ELN (European Leukemia Network) włączanie cytostatyków
do leczenia u dzieci powinno być ostatecznym rozwiązaniem. Należy także
bardzo ostrożnie rozważać kwestię podawania kwasu acetylosalicylowego
dzieciom poniżej 12 r.ż. ze względu na ryzyko wystąpienia groźnego dla
życia zespołu Rey’a (50% śmiertelność). Istnieją sugestie, by leczenie
cytoredukcyjne włączać jedynie gdy podawanie aspiryny nie przynosi
rezultatów lub następuje pogorszenie stanu dziecka. Według ostatnich
doniesień dzieci, u których nie występują żadne objawy, powinny być
jedynie regularnie badane i obserwowane hematologicznie. Przy
występowaniu nieznacznych objawów klinicznych nadpłytkowości
wskazane jest podawanie niskich dawek kwasu acetylosalicylowego,
natomiast w wyżej wymienionych przypadkach włączamy leczenie
cytostatyczne.
Kwestia leczenia dzieci z nadpłytkowością samoistną pozostaje otwarta,
ponieważ z jednej strony są one mniej narażone na powikłania krwotoczne
i zakrzepowe ze względu na lepszy stan naczyń, jednak przewidywana
długość trwania choroby jest u nich większa niż u pacjentów dorosłych czy
starszych, co może nasuwać podejrzenia, że osoby chorujące od
dzieciństwa będą się później zmagać z nasilonymi powikłaniami
trombocytemii samoistnej.
6. Rokowanie
Nadpłytkowość samoistna należy do zespołów mieloproliferacyjnych
o łagodnym przebiegu. Szacuje się jednak, że chorzy z nadpłytkowością
samoistną żyją średnio o 8,9% krócej w porównaniu z populacją ludzi
zdrowych, jednak wśród pacjentów ze zminimalizowanym ryzykiem
powikłań krwotocznych i zakrzepowo-zatorowych rokowanie jest
pomyślne, gdyż powikłania te są głównymi przyczynami potencjalnego
skrócenia długości życia [10].
119
7. Wnioski
Trombocytoza, jak większość chorób, może mieć początkowo
niezauważalne, bądź niecharakterystyczne objawy, dlatego należy
podkreślić znaczenie profilaktycznych badań krwi. Leczenie
nadpłytkowowości pierwotnej jest znacznie trudniejsze niż wtórnej, gdyż
nie polega, jak w przypadku tej drugiej, jedynie na wyeliminowaniu
podstawowej jednostki chorobowej, ale wymaga żmudnego i zazwyczaj
dożywotniego leczenia. W terapii nadpłytkowości samoistnej, jako zespołu
mieloproliferacyjnego najczęściej stosuje się hydroksymocznik skojarzony
z kwasem acetylosalicylowym i/lub anagrelidem. Rokowanie w tej
chorobie jest pomyślne, jeśli pacjent przestrzega planu leczenia i jest
leczony prawidłowo. Podsumowując, nadpłytkowość jest przedmiotem
zainteresowań nie tylko hematologów, ale także między innymi
onkologów, genetyków oraz przedstawicieli specjalności zabiegowych.
Można pokusić się o stwierdzenie, że niemal każdy klinicysta przynajmniej
raz zetknął się w swojej pracy z nadpłytkowością.
Literatura
Wiedmeier S.E., Henry E., Sola-Visner M.C., Christensen R.D. Platelet
reference ranges for neonates, defined using data from over 47,000 patients in
a multihospital healthcare system, Journal of Perinatology, 2 (2009), s. 130-6
2. Lee H.S., Park L.C., Lee E.M., Lee S.J., Shin S.H., Im, H. et al. Incidence
Rates and Risk Factors for Vascular Events in Patients With Essential
Thrombocythemia: A Multicenter Study From Korea, Clinical Lymphoma
Myeloma and Leukemia, 11 (2011)
3. Vora A.J., Lilleyman J.S. Secondary thrombocytosis, Archives for Disease of
Childhood., 1993; s. 68, 88-90
4. Bleeker J.S., Hogan W.J. Thrombocytosis: diagnostic evaluation, thrombotic
risk stratification, and risk-based management strategies, Thrombosis., 2011;
2011:536062
5. Radley J.M., Hodgson G.S., Thean L.E., et al. Increased megakaryocytes in
the spleen during rebound thrombocytosis following 5-fluorouracil,
Experimental Hematology, 1980; 8:1129
6. Haselager E.M., Vreeken J. Rebound thrombocytosis after alcohol abuse: a
possible factor in the pathogenesis of thromboembolic disease,The Lancet.,
1977; s. 1-774
7. Hoffman R. Primary thrombocythemia. In: Hoffman R., Benz Jr E.J., Shattil
S.J., et al, eds. Hematology: Basic Principles and Practice, 3rd ed.
Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000, s. 1188-1204
8. Krishnan K. Secondary Thrombocytosis Workup, Medscape, 2014,
http://emedicine.medscape.com/article/206811-workup
9. Lal A. Essential Thrombocytosis Treatment & Management, Medscape, 2014,
http://emedicine.medscape.com/article/206697-treatment
10. Brière J.B. Essential thrombocythemia, Orphanet Journal of Rare Diseases,
2007, s. 2-3
1.
120
Streszczenie
Nadpłytkowość (thrombocytosis, thrombocythaemia) to zwiększenie liczby płytek krwi.
Ogólnie, nadpłytkowość dzielimy na pierwotną i wtórną. Nadpłytkowość pierwotna, czyli
klonalna, znana również jako nadpłytkowość samoistna (essential thrombocythaemia) jest
chorobą przewlekłą, której podłoże stanowi niereaktywne zaburzenia mieloproliferacji.
Dochodzi do niekontrolowanej ekspansji komórek progenitorowych szpiku kostnego, co
prowadzi do wzrostu liczby krążących trombocytów spowodowanego utrzymaną
proliferacją megakariocytów. U dzieci dodatkowo oprócz klasycznej postaci pierwotnej
nadpłytkowości, wyróżniamy również rodzinną postać choroby.. Za to zaburzenie
odpowiadają mutacje genu dla trombopoetyny lub jej receptora.
Nadpłytkowość wtórna z kolei jest zmianą łagodną i ma charakter odczynowy. Zwiększenie
frakcji płytek jest zatem odpowiedzią na różnorodne bodźce, takie jak stany zapalne,
ogólnoustrojowe zakażenia, częste krwawienie, czy obecność guza. Szczególnie często
odnotowywana jest w pediatrii, zwłaszcza u niemowląt. Nadpłytkowość wtórna to
najczęściej stan przejściowy, który ustępuje po wyeliminowaniu jego przyczyny.
Diagnostyka różnicowa nadpłytkowości jest wyjątkowo złożona i może okazać się
wyzwaniem, ponieważ objawy nadpłytkowości są przeważnie niespecyficzne lub nieme.
W wielu więc przypadkach jest wykrywana przypadkowo podczas rutynowej analizy
morfologii krwi. Prawidłowe rozpoznanie i różnicowanie mają jednak istotne znaczenie dla
przebiegu choroby, rokowania, czy doboru odpowiedniego leczenia.
Słowa kluczowe: nadpłytkowość, zespoły mieloproliferacyjne, płytki krwi
Thrombocytosis – not only hematological disease
Abstract
Thrombocytosis or thrombocythaemia is an increase of the number of platelets.
Thrombocytosis, in general, can be divided into two subsets: primary and secondary
thrombocytosis. Primary thrombocytosis (essential thrombocythaemia), also known as
clonal thrombocytosis, is a chronic condtition resulting from non-reactive disorders of
myeloproliferation. The expansion of bone marrow precursor cells avoids the control of the
physiologic feedback. Consequently, sustained megakaryocyte proliferation leads to the
elevation of the number of thrombocytes in the blood flow. Additionally, in children second
type of primary thrombocythaemia can be distinguished. It occurs familially and results
from the mutation either of the thrombopoietin gene or thrombopoietin receptor gene. In this
case haematopoiesis is polyclonal.
Secondary thrombocytosis, however, is a benign, reactive form of thrombocythaemia. This
means it develops in response to various stimuli, such as inflammation, infection, bleeding
or tumour. Most often it is recorded in pediatrics, especially in infants. Secondary
thrombocythaemia usually ceases spontaneously after its primary cause is eliminated.
Differential diagnosis of the thrombocytosis is complex and may appear challenging.
Symptoms are usually non-specific, but the condition may prevail without clinical
manifestation, which makes the diagnostic process even harder. Consequently,
thrombocytosis is often discovered by accident through routine blood exam. However
appropriate diagnosis and differentiation are essential for the course of the disease,
prognosis or successful treatment.
Key words: thrombocytosis, myeloproliferative syndrome, platelets
121
Kinga Gajewska1, Monika Pilecka2
Niedoceniona witamina D.
Nowe spojrzenie na rolę kalcytriolu
w utrzymaniu homeostazy organizmu
1. Wstęp
Szeroko badane na przestrzeni ostatnich dekad nowe właściwości
witaminy D i jej możliwy wpływ na rozwój chorób cywilizacyjnych
ukazują tę substancję w zupełnie nowym świetle. Niedobór witaminy D to
powszechnie znany czynnik ryzyka rozwoju krzywicy, osteoporozy
i osteomalacji, jednak – jak dowodzą wyniki badań – spektrum działania
witaminy D jest o wiele szersze.
Oprócz regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej witamina D
odgrywa rolę w odpowiedzi immunologicznej organizmu, regulacji cyklu
komórkowego i apoptozy, stąd ochronne działanie tej witaminy
zapobiegające rozwojowi infekcji, chorób autoimmunologicznych oraz
nowotworów. Znamienne zmniejszenie ryzyka rozwoju nowotworu
udowodniono w przypadku raka sutka, jelita grubego oraz prostaty.
W chorobach autoimmunologicznych zauważono wpływ niskich wartości
witaminy D na rozwój tocznia rumieniowatego, cukrzycy typu 1,
stwardnienia rozsianego oraz nieswoistych zapaleń jelit. Ochronna funkcja
tłumaczona jest wpływem witaminy D na regulację produkcji cytokin oraz
działaniem na receptory obecne w różnych tkankach organizmu. Niedobór
witaminy D odgrywa również rolę w patogenezie niektórych chorób
endokrynologicznych, metabolicznych, sercowo-naczyniowych, neuropsychiatrycznych oraz przewodu pokarmowego. Leczniczo witaminę D stosuje
się w łuszczycy, w innych chorobach zapalnych skóry oraz w czerniaku.
2. Funkcja witaminy D w organizmie i jej przemiany metaboliczne
Najważniejsze działanie witaminy D polega na jej wpływie na regulację
homeostazy wapnia i fosforanów. Główne narządy efektorowe, na które
działają aktywne metabolity witaminy D to przede wszystkim jelita i kości
i w mniejszym stopniu nerki. W jelitach dochodzi do zwiększenia
1
[email protected]; lekarz; Samodzielny Publiczny Zespół Opieki Zdrowotnej
w Tomaszowie Lubelskim
2
[email protected]; lekarz; Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im. św. Jana
z Dukli w Lublinie
122
wchłaniania wapnia, z kości uwalnia wapń i fosforany (przy hipokalcemii)
w nerkach współdziała z parathormonem w reabsorbcji wapnia.
Aktywność witaminy D wywierana jest poprzez działania genomowe
i niegenomowe. Witamina D w wielu tkankach i komórkach łączy się
z jądrowym receptorem witaminy D (VDR), a następnie tworzy
heterodimer z receptorem kwasu 9-cis retinowego (RXR) o własnościach
czynnika transkrypcyjnego, przez co zapoczątkowuje działania genomowe.
Witamina D kontroluje ponad 200 genów [1, 2].
3. Metabolizm witaminy D
Proces aktywacji witaminy D przebiega wieloetapowo. Witamina D
magazynowana jest w tkance tłuszczowej oraz w wątrobie. W wątrobie
ulega ona przekształceniu do 25-hydroksywitaminy D (kalcidiol,
kalcifediol, 25OHD) w wyniku hydroksylacji atomu węgla C25. Proces ten
zachodzi również w komórkach nabłonka – keratynocytach.
W kolejnym etapie metabolicznej przemiany kalcidiol ulega
hydroksylacji pod wpływem 1-α-hydroksylazy do 1,25-dwuhydroksywitaminy D (kalcitriol, 1,25(OH)2D) – najbardziej aktywnej formy
witaminy D (forma hormonalnie aktywna). Pierwotnie sądzono, że proces
ten zachodzi jest tylko w nerkach, obecnie jednak wiadomo, że przejście
25OHD do 1,25(OH)2D ma miejsce również w przewodzie pokarmowym,
układzie kostnym, mięśniach, neuronach, trzustce, gruczole krokowym
i limfocytach [3].
123
Kinga Gajewska , Monika Pilecka
Ryc.1 Regulacja gospodarki wapniowej organizmuorganizmu wpływ witaminy D
3.1. Mechanizm działania genomowego i receptorowego
Witamina D działa za pośrednictwem specyficznych receptorów, które
mają charakter typowych czynników transkrypcyjnych. Spośród wszystkich
postaci witaminy D, tylko kalcitriol jako forma metabolicznie aktywna
oddziałuje poprzez aktywację receptora VDR (ang. Vitamin D Receptor)
[4]. Receptor ten należy do rodziny jądrowych receptorów specyficznych
dla hormonów steroidowych (do rodziny tej zalicza się również receptory
hormonów tarczycy, receptor retinowy RXR oraz receptor aktywowany
przez czynniki proliferacjii peroksysomów PPAR). Znajdujący się na
ludzkim chromosomie 12cen–q12
q12 gen receptora VDR, jest miejscem
szeregu polimorfizmów [21], powiązanych z pierwotną nadczynnością
przytarczyc, gęstością układu kostnego i wysokością ciała [5].
Związanie się 1,25(OH)2D
D do VDR prowadzi do transkrypcji genów
podlegających regulacji przez kalcitriol (ryc. 1). Jest to proces wieloetapowy
i rozpoczyna się od utworzenia
worzenia kompleksu 1,25(OH)2D z VDR, który
działa jak czynnik transkrypcyjny
ny i wiąże się następnie z receptorem
retinowym RXR. Heterodimer 1,25(OH)2--D3-VDR–RXR oddziałuje za
pośrednictwem 1,25(OH)2D ze specyficznymi sekwencjami DNA w promotorach genów regulatorowych,
rowych, czyli z tzw. VDRE (ang. Vitamin D
Response Elements).
). Do powstałego kompleksu przyłączają się czynniki
124
transkrypcyjne powodując zmianę szybkości transkrypcji genów. Regulacja
za pośrednictwem kalcitriolu podlegają szczególnie geny kodujące
cytokiny, geny odpowiedzialne za produkcję białek niezbędnych do
prawidłowego funkcjonowania komórek β trzustki [19] oraz geny
kodujące: białka wiążące wapń (CaBP, ang. Calcium-Binding
Calcium
Protein), 24hydroksylazę, antygen specyficzny dla gruczołu krokowego (PSA, ang.
Prostate-Specific
Specific
Antigen),
parathormon
(PTH),
osteokalcynę,
osteopontynę oraz kolagen [5] (ryc. 2).
Obecnośćć receptorów VDR stwierdzono nie tylko w organach zaangażozaangażo
wanych w utrzymanie homeostazy mineralnej, jak jelito, kość, nerka,
przytarczyce, lecz również w tkankach i organach innego rodzaju [6, 7].
Ryc. 2. Regulacja ekspresji genów za pośrednictwem kalcitriolu
kalc
4. Wpływ witaminy D na funkcjonowanie poszczególnych
układów narządów
4.1. Nowe obszary badań naukowych
Szybki rozwój biologii molekularnej i metod diagnostycznych
pozwoliło na dokładniejsze przyjrzenie
rzenie się funkcji witaminy D
w organizmie ludzkim i określenie na nowo szeregu kierunków jej
działania. Stwierdzenie obecności VDR w tkankach, które nie biorą udziału
w utrzymaniu homeostazy wapniowo-fosforanowej,
fosforanowej, świadczy o wielokiewielokie
runkowym działaniu hormonu witaminowego, jakim jest kalcytriol.
125
Przypisuje mu się udział nie tylko w metabolizmie kości, co pozostaje
nadal jego główną funkcją, ale również udział w:proliferacji i różnicowaniu
komórek, wydzielaniu insuliny, działaniu pro- lub antyapoptogennym czyli
chorobach: nowotworowych, immunologicznych, neurologicznych, nadciśnieniu i cukrzycy.
4.2. Układ kostny
Witamina D to niezwykle istotny czynnik zapewniający prawidłowe
funkcjonowanie tkanki kostnej. 1,25(OH)2D jest hormonem bezpośrednio
oddziałującym na różne populacje komórek kostnych. Kalcytriol wywiera
również pośredni wpływ na kość poprzez regulację gospodarki wapniowej
oraz ekspresji PTH. Aktywna postać witaminy D pobudza różnicowanie
osteoblastów, warunkuje prawidłową mineralizację osteoidu, pobudza
powstawanie i dojrzewanie osteoklastów, a także reguluje ekspresję
licznych genów w osteoblastach i osteoklastach. Przewlekły niedobór
witaminy D prowadzi do zaburzenia procesu wchłaniania wapnia w jelicie
cienkim w rezultacie czego, stężenie wapnia we krwi spada. W odpowiedzi
na nieprawidłowy poziom wapnia we krwi, przytarczyce zwiększają
produkcję PTH, który kosztem wapnia zgromadzonego w kościach,
uzupełnia jego niedobory w surowicy krwi. Proces ten przebiega poprzez
aktywację osteoklastów, co skutkuje destrukcją tkanki kostnej Poprzez
hamowanie sekrecji PTH, witamina D hamuje resorpcję kostną. Nie dziwi
zatem fakt, że masa kostna i obrót kostny są zależne od prawidłowego
zaopatrzenia organizmu w witaminę D. Niedobór witaminy D prowadzi do
krzywicy u dzieci, osteomalacji oraz osteoporozy u dorosłych [8].
4.3. Układ mięśniowy
Liczne badania naukowe potwierdzają związek między niedoborem
witaminy D, a schorzeniami tkanki mięśniowej, takimi jak miopatia.
Zauważono, że deficyt witaminy D sprzyja zmniejszeniu ilości białych
włókien mięśniowych (typ II), co jest typowym objawem procesów
starzenia. Na poziomie molekularno-biologicznym witamina D wpływa na
transport komórkowy jonów wapnia oraz syntezę niezbędnych dla
prawidłowego funkcjonowania mięśni białek, takich jak aktyna i troponina.
Dowiedziono, że prawidłowe funkcjonowanie mięśni jest pozytywnie
skorelowane z poziomem 25OHD, zaś negatywnie z PTH. Nie wykazano
natomiast żadnego wpływu 1,25(OH)2D na siłę mięśni. Suplementacja
witaminą D pozwala odwrócić atrofię mięśniową [9]. Niedobór witaminy
D, może być przyczyną zaburzeń w prawidłowym funkcjonowaniu mięśni
oraz postępującego wraz z wiekiem zaniku siły mięśni.
126
4.4. Choroby nowotworowe
Badania epidemiologiczne wykazały, że występowanie najczęstszych
populacyjnie form raka, takich jak: rak piersi, rak jelita grubego, rak
odbytnicy, rak macicy, rak jajników, rak gruczołu krokowego i białaczki
limfatyczna, wykazuje negatywną korelację z poziomem witaminy D
w surowicy krwi. Zauważono, że witamina D działa antykancerogennie
i znacznie zmniejsza częstość występowania chorób nowotworowych
u osób, u których jej poziom jest nie mniejszy niż 30 ng/ml surowicy krwi.
Rola witaminy D w profilaktyce i walce z chorobami nowotworowymi
wynika z jej działania proróżnicującego i antyproliferacyjnego. Witamina
D pełni także rolę czynnika hamującego angiogenezę oraz stymulującego
apoptozę komórek rakowych [10].
Głównym źródłem witaminy D jest promieniowanie słoneczne.
Częstość zachorowań na raka jest większa na obszarach o mniejszym
nasłonecznieniu, a mniejsza na terenach, na których światło słoneczne jest
dostępne w większych ilościach i przez dłuższy okres czasu w ciągu roku.
Badania nad grupą pacjentów z rozpoznaniem raka prostaty wykazały,
że stężenie we krwi antygenu gruczołu krokowego (ang. Prostate Specific
Antygen; PSA), markera przerostu prostaty i raka prostaty, znacznie
zmalało po 6-15 miesiącach suplementacji kalcitriolem, w porównaniu
z pacjentami otrzymującymi placebo. Przypuszcza się również, że
witamina D uwrażliwia komórki nowotworowe na cytotoksyczne działanie
cytostatyków. Dzięki temu, leczenie raka prostaty tradycyjnymi metodami
w połączeniu z suplementacją kalcitriolem, przynosi znacznie lepsze efekty
niż poddawanie pacjentowi samej chemioterapii.
Receptory VDR zlokalizowano m.in. w komórkach nabłonka gruczołu
krokowego i okrężnicy. Badania wykazały, że u osób z właściwym
poziomem witaminy D w surowicy krwi, ryzyko zachorowania na
nowotwory okrężnicy i gruczołu krokowego jest znacznie mniejsze, niż
u osób z jej niedoborem. Należy jednak wziąć pod uwagę, że nie tylko
poziom samej witaminy D w surowicy krwi ma wpływ na podatność na
choroby nowotworowe. Znaczenie ma również polimorfizm obu kopii genu
kodującego VDR, który prowadzi do powstania odmiennych genotypów,
od których zależy podatność na różne odmiany raka [11].
4.5. Zaburzenia endokrynologiczne
W ostatnich latach niedobór witaminy D powiązano z ryzykiem
wystąpienia zespołu metabolicznego (insulinooporność, nietolerancja
glukozy, dyslipidemia, nadciśnienie oraz otyłość typu brzusznego,
prowadzące do rozwoju cukrzycy typu 2 oraz zawału mięśnia sercowego)
[12]. Liczne badania wykazały, że ilość spożywanych produktów
127
nabiałowych jest negatywnie skorelowana z masą ciała, nadciśnieniem,
homeostazą glukozy i cukrzycą typu 2 [13]. Ponieważ witamina D i wapń
są głównymi komponentami tego rodzaju żywności, uznano za słuszne
stwierdzenie, że zarówno jeden jak i drugi składnik, mogą mieć istotny
wpływ na rozwój zespołu metabolicznego.
4.6. Otyłość
Zaobserwowano, że niedobór witaminy D występuję częściej u ludzi
otyłych [14,15]. Oprócz negatywnej korelacji między poziomem witaminy
D a wskaźnikiem BMI, zarejestrowano również odwrotną zależność
między surowiczym stężeniem witaminy D a występowaniem otyłości typu
centralnego (otyłości brzusznej). Założono więc, że otyłość nie zakłóca
produkcji witaminy D w skórze. Ponieważ jednak rozpuszczalna
w tłuszczach witamina D magazynowana jest w tkance tłuszczowej,
wysunięto hipotezę, że grubsza, niż u osób bez otyłości, podskórna tkanka
tłuszczowa zatrzymuje witaminę D utrudniając jej transport do
krwioobiegu. Konsekwencją jest zmniejszenie jej stężenia w surowicy
krwi, w porównaniu z osobami normalnej wagi. Z związku z faktem, że
witamina D podawana doustnie wydaje się być bardziej biodostępna (zaraz
po absorpcji trafia poprzez układ limfatyczny do krwioobiegu dzięki
chylomikronom) wydaje się, że doustna podaż witaminy D pozwoli na
uzupełnienie jej niedoborów u ludzi z otyłością.
4.7. Choroby układu krążenia
W świetle najnowszych badań witamina D odgrywa również ważną rolę
w etiopatogenezie chorób układu krążenia. Dane epidemiologiczne
wskazują, że ryzyko rozwoju tych chorób, a zwłaszcza nadciśnienia
tętniczego, zmienia się wraz z szerokością geograficzną, co ma bezpośredni
związek z częstością i intensywnością promieniowania świetlnego –
schorzenia te występują częściej w regionach charakteryzujących się
mniejszym nasłonecznieniem. Badanie z udziałem chorych na nadciśnienie
tętnicze, których poddawano ekspozycji na UVB 3 razy w tygodniu przez 3
miesiące, wykazało istotne obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego (do 6 mmHg), równocześnie odnotowano wzrost stężenia 25(OH)D3
o około 180%. Istotna jest także obserwacja, iż u Amerykanów pochodzenia afrykańskiego, którzy potencjalnie są narażeni na większy niedobór
witaminy D z powodu pigmentacji skóry, częściej niż w populacjach o jaśniejszej karnacji, występują choroby układu sercowo-naczyniowego [16].
Mechanizm oddziaływania witaminy D na układ krążenia nie jest
jeszcze do końca poznany. Wiadomo, że przewlekła hipowitaminoza D
wywołuje wtórną nadczynność przytarczyc, co z kolei może prowadzić do
128
niebezpiecznych incydentów sercowych. Niedobór witaminy D
bezpośrednio skutkuje zmniejszeniem wchłaniania wapnia o ponad 50%,
dlatego spadek stężenia 25(OH)D3 poniżej 30 ng/ml powoduje
po
proporcjonalny wzrost poziomu PTH; w celu utrzymania homeostazy i prawidłowej całkowitej ilości Ca2+ w surowicy jest on pobierany z kości, wzrasta
też wchłanianie zwrotne wapnia nerkowego i intensywność wytwarzania
najbardziej aktywnej postaci witaminy D, czyli 1,25(OH)2D3. Ponadto
w wyniku niedoboru witaminy D dochodzi do pobudzenia układu RAA
(kalcytriol hamuje produkcję reniny, a więc wraz ze spadkiem jego
stężenia, jej poziom rośnie), co prowadzi do rozwoju nadciśnienia
tętniczego i nadmiernego rozrostu mięśnia sercowego (hipertrofia). Wzrasta
też insulinooporność tkanek i uszkodzenia komórek β w wyspach trzustki,
w wyniku czego może rozwinąć się cukrzyca i zespół metaboliczny.
Wszystkie te czynniki zwiększają ryzyko wystąpienia miażdżycy oraz
groźnych incydentów sercowo-naczyniowych
naczyniowych (Ryc. 3)
3 [17].
Ryc 3.. Wpływ hipowitaminozy D na układ krążenia i układ hormonalny [1]
4.8. Cukrzyca typu 2
Utrzymanie właściwej homeostazy witaminy D i wapnia ma duże
znaczenie w zapobieganiu insulinooporności i rozwojowi cukrzycy.
Przeprowadzone dotąd badania pozwoliły na wysunięcie wniosku, że
wpływ witaminy D na ryzyko wystąpienia cukrzycy może być dwojaki.
Przede wszystkim jej niedobór zaburza funkcjonowanie komórek β wysp
trzustkowych oraz wydzielanie insuliny sprzyjając tym samym wystąpieniu
129
cukrzycy typu 2. Niedobór witaminy D może też prowadzić do wzrostu
stężenia prozapalnych cytokin odpowiedzialnych za apoptozę komórek β,
czego konsekwencją jest cukrzyca typu 1. W obu przypadkach, udział
witaminy D w rozwoju tej choroby może mieć charakter bezpośredni lub
pośredni.
Bezpośredni wkład witaminy D w rozwój lub prewencję cukrzycy
związany jest z obecnością receptorów VDR w komórkach β. Aktywna
forma witaminy – kalcitriol – wiążąc się z jej receptorami stymuluje
komórki trzustki do wydzielania insuliny. Ponadto, synteza 1-α-hydroksylazy w komórkach β, umożliwiająca aktywację prohormonu 25OHD do
1,25(OH)2D, wzmacnia lokalne parakrynne znaczenie witaminy D, jako
potencjalnego czynnika biorącego udział w prawidłowym funkcjonowaniu
komórek Langerhansa trzustki (18). Istotną rolę witaminy D w utrzymaniu
homeostazy węglowodanowej potwierdzają badania, w których zaobserwowano, że zarówno w warunkach in vitro (19), jak i in vivo jej
niedobór upośledza wydzielanie insuliny, po uprzednim podaniu glukozy.
Z kolei uzupełnienie deficytu witaminy D, poprzez jej suplementację,
normalizuje sekrecję insuliny przywracając równowagę węglowodanową
w organizmach zwierzęcych. Przypuszcza się również, że nie tylko sekrecja
insuliny, ale również jej efekty i aktywność są zależne od obecności
kalcitriolu. Witamina D stymulując ekspresję receptorów insulinowych
potęguje odpowiedź hormonu na wzrastające stężenie glukozy we krwi.
Ponadto, jak wykazały badania, witamina D posiada zdolność do
przyspieszania konwersji proinsuliny do jej aktywnej formy – insuliny [19].
Wiele doniesień naukowych wskazuje na hypowitaminozę D jako
czynnik zwiększonego ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2. Zarówno u
diabetyków, jak i osób znajdujących się w grupie zwiększonego ryzyka
wykazano, że poziom witaminy D w surowicy krwi był znacznie niższy niż
u osób zdrowych. Zaobserwowano również, że stwierdzona u badanych
hypowitaminoza D była skorelowana z zaburzeniami sekrecji insuliny.
Wykazano prostą zależność: wzrost koncentracji 25-OH-D zwiększa
wrażliwość na insulinę oraz usprawnia funkcjonowanie komórek wysp
trzustkowych i odwrotnie – niedobór witaminy D zmniejsza wrażliwość na
insulinę i zaburza prawidłową pracę komórek β [18].
4.9. Cukrzyca typu 1
Cukrzyca jest chorobą autoimmunologiczną i wymaga leczenia z zastosowaniem terapii immunosupresyjnej. Badania nad rolą witamy D
w profilaktyce cukrzycy typu 1 donoszą, że wykazuje ona zdolność do
hamowania reakcji autoimmunologicznej organizmu skierowanej przeciwko komórkom β trzustki [20]. Mechanizm prewencji polega na
130
modulacji układu immunologicznego przez witaminę D. Witamina D
hamując aktywację komórek Th1 i ekspresję prozapalnych cytokin chroni
przed autoagresją wynikającą z nadmiernej aktywacji układu odpornościowego. W związku z prewencyjną funkcją 1,25(OH)2D, witaminę D
traktuje się jako hormon immunosupresyjny [21].
4.10. Choroby skóry
W 1985 r. Morimoto z Uniwersytetu w Osace zauważył, że u pacjenta
leczonego na osteoporozę kalcytriolem ustąpiły zmiany łuszczycowe. Fakt
ten wykorzystano w terapii łuszczycy, ale również w innych stanach
zapalnych skóry oraz leczeniu najgorzej rokującego nowotworu tej tkanki –
czerniaka.
Kompleks 1,25(OH)2D3/VDR jest także niezbędny w stanach
homeostazy organizmu, dla utrzymania właściwej kondycji włosów i skóry
z uwagi na wpływ, jaki ma na procesy różnicowania i funkcje komórek.
4.11. Układ immunologiczny
Niedobory kalcytriolu towarzyszą przewlekłym chorobom nerek
i zwiększonej podatności na infekcje bakteryjne, wirusowe i prątkowe. Jest
to zgodne z wieloletnimi obserwacjami pediatrów że dzieci z krzywicą
częściej zapadają na sezonowe infekcje.
Badania dowodzą, że kalcytriol działa jako modulator układu
immunologicznego, przeciwdziałając nadmiernej ekspresji cytokin
prozapalnych. Stymuluje on ekspresję potencjalnie przeciwbakteryjnych
peptydów, które występują w neutrofilach, monocytach, komórkach NK
i komórkach wyściełających układ oddechowy, przeciwdziałając infekcji.
Produkowany przy udziale makrofagowej 1,α-hydroksylazy kalcytriol,
nasila przeciwbakteryjne funkcje tych komórek i stymuluje działanie
α-interferonu. W badaniach na szczurach wykazano także, że kalcytriol
hamuje reakcję odrzucenia przeszczepu, silniej niż stosowana zazwyczaj
cyklosporyna, bez zwiększenia podatności na towarzyszące transplantacji
infekcje grzybowe i wirusowe.
131
Ryc. 4.. Syntetyzowana w skórze witamina D trafia do krwioobiegu, skąd przenoszona jest
do tkanek i organów.. Obecność receptorów VDR w wielu narządach świadczy o szerokim
spektrum oddziaływania kalcitriolu: wpływ na homeostazę mineralnej (jelito, kość, nerka,
przytarczyce) i funkcjonowanie układu immunologicznego (komórki β trzustki, komórki
układu immunologicznego)
nego)
5. Witamina D jako wyznacznik ogólnego stanu zdrowia
Antyoksydacyjne, antyzapalne i antynowotworowe efekty witaminy D
wskazują na to, że witaminę D możemy traktować jako istotny wskaźnik
ogólnego stanu zdrowia i prawdopodobnie istotny czynnik predykcji
przewidywanej długości życia [22, 23].
Wszyscy mieszkańcy Europy Środkowej i Północnej, w tym Polski
narażeni są na skutki niedoboru witaminy D. Dotyczy to szczególnie osób
przebywających zbyt krótko na wolnym powietrzu, osób starszych, osób
nadmiernie chroniących
oniących całe ciało przed promieniami słońca oraz
używających kremów protekcyjnych. Narażone na deficyt witaminy D są
osoby stosujące dietę wegetariańską bez udziału ryb i produktów
mlecznych, jak również osoby z zaburzeniami wchłaniania.
132
5.1. Poziom witaminy D
Przy odpowiednim nasłonecznieniu ilość witaminy D, która jest
wytwarzana w skórze, jest na tyle wystarczająca, że nie trzeba czerpać jej
dodatkowo ze źródeł pokarmowych. wytwarzanej Wytwarzana witamina D
u ludzi podlega wahaniom sezonowym i zazwyczaj spada im dalej na
północ lub południe teren jest położony. W strefie klimatu umiarkowanego
ilość światła słonecznego dostarczana przez około połowę roku jest za
mała, aby skóra człowieka mogła sama wytworzyć dostateczną ilość tej
witaminy.W przyrodzie występują dwa związki, które po aktywacji
metabolicznej, wykazują aktywność witaminy D:
•
cholekalcyferol- witamina D3, pochodzenia zwierzęcego;
•
ergokalcyferol- witamina D2, występujący w tkankach roślinnych a
głównie w drożdżach i grzybach.
Produkt
Zawartość witaminy D
Węgorz świeży
1200 IU/100 g
Śledź marynowany
480 IU/100 g
Śledź w oleju
808 IU /100 g
Gotowana/pieczona makrela
152 IU/100 g
Ryby z puszki (tuńczyk, sardynki)
200 IU/100g
Żółtko jaja
54 IU/żółtko
Ser żółty
7,6-28 IU/100g
Mleko początkowe
40-50 IU/100ml
Mleko następne
40-80 IU/100ml
Mleko modyfikowane
70-89 IU/100 ml
Ryc. 5. Zawartość witaminy D w produktach żywnościowych
Obie witaminy D różnią się budową łańcucha bocznego przy
ugrupowaniu sterolowym i obie mają swoich prekursorów, odpowiednio
7-dehydrocholesterol i ergosterol. W skórze 7- dehydrocholesterol ulega
fotochemicznemu przekształceniu do cholekalcyferolu pod wpływem
światła słonecznego o długości fali 290-315 nm, które wchodzi w zakres
promieniowania UV B. Ocenia się, że nawet 90 proc. dziennego
zapotrzebowania na witaminę D może pochodzić z syntezy skórnej, a co
najważniejsze, nie obserwuje się objawów przedawkowania witaminy D
pochodzącej z tego źródła.Witamina D krąży w organizmie głównie
w postaci 25(OH)D3. Najbardziej aktywną biologicznie formą jest
1,25(OH)2D3, której poziom jest regulowany hormonalnie. Z tego względu
bardziej wiarygodne jest oznaczanie poziomu 25(OH)D3 (hydrocholekalcyferol), którego synteza nie podlega regulacji przez inne czynniki
gospodarki wapniowo-fosforanowej, a wiec odzwierciedla ilość dostarczonego z pokarmem lub wytworzonego w skórze substratu. Według
amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia prawidłowy poziom
133
witaminy D wynosi ≥20 ng/ml, wartości
ści poniżej 12 ng/ml prowadzą do
krzywicy i osteomalacji. Wartości utrzymujące się stale powyżej 50 ng/ml
są uważane za potencjalnie toksyczne, jednak wielkość ta opiera się na
małej liczbie danych.[24]
5.2. Dzienne zapotrzebowanie
Zgodnie z obowiązującymi obecnie wytycznymi zapotrzebowanie na
witaminę D maleje do pewnego wieku, co jest związane z bardziej
urozmaiconą dietą i zwiększoną ekspozycją na światło słoneczne. Wartości
zalecanego dziennego
go spożycia (ZDS) dla poszczególnych grup wiekowych
wiek
podano w tabeli poniżej (Ryc. 6).
Polskie normy nie określają ZDS dla osób dorosłych do 60. roku życia,
a po 60. roku, zalecają spożycie na poziomie 10 μg (400 jm) dziennie.
Wydaje się jednak, że normy ZDS
S będą ulegały w niedalekiej przyszłości
zwiększeniu, już bowiem Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności
(EFSA) pozytywnie zaopiniował dzienne zalecane spożycie witaminy D
dla kobiet po 50. roku życia, na poziomie 20 μg (800 jm) (EFSA-Q-200900940). Ilość
lość ta jest łączną dzienną dawką pochodzącą ze wszystkich
źródeł.
Stężenie 25(OH)D
w surowicy
Deficyt
Niedobór
Hiperwitaminoza D
Poziom zalecany
Poziom toksyczny
nmol/l
ng/ml
0-25
>25-50
>50-75
75-200
>250
0-10
>10-20
>20-30
30-80
>100
Ryc. 6. Zalecane dzienne spożycie i stężenie 25(OH)D w surowicy
5.3. Skutki niedoboru
Przyczynami niedoboru są: małe spożycie w połączeniu z małą
ekspozycją na słońce (UVB) i różne zaburzenia, w tym rzadko dziedziczne,
takie jak zaburzenia wchłaniania, choroby zakłócające
zakłóca
przemianę witaminy
D w wątrobie i nerkach, w jej aktywne biologicznie metabolity.
Awitaminoza grozi krzywicą u dzieci i młodzieży, rozmiękaniem kości
(osteomalacja) i osteoporozą u dorosłych, złamaniami, skrzywieniami
134
i zwyrodnieniami układu kostnego, zniekształceniami sylwetki, złym
funkcjonowaniem układu nerwowego i mięśniowego, zapaleniem spojówek,
stanami zapalnymi skóry, osłabieniem organizmu i zmniejszeniem
odporności, pogorszeniem słuchu, osłabieniem i wypadaniem zębów oraz
zwiększeniem się ryzyka chorób autoimmunologicznych, zwłaszcza
cukrzycy typu I, choroby Leśniowskiego-Crohna, raka pęcherza moczowego,
piersi, jelita grubego, okrężnicy i jajnika. Osoby z chorobą Parkinsona
i stwardnieniem rozsianym mają niższe stężenie witaminy D w surowicy.
5.4. Skutki nadmiaru
Nie jest możliwe wywołanie hiperwitaminozy przy zwykłej diecie lub
intensywnej ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe. Nadmierna ilość
promieni UV rozkłada witaminę D do suprasterolu zapobiegając
nadprodukcji. Do przedawkowania witaminy D podawanej doustnie
dochodzi rzadko, ponieważ wymaga podawania przewlekle dużych dawek
tej witaminy – ok. 50 tys. j.m. na dobę lub więcej. W niektórych chorobach
np. sarkoidozie, gruźlicy czy idiopatycznej hyperkalcemii już niewielkie
dawki mogą spowodować objawy zatrucia. Poziom witaminy D
przekraczający 100 ng/ml (250 nmoli/L) uważa się za potencjalnie
toksyczny prowadzący do hiperkalcemii i hiperfosfatemii.
6. Podsumowanie
Wraz z postępem nauki zwiększa się liczba chorób, których rozwój
i przebieg może być uwarunkowany niedoborem witaminy D. Niestety 7090 % całej populacji, z tego największą grupę stanowią osoby dorosłe, ma
niedobory witaminy D, zwłaszcza w naszej szerokości geograficznej.
Przyczyną jest styl życia polegający na długotrwałym przebywaniu
w pomieszczeniach, stosowanie filtrów UV, które zmniejszają i blokują
syntezę skórną witaminy D, nie wystarczająca podaż witaminy D w pożywieniu oraz położenie geograficzne, wpływające na niską syntezę skórną
witaminy D w skórze przez większość roku. Dlatego we wrześniu 2013
roku na podstawie najnowszych badań klinicznych i epidemiologicznych
oraz aktualnej wiedzy medycznej, Zespół Międzynarodowych Ekspertów
i Lekarzy opracował „Wytyczne suplementacji witaminą D dla Europy
Środkowej” w tym Polski, które zalecają suplementację witaminy D
u każdego dorosłego w okresie od września do kwietnia, a u osób w wieku
podeszłym, powyżej 65 lat oraz u osób otyłych przez cały rok [25, 26].
135
Literatura:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Tjellesen L, Hummer L, Christiansen C, Rodbro P. Serum concentration of
vitamin D metabolites during treatment with vitamin D2 and D3 in normal
premenopausal women. Bone Miner 1986; 1: s. 407-13
Armas L. A., Hollis B. W., Heaney R. P. Vitamin D2 is much less effective
than vitamin D3 in humans. The Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism 2004; 89(11): s. 5387-91
Rochel N, Wurtz JM, Mitschler A, Klaholz B, Moras D. The crystal structure
of the nuclear receptor for vitamin D bound to its natural ligand. Molecular
Cell 2000; 5: s. 173-9
Zmuda J. M, Cauley JA, Ferrell RE. Molecular epidemiology of vitamin D
receptor gene variants. Epidemiology Review 2000; 22: s. 203-17.
Norman A.W. Vitamin D: The calcium homeostasis steroid hormone.
Academic Press. 1979
Holick M.F. Phylogenetic and evolutionary aspects of vitamin D from
phytoplankton to humans. Vertebrate Endocrinology: Fundamentals and
biochemical implications. Academic Press 1989; 3: s. 7-43.
Anuszewska E. L.: Nowe spojrzenie na witaminę D. Gazeta Farmaceutyczna
2011; 2: s. 32-35
Dawson-Hughes B., Heaney R.P., Holick M.F., Lips P., Meunier P.J., Vieth R.
Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos International 2005; 16: s. 713-6
Glerup H, Mikkelsen K, Poulsen L, Hass E, Overbeck S, Andersen H, Charles P,
Eriksen EF. Hypovitaminosis D myopathy without biochemical signs of osteomalacic bone involvement. Calcified Tissue International 2000; 66: s. 419-24
Peters U, McGlynn KA, Chatterjee N, Gunter E, Garcia-Closas M, Rothman
N, Sinha R. Vitamin D, calcium, and vitamin D receptor polymorphism in
colorectal adenomas. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention 2001;
10: s. 1267-74
Garland CF, Garland FC, Gorham ED, Lipkin M, Newmark H, Mohr SB,
Holick MF. The role of vitamin D in cancer prevention. American Journal of
Public Health 2006; 96: s. 252-61
Liu S, Song Y, Ford ES, Manson JE, Buring JE, Ridker PM. Dietary calcium,
vitamin D and the prevalence of metabolic syndrome In middle-aged and older
U.S. women. Diabetes Care 2005; 28: s. 2926-32
Chiu KC, Chu A, Go VL, Saad MF. Hypovitaminosis D is associated with
insulin resistance and â cell dysfunction. American Journal of Clinical
Nutrition 2004; 79: s. 820-5
Zemel MB. Regulation of adiposity and obesity risk by dietary calcium:
mechanisms and implications. American Journal of Clinical Nutrition 2002;
21: s. 146S-51S
Lorenzen JK, Nielsen S, Holst JJ, Tetens I, Rehfeld JF, Astrup A. Effect of
dairy calcium or supplementary calcium intake on postprandial fat
metabolism, appetite, and subsequent energy intake. American Journal of
Clinical Nutrition 2007; 85: s. 678-87
Woźniacka A., Bogaczewicz J., Sysa-Jędrzejowska A., The other side of the sun
- treu "D"ilemma. Part 1. Przegląd Dermatolologiczny, 2008, 95 (5), s. 467-474
Napiórkowska L., Franek E., Rola oznaczania witaminy D w praktyce
klinicznej. Choroby Serca i Naczyń, 2009, 6 (4), s. 203-210
136
18. Bland R, Markovic D, Hills CE, Hughes SV, Chan SL, Squires PE, Hewison M.
Expression of 25-hydroxyvitamin D3-1-hydroxylase in pancreatic islets. The
Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 2004; 89-90: s. 121-5
19. Chiu KC, Chu A, Go VL, Saad MF. Hypovitaminosis D is associated with
insulin resistance and â cell dysfunction. American Journal of Clinical
Nutrition 2004; 79: s.820-5
20. Richards JB, Valdes AM, Gardner JP, Paximadas D, Kimura M, Nessa A, Lu
X, Surdulescu GL, Swaminathan R, Spector TD, Aviv A. Higher serum
vitamin D concentrations are associated with longer leukocyte telomere length
in women. American Journal of Clinical Nutrition 2007; 86: s. 1420-5
21. Oelzner P, Muller A, Deschner F, Huller M, Abendroth K, Hein G, Stein G.
Relationship between disease activity and serum levels of vitamin D
metabolites and PTH in rheumatoid arthritis. Calcified Tissue International
1998; 62: s. 193-8
22. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, Dawson-Hughes B. Positive
association between 25-hydroxy vitamin D levels and bone mineral density: a
population-based study of younger and older adults. The American Journal of
Medicine 2004; 116: s.634-9
23. Johansson C, Black D, Johnell O, Odén A, Mellström D. Bone mineral density
is a predictor of survival. Calcified Tissue International 1998; 63: s. 190-6
24. Płudowski P., Kaczmarewicz E. i wsp.: Wytyczne suplementacji witaminą D
dla Europy Środkowej: Rekomendowane dawki witaminy D dla populacji
zdrowej oraz dla grup ryzyka deficytu witaminy D. Endokrynologia Polska
2013; 64 (4)
25. Grant W.B., Holick M.F.: Benefits and requirements of vitamin D for optimal
health: A review. Alternative Medicine Review 2005; 2: s.94-111
26. Holick M.: Vitamin D deficiency. The New England Journal of Medicine
2007; 357: s. 266-281
137
Niedoceniona witamina D. Nowe spojrzenie na rolę kalcytriolu w utrzymaniu
homeostazy organizmu
Streszczenie
Witamina D – tradycyjnie uznawana za czynnik przeciwkrzywiczy i zapobiegający
osteoporozie, obecnie jest postrzegana bardziej jako hormon steroidowy niż substancja
o działaniu witaminowym. Hormonalna aktywność witaminy D odgrywa istotną rolę
w utrzymaniu homeostazy wapnia i metabolizmie kości. Badania epidemiologiczne
ostatnich lat wskazują także na udział witaminy D w utrzymaniu prawidłowego
funkcjonowania mięśni i nerwów, układu sercowo-naczyniowego, w profilaktyce
przeciwnowotworowej i cukrzycy oraz na możliwość wykorzystania jej w zahamowaniu
rozwoju demencji starczej.Powyższa praca ma na celu zebranie osiągnięć współczesnej
wiedzy na temat witaminy D celem uwidocznienia skutków jej niedoboru oraz jej
wielorakiego wpływu na organizm człowieka.
Unrecognized value of vitamin D. A novel view on the role of kacytriol in
homeostasis
Abstract
Vitamin D – traditionally known as a antiricketic and antiosteoporotic factor. Nowadays it is
no more identified only as a vitamin, but rather as a steroid hormone. The vitamin D
endocrine activity plays an essential role in calcium homeostasis and bone metabolism.
The recent epidemiological investigations have revealed a beneficial role of vitamin D in
neuromuscular function, cardiovascular health, diabetes, cancer prevention and potential
beneficial role in cognitive function.
Above-mentioned paper has an aim to collect the achievements of contemporary medicine
on the subject of vitamin D in order to visualize effects of its deficiency and multiple impact
on human organism.
138
Mateusz Stojko1, Paulina Musiał2, Aleksandra Moździerz3, Dorota Olczyk4,
Małgorzata Juszko-Piekut5, Włodzimierz Mierzwa6, Jerzy Stojko7
Nikotyna jako modulator aktywności
aminopeptydazy alaninowej i aminopeptydazy
leucynowej w wątrobie i nerkach myszy
1. Wstęp
Mimo olbrzymiej popularności tytoniu, już w czasach Kolumba
uważano go za roślinę wpływającą niekorzystnie na stan zdrowia. Związek
między paleniem tytoniu i jego szkodliwym wpływem na organizm,
odnotowali niemieccy badacze z uniwersytetu w Jenie na początku lat
czterdziestych XX wieku. Był to okres wojny, dlatego rozpoczętych
obserwacji nie ukończono. Po wojnie podjęli je ponownie Anglicy
a kontynuowali Amerykanie, efektem czego było zaprezentowanie w marcu
1949 roku przez amerykański magazyn Time, danych, które jednoznacznie
wskazywały na związek raka płuc z paleniem tytoniu. Przełomem
w badaniach nad szkodliwością dymu tytoniowego stało się opublikowanie
w 1964 roku przez naczelnego lekarza Stanów Zjednoczonych Raportu
o Paleniu i Zdrowiu [1].
1
[email protected], SKN przy Zakładzie Higieny, Bioanalizy i Badania
Środowiska, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski
Uniwersytet Medyczny w Katowicach, www.sum.edu.pl
2
[email protected], SKN przy Zakładzie Higieny, Bioanalizy i Badania
Środowiska, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski
Uniwersytet Medyczny w Katowicach, www.sum.edu.pl
3
[email protected], Zakład Higieny, Bioanalizy i Badania Środowiska, Wydział
Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski Uniwersytet Medyczny
w Katowicach, www.sum.edu.pl
4
5
6
7
139
Dym tytoniowy zawiera kompleks około 3000 związków chemicznych,
z czego ponad 40 to substancje rakotwórcze. Nikotyna jest głównym
składnikiem dymu tytoniowego, należącym do tej samej grupy substancji
psychoaktywnych, co kokaina i amfetamina. Do innych jego składników
należą substancje smoliste, tlenek i dwutlenek węgla, cyjanki, benzopiren,
aceton, formaldehyd oraz fenole, a także takie pierwiastki jak ołów, polon,
rad i kadm [2].
Podczas palenia tytoniu zawarta w nim nikotyna wchłania się do
krwiobiegu poprzez śluzówkę jamy ustnej, oskrzeliki i pęcherzyki płucne.
Nikotyna działa na receptory cholinergiczne w mózgu, rdzeniu kręgowym
i zwojach autonomicznych. Wpływa też na uwalnianie noradrenaliny,
dopaminy i serotoniny [3, 4].
Palenie tytoniu jest obecnie największym czynnikiem ryzyka chorób
układu sercowo-naczyniowego, m.in. choroby wieńcowej, nadciśnienia
tętniczego, miażdżycy, ma bezpośredni wpływ na układ krążenia,
polegający na przyspieszeniu akcji serca, wzroście ciśnienia skurczowego
i rozkurczowego oraz zwiększeniu amplitudy skurczów mięśnia sercowego.
Nikotyna w większym stopniu zwiększa aktywność współczulną serca w
stosunku do naczyń krwionośnych, powoduje też wzrost poziomu
cholesterolu i triacylogliceroli, obniża natomiast poziom frakcji HDL. Pod
jej wpływem dochodzi do zwiększenia agregacji płytek [5, 6].
Polska należy do krajów o najszybszym tempie wzrostu konsumpcji
wyrobów tytoniowych w przeliczeniu na osobę [7]. Epidemiolodzy
zwracają uwagę na dwie niekorzystne tendencje, znaczne obniżenie dolnej
granicy wieku wśród palących oraz wzrost liczby palących kobiet [8].
Palenie papierosów jest nałogiem wywoływanym przez dwa wzajemnie
oddziałujące na siebie uzależnienia, a mianowicie farmakologiczne
uzależnienie od nikotyny oraz zależne od czynników psychologicznych,
środowiskowych i społecznych uzależnienie związane z zachowaniem się
człowieka.
Nikotyna jest alkaloidem pirydynowym znajdyjącym się przede
wszystkim w liściach tytoniu szlachetnego [Nicotiana tabacum] –
jednorocznej rośliny z rodziny psiankowatych. Nikotyna jest jedną
z najsilniej działających substancji spośród tych, które uwalniają adrenalinę
z rdzenia nadnerczy. Dawki nikotyny, jakie dostają się do krwi po
wypaleniu papierosa pobudzają receptory cholinergiczne N w zwojach
układu wegetatywnego i rdzeniu nadnerczy. W zakresie układu
sympatyczno
–
nadnerczowego
oznacza
to
sympatykotonię
i katecholaminemię. Pojawia się krótkotrwała tachykardia i wzrost
ciśnienia tętniczego. Zjawisko to polega na krótkotrwałym zwiększeniu
zużycia tlenu przez osierdzie przy jednoczesnym obkurczeniu naczyń
wieńcowych przez nikotynę oraz uderzeniu fali krwi w ścianę
140
i aminopeptydazy leucynowej w wątrobie i nerkach myszy
obkurczonych tętnic. Tego rodzaju działanie nikotyny odbywa się na tle
zwiększonej zawartości tlenku węgla we krwi, dlatego palenie sprzyja
wystąpieniu zakrzepicy, a także niewydolności wieńcowej. Może być też
przyczyną pojawienia się ogniskowej martwicy mięśnia sercowego
i miażdżycy tętnic obwodowych [9]. Jest zatem oczywiste, że palenie jest
bezwzględnie przeciwwskazane u chorych na dusznicę bolesną, po zawale
mięśnia sercowego, w chorobie Bürgera [9], w chorobie nadciśnieniowej
i miażdżycy naczyń oraz w stanach zaburzenia gospodarki hormonalnej
ustroju. Wiele danych wskazuje na związek nikotyny z chorobą Alzheimera
i Parkinsona [10, 11]. Stwierdzono też, że to nie czysta nikotyna posiada
aktywność rakotwórczą, ale jej metabolity i nitropochodne, które tworzą
grupy wysoce reaktywnych związków kowalencyjnie modyfikujących
białka i DNA. Wyjaśniono też mechanizm karcynogennego działania
pochodnych nikotyny w przebiegu raka płuc [12].
Układ lizosomalny komórki bierze udział w reakcjach adaptacyjnych
mających na celu utrzymanie homeostazy wewnątrzkomórkowej, co
stanowi bezpośrednie jej zabezpieczenie przed niekorzystnymi czynnikami,
które między innymi występują przy obciążeniu nikotyną [13, 14, 15]. Tak
więc nikotyna generująca powstawanie wolnych rodników tlenowych może
przyczyniać się do aktywacji bądź zahamowania enzymów lizosomalnych.
Obserwacja zmian ich aktywności w komórkach wątroby i nerek myszy,
poddanych działaniu zróżnicowanych dawek nikotyny, wydawała się zatem
ciekawa zarówno z czysto medycznego, epidemiologicznego jak
i biochemicznego punktu widzenia.
2. Cel pracy
Celem pracy było określenie wpływu nikotyny podawanej
w zróżnicowanych dawkach na aktywność aminopeptydazy alaninowej
oraz aminopeptydazy leucynowej - hydrolaz układu lizosomalnego wątroby
i nerek myszy.
3. Materiał i metody
3.1. Hodowla myszy
Eksperyment został przeprowadzony na 60 samcach myszy linii Swiss,
w wieku 8 - 9 tygodni, o średniej masie ciała 23,4 ± 1,2 g. Zwierzęta do
badań zostały wybrane drogą losowych kojarzeń rodzicielskich z populacji
liczącej 1000 osobników. Utrzymywano je w standardowych warunkach
zoohigienicznych hodowli Instytutu Genetyki i Hodowli Zwierząt
Państwowej Akademii Nauk w Jastrzębcu. Procedura metodyczna
eksperymentu została zatwierdzona przez Komisję Etyczną ds. Badań nad
141
Zwierzętami działającą przy Instytucie Genetyki i Hodowli Zwierząt PAN
w Jastrzębcu. Doświadczenia wykonano w Zakładzie Fizjologii Zwierząt
Instytutu Biologii Uniwersytetu Humanistyczno-Przyrodniczego Jana
Kochanowskiego w Kielcach oraz Zakładzie Higieny, Bioanalizy i Badania
Środowiska Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach.
Badany alkaloid- Nicotine([-]-1-Methyl-2-[3pyridyl]-pyrrolidinehydrogen
tartrate salt; (Sigma Chemical Co. ST. Louis MO. USA) – aplikowano
zwierzętom grup doświadczalnych jako iniekcję dootrzewnową w objętości
250 l/mysz w dawkach: 12 mg/kg m.c. i 20 mg/kg m.c. jeden raz w ciągu
doby o stałej porze, przez okres 4 i 8 dni.
Myszy grupy kontrolnej otrzymywały iniekcję dootrzewnową 250
l/mysz 0,9% roztworu chlorku sodu.
Po upływie 12 godzin od ostatniej iniekcji nikotyny lub chlorku sodu,
zwierzęta poddawano eutanazji poprzez dekapitację.
3.2. Przygotowanie homogenatów
W następnym etapie badania pobierano fragmenty wątroby [prawy płat]
oraz lewą nerkę, które perfundowano oziębionym do 40C roztworem 0,9%
chlorku sodu.
Zawieszano je w schłodzonym do 40C 100 mM buforze fosforanowym
o pH 7,4 w proporcji 500 mg tkanki/5 ml buforu. Całość homogenizowano
przy 200 obrotach/minutę, stosując homogenizator Pottera-Elvehjema
z tłokiem teflonowym [16].
Uzyskane homogenaty poddano wirowaniu a otrzymane osady
rozpuszczano w 4 ml schłodzonego do 40C 0,1% Tritonu X-100.
Otrzymane roztwory zamrażano kilkukrotnie w -200C i rozmrażano, po
czym pozostawiano w stanie zamrożenia do momentu wykonywania analiz.
3.3. Oznaczanie aktywności enzymów
W uzyskanych supernatantach lizosomów wątroby i nerek oznaczano
aktywność aminopeptydazy alaninowej AlaAP [EC 3.4.11.2] oraz
aminopeptydazy leucynowej LeuAP [EC 3.4.11.1].
Zasady oznaczania aktywności badanych enzymów lizosomalnych
polegały na rozkładaniu przez wspomniane enzymy swoistych substratów
i uwalnianiu wolnej β-naftyloaminy - wzorca dla AlaAP i LeuAP. Pomiar
ekstynkcji przeprowadzono przy długości fali 540 nm. W lizosomalnych
supernatantach wątroby i nerek oznaczano też poziom białka całkowitego
według metody Lowry [17] – zmodyfikowanej przez Kirschke [18].
Aktywność badanych enzymów podawano w nmol/mg białka/godzinę.
142
3.4. Analiza statystyczna
Istotność wpływu różnych dawek i czasu podawania nikotyny na
aktywność badanych hydrolaz lizosomalnych szacowano stosując analizę
wariancji wieloczynnikowej przy zastosowaniu programów SAS/STAT
oraz Origin Microcal Software Inc. Northampton, USA. Analizę wariancji
przeprowadzono w układach dla zmienności między czynnikami
doświadczalnymi (dawki i czas podawania nikotyny); ekstraktami
narządów (wątroba i nerka); a także dla interakcji między czynnikami
doświadczalnymi i narządami.
4. Wyniki
4.1. Analiza aktywności aminopeptydazy alaninowej.
W wyniku przeprowadzonych analiz stwierdzono, że aktywność
aminopeptydazy alaninowej w ekstrakcie wątroby [Tabela 1, Rycina 1,
Rycina 2] zwiększyła się znamiennie po iniekcji nikotyny w dawce 12
mg/kg m.c. z 1,868 do 2,239 [P0,05] po 4 dniach i z 0,855 do 1,122
[P0,01] po 8 dniach, w dawce 20 mg/kg m.c. z 1,868 do 3,239 [P0,001]
po 4 dniach oraz z 0,855 do 1,378 [P0,001] po 8 dniach podawania.
Aktywność aminopeptydazy alaninowej w ekstrakcie nerki zwiększyła swą
aktywność z 35,374 do 48,197 [P0,01] po 4 dniach iniekcji nikotyny w
dawce 20 mg/kg m.c. a także po 8 dniach z 28,395 do 46,296 [P0,001] po
dawce 12 mg/kg m.c. oraz do 39,393 [P0,001] po dawce 20 mg/kg m.c.].
Nie stwierdzono zmian aktywności tej aminopeptydazy w ekstrakcie nerki
po 4 dniach podawania nikotyny w dawce 12 mg/kg m.c.
Tabela 1. Aktywność aminopeptydazy alaninowej [nmol/mg/białka/godz.] w ekstrakcie
wątroby i nerki myszy po iniekcji nikotyny. Aktywność kontroli = 100 %
Wątroba
Nerka
X
SD
%
X
SD
%
4 dni
NaCl [kontrola]
Nikotyna 12 mg
Nikotyna 20 mg
1,868
2,239*
3,239***
0,343
0,675
0,952
120
173
35,374
31,753
48,197**
6,723
4,781
8,156
90
136
8 dni
Czynnik
NaCl [kontrola]
Nikotyna 12 mg
Nikotyna 20 mg
0,855
1,122**
1,378***
0,191
0,241
0,587
131
161
28,395
46,296***
39,393***
6,617
6,328
6,840
163
139
* P  0,05; ** P  0,01; *** P  0,001
143
Małgorzata Juszko-Piekut,, Włodzimierz Mierzwa, Jerzy Stojko
Rycina 1. Aktywność aminopeptydazy alaninowej [nmol/mg białka/godz.]
w ekstrakcie wątroby myszy po iniekcji nikotyny
Rycina 2. Aktywność aminopeptydazy alaninowej [nmol/mg białka/godz.]
w ekstrakcie nerki myszy po iniekcji nikotyny
4.2. Analiza aktywności aminopeptydazy leucynowej.
leucynowej
Aktywność
ktywność aminopeptydazy leucynowej po iniekcji nikotyny obniżyła
się statystycznie istotnie w okresiee 8 dni w dawce 20 mg/kg m.c.
w ekstrakcie wątroby z 2,776 do 1,850 [P0,05]
[P
a podwyższyła
w wkstrakcie nerki z 18,580 do 21,521 [P0,05].
0,05]. W pozostałych dawkach
i okresach podawania nie stwierdzono znamiennych zmian aktywności tej
144
aminopeptydazy [Tabela 2, Rycina 3, Rycina 4]. Aktywność
A
badanych
enzymów w ekstrakcie wątroby i nerki myszy z grup kontrolnych, którym
podawano sól fizjologiczną w postaci 0,9% roztworu NaCl przyjęto za
100%.
Tabela 2. Aktywność aminopeptydazy leucynowej [nmol/mg/białka/godz.]
[
w ekstrakcie
wątroby i nerki myszy po iniekcji nikotyny. Aktywność kontroli = 100 %
Wątroba
Nerka
X
SD
%
X
SD
%
4 dni
NaCl [kontrola]
Nikotyna 12 mg
Nikotyna 20 mg
1,839
1,821
1,737
0,471
0,687
0,642
99
94
19,840
21,818
19,538
2,236
1,793
3,687
110
98
8 dni
Czynnik
NaCl [kontrola]
Nikotyna 12 mg
Nikotyna 20 mg
2,776
2,616
1,850*
0,422
0,900
0,372
94
67
18,580
18,501
21,521*
4,930
2,372
0,785
99
116
* P  0,05; ** P  0,01; *** P  0,001
Rycina 3. Aktywność aminopeptydazy leucynowej [nmol/mg białka/godz.]
w ekstrakcie wątroby myszy po iniekcji nikotyny
145
Małgorzata Juszko-Piekut,, Włodzimierz Mierzwa, Jerzy Stojko
Rycina 4. Aktywność aminopeptydazy leucynowej [nmol/mg białka/godz.]
w ekstrakcie nerki myszy po iniekcji nikotyny
Dane dotyczące analizy wariancji wieloczynnikowej dla aktywności
badanych enzymów lizosomalnych w ekstraktach wątroby i nerki,
nerki
modyfikowanych
ch podawaniem czynnika doświadczalnego – nikotyny
w dawkach 12 i 20 mg/kg m.c. w okresie 4 i 8 dni zebrano w tabeli [Tabela
3]. Wyniki badań potwierdzają istotne różnice między zastosowanymi
w doświadczeniu czynnikami w postaci różnych dawek i różnych czasów
czas
iniekcji nikotyny. Analiza wariancji wieloczynnikowej ujawniła też
interakcje między narządami (wątroba i nerki) a czynnikami
doświadczalnymi (nikotyna w dawkach 12 i 20 mg/kg m.c.),
m.c. w przypadku
badanych enzymów.
Tabela 3. Analiza wariancji wieloczynnikowej dla badanych enzymów lizosomalnych
Źródło zmienności
F
Aminopeptydaza leucynowa
czynnik
narząd
czynnik x narząd
2,78*
2016,38***
2,68*
Aminopeptydaza alaninowa
czynnik
narząd
czynnik x narząd
17,98***
1631,46***
15,21***
* P  0,05; ** P  0,01; *** P  0,001
146
5. Dyskusja
Palenie papierosów jest nałogiem wywoływanym przez dwa wzajemnie
oddziałujące na siebie uzależnienia. Pierwszym z nich jest farmakologiczne
uzależnienie od nikotyny, a drugim zależne od czynników psychologicznych, środowiskowych i społecznych uzależnienie związane
z zachowaniem się człowieka. Zgodnie z definicją Światowej Organizacji
Zdrowia mamy do czynienia z klasycznym obrazem nałogu, a zatem
z uzależnieniem fizycznym i psychicznym. Palenie tytoniu wśród osób
młodych może być interpretowane jako symbol dorosłości. Dla innych
może być to narzędzie do podniesienia poczucia własnej wartości oraz
jeden ze sposobów radzenia sobie z niepowodzeniami życiowymi.
Rozwój wiedzy z zakresu neurobiologii uzależnień, w tym uzależnienia
od nikotyny, przyczynił się do zrozumienia mechanizmu nałogu palenia i
stał się przyczyną poszukiwania skutecznych sposobów leczenia
farmakologicznego. Wpływ nikotyny na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)
związany jest z jej powinowactwem do receptorów neuronalnych Ncholinergicznych [nikotynowych] – nAChR. Neuronalny receptor
nikotynowy zbudowany jest z dwóch podjednostek α i β. Różne typy
neuronalnego nAChR wynikają ze wzajemnych kombinacji powyższych
podjednostek. Receptory typu nAChR presynaptycznie zlokalizowane biorą
udział w uwalnianiu niektórych neuroprzekaźników, w tym dopaminergicznego i glutaminergicznego. Receptory te mają istotne znaczenie
w procesach zapamiętywania i uczenia się. Zmniejszenie ich liczby
w różnych obszarach kory mózgowej zaobserwowano także w chorobie
Alzheimera i Parkinsona [10, 11].
Nikotyna nasila uwalnianie dopaminy z neuronów układu
mezolimbicznego, co znacznie przyspiesza aktywność lokomotoryczną, jak
i zachowania apetencyjne, ukierunkowane na poszukiwanie i kontakt ze
środkiem uzależniającym [drug seeking]. Reakcje apetencyjne wyrażają się
samopodawaniem czy samopobieraniem leku [self-administraton], co
odzwierciedla silny potencjał uzależniający, porównywalny z właściwościami kokainy i amfetaminy [19].
Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że istnieje szereg
związków między uzależnieniem od alkoholu i nikotyny. Ujawniono
w nich, że nikotyna a także jej antagoniści mogą wpływać na spożywanie
alkoholu oraz wzmagać jego subiektywne działania.
Aminopeptydaza alaninowa jest hydrolazą określaną często jako
biomarker uszkodzeń nerek. Jest ona cynkową glikoproteinową
egzopeptydazą membranową umiejscowioną w jelicie cienkim, błonach
i lizosomach nerek oraz w membranach innych komórek (w narządach
takich jak: wątroba, mózg, łożysko), także w mikrosomach komórek
147
człowieka i różnych gatunków zwierząt [20]. Aminopeptydaza ta jest
enzymem proteolitycznym, degradującym oligopeptydy, wykazując
największe powinowactwo do substratów zawierających N-końcową
alaninę, stąd nazwa – alaninowa. Omawiana hydrolaza uwalnia N-końcowe
aminokwasy. Jej masa cząsteczkowa wynosi 150 kDa, największą
aktywność wykazuje w przedziale pH 5,0 – 6,0 i składa się z sześciu
podjednostek. Jest enzymem zależnym od cynku, nieaktywowanym przez
ciężkie jony metali, inhibitorami jej są EDTA, Tris, puromycyna i jony
Mg2+ [21]. Fizjologiczna rola AlaAP związana jest z regulacją działania
niektórych hormonów, endorfin, inaktywacją angiotensyny I i II oraz
utrzymaniem somatostatyny na poziomie fizjologicznym [15].
Jak wynika z danych zawartych w Tabeli 3, aktywność aminopeptydazy
alaninowej w ekstrakcie wątroby zwiększała się jednoznacznie zarówno po
iniekcji nikotyny w dawce 12 mg/kg m.c. jak i 20 mg/kg m.c. po 4 i 8
dniach podawania oraz w ekstrakcie nerki po 4 dniach iniekcji w dawce 20
mg/kg m.c. oraz po zastosowaniu obydwu dawek po 8 dniach. Wzrost
aktywności AlaAP po iniekcji nikotyny wiąże się najprawdopodobniej
z pobudzeniem w komórkach obu badanych gruczołów tempa degradacji
białka i jego hydrolizy do wolnych aminokwasów. Wzrost aktywności
aminopeptydazy alaninowej wskazuje na jej ewentualną rolę jako
wskaźnika w nefropatii nasilającej się pod wpływem nikotyny.
Aminopeptydaza leucynowa ma budowę podjednostkową, a jej
zadaniem jest odszczepianie N-końcowych aminokwasów od łańcuchów
białek. Posiada ona największe powinowactwo do N-końcowej leucyny
oraz ujawnia także aktywność transferazową i esterazową [22]. Dużą
aktywność LeuAP stwierdzono w nabłonkach dróg żółciowych [23].
Występowanie tej cynkowej metaloproteazy wykazano także
w leukocytach oraz w lizosomach i cytosolu komórek nerek, wątroby,
soczewki oka. Dodatkowo obecność tego enzymu wykazano w moczu.
Aktywność LeuAP w chorobach dotyczących układu kostnego pozostaje
prawidłowa, dlatego jej badanie ułatwia wykluczenie osteogennej
przyczyny wzrostu LeuAP. Masa cząsteczkowa aminopeptydazy
leucynowej wynosi 54 kDa. Do czynników blokujących jej aktywność
zaliczamy EDTA, cytryniany, długołańcuchowe kwasy organiczne,
bestatynę, analogi leucyny oraz jony Cu2+, Cd2+ i Hg2+, zaś aktywatorami są
jony Mn2+ [24, 25]. Otręba [25] wykazał wzrost aktywności LeuAP
w chorobach nowotworowych, głównie w zaawansowanych guzach, który
był proporcjonalny do rozległości zmian nowotworowych. Podawanie
nikotyny w dawce 20 mg/kg m.c przez okres 8 dni przyczyniło się do
obniżenia aktywności aminopeptydazy leucynowej [Tabela 3] w ekstrakcie
wątroby, zaś w ekstrakcie nerki do niewielkiego wzrostu LeuAP
148
u badanych myszy. Pozostałe dawki nie ujawniły istotnych zmian
w aktywności tego enzymu.
Wątroba to jedno z głównych miejsc nasilonej proteolizy lizosomalnej
przebiegającej z udziałem aminopeptydazy leucynowej [14]. Podanie
nikotyny zmniejszyło prawdopodobnie uwalnianie aminopeptydaz
z lizosomów do cytoplazmy z jednoczesnym zmniejszeniem tempa
lizosomalnej proteolizy. Jak już stwierdzono bezpośrednią przyczyną
nowotworzenia są, między innymi, kancerogeny zawarte w dymie
tytoniowym i ich ujemny wpływ na nefrony. Na temat zmian aktywności
aminopeptydazy leucynowej w krwiobiegu i nerkach podczas tego procesu
istnieją już pewne dane [27]. Aktywność badanej hydrolazy w moczu
okazała się wyższa w przypadku nerek z zaawansowanym procesem
nowotworzenia aniżeli w moczu wytwarzanym przez zdrową nerkę. Wzrost
aktywności LeuAP we frakcji lizosomalnej nerki obserwowany w naszym
eksperymencie po podaniu nikotyny przez dłuższy okres – 8 dni,
koresponduje z danymi literaturowymi [27, 28].
6. Wnioski
Podsumowując- nikotyna modyfikuje tempo przemian metabolicznych,
związanych z hydrolityczną degradacją związków energetycznych na
poziomie komórkowym, o czym świadczy fakt, że nikotyna wprowadzana
iniekcyjnie raz dziennie w dawkach 12 mg i 20 mg/kg m.c. w okresie 4 i 8
dni zwiększała istotnie aktywność aminopeptydazy alaninowej
w lizosomalnych ekstraktu wątroby i nerki badanych myszy. Podawanie
nikotyny w dawce 20 mg/kg m.c przez okres 8 dni spowodowało obniżenie
aktywności aminopeptydazy leucynowej w ekstrakcie wątroby,
a w ekatrakcie nerki doprowadziło do niewielkiego wzrostu LeuAP.
Pozostałe dawki nie ujawniły istotnych zmian w aktywności tego enzymu.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
Jackowski R., Hnidziejko J. Tajne dokumenty koncernów tytoniowych,
Papierosy - ZB 12, 157 (2000)
Starek A. Skutki zdrowotnego narażenia zawodowego na substancje
chemiczne u palaczy tytoniu, Medycyna Pracy, 53 (2002), s. 73-77
Serobyan N., Schraufstatter I.U., Strongin A., Khaldoyanidi S.K. Nicotinic
acetylcholine receptor-mediated stimulation of endothelial cells results in the
arrest of haematopoietic progenitor cells on endothelium, British Journal of
Heamathology, 129 (2005), s. 257-265
Tsiara S., Elisaf M., Mikhailidis D.P. Influence of smoking on predictors of
vascular disease, Angiology, 54 (2003), s. 507-530.
Costa F., Soares R. Nicotine: a pro-angiogenic factor, Life sciences, 84
(2009), s. 785-790
149
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Rao S.P., Sikora L., Hosseinkhani M.R., Pinkerton K.E., Sriramarao P. Exposure
to environmental tobacco smoke induces angiogenesis and leukocyte trafficking in
lung microvessels., Experimental Lung Research, 35 (2009), s. 119-135
Zatoński W. Rozwój sytuacji zdrowotnej w Polsce na tle innych krajów Europy
Środkowej i Wschodniej, Centrum Onkologii-Instytut im. Marii SkłodowskiejCurie (2000), s. 89-90
World Health Organization Tobacco or Health, a global status report., (1997),
WHO Geneva
Frati A.C., Iniestra F., Raul Ariza C. Acute effect of cigarette smoking on glucose
tolerance and cardiovascular risk factors, Diabetes Care, 19 (1996), s. 112-113
Alves G., Kurz M., Lie S.A., Larsen J.P. Cigarette smoking in Parkinson’s disease:
influence on disease progression., Movement Disorders, 19 (2004), s. 1087-1092
Quik M. Smoking, nicotine and Parkinson’s disease, Trends in Neurosciences,
27 (2004), s. 561-568
Tapson V.F. The role of smoking in coagulation and thromboembolism in
chronic obstructive pulmonary disease, Annals of the American Thoracic
Society, 2 (2005), s. 71-77
MacNee W. Oxidative stress and chronic obstructive pulmonary disease,
European Respiratory Journal, 38 (2006), s. 100-129
Kołątaj A., Witek B., Król T., Rafay J. Activity of lysosomal enzymes in
rabbits during postnatal development. II. Peptidases, lipases and acid
phosphatase, Polnohospodarstvo., 48 (2002), s. 68-78
Witek B. Fizjologia reakcji stresowej i model lizosomalnego układu
degradacyjnego (Physiology of stress reaction and model of lysosomal
degradation system), Wydawnictwo Naukowe SGGW, (2000), s. 1-60
Beaufay H.Methods for isolation of lysosomes, Lysosomes. A Laboratory
Handbook., (1972) s. 1-45
Lowry R.W.G., Rosenbrough L., Furr L., Randall R.J. Protein measurement
with the Folin phenol reagent, The Jurnal of Biological Chemiastry, 193
(1951), s. 265-275
Kirschke H., Wiederanders B. Methoden zur Aktivitätsbestimmung von
Proteinasen, (1984), s. 11-17
Corrigall W.A., Coen K.M. Selective dopamine anlagonists reduce nicotine
self-administration. Psychopharmacology, 104 (1991), s. 171-176.
Yamamoto Y., Li Y., Huang K., Ohkubo I., Nishi K. Isolation and characterization
of an alanyl aminopeptidase from rat cytosol as a puromycin-sensitive enkephalindegrading aminopeptidase, Biological Chemistry., 379 (1998), s. 711-719
Vanderheyden P.M., Demaegdt H., Swales J., Lenaerts P.J., De Backer J.P.,
Vogel L.K., Vauquelin G. Synergistic inhibition of the enzymatic activity of
aminopeptidase N by divalent metal ion chelators, Fundamental & Clinical
Pharmacology, 20 (2006), s. 613-619
Matsumoto H., Nagasaki T., Hattori A., Rogi T., Tsuruoka N., Mizutani S.,
Tsujimoto M. Expression of placental leucine aminopeptidase- oxytocinase in
neuronal cells and its action on neuronal peptides, European Journal of
Biochemistry, 268 (2001), s. 3259-3266
Hallberg P., Lind L., Michaelsson K., Kurland L., Kahan T., Malmqvist K.,
Ohman K.P., Nystrom F., Liljedahl U., Syvanen A.C., Melhus H. Adipocyte-
150
24.
25.
26.
27.
derived leucine aminopeptidase genotype and response to antihypertensive
therapy, BMC Cardiovascular Disorders, 3 (2003), s. 11-15
Grembecka J., Kafarski P. Leucine aminopeptidase as a target for inhibitor
design, Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 1 (2001), s. 133-144
Otręba L. Aktywność aminopeptydazy leucynowej (LAP) w krwi tętniczej i żylnej
nerki dotkniętej nowotworem złośliwym, Urologia Polska, 33 (1980), s. 3-7
Kuriyama M., Shinoda I., Yamamoto N., Takeuchi T., Takahashi Y., Nishiura
T., Okano M., Kawada Y. Clinical evaluation of serum placental leucine
aminopeptidase (P-LAP) activity in renal cell carcinoma, Nippon Hinyokika
Gakkai Zasshi, 78 (1987), s. 1220-1226
Murai T. Leucine aminopeptidase (LAP), Rinsho Byori., 116 (2001), 110-116
Streszczenie
Przedstawione badania są przypuszczalnie jedną z pierwszych analiz dotyczą aktywności
aminopeptydazy alaninowej i aminopeptydazy leucynowej - hydrolaz lizosomów wątroby
i nerek myszy. Zwierzęta doświadczalne poddano działaniu różnych dawek nikotyny.
Nikotyna generująca powstawanie wolnych rodników tlenowych może prawdopodobnie
wpływać na aktywację bądź inhibicję enzymów lizosomalnych.
W podjętym eksperymencie celem pracy była analiza wpływu nikotyny podawanej
w okresie 4 i 8 dni w dawkach 12 i 20 mg/kg m.c. na aktywność aminopeptydazy
alaninowej i aminopeptydazy leucynowej - układu lizosomalnego wątroby i nerek myszy.
W efekcie prowadzonych prac eksperymentalnych i laboratoryjnych analiz sformułowano
następujące wnioski: - nikotyna zwiększała istotnie aktywność aminopeptydazy alaninowej
w enzymach lizosomalnych wątroby i nerce badanych myszy. Podawanie nikotyny w dawce
20 mg/kg m.c przez okres 8 dni spowodowało obniżenie aktywności aminopeptydazy
leucynowej w wątrobie, natomiast w nerkach doprowadziło do niewielkiego wzrostu LeuAP
u badanych myszy. Pozostałe dawki nie ujawniły istotnych zmian w aktywności tego
enzymu.
Key words : nikotyna, aminopeptydaza alaninowa, aminopeptydaza leucynowa,
Summary
Our experimental study, which is reported here, is probably one of the first analyses of the
activity of alanine aminopeptidase and leucine aminopeptidase, i.e. lysosomal hydrolases of
the liver and kidney of experimental mice. The experimental mice were exposed to various
doses of nicotine. Nicotine, which causes the formation of free oxygen-derived radicals,
may probably affect the activation or inhibition of lysosomal enzymes.
The aim of our experimental study was to analyze the impact of nicotine administered for 4
or 8 days in the dosage of 12 and 20 mg/kg body weight, respectively, on the activity of
alanine aminopeptidase and leucine aminopeptidase, i.e. the lysosomal system of the liver
and kidneys of mice.
We came to the following conclusions after the completion of the experimental study and
laboratory analyses: nicotine significantly increases the activity of alanine aminopeptidase
and leucine aminopeptidase in lysosomal hydrolases of the liver and kidney of experimental
mice; injecting 20 mg/kg bw of nicotine for 8 days lowered the activity of leucine
aminopeptidase in the liver, whereas LeuAP activity was slightly increased in the kidneys of
experimental mice; other doses of nicotine did not cause any significant changes in the
activity of this enzyme.
Key words: nicotine, alanine aminopeptidase, leucine aminopeptidase,
151
Katarzyna Wojewoda1, Anna Kozioł2, Kamil Muc3
Ocena zaburzeń erekcji u pacjentów po zabiegu
radykalnej prostatektomii z powodu raka
stercza
1. Wprowadzenie
Zaburzenia erekcji definiuje się jako przetrwałą niezdolność do uzyskania
i/lub utrzymania wzwodu wystarczającego do odbycia satysfakcjonującego
stosunku płciowego. Mimo łagodnego charakteru zaburzenia, wpływaono
negatywnie na dobrostan fizyczny oraz psychospołeczny, znacznie
pogarszając jakość życia pacjenta oraz jego partnera.
1.1. Zaburzenia erekcji, jako powikłanie radykalnej
prostatektomii
Radykalna prostatektomia jest jednym ze sposobów leczenia raka
stercza ograniczonego do narządu u pacjentów z przewidywaną dalszą
długością życia ponad 10 lat. Wysoka rozpoznawalność raka stercza,
a w konsekwencji przeprowadzenie zabiegu u mężczyzn z coraz młodszych
grup wiekowych, oprócz sukcesu terapeutycznego w leczeniu raka, niesie
za sobą następstwa w postaci, wpływających na jakość życia, powikłań
operacji. Do najbardziej dotkliwych należą zaburzenia erekcji, których
częstość występowania oceniana jest w szerokich granicach na 14-90%.
Znaczna rozpiętość wyników badań jest determinowana przede wszystkim
rozbieżnościami metodologicznymi oraz różnicami populacyjnymi. Na
wystąpienie zaburzeń erekcji po zabiegu wpływa: wiek pacjenta, technikę
operacyjna, doświadczenie operatora oraz choroby współistniejące,
szczególnie układu naczyniowego. Najważniejszy czynnik ryzyka stanowi
potencja przedoperacyjna, warunkująca możliwość powrotu czynności
seksualnych po operacji oszczędzającej nerwy jamiste.
1
[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Urologii
i Onkologii Urologicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
2
[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Urologii i Onkologii
Urologicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
3
[email protected], Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej Uniwersytetu
152
z powodu raka stercza
1.2. Międzynarodowy Indeks Nasilenia Zaburzeń Erekcji
(The International Index for ErectileFunction-IIEF)
Wystandaryzowany kwestionariusz IIEF jest szeroko-stosowanym,
wieloaspektowym narzędziem do obiektywnej oceny męskich funkcji
seksualnych, stosowanym jako "złoty standard" w badaniach klinicznych
oraz diagnostycznej oceny ciężkości zaburzeń erekcji. Spełnia kryteria
trafności i rzetelności testu psychometrycznego. Wysoką czułość
i specyficzność, potwierdza korelacja z wynikami badań, stosowanych
w diagnostyce oraz monitorowaniu efektów terapii zaburzeń erekcji.
Pierwotna wersja kwestionariusza, zawierająca 15 punktów, została
skrócona do 5 pytań, uwzględniających możliwość osiągnięcia i utrzymania
wzwodu, satysfakcję i pewność siebie pacjenta. Każde pytanie oceniane
jest w 5 stopniowej skali liczbowej. Łączna, możliwa do uzyskania suma
punktów wynosi 1-25. Kwalifikacja ciężkości zaburzeń erekcji według
kwestionariusza IIEF-5:
 1-7: ciężkie;
 8-11: umiarkowane;
 12-16: łągodne do umiarkowanego;
 17-21: łagodne
 >22: brakzaburzeńerekcji.
1.3. Patofizjologia zaburzeń erekcji po zabiegu prostatektomii
W mechanizmie erekcji współdziałają układ nerwowy oraz naczyniowy,
a najważniejsze procesy czynnościowe, prowadzące do zwiększenia
napływu krwi tętniczej do zatok ciał jamistych, z następowym skurczem
układu żylnego prącia, dotyczą śródbłonka i mięśni gładkich,.
Bezpośrednim mediatorem relaksacji mięśni gładkich jest działający
przez uwolnienie jonów wapnia,cykliczny guanozynomonofosforan
(cGMP). Jest on syntetyzowany przez cyklazę adenylową, aktywowaną
przez substancje wazodylatacyjne tj. prostaglandyny E i D oraz
wazoaktywny peptyd jelitowyza pośrednictwem białka G. W sposób
bezpośredni enzym jest aktywowany przez tlenek azotu (NO). Terminacja
szlaku sygnalizacyjnego z udziałem cyklicznych nukleotydów następuje
przy udziale fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5), enzymu, katalizującego
hydrolizę cGMP. Mięśnie gładkie naczyń i beleczek kostnych pozostają
pod wpływem układu współczulnego, którego zakończenia nerwowe
uwalniają adrenalinę, pobudzającą mięśniówkę do tonicznego skurczu.
W wyniku pobudzenia mechanoreceptorów okolic genitalnych (erekcja
odruchowa) lub psychogennego pobudzenia seksualnego (erekcja
psychogenna) dochodzi do zniesienia hamującego wpływu układu
współczulnego na korzyść części przywspółczulnej. Wzrasta aktywności
153
impulsacji do nerwów miednicznych, należących do grupy
nieadrenergicznych, niecholinergicznych neuronów, uwalniających na
swoich zakończeniach NO oraz inne mediatory, promujące aktywność
syntetazy tlenku azotu komórek śródbłonka.
Napływ utlenowanej krwi, stymulowany przez NO jest niezbędny, nie
tylko dla osiągnięcia erekcji, ale także prawidłowego metabolizmu
komórek ciała jamistego. Konsekwencją hipoksji jest spadek produkcji NO
oraz zahamowanie wyrzutu prostaglandyn, co prowadzi do uaktywnienia
syntezy składników tkanki łącznej. Zabieg operacyjny może nasilić proces
włóknienia, postępujący z wiekiem, jak również uaktywnić go u młodych
pacjentów.
Podstawowym mechanizmem, prowadzącym do zaburzeń erekcji po
prostatektomii jest neuropraksja, która może być spowodowana
bezpośrednim urazem włókien nerwowych, uszkodzeniem termicznym,
związanym z elektrokoagulacją, niedotlenieniem, na skutek uszkodzenia
naczyń krwionośnych (np. tętnic sromowych) czy miejscowym procesem
zapalnym po zabiegu. Zanik innerwacji, prowdzi do apoptozy komórek
mięśni gładkich. Pooperacyjne zaburzenia funkcji nerwów, determinują
również niedostateczne zaopatrzenie tkanek zatok jamistych w tlen.
W tkankach wzrasta ekspresja transformującego czynnika wzrostu (TGFbeta), który jest markerem przewlekłego zapalenia oraz zwłóknienia,
indukującym również syntezę wazokonstrykcyjnejendoteliny 1. W przeciwieństwie do neuropraksji, włóknienie jest procesem nieodwracalnym,
skutkującym przewlekłymi zaburzeniami erekcji.
1.4. Metody leczenia zaburzeń erekcji
Stosowanie pooperacyjnej farmakoterapii, w dawce terapeutycznej lub
profilaktycznej, odzyskanie funkcji seksualnych. Wczesne wprowadzenie
leczenia skraca okres rehabilitacji zaburzeń erekcji.
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (phosphodiesterasetype 5 inhibitorPDE5) są lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zaburzeń erekcji, również
po zabiegu prostatektomii oszczędzającej, mimo niskiej skuteczności w tej
grupie pacjentów. Efektywność sildenafilu określono na 35-75%, wśród
pacjentów poddanych prostatektomii oszczędzającej oraz 0-15%
w przypadku zabiegu nieoszczędzającego. Wczesna terapia wysokimi
dawkami sildenafilu wpływa pozytywnie na mięśniówkę gładką ciał
jamistych. Inhibitory II generacji: tadalafil oraz vardenafil wykazują
podobną efektywność osiągnięcia erekcji w terapii "na żądanie",
wynoszącą 71% u pacjentów po prostatektomii oszczędzającej.
Powodzenie farmakoterapii koreluje z wynikiem IIEF>26 przed zabiegiem.
154
Drugą linią terapii, u pacjentów, u których nie osiągnięto efektów
stosowania PDE5, są iniekcje do ciał jamistych analogu prostaglandyny 1 –
alprostadilu. Możliwe jest także osiągnięcie wzwodu metodą instrumenttalną, w postaci stosowania aparatów próżniowych. Proteza pozostaje
alternatywą dla pacjentów bez efektów terapii powyższymi metodami.
2. Cel pracy
Ocena poziomu ED u pacjentów z rakiem stercza po zabiegu otwartej
prostatektomii radykalnej.
Przeanalizowano dane 137 mężczyzn, spośród pacjentów poddanych
radykalnej prostatektomii w Klinice Urologii i Onkologii Urologicznej
Uniwersytetu Medycznego w Lublinie latach 2000-2010, uzyskane z bazy
danych Kliniki, dotyczących pacjentów z rakiem stercza. Bazy te zawierają
zarówno dane przedoperacyjne, jak również szczegółową i wieloletnią
obserwację pooperacyjną. Na podstawie zawartych informacji klinicznych
dokonano retrospektywnej oceny zaburzeń erekcji wykorzystując do tego
wystandaryzowany kwestionariusz międzynarodowego indeksu nasilenia
zaburzeń erekcji-5 (International Index for Erectile Function-5-IIEF-5).
W badaniach uwzględniono dane pacjentów, którzy przed operacją nie
mieli zaburzeń erekcji.
Dane z kwestionariusza IIEF5, uzupełniono o informacje, dotyczące
stosowania leków z grupy PDE5, ich efektywności w leczeniu ED oraz
psychicznej potrzeby współżycia seksualnego.
Wyniki zostały opracowane standardowymi metodami statystycznymi.
4. Wyniki
W przeanalizowanej grupie 137 mężczyzn, zaburzenia erekcji przed
zabiegiem radykalnej prostatektomii występowały u 45 (32,84%)
pacjentów. 92 (67,16%) ankietowanych deklarowało brak zaburzeń
potencji przed przeprowadzeniem operacji. Dane tych chorych
przeanalizowano w drugiej części, niżej zostali określeni jako podgrupa
badana. Tabela 1 przedstawia szczegółowe wyniki ilościowe oceny
przedoperacyjnych zaburzeń erekcji, rozkład procentowy zobrazowano na
wykresie 1.
155
Katarzyna Wojewoda, Anna Kozioł,
Kozioł Kamil Muc
Tabela 1. Ocena przedoperacyjnego występowania
wania zaburzeń erekcji w grupie badanej
Zaburzenia erekcji
liczba pacjentów
udział procentowy [%]
zaburzenia
45
32,8
brak zaburzeń
92
67,2
łącznie
137
100
% pacjentów
Źródło: Opracowanie własne
wł
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
67,16%
zaburzenia
erekcji obecne
brak zaburzeń
erekcji
32,84%
występowanie zaburzeń erekcji
Wykres 1. Ocena przedoperacyjnego występowania zaburzeń erekcji w grupie badanej
Stwierdzono dodatnią, istotną statystycznie
statystyczn korelację liczby pacjentów
z zaburzeniami erekcji w stosunku do wieku. W przedziale wiekowym 4040
69 lat większość pacjentów nie miała zaburzeń erekcji. Odwrotną sytuację
zauważono u pacjentów w 7 dekadzie
kadzie życia. Szczegółowe dane dotyczące
występowania zaburzeń erekcji w poszczególnych przedziałach wiekowych
grupy badanej umieszczono w tabeli 2, przedstawia je wykres 2.
Tabela 2. Występowanie zaburzeń erekcji w poszczególnych grupach wiekowych
wiek (lata)
zaburzenia erekcji
brak zaburzeń
40-49
1 (20%)
4 (80%)
50-59
11 (23,4%)
23,4%)
36 (76,6%)
60-69
28 (36,36%)
%)
49 (63,63%)
70-80
5 (62,5%)
%)
3 (37,5%)
wł
156
60
53,3%
% pacjentów
50
39,1%
40
zaburzenia
erekcji
62,2%
30
20
24,4%
10
11,1%
4,3%
2,22%
3,3%
0
40-49
50-59
60-69
wiek (lata)
70-80
Wykres 2. Występowanie zaburzeń erekcji w poszczególnych przedziałach wiekowych
Stwierdzono brak istotnych różnic w częstości występowania zaburzeń
erekcji w poszczególnych przedziałach wiekowych (p=0,13). Istotnie
częstsze występowanie zaburzeń erekcji w jednym z przedziałów
wiekowych nie zostało potwierdzone.
Tabela 3. Psychiczna
chiczna potrzeba współżycia seksualnego w grupie badanej
potrzeba współżycia seksualnego
liczna pacjentów
udział procentowy
[%]
57
80
41,6%
58,4%
%pacjentów
brak potrzeby
występowanie potrzeby
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
58,4%
41,6%
brak potrzeby
występowanie potrzeby
Wykres 3. Psychiczna potrzeba współżycia seksualnego w grupie badanej
157
Kozioł Kamil Muc
Brak potrzeby współżycia występował istotnie częściej u pacjentów bez
zaburzeń erekcji (p=0,04). Jednak stwierdzenie większej częstości potrzeby
współżycia u pacjentów bez zaburzeń erekcji, nie mieści się w przedziale
5% ufnościi (p=0,09). Tabela 3 oraz wykres 3 przedstawiają występowanie
potrzeby współżycia u pacjentów w grupie badanej. Dane, dotyczące
potrzeby współżycia w korelacji z zaburzeniami erekcji, zostały
umieszczone w tabeli 4 i na wykresie 4.
Tabela 4. Psychiczna potrzeba
rzeba współżycia seksualnego
seksualn
grupy badanej w korelacji
z występowaniem zaburzeń erekcji
zaburzenia erekcji
zaburzenia
brak potrzeby współżycia
seksualnego
28 (62,2%)
potrzeba współżycia
seksualnego
29 (37,8%)
brak zaburzeń
17 (31,5%)
63 (68,5%)
wł
70
68,5%
60
50
brak potrzeby
współżycia
seksualnego
40
30
62,2%37,8%
31,5%
20
seksualnego
10
0
zaburzenia erekcji
brak zaburzeń
erekcji
Wykres 4. Psychiczna potrzeba współżycia seksualnego w korelacji z zaburzeniami erekcji
w grupie badanej
Ocenę pooperacyjnych zaburzeń erekcji, według wystandaryzowanego
kwestionariusza IIEF5, przeprowadzono u 92 pacjentów bez zaburzeń
erekcji przed zabiegiem radykalnej prostatektomii (niżej określeni, jako
podgrupa badana).
Wyniki kwestionariusza IIEF w poszczególnych przedziałach
wiekowych przedstawia tabela 4 i wykres 4.
Występuje korelacja ujemna, o wartości
artości -0,21, między wiekiem
a występowanie zaburzeń erekcji. Wiek pacjentów jest wprost
158
proporcjonalny do stopnia nasilenia zaburzeń erekcji. We wszystkich
przedziałach wiekowych średnie zaburzenie jest równe (p=0,19).
Istotnie najczęściej występują ciężkie zaburzenia erekcji (p=0,001).
(p=0,001)
Jednak w grupie wiekowej 60-79,
79, nie występuja najczęściej statystycznie.
Tabela 5. Nasilenie zaburzeń erekcji w skali IIEF-55 w korelacji z wiekiem w podgrupie
badanej
wiek (lata)
ciężkie
umiarkowane do
łagodnego
łagodne
średnia
40-49
3 (50%)
1 (25%)
1 (25%)
7,4
50-59
26 (69,4%)
7 (19,4%)
4 (11,1%)
4,8
60-69
40 (81,6%)
6 (12,2%)
3 (6,1%)
3,03
70-80
3 (100%)
0 (0%)
0 (0%)
1,25
łącznie
70
14
8
4,12
wł
100%
80%
25,0%
25,0%
11,1%
19,4%
6,1%
12,2%
60%
40%
50,0%
69,4%
81,6%
100%
20%
0%
40-49
50-59
60-69
70-80
wiek (lata)
ciężkie
umiarkowane do łagodnego
łagodne
Wykres 5. Nasilenie zaburzeń erekcji w skali IIEF-5
IIEF w korelacji z wiekiem
w podgrupie badanej
Potrzeba współżycia seksualnego występuje u większości pacjentów
z łagodnymi oraz umiarkowanymi zaburzeniami
aburzeniami erekcji. W grupie
z ciężkimi zaburzeniami erekcji, odsetek pacjentów wykazujących potrzebę
współżycia oraz jej brak był niemal równy. Średnia potrzeba współżycia
seksualnego istotnie różni się między poszczególnymi przedziałami
159
Kozioł Kamil Muc
wiekowymi (p=0,0005). Tabela 6 oraz wykres 6 zawierają
zaw
szczegółowe
dane, dotyczące nasilenia zaburzeń erekcji w skali IIEF-5
IIEF w odniesieniu do
potrzeby współżycia seksualnego.
Tabela 6. Nasilenie zaburzeń erekcji według potrzeby współżycia seksualnego w podgrupie
badanej
zaburzenia erekcji
brak potrzeby współżycia
ciężkie
59 (51.3%)
56 (48,7%)
umiarkowane
1 (12,5%)
7 (87,5%)
0 (0%)
14 (100%)
60
77
łagodne
łącznie
liczba pacjentów [%]
wł
100%
80%
49%
87%
60%
40%
20%
0%
100%
51%
13%
brak potrzeby
współżycia
Wykres 6. Nasilenie zaburzeń erekcji według potrzeby współżycia seksualnego w podgrupie
badanej
Pacjenci z podgrupy badanej w zdecydowanej większości nie
przyjmowali leków z grupy inhibitorów PDE5. Różnice w przyjmowaniu
leków są szczególnie zaznaczone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
erekcji, wśród których aż w 90% nie podjęło
pod
farmakoterapii. Pacjenci
z łagodnymi oraz umiarkowanymi zaburzeniami erekcji, w jednakowym
odsetku 64%, przyjmowali inhibitory PDE5. Średnia liczba pacjentów
stosujących leki z grupy inhibitorów PDE5 różni się istotnie między
poszczególnymi grupami nasilenia zaburzeń erekcji. Na wykresie 7
przedstawiono liczbowy i odsetkowy udział pacjentów przyjmujących oraz
nie przyjmujących inhibitorów PDE5. Szczegółowe dane liczbowe,
dotyczące przyjmowania inhibitorów PDE5 przez pacjentów z odmiennym
nasileniem zaburzeń erekcji zawiera
wiera tabela 7, przedstawiono je w formie
wykresu 8.
160
80
70
60
50
40
30
20
10
0
68 (73%)
24 (27%)
przyjmował lek
nie przyjmował leku
Wykres 7. Przyjmowanie leków z grupy inhibitorów PDE5 w podgrupie badanej
Tabela 7. Przyjmowanie leków z grupy inhibitorów PDE5 według nasilenia zaburzeń erekcji
w podgrupie badanej
zaburzenia erekcji
przyjmował lek
nie przyjmował leku
ciężkie
12 (10%)
103 (90%)
łagodne do umiarkowanego
5 (64%)
3 (36%)
łagodne
9 (64%)
5 (36%)
łącznie
26
111
wł
100%
80%
60%
40%
20%
0%
36%
36%
64%
64%
90%
10%
nie przyjmował leków
przyjmował leki
Wykres 8. Przyjmowanie leków z grupy inhibitorów PDE5 według nasilenia zaburzeń
erekcji podgrupie badanej
Efektywność terapii lekami z grupy inhibitorów jest najwyższa w grupie
pacjentów z łagodnymi zaburzeniami erekcji, u których w 100%
stwierdzono skuteczność farmakoterapii.
apii. Odsetek ten jest niższy
u pacjentów z zaburzeniami łagodnymi
mi do umiarkowanych. Stosowanie
161
Kozioł Kamil Muc
inhibitorów PDE5 było efektywne u 2 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
erekcji. Dane liczbowe i odsetkowe efektywności terapii lekami z grupy
inhibitorów PDE5 umieszczono w tabeli 8 oraz na wykresie 9.
Tabela 8. Efektywność terapii
erapii lekami z grupy inhibitorów PDE5 według nasilenia zaburzeń
erekcji w podgrupie badanej
zaburzenia erekcji
efekt terapii
brak efektu terapii
ciężkie
2 (17%)
10 (83%)
umiarkowane do łagodnego
3 (60%)
2 (40%)
łagodne
9 (100%)
0 (0%)
łącznie
14
12
liczba pacjentów [%]
wł
12
83%
100%
10
8
6
4
17%
60%
40%
2
efekt terapii
0
brak efektu terapii
nasilenie zaburzeń erekcji
Wykres 9. Efektywność terapii lekami z grupy inhibitorów PDE5 według nasilenia zaburzeń
erekcji w podgrupie badanej
5. Wnioski
Zaburzenia erekcji są częstym powikłaniem operacyjnego leczenia
pacjentów z rakiem stercza, istotnie wpływającym na jakość życia
pacjentów. Istnieją liczne czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń erekcji po
zabiegu otwartej radykalnej prostatektomii, determinujące także
efektywność pooperacyjnej terapii lekami
ami z grupy inhibitorów PDE5.
W naszej pracy nie potwierdzono
wierdzono istotnej korelacji
ko
między wiekiem
a występowaniem zaburzeń erekcji. Stwierdzono, iż najczęściej występują
zaburzenia o ciężkim nasileniu. Pacjenci z zaburzeniami erekcji częściej
162
wykazują brak potrzeby współżycia seksualnego, szczególnie w przypadku
ciężkiego nasilenia. W tej grupie najmniejszy odsetek mężczyzn podejmuje
terapię inhibitorami PDE5, jednak z drugiej strony ich skuteczność jest
u tych pacjentów zdecydowanie niezadowalająca. Wśród pacjentów z grup
o nasileniu łagodnym oraz łagodnym do umiarkowanego nasileniem
zaburzeń erekcji zdecydowanie częściej występuje potrzeba współżycia
seksualnego. W tych grupach mężczyźni stosują farmakoterapię
inhibitorami PDE5, której efektywność okazała się zadowalająca.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Hatzimouratidis K, I. Giuliano EF, Hatzichristou D, Moncada I, Salonia A,
Vardi Y, Wespes EGuidelines on Male SexualDysfunction:
ErectileDysfunction and prematureejaculation. EuropeanAssociation of
Urology 2014http://uroweb.org/wp-content/uploads/14-Male-SexualDysfunction_LR.pdf
Saleh A., Abboudi H., Ghazal-Aswad E. MB, Mayer J. K, Vale A
Management of erectiledysfunction post-radicalprostatectomy, Research and
Reports in Urology 2015:7 19-33
Hamilton Z., Mirza M., Post-prostatectomyerectiledysfunction:
contemporaryapproachesfrom a US perspective, Research and Reports in
Urology 2014:6 35-41
Rosen RC, Cappelleri J, Gendrano N IIIThe International Index of
ErectileFunction (IIEF): a state-of-the-science review, August 2002; 14;
4:226-244
Rabijewski M Zaburzenia erekcji - etiologia i znaczenie. Przegląd
Urologiczny 2006; 38:46-49
Gratzke C, Angulo J, Chitaley K, Dai Y, Kim NN, Paick JS, Simonsen U,
Ückert,SWespes E, MD, Andersson KE, Lue, TF, Stief CGAnatomy,
Physiology, and Pathophysiology of Erectile Dysfunction. Journal of Sexual
Medicine 2010; 7:445–475
163
Ocena zaburzeńerekcji u pacjentów po zabiegu radykalnej prostatektomii
Streszczenie
Radykalna prostatektomia jest jedną z metod leczenia ograniczonego do narządu raka
stercza, której częstym powikłaniem są zaburzenie erekcji. Na wystąpienie tej, znacznie
pogarszającej jakość życia pacjentów, dysfunkcji wpływają m.in. wiek, choroby
współistniejące, technika operacyjna i doświadczenie operatora, najważniejszym
czynnikiem rokowniczym jest obecność przedoperacyjnych zaburzeń erekcji. Inhibitory
fosfodiesterazy 5 pozostają lekami pierwszego wyboru w terapii pooperacyjnych zaburzeń
erekcji.
Celem naszej pracy była ocean poziomu ED u pacjentów z rakiem stercza po zabiegu
otwartej prostatektomii radykalnej. Dokonano retrospektywnej oceny zaburzeń erekcj 137
pacjentów z rakiem stercza poddanych otwartej radykalnej prostatektomii w Klinice
Urologiii Onkologii Urologicznej Uniwersytetu Medycznego w Lubliniew latach 20002010, na podstawie bazy danych Kliniki. W ocenie funkcji seksualnych wykorzystano
kwestionariusz międzynarodowego indeksu nasilenia zaburzeń erekcji-5, uzupełniony
o informacje, dotyczące stosowanych leków z grupy PDE5.
Nie stwierdzono istotnej korelacji między wiekiem a występowaniem zaburzeń erekcji.
Najczęściej występują zaburzenia o ciężkim nasileniu. Pacjenci z zaburzeniami erekcji
częściej wykazują brak potrzeby współżycia seksualnego, szczególnie w przypadku
ciężkiego nasilenia. W tej samej grupie najmniejszy odsetek mężczyzn podejmuje terapię
inhibitorami PDE5, jednak z drugiej strony ich skuteczność jest u tych pacjentów
zdecydowanie niezadowalająca. Wśród pacjentów z grup o nasileniu łagodnym oraz
łagodnym do umiarkowanego nasileniem zaburzeń erekcji zdecydowanie częściej występuje
potrzeba współżycia seksualnego. W tych grupach mężczyźni stosują farmakoterapię
inhibitorami PDE5, której efektywność okazała się zadowalająca.
Słowa kluczowe: zaburzenia erekcji, radykalna prostatektomia, IIEF5, inhibitory PDE5
Analysis of erectile dysfunction in cancer patient after prostatectomy
Abstract
Prostatectomyisa procedureperformed in patients with clinicallylocalisedprostatecancer. The
most frequentcomplication of the surgeryis post-prostatectomyerectiledysfunction (ED),
which occurrence is determined by patient's age, comorbidities, surgical technique and
operator's experience, but crucial risk factor is presence of preoperative ED. Early
implementation of proerectile drugs is important for improving postopertive ED.
Phosphodiesterase 5 inhibitors are the first-line choice of pharmacotherapy for ED after
radical prostatectomy.
The aim of the study was to analyze an incidence of ED in patients after open
prostatectomy. We analyzed data of 137 men with prostate cancer who underwent procedure
of open prostatectomy in the Urology and Urological Oncology Department of Medical
University of Lublin in years 2000-2010. Sexual dysfunction was established retrospectively
with International Index for Erectile Function-5 questionnaire, supplemented with
information about proerectile drugs administration.
There is no correlation between age and postoperative erectile dysfunction. The most
frequent is severe ED.The need of intercourse is less frequent among patients with ED,
especially in group with severe ED, who administer proerectile drugs in the lowest
percentage. In the other hand, pharmacotherapy is ineffective in those patients. In patients
with mild and mild to moderate ED, there is strong need of intercourse. They are more likely
to administer oral therapy, being successful in the groups.
Keywords: erectile dysfunction, prostatectomy, IIEF5, PDE5 inhibitors
164
Tomasz Wandtke1, Joanna Woźniak2, Maciej Gawroński3
Oś Interleukiny-27 (IL-27) i jej receptora (WSX1) – aktualny stan wiedzy
1. Wprowadzenie
Z definicji, cytokiny to białka rozpuszczalne w środowisku
pozakomórkowym, pełniące funkcje regulacyjne w odniesieniu do
proliferacji i wzrostu. Oddziałują na komórki układu odpornościowego
(wliczając w to indukcję i ograniczanie zapalenia) oraz na komórki
uczestniczące w procesach krwiotwórczych [1, 2].
Cytokiny tworzą wzajemną sieć powiązań. Zwykle początkują swoiste
kaskady sygnalizacyjne, uczestniczące w homeostazie ustrojowej. Efektem
jest odpowiedź komórek adekwatna do działających na nie bodźców.
Cytokiny działają nie tylko miejscowo, ale także ogólnoustrojowo, dlatego
zaburzenia ich wytwarzania i uwalniania, bądź nieprawidłowości w ich
budowie
mogą
powodować
zaburzenia
odporności,
choroby
autoimmunologiczne, a nawet nowotwory [3, 4, 5].
Wobec dużej liczby odkrytych dotąd cytokin, podzielono je na
charakterystyczne grupy w oparciu o cechy czynnościowe i strukturalne.
Podstawowy podział obejmuje: interleukiny, interferony, chemokiny,
białka rodziny TNF (ang. tumor necrosisfactor) oraz cytokiny
hemopoetyczne. Z punktu widzenia tematu niniejszej pracy najistotniejsze
są interleukiny, białka umożliwiające „komunikację” pomiędzy
populacjami leukocytów, w tym pozwalające na wzajemne oddziaływanie
określonych subpopulacji limfocytów.
Interleukina 27 (IL-27) należy do rodziny reprezentowanej przez
interleukinę 12 (należy tu także IL-23 i IL-35). Zasadnicze znaczenie
wszystkich białek tej grupy polega na formowaniu tzw. „polaryzacji
immunologicznej” (vide niżej) [6]. Postuluje się zatem, że Interleukina-27
i jej receptor, WSX-1 mogą odgrywać istotne znaczenie w patofizjologii
1
[email protected], zakład Genoterapii, Wydział Lekarski, Uniwersytet Mikołaja
Kopernika w Toruniu; Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy,
www.cm.umk.pl
2
www.cm.umk.pl
3
www.cm.umk.pl
165
chorób nowotworowych, bakteryjnych, wirusowych jak i autoimmunologicznych. W dalszej części tego opracowania zostaną przedstawione:
budowa, występowanie oraz rola IL-27 i receptora WSX-1, a także w krótki
sposób nakreślone zostaną możliwe zastosowania prezentowanej osi
sygnalizacyjnej w terapii chorób o różnej etiologii.
2. Interleukina 27 – od genu do białka
Interleukinę 27 odkryto ponad 10 lat temu. Mimo to, wciąż uważana jest
za stosunkowo nową i wciąż mało poznaną cytokinę. Chociaż
przeprowadzono wiele badań dotyczących tego białka, wciąż istnieją liczne
nieścisłości, w tym szczególnie w zakresie wiedzy dotyczącej jego
występowania oraz funkcji.
Pierwsze wzmianki o genie kodującym IL-27 pochodzą z roku 2002,
kiedy to Pflanz i współpracownicy, poszukując w bazie ludzkiego DNA
sekwencji kodujących białka należące do rodziny IL-6, zidentyfikowali
Interleukinę-30. Następnie przemianowano ją na białko p28 (ze względu na
ciężar molekularny). W tym samym roku Pflanz potwierdził zależność
uwalniania cząsteczki p28 do środowiska zewnątrzkomórkowego od
ekspresji wewnątrzkomórkowej innego białka – EBI3 (ang. Epstein-Barr
virus-Inducedgene 3) – przypominającego budową rozpuszczalny receptor
cytokinowy. Okazało się, że tylko na drodze połączenia obu składowych
może dojść do zewnątrzkomórkowej sekrecji białka. Kompleks IL-30 oraz
EBI3 został nazwany łącznie Interleukiną 27 [7].
Jak wynika z opisu, IL-27 jest heterodimerem zbudowanym z dwóch
łańcuchów, które asocjują ze sobą tworząc aktywną biologicznie postać
białka. W przypadku braku takiej asocjacji, IL-27 nie wykazuje aktywności
biologicznej. IL-27 posiada cztery motywy helisy α, podobnie jak inne
cytokiny rodziny IL-12. EBI3 jest podjednostką obecną we kilku
interleukinach tej rodziny. Istotna różnica polega na tym, że tylko w IL-27
nie jest ona kowalencyjnie związana z drugą składową [5].
Sekwencja genu kodującego podjednostkę p28 IL-27 zlokalizowana jest
na krótkim ramieniu nici ujemnej chromosomu 16 w pozycji 11.2
(16p11.2). Prawidłowa sekwencja genu obejmuje obszar 7.473 par zasad,
tj. pozycje 28.418.184 – 28.425.656 [8]. Z kolei podjednostka EBI3
kodowana jest przez gen zlokalizowany na ramieniu krótkim chromosomu
19, na nici dodatniej, w pozycji 13.3 (19p13.3). Sekwencja genu obejmuje
pozycje 4.180.495 – 4.188.525, co daje rozpiętość 8.031 par zasad [9].
Istnieją dwa transkrypty genu IL-27, stanowiące efekt alternatywnego
splicingu. Główny, funkcjonalny transkrypt to cząsteczka mRNA
wykazująca długość 1044 zasad (5 eksonów) [10].
166
Oś Interleukiny-27 (IL-27) i jej receptora (WSX-1) – aktualny stan wiedzy
Translacja mRNA powstałego na drodze transkrypcji genu IL-27
skutkuje powstaniem cząsteczki białkowej wykazującej ciężar molekularny
27.493Da, punkt izoelektryczny 6,64 i długość 243 reszt aminokwasowych
[11]. Fragment białka rozciągający się między resztami aminokwasowymi
1 i 28 tworzy peptyd sygnałowy, odpowiadający za właściwą lokalizację
cząsteczki w komórce. Charakterystyczny jest też region bogaty w reszty
kwasu glutaminowego (sekwencja pomiędzy 164 a 176 aminokwasem
łańcucha) [12].
3. Receptor WSX-1 – od genu do białka
Receptor komórkowy interleukiny 27 zbudowany jest z dwóch
podjednostek. Właściwa część receptora jest kodowana przez gen WSX-1
(IL-27αR; gen zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 19
w pozycji 13.12 (19p13.12)) i posiada klasyczną strukturę receptora cytokin
komórek T (ang. T cellcytokine receptor, TCCR). Druga składowa to białko
o funkcji przekaźnika sygnału – gp130. Cząsteczka ta kodowana jest przez
gen zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 5 w pozycji 11.2
(5q11.2) i bierze udział w przekazywaniu sygnału do wnętrza komórki, nie
tylko przez receptor IL-27, ale pośredniczy także w przewodzeniu sygnału
przez inne interleukiny, takie jak IL-6 czy IL-11 [7].
IL27Rα to białko o masie 69,474Da i długości 636 aminokwasów.
W jego sekwencji aminokwasowej zidentyfikowano rejon pełniący funkcję
peptydu sygnałowego (aminokwasy 1-32) oraz rejony odpowiadające
domenie zewnątrz- (33-516) oraz wewnątrzkomórkowej (538-636), a także
rejonowi transbłonowemu (517-537) [13].
4. Występowanie Interleukiny-27 i jej receptora WSX-1
Uważa się, że głównym źródłem interleukiny 27 są komórki
prezentujące antygeny (ang. antigenpresentingcells, APC) – komórki
dendrytyczne i makrofagi. Posiadają one na swej powierzchni receptory
TLR (ang. Toll-like receptor, TLR) wyspecjalizowane w rozpoznawaniu
określonych wzorców molekularnych (obcych antygenów, rzadziej
endogennych produktów rozpadu komórek). Po rozpoznaniu antygenu,
APC mogą aktywować układ immunologiczny na drodze sekrecji
odpowiednich czynników – cytokin [14, 15]. Agoniści receptorów TLR
pobudzają ekspresję wewnątrzkomórkowych cytokin z rodziny IL-12,
w tym także interleukiny 27. Produkcję IL-27 w komórkach APC
stymuluje w szczególności ligacja antygenów z receptorami TLR4
(ligandem jest lipopolisacharyd, LPS) oraz TLR9 (ligandem jest CpGDNA)oraz w mniejszym zakresie także z TLR2 i TLR3 [5].
167
Początkowo uważano, że IL-27 bierze udział w procesach
krwiotwórczych, a jej receptor ulega ekspresji tylko na powierzchni
komórek hemopoetycznych (zarówno pochodzenia limfoidalnego jak
i szpikowego) [16]. Z czasem jednak zidentyfikowano go na powierzchni
komórek macierzystych, na nabłonkach naczyń krwionośnych i na
keratynocytach. Wysunięto więc hipotezę, że zakres biologicznej
aktywności tej cytokiny jest szerszy, niż początkowo sądzono [4, 16÷19].
5. Transmisja sygnału
Szlak przewodzenia sygnału IL-27 rozpoczyna się typowo, od
związania cytokiny z jej receptoremWSX-1. Jednak, sygnał przekazywany
jest do wnętrza komórki docelowej tylko wtedy, gdy receptor występuje
razem z opisanym wyżej białkiem gp130 [7, 20,21].Następstwem jest
aktywacja szlaku przewodzenia sygnału do jądra komórkowego poprzez
układ kinaz i białek JAK/STAT. IL-27 aktywuje zwłaszcza białka STAT1
i STAT3 [22÷27]. W mniejszym stopniu wzbudza cząsteczki JAK1, JAK2,
STAT4 i STAT5 [23, 24, 28÷30].
Białka JAK, wiążąc się z wewnątrzkomórkowymi domenami receptora
WSX-1 i łańcucha gp130, podlegają następczej aktywacji w drodze
przyłączenia reszt fosforanowych. Kompleksy takie fosforylują następnie
czynniki transkrypcyjne STAT. Ufosforylowane białka STAT formują
dimery, przenikają do jądra komórkowego i aktywują transkrypcję genów
docelowych [23, 24, 28÷30]. Proces sygnalizacji JAK/STAT podlega
kontroli negatywnej w drodze defosforylacji białek STAT. Zjawisko takie
zachodzi wskutek działania białek adaptorowych APS, które wiążąc się
z ufosforylowaną wewnątrzkomórkową domeną receptora zapobiegają
dalszej aktywacji czynników transkrypcyjnych [22÷24].
6. Funkcja osi IL-27/WSX-1
6.1. Modulacja polaryzacji odpowiedzi immunologicznej
Cytokiny rodziny IL-12, a więc także IL-27 są ważnymi czynnikami
regulacyjnymi, pozwalającymi na właściwe ukierunkowanie procesu
odpornościowego. Ukierunkowanie to, czyli polaryzacja immunologiczna,
opiera się na różnicowaniu limfocytów T pomocniczych (Th CD4+),
kluczowych regulatorów odpowiedzi zapalnej, w jedną z trzech subpopulacji:
a) limfocytów T pomocniczych typu I (Th1), b) limfocytów T pomocniczych
typu II (Th2) lub c) limfocytów T pomocniczych Th17 [5, 31].
Zjawisko polaryzacji immunologicznej zachodzi, gdy stymulacja
określonym antygenem trwa odpowiednio długo. W początkowej fazie
pomocnicze limfocyty T typu „dziewiczego” ulegają pobudzeniu. Pod
168
wpływem mikrośrodowiska immunologicznego wytwarzanego przez
komórki dendrytyczne oraz w zależności od patogenu, rozpoznanego na
drodze prezentacji antygenu ulegają w dalszym etapie różnicowaniu
w kierunku komórek Th1 i Th2. Czynnikami sprzyjającymi pojawieniu się
komórek typu Th1 (a więc odpowiedzi komórkowej) są: IFN-gamma, IL12 i właśnie IL-27. Jej działanie polega także na pobudzeniu różnicowania
wielu innych subpopulacji komórkowych, jak limfocytów Th17, komórek
B i NK. Obie kluczowe subpopulacje (Th1 i Th2) produkują następnie
cytokiny podtrzymujące określony typ polaryzacji i działające
antagonistycznie względem siebie (IFNγ i IL-4, wydzielane odpowiednio
przez Th1 i Th2) [5, 17, 32].
Uważa się, że ukierunkowanie polaryzacji immunologicznej przez IL-27
w stronę przewagi czynnościowej Th1 pełni ważną rolę w zwalczaniu
nowotworów, gdyż dochodzi wtedy do pobudzenia limfocytów
cytotoksycznych (Tc) i eliminacji komórek guza. Inna korzyść mogłaby
polegać na leczeniu lub przeciwdziałaniu tym postaciom alergii, w których
głównym czynnikiem patogenetycznym jest przewaga układu Th2 i jej
następstwo - wysokie miano przeciwciał skierowanych przeciw określonym
alergenom [5].
Interleukina 27 uczestniczy w polaryzacji immunologicznej komórek
docelowych poprzez następujące drogi przewodzenia sygnału: a) zależną
od białka STAT1 i czynnika transkrypcyjnego T-bet [5, 33], b) niezależną
od białka STAT1, ale zależną od czynnika T-bet [5, 23], c) zależną od
białka STAT1, ale niezależną od czynnika T-bet [5, 23]. Główny
mechanizm wywołujący polaryzację Th1, opiera się na pobudzeniu przez
IL-27 ekspresji czynnika transkrypcyjnego T-bet (kluczowego z punktu
widzenia późniejszej ekspresji genów komórek Th1) na drodze zależnej od
białka STAT1 [21,25,33]. T-bet umożliwia następczą ekspresję genu
podjednostki receptora dla IL-12, a tym samym ułatwia jej wychwytywanie
ze środowiska zewnątrzkomórkowego. IL-12 długotrwale podtrzymuje
polaryzację typu Th1 [5, 21, 25, 32÷34]. Polaryzacja taka może zostać
osiągnięta także w sposób alternatywny, na drodze niezależnej od białek
STAT1. Aktywacja czynnika transkrypcyjnego T-bet powodowana jest
w tym przypadku obecnością produktu genu GADD45γ, wytworzonego
przy udziale kinazy MAPK p38 [5, 23,35]. I wreszcie, trzeci ze
wspomnianych mechanizmów polega na udziale białek STAT1, bez
angażowania czynnika transkrypcyjnego T-bet. STAT1 wzmaga w tym
przypadku ekspresję cząstek ICAM-1, gdyż łączy się z regionem
promotorowym odpowiedniego genu. Ponadto, odkryto że obniżenie
ekspresji zewnątrzkomórkowej ICAM-1 powodowało spadek stężenia IL27. Najprawdopodobniej istnieje nieznana dotąd ścieżka sygnalizacyjna
z udziałem ICAM-1, która wzmaga ekspresję IL-27, a w konsekwencji
169
umożliwia podtrzymanie polaryzacji typu Th1 [5, 23]. Wypadkowym
efektem pobudzenia trzech opisanych wyżej ścieżek sygnalizacyjnych jest
wzbudzenie odpowiedzi komórkowej, głównie przy udziale limfocytów
cytotoksycznych Tc, zwłaszcza, że IL-27 nie tylko inicjuje i podtrzymuje
polaryzację immunologiczną za pośrednictwem limfocytów Th1, ale także
bezpośrednio stymuluje komórki cytotoksyczne (CD8+) [36÷41]. Między
innymi wzmaga w limfocytach Tc ekspresję białek STAT, czynnika T-bet
oraz receptora dla interleukiny-12 (IL-12Rβ) [3,22÷24, 42÷46]. Stymuluje
również ekspresję genów kodujących czynniki cytotoksyczne, jak
eomezodermina, granzym B i perforyna[40,47, 48]. Indukuje wytwarzanie
chemokin (CXCL9 i CXCL10), wpływając na migrację komórek Tc [16].
6.2. Indukcja i regulacja aktywności procesu zapalnego
Jedną z własności IL-27 jest jej zdolność nie tylko do indukcji
zapalenia, ale także do samoograniczania i kontroli tego procesu.
W przeprowadzonych dotąd badaniach uzyskano wyniki świadczące
o dwukierunkowym działaniu tej cytokiny [5, 49, 50].
I tak, IL-27 pobudza różnicowanie regulatorowych limfocytów T typu I
(Tr1) [18,22, 38, 49, 51÷54]. Komórki te odpowiadają za produkcję IL-10,
cytokiny o uznanych właściwościach immunosupresyjnych [51÷53, 55].
Następnie IL-10hamuje sekrecję cytokin prozapalnych produkowanych
przez limfocyty Th1. Dokładniej, IL-27 aktywuje czynnik transkrypcyjny
c-Maf, niezbędny do wzbudzenia ekspresji genu interleukiny 21, a ta
ostatnia odpowiada za właściwe różnicowanie populacji Tr1. Ograniczenie
procesu zapalnego przez IL-27 zachodzi więc pośrednio, wskutek
oddziaływania subpopulacji Tr1 na komórki Th1 [5,51,54,56,57].
6.3. Hamowanie aktywności Limfocytów T pomocniczych typu II
Produkty genów kontrolowanych przez IL-27, tj. białko STAT1
i czynnik transkrypcyjny T-bet działają antagonistycznie w stosunku do
komórek typu Th2. Ich obecność inaktywuje czynnik transkrypcyjny
GATA3, konieczny do ekspresji genów modelu wydzielniczego Th2 [6].
W sumie dochodzi do hamowania odpowiedzi humoralnej. Istotne może
być również przesunięcie równowagi Th1/Th2 przez interleukinę 27
w kierunku odpowiedzi komórkowej, nawet w przypadku skrajnej
polaryzacji w stronę limfocytów T pomocniczych typu 2. IL-27 silnie
ogranicza bowiem produkcję IL-5 i IL-13 przez te komórki [5].
Hamowanie aktywności limfocytów Th17
Regulacyjne funkcje IL-27 przejawiają się także w jej wpływie na
populacje komórek Th17 odpowiedzialnych za produkcję IL-17 oraz IL-22,
cytokin patologicznie zaangażowanych w wiele chorób o charakterze
170
zapalnym, w tym szczególnie o naturze autoimmunizacyjnej, jak
w przypadku zapalnej choroby jelit (ang. inflammatoryboweldisease, IBD),
stwardnienia rozsianego (ang. multiplesclerosis, MS) oraz reumatoidalnego
zapalenia stawów (ang. rheumatoidarthritis, RA) [58÷64]. Rola IL-17
polega na szybkiej indukcji zapalenia oraz modulowaniu stanów
przewlekłych, zaś IL-27 wydaje się hamować aktywność tych procesów
chroniąc przed uszkodzeniem tkanek i autoagresją [65].
Istnieją doniesienia, mówiące o zdolności IL-27 do hamowania
odróżnicowywania się populacji limfocytów Th17, natomiast jej zdolność
do hamowania aktywności komórek już odróżnicowanych wciąż pozostaje
niejasna [36, 66÷69].
IL-27 ogranicza wytwarzanie interleukiny 17, blokując czynnik
transkrypcyjny RORγt, niezbędny do ekspresji tej cytokiny w komórkach
Th17 [5, 31, 62].
6.4. Regulacja zjawiska prezentacji antygenów
W oparciu o wyniki doświadczeń prowadzonych na liniach
komórkowych w warunkach in vitro, stwierdzono że zjawisko prezentacji
antygenu, szczególnie przez cząsteczki MHC klasy I, ale także i klasy II,
jest silnie zależne od IL-27[4,33, 44]. Jak wiadomo, w proces ten
zaangażowanych jest wiele genów, których ekspresja wpływa na
procesowanie i prezentację określonych determinant antygenowych.
Kluczową rolę w pobudzaniu ekspresji tych genów odgrywa czynnik
transkrypcyjny CIITA. Aktywacja promotora tego genu zależna jest od
cząsteczek IRF1 i STAT1. Ich aktywność zależna jest od działania IL-27 na
komórki APC [70]. Wzrost ekspresji cząsteczek MHC klasy I
obserwowano między innymi w nowotworowych liniach komórkowych
THP-1 i TBJ, które poddano wpływowi IL-27[4, 5, 33, 70]. Analogiczna
tendencja (aktywacja CIITA) wystąpiła w „naiwnych” komórkach Th [33].
Również powierzchniowa ekspresja kostymulatorów prezentacji antygenu,
takich jak CD54, CD80 i CD86, podlega wybitnemu wzmożeniu pod
wpływem działania IL-27. Stąd wniosek, że IL-27 wydajnie stymuluje cały
proces prezentacji z udziałem cząsteczek MHC I [4]. Co więcej, IL-27
pośrednio wzmaga także powierzchniową ekspresje cząsteczek MHC klasy
II, gdyż zwiększa poziom ekspresji białek Li i HLA-DM, niezbędnych do
właściwego rozmieszczenia cząsteczek tej klasy na powierzchni komórek
oraz ich zdolności do prawidłowego wiązania antygenów (wykazano w linii
komórkowej THP-1) [4, 5].
171
6.5. Hamowanie procesu neoangiogenezy
Jak wykazano w przeprowadzonych dotąd badaniach, IL-27 hamuje
tworzenie naczyń krwionośnych (proces angiogenezy) [16, 70]. Czyni to
pośrednio - indukuje syntezę inhibitorów tworzenia naczyń, tj. cząsteczek
CXCL9 i CXCL10, które między innymi silnie ograniczają powstawanie
przerzutów w chorobach nowotworowych [70]. Efekt antyangiogenny IL27 obserwowano między innymi w hodowli komórek linii śródbłonka żyły
pępowinowej (HUVECs), a także u myszy z wszczepionymi doświadczalnie guzami złośliwymi. U tych ostatnich stężenie czynnika VEGF (ang.
Vascular Endothelial Growth Factror), odpowiadającego za wzrost
nowych naczyń krwionośnych i za tworzenie przerzutów, był znacząco
niższy po podaniu interleukiny 27 [5, 16, 70].
7. Możliwe zastosowania osi IL-27/WSX-1 w terapii
Uważa się, że interleukina 27, ze względu na swe wszechstronne
działanie, może być efektywnym środkiem leczniczym w terapii niektórych
ciężkich chorób, w tym szczególnie nowotworowych, autoimmunizacyjnych oraz przewlekłych zakażeń wirusowych. Postuluje się jej
wykorzystanie w postaci rekombinowanego białka w leczeniu chorób
nowotworowych, autoimmunologicznych i infekcji wirusowych. Jak dotąd
jednak nie stosowano jej w praktyce, a rozważania nad jej potencjalnym
działaniem leczniczym opierają się na wynikach badań doświadczalnych
prowadzonych na zwierzętach i w liniach komórkowych hodowanych in
vitro [3, 5, 16, 17]. Użycie interleukiny 27 jako leku wymaga sprawdzenia
bezpieczeństwa jej stosowania jak i skuteczności działania w badaniach
klinicznych.
Podstawą do zastosowania IL-27 w terapii nowotworów, zwłaszcza
litych, jest jej opisana wyżej zdolność do stymulacji limfocytów T
z polaryzacją w kierunku Th1 i aktywacji efektorowych komórek
cytotoksycznych Tc. Równie ważna wydaje się zdolność tej cytokiny do
wzmagania ekspresji cząsteczek MHC klasy I na powierzchni komórek
nowotworowych, co w oczywisty sposób powinno ułatwić czynności
cytotoksyczne uczulonych komórek T [3, 5, 44, 71]. W szeregu
doświadczeń prowadzonych na nowotworowych liniach komórkowych
(m.in. na komórkach neuroblastoma TBJ, raka jelita grubego Colon 26
i glejaka GL26), podanie IL-27 wywierało wyraźny efekt przeciwnowotworowy, uzyskany dzięki stymulacji limfocytów Tc i wzmożonej
prezentacji antygenów nowotworu w restrykcji w zakresie MHC klasy I [3,
42, 44, 71]. Efekt przeciwnowotworowy o mniejszym nasileniu,
obserwowano także w hodowli czerniaka linii B10F16 [16]. W tym
przypadku mechanizm działania IL-27 wynikał z efektu antyangiogennego,
172
a nie z efektywnej prezentacji neoantygenów układowi immunologgicznemu. Ten typ czerniaka jest bowiem słabo immunogenny, odpowiedź
cytotoksyczna jest nieefektywna, zaś komórki samego guza nie posiadają
powierzchniowych receptorów dla IL-27. Natomiast w podtypach
czerniaka z ekspresją receptorów WSX-1, po zadziałaniu interleukiny 27
obserwowano efekt antyproliferacyjny[16].
Również hamowanie subpopulacji komórkowej Th17 przez IL-27 może
przyczynić się do regresji choroby nowotworowej, gdyż prawdopodobnie
miejscowa obecność limfocytów Th17 sprzyja rozwojowi guza [72].
Oddziaływanie IL-27 z komórkami Th17 może znaleźć zastosowanie także
w próbach leczenia chorób autoimmunologicznych. Głównymi
rozważanymi tu jednostkami chorobowymi jest stwardnienie rozsiane oraz
reumatoidalne zapalenie stawów, a postulowanym mechanizmem działania
– przeciwzapalne działanie cytokiny, która ogranicza miejscową sekrecję
IL-17. Przypuszczenia te potwierdzono w zwierzęcym (mysim) modelu
reumatoidalnego zapalenia stawów, w którym aplikacja IL-27 istotnie
zmniejszała poziom IL-17, IL-6 i IFN-γ. Zmiany te korelowały
z zahamowaniem erozji stawów i degeneracji błony maziowej [5, 31].
I wreszcie, IL-27 jest rozpatrywana jako potencjalny lek przeciwwirusowy. Wykazano, że jest ona wydajnym inhibitorem replikacji wirusa
HIV-1. Obserwowano zahamowanie namnażania wirusa w leukocytach
krwi obwodowej, makrofagach i co szczególnie ważne, w limfocytach T
pomocniczych. Mechanizm działania IL-27 polega w tym przypadku na
indukcji syntezy interferonów typu pierwszego, co w konsekwencji
aktywuje deaminazęcytydynową APOBEC, a także produkty innych genów
o działaniu przeciwwirusowym (m.in. GBP2 oraz gen oporności na
myxowirusy – MxA). Dochodzi więc do skutecznego hamowania cyklu
życiowego wirusów [5, 17].
8. Podsumowanie
Podsumowując, wielokierunkowe, oparte na różnych mechanizmach
działanie IL-27 może prowadzić do niszczenia komórek nowotworowych
zarówno w guzach wysoko- jak i niskoimmunogennych. Interleukina 27
stanowi więc potencjalnie efektywne narzędzie terapii nowotworów.
Z kolei jej działanie przeciwzapalne, może być użyteczne w próbach
leczenia chorób autoimmunologicznych, jak reumatoidalne zapalenie
stawów. Potwierdzono też potencjał tej cytokiny w zwalczaniu różnego
rodzaju infekcji wirusowych. Wymaga to jednak potwierdzenia
w odpowiednich badaniach doświadczalnych i klinicznych.
173
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Cannon J. Inflammatory Cytokines in Nonpathological States, News
PhysiolSci, 15 (2000), s.298-303
Carpenter L., Moy J., Roebuck K. Respiratory syncytial virus and TNF alpha
induction of chemokine gene expression involves differential activation of Rel
A and NF-kappa B1, BMC Infect Dis., 28 (2002), s. 5
Chiyo M., Shimozato O., Iizasa T., Tagawa M. Expression of IL-27 in murine
carcinoma cells produces antitumor effects and induces protective immunity in
inoculated host animals,Int J Cancer, 115 (2005), s. 437-442
Feng X., Liu N., Yang S., Hu L., Chen X., Fang Z., Ren Q., Lu S., Liu B., Han
Z.Regulation of the class II and class I MHC pathways in human THP-1 monocytic
cells by interleukin-27, BiochemBiophys Res Commun., 367 (2008), s. 553-559
Jankowski M., Kopiński P., Goc A. A Interleukin-27: Biological Properties and
Clinical Application, Arch ImmunolTherExp (Warsz), 58 (2010), s. 417-425
Lucas S., Ghilardi N., Li J., de Sauvage F. IL-27 regulates IL-12 responsiveness
of naive CD4+ T cells through Stat1-dependent and -independent mechanisms,
ProcNatlAcadSci U S A., 100 (2003), s. 15047-15052
Pflanz S., Hibbert L., Mattson J., Rosales R., Vaisberg E., Bazan J. WSX-1 and
glycoprotein 130 constitute a signal-transducing receptor for IL-27, J
Immunol., 172 (2004), s. 2225-2231
GeneCardsInterleukin 27 [online], [dostęp: 13-02-2015], dostępny w Internecie:
http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=IL27&search=il-27
GeneCardsEpstein-Barr virus induced 3 [online], [dostęp: 13-02-2015],
dostępny w Internecie: http://www.genecards.org/cgibin/carddisp.pl?gene=EBI3&search=il-27
EnsemblTranscript: IL27-001 (ENST00000356897) [online], [dostęp: 13-022015], dostępny w Internecie: http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/
Transcript/Exons?db=ce;t=ENST0000056897
EnsemblTranscript: IL27-001 (ENST00000356897) [online], [dostęp: 13-022015], dostępny w Internecie: http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/
Transcript/Summary?db=core;t=ENST000097
UniprotInterleukin-27 subunit alpha precursor [online], [dostęp: 13-02-2015],
dostępny w Internecie:
http://www.uniprot.org/uniprot/Q8NEV9#section_comments
UniProtInterleukin-27 receptor subunit alpha [online], [dostęp: 13-02-2015],
dostępny w Internecie: http://www.uniprot.org/uniprot/Q6UWB1#ref7
Pirhonen J., Siren J., Julkunen I., Matikainen S. IFN -α regulates Toll-like
receptor-mediated IL-27 gene expression in human macrophages, J Leukoc
Biol., 82 (2007), s. 1185-1192
Wirtz S., Becker C., Fantini M. EBV-induced gene 3 transcription is induced
by TLR signalling in primary dendritic cells via NF-kappa B activation, J
Immunol., 174 (2005), s. 2814-2824
Shimizu M., Shimamura M., Owaki T., Asakawa M., Fujita K., Kudo M.,
Iwakura Y., Takeda Y., Luster A., Mizuguchi J., Yoshimoto T. Antiangiogenic
and antitumor activities of IL-27, J Immunol., 176 (2006), s. 7317-7324
Fakruddin J., Lempicki R., Gorelick R., Yang J., Adelsberger J., GarciaPineres A., Pinto L., Lane H., Imamichi T. Noninfectious papilloma virus-like
174
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
particles inhibit HIV-1 replication: implications for immune control of HIV-1
infection by IL-27, Blood., 109 (2007), s. 1841-1849
Fitzgerald D., Ciric B., Touil T., Harle H., Grammatikopolou J., Das Sarma J.,
Gran B., Zhang G., Rostami A. Suppressive effect of IL-27 on
encephalitogenic Th17 cells and the effector phase of experimental
autoimmune encephalomyelitis, J Immunol., 179 (2007), s. 3268-3275
Kanda N., Watanabe S. IL-12, IL-23 and IL-27 enhance human β-defensin-2
production in human keratinocytes,Eur J Immunol., 38 (2008), s. 1287-1296
Sprecher C., Grant F., Baumgartner J., Presnell S., Schrader S., Yamagiwa T.,
Whitmore T., O’Hara P., Foster D. Cloning and characterization of a novel
class I cytokinereceptor,Biochem. Biophys. Res. Commun, 246 (1998), s. 82-90
Pflanz S. IL-27, a heterodimeric cytokine composed of EBI3 and p28 protein,
inducesproliferation of naive CD4(+) T cells, Immunity, 16 (2002), s. 779-790
Neufert C., Becker C., Wirtz S., Fantini M., Weigmann B., Galle P. P.R., Neurath
M. IL-27 controls the development of inducible regulatory T cells and Th17 cells
via differential effects on STAT1, Eur J Immunol., 37 (2007), s. 1809-1816
Owaki T., Asakawa M., Fukai F., Mizuguchi J., Yoshimoto T. IL-27 induces
Th1 differentiation via p38 MAPK/T-bet- and intercellular adhesion molecule1/LFA-1/ERK1/2-dependent pathways, J Immunol., 177 (2006), s. 7579-7587
Villarino J., Stumhofer C., Saris C., Kastelein R., Hunter C. IL-27 limits IL-2
production during Th1 differentiation, J Immunol., 176 (2006), s. 237-247
Takeda A., Hamano S., Yamanaka A., Hanada T., Ishibashi T., Mak T.,
Yoshimura A, Yoshida H. Cutting edge: role of IL-27/WSX-1 signaling for
induction of T-bet through activation of STAT1 during initial Th1 commitmen,
J Immunol., 170 (2003), s. 4886-4890
Heinrich P., Behrmann I., Haan S., Hermanns H., Müller-Newen G., Schaper
F. Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its
regulation,Biochem J., 15 (2003), s. 1-20
Owaki T., Asakawa M., Morishima N., Mizoguchi I., Fukai F., Takeda K.,
Mizuguchi J., Yoshimoto T. STAT3 is indispensable to IL-27-mediated cell
proliferation but not to IL-27-induced Th1 differentiation and suppression of
proinflammatory cytokine production, J Immunol., 180 (2008), s. 2903-2911
Kastelein R., Hunter C., Cua D. Discovery and biology of IL-23 and IL-27:
related but functionally distinct regulators of inflammation, Annu Rev
Immunol., 25 (2007), s. 221-242
Guzzo C., Che Mat N., Gee K. Interleukin-27 induces a STAT1/3- and NFkappaB-dependent proinflammatory cytokine profile in human monocytes, J
Biol Chem., 285 (2010), s. 24404-24411
Miyazaki Y., Inoue H., Matsumura M. Exacerbation of experimental allergic
asthma by augmented Th2 responses inWSX-1-deficient mice, J Immunol, 17
(2005), s. 2401-2407
Yang J., Yang M., Htut T., Ouyang X., Hanidu A., Li X., Sellati R., Jiang H.,
Zhang S., Li H., Zhao J., Ting A. Epstein-Barr virus-induced gene 3 negatively
regulates IL-17, IL-22 and RORγt, Eur J Immunol., 38 (2008), s. 1204-1214
Frederick M., Brent R., Kingston R., Moore D., Seidman J., Smith J., Struhl K.
Plasmid minipreps. Current Protocols in Molecular Biology, (2003), Unit 1.6
175
33. Kamiya S., Owaki T., Morishima N., Fukai F., Mizuguchi J., Yoshimoto T. An
indispensable role for STAT1 in IL-27-induced T-bet expression but not
proliferation of naive CD4+ T cells, J Immunol., 173 (2004), s. 3871-3877
34. Hibbert L., Pflanz S., De Waal Malefyt R., Kastelein R. IL-27 and IFNαsignal via Stat1 and Stat3 and induce TBet and IL-12Rβ2 in naive T
cells,Journal of Interferon andCytokine Research, 23 (2003), s. 513-522
35. Owaki T., Asakawa M., Kamiya S. IL-27 suppresses CD28-mediated IL-2 production
through suppressor of cytokinesignaling 3, J Immunol, 176 (2006), s. 2773-2780
36. Batten M., Li J., Yi S., Kljavin N., Danilenko D., Lucas S. Interleukin 27
limits autoimmune encephalomyelitis by suppressing the development of
interleukin 17-producing T cells, NatImmunol, 7 (2006), s. 929-936
37. Yoshimura T., Takeda A., Hamano S., Miyazaki Y., Kinjyo I., Ishibashi T.
Two-sided roles of IL-27: induction of Th1differentiation on naive CD4T cells
versus suppression ofproinflammatorycytokine production including IL-23inducedIL-17 on activated CD4 T cells partially through STAT3dependentmechanism, J Immunol, 177 (2006), s. 5377-5385
38. Awasthi A., Carrier Y., Peron J., Bettelli E., Kamanaka M., Flavell R. A
dominant function for interleukin 27 in generating interleukin 10-producing
anti-inflammatory T cells, Nat Immunol, 8 (2007), s. 1380-1389
39. Pickens S., Chamberlain N., Volin M., Mandelin A., Agrawal H., Matsui M.
Local expression of interleukin-27 ameliorates collagen-induced arthritis,
Arthritis Rheum, 63 (2011), s. 2289-2298
40. Morishima N., Owaki T., Asakawa M., Kamiya S., Miziguchi J., Yoshimoto
T. Augmentation of effector CD8+ T cell generation with enhanced granzyme
B expression by IL-27, J Immunol., 175 (2005), s. 1686-1693
41. Matsui M., Moriya O., Belladonna M. Adjuvant activities of novel cytokines,
interleukin-23 (IL-23) and IL-27, for induction of hepatitis C virus-specific
cytotoxic T lymphocytes in HLA-A0201 transgenic mice, Journal ofVirology,
78 (2004), s. 9093-9104
42. Hisada M., Kamiya S., Fujita K., Belladonna M., Aoki T., Koyanagi Y.,
Mizuguchi J., Yoshimoto T. Potent antitumor activity of interleukin-27,
Cancer Res., 64 (2004), 1152-1156
43. Salcedo R., Hixon J., Stauffer J., Jalah R., Brooks A., Khan T., Dai R.,
Scheetz L., Lincoln E., Back T. Immunologic and therapeutic synergy of IL-27
and IL-2: Enhancementof T cell sensitization, tumor-specific CTL reactivity
and complete regression of disseminatedneuroblastoma metastases in the liver
and bone marrow, J. Immunol., 182 (2009), s. 4328-4338
44. Salcedo R., Stauffer J., Lincoln E., Back T., Hixon J., Hahn C., Shafer-Weaver K.,
Malyguine A., Kastelein R., Wigginton J. IL-27 mediates complete regression of
orthotopic primary and metastatic murine neuroblastomatumors: role for CD8+ T
cells, J Immunol., 173 (2004), s. 7170-7182
45. Wong P., Pamer E. CD8 T cell responses to infectious pathogens, Annual
Review of Immunology, 21 (2003), s. 29-70
46. Mayer K., Mohrs K., Reiley W., Wittmer S., Kohlmeier J., Pearl J., Cooper A.,
Johson L., Woodland D., Mohrs M. Cutting edge: T-bet and IL-27R are
critical for in vivo IFN-γ production by CD8 T cells during infection, J.
Immunol., 180 (2008), s. 693-697
176
47. Schneider R., Yaneva T., Beauseigle D., El-Khoury L., N. Arbour IL-27
increases the proliferation and effector functions of human naive CD8+ T
lymphocytes and promotes theirdevelopment into Tc1 cells, Eur. J. Immunol.,
41 (2011), s. 47-59
48. Morishima N., Mizoguchi I., Okumura M., Chiba Y., Xu M., Shimizu M.,
Matsui M., Mizuguchi J., Yoshimoto T. A pivotal role for interleukin 27 in
CD8+ T cell functions andgeneration of cytotoxic T lymphocytes, J. Biomed.
Biotechnol., 2010 (2010), s. 605483
49. Batten M., Kljavin N., Li J., Walter M., de Sauvage F.J., Ghilardi N. Cutting
edge: IL-27 is a potent inducer of IL-10 but not FoxP3 in murine T cells, J
Immunol., 180 (2008), s. 2752-2756
50. Rosas L., Satoskar A., Roth K., Keiser T., Barbi J., Hunter C., de Sauvage F.,
Satoskar A. Interleukin-27R (WSX-1/T-cell cytokine receptor) gene-deficient
mice display enhanced resistance to leishmaniadonovani infection but develop
severe liver immunopathology, Am J Pathol., 168 (2006), s. 158-169
51. Pot C., Jin H., Awasthi A., Liu S., Lai C., Madan R., Sharpe A., Karp C., Miaw S.,
Ho I. Cutting edge: IL-27 induces the transcription factor c-Maf, cytokine IL-21, and
the costimulatory receptor ICOS that coordinately act together to promote
differentiation ofIL-10-producing Tr1 cells, J. Immunol., 183 (2009), s. 797-801
52. Pot C., Apetoh L., Awasthi A., Kuchroo V. Induction of regulatory Tr1 cells
and inhibition ofTH17 cells by IL-27,Semin. Immunol., 23 (2011), s. 438-445
53. Ouyang W., Rutz S., Crellin N., Valdez P., Hymowitz S. Regulation and
functions of theIL-10 family of cytokines in inflammation and disease,Annu.
Rev. Immunol., 29 (2011), s. 71-109
54. Stumhofer J., Laurence A., Porrett P., Harris T., Turka L. Interleukins 27 and
6 induce STAT3-mediated T cell production of interleukin 10, Nat Immunol., 8
(2007), s. 1363-1371
55. Roncarolo M. Interleukin-10-secreting type 1 regulatory T cells in rodents and
humans, Immunol. Rev., 212 (2006), s. 28-50
56. Xu J., Yang Y., Qiu G., Lal G., Wu Z., Levy D., Ochando J., Bromberg J.,
Ding Y. c-Maf regulates IL-10 expression during Th17 polarization, J.
Immunol., 182 (2009), s. 6226-6236
57. Wang H. IL-27 induces the differentiation of Tr1-like cells from human naive
CD4+ T cellsvia the phosphorylation of STAT1 and STAT3, Immunol. Lett.,
136 (2011), s. 21-28
58. Lynde C., Poulin Y., Vender R., Bourcier M., Khalil S. Interleukin 17A:
toward a new understanding of psoriasis pathogenesis, J. Am. Acad.
Dermatol., 71 (2014), s. 141-150
59. Korn T., Bettelli E., Oukka M., Kuchroo V. IL-17 and Th17 Cells, Annu. Rev.
Immunol., 27 (2009), s. 485-517
60. Elson C., Cong Y., Weaver C., Schoeb T., McClanahan T., Fick R.
Monoclonal anti-interleukin 23 reverses active colitis in a T cell-mediated
model in mice, Gastroenterology, 132 (2007), s. 2359-2370
61. Tesmer L., Lundy S., Sarkar S., Fox D. Th17 cells in human disease, Immunol
Rev, 223 (2008), s. 87-113
62. Graber J., Allie S., Mullen K., Jones M., Wang T., Krishnan C., Calabresi P.
Interleukin-17 in transverse myelitis and multiple sclerosis, J Neuroimmunol.,
196 (2008), s. 124-132
177
63. Shahrara S., Huang Q., Mandelin A. Th-17 cells in rheumatoid arthritis,
Arthritis Res Ther, 10 (2008), s. R93
64. Tang S., Fan X., Pana Q., Sun Q. d, Y. LiueDecreased expression of IL-27 and
its correlationwith Th1 and Th17 cells in progressive multiple sclerosis,
Journal of the Neurological Sciences, (2014), artykuł w druku
65. Duan Y., Jia Y., Wang T., Wang Y., Han X., Liu L. Potent therapeutic target
of inflammation, virus and tumor: focus on interleukin-27, International
Immunopharmacology, 26 (2015), s. 139-146
66. Stumhofer J., Laurence A., Wilson E., Huang E., Tato C., Johnson L., Villarino
A., Huang Q., Yoshimura A., Sehy D. Interleukin 27 negatively regulates the
development of interleukin 17-producing T helper cells during chronic
inflammation of the central nervous system, Nat. Immunol., 7 (2006), s. 937-945
67. El-behi M., Ciric B., Yu S., Zhang G., Fitzgerald D., Rostami A., Differential
effect of IL-27 on developing versus committed Th17 cells, J. Immunol., 183
(2009), s. 4957-4967
68. Diveu C., McGeachy M., Boniface K. IL-27 blocks RORc expression to inhibit
lineage commitment of Th17 Cells, J Immunol, 182 (2009), s. 5748-5756
69. Wang C., Tian Y., Ye Z., Kijlstra A., Zhou Y., Yang P. Decreased interleukin
27 expression is associated with active uveitis in Behçet’s disease, Arthritis
Research & Therapy, 16 (2014), s. R117
70. Feng X., Chen X., Liu N., Chen Z., Zhou Y., Han Z., Zhang L., Han Z.
Interleukin-27 upregulates major histocompatibility complex class II expression in
primary human endothelial cells through induction of major histocompatibility
complex class II transactivator, Hum Immunol., 68 (2007), s. 965-972
71. Yuan X., Hu J., Yoshimoto T., Black K., Yu J. Bone marrow derived neural
stem-like cells expressing IL-27 exhibit antitumor activity in intracranial
gliomas,MolTher., 11 (2005), s. 268
72. Zhang B., Rong G., Wei H., Zhang M., Fang G. The prevalence of Th17 cells in
patients with gastric cancer, BiochemBiophys Res Commun., 374 (2008), s. 533-537
Oś interleukiny-27 i jej receptora WSX-1 – aktualny stan wiedzy
Streszczenie
Oś Interleukiny-27 i jej receptora, WSX-1, odgrywa kluczowe znaczenie w polaryzowaniu
i ukierunkowaniu odpowiedzi immunologicznej w stronę odporności typu komórkowego na
jej wczesnym etapie. Wykorzystanie tytułowej osi, jak donosi wiele opracowań
literaturowych, jako celu terapeutycznego może okazać się atrakcyjną perspektywą dla
walki z chorobami nowotworowymi, wirusowymi lub autoimmunologicznymi.
Słowa kluczowe: Interleukina-27, WSX-1, polaryzacja immunologiczna, nowotwór,
Interleukin-27 and WSX-1 axis – state of the art
Summary
The Interleukin-27 and WSX-1 axis plays a key role in polarization and orientation of the
immune response towards the cellular immunity at its early stage. Utilization of the title
axis, as reported by many studies, as a therapeutic target may prove to be an attractive
perspective in combating cancers, viral or autoimmune disorders.
Key words: Interleukin-27, WSX-1, Immunological polarization, cancer,
178
Karolina Gil1, Paulina Gil-Kulik2, Janusz Kocki3
Otyłość jako jeden z czynników ryzyka
wystąpienia miażdżycy
1. Wprowadzenie
Choroby układu sercowo-naczyniowego, stanowią obecnie najczęstszą
przyczynę zgonów w krajach wysoko rozwiniętych, a za ich główną
przyczynę uważa się miażdżycową przebudowę układu tętniczego.
Celem niniejszej pracy jest omówienie wpływu otyłości na rozwój
miażdżycy.
2. Miażdżyca
Miażdżyca (atherosclerosis, arteriosclerosis) w świetle obecnych
doniesień uważana jest za przewlekły proces zapalny dotyczący aorty oraz
tętnic średniej wielkości tj. wieńcowych, nerkowych szyjnych, krezkowych
oraz biodrowych. W początkowej fazie choroby w obrazie histologicznym
możemy obserwować gromadzenie się w przestrzeni pomiędzy
śródbłonkiem tętnicy a jej warstwą mięśniową złogów składających się
z: lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoprotein – LDL),
makrofagów oraz komórek piankowatych (makrofagi wypełnione lipidami)
[1, 2, 3]. Odmienne procesy zachodzą natomiast w mikrośrodowisku ścian
tętnic, gdzie dochodzi do napływu komórek zapalnych oraz miejscowego
uwalnianiacytokin i innych mediatorów stanu zapalnego. Procesy te są
obecnie wskazywane jako zasadnicze dla powstawania zmian
miażdżycowych [4]. Wystąpienie stanu zapalnego jest odpowiedzią na
czynniki destabilizujące miejscową homeostazę. Do czynników mogących
powodować aktywacjęmakrofagów zaliczmy: oxLDL, endotoksyny
bakteryjne, oraz białko szoku cieplnego 60 (heat shock protein 60 –
HSP60) [5]. Jako pierwszy etap rozwoju miażdżycy wskazuje się
dysfunkcję śródbłonka – dotyczącą przede wszystkim obszarów
rozgałęzień tętniczych gdzie zaburzony zostaje laminarny przepływ krwi,
co z kolei skutkuje skłonnością do rozwoju zmian w tych rejonach [6].
1
[email protected]; Studenckie Koło Naukowe przy Zakładzie Genetyki Klinicznej,
I Wydział Lekarski z Oddziałem Stomatologicznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
2
[email protected]; Zakład Genetyki Klinicznej, I Wydział Lekarski z Oddziałem
Stomatologicznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
3
Zakład Genetyki Klinicznej, I Wydział Lekarski z Oddziałem Stomatologicznym,
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
179
Karolina Gil, Paulina Gil-Kulik, Janusz Kocki
W przestrzeni podśródbłonkowej następuje kumulacja cząsteczek
lipoprotein o małej gęstość (LDL), ilość odkładanego LDL jest zależna od
jego stężenia w surowicy (gromadzenie się jest zwiększone gdy poziom
LDL w surowicy jest wysoki). Lipoproteiny LDL dyfundują biernie, a ich
kumulacja w ścianach naczyń może być wynikiem oddziaływania między
proteoglikanami macierzy a apolipoproteiną B cząsteczki LDL. Cząsteczki
LDL, aby ulec przekształceniu w komórki piankowate muszą najpierw
zostać „zmodyfikowane” w ścianie naczynia. Do najbardziej znaczących
modyfikacji należy oksydacja lipidów, w wyniku której powstaje tzw.
„minimalnie utleniona” cząsteczka LDL [4]. Cząsteczki te gromadzą się w
przestrzeni podśródbłonkowej i jako „obce” dla organizmu zapoczątkowują
reakcję zapalną z udziałem limfocytów i monocytów [7, 8]. Następnie
„minimalnie utlenione” cząsteczki LDL zostają poddane kolejnym
modyfikacjom do „wysoce utlenionych” cząsteczek LDL, które zostają
sfagocytowane przez makrofagi [9, 10]. Kolejnym etapem jest prezentacja
„antygenu” przez makrofagi limfocytom T [11]. W wyniku interakcji tych
komórek dochodzi do zapoczątkowania odpowiedzi immunologicznej typu
Th1 – (komórkowa) lub typu Th2 – (humoralna) [4, 12, 13]. W wyniku
dalszego rozwoju miażdżycy pierwotne ognisko zapalne zostaje
uzupełnione o elementy włókniste, tkanka łączna przerastając i otaczając je
przyczynia się do oddzielenia ogniska od reszty naczynia. Wtedy następuje
także zwiększona kumulacja pozakomórkowego cholesterolu oraz jego
estrów. Powstała w ten sposób zmiana miażdżycowa nosi nazwę blaszki
miażdżycowej [1, 2, 3, 4]. Rozpoczęcie procesu tworzenia zmian
miażdżycowych może następować w dzieciństwie lub nawet już w życiu
płodowym. Natomiast dynamika rozwoju wczesnych faz schorzenia
zależna jest od występowania klasycznych czynników ryzyka dla chorób
układu sercowo-naczyniowego [2].
3. Czynniki ryzyka
Proces powstawania blaszki miażdżycowej jest procesem złożonym,
badania epidemiologiczno–kliniczne doprowadziły do zidentyfikowania ok.
250 czynników przyczynowych występowania klinicznych objawów zmian
miażdżycowych. Najważniejsze z nich to: nieodpowiednia dieta, palenie
tytoniu, mała aktywność fizyczna, wysokie spożycie alkoholu (czynniki
egzogenne), a także wysokie stężenie cholesterolu LDL i triglicerydów oraz
niskie stężenie frakcji HDL, nadciśnienie tętnicze, otyłość wisceralna,
cukrzyca, podwyższone stężenie homocysteiny w surowicy oraz czynniki
trombogenne (czynniki endogenne). Należy zaznaczyć, że czynniki
endogenne w znacznym stopniu zależne są od występowania czynników
egzogennych, wśród których niewłaściwa dieta ma szczególne znaczenie [2,
180
Otyłość jako jeden z czynników ryzyka wystąpienia miażdżycy
14]. Czynniki ryzyka wystąpienia miażdżycy możemy również podzielić pod
względem tego jaki mamy wpływ na ich modyfikację (tab. 1).
Tab. 1. Podział czynników ryzyka wystąpienia miażdżycy.
Czynniki ryzyka niemodyfikowalne
Czynniki ryzyka modyfikowalne
wiek
płeć
uwarunkowania genetyczne
hipercholesterolemia
podwyższone ciśnienie krwi
palenie papierosów
otyłość brzuszna
typ osobowości A
cukrzyca
nietolerancja glukozy
Ryzyko występowania chorób układu sercowo–naczyniowego można
zmniejszyć poprzez redukcję czynników modyfikowalnych, nawet jeżeli
działania zapobiegawcze podejmowane są stosunkowo późno, czyli po
wystąpieniu klinicznych manifestacji tych chorób [2]. Do działań
profilaktycznych mających na celu zapobieganie dalszemu rozwojowi
miażdżycy lub stabilizacje już wytworzonej blaszki miażdżycowej
zaliczamy przede wszystkim modyfikację stylu życia. Zamiana nawyków
żywieniowych polegająca na ograniczeniu i modyfikacji spożywanych
tłuszczów, oraz zmniejszeniu kaloryczności spożywanych posiłków ma
istotny wpływ na proces aterogenezy. Kolejnym ważnym czynnikiem
wpływającym pozytywnie na przebieg choroby jest wzrost aktywności
fizycznej. Wprowadzenie zdrowej diety oraz ćwiczeń fizycznych pomaga
również w redukcji masy ciała i zapobiega otyłości, która uznawana jest za
niezależny czynnik ryzyka występowania zaburzeń metabolicznych
mogących skutkować chorobami układu sercowo – naczyniowego [5, 6].
4. Otyłość
W ostatnich latach otyłość, z uwagi na duży wzrost występowania, stała
się problemem społecznym. Zbyt duży przyrost masy ciała obywateli
dotyka już nie tylko kraje wysoko rozwinięte, ale także te rozwijające się.
Wśród państw europejskich nadmierną masę ciała ma ponad 50%
mieszkańców, a otyłość diagnozuje się już u co trzeciej osoby. Alarmujący
jest fakt, że problem otyłości obejmuje każdą grupę wiekową, niezależnie
od rasy i płci. [15]. Jest to w dzisiejszych czasach najpowszechniejsza
choroba metaboliczna, która według WHO osiągnęła rozmiary epidemiijest największym problemem zdrowotnym w krajach rozwiniętych
i rozwijających się. Otyłość jest schorzeniem wieloczynnikowym
181
i złożonym, uwarunkowana jest przyczynami endokrynologicznymi,
metabolicznymi, genetycznymi, środowiskowymi oraz behawioralnymi
i psychologicznymi. Rozwija się zazwyczaj na tle przewlekle zaburzonego
bilansu energetycznego, polegającego na długotrwałym zwiększonym
poborze energii oraz niedostatecznym jej wydatkowaniu. W ostatnich 30
latach notuje się nagły wzrost występowania otyłości powodowany
czynnikami środowiskowymi i kulturowymi. Siedzący tryb życia, mała
aktywność fizyczna oraz wysokoenergetyczna dieta odgrywają znaczący
wpływ na rozwój nadwagi i otyłości. Otyłość ma niekorzystny wpływ na
zdrowie człowieka, przyczynia się do zwiększonej chorobowości,
niesprawności oraz śmiertelności, ma także istotny wpływ na obniżenie
jakości życia [16, 17]. Niekontrolowany przyrost masy ciała,
a w szczególności tkanki tłuszczowej może inicjować lub nasilać wiele
negatywnych procesów, m.in.: nadciśnienie tętnicze, nasilona miażdżyca
czy insulinooporność [18]. Wysokokaloryczna dieta oraz brak aktywności
fizycznej mogą prowadzić do dodatniego bilansu energetycznego, czego
skutkiem jest nagromadzenie się tkanki tłuszczowej w organizmie (wzrost
liczby i wielkości adipocytów). Magazynem nadmiaru triglicerydów może
być podskórna bądź też trzewna (wisceralna) tkanka tłuszczowa. Miejsce
odkładania tkanki tłuszczowej determinowało będzie wystąpienie różnych
typów otyłości. W otyłość typu „gruszka” (gynoidalnej, obwodowej)
tkanka tłuszczowa gromadzi się pod skórą, najczęściej w okolicach
biodrowo–pośladkowych. Ten typ otyłość występuje częściej u kobiet
i uważany jest za stosunkowo bezpieczny. U niektórych osób może
dochodzić do spadku zdolności gromadzenia triglicerydów w postaci
podskórnej tkanki tłuszczowej, czego efektem jest odkładanie ich
w przestrzeni zaotrzewnowej w postaci wisceralnej tkanki tłuszczowej
i powstawanie otyłości typu androidalnego (centralnego, typu „jabłko”).
Ten wariant otyłości częściej spotykany jest u mężczyzn i wiąże się
z podwyższonym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo–
naczyniowego [1, 19]. Trzewna tkanka tłuszczowa charakteryzuje się
wysoką aktywnością lipolityczną oraz dynamicznym metabolizmem. Jako
niestabilny magazyn triglicerydów ma możliwość uwalniania do
krwioobiegu dużych ilości wolnych kwasów tłuszczowych, które mają
zdolność do ekotopowego kumulowania się w wątrobie, mięśniu
sercowym, komórkach β trzustki i mięśniach szkieletowych. Sugeruje się,
że za rozwój chorób związanych z zespołem metabolicznym odpowiedzialne są właśnie lipidy zgromadzone w tkankach obwodowych. Wisceralnej
tkance tłuszczowej przypisuje się także aktywniejsze niż tkance podskórnej
wydzielanie różnych substancji czynnych, które mogą przyczyniać się do
powstawania patologii związanych z zespołem metabolicznym [1]. Funkcją
adipocytów (komórek tkanki tłuszczowej) nie jest jedynie bierne
182
gromadzenie zapasów energii, ale przede wszystkim aktywny udział
w zachowaniu we krwi stałego stężenia glukozy i kwasów tłuszczowych.
Po posiłku gdy poziom substancji energetycznych jest w nadmiarze
dochodzi do lipogenezy, czyli magazynowania przez komórki tłuszczowe
zestryfikowanych kwasów tłuszczowych w postaci triglicerydów. Po
dłuższym okresie nie przyjmowania pokarmów, gdy we krwi następuje
spadek stężenia substancji energetycznych dochodzi do lipolizy (następuje
hydrolizacja triglicerydów) i wolne kwasy tłuszczowe są uwalniane do
krwioobiegu [1]. Obecnie uważa się, że adipocyty są czynnym endokrynnie
organem, wytwarzającym wiele czynników o auto-, para-, oraz
endokrynnym działaniu, w tym: chemokiny, cytokiny, czynniki wzrostowe,
hormony tj., adiponektyna, leptyna, czy rezystyna. Wiele z tych substancji
wykazuje wielokierunkowe działanie: leptyna i adiponektyna pełnią
funkcję regulacyjną w procesach zapalnych oraz metabolicznych, cytokiny
regulują metabolizm, a także pełnią funkcję immunomodulującą [18].
5. Wybrane substancje czynne produkowane przez tkankę
tłuszczową
Leptyna jest produkowanym głównie w adipocytach hormonem
peptydowym, jej uwalnianie jest proporcjonalne do ilości i wielkości
komórek tłuszczowej tkanki podskórnej. Stężenie leptyny w osoczu krwi
odpowiada ilości podskórnej tkanki tłuszczowej. Leptyna wpływając na
ośrodkowy układ nerwowy pełni zasadniczą funkcję w regulacji apetytu
poprzez zmniejszenie łaknienia oraz zwiększenie wydatku energetycznego
pochodzącego ze stymulacji termogenezy i aktywności fizycznej. Odgrywa
także kluczową rolę w insulinooporności oraz patogenezie otyłości.
Działanie leptyny w tkankach obwodowych polega na aktywacji AMPK.
W komórkach tłuszczowych nasila lipogenezę oraz wychwyt wolnych
kwasów tłuszczowych, w innych tkankach zwiększa β–oksydację oraz
lipolizę [1]. Podnosi aktywność układu współczulnego przez co ma wpływ
na statystycznie częstsze występowanie powikłań kardiologicznych,
zależnych od katecholamin. Stwierdzono, także że jej podwyższony
poziom ma wpływ na zwiększenie liczby uderzeń serca, co przemawia za
jej udziałem w regulacji czynności serca u otyłych [20]. U osób otyłych
dochodzi do leptynooporności, która jest wynikiem spadku liczby
receptorów dla leptyny, jest to proces odwracalny w wyniku redukcji masy
ciała. Mimo że leptyna ma wiele korzystnych działań, jej długotrwale
podwyższony poziom ma negatywny wpływ na układ sercowonaczyniowy [18].
Adiponektyna podobnie jak leptyna produkowana jest głównie
w podskórnej tkance tłuszczowej. Małe ilości adpionektyny mogą
183
wytwarzać również np. komórki śródbłonka i kardiomiocyty. Wyniki badań
eksperymentalnych przemawiają za tym, że trzewna tkanka tłuszczowa,
produkując cytokiny prozapalne wpływa hamująco na ekspresję genu
i wytwarzanie adiponektyny, dlatego stężenie tego hormonu koreluje
ujemnie z ilością wisceralnej tkanki tłuszczowej [21]. Aktywność
metaboliczna hormonu przejawia się w nasileniu rozpadu lipidów
zgromadzonych w wątrobie i mięśniach szkieletowych oraz zmniejszonej
możliwości kumulacji w tych miejscach triglicerydów. Adiponektyna
obniża także poziom cukru we krwi poprzez zmniejszanie glukoneogenezy
wątrobowej. Adiponektyna wykazuje działanie kardioprotekcyjne [22].
Rezystyna jest produkowanym w adipocytach hormonem białkowym.
Stymuluje śródbłonek do magazynowania lipidów, zwiększa produkcję
glukozy przez wątrobę oraz powoduje nieznaczne zmniejszenie
insulinowrażliwości tkanek. Poziom rezystyny w osoczu krwi ma wpływ na
stężenie lipoproteiny LDL, CPR oraz glukozy na czczo, co sugeruje jej wpływ
na rozwój blaszki miażdżycowej głównie za sprawą reakcji zapalnej [23].
Tkanka tłuszczowa produkuje także wiele innych substancji:
 cytokiny prozapalne, tj., CPR, TNFα, IL-6, IL-1β, oraz MCP-1;
 białka układu RAS;
 białka prozakrzepowe.
Wpływ tkanki tłuszczowej na tak wiele procesów przebiegających
w organizmie tłumaczy jej związek z podwyższoną częstością występowania
schorzeń układu sercowo–naczyniowego u osób otyłych [1, 18].
6. Wpływ otyłości na rozwój miażdżycy
Mechanizm prowadzący do rozwoju miażdżycy na tle otyłości trzewnej
nie jest do końca poznany, prawdopodobnie uczestniczą w nim trzy
niezależne procesy przedstawione poniżej.
1. Występujące w otyłości zaburzonego profilu lipidowego: niskie
stężenie HDL, podwyższone stężenie VLDL i obecność sdLDL, są
powszechnie znanymi czynnikami endogennymi procesu
miażdżycowego. Nieprawidłowości w profilu lipidowym są
konsekwencją uwalniania przez wisceralna tkankę tłuszczową
bezpośrednio do wątroby nadmiernej ilości wolnych kwasów
tłuszczowych, służących do syntezy triglicerydów oraz
wynikającego z insulinoopornosci spotęgowanego wytwarzania de
novo kwasów tłuszczowych. Wysokie stężenie trigliderydów
w wątrobie prowadzi do syntetyzowania VLDL, które ulegając
dalszym przemianom w osoczu krwi przekształcają się w sdLDL –
bardzo małe cząsteczki, z łatwością przenikające do intimy, gdzie
poddawane są utlenieniu oraz zostają sfagocytowane przez
184
makrofagi. Cechy te nadają cząsteczkom sdLDL wysokie
właściwości aterogenne. Kolejnym czynnikiem mającym wpływ na
proces miażdżycowy jest obniżone stężenie lipoproteiny HDL,
najprawdopodobniej spowodowane zwiększonym katabolizmem
apoA-I. Niski poziom HDL wiąże się ze zwiększonym ryzykiem
rozwoju zmian miażdżycowych. Jego protekcyjne działanie jest
wynikiem bezpośredniego wpływu na osłabienie utleniania
cząsteczek LDL, poprzez zmiatanie ROS przez apoA-I, a także
pośredniego przez przenoszenie oksydowanych lipidów z LDL na
HDL. Lipoproteina HDL przyczynia się także do zwiększenia
transportu zwrotnego cholesterolu skumulowanego w śródbłonku
naczyniowym, makrofagach, oraz mięśniówce gładniej blaszek
miażdżycowych do HDL, skąd transportowany jest do wątroby [24,
25]. Ponadto badania in vitro ukazały, że lipoproteina HDL może
mieć wpływ na ochronę śródbłonka naczyniowego [1].
2. Proaterogenne są także towarzyszące otyłości zmiany profilu
cytokin i adipokin. Zmiany te charakteryzują się wzrostem
poziomu IL-6, IL-1β, TNFα, MPC-1, leptyny, insuliny oraz
rezystywny, a także spadkiem poziomu adiponektyny i apeliny.
Wzrost stężenia insuliny może mieć wielokierunkowy wpływ na
rozwój zmian miażdżycowych, działa stymulująco na
śródbłonkową produkcje ROS, potęguje proliferację i aktywację
monocytów oraz stymuluje wzrost wytwarzania przez nie cytokin
prozapalnych, zwiększa także proliferacje i migracje mięśniówki
gładkiej [26]. Wzrost stężenia rezystyny jest niekorzystny,
ponieważ jest ona odpowiedzialna za modulowanie odpowiedzi
zapalnej oraz przyczynia się do rozwoju proaterogennego fenotypu
w śródbłonku naczyniowym. W badaniach eksperymentalnych
wykazano, że spadek poziomu adiponektyny i apeliny koreluje z
nasilonym tworzeniem blaszki miażdżycowej, co sugeruje ich
proaterogenny charakter [27, 28, 29].
3. Substancje lipidowe, takie jak np. wolne kwasy tłuszczowe mogą
inicjować ogólny lub lokalny odczyn zapalny jako ligandy
receptorów dla układu odpornościowego. Proces zapalny jak
wiadomo jest czynnikiem inicjującym powstawanie nowej oraz
destabilizację już wytworzonej blaszki miażdżycowej [1].
185
7. Podsumowanie
Otyłość oraz brak aktywności fizycznej należą do niezależnych
czynników ryzyka wystąpienia zaburzeń metabolicznych mogących
skutkować chorobami układu sercowo–naczyniowego. Z powodu
ogromnego wzrostu występowania otyłości w krajach wysoko rozwiniętych
i rozwijających się, oraz obserwując ciągłe obniżanie się wieku początków
schorzenia, a także mając na uwadze iż wzrostu tego pomimo wielu działań
profilaktycznych nadal nie udaje się zahamować, należy oczekiwać, że
występowanie niebezpiecznych powikłań ze strony układu sercowo–
naczyniowego spowodowanych otyłością w najbliższych latach zostanie
zwielokrotnione [1, 18].
Uwagi ogólne
Praca finansowana z projektu: "Badanie ekspresji wybranych genów
z rodziny CIDE u pacjentów z miażdżycą" Z Własnego Funduszu
Stypendialnego Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
Literatura
Patofizjologia miażdżycy i choroby niedokrwiennej serc,. pod red. prof. dr hab.
n. med. Andrzeja Beręsewicza, Centrum medyczne kształcenia
podyplomowego, Warszawa 2011
2. Beręsewicz A., Skierczyńska A., Miażdżyca — choroba całego życia i całej
populacji krajów cywilizacji zachodniej, Choroby Serca i Naczyń 2006, 3, 1, 1-6
3. Wysocki H., Miażdżyca – etiopatogeneza, aktualne zasady prewencji i terapii,
Przewodnik Lekarza 2004, 7
4. Jawień J. Nowe, immunologiczne spojrzenie na patogenezę miażdżycy, Polskie
archiwum medycyny wewnętrznej 2008, 118
5. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. New
Engl J Med. 2005, 352, 1685-1695
6. Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K..: Inflammation in Atherosclerosis From
Pathophysiology to Practice, J Am Coll Cardiol. 2009, 54, 2129-2138
7. Kaźmierski R.: Udział czynników zapalnych i zakaźnych w patogenezie
miażdżycy tętnic szyjnych, Pol. Przegl. Neurol. 2009, 4, 166-176
8. Boncler M., Luzak B., Watała C.: Znaczenie białka C-reaktywnego w
patofizjologii miażdżycy, Postepy Hig Med Dosw. 2006, 60, 538-546
9. Małecki R., Adamiec R.: Rola jonów wapnia w patomechanizmie zwapnień
tętnic towarzyszących miażdżycy, Postepy Hig Med Dosw. 2005, 59, 42-47
10. Jóźwicka M., Głąbiński A.: Patogeneza rozwoju blaszki miażdżycowej w
tętnicach szyjnych, Aktualności Neurologiczne 2011, 11, 4,265-273
11. Niedźwiedzka-Rystwej P., Mękal A., Deptuła W.: Komórki układu
odpornościowego w miażdżycy - wybrane dane, Postepy Hig Med Dosw.
2010, 64, 417-422
12. Łuczyński W., Bossowski A., Głowińska-Olszewska B., Kos J., Baran M.,
Stasiak-Barmuta A., Rola limfocytów T-regulatorowych w patogenezie
1.
186
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
zaburzeń immunologicznych towarzyszących otyłości i miażdżycy, Postepy Hig
Med Dosw, 2010, 64, 156-160
Fic P., Zakrocka I., Kurzepa J., Stepulak A.: Metaloproteinazy w miażdżycy
naczyń krwionośnych, Hig Med Dosw. 2011, 65,16-27
Modrzejewski W., Musiał W.J.: Stare i nowe i czynniki ryzyka sercowonaczyniowego-jak zahamować epidemię miażdżycy? Część I. Klasyczne
czynniki ryzyka, Forum Zaburzeń Metabolicznych 2010, 1, 106-14
Kłosiewicz-Latoszek L. Otyłość jako problem społeczny, zdrowotny i
leczniczy, Probl Hig Epidemiol 2010, 91, 339-343
Kinalska I., Popławska-Kita A., Telejko B., Kinalski M., Zonenberg A.,
Otyłość a zaburzenia przemiany węglowodanowej Endokrynologia, Otyłość,
Zaburzenia Przemiany Materii 2006, 2, 3, 94-101
Tsigos C., Hainer V, Basdevant A., Finer N, Fried M., Mathus-Vliegen E.,
Micic D., Maislos M., Roman G., Schutz Y., Toplak H., Zahorska-Markiewicz
B., Postępowanie w otyłości dorosłych: europejskie wytyczne dla praktyki
klinicznej Endokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemiany Materii 2009, 5, 3
Krekora-Wollny K.: Związek pomiędzy otyłością a zakrzepicą tętniczą, Studia
Medyczne 2009, 15, 49-54
Przybylska D., Kurowska M., Przybylski P, Otyłość i nadwaga w populacji
rozwojowej, Hygeia Public Health 2012, 47, 28-35
Winnicki M., Phillips BG, Accurso V et al. Independent association between
plasma lepton levels and heart ratw in heart trans plant recipients, Circulation
2001, 104, 384-386
Fasshauer M, Kralisch S, Klier M, et al. Adiponectin gene expression and
secretion is inhibited by interleukin-6 in 3T3-L1 adipocytes, Biochem Biophys
Res Commun. 2003, 301, 1045-50
Hopkins TA, Ouchi N, Shibata R, et al. Adiponectin actions in the
cardiovascular system, Cardiovasc Res. 2007, 74, 11-8
Chen BH, Song Y, Ding EL, et al. Circulating levels of resistin and risk of
type 2 diabetes in men and women: results from two prospective cohorts,
Diabetes Care. 2009, 32, 329-34
Namiri-Kalantari R., Gao F., Chattopadhyay A., Wheeler A.A., Navab K.D.,
Farias-Eisner R., Reddy S.T.: The dual nature of HDL: Anti-Inflammatory and
pro-Inflammatory, Biofactors. 2015, 13
Natarajan P, Ray KK, Cannon CP. High-density lipoprotein and coronary heart
disease: current and future therapies, J Am Coll Cardiol. 2010, 55, 1283-99
Ramji DP, Davies TS.: Cytokines in atherosclerosis: Key players in all stages of
disease and promising therapeutic targets, Cytokine Growth Factor Rev. 2015, 12
Han SH, Sakuma I, Shin EK, et al. Antiatherosclerotic and anti-insulin
resistance eff ects of adiponectin: basic and clinical studies, Prog Cardiovasc
Dis. 2009, 52, 126-40
Li S., Xu R.X., Zhang Y., Guo Y.L., Zhu C.G., Liu G., Dong Q., Li J.J.:
Relation of resistin to proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 levels in
coronary artery disease patients with different nutritional status, J Endocrinol
Invest. 2015, 24
Pischon T, Girman CJ, Hotamisligil GS, et al. Plasma adiponectin levels and
risk of myocardial infarction in men, JAMA. 2004, 291, 1730-7
187
Streszczenie
Choroby układu sercowo-naczyniowego stanowią ogromny problem współczesnej
medycyny. Pomimo znacznej wiedzy na ich temat oraz szeroko pojętej profilaktyki są one
nadal najczęstsza przyczyną zgonów w krajach wysoko rozwiniętych. Większość schorzeń
układu krążenia to wieloczynnikowe choroby cywilizacyjne, oznacza to że ogromny wpływ
na ich rozwój mają czynniki środowiskowe oraz genetyczne. Do tej grupy chorób należy
także miażdżyca, która jest przewlekłą chorobą charakteryzująca się powstawaniem zmian
zwyrodnieniowo – wytwórczych w błonach wewnętrznych i środkowych tętnic. Wyniki
badań z ostatnich lat wskazują miażdżycę jako proces zapalny, stanowiący odpowiedź
naczynia na uszkodzenie. Ważnym aspektem jest poszukiwanie nowych markerów
diagnostycznych miażdżycy, a zwłaszcza wczesnych markerów, które umożliwią
zastosowanie działań profilaktycznych. Istnieje ścisły związek pomiędzy określonymi
czynnikami ryzyka a występowaniem miażdżycy. Do podstawowych czynników ryzyka
wystąpienia miażdżycy zaliczyć należy: wiek, płeć, zaburzenia genetyczne, hiperlipidemię,
nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, cukrzycę oraz otyłość. Otyłość wiąże się między
innymi ze zwiększona liczbą oraz objętością adipocytów, wykazujących zwiększoną
aktywność lipolityczną, sprzyja także powstawaniu hiperglikemii. Procesy towarzyszące
otyłości mogą spowodować zmiany w prawidłowym funkcjonowaniu śródbłonka
naczyniowego i przyczyniać się do powstawania zmian miażdżycowych.
Słowa kluczowe: otyłość, miażdżyca, czynniki ryzyka
Obesity as a risk factor of atherosclerosis
Abstract
Cardiovascular diseases are a huge problem of modern medicine. Despite considerable
knowledge about them and the wider prevention there are still the most common cause of
death in developed countries. Most cardiovascular diseases are multifactorial diseases, it
means a huge impact on their development to environmental factors and genetic. This group
of diseases include atherosclerosis which is a chronic disease characterized by the formation
of degenerative changes - generation of internal membranes and middle artery. Results from
recent years shows atherosclerosis as an inflammatory process, which is a response to vessel
injury. An important aspect is the search for new diagnostic markers of atherosclerosis and
especially the early markers that allow the application of preventive measures. There is a
close relationship between certain risk factors and the incidence of atherosclerosis. The
basic risk factors for atherosclerosis include: age, gender, genetic disorders, hyperlipidemia,
hypertension, smoking, diabetes and obesity. Obesity is associated with increased among
other things, the number and volume of adipocytes, showing magnified lipolytic activity,
promotes the emergence of hyperglycemia. Processes associated with obesity may result in
changes in the proper functioning of the vascular endothelium and contribute to the
formation of atherosclerotic lesions.
Keywords: obesity, atherosclerosis, risk factors
188
Anna Kozioł1, Katarzyna Wojewoda2, Ewa Kosior-Jarecka3
Patogeneza i rola naczyniowych czynników
ryzyka w rozwoju jaskry niskiego ciśnienia
1. Wprowadzenie
Jaskrą określamy grupę chorób gałki ocznej, których istotą jest
postępujące uszkodzenie nerwu wzrokowego, wraz z towarzyszącymi
charakterystycznymi ubytkami w polu widzenia. Przebieg schorzenia
zwykle jest bezobjawowy, kiedy pacjent zaczyna zauważać utratę pola
widzenia, choroba jest w stadium zaawansowanym i nawet intensywne
leczenie nie jest w stanie odwrócić procesu degeneracji nerwu
wzrokowego. Jaskra została uznana przez WHO za chorobę społeczną, jest
drugą co do częstości przyczyną ślepoty na świecie. Według statystyk
choruje na nią 70 milionów osób, do roku 2020 liczba chorych wzrośnie do
blisko 80 milionów, a z powodu choroby wzrok straci około 11,2 miliona
osób [1, 2].
Ze względu na stan anatomiczny kąta przesączania, odgrywającego rolę
w mechanicznym zaburzeniu odpływu cieczy wodnistej oka, można
wyróżnić jaskrę otwartego kąta lub jaskrę zamkniętego kąta. Podłoże
rozwoju jest natomiast podstawą podziału na jaskrę pierwotną, która nie
towarzyszy innym schorzeniom narządu wzroku oraz jaskrę wtórną, będącą
skutkiem innych chorób oka lub czynników zewnątrzpochodnych, np.
urazu, leczenia glikokortykosteroidami, zapalenia, czy krwawienia
wewnątrzgałkowego. Jaskra pierwotna otwartego kąta (ang. primary open
angle glaucoma – POAG) jest najczęściej występującą postacią tego
schorzenia. Częstość jej występowania wzrasta z wiekiem, występuje u
około 2% populacji po 40 roku życia, 3-4 krotnie częściej u rasy czarnej
[3]. W obrębie POAG wyróżniamy dwie jednostki chorobowe: jaskrę
pierwotną otwartego kąta z wysokim ciśnieniem wewnątrzgałkowym oraz
jaskrę normalnego ciśnienia (ang. normal tension glaukoma – NTG ) zwaną
również jaskrą niskiego ciśnienia (JNC).
1
[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Klinice Diagnostyki i Mikrochirurgii
Jaskry, I Wydział Lekarski z Oddziałem Stomatologicznym, Uniwersytet Medyczny
w Lublinie
2
Studenckie Koło Naukowe przy Klinice Diagnostyki i Mikrochirurgii Jaskry, I Wydział
Lekarski z Oddziałem Stomatologicznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
3
Klinika Diagnostyki i Mikrochirurgii Jaskry, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
189
Celem pracy było przedstawienie etiopatogenezy jaskry niskiego
ciśnienia oraz podkreślenie roli naczyniowych czynników ryzyka
w rozwoju choroby. Korzystając z bazy PubMed, przeanalizowano
publikacje dotyczące zarówno mechanizmów molekularnych opisywanych
zjawisk, jaki i wyniki badań klinicznych dotyczących JNC.
2. Etiopatogeneza rozwoju jaskry
Pomimo wielu lat badań, mechanizm rozwoju jaskry nadal nie został do
końca poznany. Prawdopodobnie wiele czynników działając zarówno na
ciała jak i wypustki komórek zwojowych siatkówki, przyczynia się do ich
śmierci. Wzrost ciśnienia śródgałkowego, zaburzenia ukrwienia siatkówki,
uwalniany w czasie obumierania neuronów glutaminian i glicyna oraz
reaktywne formy tlenu wydają się determinować rozwój neuropatii
jaskrowej.
2.1. Teoria mechaniczna
W patogenezie jaskry pierwotnej otwartego kąta najważniejszą rolę
odgrywa nadciśnienie wewnątrzgałkowe. Wywiera ono mechaniczny
nacisk na cześć tylną gałki ocznej, szczególnie na blaszkę sitową
twardówki, przez którą wypustki zwojowe komórek nerwowych siatkówki,
tworzące nerw wzrokowy opuszczają gałkę oczną. Podatna na działanie
wysokiego ciśnienia blaszka sitowa może ulegać deformacji lub
przebudowie, czego skutkiem będzie mechaniczne zniszczenie aksonów
lub zaburzenia wstecznego transportu aksonalnego [4]. W jaskrze niskiego
ciśnienia, również dochodzi do uszkodzenia i obumierania komórek
zwojowych siatkówki oraz ich aksonów. Przypuszcza się, że u tych
pacjentów rolę odgrywa zbyt niskie ciśnienie płynu mózgowo –
rdzeniowego w przestrzeni podpajęczynówkowej nerwu wzrokowego,
czego efektem jest duża przezblaszkowa różnica ciśnień [5].
2.2. Teoria naczyniowa
Upośledzony przepływ krwi zarówno w obrębie naczyniówki, siatkówki
jak i tarczy nerwu wzrokowego jest jednym z czynników etiologicznych
neuropatii jaskrowej. Zmniejszona prefuzja odgrywa szczególną rolę w
patogenezie jaskry normalnego ciśnienia. Przepływ krwi w obrębie gałki
ocznej zależy od ciśnienia perfuzji, czyli różnicy między ciśnieniem
tętniczym i żylnym, a także od oporu naczyniowego. Znaczny wzrost
ciśnienia wewnątrzgałkowego lub znaczny spadek systemowego ciśnienia
tętniczego skutkuje wyczerpaniem mechanizmów kompensacyjnych,
a w konsekwencji spadkiem przepływu naczyniowego. Zwiększona
190
Patogeneza i rola naczyniowych czynników ryzyka w rozwoju jaskry niskiego ciśnienia
sztywność ścian naczyń prowadzi do zaburzeń relaksacji ich mięśniówki
gładkiej, co również prowadzi do niedokrwienia [6].
Jeśli po okresie niedokrwiennym przepływ krwi zostanie przywrócony,
określa się go mianem urazu reperfuzyjnego. Ponowne ukrwienie nie wiąże
się z podjęciem przez komórki pierwotnej funkcji, ale niesie ze sobą stan
zapalny i degenerację tkanek. Wraz z krwią napływają leukocyty,
wydzielając w odpowiedzi na niedokrwienie mediatory stanu zapalanego,
co z kolei prowadzi do zniszczenia białek błonowych i lipidów [7].
Przedłużające się okresy ischemii skutkują również powstawaniem
reaktywnych form tlenu. Podsumowując, niestabilny przepływ krwi, czyli
naprzemienne okresy niedokrwienia i reperfuzji mają największe znaczenie
w patogenezie rozwoju jaskry.
2.3. Teoria cytotoksyczna
Reaktywne formy tlenu są produktami ubocznymi metabolizmu
komórkowego, powstają głównie w mitochondriach. Kiedy ich ilość
przekroczy zdolności komórki do szybkiej detoksykacji, mamy do
czynienia ze stresem oksydacyjnym. Wolne rodniki tlenowe mogą działać
zarówno bezpośrednio neurotoksycznie na ciała komórek zwojowych
siatkówki, poprzez aktywację systemu kaspaz indukujących apoptozę, jak
i pośrednio, powodując dysfunkcję komórek glejowych, modyfikując
właściwości białek, czy promując kumulację produktów końcowych
glikacji. Produkty te, ze względu na swoje właściwości fizyczne – oporność
na działanie proteaz i tworzenie nierozpuszczalnych agregatów upośledzają
funkcjonowanie komórek w których się odkładają, albo przyłączając
odpowiednie receptory, modulują ich funkcje [8].
Działanie neurotoksyczne reaktywnych form tlenu, prowadzące
pośrednio do zniszczenia komórek zwojowych siatkówki, wynika
z uszkodzenia syntetazy glutaminy [9]. Jest ona kluczowym enzymem na
szlaku konwersji glutamina – glutaminian, jej modyfikacja skutkuje
upośledzeniem przemiany glutaminianu w glutaminę, co wiąże się z
bezpośrednią egzotoksycznością glutaminianu i pobudzaniem przez niego
produkcji wolnych rodników tlenowych.
Zarówno wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego, jak i epizody
niedokrwienne wiążą się z powstawaniem zaburzeń oksydoredukcyjnych w
komórkach siatkówki. W tym przypadku wolne rodniki tlenowe uszkadzają
głównie komórki śródbłonka, które w warunkach prawidłowych biorą
udział w regulacji przepływu naczyniowego, wydzielając endotelinę oraz
tlenek azotu. Degeneracja komórek śródbłonka prowadzi do zaburzenia
równowagi endotelina – tlenek azotu, na korzyść naczynioskurczowej
endoteliny [10].
191
3. Naczyniowe czynniki ryzyka rozwoju jaskry
Wśród czynników, których wpływ na powstawanie i rozwój neuropatii
jaskrowej został potwierdzony i udokumentowany, wymienia się wiek,
podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, rasę czarną oraz dodatni wywiad
rodzinny w kierunku jaskry. Związek między jaskrą a krótkowzrocznością,
urazami oka, czy długotrwałym przyjmowaniem glikokortykosteroidów
wydaje się być mniej ugruntowany [11]. Obecnie, w patogenezie jaskry
niskiego ciśnienia, coraz większą uwagę przywiązuje się do roli zaburzeń
przepływu krwi w obrębie gałki ocznej, oraz nieprawidłowości w perfuzji
naczyń obwodowych.
3.1. Ciśnienie tętnicze i perfuzja
Wysokie skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi pozytywnie
koreluje ze wzrostem ciśnienia wewnątrzgałkowego, odgrywając tym
samym rolę w rozwoju jaskry pierwotnej otwartego kąta. W patogenezie
JNC znaczącą rolę odgrywają wahania ciśnienia, a szczególnie nocne
epizody hipotonii [12]. Zauważono, że przy zmianie ułożenia ciała
z pozycji horyzontalnej na wertykalną i odwrotnie, wahania ciśnienia
tętniczego u pacjentów cierpiących na JNC są znacznie większe niż
w populacji zdrowych osób. Występuje również odwrotna zależność –
hipotensja związana ze zmianą pozycji ciała odgrywa rolę w rozwoju
jaskry niskiego ciśnienia [13]. Wartości, o jakie obniża się nocne ciśnienie
tętnicze w stosunku do średnich wartości dziennych, oraz czas trwania
hipotensji są niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi progresji jaskry
oraz utraty pola widzenia [14]. W związku z zaburzeniami na poziomie
autoregulacji, naczynia w obrębie gałki ocznej nie mają zdolności do
ustabilizowania chwiejnego przepływu krwi. Nocne spadki ciśnienia
tętniczego, powodują u tych pacjentów zmniejszenie perfuzji w obrębie
głowy nerwu wzrokowego, a tym samym jego niedokrwienie. Spadki
ciśnienia w porze nocnej mogą wynikać również z nieprawidłowego
dobrania dawek leków hipotensyjnych, co może prowadzić do rozwoju
JNC u pacjentów leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego [12].
3.2. Migrena
Migrena jest najczęstszą chorobą neurologiczną i jedną z najczęstszych
chorób przewlekłych. Objawia się złożonym, nawracającym bólem,
klasycznie występującym po jednej stronie głowy. Dawniej uważano, że
główną rolę w patogenezie tej choroby odgrywa skurcz naczyń
krwionośnych i następujące po nim ich rozszerzenie. Aktualnie, istotę
choroby lepiej tłumaczy teoria neurowaskularna, która głosi, że migrena
jest procesem pierwotnie neurogennym, w którym nadmiernej
192
reaktywności komórek nerwowych towarzyszą wtórne zmiany
w przepływie krwi przez naczynia mózgowe.
Związek migreny z jaskrą niskiego ciśnienia po razy pierwszy opisano
w roku 1985. Zauważono, że częstość występowania migreny jest istotnie
większa u pacjentów z jaskrą normalnego ciśnienia, niż u chorych na jaskrę
pierwotną otwartego kąta i osób zdrowych [15]. Dowiedziono również, że
pacjenci z jaskrą, a szczególnie jaskrą niskiego ciśnienia częściej cierpią na
migreny [16]. Badania przeprowadzone na początku XXI wieku wykazały,
że ryzyko progresji zmian w polu widzenia jest bardziej prawdopodobne
u pacjentów z JNC i migrenowymi bólami głowy, niż u chorych z JNC bez
migreny [17].
3.3. Obturacyjny bezdech senny
Obturacyjny bezdech senny (OBS) jest schorzeniem, którego istotą są
powtarzające się epizody zamknięcia górnych dróg oddechowych lub ich
zwężenia na poziomie gardła, przy zachowanej wzmożonej pracy mięśni
oddechowych. Bezdechy i spłycenia oddychania skutkują pogorszeniem
utlenowania krwi oraz wybudzeniami ze snu. Szacuje się, że OBS występuje
u 5-10% mężczyzn i 3-4% kobiet. Wśród najważniejszych czynników ryzyka
wystąpienia OBS wymienia się otyłość i nadwagę, zwiększony obwód szyi
i zmiany anatomiczne górnych dróg oddechowych [18].
Konsekwencją zamknięcia dróg oddechowych w czasie snu jest
hipoksemia i hiperkapnia. Powtarzające się, nocne epizody bezdechu
powodują fragmentację snu - zniszczenie prawidłowej struktury snu
i zmniejszenie jego funkcji regeneracyjnych. OBS objawia się zmęczeniem,
uczuciem niewyspania i stałą sennością w ciągu dnia, spadkiem
koncentracji oraz upośledzeniem funkcji poznawczych i wykonawczych
[19]. Wywiera również poważny wpływ na układ krążenia zwiększając
ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca,
a nawet zaburzeń rytmu serca i nagłego zgonu sercowego[20].
Patogenezie objawów ocznych OBS jest wieloczynnikowa, udział mają
zarówno czynniki naczyniowe, jak i mechaniczne. Najstarsze teorie
dotyczące rozwoju waskulopatii, mówiły o zwiększonej syntezie endoteliny
[21] lub o dysfunkcji komórek śródbłonka mających odzwierciedlenie
w zmniejszonej produkcji tlenku azotu [22]. Według innych hipoksemia
oraz hiperkapnia, prowadzą one do pobudzenia układu współczulnego
i skutkują skurczem naczyń obwodowych, wzrostem ciśnienia tętniczego
krwi oraz wyrzutem katecholamin[23]. Skutkiem tych zmian będzie
zwiększony opór naczyniowy i upośledzenie perfuzji, które z kolei
czynnikiem ryzyka rozwoju jaskry niskiego ciśnienia. Wzrost ciśnienia
wewnątrzczaszkowego, do którego dochodzi pośrednio w mechanizmie
193
hipoksji w czasie snu, zmniejsza perfuzję w obrębie mózgu, upośledzając
dopływ krwi do nerwu wzrokowego [24].
Sergi et al. udowodnił, iż częstość występowania JNC u pacjentów
cierpiących z powodu obturacyjnego bezdechu sennego jest znacząco
wyższa niż w populacji, a OBS jest istotnym czynnikiem ryzyka JNC [25].
Zmniejszenie grubości warstwy włókien nerwowych siatkówki (ang.
retinal nerve fiber layer – RNFL) jest cechą charakterystyczną dla
neuropatii jaskrowej. Pomiary grubości RNFL u pacjentów z OBS
wykazało ich znaczne ścieńczenie w porównaniu do grupy kontrolnej, przy
czym zmniejszenie grubości korelowało z ciężkością OBS [26]. Autorzy
sugerują, że obniżenie ciśnienia perfuzji wtórne do niedotlenienia oraz
obkurczenie naczyń związane z OBS są odpowiedzialne za zredukowanie
grubości RNFL.
3.4. Zespół Flammera
Zespołem Flammera określa się zespół objawów, mogących
występować zarówno u ludzi zdrowych, jak i chorych, charakteryzujący się
pierwotnymi zaburzeniami gry naczyniowej, do których dochodzi
w obrębie wszystkich narządów, ze szczególnym uwzględnieniem gałki
ocznej. Dysregulacje te polegają na nadmiernym skurczu naczyń
krwionośnych w stosunku do siły działającego bodźca, którym może być
zimno, uraz fizyczny czy emocje. Statystycznie częściej dotyka kobiet niż
mężczyzn, osób szczupłych niż otyłych i pracowników biurowych niż
fizycznych. Wśród typowych objawów wymienia się niskie ciśnienie
tętnicze, skłonność do hipotonii ortostatycznej, znaczne spadki ciśnienia
tętniczego w nocy, zimne stopy i dłonie, zmniejszone odczuwanie
pragnienia, przesunięcie rytmu okołodobowego, zwiększenie wrażliwości
na ból, a także odmienną reakcję na działanie leków [27].
Poziom endoteliny – 1 w osoczu pacjentów z zespołem Flammera jest
nieco podwyższony. Zwiększony jest również wpływ układu
współczulnego na automatyzm mięśnia sercowego, co skutkuje zmienną
częstością akcji serca i częstszym niż w populacji występowaniem niemych
epizodów jego niedokrwienia [28]. U tych chorych, ściany naczyń
siatkówki charakteryzują się zwiększoną sztywnością, zmiennym
ułożeniem przestrzennym i upośledzoną zdolnością do rozkurczu
regulowanego przepływem [27].
Zespół Flammera przyczynia się do rozwoju jaskry niskiego ciśnienia.
Zaburzenia autoregulacji oraz zmienne ciśnienie perfuzji w obrębie gałki
ocznej, prowadzi do hipoksji, a tym samym potęguje lokalny stres
oksydacyjny [29]. U tych pacjentów obserwuje się zwiększoną
częstotliwość występowania krwotoków w obrębie tarczy nerwu
194
wzrokowego, aktywację astrocytów siatkówki i podwyższone wartości
ciśnienia żylnego siatkówki [28].
3.5. Choroby autoimmunologiczne
W licznych badaniach klinicznych udowodniono związek między
występowaniem
przeciwciał
antyfosfolipidowych,
a
epizodami
zakrzepowymi, nadciśnieniem płucnym, trombocytopenią, migreną
i zamknięciem naczyń siatkówki [6]. Do heterogennej grupy przeciwciał
antyfosfolipidowych (ang. antiphospholipid antibodies - APLA) zalicza się
przeciwciała antykardiolipinowe (ang. anticardiolipins antibodies –
ACLA), przeciwko β2 – glikoproteinie (ang. anti-β2-glycoprotein β2AGP) oraz fosfatydyloserynie (ang. antiphosphatidylserine antibodies –
APSA).
Związek pomiędzy występowaniem przeciwciał, a jaskrą niskiego
ciśnienia i jaskrą pierwotną otwartego kąta, został najlepiej
udokumentowany w badaniach Kremmera [29]. Okazało się, że pacjenci
z JNC mają znacznie wyższy poziom APLA oraz APSA w klasie IgG,
a w klasie IgM większe wartości APLA, ACLA oraz APSA w porównaniu
do pacjentów z POAG i grupy kontrolnej. Autorzy przypuszczają, że
zwiększenie poziomu przeciwciał w dwóch klasach – IgM i IgG może
wskazywać odpowiednio na aktywny i przewlekły proces
autoimmunologiczny.
4. Podsumowanie
Jaskra niskiego ciśnienia prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia
nerwu wzrokowego, pomimo utrzymywania się prawidłowych wartości
ciśnienia wewnątrzgałkowego. Patogeneza tego zjawiska wydaje się być
wieloczynnikowa i nadal nie została do końca poznana. W wielu badaniach
podkreśla się związek pomiędzy zmniejszeniem przepływu krwi w obrębie
gałki ocznej, upośledzeniem mechanizmów autoregulacji oraz wahaniami
ciśnienia perfuzji, a rozwojem neuropatii jaskrowej. Wskazuje się również
na rolę wolnych rodników tlenowych, produkowanych w odpowiedzi na
niedokrwienie i następująca po nim reperfuzję, które działają
neurotoksycznie na nerw wzrokowy [6÷10].
Za postęp neuropatii jaskrowej odpowiada wiele czynników
naczyniowych. Niskie ciśnienie tętnicze krwi, znaczące spadki ciśnienia
w nocy, nadmierny i nieadekwatny w stosunku do bodźca skurcz naczyń
(zimne dłonie, stopy, migreny), odgrywają znaczącą role w rozwoju jaskry
niskiego ciśnienia. Obturacyjny bezdech senny, którego mechanizm
molekularny również związany jest z wazokonstrykcją, a także obecność
195
przeciwciał antyfosfolipidowych można określić mianem nowych
czynników ryzyka JNC [12].
Na chwilę obecną, nie jest znana żadna metoda terapeutyczna
pozwalająca na wyleczenie jaskry. Stosowanie leków obniżających
ciśnienie wewnątrzgałkowe jest jedyną nieinwazyjną metodą pozwalającą
na zahamowanie progresji choroby. Poznanie mechanizmów
odgrywających rolę w rozwoju jaskry niskiego ciśnienia, pozwoli na
dokładniejsze definiowanie grup ryzyka, a tym samym wcześniejszą
diagnostykę i leczenie.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Chan P.P., Li E.Y., Tham C.C. Cost-effectiveness in the Treatment of
Glaucoma , US Ophthalmic Review 2014;7(2):131-6
Quigley H.A., Broman A.T. The number of people with glaucoma worldwide
in 2010 and 2020, The British Journal Of Ophthalmology 2006;90(3):262-7
Grabska-Liberek I., Rękas M., Skonieczna K., Wierzbowska J., ZaleskaŻmijewska A. Postępowanie w jaskrze Wytyczne Polskiego Towarzystwa
Okulistycznego,10.06.2014 [dostęp 01.03.2015]
Weinreb R.N., Aung T. , Medeiros F.A. The pathophysiology and treatment of
glaucoma: a review, The Journal of the American Medical Association
2014;311(18):1901-11
Ren R., Jona J.B., Tian G., Zhen Y., Ma K. et al. Cerebrospinal fluid pressure
in glaucoma: a prospective study, Ophthalmology 2010;117(2):259-266
Terelak-Borys B., Walczak A., Grabska-Liberek I. Vascular risk factors in
normal-tension glaucoma and techniques for evaluating ocular blood flow,
Postępy nauk medycznych 2013; XXVI( 12): 856-864
Flammer J., Mozaffarieh M.What Is the Present Pathogenetic Concept of
Glaucomatous Optic Neuropathy?, Survey of Ophthalmology 2007; 52: 162-173
Tezel G. Oxidative stress in glaucomatous neurodegeneration: mechanisms
and consequences, Progress in retinal and eye research 2006;25(5):490-513
Tezel G., Yang X., Cai J. Proteomic identification of oxidatively modified
retinal proteins in a chronic pressure-induced rat model of glaucoma,
Investigative Ophthalmology & Visual Science 2005;46(9):3177-87
Rokicki W., Kabiesz A., Romaniuk W., Związek stresu oksydacyjnego z
jaskrą, Annales Academiae Medicae Silensis 2014;68:1
Worley A., Grimmer-Somers K. Risk factors for glaucoma: what do they
really mean? Australian Journal of Primary Health 2011;17(3):233-9
Harris A., Moss A., Russia D., Misiuk-Hojło M. Aktualne poglądy na jaskrę:
naczyniowe czynniki ryzyka, Górnicki Wydawnictwo Medyczne, Wrocław
2010:33-83
Terelak-Borys B., Walczak A., Grabska-Liberek I. Vascular risk factors in
normal-tension glaucoma and techniques for evaluating ocular blood flow,
Postępy Nauk Medycznych 2013;12:856-864
196
14. Charlson M.E., de Moraes C.G., Link A., Wells M.T., Harmon G. et al.
Nocturnal systemic hypotension increases the risk of glaucoma progression,
Ophthalmology 2014;121(10):2004-12
15. Phelps C.D., Corbett J.J. Migraine and low-tension glaucoma. A casecontrol study, Investigative Ophthalmology & Visual Science
1985;26(8):1105-8
16. Pradalier A., Hamard P., Sellem E., Bringer L. Migraine and glaucoma: an
epidemiologicsurvey of French ophthalmologists, Cephalalgia 1998; 18:74-76
17. Drance S., Anderson D.R., Schulzer M., Collaborative Normal-Tension
Glaucoma Study Group Risk factors for progression of visual field
abnormalities in normal-tension glaucoma, American Journal of
Ophthalmology 2001;131: 699-708
18. Interna Szczeklika 2013, Medycyna Praktyczna, Kraków 2013:754-755
19. Antczak J., Jernajczyk W., Wichniak A., Pokorski M. Obturacyjny bezdech
senny u osób w podeszłym wieku, Gerontologia Polska 2005;13(1),14-18
20. Hasiec A., Szumowski Ł., Walczak F. Obturacyjny bezdech — senny zabójca,
Forum Medycyny Rodzinnej 2012;6(3):103-114
21. Kato M., Roberts-Thomson P., Phillips B.G., Haynes W.G., Winnicki M. et al.
Impairment of endothelium-dependent vasodilation of resistance vessels in
patients with obstructive sleep apnea, Circulation 2000;102(21):2607-10
22. Phillips B.G., Narkiewicz K., Pesek C.A., Haynes, W.G. Dyken M.E. et al.
Effects of obstructive sleep apnea on endothelin-1 and blood pressure, Journal
of hypertension 1999;17(1):61-6
23. Lanfranchi P., Somers V.A. Obstructive sleep apnea and vascular disease,
Respiratory Research 2001;2(6):315-319
24. Thurtell M.J., Bruce B.B., Newman N.J., Biousse V.An update on idiopathic
intracranial hypertension, Reviews in Neurological Diseases 2010;7(2-3):e56-68
25. Sergi M., Salerno D.E., Rizzi M., Blini M., Andreoli A., et al. Prevalence of
normal tension glaucoma in obstructive sleep apnea syndrome patients,
Journal of Glaucoma 2007;16(1):42-6
26. Kargi S.H., Altin R., Koksal M., Cart L., Cinar et F.al. Retinal nerve fibre
layer measurements are reduced in patients with obstructive sleep apnoea
syndrome, Eye 2005;19(5):575-579
27. Konieczka K., Ritch R., Traverso C.E., Kim D.M., Kook M.S. et al. Flammer
syndrome, The EPMA Journal 2014;5(1):11
28. Flammer J., Konieczka K., Flammer A.J. The primary vascular dysregulation
syndrome: implications for eye diseases, The EPMA Journal 2013;4(1):14
29. Kremmer S., Kreuzfelder E., Bachor E., Jahnke K., Selbach J.M. et al.
Coincidence of normal tension glaucoma, progressive sensorineural hearing
loss, and elevated antiphosphatidylserine antibodies, The British Journal of
Ophthalmology 2004;88(10):1259-62
197
Patogeneza i rola naczyniowych czynników ryzyka w rozwoju jaskry niskiego
ciśnienia
Streszczenie
Jaskrą określamy grupę chorób gałki ocznej, których istotą jest postępujące uszkodzenie
nerwu wzrokowego, wraz z towarzyszącymi charakterystycznymi ubytkami w polu
widzenia. Jaskra została uznana przez WHO za chorobę społeczną, jest drugą co do
częstości przyczyną ślepoty na świecie. Według statystyk choruje na nią 70 milionów osób,
do roku 2020 liczba chorych wzrośnie do blisko 80 milionów, a z powodu choroby wzrok
straci około 11,2 miliona osób. Celem pracy było przedstawienie etiopatogenezy jaskry
niskiego ciśnienia oraz podkreślenie roli naczyniowych czynników ryzyka w rozwoju
choroby. Jaskra niskiego ciśnienia prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia nerwu
wzrokowego, pomimo utrzymujących się prawidłowych wartości ciśnienia
wewnątrzgałkowego. W patogenezie choroby największe znaczenie mają naprzemienne
okresy niedokrwienia i reperfuzji, które prowadzą do uruchomienia reakcji zapalnej
i nasilenia cytotoksyczności reaktywnych form tlenu. Za postęp neuropatii jaskrowej
odpowiada wiele czynników naczyniowych. Niskie ciśnienie tętnicze krwi, znaczące spadki
ciśnienia w nocy, nadmierny i nieadekwatny w stosunku do bodźca skurcz naczyń (zimne
dłonie, stopy, migreny), odgrywają znaczącą role w rozwoju JNC. Obturacyjny bezdech
senny, oraz obecność przeciwciał antyfosfolipidowych można określić mianem nowych
czynników ryzyka JNC. Na chwilę obecną, nie jest znana żadna metoda terapeutyczna
pozwalająca na wyleczenie jaskry. Stosowanie leków obniżających ciśnienie
wewnątrzgałkowe jest jedyną nieinwazyjną metodą pozwalającą na zahamowanie progresji
choroby.
Słowa klucze: jaskra niskiego ciśnienia, skurcz naczyń
Pathogenesis and vascular risk factors for normal tension glaucoma
progression
Abstract
Glaucoma is a group of eye disorders characterized by progressive optic nerve damage with
concomitant typical visual filed loss. Glaucoma was acknowledged by WHO as a disease of
affluence and remains second leading cause of blindness. According to statistics it affects
around 70 million people. By 2020, the prevalence is projected to increase to 80 million and
11,2 million people will be blind because of it. The aim of the study was to set out normal
tension glaucoma etiopathogenesis and to emphasize vascular risk factors in disease’s
development. Despite of normal value of intraocular pressure, low tension glaucoma leads to
irreversible optic nerve damage. Alternating periods of ischemia and reperfusion play
meaningful role in pathogenesis of the disease. They lead to start the inflammatory reaction
and reactive oxygen species cytotoxicity enhancement. A large number of vascular risk
factors are responsible for glaucomatous neuropathy progression. Low blood pressure,
significant nocturnal hypotension, excessive and inappropriate to stimuli blood vessel
constriction (cold hands and feet, migraines) play meaningful role in NTG development.
Obstructive sleep apnea and antiphospholipid antibodies detection can be assessed as new
risk factors of NTG development. At the moment, there is no therapeutic option to cure
glaucoma. Using medications that lower intraocular pressure is an only non-invasive method
for suppression the disease progression.
Keywords: normal tension glaucoma, vasospasm
198
Katarzyna Król-Turmińska1, Piotr Turmiński2, Tomasz Zawiślak3
Poziom wiedzy i stosowanej profilaktyki na
temat osteoporozy wśród kobiet po 50.roku życia
1. Wprowadzenie
Osteoporoza jest chorobą systemową oraz jedną z najczęstszych chorób
układu szkieletowego człowieka. Charakteryzuje się obniżeniem masy
kostnej oraz zaburzeniami jej mikro-architektury, czego konsekwencją jest
zmniejszona wytrzymałość kości [1]. Choroba jest potocznie nazywana
„cichą złodziejką kości” ze względu na swój długotrwały przebieg bez
jakichkolwiek objawów.
Osteoporoza ściśle wiąże się z występowaniem wielorakich złamań,
które w znacznym stopniu utrudniają życie chorych, pogarszając jego
jakość oraz pośrednio wpływając na zwiększenie umieralności w wyniku
powikłań pourazowych. Dlatego też, do celów diagnostycznych zostały
opracowane różnorakie metody obejmujące pomiary gęstości tkanki
kostnej, struktury wewnętrznej szkieletu, oraz pomiary wskaźników
przebudowy kości. Wszystkie te badania pozwalają na ocenę możliwości
wystąpienia złamań i wdrożenie działań profilaktyki zapobiegawczej
osobom z grup ryzyka. Do powszechnie stosowanych badań można
zaliczyć m.in. morfologię krwi, radiogramy nasady bliższej kości udowej,
badania densytometryczne (nasady bliższej kości udowej, kości
przedramienia, trzonów kręgów), diagnostykę ultrasonograficzną kości czy
tomografię komputerową [2].
Szeroki wachlarz badań diagnostycznych umożliwia wczesne wykrycie
i skuteczne leczenie osteoporozy, jednak niespodziewane złamania wciąż
stanowią poważny problem zarówno u osób młodych jak i starszych,
powodując dłuższe unieruchomienie i ograniczenie aktywności. Szczególną
uwagę należy zwrócić na złamania występujące u osób po 40 roku życia.
Często to właśnie one są sygnałem alarmowym dla pacjenta gdyż, pozornie
1
[email protected], Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej, II Wydział
Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.umlub.pl
2
Fizjoterapii i Balneoterapii, Wydział Pielęgniarstwa i Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet
3
Fizjoterapii i Balneoterapii Wydział Pielęgniarstwa i Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet
199
niegroźny upadek powoduje złamanie lub pęknięcie kości, a w konsekwencji długotrwałe leczenie i rehabilitację. Złamanie osteoporotyczne
charakteryzuje typowa lokalizacja, tj. złamania w obrębie: nadgarstka,
biodra, żeber lub kręgosłupa. Obniżenie wytrzymałości kości wynikające
ze spadku jej gęstości oraz zmniejszenie sprawności fizycznej warunkującej większe prawdopodobieństwo upadku przyczyniają się do tego,
iż wraz z wiekiem częstotliwość występowania złamań wzrasta [2, 3].
Jednym z najbardziej niebezpiecznych typów złamania w przebiegu
osteoporozy jest złamanie szyjki kości udowej lub złamania krętarzowe
kości udowej. Przyjmuje się, że ok 25-30% osób starszych, u których
wystąpił ten typ złamania umiera w przeciągu 12 miesięcy od zaistnienia
urazu. W większości złamań osteoporotycznych tylko 1/3 chorych
odzyskuje pełną sprawność. Badania przeprowadzone w 2000 roku
wykazały, że osteoporoza była przyczyną blisko 9 mln złamań kości na
całym świecie [2, 3, 4, 5].
Dane Narodowego Funduszu Zdrowia wykazują, że w Polsce w 2005 r.
doszło do 30 tys. złamań bliższego końca kości udowej oraz 150 tys.
złamań we wszystkich pozostałych lokalizacjach kośćca. Oceniono, że
obecnie 10-letnie ryzyko wszystkich złamań dla osób w wieku 80 lat
wynosi od 11,4 do 15,4%. Z powodu zwiększenia się średniej długości
życia Polaków, liczba złamań w najbliższych latach będzie wzrastać [6].
Istotnym elementem profilaktyki i prewencji osteoporozy jest edukacja
odnośnie stylu życia, aktywności fizycznej i prawidłowej diety. Działania
profilaktyczne rozpoczęte odpowiednio wcześniej pozwolą minimalizować
negatywny wpływ choroby na organizm oraz uchronią przed groźnymi
skutkami powikłań [2].
2. Cel pracy
Celem pracy było określenie poziomu wiedzy oraz profilaktyki na temat
osteoporozy u kobiet po 50.roku życia mieszkających na terenie
województwa Lubelskiego.
Badania zostały przeprowadzone od września 2013 do stycznia 2014
roku na grupie 100 kobiet powyżej 50.roku życia zamieszkujących obszar
województwa Lubelskiego. Średnia wieku respondentek wyniosła 63,2 lat.
Do badań wykorzystano kwestionariusz ankiety własnego autorstwa
składający się z 25 pytań. Poziom wiedzy został oceniony za pomocą
następujących przedziałów punktowych: 0-3 pkt poziom niedostateczny, 46 dostateczny, 7-10 dobry, 11 i więcej poziom bardzo dobry. Za każdą
prawidłowo wskazaną odpowiedz respondent otrzymywał 1 punkt. Na
200
Poziom wiedzy i stosowanej profilaktyki na temat osteoporozy wśród kobiet po 50.roku życia
potrzeby badania ankietowane przypisano do dwóch grup zawodów tj.
medycznych (n=12) i niemedycznych (n=88). Uzyskane wyniki badań
poddano analizie statystycznej. Wartości analizowanych parametrów
przedstawiono przy pomocy liczności i odsetka. Do wykrycia istnienia
różnic pomiędzy porównywanymi grupami użyto testu Chi2. Przyjęto
poziom istotności p<0,05 wskazujący na istnienie istotnych statystycznie
różnic lub zależności. Bazę danych i badania statystyczne przeprowadzono
w oparciu o oprogramowanie komputerowe Statistica 10 (StatSoft, Polska).
4. Analiza wyników
Analiza zebranego materiału badawczego wykazała, że większość
ankietowanych zna prawidłowe określenia dotyczące osteoporozy. Bardzo
dobry poziom wiedzy nt. osteoporozy uzyskało ponad 57% respondentów
(Tabela 1).
Tabela 1. Znajomość definicji osteoporozy u ankietowanych (n=100)
Liczba badanych (n=100)
Poziom wiedzy
Liczba punktów
N
Odsetek
[%]
Niedostateczny
0-3 p
6
6
Dostateczny
4-6p
9
9
Dobry
7-10p
28
28
Bardzo dobry
>10p
57
57
Przeprowadzone badania wykazały, że wiedza ankietowanych na temat
objawów osteoporozy jest bardzo rozproszona. Respondenci w podobnym
odsetku zostali zakwalifikowani do wszystkich poziomów wiedzy (Tabela 2).
Tabela 2. Poziom wiedzy ankietowanych na temat objawów osteoporozy.
Poziom wiedzy
Liczba punktów
N
Odsetek [%]
Niedostateczny
0-3 p
23
23
Dostateczny
4-6p
22
22
Dobry
7-10p
28
28
Bardzo dobry
>10p
27
27
201
Analiza statystyczna wyników badań, wykazała istotną zależność
między rodzajem wykonywanego zawodu a poziomem wiedzy na temat
objawów osteoporozy. Ankietowani wykonujący zawód medyczny częściej
posiadali wiedzę o objawach osteoporozy na wyższym poziomie niż osoby
pracujące w zawodach niemedycznych (Tabela 3).
Tabela 3. Rodzaj wykonywanego zawodu a poziom wiedzy na temat objawów osteoporozy.
Zawód
Poziom wiedzy
Medyczny (n=12)
Niemedycz. (n=88)
N
Odsetek [%]
N
Odsetek [%]
Niedostateczny
2
16,67
21
23,86
Dostateczny
5
41,67
17
19,32
Dobry
0
0
28
31,82
Bardzo dobry
5
41,67
22
25,00
Analiza
statystycz
na
p=0,049
Analiza materiału badawczego wykazała, że ponad 49% (n=49)
respondentów bardzo dobrze zna czynniki powodujące osteoporozę.
Niedostatecznym
poziomem
wiedzy
na
temat
czynników
osteoporotycznych wykazało się 14% (n=14) respondentów.
Tabela 4. Poziom
osteoporotycznych
wiedzy
ankietowanych
na
temat
występowania
czynników
Poziom wiedzy
Liczba punktów
N
Odsetek
[%]
Niedostateczny
0-3 p
14
14
Dostateczny
4-6p
11
11
Dobry
7-10p
26
26
Bardzo dobry
>10p
49
49
Interpretacja zebranego materiału badawczego wykazała, że 65% (n=65)
respondentów posiada wiedzę o dziennym zapotrzebowaniu organizmu na
wapń na poziomie niedostatecznym, 24 ankietowanych wykazało się
wiedzą na poziomie bardzo dobrym.
202
Tabela 5. Poziom wiedzy ankietowanych na temat dziennego zapotrzebowania organizmu
w wapń.
Poziom wiedzy
Liczba punktów
N
Odsetek
[%]
Niedostateczny
0-3 p
65
65
Dostateczny
4-6p
7
7
Dobry
7-10p
4
4
Bardzo dobry
>10p
24
24
między rodzajem wykonywanego zawodu a poziomem wiedzy
ankietowanych na temat dziennego zapotrzebowania organizmu w wapń.
Osoby wykonujące zawód niemedyczny częściej posiadały niedostateczny
poziom wiedzy na temat dziennego zapotrzebowania na wapń niż osoby
pracujące w służbie zdrowia (Tabela 6).
Tabela 6. Poziom wiedzy ankietowanych na temat dziennego zapotrzebowania w wapń
a rodzaj wykonywanego zawodu
Zawód
Poziom wiedzy
Medyczny (n=12)
Niemedycz. (n=88)
N
Odsetek [%]
N
Odsetek [%]
Niedostateczny
4
33,3
61
69,32
Dostateczny
3
25
4
4,5
Dobry
0
0
4
4,5
Bardzo dobry
5
41,67
19
21,59
Analiza
statystycz
na
p=0,013
Analiza zebranego materiału badawczego wykazała, że 48% (n=48)
ankietowanych charakteryzowało się bardzo dobrym poziomem wiedzy na
temat czynników poprawiających wchłanianie wapnia, niedostateczny
poziom wiedzy zaobserwowano u 36% (n=36) respondentów (Tabela 7).
203
Tabela 7. Poziom wiedzy ankietowanych na temat czynników poprawiających wchłanianie
wapnia.
Poziom wiedzy
Liczba punktów
N
Odsetek
[%]
Niedostateczny
0-3 p
36
36
Dostateczny
4-6p
8
8
Dobry
7-10p
8
8
Bardzo dobry
>10p
48
48
Analiza wyników badań nie wykazała istotnej statystycznie zależności
między wykonywanym zawodem a poziomem wiedzy na temat czynników
poprawiających wchłanianie wapnia. Respondenci z obydwu grup posiadali
podobny poziom wiedzy w tym temacie (Tabela 8).
Tabela 8. Poziom wiedzy ankietowanych na temat czynników poprawiających wchłanianie
wapnia a rodzaj wykonywanego zawodu.
Zawód
Poziom wiedzy
Medyczny (n=12)
Analiza
statystyczna
Niemedycz. (n=88)
N
Odsetek [%]
N
Odsetek [%]
Niedostateczny
1
8,3
35
39,7
Dostateczny
1
8,3
7
7,95
Dobry
0
0
8
9,09
Bardzo dobry
10
83,3
38
43,18
p=0,056
Przeprowadzone badania wykazały, że 72% (n=72) ankietowanych
bardzo dobrze zna produkty bogate w wapń i potrafi je wskazać (Tabela 9).
Tabela 9. Poziom wiedzy ankietowanych na temat produktów bogatych w wapń.
Poziom wiedzy
Liczba punktów
N
Odsetek [%]
Niedostateczny
0-3 p
11
11
Dostateczny
4-6p
14
14
Dobry
7-10p
3
3
Bardzo dobry
>10p
72
72
204
W wyniku analizy zebranego materiału badawczego zaobserwowano, że
92% (n=92) respondentów posiada bardzo dobry poziom wiedzy na temat
profilaktyki osteoporozy, 3 badanych wykazało się znajomością tematyki
na poziomie niedostatecznym (Tabela 10).
Tabela 10. Poziom wiedzy ankietowanych na temat profilaktyki osteoporozy
Poziom wiedzy
Liczba punktów
N
Odsetek
[%]
Niedostateczny
0-3 p
3
3
Dostateczny
4-6p
2
2
Dobry
7-10p
3
3
Bardzo dobry
>10p
92
92
Analiza materiału badawczego wykazała, że 71% (n=71) ankietowanych
dobrze lub bardzo dobrze zna zalecane badania w profilaktyce osteoporozy,
15% (n=15) respondentów posiada wiedze na temat zalecanych badań
profilaktycznych na poziomie niedostatecznym (Tabela 11).
Tabela 11. Poziom wiedzy ankietowanych na temat zalecanych badań w profilaktyce
osteoporozy
Poziom wiedzy
Liczba punktów
N
Odsetek [%]
Niedostateczny
0-3 p
15
15,00
Dostateczny
4-6p
14
14,00
Dobry
7-10p
17
17,00
Bardzo dobry
>10p
54
54,00
Interpretacja zebranego materiału badawczego wykazała, że 77% (n=77)
badanych posiada wiedzę na temat zalecanych form aktywności fizycznej w
przebiegu osteoporozy na poziomie bardzo dobrym, 11 ankietowanych zostało
zakwalifikowanych do poziomu o niedostatecznej wiedzy (Tabela 12).
205
Tabela 12. Poziom wiedzy ankietowanych na temat zalecanych form aktywności fizycznej
w przebiegu osteoporozy.
Poziom wiedzy
Liczba punktów
N
Odsetek
[%]
Niedostateczny
0-3 p
11
11
Dostateczny
4-6p
3
3
Dobry
7-10p
9
9
Bardzo dobry
>10p
77
77
Analiza wyników badań, wykazała istotną statystycznie zależność,
między wiedzą na temat zalecanych form aktywności fizycznej
w przebiegu osteoporozy a posiadanym wykształceniem. Osoby, które
posiadały wykształcenie podstawowe, rzadziej charakteryzowały się bardzo
dobrym poziomem wiedzy w tym zagadnieniu. Wykształcenie średnie
i wyższe determinowały dobry lub bardzo dobry poziom wiedzy
o zalecanych formach aktywności w osteoporozie (Tabela 13).
Tabela 13. Wykształcenie ankietowanych a poziom wiedzy na temat zalecanych form
aktywności fizycznej w przebiegu osteoporozy.
Wykształcenie
Poziom
wiedzy
Podstaw.(n=23)
Średnie (n=49)
Wyższe (n=28)
Odsetek
N
[%]
N
Odsetek [%]
N
Odsetek [%]
Niedost.
5
21,74
13
26,53
9
32,14
Dostat.
7
30,43
6
12,24
3
10,71
Analiza
statyst.
p=0,009
Dobry
8
34,78
5
10,2
8
28,57
B.dobry
3
13,04
25
51,02
8
28,57
Respondenci w ponad połowie (55%, n=55), posiadali niedostateczną
wiedzę na temat leków i substancji zmniejszających ryzyko złamań, 11%
(n=11) ankietowanych uzyskało 10 lub więcej punktów w teście wiedzy
o tym zagadnieniu (Tabela 14).
206
Tabela 14. Poziom wiedzy ankietowanych na temat leków i substancji zmniejszających
ryzyko złamań.
Poziom wiedzy
Liczba punktów
N
Odsetek
[%]
Niedostateczny
0-3 p
55
55
Dostateczny
4-6p
26
26
Dobry
7-10p
8
8
Bardzo dobry
>10p
11
11
między rodzajem wykonywanego zawodu a poziomem wiedzy na temat
leków i substancji zmniejszających ryzyko złamań. Osoby wykonujące
zawód medyczny istotnie częściej posiadały wiedzę na temat leków
zmniejszających ryzyko złamań na poziomie bardzo dobrym niż osoby
pracujące w zawodach niemedycznych (Tabela 15).
Tabela 15. Poziom wiedzy ankietowanych na temat leków i substancji zmniejszających
ryzyko złamań a rodzaj wykonywanego zawodu.
Zawód
Poziom wiedzy
Medyczny (n=12)
Niemedycz. (n=88)
N
Odsetek [%]
N
Odsetek [%]
Niedostateczny
4
33,33
51
57,95
Dostateczny
2
16,67
24
27,27
Dobry
3
25,00
5
5,68
Bardzo dobry
3
25,00
8
9,09
Analiza
statystyczna
p=0,029
4. Dyskusja
Szkielet dorosłego człowieka zbudowany jest z 206 kości. Wzrastanie
zarówno na długości jak i grubości kości we wszelkich rodzajach
osteogenezy odbywa się wyłącznie przez przewarstwianie dzięki działaniu
komórek kościotwórczych. Kości tworzą szkielet i razem ze stawami
składają się na bierny aparat ruchu, który jest poruszany przez mięśnie.
Masa świeżego, niemacerowanego kośćca u mężczyzn wynosi ok. 12 kg,
u kobiety ok.10 kg wraz ze szpikiem, który waży ok. 2,5 kg [7, 8].
We wczesnym dzieciństwie i młodzieńczym wieku dochodzi do
szybkiego liniowego i proporcjonalnego wzrostu szkieletu, gdzie maximum
zostaje osiągnięte przed ukończeniem 20 roku życia. Następnie procesy
resorpcji i odbudowy przebiegają w takim samym stopniu dążąc do
207
równowagi między sobą, ale ok. 40 roku życia zaczyna się proces utraty
masy kostnej i trwa on aż do śmierci. Resorpcja ulega znacznemu
przyśpieszeniu u kobiet w okresie menopauzy. Szacunkowo kobieta
podczas całego swojego życia traci ok 50% masy kostnej kości gąbczastej
i około 35% kości zbitej, mężczyzna natomiast około 1/3 wyżej podanych
wartości. Postępujący ubytek masy kostnej, osłabienie struktury
przestrzennej kości oraz zwiększona podatność na złamania to określenia
charakteryzujące osteoporozę [9].
W badaniach własnych odnotowano, że większość ankietowanych
posiada wiedzę na temat definicji osteoporozy na poziomie bardzo dobrym.
Fakt ten można uznać za dobry prognostyk, gdyż znajomość definicji
choroby będzie wpływać na świadomość ewentualnego leczenia
i zapobiegania powikłaniom. Badania Podbielskiej [10] na temat
znajomości definicji osteoporozy wykazały, iż poziom wiedzy kobiet
zamieszkujących miasta na terenie Powiatu warszawsko-zachodniego jest
wyższy niż mieszkanek wsi z tego samego powiatu. Mieszkanki miasta
jedynie w ok. 8% uzyskały wynik bardzo dobry, natomiast żadna z kobiet
zamieszkujących wieś nie wykazała się wiedzą na tym poziomie.
Rozbieżności wyników w badaniach własnych i badaniach Podbielskiej
[10] może wynikać z różnicy w doborze grupy oraz zastosowania innego
kwestionariusza oceny.
Badania przeprowadzone przez agencję badawczą TNS OBOP na
terenie całego kraju, na grupie 300 kobiet wykazały, iż 91 % badanych wie,
że osteoporoza to choroba metaboliczna kości, znacznie zwiększająca
ryzyko złamań. W badaniach TNS OBOP stwierdzono również, że kobiety
zdają sobie sprawę z zagrożenia tą choroba, lecz tylko, co piąta, wykonała
badania diagnostyczne w celu ewentualnego wykrycia choroby [11]. Wynik
badań własnych są zbieżne z rezultatami uzyskanymi przez TNS OBOP.
W badaniach własnych wykazano, że 92% respondentek posiada wiedzę na
temat profilaktyki osteoporozy na poziomie bardzo dobrym oraz
dodatkowo świadomość badań profilaktycznych u przebadanych kobiet jest
także na bardzo dobrym poziomie.
Kość stale poddawana jest procesom resorpcji i tworzenia. Za przebieg
obu tych procesów odpowiedzialny jest zespół komórek nazywany
jednostką przebudowy kości. Na powierzchni kości korowej jak
i beleczkowej usytuowane są liczne jednostki przebudowy znajdujące się
w różnych fazach cyklu. Gdy dojdzie do aktywacji resorpcji rozpoczyna się
cały cykl przebudowy, który zakończony jest przez osteoblasty nowej
kości. W normalnych warunkach proces przebiega zawsze w kierunku od
resorpcji do odbudowy. Przeciętnie proces ten trwa od 3 do 6 miesięcy
z przewagą procesów formowania. Wpływ na cały cykl mogą mieć
substancje farmakologiczne [3].
208
W wynikach badań własnych zauważono, że 92% badanych bardzo
dobrze zna zagadnienia związane z profilaktyką osteoporozy. Mniejszą
wiedzą ankietowani wykazali się w odniesieniu do znajomości zalecanych
badań profilaktycznych, 54% respondentów posiadało wiedzę w tym
temacie na bardzo dobrym poziomie. Znajomość zalecanych badań
profilaktycznych jest wiedzą specjalistyczną, dlatego też mniejsza liczba
osób wykazujących się wiedzą w tym zagadnieniu na bardzo dobrym
poziomie nie jest zaskoczeniem. Wyniki badań Górskiego i wsp. [12],
oceniające społeczną świadomość zagrożenia osteoporozą przeprowadzone
na grupie 501 osób, wykazały, że jedynie 29,54% miało wykonane badanie
densytometryczne [12]. Ogólnopolskie badania przeprowadzone przez TNS
OBOP wykonane na 300 kobietach wykazały, że 75% badanych nigdy nie
wykonało pomiaru gęstości kości [11]
Do profilaktyki i prewencji osteoporozy, można również zaliczyć
właściwą aktywność fizyczną. Prawidłowo wykonywana aktywność
fizyczna stanowi również bardzo istotny element leczenia. Intensywność
uprawiania sportu w przebiegu osteoporozy jest ściśle zależna od stadium
choroby oraz możliwości pacjenta. W wynikach badań własnych wykazano
istotną statystycznie zależność, między wykształceniem, a poziomem
wiedzy na temat zalecanych form aktywności w przebiegu osteoporozy.
Bardzo dobry poziom wiedzy na temat aktywności fizycznej w
osteoporozie był determinowany przez wykształcenie. Osoby posiadające
wykształcenie, co najmniej średnie lepiej potrafiły wybrać właściwe formy
aktywności fizycznej dla osób chorujących na osteoporozę niż respondenci
z wykształceniem podstawowym. W badaniach Szczygielskiej i wsp. [13]
przeprowadzonych w 2000 roku, wśród 120 pacjentów Kliniki Ortopedii
Centralnego Szpitala Klinicznego WAM w Warszawie, na temat wiedzy
o osteoporozie i stylu życia osób hospitalizowanych z powodu złamań
i przewlekłych chorób narządu ruchu wykazały, że blisko 86% badanych
nie uprawiało żadnej gimnastyki, a 26,7% miało duże ograniczenie
sprawności fizycznej głównie z powodu dolegliwości bólowych. Właściwe
dozowanie i prawidłowy dobór ćwiczeń ruchowych wspomagają terapię
farmakologiczną oraz ułatwiają codzienne funkcjonowanie osób chorych.
Istotnym elementem profilaktyki i leczenia osteoporozy jest Przyjmowanie prawidłowej ilości wapnia w diecie. Dieta pacjentów ze zwiększonym ryzykiem osteoporozy powinna zawierać 1500 mg wapnia dziennie.
Można go dostarczyć z produktów spożywczych lub z suplementów diety.
Jednorazowo organizm przyswaja tylko około 500 mg wapnia, tak więc
jego spożycie powinno być rozłożone w ciągu dnia. Biodostępność wapnia
z pożywienia jest zróżnicowana. Odpowiednie spożycie produktów
mlecznych jest najlepszym sposobem pokrycia zapotrzebowania na ten
pierwiastek. Wapń w nich zawarty ma dobrą przyswajalność. Dobrym
209
źródłem wapnia jest pieczywo pełnoziarniste, dobrze przyswajalny jest
również wapń z nasion soi i warzyw liściastych np. brokułów, lecz zasady
tej nie zastosujemy przy szpinaku i innych warzywach zawierających kwas
szczawiowy [9].
Przy niewielkim spożyciu wapnia jego wchłanianie odbywa się przez
transport aktywny za pośrednictwem witaminy D. Wzrost pobierania
wapnia powyżej 500 mg na dobę powoduje dołączenie się transportu przez
bierną dyfuzję, co zwiększa efektywność wchłaniania. Wiele czynników
wpływa na proces absorpcji wapnia. Absolutnie niezbędna jest tu aktywna
forma witaminy D. Odpowiednie spożycie białka, dostarczającego aminokwasów biorących udział w transporcie tego składnika przez ścianę
jelitową, odgrywa również istotną rolę. Laktoza obecna w mleku po strawieniu ułatwia transport wapnia, dlatego też osoby cierpiące na brak enzymu rozkładającego laktozę są bardziej narażone na niedobory wapnia [9].
Analiza badań własnych wykazała, że osoby wykonujące zawód
medyczny posiadały wiedzę o dziennym zapotrzebowaniu organizmu
w wapń na wyższym poziomie niż osoby pracujące w pozostałych
zawodach. Opracowanie statystyczne wykazało, że rodzaj wykonywanego
zawodu determinował poziom wiedzy ankietowanych na temat właściwego
zapotrzebowania organizmu w wapń.
W badaniach przeprowadzonych przez Instytut Matki i Dziecka we
współpracy z fundacją NUTRICA przeprowadzonych w 2011 roku
wynika,że 56% respondentek podaje mleko lub produkty mleczne dzieciom
w ilości mniejszej niż zalecana. Prawie połowa respondentek nie słyszała
o nowych zaleceniach żywieniowych, a prawie ¼ nie pamięta, czy miała
z nimi kontakt. Z badań wynika, że dieta aż 80% dzieci między 1. a 3.
rokiem życia zawiera za mało witaminy D i wapnia [14].
Ujemny bilans wapniowy wynika nie tylko z nieadekwatnego do
potrzeb spożycia i zaburzeń wchłaniania, ale również ze zwiększonych strat
tego pierwiastka. Starsze kobiety tracą około 100 mg więcej wapnia
z moczem niż kobiety przed menopauzą. Dieta bogata w sód znacznie
zwiększa wydalanie wapnia [6]. Badania Mędreli-Kuder i wsp. [15], które
porównały odżywianie kobiet z prawidłową i obniżona masą kostną,
przeprowadzone na grupie 100 kobiet w Małopolskim Centrum Medycznym w Krakowie wykazały, że kobiety z osteopenią częściej niż osoby
zdrowe uwzględniały dietę typowo mięsną czy roślinną. W blisko 82%
ankietowane bez objawów osteoporozy deklarowały częstsze spożycie
w dzieciństwie produktów zawierających wapń, natomiast wśród kobiet
z osteopenią spożywanie w latach młodzieńczych produktów mlecznych
i z dużą zawartością wapnia deklarowało blisko 59% badanych.
Świadomość spożywania już od najmłodszych lat produktów wysoko
wapniowych, odgrywa bardzo ważną rolę we wczesnej profilaktyce
210
osteoporozy. Z wyżej wymienionych badań wynika, że osoby spożywające
w młodości produkty zawierające wapń, zmniejszały ryzyko zachorowania
na osteoporozę w latach późniejszych. W badaniach własnych odnotowano,
że 72% ankietowanych kobiet posiada wiedzę o produktach bogatych
w wapń na bardzo dobrym poziomie. Fakt tak dobrej znajomości
produktów wysoko wapniowych należy oceniać pozytywnie, ponieważ
świadomy wybór produktów z większą zawartością wapnia pozwala
pacjentom prawidłowo bilansować dietę i prowadzić właściwą profilaktykę
osteoporozy. Jednak spożywanie pokarmów mlecznych powinno być
dostosowane do zapotrzebowania organizmu, ponieważ nadmierne
spożywanie nabiału może skutkować zakwaszeniem organizmu, a to z kolei
uruchomi mechanizm obronny ustroju i w celu uniknięcia skutków
zakwaszenia wapń będzie usuwany z magazynów kostnych.
5. Wnioski
1. Większość ankietowanych zna prawidłowe określenia dotyczące
osteoporozy.
2. Ankietowani wykonujący zawód medyczny częściej posiadali
wiedzę o objawach osteoporozy na wyższym poziomie niż osoby
pracujące w zawodach niemedycznych.
3. Osoby wykonujące zawód niemedyczny częściej posiadały
niedostateczny poziom wiedzy na temat dziennego zaporzebowania na wapń oraz leków zmniejszających ryzyko złamań
kości, niż osoby pracujące w służbie zdrowia.
4. Ankietowani bardzo dobrze znają produkty bogate w wapń.
5. Respondenci posiadają bardzo dobry poziom wiedzy na temat
profilaktyki osteoporozy.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Jakimowicz- Klein B.: Dieta w osteoporozie, Astrum. Wrocław 2012
Guła Z. Korkosz M.:Osteoporoza u osób w wieku podeszłym — patogeneza,
ocena ryzyka złamań i skuteczność przeciwzłamaniowa leków, Gerontologia
Polska2010; 18: 107-113
Smith R. Harrison J. Cooper C.: Osteoporoza, Medycyna Praktyczna. Kraków
2000
Kiwerski J.: Rehabilitacja Medyczna, PZWL. Warszawa 2007
Lorenc R. Olszyński W.: Osteoporoza Poradnik dla lekarzy, Biuro Gamma.
Warszawa 2006
Jarosz M.: Osteoporoza, PZWL. Warszawa 2010
Bochenek A.: Anatomia Człowieka, Tom I. PZWL. Warszawa 2008
Aleksandrowicz R.: Mały atlas anatomiczny, PZWL. Warszawa 2003
Kaczmarczyk P. Osteoporoza, KOLPAP. Kielce 2010
211
10. Podbielska M., Sokołowski K., Sokołowska M.: Ocena poziomu wiedzy na
temat osteoporozy i stosowanej profilaktyki wśród kobiet po 50 roku życia, W:
Buraczyński J. (red.): Zeszyty Naukowe. WSSP. Lublin 2013;17:87-96
11. http://www.biomedical.pl/aktualnosci/co-polki-wiedza-o-osteoporozienajnowsze-wyniki-badan-tns-obop-2749.html
12. Górski R., Chmielewski D., Zgoda M.: Ocena społecznej świadomości
zagrożenia osteoporozą na podstawie ankiety celowanej, Ortopedia,
Traumatologia, Rehabilitacja 2006: 6(6), 627-632
13. Szczygielska-Majewska M., Papis E.: Styl życia a osteoporoza, UMCS. Lublin
2012, 241-246
14. Kompleksowa ocena sposobu żywienia dzieci w wieku 13-36 miesięcy, Wyniki
badań 2010-2011, H. Weker, M. Barańska (red.). Instytut Matki i Dziecka.
Warszawa 2011
15. http://www.ptfarm.pl/pub/File/bromatologia_2011/3/415-419.pdf
Poziom wiedzy i stosowanej profilaktyki na temat osteoporozy
wśród kobiet po 50 roku życia
Streszczenie
Wstęp. Osteoporoza jest chorobą systemową oraz jedną z najczęstszych chorób układu
szkieletowego człowieka. Charakteryzuje się obniżeniem masy kostnej oraz zaburzeniami jej
mikro-architektury, czego konsekwencją jest zmniejszona wytrzymałość kości [1]. Choroba
jest potocznie nazywana „cichą złodziejką kości” ze względu na swój długotrwały przebieg
bez jakichkolwiek objawów. Istotnym elementem profilaktyki i prewencji osteoporozy jest
edukacja odnośnie stylu życia, aktywności fizycznej i prawidłowej diety. Działania
profilaktyczne rozpoczęte odpowiednio wcześniej pozwolą minimalizować negatywny wpływ
choroby na organizm oraz uchronią przed groźnymi skutkami powikłań.
Cel pracy.Celem pracy było określenie poziomu wiedzy oraz profilaktyki na temat
osteoporozy u kobiet po 50.roku życia mieszkających na terenie województwa Lubelskiego.
Materiały i metody.Badania zostały przeprowadzone od września 2013 do stycznia 2014 roku
na grupie 100 kobiet powyżej 50.roku życia zamieszkujących obszar województwa
lubelskiego. Średnia wieku respondentek wyniosła 63,2 lat. Do badań wykorzystano
kwestionariusz ankiety własnego autorstwa składający się z 25 pytań. Poziom wiedzy został
oceniony za pomocą następujących przedziałów punktowych: 0-3 pkt poziom niedostateczny,
4-6 dostateczny, 7-10 dobry, 11 i więcej poziom bardzo dobry. Za każdą prawidłowo
wskazaną odpowiedz respondent otrzymywał 1 punkt. Na potrzeby badania ankietowane
przypisano do dwóch grup zawodów tj. medycznych (n=12) i niemedycznych (n=88).
Wyniki.Analiza zebranego materiału badawczego wykazała, że większość ankietowanych
zna prawidłowe określenia dotyczące osteoporozy. Bardzo dobry poziom wiedzy nt.
osteoporozy uzyskało ponad 57% respondentów. Analiza statystyczna wyników badań,
wykazała istotną zależność między rodzajem wykonywanego zawodu a poziomem wiedzy
na temat objawów osteoporozy. Ankietowani wykonujący zawód medyczny częściej
posiadali wiedzę o objawach osteoporozy na wyższym poziomie niż osoby pracujące w
zawodach niemedycznych. Przeprowadzone badania wykazały, że 72% (n=72)
ankietowanych bardzo dobrze zna produkty bogate w wapń i potrafi je wskazać.
Wnioski. 1. Respondenci posiadają bardzo dobry poziom wiedzy na temat profilaktyki
osteoporozy. 2. Większość ankietowanych zna prawidłowe określenia dotyczące
osteoporozy.
Słowa kluczowe:osteoporoza, profilaktyka
212
The level of knowledge and applied prevention of osteoporosis among women
over the age of 50
Abstract
Introduction. Osteoporosis is a systemic disease and one of the most common skeletal
system diseases of man. It is characterized by a decrease in bone mass and disorders in its
micro-architecture, which consequently leads to reduced bone strength [1]. Because of its
long-running process without giving any symptoms, the disease is commonly called a "silent
thief bones". An essential part of prevention of osteoporosis is education about lifestyle,
physical activity, and proper diet. When started in advance, prevention efforts will allow
minimizing the negative impact of the disease on the body and protect it against dangerous
effects of potential complications.
Aim. The aim of the study was to determine the level of knowledge and prevention of
osteoporosis among women over the age of 50 living in Lubelskie province.
Materials and methods. The research was conducted from September 2013 to January 2014
on a group of 100 women over the age of 50 area of Lubelskie province. The average age of
the respondents was 63.2. The research was carried out using the method of a sampling
survey with an author-prepared questionnaire, which consisted of 25 questions. The level of
knowledge was assessed by the following point ranges: 0-3 points – an insufficient level of
knowledge, 4-6 points – a sufficient level of knowledge, 7-10 – a good level of knowledge,
11 and more – a very good level of knowledge. For each correctly chosen answer, the
respondent received 1 point. For the purposes of the study, the surveyed were assigned into
two occupational groups: health service employees (n = 12) and employees not connected
with health service (n = 88).
Results. Analysis of the collected research material showed that a majority of respondents
knew the correct terms connected with osteoporosis. More than 57% of respondents had a
very good level of knowledge about osteoporosis. Statistical analysis of the results showed a
significant correlation between the type of profession and the level of knowledge about the
symptoms of osteoporosis. Respondents of the medical profession more often had a higher
level of knowledge about symptoms of osteoporosis than those working in non-medical
professions. The survey research showed that 72% (n=72) of the respondents knew calciumrich products very well and could indicate them.
Conclusions. 1. The respondents have a very good level of knowledge about the prevention
of osteoporosis. 2. A majority of respondents know the correct terms concerning
osteoporosis.
Keywords: osteoporosis, prevention
213
Paula Musiał1, Monika Michalik2, Piotr Stępień3, Michał Rżany4
Proces samoistnego gojenia więzadła pobocznego
piszczelowego – rehabilitacja a medycyna
regeneracyjna
1. Wstęp
Więzadło poboczne piszczelowe (łac. ligamentum collaterale tibiale) to
jedno z więzadeł stawu kolanowego. Przyczepia się ono do nadkłykcia
przyśrodkowego kości udowej, przebiega ku dołowi, kończąc się
przyczepem do części przyśrodkowej brzegu podpanewkowego i dalej do
kości piszczelowej. Jest zrośnięte z torebką stawową i łąkotką przyśrodkową
[1]. Wraz z więzadłem krzyżowym przednim (ACL) wchodzi w skład
kompleksu przednio-przyśrodkowego stawu kolanowego [2].
Częstym urazem związanym z obiema strukturami jest nazywana
w ortopedii Triada O’Donoghue’a – tak zwana nieszczęśliwa triada, do
której dochodzi podczas ruchu odwiedzenia, zgięcia i rotacji wewnętrznej
kości udowej względem piszczeli. Powoduje ona uszkodzenie struktur
strony przyśrodkowej stawu, więzadła ACL i łąkotki przyśrodkowej.
Podczas uszkodzenia MCL ulegnie naderwaniu w miejscu przyczepu do
kości (piszczelowej lub udowej) albo w części ścięgnistej. Uszkodzenie
więzadła pobocznego piszczelowego całościowe (całkowite zerwanie) jest
jednak rzadkością, w związku z czym metody terapeutyczne pozostają do
określenia indywidualnie. Najbardziej napięte więzadło przyśrodkowe
stawu kolanowego jest podczas ruchu wyprostu, pełni ono funkcję
zablokowania nadmiernej rotacji do zewnątrz. W wyniku rehabilitacji jego
włókna są w stanie się odbudować [3]. Pojawia się wiele metod
terapeutycznych zarówno inwazyjnych jak i nieinwazyjnych. Celem tej
1
[email protected], Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Wydział Nauk
o Zdrowiu, Katedra Fizjoterapii, Zakład Medycyny Sportowej i Fizjologii Wysiłku
Fizycznego
2
Fizycznego
3
[email protected], Uniwersytet Marii Curie-Skłodowskiej w Lublinie, Wydział
Biologii i Biotechnologii
4
Fizycznego
214
– rehabilitacja a medycyna regeneracyjna
pracy jest przedstawienie metod mających na celu leczenie uszkodzeń
więzadła pobocznego piszczelowego.
2. Stopnie uszkodzenia więzadeł
Skala skręceń (wg Dziak A.):
 Pierwszy stopień to niewielkie uszkodzenie, nie przekracza 1/3
przerwania włókien, towarzyszy mu niewielkie ograniczenie
funkcji ruchowej [5]. Szpara stawowa rozwiera się przyśrodkowo
poniżej 5 mm;
 Drugi stopień obejmuje (1/2–2/3) zerwania. Objawy dodatkowo
obejmują obrzęk po stronie uszkodzonej, małą niestabilność
i krwawy wylew [5]. Rozwarcie szpary stawowej 5-10 mm;
 Do trzeciego stopnia zaliczamy przerwanie całego więzadła
z objawami obrzęku, dużej niestabilności i krwawego wylewu. Zdjęcia
stresowe obrazują rozwarcie szpary stawowej na ponad 10 mm.
W następstwie uszkodzenia więzadła pojawia się wspomniany
wcześniej narastający obrzęk, który utrudnia badanie poszkodowanego
i określenie stopnia uszkodzenia. Korzystne jest więc dokonanie badania
ultrasonograficznego czy badania klinicznego w znieczuleniu.
Inny podział uszkodzenia więzadeł dzieli je (wg 3. Gaździk T. Sz.) na:
 częściowe – powodujące destabilizację stawu
 całkowite – w tym przypadku wymagane jest bezwzględne unieruchommienie przy użyciu ortezy czy opatrunku gipsowego [3, 4].
3. Częstość uszkodzenia więzadła MCL
Lokalizacja stawu kolanowego pomiędzy dwiema długimi dźwigniami
(podudzie i udo) przyczynia się do częstego narażenia na bezpośrednie lub
pośrednie uszkodzenia. Częstość ta rośnie na przestrzeni ostatnich lat, co
ma związek z rozwojem motoryzacji czy zwiększonym zainteresowaniem
sportem, przede wszystkim ekstremalnym. Dyscypliny sportowe łączące się
najczęściej z uszkodzeniem w obrębie kolana to: piłka nożna, sporty walki,
narciarstwo, lekkoatletyka czy futbol amerykański [4]. Przykładowo uraz
od strony bocznej przy zgiętym kolanie prowadzi do uszkodzenia, a czasem
nawet zerwania więzadła MCL.
Więzadła stanowią najsilniejszą część aparatu torebkowowięzadłowego. Gdy dojdzie do przekroczenia przez siłę działającą na nie
ich wytrzymałości, uszkodzeniu ulegną również inne części stawu
kolanowego, takie jak błona maziowa czy torebka stawowa. Główną
funkcją więzadeł jest zapewnienie stabilizacji i wspomaganie wykonywania
prawidłowego ruchu w stawie. Pomagają ustawić kość w prawidłowej
pozycji, stwarzają warunki pracy mięśniom. W zestawieniu częstości
215
uszkodzeń aparatu więzadłowego kolana na pierwsze miejsce wysuwa się
właśnie więzadło poboczne piszczelowe [5].
Według statystyk rocznie odnotowuje się w Stanach Zjednoczonych
ok.100 000 uszkodzeń w obrębie MCL. Staw kolanowy nazywany jest
potocznie „koszmarem inżyniera”. Stwierdzenie to bierze się z powodu
jego specyficznej konstrukcji/budowy oraz funkcji przenoszenia znacznych
obciążeń – pracuje w trudnych warunkach biomechanicznych [4÷6].
4. Tradycyjne metody leczenia uszkodzenia MCL
Program rehabilitacyjny obejmuje wzmocnienie mięśni, powrót
nerwowo-mięśniowej kontroli, powrót stabilności oraz odzyskanie
poziomu sprawności sprzed uszkodzenia [7].
Leczenie może obejmować program:
 zachowawczej rehabilitacji;
 lub leczenia operacyjnego.
Pierwszy sposób leczenia stosujemy według skali uszkodzeń
z częściowym naderwaniem więzadła, wśród osób mało aktywnych
powyżej 40. roku życia, w objawach z nieznaczną niestabilnością stawu
kolanowego, w przypadku niewyrażenia zgody przez pacjenta na zabieg
oraz w posuniętych zmianach zwyrodnieniowych stawu kolanowego.
Dzięki wzmocnieniu mięśni i polepszeniu propriocepcji, możliwy jest
powrót stabilności i prawidłowej funkcji stawu. W fazie ostrej działamy na
zmniejszenie obrzęku, zmniejszenie dolegliwości bólowych, utrzymanie
bezbolesnego zakresu ruchomości w stawie, czyli stosujemy powszechnie
znaną metodę PRICE.
Wskazaniami do zabiegu operacyjnego jest dodatni wynik wykonanych
testu koślawiącego, testu Lachmana, pivot shift test oraz znaczna
niestabilność w kolanie, tzw. objaw uciekającego kolana. Bezwzględnym
wskazaniem do rekonstrukcji jest również rozerwanie całkowite więzadła
wykryte w badaniu USG lub rezonansie magnetycznym [8]. Na przestrzeni
ostatnich 10-15 lat nastąpił wzrost jakości wykonywanych badań.
Intensywniejszy program rehabilitacji może być wprowadzany, jeśli
wszczepiony materiał jest bardziej podobny do naturalnego więzadła [7].
Program schematyczny rehabilitacji po rekonstrukcji możemy podzielić
na 3 fazy:
 ostrą (0 – 2 tydzień);
 podostrą (3 – 4 tydzień);
 przewlekłą (powyżej 4. tygodnia).
W fazie ostrej usprawnianie rozpoczynamy już w 2. dobie po zabiegu.
Przede wszystkim bazujemy na metodzie PRICE oraz możemy zastosować
mobilizację blizny (10-15 min.). Pierwszy tydzień obejmuje ruch
216
w bezbolesnym zakresie. Od drugiego tygodnia możemy rozpocząć
spokojny trucht oraz trening chodu.
W fazie podostrej nadal pracujemy nad zwiększeniem zakresu ruchu do
osiągnięcia pełnej ruchomości oraz stosujemy masaż poprzeczny.
W przypadku fazy przewlekłej kończyna zostaje unieruchomiona, co
często jest przyczyną zwapnienia MCL. Celem wtedy staje się zwiększenie
ruchomości, dzięki mobilizacjom poprzecznym oraz termoterapii np.
Sollux [2].
5. Proces gojenia się więzadeł
5.1. Różnice wynikające z leczenie operacyjnego a
zachowawczego
Należy pamiętać, że zarówno proces samoistnego gojenia się, jak
i leczenie operacyjne w rezultacie nigdy nie przywróci budowy
macierzystej tkanki [9].
Znacznie lepsze rezultaty leczenia uzyskujemy po zastosowaniu
zachowawczej metody. Metoda operacyjna skutkuje unieruchomieniem, co
niekorzystnie wpływa na zdrowie chorego. Według Donatelliego [10]
różnice w przebiegu gojenia się włókien MCL polegają na:
 korzystniejszym ułożeniu przebiegu włókien;
 lepszym układzie fibroblastów;
 polepszających się cechach biomechanicznych, takich jak np.
sztywność;
 możliwość przyjmowania większego maksymalnego obciążenia.
5.1.1. Bierna kontrola i wpływ obciążenia
Na podstawie badań wynika, że bierne uruchomienie jest korzystniejsze
niż unieruchomienie. Zwiększa ono wytrzymałość i możliwość obciążania
stawu kolanowego. Ponadto zapobiega też powstawaniu zrostów pomiędzy
więzadłami a otaczającymi je tkankami [10].
W badaniu Gameza MA. nad wpływem obciążenia na uszkodzone MCL
stwierdzono, że poprawia właściwości biomechaniczne stawu. Badania
prowadzono na królikach. W grupie kontrolnej stosowano ćwiczenia bez
obciążenia, natomiast w grupie badawczej z obciążeniem. Poniżej
uszkodzonego MCL umieszczono stalowy bolec w kierunku prostopadłym
do przebiegających włókien, który o 2-3,5 razy zwiększał siłę napięcia
więzadła. Wśród grupy badawczej, w której zwiększono nacisk na więzadła
przez 12 tygodni nastąpił wzrost naprężenie dla danego szczepu
w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto, całkowity poziom kolagenu
przesunął się bliżej w stronę zdrowego więzadła. Wreszcie, histo-
217
patologiczne wyniki uległy poprawie, nastąpił lepszy podłużny układ
włókien kolagenowych i zmniejszenie liczby komórek [11]. Należy jednak
pamiętać, że uszkodzone więzadło, które ulega samoistnej regeneracji,
nigdy nie będzie takie samo jak to sprzed urazu [10].
5.1.2. Program rehabilitacji MCL
Nie ma jak dotąd jednego uniwersalnego programu rehabilitacyjnego
w przypadku uszkodzenia MCL, prowadzone są w tym aspekcie liczne
badania naukowe. Na leczenie składają się takie czynniki jak:
 stopień uszkodzenia;
 czynniki biomechaniczne otaczające więzadło [10].
Program rehabilitacji dopasowujemy indywidualnie do pacjenta.
Wykonanie przez specjalistę badania, poznanie okoliczności urazu oraz
ocena funkcjonalna pacjenta pozwalają przejść do wyboru odpowiedniego
leczenia. Należy dobrać najbardziej optymalny plan. Diagnostyka
uszkodzeń zaraz po urazie jest prosta i daje wiarygodne wyniki.
Rozszerzona diagnostyka wymagająca mobilizacji medycznych wymaga
już użycia znieczulania [12].
6. Fizykoterapia w przypadku rehabilitacji MCL
Fizykoterapię stosuje się po upływie 3-4 tygodni. Ma ona na celu
działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne. Możemy zastosować:
 Ultradźwięki;
 elektroterapię metodą TENS;
 prądy interferencyjne;
 falę uderzeniową.
Rodzaj zabiegu dobieramy z uwzględnieniem przebytego zabiegu
operacyjnego, miejsca pobrania przeszczepu do rekonstrukcji oraz
bieżącego progu bólowego pacjenta [13].
6.1. Ultradźwięki
Ultradźwięki to fale sprężyste niesłyszalne dla człowieka. Mogą
powstawać naturalnie, jednakże nas interesują bardziej te wytwarzane
w sposób sztuczny, które mogą być zastosowane do celów praktycznych
w medycynie. Należy pamiętać jednak, że stosujemy je z umiarem, gdyż
zbyt mocne dawki mogą być zagrożeniem dla życia człowieka.
Prowadzone są liczne badania w tym aspekcie. Działanie ultradźwięków
można podzielić na termiczne i nietermiczne. Pierwsze z nich powstaje,
gdy energia akustyczna zostaje pochłonięta przez organizm i przekształca
się w ciepło. Natomiast drugi efekt – nietermiczny – można przedstawić za
218
pomocą procesów kawitacji – czyli dotlenienie tkanek i naprężenia –
wywołującego zmiany fizyczne, biologiczne i chemiczne w organizmie. Ich
działanie powoduje:
 pobudzenie regeneracji tkanek oraz przyspieszenie gojenia się ran,
poprzez swe działanie polepszające ukrwienia i pobudzenia tkanek;
 pobudzanie metabolizmu;
 ultradźwięki o małych natężeniach (2-3 W/cm2) i częstotliwościach
(ok. 800 kHz) powodują pewnego rodzaju mikromasaż;
 lokalne przekrwienie;
 podwyższenie temperatury tkanek [14].
Ultradźwięki często stosuje się jako leczenie zachowawcze uszkodzonego MCL i używa się ich w celu zwiększenia przepływu krwi przez
dany obszar, wspomagając gojenie i zmniejszając ból [15].
6.2. Terapia falą uderzeniową
6.2.1. Działanie fali uderzeniowej o dużej energii –
Extracorporeal Shockwave Therapy (ESWT)
Działanie fali uderzeniowej zostało zbadane między innymi przez
Ching-Jen Wang i wsp. Postawili oni hipotezę, że leczenie falą
uderzeniową powoduje poprawę dopływu krwi do tkanek. Grupę badawczą
stanowiły nowozelandzkie białe króliki o masie ciała w zakresie od 2,5 do
3,5 kg. Na prawe kończyny dolne zastosowano falę uderzeniową, zaś na
lewe nie. Wyniki wykazały, że leczenie falą uderzeniową wpłynęło na
zwiększenie liczby naczyń i neo-markerów związanych z angiogenezą
(proces tworzenia nowych naczyń włosowatych). Podsumowując,
neowaskularyzacja występująca po zabiegu fali uderzeniowej może
odgrywać rolę w poprawie ukrwienia i regeneracji tkanek [16], co
korzystnie wpłynie na uszkodzenie w obrębie uszkodzonych więzadeł.
Kolejni naukowcy na podstawie 6. badań klinicznych, w których wzięła
udział łączna liczba 897 chorych stwierdzili, że leczenie pozaustrojowe falą
uderzeniową działa przeciwbólowo [17].
Fala uderzeniowa wpływa również korzystnie na proces gojenia się
tkanek. Sprzyja przebudowie już uszkodzonych poprzez proces
modelowania. Grupę 115 pacjentów z opóźnionym zrostem kostnym
poddano terapii falą uderzeniową o wysokiej energii. U 87 pacjentów
(75,7%) terapia falami uderzeniowymi spowodowała szybszy zrost kostny
oraz zmniejszenie objawów bólowych. Autorzy doszli do wniosku, że
zastosowanie terapii pozaustrojowej fali uderzeniowej powinno być
pierwszym krokiem w leczeniu dla pacjentów z opóźnionym gojeniem
219
kości [18]. Ten sam proces możemy zastosować w przypadku uszkodzenia
więzadła.
ESWT powoduje regenerację komórek, naprawę tkanki mięśniowoszkieletowej. Obiecujące wyniki po tej nieinwazyjnej opcji leczenia
otrzymujemy w przypadku ścięgien. Prowadzone są dalsze badania, mające
na celu określenie optymalnych parametrów [19]. Zabiegi przy użyciu
pozaustrojowej fali uderzeniowej dają lepsze efekty lecznicze oraz
pomagają zachować dłuży efekt w porównaniu z tradycyjnymi zabiegami
fizykoterapeutycznymi [20].
6.2.2. Leczenie radialną falą uderzeniową (RSWT)
RSWT to zabieg przy zastosowaniu fali uderzeniowej o niskiej energii.
Podobnie jak zabieg ESWT działa on przeciwbólowo. Można to stwierdzić
na podstawie badań. Naukowcy przebadali grupę składająca się z 11 osób,
u których rozpoznano zespół bolesnego barku. Zabieg RSWT został
wykonany trzykrotnie z 7-dniową przerwą po każdym zabiegu.
Skuteczność terapii RSWT wpłynęła na zmniejszenie dolegliwości
bólowych [21].
7. Zastosowanie osocza bogatopłytkowego
(PRP – Plater Rich Plasma)
Leczenie przy pomocy PRP należy do nowoczesnych biologicznych
metod terapeutycznych obejmujących tkankę chrzęstną [22]. W przypadku
choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego wykazano korzystny wpływ
PRP zarówno na dolegliwości bólowe, jak i poprawę jakości życia. Po
dostawowej iniekcji PRP nie obserwuje się wystąpienia niepożądanych
reakcji organizmu w postaci bólu czy infekcji [23]. Osocze bogatopłytkowe
przyczynia się do wzrostu ilości kolagenu, więc także do wzmocnienia
uszkodzonych ścięgien czy więzadeł w przypadku ostrych urazów [24].
W osoczu są zawarte płytkowe czynniki wzrostu (GF) oraz biologicznie
czynne białka, które w sposób naturalny wspomagają procesy regeneracji
(uczestniczą we wszystkich etapach gojenia się ran) [22, 23].
Do celów terapeutycznych stosowane jest osocze, które zawiera
zwiększoną liczbę płytek niż występuje obwodowo w ustroju [22, 24].
Preparat PRP, oprócz płytkowego czynnika wzrostu, zawiera również
zwiększona ilość fibryny i leukocytów [24]. Preparat PRP jest powszechnie
stosowany w reumatologii, ortopedii oraz medycynie sportowej [22, 23,
24]. Leczenie ma charakter autologiczny, przez co niektórzy z autorów
wnioskują o jego dużym poziomie bezpieczeństwa [24]. Iniekcje nie tworzą
blizn, tym samym przyspieszą proces powrotu do funkcji [25]. Płytkowy
220
czynnik wzrostu może uczestniczyć w biologicznym procesie naprawy
uszkodzonego więzadła [23].
Dotychczas
przeprowadzono
wiele badań na
zwierzętach
potwierdzających skuteczność PRP w przypadku uszkodzenia więzadeł
stawu kolanowego (ACL, MCL) [26, 27]. Po podaniu osocza bogatopłytkowego wykazały lepsze właściwości strukturalne [26].
Przeprowadzono badania kliniczne, które miały potwierdzić
skuteczność terapeutyczną koncentratu płytkowego w przypadku ostrego
uszkodzenia więzadła MCL u 27-letniego sportowca. Po 18. dniach
zaobserwowano całkowity brak objawów bólowych oraz trwający proces
gojenia. Pacjent w tym samym czasie nie wykazywał subiektywnego
odczucia niestabilności w obrębie stawu kolanowego. Efekty terapii zostały
ocenione również pozytywnie po 16. miesiącach (u pacjenta nie wystąpił
ponowny uraz) [28]. W tej, jak i również wielu innych publikacjach
pojawia się potrzeba ujednolicenia procedur w przypadku stosowania
preparatu PRP (np. stosowanego stężenia płytek) [24, 28, 29].
Kolejne badania kliniczne porównywały skuteczność osocza
bogatopłytkowego oraz kwasu hialuronowego w przebiegu choroby
zwyrodnieniowej stawu kolanowego. W badaniach stwierdzono, że lepsze
rezultaty terapeutyczne można osiągnąć przy pomocy PRP. Dolegliwości
bólowe jednak znacząco zmniejszyły się w obu grupach pacjentów
poddanych rocznej kontroli [30].
8. Zastosowanie kwasu hialuronowego (HA – Hyaluronic Acid)
W fizjologicznych warunkach płyn maziowy stawu zawiera dużą ilość
kwasu hialuronowego, (wzrasta jego lepkość), który ma wpływ na
prawidłową amortyzację stawu. W chorobie zwyrodnieniowej stężenie HA
jest zmniejszone [31]. Pozytywne skutki po iniekcji kwasu hialuronowego
są zależne od zaawansowania choroby oraz wieku danego pacjenta [31].
Iniekcje HA mogą ograniczyć podawanie NLPZ [32], które mogą wywołać
wiele niepożądanych skutków ubocznych [30, 32]. Preparat zawierający
kwas hialuronowy zmniejsza proces zapalny [33, 34]. Badania wykazały,
że HA może wspomagać stabilność kolana po operacjach artroskopowych
(np. rekonstrukcji więzadeł ACL) [35]. Efekty terapeutyczne są możliwe do
osiągnięcia w 4 tygodnie [35], zaś najlepsze wyniki można otrzymać po 8.
tygodniach od podania preparatu w przypadku przewlekłego bólu stawu
kolanowego (wywołanego np. chorobą zwyrodnieniową) [36, 37]. Dzięki
HA istnieje prawdopodobieństwo opóźnienia operacji (wszczepienia
endoprotezy) [37]. Zastosowanie kwasu hialuronowego w połączeniu
z innymi środkami, takimi jak: fizykoterapia, rehabilitacja wpływająca na
propriorecepcję daje najlepsze efekty terapeutyczne [36, 37]. Iniekcje z HA
221
mogą wywołać miejscowy ból i obrzęk [38], nie wywołują zaś ogólnoustrojowych skutków ubocznych [35, 38].
9. Nowoczesne postępowanie fizjoterapeutyczne
Ważnym elementem w postępowaniu terapeutycznym jest wykonanie
podstawowych testów (w tym testu koślawienia) w celu właściwego
zdiagnozowania uszkodzonej struktury [39,40].
Frommer i Masaracchio opisali przypadek 13-letniego piłkarza z urazem
więzadła pobocznego piszczelowego. Oprócz wykonania podstawowych
testów, zbadano poziom funkcjonalny pacjenta przy użyciu skali LEFS
(Lower Extremity Functional Scale). Skala LEFS służy do oceny
funkcjonalnej pacjenta, składa się z 20 elementów ocenianych 0-4. LEFS
ma formę ankiety – osoba badana ocenia stopień trudności w wykonaniu
danej czynności [40].
Wstępne postępowanie w tym przypadku obejmowało schłodzenie
okolicy MCL, plastrowanie przyśrodkowej części rzepki. W terapii został
użyty również masaż poprzeczny w celu poprawy ukrwienia i stymulacji do
wytwarzania kolagenu. W późniejszym okresie pacjent powinien
wykonywać ćwiczenia w łańcuchu zamkniętym, otwartym, wpływające na
polepszenie propriorecepcji [40,41]. W następnej fazie można włączyć
ćwiczenia specjalistyczne, w tym z zakresu treningu plyometrycznego [41].
Przeprowadzono badania, w których wykazano, że ćwiczenia plyometryczne, ćwiczenia dynamicznej stabilizacji, ekscentrycznego treningu mogą
przyczynić się do zmniejszenia liczby urazów w sezonie sportowym. Tym
samym zmniejszają koszty utrzymania zawodnika w drużynie [42].
IACFM (Instrument-assisted cross-fiber massage) to zmodyfikowana
metoda masażu poprzecznego zaproponowanego przez Cyriax’a. W tej
metodzie wykorzystuje się przyrząd wykonany ze stali nierdzewnej.
Przeprowadzono badania na szczurach dotyczące terapii uszkodzonego
więzadła pobocznego piszczelowego przy pomocy IACFM, w których
wykazano wzrost ukrwienia okolicy MCL. Poprawa mikrokrążenia w tym
miejscu może przyczynić się do odzyskania warunków fizjologicznych
sprzed uszkodzenia [43].
10. Medycyna regeneracyjna
Powodem szukania przez naukowców nowych metod rehabilitacji
więzadeł, były niedostateczne efekty leczenia poprzez klasyczne metody.
Tak wyleczone więzadło różniło się pod względem biomechanicznym od
więzadła macierzystego. Dodatkowo, dotychczasowe sposoby leczenia
więzadeł nie chroniły organizmu przed zapaleniem kości i stawów,
ponowną kontuzją, niestabilnością stawu, a w efekcie zwyrodnienia
222
stawów. Z tego powodu poszukuje się nowatorskiego podejścia
terapeutycznego dążącego do poprawy i przyśpieszenia regeneracji
więzadeł. W prężnie rozwijającej się medycynie regeneracyjnej wyróżniamy dwie strategie leczenia: terapię genową i komórkową, które naukowcy
próbowali zastosować w regeneracji uszkodzonych więzadeł [44, 45].
10.1. Terapia genowa
Ostatnie badania dowodzą, że płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF
– Platelet-Derived Frowth Factor) pośredniczy w wielu procesach naprawy
tkanki, wliczając w to: chemotaksje, proliferacje, indukcje macierzy
pozakomórkowej i metaloproteinazy wymaganej do angiogenezy i naprawy
skaleczeń. Wprowadzenie in vivo PDGF do naciętej skóry spowodowało
wzrost odkładanej macierzy pozakomórkowej podczas procesu regeneracji.
Opierając się na tych ustaleniach, PDGF uważane jest za cząsteczkę, która
przyśpiesza i poprawia gojenie się tkanki łącznej, wliczając w to więzadła.
Próbując zoptymalizować obecność specyficznych czynników wzrostu
w leczeniu struktur stawów, transfer genowy zyskał uwagę naukowców ze
względu na jego biologiczny potencjał w manipulacji leczenia. Naukowcy
dokonali lipidowego transferu genu w gojeniu więzadła rzepki szczura,
wprowadzając do komórek znajdujących się w fazie podziału gen PDGF-B.
Transfer tego genu spowodował wzrost ekspresji PDGF w leczeniu
więzadła po 4. tygodniach od transfekcji. Zwiększenie się poziomu PDGF
przyczyniło się do promowania angiogenezy, a w późniejszym czasie do
wzrostu odkładanego kolagenu w ranie. Technika ta może być potencjalnie
użyteczna przy naprawie tkanek miękkich [44].
W uszkodzonym więzadle włókna kolagenu o normalnej dużej średnicy
są zastępowane przez jednorodną populację małych włókien kolagenu.
Głównym elementem macierzy, powodującym odporność na rozciąganie
jest właśnie kolagen. Dekoryna, która jest proteoglikanem powoduje
inhibicje procesu powstawania włókien kolagenu. Wprowadzenie do
leczonego więzadła antysensownych oligonukleotydów – dekoryny –
przyczyniło się do powstawania włókien kolagenowych o zwiększonej
średnicy. Dzięki obecności takich włókien kolagenu, tkanka miała
zwiększony poziom wytrzymałości. Transfekcji dokonano za pomocą
japońskiego wektora liposomowego. Antysensowne (AS) oligonukleotydy
(ODNs) są krótkimi odcinkami DNA, która otrzymuje się w sposób
sztuczny. Tak otrzymane fragmenty DNA komplementarne są do
odpowiednich odcinków mRNA genów kodujących dekorynę. AS-ODNsdekoryny powodują zahamowanie ekspresji określonych genów, poprzez
komplementarne wiązanie się do kodujących je mRNA. Badania
przeprowadzone w ten sposób dowodzą, że antysensowna terapia genowa
223
może obniżyć poziom dekoryny, a co za tym idzie wpłynąć korzystnie na
mechaniczną wytrzymałość regenerującego się więzadła [5, 45].
10.2. Terapia komórkowa
Potencjalną drogą do zwiększenia biomechanicznych właściwości
leczonego więzadła, może być zastosowanie mezenchymalnych komórek
macierzystych (MSC). Metoda ta polega na autologicznej transplantacji
MSC w rejon leczonego więzadła. Dzięki temu, że jest to autologiczna
transplantacja, nie dochodzi do odpowiedzi immunologicznej przez
organizm biorcy. Komórki uzyskuje się z hodowli szpiku kostnego. MSC
są komórkami o właściwościach totipotencjalnych, to znaczy że mogą
różnicować się w różne typy komórek. W przypadku zwiększania
właściwości regenerowanego więzadła, cecha tych komórek powoduje, że
przekształcają się one w komórki podobne do fibroblastów. Dzięki temu
dochodzi do zwiększenia ilość powstającego kolagenu, a tym samym
nabrania większej odporności mechanicznej przez leczone więzadło [5, 46].
11. Podsumowanie
Wzrost zainteresowania ludzi motoryzacją oraz sportami ekstremalnymi
przyczynia się do uszkodzeń więzadła MCL. Więzadło poboczne
piszczelowe jest jednym ze składowych części kompleksu przednioprzyśrodkowego stawu kolanowego. Zazwyczaj dochodzi do naderwania
więzadła w miejscu przyczepu do kości albo w części ścięgnistej.
Całkowite zerwanie jest zjawiskiem dość rzadkim dlatego potrzebne jest
określenie metod terapeutycznych dla każdego indywidualnie. Do
najważniejszych zadań więzadeł należą zapewnienie stabilizacji
i wspomaganie wykonywania prawidłowego ruchu w stawie. Głównym
celem rehabilitacji uszkodzonego więzadła jest przywrócenie kontroli
nerwowo-mięśniowej oraz odzyskanie poziomu sprawności sprzed
uszkodzenia. W tradycyjnym leczeniu można zastosować rehabilitację
zachowawczą lub leczenie operacyjne. Warto zaznaczyć, że bardziej
efektywne są wyniki leczenia po zastosowaniu zachowawczej metody
ponieważ metoda operacyjna skutkuje unieruchomieniem pacjenta, co
niekorzystnie wpływa na jego zdrowie. Terapia falą uderzeniową czy
leczenie ultradźwiękami ma służyć zwiększeniu przepływu krwi przez
leczony obszar wspomagając w ten sposób gojenie i zmniejszając ból.
Dodatkowe zastosowanie kwasu hialuronowego przy stosowaniu metod
fizykoterapii przyczynia się do lepszych efektów leczenia. Należy pamiętać
o tym, że ani proces samoistnego gojenia się ani leczenie operacyjne w
swoim końcowym efekcie nie przywróci budowy macierzystej tkanki.
Klasyczne metody leczenia nie przywrócą właściwości biomechanicznych
224
więzadła sprzed uszkodzenia. To jeden z głównych powodów dla którego
naukowcy rozpoczęli poszukiwania nowych metody rehabilitacji więzadeł.
Medycyna regeneracyjna składa się z terapii: genowej i komórkowej.
Każda z zastosowanych strategii przyczynia się do wzrostu mechanicznej
wytrzymałości uszkodzonych więzadeł. Terapie te mogą okazać się
ważnym elementem operacyjnego leczenia więzadeł. Multidyscyplinarne
badania kliniczne są przyszłością w dążeniu do pozyskania coraz lepszych
wyników leczenia uszkodzonych więzadeł.
Literatura:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Bochenek A., Reicher M. Anatomia człowieka, Państwowy Zakład
Wydawnictw Lekarskich, Warszawa (1990)
Radziyevski P. Diagnostyka i fizjoterapia funkcjonalna w uszkodzeniach kompleksu
przednio- przyśrodkowego stawu kolanowego, Pedagogika, Psihologia ta Mediko Biologicni Problemi Fizicnogo Vihovanna i Sportu., (2012)4, s. 148-153
Gaździk T., Ortopedia i traumatologia tom I, PZWL, Warszawa (2008)
Marciniak W., Szulc A., Dega W. Ortopedia i rehabilitacja tom I, PZWL,
Warszawa (2003)
Dziak A. Urazy i uszkodzenia w sporcie, Wydawnictwo Kasper, Kraków (2000)
Gnat R. (red), Rehabilitacja w sporcie, Elsevier Urban&Partner, Wrocław (2011)
Risberg M. A systematic review of evidence for anterior cruciate ligament
rehabilitation, Physical Therapy in Sport., (2004)5, s. 125-145
Dadej M. Porównanie standardowych metod rehabilitacji u pacjentów po
rekonstrukcji więzadła krzyżowego przedniego (ACL) z metodą PNF, Zeszyty
naukowe WSSP., (2013)17, s. 11-24
Indolicato P.A. Isolated medial collateral ligamant injuries in the knee,
Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons., (1995)3, s. 9-14
Donatelli R., Rehabilitacja w sporcie, Elsevier Urban & Partner
Wydawnictwo, Wrocław (2010)
Gomez M.A. The effects of increased tension on healing medial collateral
ligaments, The American Journal of Sports Medicine., (1991)4, s. 347-354
Dziak A. Rehabilitation in knee cruciateligaments injuries, Medicina
Sportiva., (2002)2, s.9-17
Pasierbiński A. Rehabilitacja po rekonstrukcji więzadła krzyżowego
przedniego. Acta Clinica., (2002), s. 86-100
Miłowska K. Ultradźwięki – mechanizmy działania i zastosowanie w terapii
sonodynamicznej,Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej,(2007)6, s. 338-349
Warden S.J. Low-intensity pulsed ultrasound accelerates and a non-steroidal
anti-inflammatory drug delays knee ligament healing, The American Journal
of Sports Medicine., (2006)7, s. 1094-1102
Wang Ch.J. Shock wave therapy induces neovascularization at the tendon–bone
junction. A study in rabbits, Journal of Orthopaedic Research., (2003)6, s. 984-989
Thomson E. The effectiveness of extra corporeal shock wave therapy for
plantar heel pain: a systematic review and meta-analysis, BMC
Musculoskeletal Disorders., (2005)4, s.6-19
225
18. Schaden W. Extracorporeal Shock Wave Therapy of nonunion or delayed
osseous union, Clinical Orthopaedics and Related Research., (2001)5, s.90-94
19. Notarnicola A. The biological effects of extracorporeal shock wave therapy on
tendon tissue, Muscle, Ligaments and Tendons Journal., (2012)2, s. 33-37
20. Walasik M. Efektywność zabiegów z wykorzystaniem pozaustrojowej fali
uderzeniowej i pacjentów z ostrogami piętowymi, Kwartalnik Ortopedyczny.,
(2013)2 s.205
21. Lubkowska A. Ocena stanu funkcjonalnego pacjentów z rozpoznaniem
zespołu bolesnego barku przed i po serii 3 zabiegów radialną falą
uderzeniową, Journal of Health Sciences., (2014), s. 89-101
22. De La Mata J. Platelet rich plasma: a new treatment tool for the
rheumatologist?, Reumatologia Clinica., (2003)9, s. 166-71
23. Gobbi A. Platelet-rich plasma treatment in symptomatic patients with knee
osteoarthritis: preliminary results in a group of active patients, Sports Health:
A Multidisciplinary Approach., (2012)4, s. 162-172
24. Yuan T. Augmenting tendon and ligament repair with platelet-rich plasma
(PRP), Muscle, Ligaments and Tendons Journal., (2013)3, s. 139-149
25. Sánchez M. Platelet Rich Plasma and Knee Surgery, BioMed Research
International., 2014
26. Yoshioka T.The effects of plasma rich in growth factors (PRGF-Endoret) on
healing of medial collateralligament of the knee, Knee Surgery, Sports
Traumatology, Arthroscopy., (2013)8, s.34-40
27. Mastrangelo A.N. Reduced platelet concentration does not harm PRP
effectiveness for ACL repair in a porcine in vivo model, Journal of
Orthopaedic Research., (2011)7, s.40-43
28. Eirale C. Use of Platelet Rich Plasma in an Isolated Complete Medial
Collateral Ligament Lesion in a Professional Football (Soccer) Player: A
Case Report, Asian Journal of Sports Medicine., (2013)4, s. 158-162
29. Yong-Geun P. Platelet-Rich Plasma Therapy for Knee Joint Problems: Review
of the Literature, Current Practice and Legal Perspectives in Korea, Knee
Surgery and Related Research., (2012)2, s. 70-78
30. Raeissadat S. Knee Osteoarthritis Injection Choices: Platelet- Rich Plasma
(PRP) Versus Hyaluronic Acid (A one-year randomized clinical trial),Clinical
Medicine Insights: Arthritis and Musculoskeletal Disorders., (2015)8, s. 1-8
31. Vincent H. Acid (HA) Viscosupplementation on Synovial Fluid Inflammation
in Knee Osteoarthritis: A Pilot Study, The Open Orthopaedics Journal.,
(2013)7, s. 378-384
32. Legré-Boyer V.Viscosupplementation: Techniques, indications, results,
Orthopaedics & Traumatology: Surgery&Research., (2015)3, s.504-508
33. Wang F., He X. Intra-articular hyaluronic acid and corticosteroids in the
treatment of knee osteoarthritis: A meta-analysis, Experimental and
Therapeutic Medicine., (2015)2, s.493-500
34. Chojnacki M.Osteoartroza: etiologia, czynnik ryzyka, mechanizmy molekularne,
Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej., (2014)6, s. 640-652
35. Chau J.Y. Hyaluronic acid instillation following arthroscopic anterior
cruciate ligament reconstruction: a double-blinded, randomised controlled
study, Journal of Orthopaedic., (2012)2, s.162-165
226
36. Bannuru R.Therapeutic trajectory following intra-articular hyaluronic acid
injection in knee osteoarthritis-meta-analysis, Osteoarthritis Cartilage.,
(2011)6, s.611-619
37. Miller L., Blok J. 8-Week Knee Osteoarthritis Treatment Program of
Hyaluronic Acid Injection, Deliberate Physical Rehabilitation, and Patient
Education is Cost Effective at 2 Years Follow-up: The OsteoArthritis Centers
of AmericaSM Experience, Clinical Medicine Insights: Arthritis and
Musculoskeletal Disorders., (2014)7, s.49-55
38. Crawford D.Conservative management of symptomatic knee osteoarthritis:
a flawed strategy, Orthopedic Reviews., (2013)5, s. 34-39
39. Ebell M. Evaluating the Patient with a Knee Injury, American Family
Physician., (2005)3, s.30-34
40. Frommem Ch. The Use of Patellar Taping in the Treatment of a Patient with a
Medial Collateral Ligament Sprain, North American Journal of Sports
Physical Therapy., (2009)2, s.60-69
41. Dacombe P. Shelbourne's update of the O'Donoghue knee triad in a 17-yearold male Rugby player, BMJ Case Reports., (2013), s: 23-28
42. Krist M. Preventive exercises reduced injury-related costs among adult male
amateur soccer players: a cluster-randomised trial, Journal of
Physiotheraphy., (2013)3, s.15-23
43. Loghmani T., Warden S. Instrument-assisted cross fiber massage increases tissue
perfusion and alters microvascular morphology in the vicinity of healing knee
ligaments, BMC Complementary and Alternative Medicine., (2013)3, s.240
44. Nakamura N., Shino K., Natsuume T. Early biological effect of in vivo gene
transfer of platelet-derived growth factor (PDGF)-B into healing patellar
ligament. Gene Therapy., (1998)5, s.1165-1170
45. Nakamura N., Hart D.A., Boorman R.S. Decorin antisense gene therapy improves
functional healing of early rabbit ligament scar with enhanced collagen
brillogenesis in vivo, Journal of Orthopaedic Research, (2000)4, s.517-523
46. Watanabe N., Woo S.L., Papageorgiou C. Fate of donor bone marrow cells in
medial collateral ligament after simulated autologus transplantation,
Microscopy Research Technique., (2002)1, s.39-44
Proces samoistnego gojenia więzadła pobocznego piszczelowego –
rehabilitacja a medycyna regeneracyjna
Streszczenie
Więzadło poboczne piszczelowe (łac. ligamentum collaterale tibiale) to jedno z więzadeł
stawu kolanowego. Do uszkodzenia więzadła pobocznego piszczelowego (MCL – Middle
Collateral Ligament) dochodzi najczęściej w wypadkach komunikacyjnych, podczas sportu,
w główniej mierze narciarstwa, piłce nożnej oraz sportach walki. Uraz od strony bocznej
przy zgiętym kolanie prowadzi najczęściej do uszkodzenia, a czasem nawet zerwania
więzadła pobocznego piszczelowego. Celem tradycyjnych metod leczenia uszkodzenia
MCL są: wzmocnienie mięśni, powrót nerwowo-mięśniowej kontroli, powrót stabilności
oraz odzyskanie poziomu sprawności sprzed uszkodzenia. Więzadło poboczne piszczelowe
może być leczone metodą zachowawczą w przypadku częściowego naderwania lub
operacyjną, głównie przy rozerwaniu całkowitym więzadła. Pomimo braku schematycznego
postępowania rehabilitacyjnego, do polecanych zabiegów z zakresu fizykoterapii należą
m.in.: ultradźwięki, elektroterapia metodą TENS, prądy interferencyjne, fala uderzeniowa.
227
Do nowoczesnych biologicznych metod terapeutycznych zaliczamy zastosowanie osocza
bogatopłytkowego – przyczyniającego się do wzrostu ilości kolagenu, więc także do
wzmocnienia uszkodzonych ścięgien czy więzadeł. W osoczu są zawarte płytkowe czynniki
wzrostu (GF) oraz biologicznie czynne białka, które w sposób naturalny przyspieszają
regenerację. Leczenie natomiast za pomocą kwasu hialuronowego zmniejsza proces
zapalny, a w połączeniu z innymi środkami, takimi jak: fizykoterapia, rehabilitacja
wpływająca na propriorecepcję daje najlepsze efekty terapeutyczne. Ważna jest również
indywidualnie dobrana kinezyterapia. Bierne uruchomienie oraz obciążenie więzadła
korzystnie wpływają na regenerację uszkodzenia. Należy pamiętać, że zarówno proces
samoistnego gojenia się, jak i leczenie operacyjnego w rezultacie nigdy nie przywróci
budowy macierzystej tkanki, dlatego więc naukowcy zaczęli szukać innych metod
wspierających proces gojenia. W świetle nowych badań medycyny regeneracyjnej, do której
zaliczamy terapię genową i komórkową powstają nowe możliwości polepszanie jakości
uszkodzonych ścięgien i więzadeł.
Słowa kluczowe: rehabilitacja MCL, osocze bogatopłytkowe, medycyna regeneracyjna
The process spontaneous of healing of the tibial collateral ligament –
rehabilitation and regenerative medicine
Abstract
Tibial collateral ligament (lat. Ligamentum Tibial Collateral) is one of the knee ligaments.
The tibial collateral ligament the most often injured in traffic accidents and during the sport
for example skiing, football and martial arts. The most common injury from the side with
the bend knee leads to damage and sometimes even desmorrhexis of the tibial collateral
ligament. The aim of the traditional methods of healing MCL injury are strengthening the
muscles, the return of neuromuscular control, the return of stability and recovery to
condition of pre-injury. The tibial collateral ligament can be treated by a conservative in the
case of a partial ligament tear or operating mainly with complete ligament tear. In spite of
the lack of a schematic of rehabilitation to recommended treatments of physical therapy
belong for example: ultrasound, electrotherapy using TENS, interferential currents, shock
wave therapy. To modern biological treatment methods belong the use of PRP – Plater Rich
Plasma – contributing to an increase in collagen so as to strengthen the damaged tendons or
ligaments. The plasma contains platelet derived growth factors (GF), biologically active
proteins, which naturally accelerate regeneration. Treatment while using hyaluronic acid
reduces inflammation, and in connection with other measures, such as physical therapy,
rehabilitation influence on proprioception gives the best therapeutic effects. Individually
matched physiotherapy it is also important. Passive start-up and loading of ligament have
positive influence on the regeneration of damage. Please note that both the spontaneous
healing process, as well as operating as a result of treatment will never restore the native
tissue building so scientists began to look for other methods to support the healing process.
On the basic of a new research for regenerative medicine which include gene and cell
therapy new opportunities for improving the quality of damaged tendons and ligaments can
be found.
Keywords: Rehabilitation MCL, platelet rich plasma, regenerative medicine
228
Michał Marciniec1,2, Andrzej Nowak1, Wojciech Kwak1, Maciej Walicki1
Przegląd nowych markerów predykcji
retinopatii cukrzycowej
1. Retinopatia cukrzycowa – podstawowe informacje
Retinopatia cukrzycowa (DR, ang. Diabetic Retinopathy) jest
najczęstszym powikłaniem naczyniowym cukrzycy typu 1 i 2. Stanowi
duży problem społeczny, gdyż jest główną przyczyną ślepoty ludzi
w wieku od 20 do 70 lat [1]. Pomimo mniejszej niż inne choroby gałki
ocznej (jaskra, zaćma) częstości występowania DR odpowiada za najwięcej
przypadków utraty wzroku. Objawy choroby ściśle korelują z czasem jej
trwania – po 10 latach od zdiagnozowania cukrzycy, DR ujawnia się
u około 80% pacjentów, natomiast po 20 latach utrzymującej się okresowo
hiperglikemii występuje prawie wszystkich chorych na cukrzycę typu 1
oraz u ponad 60% chorych na cukrzycę typu 2 [2, 3]. Celem pracy jest
podsumowanie obecnej wiedzy na temat korelacji markerów DR
z prawdopodobieństwem
wystąpienia
choroby,
stopniem
jej
zaawansowania oraz odpowiedzią na leczenie.
2. Patogeneza retinopatii cukrzycowej
Za bezpośrednią przyczynę DR uważa się degenerację naczyń i nerwów
narządu wzroku, spowodowaną przewlekłą hiperglikemią. W następstwie
tych procesów dochodzi do niedokrwienia struktur oka i uwolnienia
angiogennych czynników wzrostu (np. czynnika wzrostu śródbłonka
naczyń, ang. Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF) do ciała
szklistego, co skutkuje neowaskularyzacją w obrębie tarczy nerwu
wzrokowego wzrokowego (ang. NVD – New Vessels on the Disc) i wzdłuż
naczyń na obwodzie siatkówki (ang. NVE – New Vessels Elsewhere) [3].
Wytwarzane patologiczne naczynia są pod względem morfologicznym
nietrwałe i łamliwe, a ich komórki endotelialne ulegają martwicy.
Postępująca nieszczelność bariery krew-siatkówka odpowiada za
pojawianie się coraz większej liczby mikrowylewów w obrębie warstw
siatkówki oraz do ciała szklistego, co powoduje pogorszanie ostrości
wzroku, nawet do całkowitej jego utraty [4].
1
Studenckie Koło Naukowe Anatomii i Symulacji Medycznej, Katedra i Zakład Anatomii
Prawidłowej Człowieka, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
2
autor do korespondencji, e-mail: [email protected]
229
Cukrzycowy obrzęk plamki żółtej (DME, ang. Diabetic Macular
Edema) często współistnieje z DR i może ujawnić się na każdym etapie
zmian w przebiegu retinopatii. Jest spowodowany uszkodzeniem bariery
krew-siatkówka z pojawieniem się płynu śródsiatkówkowego w plamce.
W badaniach często pojawia się pojęcie DME określany jako „klinicznie
istotny” obrzęk plamki żółtej (CSME, ang. Clinically Significant Macular
Edema) [5].
Wyróżnia się 2 typy retinopatii cukrzycowej: nieproliferacyjną (NPDR,
ang. Non-Proliferative Diabetic Retinopathy) oraz proliferacyjną (PDR,
ang. Proliferative Diabetic Retinopathy). Zmiany w dnie oka
charakterystyczne dla NPDR to: mikrotętniaki oraz krwotoki siatkówkowe,
natomiast w przypadku PDR obserwuje się rozplem nowych, nietrwałych
naczyń na powierzchni siatkówki, często ulegających uszkodzeniom
(krwotoki, zwłóknienia, odwarstwienie siatkówki). Podział na te dwa typy
jest przydatny w ocenie ciężkości zmian w przebiegu choroby [5].
3. Obecne metody diagnostyki i leczenia
Ze względu na silną korelację czasu trwania hiperglikemii
z wystąpieniem DR, bardzo ważne jest, aby badanie okulistyczne zostało
przeprowadzone odpowiednio wcześnie. Udowodniono, że do rozwinięcia
się objawów DR potrzebny jest czas co najmniej 5 lat od początku stanu
hiperglikemicznego. U pacjentów z cukrzycą typu 2 zwykle niemożliwe
jest stwierdzenie, jak długo hiperglikemia utrzymywała się przed
manifestacją kliniczną choroby, dlatego zaleca się wykonanie
kompleksowych badań okulistycznych już w momencie postawienia
diagnozy [6]. Natomiast u dzieci częściej występuje cukrzyca typu 1,
w której moment wystąpienia hiperglikemii zwykle pokrywa się z czasem
wystąpieniem objawów klinicznych, dlatego badanie okulistyczne może
być wykonane nieco później, nie przekraczając jednak czasu 5 lat od
postawienia diagnozy [7]. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości
okulistycznych, kontrola powinna odbywać się corocznie, natomiast gdy
zmiany w dnie oka nie występują – badania kontrolne zaleca się co 2 lata,
ponieważ udowodniono bardzo małe prawdopodobieństwo rozwinięcia się
cukrzycowych zmian w okresie do 3 lat od prawidłowego wyniku badania
dna oka [6]. Do oceny stopnia zaawansowania DR obecnie stosuje się:
oftalmoskopię dna oka, badanie w lampie szczelinowej oraz fotografię
siatkówki. Metodami dodatkowymi są: angiografia fluoresceinowa,
optyczna koherentna tomografia komputerowa siatkówki oraz badanie USG
gałki ocznej [1].
Zalecenia ogólne dla pacjentów z DR, stosowane w celu prewencji lub
opóźnienia progresji choroby, powinny obejmować eliminację głównych
230
Przegląd nowych markerów predykcji retinopatii cukrzycowej
czynników ryzyka, czyli optymalizację glikemii, nefropatii oraz ciśnienia
tętniczego. Należy unikać intensywnego wysiłku fizycznego, gdyż
energiczne ćwiczenia aerobowe lub oporowe zwiększają ryzyko krwotoku
do ciała szklistego lub odwarstwienia siatkówki. Ryzyka tego nie zwiększa
natomiast popularnie stosowany kwas acetylosalicylowy ze wskazań
kardiologicznych (prewencja choroby niedokrwiennej serca lub udaru
mózgu) [2]. Regularnie stosowana insulina teoretycznie może polepszać
rokowanie DR, gdyż udowodniono jej neurotroficzne działanie niezależne
od normalizacji hiperglikemii [8]. Stosowaną obecne metodą leczenia
inwazyjnego PDR jest fotokoagulacja siatkówki – zabieg ten zmniejsza
ryzyko późniejszej utraty wzroku, nie wpływa jednak na już rozwinięte
zmiany. W leczeniu obrzęku plamki stosowane jest leczenie laserowe (laser
ogniskowy lub mikropulsowy) oraz leczenie farmakologiczne – przy
pomocy iniekcji doszklistkowych leków o działaniu anty-VEGF
(bevacizumab, ranibizumab, aflibercept). W zaawansowanych stadiach
retinopatii cukrzycowej (krwotok do ciała szklistego, trakcyjne
odwarstwienie siatkówki) stosowane jest leczenie chirurgiczne (zabieg
witrektomii).
4. Markery retinopatii cukrzycowej
4.1. Markery „tradycyjne”
Ze względu na bardzo poważne skutki DR w postaci utraty wzroku,
zdefiniowano czynniki, dzięki którym możliwe jest oszacowanie
prawdopodobieństwa wystąpienia DR w przebiegu cukrzycy. Za tradycyjne
markery uważa się przede wszystkim: czas trwania cukrzycy oraz
wynikający z niego zawyżony poziom hemoglobiny glikowanej HbA1C.
Wiele badań, w tym największe z 2012 r. (prawie 20 tys. pacjentów),
potwierdza, że ryzyko wystąpienia retinopatii u chorych z poziomem
HbA1C określanym na 6,5 – 6,9% jest 2,35 razy większe w porównaniu do
niższego przedziału 5,0 – 5,4% [9]. Poszukiwanie nowych markerów
rozwoju DR jest jednak niezbędne, gdyż czas trwania cukrzycy i pomiar
stężenia HbA1C nie wyjaśniają w pełni ryzyka zachorowania na retinopatię
cukrzycową [10].
4.2. Nowe markery predykcji DR
Przeprowadzono wiele badań w poszukiwaniu markerów rozwoju
retinopatii cukrzycowej, zarówno systemowych (zmiany osoczowych
stężeń lipidów, apolipoprotein, białka CRP, homocysteiny) jak również
ograniczonych do narządu wzroku (zmiany w naczyniach i nerwach
231
siatkówki oraz stężeń czynników wzrostu) [11]. Poniżej przedstawiono
charakterystykę najbardziej obiecujących markerów predykcji DR.
4.2.1. Pomiar osoczowych stężeń lipidów i apolipoprotein
Silna zależność wpływu zaburzeń stężeń apolipoprotein i występowania
DR została udowodniona w wielu badaniach dzięki analizie stężeń
poszczególnych frakcji cholesterolu oraz apolipoprotein. Jedno
z większych badań z 2014 r. przeprowadzone na ponad 2,5-tysięcznej
grupie pacjentów, wykazało pozytywną korelację osoczowych poziomów
triglicerydów oraz negatywną korelację poziomu HDL (ze względu na to,
że frakcja HDL ma odmienny, korzystny wpływ na tkanki ustroju) na
występowanie cukrzycowych powikłań w postaci mikroangiopatii, do
których zalicza się retinopatię i nefropatię [12]. Udział nieprawidłowości
stężeń frakcji cholesterolu jako markera DR pośrednio potwierdza również
fakt zwolnienia tempa progresji retinopatii w czasie stosowania leków
normalizujących poziomy LDL i HDL – fenofibratu oraz statyn [13].
Mniejsze badania uwzględniające tylko retinopatię cukrzycową
potwierdzają wcześniejsze obserwacje, jak również wskazują na istotną
rolę samych apolipotrotein. Wskaźnikiem o największej użyteczności
okazał się stosunek ApoB do ApoAI [14, 15]. Udowodniono także silny
związek zaburzeń lipidowych z występowaniem CSME [16].
Tabela 1. Markery związane z profilem lipidowym osocza. N = wielkość próby badawczej.
OR/1SD = odds ratio per standard deviation, parametr wskazujący ile razy częściej
w porównaniu do próby kontrolnej dochodziło do rozwoju retinopatii wraz ze zwiększaniem
przedziałów stężeń markerów w osoczu. TC = total cholesterol, osoczowe stężenie
cholesterolu
N
2 535
500
224
Marker
triglicerydy
HDL
TC
LDL
nie-HDL
HDL
ApoAI
ApoB
ApoB:ApoAI
OR/1SD
1,16
0,92
1,54
1,49
1,63
0,39
0,76
1,31
1,48
232
Badanie
F. Sacks, 2014 [12]
R. Benarous, 2011 [16]
M. Sasongko, 2011 [14]
Głównym problemem markerów lipidowych okazała się zbyt mała
swoistość przy stosunkowo dużej czułości, lub odwrotnie – duża swoistość
przy nieużytecznej klinicznie czułości. Dlatego właśnie, w celu utrzymania
obu wskaźników na istotnym statystycznie poziomie, w przypadku
niektórych markerów zdecydowano się na ich łączną interpretację. Na
przykład połączenie pojedynczych markerów: osoczowego stężenia ApoAI
i krętości naczyń siatkówki (przedstawiona w dalszej części artykułu),
spowodowało istotny wzrost wskaźnika swoistości z 47 do 72% przy
zachowanej wysokiej czułości w granicach 78% [10].
4.2.2. Markery oparte na ocenie naczyń
Markery naczyniowe DR obejmują wykazanie niewłaściwego przebiegu
naczyń dna oka oraz inne metody oceny stanu ukrwienia narządu wzroku,
takie jak działanie substancji naczyniorozkurczających czy nawet błysków
światła. Dopplerowskie badanie zmian przepływu krwi w naczyniach
włosowatych skóry po zastosowaniu przezskórnej jonoforezy dwóch
związków, nitroprusydku sodu (SNP) oraz acetylocholiny (Ach), wykazało
znaczną korelację osłabionej reakcji naczyń na obydwie substancje
z późniejszym wystąpieniem DR. Podobnie jak w przypadku pomiaru
stężeń lipoprotein i krętości naczyń siatkówki, również w tym przypadku
najkorzystniejsze efekty uzyskano przez połączenie obu wskaźników,
z rezultatem prawie 4-krotnie większej zachorowalności na DR
w porównaniu do grupy kontrolnej [17].
Tabela 2. Skuteczność markerów opartych na ocenie naczyń w predykcji DR. OR = odds
ratio, parametr określający ile razy częściej w grupie badanej dochodziło do rozwoju DR
lub CSME przy dodatnim wyniku oznaczenie markera w porównaniu do grupy kontrolnej.
HR = hazard ratio, parametr określający jak często w grupie badawczej obserwowano
rozwój retinopatii. KPNS = kręty przebieg naczyń siatkówki. ZRR = zaburzenie reakcji
rozkurczu naczyń na błysk światła. OMT = obecność mikrotętniaków na fotografii dna oka
N
224
Marker
SNP
Ach
SNP+Ach
327
KPNS
224
ZRR
2073
OMT
cukrzyca typu 1
OMT
cukrzyca typu 2
Wynik oznaczania
OR = 2,33
OR = 2,20
OR = 3,86
OR = 1,53 (postać łagodna)
OR = 1,67 (umiarkowana)
OR = 19,7 (tętniczki)
OR = 8,14 (żyłki)
HR progresji = 1,08
HR regresji = 0,79
HR progresji = 1,07
HR regresji = 0,85
233
Badanie
T. Nguyen, 2011 [17]
M. Sasongko 2011
[18]
T. Nguyen, 2009 [19]
A. Sjølie,
2011 [22]
Ocena naczyń siatkówki na podstawie fotografii dna oka może dotyczyć
pomiaru ich krętości. W celu nadania wartości statystycznej pojęciu
„krętości”, cechę tę oceniano w zmodyfikowanej skali AHC (Airlie House
Classification). Związek NPDR z wzrostem krętości udowodniono
w przypadkach postaci łagodnej i umiarkowanej DR, nie udało się
natomiast wykazać takiego związku dla najbardziej zaawansowanych
postaci retinopatii [18].
Dużą pomysłowością wykazali się naukowcy badający reakcję
śródbłonka naczyń siatkówki na błyski światła, która w warunkach
fizjologicznych powinna obejmować rozkurcz naczynia w wyniku
zwiększonej produkcji naczynio-rozkurczającego związku, tlenku azotu
[19]. Zaburzenie tego mechanizmu w przebiegu retinopatii cukrzycowej
może być bardzo czułym markerem odznaczającym się najwyższą
skutecznością spośród wszystkich metod predykcji DR opartych na ocenie
naczyń siatkówki.
Ogólnie można również stwierdzić, że w przebiegu cukrzycy
zmniejszenie średnicy tętniczek siatkówki jest charakterystyczne dla
starszego wieku, natomiast w młodszym wieku częściej dochodzi do
poszerzenia żyłek [20]. W przypadku cukrzycy typu 1 poszerzenie żyłek
siatkówki świadczy o możliwości progresji retinopatii ze stopnia łagodnego
do umiarkowanego lub ciężkiego [11].
Ostatnim prezentowanym czynnikiem predykcyjnym DR odnoszącym
się do fotografii dna są zaburzenia morfologiczne naczyń siatkówki
w postaci mikrotętniaków. Za wartość progową uznano występowanie dwu
lub więcej nieprawidłowych formacji naczyniowych – przy takim założeniu
udało się z 70,2-procentową skutecznością ocenić ryzyko wystąpienia
ciężkiej postaci CSME [21]. Dokonano także oceny ryzyka progresji już
rozwiniętej retinopatii na podstawie obecności mikrotętniaków, otrzymując
zgodne wyniki dodatniej korelacji z progresją choroby i ujemnej korelacji
w przypadku regresji [22].
4.2.3. Zaburzona homeostaza czynników wzrostu
Czynnik wzrostu nerwów (NGF, ang. Nerve Growth Factor) jest
syntetyzowany i wydzielany w postaci pro-NGF, a następnie
enzymatycznie przekształcany z pierwotnej postaci w dojrzałą cząsteczkę
NGF przez enzym furynę (wewnątrzkomórkowo) oraz metaloproteinazy
macierzy pozakomórkowej (zewnątrzkomórkowo) [3]. Hipoteza o zaburzonych stężeniach pro-NGF i NGF stała się podstawą do przeprowadzenia
badań, których przykłady przedstawia Tabela 3. Wykazano istotne różnice
stężeń obu markerów, zarówno w ciele szklistym oka jak również
w surowicy krwi, co stwarza możliwości zastosowania oceny stężeń
234
powyższych czynników wzrostu we wczesnym wykrywaniu DR. Cukrzyca
jest przyczyną akumulacji pro-NGF, a wzrastające stężenie pro-NGF, przez
aktywację receptora TrkA, dodatnio koreluje z progresją retinopatii [4].
Niestety, wielkość grup badawczych jest zbyt mała, żeby uznać te badania
za wiarygodne, dlatego badania na większych grupach pacjentów wydają
się być niezbędne.
Tabela 3. Pomiar stężeń czynników wzrostu. PCS = płyn ciała szklistego oka.
SUR = surowica krwi
N
20
13
Marker
proNGF
proNGF
NGF
NGF
proNGF
NGF
Materiał
PCS
SUR
PCS
SUR
PCS
PCS
Zmiana stężenia
40-krotny wzrost
3,6-krotny wzrost
44% spadek
64% spadek
5-krotny wzrost
65% spadek
Badanie
B. Mysona,
2014 [4]
T. Ali, 2011
[23]
Kolejnych argumentów przemawiających za rolą pro-NGF w predykcji
retinopatii cukrzycowej dostarczają badania prowadzone w warunkach in
vitro. Angiogenną odpowiedź próbki cieczy wodnistej oka u pacjentów
z PDR badano w komórkach śródbłonka ludzkiej siatkówki, w obecności
lub przy braku przeciwciała anty-pro-NGF. Do hodowli komórkowych
dostarczono czynnik pro-NGF oraz inhibitory receptorów TrkA i p75NTR.
Otrzymano proliferację i migrację komórek układających się w strukturę
tuneli (niekorzystne zjawisko obserwowane w przypadkach PDR). Efekt
ten został znacząco zredukowany przez przeciwciała anty-pro-NGF. Na tej
podstawie wyciągnięto wniosek, że proNGF spowodował fosforylację
jedynie receptora TrkA nie zmieniając przy tym ekspresji receptora
p75NTR. Inhibitory TrkA znacząco redukowały proliferację powodowaną
przez proNGF. Przeciwciała anty-pro-NGF mogą być skuteczną metodą
leczenia, a ocena stężenia pro-NGF – markerem DR [3].
5. Podsumowanie
Obecnie nie znamy skutecznych metod przyczynowego leczenia
retinopatii cukrzycowej. Pilna potrzeba wprowadzenia do użytku
klinicznego markerów DR wynika z możliwości lepszej profilaktyki zmian
chorobowych, gdy nie są one jeszcze rozwinięte. Dodatkowo wczesne
wykrycie stanów prowadzących do DR pozwoli na trafniejszy dobór terapii
laserowej i farmakologicznej. Najbardziej czułe i swoiste wyniki badań
uzyskiwano w przypadku łączenia dwóch lub więcej metod, dlatego
przyszłe badania powinny obejmować łączną ocenę kilku markerów oraz
uwzględniać większe grupy badawcze.
235
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Pauk-Domańska M., Walasik-Szemplińska D. Obrazowanie naczyń
pozagałkowych w retinopatii cukrzycowej metodą ultrasonografii
dopplerowskiej w kolorze, Journal of Ultrasonography, 14 (2014), s. 28-35
American Diabetes Association Standards of medical care in diabetes – 2014,
Diabetes care, 37 (2014), s. 14-80
Elshaer S. L., Abdelsaid M. A., Al-Azayzih A., Kumar P., Matragoon S.,
Nussbaum J. J., El-Remessy A. B. Pronerve growth factor induces
angiogenesis via activation of TrkA: possible role in proliferative diabetic
retinopathy, Journal of diabetes research, ID 432659 (2013),
http://dx.doi.org/10.1155/2013/432659
Mysona B. A., Matragoon S., Stephens M., Mohamed I. N., Farooq A., Bartasis
M. L., Fouda A. Y., Shanab A. Y., Espinosa-Heidmann D. G., El-Remessy A. B.
Imbalance of the Nerve Growth Factor and Its Precursor as a Potential
Biomarker for Diabetic Retinopathy, BioMed Research International, ID 571456
(2014), http://www.hindawi.com/journals/bmri/aa/571456
Chang Y. C., Wu W. C. Dyslipidemia and diabetic retinopathy, The review of
diabetic studies, 10 (2013), s. 121-132
Agardh E., Tababat-Khani P. Adopting 3-year screening intervals for sightthreatening retinal vascular lesions in type 2 diabetic subjects without
retinopathy, Diabetes Care, 34 (2011), s. 1318-1319
Hooper P., Boucher M. C., Cruess A., Dawson K. G., Delpero W., Greve M.,
Kozousek V., Lam W. C., Maberley D.A. Canadian Ophthalmological Society
evidence-based clinical practice guidelines for the management of diabetic
retinopathy, Canadian Journal of Ophthalmology, 47 (2012), s. 91-6
Whitmire W., Al-Gayyar M. M., Abdelsaid M., Yousufzai B. K., El-Remessy
A. B. Alteration of growth factors and neuronal death in diabetic retinopathy:
what we have learned so far, Molecular vision, 17 (2011), s. 300-308
Tsugawa Y., Takahashi O., Meigs J. B., Davis R. B., Imamura F., Fukui T.,
Taylor W. C., Wee C. C. New diabetes diagnostic threshold of hemoglobin A1c
and the 3-year incidence of retinopathy, Diabetes. 61 (2012), s. 3280-3284
Sasongko M. B., Wong T. Y., Nguyen T. T., Shaw J. E., Jenkins A. J., Wang
Novel versus traditional risk markers for diabetic retinopathy, Diabetologia J.
J., 55 (2012), s. 666-670
Ding J., Ikram M. K., Cheung C. Y., Wong T. Y. Retinal vascular calibre as a
predictor of incidence and progression of diabetic retinopathy, Clinical and
Experimental Optometry, 95 (2012), s. 290-296
Sacks F. M., Hermans M. P., Fioretto P. i wsp. Association Between Plasma
Triglycerides and High-Density Lipoprotein Cholesterol and Microvascular
Kidney Disease and Retinopathy in Type 2 Diabetes Mellitus A Global Case–
Control Study in 13 Countries, Circulation, 129 (2014), s. 999-1008
Wong T. Y., Simó R., Mitchell P. Fenofibrate – a potential systemic treatment for
diabetic retinopathy? American journal of ophthalmology, 154 (2012), s. 6-12
Sasongko M. B, Wong T. Y., Nguyen T. T., Kawasaki R., Jenkins A., Shaw J.,
Wang J. J. Serum apolipoprotein AI and B are stronger biomarkers of diabetic
retinopathy than traditional lipids, Diabetes Care, 34 (2011), s. 474-479
Hu A., Luo Y., Li T., Guo X., Ding X., Zhu X., Wang X., Tang S. Low serum
apolipoprotein A1/B ratio is associated with proliferative diabetic retinopathy
236
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
in type 2 diabetes, Graefe's Archive for Clinical and Experimental
Ophthalmology, 250 (2012), s. 957-962
Benarous R., Sasongko M. B., Quershi S., Fenwick E., Dirani M., Wong T. Y.,
Lamoureux E. L. Differential association of serum lipids with diabetic
retinopathy and diabetic macular edema, Investigative ophthalmology and
visual science, 52 (2011), s. 7464-7469
Nguyen T. T., Shaw J. E., Robinson C., Kawasaki R., Wang J. J., Kreis A.,
Wong T. Y. Diabetic retinopathy is related to both endothelium-dependent
and-independent responses of skin microvascular flow, Diabetes Care, 34
(2011), s. 1389-1393.
Sasongko M. B., Wong T. Y., Nguyen T. T., Cheung C. Y., Shaw J. E., Wang
J. J. Retinal vascular tortuosity in persons with diabetes and diabetic
retinopathy, Diabetologia, 54 (2011), s. 2409-2416
Nguyen T. T., Kawasaki R., Wang J. J., Kreis A. J., Shaw J., Vilser W., Wong
T. Y. Flicker light–induced retinal vasodilation in diabetes and diabetic
retinopathy, Diabetes care, 32 (2009), s. 2075-2080
Sun C., Wang J. J., Mackey D. A., Wong T. Y. Retinal vascular caliber:
systemic, environmental, and genetic associations, Survey of ophthalmology,
54 (2009), s.74-95
Haritoglou C., Kernt M., Neubauer A., Gerss J., Oliveira C. M., Kampik A.,
M. Ulbig Microaneurysm formation rate as a predictive marker for
progression to clinically significant macular edema in nonproliferative
diabetic retinopathy, Retina, 34 (2014), s. 157-164
Sjølie A. K., Klein R., Porta M., Orchard T., Fuller J., Parving H. H., Bilous
R., Aldington S., Chaturvedi N.Retinal microaneurysm count predicts
progression and regression of diabetic retinopathy. Post‐hoc results from the
DIRECT Programme, Diabetic Medicine, 28 (2011), s. 345-351
Ali T. K., Al-Gayyar M. M. H., Matragoon S., Pillai B. A., Abdelsaid M. A.,
Nussbaum J. J., El-Remessy A. B. Diabetes-induced peroxynitrite impairs the
balance of pro-nerve growth factor and nerve growth factor, and causes
neurovascular injury, Diabetologia, 54 (2011), s. 657-668
Streszczenie
Retinopatia cukrzycowa (DR, ang. Diabetic Retinopathy) jest główną przyczyną ślepoty
ludzi w wieku od 20 do 70 lat. Znajduje się w grupie najczęstszych powikłań naczyniowych,
zarówno cukrzycy typu 1 jak i 2, a jej objawy ściśle korelują z czasem trwania choroby. Po
20 latach utrzymującej się okresowo hiperglikemii, DR występuje u prawie wszystkich
chorych na cukrzycę typu 1 oraz u ponad połowy chorych na cukrzycę typu 2. Za
bezpośrednią przyczynę retinopatii uważa się degenerację naczyń i nerwów narządu
wzroku, spowodowaną przewlekłą hiperglikemią. Przeprowadzono wiele badań nad
czynnikami umożliwiającymi oszacowanie prawdopodobieństwa wystąpienia DR w
przebiegu cukrzycy. Za „tradycyjne” markery uważa się przede wszystkim czas trwania
cukrzycy oraz wynikający z niego zawyżony poziom hemoglobiny glikowanej HbA1C.
Zwiększenie osoczowgo stężenia HbA1C z 5,0 – 5,4% do 6,5 – 6,9% powoduje 2,35-krotny
wzrost częstości występowania DR. Zdefiniowanie nowych markerów retinopatii jest
niezbędne, ponieważ markery „tradycyjne” nie wyjaśniają w pełni ryzyka zachorowania na
DR. Czynnikami poprzedzającymi rozwój retinopatii o potwierdzonej doświadczalnie
237
wartości predykcyjnej są makrery osoczowe (zmiany stężeń frakcji HDL, LDL, cholesterolu
całkowitego, lipoprotein ApoAI i ApoB), markery definiowane na podstawie fotografii dna
oka (kręty przebieg naczyń siatkówki, zaburzenie reakcji rozkurczu naczyń na błysk światła
i obecność mikrotętniaków) oraz pozostałe markery, niezaliczane do poprzednich grup
(reakcja naczyń na jonoforezę nitroprusydku sodu i acetylocholiny, pomiar stężeń
czynników wzrostu NGF i pro-NGF). Pilna potrzeba wprowadzenia do użytku klinicznego
markerów retinopatii cukrzycowej wynika z możliwości wykrycia i profilaktyki zmian
chorobowych na etapie, w którym nie stanowią jeszcze zagrożenia utratą wzroku. Z
przedstawionych nowych markerów retinopatii największą wartość mają markery
nieinwazyjne (np. ocena naczyń siatkówki), ze względu na możliwość zastosowania ich jako
badań przesiewowych.
Słowa kluczowe: retinopatia cukrzycowa, obrzęk plamki żółtej, HbA1C, HDL, NGF
Review of new predictive markers for diabetic retinopathy
Abstract
Diabetic retinopathy (DR) is the leading cause of blindness in the population of people aged
20 to 70 years. DR belongs to the group of the most common vascular complications of
diabetes, both type 1 and 2, and its symptoms strongly correlate with disease duration. After
20 years of persistent hyperglycemia, DR occurs in almost all patients with type 1 diabetes,
and more than half of patients with type 2. The direct cause is considered to degeneration of
the vessels and nerves of the eye, due to chronic hyperglycemia. There are two factors called
"traditional markers” of the occurrence of DR: duration of diabetes and the level of
glycosylated hemoglobin HbA1C. Increasing the HbA1C level from 5.0 - 5.4% to 6.5 - 6.9%
causes a 2.35-fold increase in the incidence of DR. It is necessary to define new factors of
the occurrence of retinopathy, because "traditional markers” do not fully explain the risk of
DR. There are three groups of factors with experimentally confirmed predictive value:
plasma markers (changes in the concentrations of HDL, LDL, total cholesterol, ApoAI and
ApoB lipoproteins), markers defined by photographs of the eye fundus (retinal vascular
tortuosity, abnormal blood vessels response to a flash of light and the presence of
microaneurysms) and other markers (vessels reaction for iontophoresis of sodium
nitroprusside and acetylcholine concentration, level of the growth factors: NGF and of proNGF). An urgent need to find markers of diabetic retinopathy is very important, because of
the possibility of detection and prevention of lesions at a stage in which there are no risk of
vision loss. The greatest value of non-invasive markers (eg. evaluation of retinal blood
vessels) is the possibility of their use as screening tests.
Keywords: diabetic retinopathy, macular edema, HbA1C, HDL, NGF
238
Agnieszka Morel1, Joanna Saluk2,3
Receptory GPR17 jako markery demielinizacji
chorób neurodegeneracyjnych
1. Wstęp
Głównym celem terapeutycznym w leczeniu chorób demielinizacyjnych
ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak stwardnienie rozsiane
(SR), jest odbudowa utraconej osłonki mielinowej. Modulatorem
mielinizacji OUN jest metabotropowy receptor sprzężony z trójpodjednostkowym białkiem G – GPR17. Jest to receptor filogenetycznie
związany ściśle z receptorami purynergicznymi z grupy P2Y oraz
z receptorami dla leukotrienów cysteinylowych (CysLT1 i CysLT2).
Receptory GPR17 są uważane za czujniki lokalnych uszkodzeń osłonek
mielinowych, które odgrywają jednocześnie istotną rolę w przebudowie
i naprawie plak demielinizacyjnych powstałych na skutek toczących się
procesów zapalnych. Receptory GPR17 obecne są w neuronach oraz
komórkach progenitorowych oligodendrocytów. W warunkach fizjologicznych odpowiadają za ich różnicowanie oraz dojrzewanie, natomiast
w uszkodzonych komórkach nerwowych wzrasta ich ekspresja, przez co
pełnią rolę mediatorów procesów demielinizacyjnych. Receptory GPR17
nazywa się zegarami biologicznymi mielinizacji, gdyż odgrywają istotną
rolę zarówno w procesach indukowania uszkodzeń i śmierci neuronów
wewnątrz ognisk zapalnych, jak również w naprawie miejscowych
uszkodzeń osłonek mielinowych aksonów w mózgu. Dzięki tym
właściwościom receptory GRP17 uznane zostały za główny cel tworzenia
innowacyjnych terapii leczenia SR i innych chorób neurodegeneracyjnych,
polegających na przyspieszaniu procesów remielinizacji.
1
[email protected], Katedra Biochemii Ogólnej, Wydział Biologii i Ochrony Środowiska,
Uniwersytet Łódzki, www.biol.uni.lodz.pl
2
3
[email protected], Zakład Toksykologii Akademii Medycznej, Wydział
Farmaceutyczny z Oddziałem analityki Medycznej, Uniwersytet Wrocławski,
www.farmacja.umed.wroc.pl
239
2. Choroby neurodegeneracyjne
Główną przyczyną chorób neurodegeneracyjnych ośrodkowego układu
nerwowego jest stopniowa, postępująca utrata komórek nerwowych. Do
najczęstszych chorób neurodegeneracyjnych zalicza się stwardnienie
rozsiane, chorobę Alzheimer’a oraz chorobę Parkinson’a. Z powodu ciągle
rosnącej liczby pacjentów, choroby te od dawna stanowią istotny problem
zdrowia publicznego [1].
Uważa się, że czynnikami ryzyka większości chorób neurodegeneracyjnych są przede wszystkim polimorfizmy genetyczne. Jednak za
wysoce prawdopodobne uznaje się także oddziaływanie czynników
środowiskowych. Wśród nich największe znaczenie w inicjacji procesów
neurodegeneracyjnych OUN przypisuje się infekcjom wirusowym [2].
Stwardnienie rozsiane to neurodegeneracyjna choroba OUN
charakteryzująca się demielinizacją włókien istoty białej na skutek rozpadu
otoczki mielinowej [1]. W ostatnich latach zaczyna przeważać pogląd, że
w etiologii SR większą rolę odgrywają czynniki środowiskowe aniżeli
czynniki genetyczne, podobnie jak ma to miejsce w innych chorobach
zapalnych, czy autoimmunologicznych. Do najbardziej prawdopodobnych
mechanizmów immunologicznych uczestniczących w patogenezie SR
zalicza się mimikrę molekularną oraz efekt sąsiedztwa (bystander
activation).
Mimikra molekularna jest zjawiskiem polegającym na aktywacji
limfocytów T do odpowiedzi skierowanej przeciwko własnym antygenom,
przez podobne do nich pod względem sekwencji bądź struktury produkty
pochodzące z patogenów.
Bystander activation jest to rozprzestrzenianie się procesu zapalnego na
sąsiadujące, zdrowe tkanki na skutek aktywacji krążących w organizmie
autoreaktywnych limfocytów T. Wiążą się one stabilnie z komórkami
śródbłonka i przenikają do OUN, gdzie ulegają klonalnej ekspansji, która
zwiększa liczbę reaktywnych komórek T i ukierunkowuje różnicowanie się
komórek efektorowych (typu Th1 lub Th2). W OUN komórki mikrogleju,
komórki dendrytyczne, monocyty oraz makrofagi reaktywują wcześniej już
aktywowane limfocyty T. W momencie infiltracji reaktywowanych
limfocytów T przez barierę krew mózg (BBB, ang, blood brain barier) do
OUN dochodzi do powstawania ognisk demielinizacji i uszkodzeń
aksonalnych za sprawą mediatorów prozapalnych w tym cytokin,
chemokin, reaktywnych form tlenu i azotu wydzielanych przez aktywne
limfocyty T [3].
Cechą charakterystyczną SR jest obecność plak demielinizacyjnych
powstałych na skutek defektów otoczki mielinowej aksonów, związanych
240
Receptory GPR17 jako markery demielinizacji chorób neurodegeneracyjnych
z toczącym się procesem zapalnym i towarzyszącymi reakcjami
immunologicznymi [4].
Ze względu na dynamikę zmian chorobowych wyróżnia się kilka
rodzajów plak: aktywne przewlekle, aktywne ostre oraz nieaktywne.
W plakach aktywnych obserwuje się wyraźnie zaznaczone skutki
toczącego się procesu zapalno-demielinizacyjnego, aktywację mikrogleju
oraz cechy aktywnego uszkodzenia osłonek mielinowych. Wyróżnić w nich
można obszar brzeżny, charakteryzujący się skupiskami reaktywnych
limfocytów T, makrofagów, komórek plazmatycznych i aktywnym
procesem niszczenia osłonek mielinowych oraz ubogo-komórkowy rejon
centralny, który w przeciwieństwie do rejonu brzeżnego, pozbawiony jest
cech aktywnych zmian zapalnych, lecz wyróżnia się znacznie nasiloną
astrogliozą [4, 5].
Procesy zachodzące w przebiegu SR takie jak: demielinizacja, utrata
oligodendrocytów, astroglioza, remielinizacja, wzrost przepuszczalności
BBB, uszkodzenia oksydacyjne, zaburzają procesy neuroprzekaźnictwa, co
z kolei nieodwracalnie prowadzi do postępującej niepełnosprawności i w
efekcie do trwałego inwalidztwa chorych [6].
Pomimo dobrze poznanych procesów niszczenia otoczki mielinowej,
mechanizm przemiany zdrowej istoty białej w całkowicie zdemielinizowane ogniska nie został w pełni wyjaśniony [1]. Całkowite poznanie uwarunkowań tego mechanizmu być może pozwoliłoby na zrewolucjonizowanie leczenia chorób neurodegeneracyjnych, w tym SR. Obiecującym
narzędziem wydają się być intensywnie ostatnio badane receptory GPR17.
3. Charakterystyka receptorów GPR17
W 1996 roku receptory GPR17 zostały sklonowane jako sekwencje
R12, podczas próby zidentyfikowania nowych rodopsynopodobnych
receptorów dla chemokin przekazujących sygnał przez białka G (GPCR,
ang. G protein-coupled receptors). Od 2001 roku zaczęły pojawiać się
wzmianki w literaturze opisujące GRP17 jako receptor sierocy
o nieznanym ligandzie. W 2006 roku po praz pierwszy dokonano jego
charakterystyki (Tabela 1) [7].
GRP17 to metabotropowe receptory GPCR, które są strukturalnie
związane z receptorami nukleotydowymi P2Y oraz receptorami
leukotrienów cysteinylowych (CysLT1/CysLT2). U ludzi gen dla GPR17
zlokalizowany jest na chromosomie 2q21. Gen gpr17 zawiera 3 eksony
oraz dwie otwarte ramki odczytu. W wyniku alternatywnego splicingu
powstają 2 izoformy białek: pochodząca ze splicingu drugiego eksonu –
izoforma krótka zawierająca 339 reszt aminokwasowych oraz izoforma
długa – zawierająca 3 eksony i składająca się z 367 reszt aminokwasowych.
241
Izoforma długa posiada dłuższy koniec aminowy o 28 reszt
aminokwasowych [7,8,9]. Ludzki receptor hGPR17 wykazuje wysoką, bo
aż 89% homologię sekwencji nukleotydowych z receptorem szczurzym
rGPR17 [7].
Wszystkie receptory GPCR charakteryzują się obecnością 7 domen
transbłonowych (TM1-7), 3 zewnątrzkomórkowych (EL1-3) oraz 3
wewnątrzkomórkowych (IL1-3) pętli łączących domeny transbłonowe oraz
helisy (H8) o charakterze amfipatycznym. Helisa jest elementem łączącym
domenę TM7 z C-końcem białka. Koniec aminowy występuje na zewnątrz
komórki zaś koniec karboksylowy – po stronie cytoplazmatycznej. Receptory
GPCR przekazują sygnał do wnętrza komórki za pomocą białek G [10].
Na podstawie badań stymulacji dynamiki molekularnej in silico
wykazano, że wiązanie nukleotydów do receptora GPR17 następuje
dokładnie w tych samych miejscach, co w przypadku innych receptorów
P2Y [11]. Natomiast sposoby wiązania agonistów czy też antagonistów są
podobne, ale nie takie same [8].
Receptory GPR17, podobnie jak wszystkie metabotropowe receptory
GPCR, odpowiadają na uracylowe pochodne nukleotydów: UDP, UDPglukozę i UDP-galaktozę oraz na leukotrieny cysteinylowe: LTD4, LTC4,
LTE4. Uważa się, że receptory GPR17 mogą działać w sposób związany, jak
i niezwiązany z ligandem, w zależności od danego systemu komórkowego
i warunków patofizjologicznych [7, 8, 10, 12]. Badania dotyczące wpływu
antagonistów na receptory GPR17 dowiodły, że są one wrażliwe na działanie
typowych inhibitorów receptorów P2Y12 i P2Y13 [10].
Intensywnie prowadzone badania ostatnich lat wykazały obecność
receptorów GRP17 w nerkach, sercu oraz układzie nerwowym, w tym
w korze czołowej, prążkowiu, pniu mózgu oraz rdzeniu przedłużonym [7].
W układzie nerwowym zarówno w warunkach fizjologicznych, jak
i patologicznych receptory GRP17 uczestniczą w sygnalizacji
nukleotydowej i odpowiedzialne są za regulację wielu procesów
biologicznych w komórkach astrocytów, oligodendrocytów, neuronów
i podczas aktywacji komórek mikrogleju. Zaburzenia związane
z sygnalizacją nukleotydową mają związek z wieloma chorobami
człowieka, takimi jak ostre stany niedokrwienia/niedotlenienia,
mechaniczne/traumatyczne urazy mózgu i rdzenia kręgowego, a także
przewlekłe schorzenia układu nerwowego (stwardnienie rozsiane, choroba
Alzheimer’a, choroba Parkinson’a.
Podczas urazu mózgu dochodzi do lokalnej odpowiedzi naprawczej
i głębokiej przebudowy (remodelingu) mającej na celu odtworzenie
najważniejszych funkcji tkanki nerwowej. Proces ten wymaga współdziałania i sygnalizacji pomiędzy uszkodzonymi neuronami, które uwalniają
sygnały ostrzegawcze, a odpowiadającymi na nie komórkami glejowymi.
242
Komórki mikrogleju (monocyty) wędrują do uszkodzonych miejsc
wydzielając mediatory zapalne: chemokiny, cytokiny, metabolity kwasu
arachidonowego oraz aktywują system sygnalizacji purynergicznej. Dzięki
temu przyczyniają się do czyszczenia miejsca uszkodzenia i uwalniania
związków stymulujących procesy neurodegeneracyjne. W wyniku aktywacji szlaków sygnalizacji purynergicznej astrocyty ulegają aktywacji
zależnej od receptorów P2Y [8, 13]. Na skutek uszkodzenia komórki
progenitorowe oligodendrocytów proliferują oraz różnicują się w dojrzałe
komórki oligodendrocytów, przeprowadzające procesy remielinizacji,
przywracające ponowną komunikację między neuronami [14, 15].
W miejscach uszkodzenia tkanki OUN obserwuje się wczesny, do 24
godzin, wzrost poziomu receptora GPR17 w neuronach naznaczonych
markerami stresu oraz istotny wzrost umieralności neuronów GPR17pozytywnych oraz oligodendrocytów [16, 17]. Doświadczenia przeprowadzone na gryzoniach dowiodły, że zahamowanie GPR17 poprzez
antagonistów receptorów P2Y i CysLT1, bądź inhibicja ekspresji genu
gpr17 znacznie ogranicza miejsce występowania tkanki martwiczej [16,
18]. Wyniki te sugerują, że receptory GPR17 mogą być molekularnymi
markerami związanymi z indukowaniem śmierci neuronów we wczesnej
fazie po ich uszkodzeniu. Po 48 godzinach od uszkodzenia OUN receptory
GPR17 obecne są w zaktywowanych komórkach mikrogleju, czyli
osiadłych w mózgu makrofagach, znajdujących się na granicy uszkodzenia
tkanki nerwowej. Obserwacje te sugerują, że początkowo uszkodzenie
struktur mózgowych prowadzi do pojawienia się receptorów GPR17
w uszkodzonych neuronach, a następnie w zaktywowanych komórkach
układu odpornościowego [16]. Natomiast aktywacja astrocytów zachodząca
równolegle w tym samym czasie nie prowadzi do ekspresji receptorów
GPR17 w ich obrębie [16]. Natomiast po 72 godzinach od uszkodzenia
rdzenia kręgowego następuje proliferacja komórek wyściółki, na których
stwierdza się obecność GPR17, co świadczy o aktywacji ich odróżnicowywania w stronę progenitorowych komórek pluripotentnych [19].
W tym samym czasie (72 godziny od uszkodzenia), zarówno w mózgu jak
i w rdzeniu kręgowym, dochodzi do proliferacji komórek progenitorowych
oligodendrocytów, a następnie do procesu remielinizacji [16, 19]. Tydzień
po urazie w rejonie uszkodzenia ponownie dochodzi do wzrostu poziomu
receptorów GPR17 pochodzących z komórek mikrogleju, które wcześniej
znajdowały się na granicy uszkodzenia [16].
Rola receptorów GPR17 jako swoistych markerów uszkodzenia OUN
została potwierdzona w najnowszych badaniach, w których określano
poziom tego receptora w materiale ludzkim pochodzącym z autopsji lub
z próbek neurochirurgicznych pobranych od pacjentów z urazem mózgu.
W badaniach tych wykazano obecność receptorów GPR17 w miejscach
243
uszkodzenia oraz wokół niego w umierających neuronach oraz
aktywowanych astrocytach i makrofagach mikrogleju. Poziom GPR17 był
dodatnio skorelowany z odległością od miejsca uszkodzenia oraz ze
stopniem uszkodzenia, natomiast ujemnie z czasem jaki upłynął od urazu
oraz przeżywalnością pacjentów [8]. Jeśli chodzi o występowanie receptora
GPR17 w komórkach ludzkich oligodendrocytów, to jest ona ograniczona
do bardzo wczesnych stadiów różnicowania zarówno oligodendrocytów,
jak i komórek wyściółki. W kolejnych etapach dojrzewania ekspresja genu
receptora GPR17 stopniowo spada, a białko receptorowe nigdy nie
występuje w komórkach dojrzałych oligodendrocytów i nie ma związku z
wytwarzaniem przez nie mieliny [18]. Agoniści receptora GPR17
przyspieszają dojrzewanie oligodendrocytów, a jego antagoniści hamują
ten proces. We wczesnych etapach różnicowania oligodendrocytów
obecność receptorów GPR17 zatrzymuje komórki w formie niedojrzałej, co
jest konieczne dla przygotowania ich do procesu mielinizacji. Jednak po
osiągnięciu krytycznego punktu różnicowania komórek synteza receptorów
GPR17 jest hamowana i są one wyłączane, gdyż ich ciągła aktywność
hamowałaby dojrzewanie komórek [20]. Istnieje kilka hipotez na temat
mechanizmów oddziałujących na ten proces. Dotyczą one m.in. jego
regulowania przy udziale endogennych ligandów [12], stężenia cAMP [21]
oraz aktywności kinazy mTor [22].
Tabela 1. Wybrane cechy receptorów GPR17
WŁAŚCIWOŚCI
IZOFORMA KRÓTKA
Występowanie w
tkankach
mózg+++
nerka++
serce+
Występowanie w liniach
komórkowych
Powinowactwo
agonistów (EC50) do
ludzkiego GPR17
Powinowactwo
antagonistów (EC50) do
ludzkiego GPR17
IZOFORMA DŁUGA
mózg+++ (kora czołowa+++,
prążkowie+++, pień
mózgu++)
HUVEC++
MCF-7+
UDP=1,14±0,2 µM
UDP-glu=12±1,1 µM
UDP-gal=1,1±0,09 µM
LTD4=7,2±0,3 nM
LTC4=0,33±0,011nM
cangrelor=0,7±0,02 nM
MRS2179=508±29 nM
montelukast=60±4,3 nM
pranlukast = 10,5±1,2 nM
HUVECTHP-1UDP=0,264±0,007 µM
UDP-glu=2,39±0,73 µM
UDP-gal=0,295±0,028 µM
LTD4=2,1±0,2 nM
LTC4=0,68±0,08 nM
cangrelor=0,28±0,03 nM
montelukast=54,8±4,2 nM
Źródło: opracowanie własne przy wykorzystaniu [10]
244
Podsumowując, receptory GPR17 pełnią różną rolę w zależności od
miejsca i czasu występowania. Dzięki temu mogą działać jako „sensory”
uruchamiane na skutek urazu mózgu w różnych typach komórek.
Uczestniczą zarówno w śmierci neuronów obecnych w centrum lokalnego
uszkodzenia, jak również w odpowiedzi naprawczej oligodendrocytów
remodelującej uszkodzoną tkankę. Ponadto, receptory GPR17 mogą
również pełnić rolę markerów poszczególnych stadiów rozwojowych
oligodendrocytów.
4. Podsumowanie
Rozwój chorób neurodegeneracyjnych, w tym SR jest zjawiskiem
złożonym, którego mechanizmy nie zostały do końca poznane. Niezmiernie
istotne jest zatem ciągłe poszukiwanie informacji dotyczących czynników
odpowiedzialnych za powstawanie, przebieg i leczenie chorób
neurodegeneracyjnych. Receptory nukleotydowe – GPR17 stanowić mogą
jeden z istotnych elementów poznania molekularnych mechanizmów
leżących u podstaw procesów demielinizacyjnych. Według najnowszych
badań te błonowe receptory odgrywają rolę w regulacji zarówno procesów
demielinizacji, jak i remielinizacji, zachodzących w OUN. W warunkach
patofizjologicznych receptory GPR17 uwalniane do przestrzeni
pozakomórkowej pełnią funkcję cząsteczek sygnałowych dla uszkodzeń
tkanki nerwowej. Receptory te mogą stanowić tarczę działania dla
przyszłych terapii, mających na celu przyśpieszenie regeneracji komórek
nerwowych oraz udaremnienie rozwoju procesów demielinizacyjnych
w SR i innych chorobach neurodegeneracyjnych. Uczestniczą one
w mechanizmach naprawczych uszkodzonych neuronów i regulują proces
różnicowania się oligodendrocytów.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
Brown R.A., Narayanan S., Arnold D.L. Imaging of repeated episodes of
demyelination and remyelination in multiple sclerosis, Neuroimage Clinical., 6
(2014), s. 20-25
Wiciński M., Sopońska P., Brzoszczyk B., Malinowksi B., Grześk E.,
Michalska A. Rola czynników zakaźnych w chorobach neurodegeneracyjnych,
Postępy Mikrobiologii., 1 (2013), s. 93-103
Jankosky C., Deussing E., Gibson R.L., Haverkos H.W. Viruses and vitamin D
in the etiology of type 1 diabetes mellitus and multiple sclerosis, Virus
Research., 163 (2012), s. 424-430
Lassmann H. Pathology and disease mechanisms in different stages of
multiple sclerosis, Journal of the Neurological Science., 333 (2013), s. 1-4
Loma I., Heyman R.Multiple sclerosis. Phatogenesis and treatment, Current
Neuropharmacology., 3 (2011), s. 409-416
245
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Miller E.Multiple sclerosis, Advances in Experimental Medicine and Biology.,
724 (2012), s. 222-238
Wypych D. Nowopoznane receptory GPR17 – charakterystyka i udział
w patologii układu nerwowego, Postępy Biochemii., 4 (2014), s. 514-524
Franke H., Parravicini C., Lecca D., Zanier E.R., Heine C., Bremicker K.,
Fumagalli M., Rosa P., Longhi L., Stocchetti N., De Simoni M.G., Weber M.,
Abbracchio M.P. Changes of the GPR17 receptor, a new target for
neurorepair, in neurons and glial cells in patients with traumatic brain injury,
Purinergic Signalling., 3 (2013), s. 451-462
Pugliese A.M., Trincavelli M.L., Lecca D., Coppi E., Fumagalli M., Ferrario
S., Failli P., Daniele S., Martini C., Pedata F., Abbracchio M.P. Functional
characterization of two isoforms of the P2Y-like receptor GPR17:
[35S]GTPgammaS binding and electrophysiological studies in 1321N1 cells,
American Journal of Physiology - Cell Physiology., 297 (2009), s.1028-1040
Barańska J. Receptory nukleotydowe – budowa i funkcje, historia i
perspektywy, Postępy Biochemii., 4 (2014), s. 424-437
Eberini I., Daniele S., Parravicini C., Sensi C., Trincavelli M.L., Martini C.,
Abbracchio M.P. In silico identification of new ligands for GPR17: a
promising therapeutic target for neurodegenerative diseases, Journal of
Computer-Aided Molecular Design., 8 (2011), s.743-752
Daniele S., Trincavelli M.L., Gabelloni P., Lecca D., Rosa P., Abbracchio
M.P., Martini C. Agonist-induced desensitization/resensitization of human G
protein-coupled receptor 17: a functional cross-talk between purinergic and
cysteinyl-leukotriene ligands, Journal of Pharmacology and Experimental
Therapies., 2 (2011), s. 559-567
De Biase L.M., Nishiyama A., Bergles D.E. Excitability and synaptic
communication within the oligodendrocyte lineage, Journal of Neuroscience
Off Journal of Society for Neuroscience., 10 (2010), s. 3600-3611
Fumagalli M., Lecca D., Abbracchio M.P. Role of purinergic signalling in
neuro-immune cells and adult neural progenitors, Frontiers in Bioscience., 16
(2011), s. 2326-2341
Simon C., Gotz M., Dimou L. Progenitors in the adult cerebral cortex: cell
cycle properties and regulation by physiological stimuli and injury, Glia., 6
(2011), s. 869-881
Lecca D., Trincavelli M.L., Gelosa P., Sironi L., Ciana P., Fumagalli M., Villa
G., Verderio C., Grumelli C., Guerrini U., Tremoli E., Rosa P., Cuboni S.,
Martini C., Buffo A., Cimino M., Abbracchio M.P. The recently identified
P2Y-like receptor GPR17 is a sensor of brain damage and a new target for
brain repair, PLoS One., 3 (2008) s. e3579
Zhao B., Zhao C.Z., Zhang X.Y., Huang X.Q., Shi W.Z., Fang S.H., Lu Y.B.,
Zhang W.P., Xia Q., Wei E.Q. The new P2Y-like receptor G protein-coupled
receptor 17 mediates acute neuronal injury and late microgliosis after focal
cerebral ischemia in rats, Neuroscience., 202 (2012), s. 42-57
Chen Y., Wu H., Wang S., Koito H., Li J., Ye F., Hoang J., Escobar S.S., Gow
A., Arnett H.A., Trapp B.D., Karandikar N.J., Hsieh J.,.Lu Q.R The
oligodendrocyte-specific G protein-coupled receptor GPR17 is a cell-intrinsic
timer of myelination, Nature Neuroscience., 11 (2009), s. 1398-1406
246
19. Ceruti S., Villa G., Genovese T., Mazzon E., Longhi R., Rosa P., Bramanti P.,
Cuzzocrea S., Abbracchio M.P. The P2Y-like receptor GPR17 as a sensor of
damage and a new potential target in spinal cord injury, Brain., 132 (2009) s.
2206-2218
20. Qi A.D., Harden T.K., Nicholas R.A. Is GPR17 a P2Y/leukotriene receptor?
Examination of uracil nucleotides, nucleotide sugars, and cysteinyl
leukotrienes as agonists of GPR17, Journal of Pharmacology and
Experimental Therapies., 347 (2013), s. 38-46
21. Fumagalli M., Daniele S., Lecca D., Lee P.R., Parravicini C., Fields R.D., Rosa
P., Antonucci F., Verderio C., Trincavelli M.L., Bramanti P., Martini C.,
Abbracchio M.P. Phenotypic changes, signaling pathway, and functional
correlates of GPR17-expressing neural precursor cells during oligodendrocyte
differentiation, Journal of Biological Chemistry., 286 (2011), s. 10593-10604
22. Tyler W.A., Jain M.R., Cifelli S.E., Li Q., Ku L., Feng Y. Proteomic
identification of novel targets regulated by the mammalian target of rapamycin
pathway during oligodendrocyte differentiation, Glia., 59 (2011), s. 1754-1769
Streszczenie
Choroby neurodegeneracyjne, w tym SR to grupa wrodzonych bądź nabytych chorób OUN,
w przebiegu których zostaje uszkodzona BBB oraz dochodzi do obumierania komórek
nerwowych w mózgu i rdzeniu kręgowym. W SR obserwuje się procesy przemiany zdrowej
istoty białej w całkowicie zdemielinizowane ogniska. Uważa się, że receptory GPR17
stanowić mogą jeden z kluczowych elementów poznania molekularnych mechanizmów
leżących u podstaw procesów demielinizacyjnych oraz remielinizacyjnych. Receptory
GPR17 w warunkach patofizjologicznych uwalniane zostają do przestrzeni pozakomórkowej, gdzie spełniają funkcję mediatorów uszkodzeń tkanki nerwowej. Receptory
GPR17 zatrzymują proces różnicowania oligodendrocytów, tym samym przygotowując je
do procesu remielinizacji. Ponieważ mechanizmy rozwoju chorób neurodegeneracyjnych
nie zostały w pełni poznane oraz wyjaśnione, zasadne wydaje się poszukiwanie nowych
terapii mających na celu remielinizację włókien nerwowych, jak również zapobieganie
rozwojowi procesów demielinizacyjnych w SR i innych chorobach neurodegeneracyjnych.
Słowa kluczowe: stwardnienie rozsiane, GPR17, choroby neurodegeneracyjne,
remielinizacja, demielinizacja
GPR17 receptors as demyelinization markers in neurodegenerative diseases
Abstract
The neurodegenerative diseases, including SM, are defined as a group of congenital and
acquired disorders of CNS. Disruption of the blood brain-barrier and nerve cell death in
brain and spinal cord are characteristic for these diseases. In the course of SM, it is observed
that, the healthy white matter develops into fully demyelinated lesions. It is believed, that
GPR17 receptors might be crucial elements in understanding the molecular mechanisms
underlying demyelinating and remyelination processes. Under pathophysiological
conditions, GPR17 receptors are released to the extracellular space where they become local
mediators of damaged nerve cells. GPR17 receptors inhibit oligodendrocyte differentiaton
leading to the remyelination process. Because, the mechanisms of neurodegeneration
development are not fully understood and explained, the search for new therapies focused on
remyelination of the axons and prevention of demyelination in SM and other
neurodegenerative diseases, seems to be reasonable.
Keywords: multiple sclerosis, GPR17, neurodegenerative diseases, remyelination, demyelinization
247
Tomasz Roman1, Justyna Markowicz2, Agnieszka Szymczyk3
Wewnątrznaczyniowe leczenie rozwarstwień
tętnic szyjnych wewnętrznych
– przegląd literatury
1. Wprowadzenie
Rozwarstwienie tętnic szyjnych wewnętrznych stanowi oddzielenie się
błony wewnętrznej naczynia. U podłoża tej patologii mogą leżeć różne
czynniki etiologiczne, zaliczające się do samoistnych, urazowych bądź
jatrogennych. Na skutek oddzielenia się części błony wewnętrznej, tworzy
się swego rodzaju kieszeń, mogąca powiększać się samoistnie na wskutek
siły parcia prądu napływającej krwi. Rozwarstwienie tętnic szyjnych może
skutkować niedokrwieniem zaopatrywanego obszaru (udar niedokrwienny),
bądź wytworzeniem się krwiaka śródściennego bądź tętniakowatego
poszerzenia się uszkodzonego odcinka tętnicy. Rozwarstwienia te stanowią
rzadki problem kliniczny i zwykle cechują się łagdnym przebiegiem,
stanowią jednak najczęstszą przyczynę udarów u osób młodych, stanowiąc
do 10% przypadków w tej subpopulacji [1].
Za główny mechanizm wystąpienia udaru w następstwie rozwarstwienia
tętnic szyjnych uważa się powstanie skrzepliny [2]. Idąc tym tropem,
leczenie przeciwzakrzepowe uznaje się za metodę pierwszego rzutu
w leczeniu rozwarstwień tętnic szyjnych wewnętrznych. Mogą być tu
stosowane zarówno leki przeciwpłytkowe jak i przeciwkrzepliwe, nie
obserwuje się wyraźnej przewagi którejkolwiek grupy [3]. Leczenie takie
może być jednak przeciwwskazane u niektórych pacjentów ze względu na
podwyższenie ryzyko wtórnego krwawienia. Dodatkowo u chorych,
u których obserwuje się powiększanie się psudotętniaków może
wywoływać nasilenie objawów neurologicznych w mechanizmie
niedokrwiennym i pogarszać rokowanie długoterminowe. Z powyższych
1
[email protected], Zakład Radiologii Zabiegowej i Neuroradiologii, II Wydział
Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie,
http://www.umlub.pl/
2
[email protected], Katedra i Zakład Imuunologii Klinicznej II Wydział Lekarski
z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, http://www.umlub.pl/
3
[email protected], Katedra i Klinika Hematoonkologii i Transplantacji
Szpiku, Zakład Radiologii Zabiegowej i Neuroradiologii, II Wydział Lekarski z Oddziałem
Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, http://www.umlub.pl/
248
przyczyn, konieczne może okazać się także leczenie, mające na celu
przywrócenie prawidłowego światła uszkodzonej tętnicy.
2. Cel pracy
Pierwszy zabieg wewnątrznaczyniowego leczenia rozwarstwienia
tętnicy szyjnej wewnętrznej przy pomocy stentu wykonano w 1997 r. [4].
Zasygnalizowało to możliwość zastosowania takiego leczenia u pacjentów
z postępującymi objawami neurologicznymi. Pojawiły się następnie kolejne
doniesienia o zachęcających wynikach stentowania w tej grupie pacjentów
[5, 6]. Niestety, brakuje wciąż długoterminowych randomizowanych
obserwacji, dokumentujących efektywność i bezpieczeństwo stosowania
stentów u chorych z rozwarstwieniem tętnic szyjnych wewnętrznych.
Celem niniejszego opracowania przeglądowego jest zgromadzenie
dostępnych w literaturze doniesień.
Przeszukano bazę danych Medline, biorąc pod uwagę publikacje
z ostatnich 10 lat. Użyto słów kluczowych “dissection”, “carotid artery”,
“endovascular”. Zgromadzono następnie pełne teksty wyszukanych
doniesień celem dalszej analizy. Za kryteria włączenia poszczególnych
badań do niniejszego przeglądu przyjęto:
 rozwarstwienie tętnicy szyjnej wewnętrznej rozpoznane przy
pomocy Angio-CT, Angio-MR bądź cyfrowej angiografii
subtrakcyjnej;
 podjęto leczenie wewnątrznaczyniowe rozwarstwienia;
 follow-up badania wyniósł przynajmniej 6 miesięcy.
W analizie pod uwagę wzięto charakterystykę pacjentów – wiek, płeć,
przyczynę rozwarstwienia, a także wskazania do leczenia
wawnątrznaczyniowego, powikłania w okresie okołooperacyjnym i dane
z okresu kontrolnego.
4. Analiza wyników
Do przeglądu włączono 22 artykuły. Łącznie objęto grupę 197 chorych,
w tym 124 mężczyzn I 73 kobiety. W 34% przyczyną rozwarstwienia był
uraz, w 9% powikłanie jatrogenne, zaś 57% przypadków uznano za
samoistne. Wewnątrzczaszkowe rozwarstwienia obserwowano u 12%
chorych. Obustronne rozwarstwienia rozpoznano u ok 5% pacjentów.
Pseudotętniaka współtowarzyszącego rozwarstwieniu zaobserwowano
u prawie 19% chorych.
W obserwowanej grupie, jako wskazania do leczenia wewnątrznaczyniowego zadeklarowano kliniczne niepowodzenie leczenia przeciw-
249
zakrzpowego (34%), wyjściowe wysokie ryzyko udaru (21%), postępujące
tworzenie się pseudotętniaka (8%). U pozostałych 24% pacjentów
wszczepienie stentu było metodą pierwszego rzutu w leczeniu.
Skuteczność techniczna wszczepienia stentu wyniosła w obserwowanej
grupie 99%. Niepowodzenia były związane z trudnością wprowadzenia
systemu do cewnik-prowadnik dystalnie do rozwarstwienia. Do leczenia
użyto jednego stentu u 60% chorych, podczas gdy 40% z nich było
leczonych wieloma stentami. Spiral odczepialnych użyto dodatkowo u 6%,
celem leczenia pseudotętniaka. Neuroprotekcję (ang. embolic protection
device, EPD) zastosowano podczas 19% procedur.
Leczenie przeciwzakrzepowe po zabiegu wewnątrznaczyniowym było
w obserwowanej grupie niejednolite. Większość pacjentów otrzymywała
podwójne leczenie przeciwzakrzepowe przez 1-6 miesięcy, z dożywotnią
kontynuacją leczenia przeciwpłytkowego. Preparaty i dawki różniły się
jednak w każdym z doniesień.
W 11 przypadkach obserwowano powikłania związane z zabiegiem
wewnątrznaczyniowym: przejściowy skurcz naczyniowy u 3 pacjentów,
uszkodzenie błony wewnętrznej i powiększenie rozwarstwienia u 2,
powikłania zakrzepowo-zatorowe u 1, nieprawidłowe pozycjonowanie
stentu u 1, uszkodzenie filtru do neuroprotekcji u 1, krwiak w miejscu
dostępu naczyniowego u 3 chorych. Powikłania te prowadziły do trwałych
ubytków neurologicznych u 1 pacjenta i zgonu również w 1 przypadku.
Niemal 77% pacjentów było dostępnych do badań obrazowych
w wyznaczonym okresie kontrolnym. Poddano ich badaniu angiografii,
Angio-CT bądź badaniu ultrasonograficznemu. Średni okres kontrolny
wyniósł 16 miesięcy (rozpiętość 1-72 miesiące). W tym okresie
u wszystkich pacjentów obserwowano remisję ubytków neurologicznych.
Większość przypadków zachowała prawidłową drożność leczonych tętnic
szyjnych wewnętrznych. W dwóch przypadkach zaobserwowano przerost
błony wewnętrznej do światła stentu (hiperplazja), restenozę w stencie u 1
chorego, a także pojawienie się tętniaka mózgu w 1 przypadku.
Kliniczne badanie kontrolne przeprowadzono u 95% pacjentów. Tutaj
okres kontrolny wyniówł średnio 20 miesięcy, awierając się w przedziale 191 miesięcy. W tym okresie, 3 pacjentów zmarło – z powodu przesczepu
serca, postępującej przewlekłej niewydolności nerek, zapalenia płuc.
U czterech pacjentów obserwowano epizod TIA po stronie leczonej. Jedna
z pacjentek przebyła też udar niedokrwienny po stronie przeciwnej do
leczonej, po przebytym krwawieniu z dróg rodnych. Pozostali pacjenci nie
prezentowali objawów neurologicznych w okresie kontrolnym.
250
5. Dyskusja
W przeprowadzonej analizie wykazano, że wewnątrznaczyniowe
leczenie rozwarstwienia tętnicy szyjnej wewnętrznej ma wysoką
skuteczność techniczną (99%). Odsetek poważnych powikłań sercowonaczyniowych był niski i wyniósł 4%. Podobne wyniki uzyskano
w obserwacji przeglądowej przeprowadzonej przez Xianjun i wsp. [7]. Nie
zaobserwowano zgonów bezpośrednio związanych z analizowaną
procedurą wewnątrznaczyniową.
Kontrolne badania obrazowe wykazały, że jedynie u 3% pacjentów
wystąpiła hiperplazja błony wewnętrznej w obrębie stentu. Jedynie u 2,1%
chorych zaobserwowano TIA w obszarze zaopatrywania leczonej tętnicy.
Przeprowadzone dotychczas badania kliniczne potwierdzają, że większość
udarów niedokrwiennych związanych z rozwarstwieniem tętnicy szyjnej
wewnętrznej występuje na podłożu zakrzepowo-zatorowym [2, 7].
Leczenie przeciwpłytkowe i/bądź leczenie przeciwkrzepliwe jest skuteczne
u większości chorych. Jednakże, w pewnej niewielkiej grupie chorych
może okazać się ono niewystarczające [8÷12]. Leczenie wewnątrznaczyniowe niewątpliwie umożliwia natychmiastowe przywrócenie światła
uszkodzonej tętnicy szyjnej wewnętrznej, zapobiegając także progresji
ewewntualnego pseudotętniaka. Zwraca jednak uwagę wysoki odsetek
samowyleczenia chorych, dlatego też kwalifikacja do leczenia
wewnątrznaczyniowego powinna być każdorazowo rozpatrzona w oparciu
o dane kliniczne i obrazowe, z uwzględnieniem progresji choroby i reakcji
na leczenie farmakologiczne.
Nie opracowano dotychczas wytycznych dotyczących kwalifikacji
pacjentów do leczenia wewnątrznaczyniowego. W analizowanych
doniesieniach, do kryteriów kwalifikujących do takiego leczenia zaliczono:
 nawracające objawy kliniczne mimo kontynuowanego leczenia
farmakologicznego;
 niewydolność hemodynamiczna patologicznie zmienonej tętnicy
szyjnej wewnętrznej, obserwowanej w angiografii jako
hipoperfuzja bądź niewydolność krążenia obocznego;
 powiększający się i/lub objawowy pseudotętniak.
Do głównych wyzwań technicznych w leczeniu wewnątrznaczyniowym
należy przede wszystkim przeprowadzenie mikrocewnika dystalnie do
miejsca rozwarstwienia. Dodatkowo, tworząca się potencjalnie w miejscu
rozwarstwienia skrzeplina może stać się materiałem zatorowym w trakcie
próby cewnikowania. Istnieje możliwość zastosowania filtru do
neuroprotekcji, jednakże urządzenia te posiadają stosunkowo sztywną,
a także prostą końcówkę, co utrudnia nawigację w zwężonym odcinku
tętnicy. Być może kwestie te zadecydowały o tym, że filtry tego typu
251
stosowano jedynie u części pacjentów (18%). Zastanawia jednak fakt, że
u pozostałych chorych nie opisano dystalnego zatoru po stentowaniu
rozwarstwienia. Podczas leczenia chorych z więcej niż jednym
rozwarstwieniem zaleca się rozpoczęcie od uszkodzenia najbardziej
ograniczającego przepływ krwi. W takich warunkach, wystąpienie
przejściowego skurczu tętnicy nie będzie miało większego znaczenia.
Dodatkowo, należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia powikłań
mogących wymuszać przerwanie leczenia.
Istnieją rozbieżności co to stosowania leczenia przeciwkrzepliwego po
leczeniu wewnątrznaczyniowym. Większość pacjentów w analizowanych
doniesieniach otrzymywała terapię podwójną w okresie do 1-6 miesięcy od
zabiegu, z dożywotnią kontynuacją leczenia przeciwpłytkowego. Stosowane preparaty oraz ich dawki różniły się jednak w większości badań.
W tym zakresie potrzebne są ujednolicone badania prospektywne na
większej grupie pacjentów.
Bezpieczeństwo i skuteczność wewnątrznaczyniowego leczenia
rozwarstwień tętnic szyjnych w odcinku wewnątrzczaszkowym jest słabo
opisane w literaturze. W obserwowanej grupie, 24 pacjentów miało takie
rozwarstwienie rozpoznane. W tej podgrupie wszystkie procedury
wewnątrznaczyniowe zakończyły się technicznym sukcesem, nie wystąpiły
także żadne powikłania kliniczne.
Rzadkość występowania tej choroby skutkuje doniesieniami
zawierającymi mało liczne grupy badawcze. Stanowi to z kolei pole do
dużych odrębności w przeprowadzanych obserwacjach, podyktowanymi
dużą liczbą operatorów, odrębnościami w procedurach, różnicami
sprzętowymi między poszczególnymi ośrodkami.
Należy pamiętać, że leczeniem pierwszego rzutu rozwarstwień tętnic
domózgowych pozostaje leczenie farmakologiczne. Ryzyko wczesnego
nawrotu udaru sprawiło, że wielu klinicystów zaleca stosowanie leczenia
przeciwkrzepliwego od momentu wystąpienia objawów i następnie przez
okres 3-6 miesięcy. Istnieją jednak równolegle głosy przemawiające za
stoowaniem leczenia przeciwpłytkowego. W opublikowanym w 2015 r.
badaniu CADISS [3] przedstawiono porównanie bezpieczeństwa
i skuteczności zastosowania leków przeciwpłytkowych i przeciwkrzepliwych w leczeniu tej choroby. Badaniem objęto 250 chorych, z czego
u 118 pacjentów obserwowano rozwarstwienie tętnicy szyjnej, zaś u 132 –
kręgowej. Głównymi prezentowanymi objawami były udar bądź TIA (224
przypadków) oraz ból głowy, ból szyi lub zespół Hornera (24 przypadki).
Grupę 126 pacjentów losowo przydzielono do leczenia przeciwpłytkowego,
zaś grupę 124 – do leczenia przeciwkrzepliwego. W obu grupach łącznie,
u 2% chorych wystąpił nawrót udaru po tej samej stronie. W pierwszej
grupie zaobserwowano 2 przypadki zgonu bądź udaru (2%), w drugiej zaś
252
jeden przypadek rozleglego krwawienie podpajęczynówkowego. To
pierwsze tego typu randomizowane badanie, porównujące te dwie grupy
leków. Ważnym spostrzeżeniem jest rzadkie występowanie nawrotu udaru
w przeciągu pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia farmakologicznego. Nie wykazano też istotnych różnic w bezpieczeństwie I
efektywności stosowania żadnej z badanych grup leków. Nieznacznie
więcej udarów zanotowano u pacjentów leczonych przeciwpłytkowo,
jednak w grupie lecoznej przeciwkrzepliwie zaobserwowano przypadek
rozległego krwawienia podpajęczynówkowego.
Częstość nawrotu objawów klinicznych w tym badaniu była nieco
niższa niż w innych badaniach obserwacyjnych. W prospektywnym
wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym w Kanadzie [13], gdzie 105
pacjetnów było dostępnych w okresie kontrolnym, 9 z nich miało ponowny
epizod udaru po przebytym rozwarstwieniu tętnicy szyjnej bądź kręgowej.
Dla porównania, analiza retrospektywna [14] na grupie 298 pacjetów
z rozwarstwieniem tętnicy szyjnej, leczonych jedną z dwóch grup leków,
zarejestrowała mniej nawrotów. Nawroty wystąpiły u pacjentów, u których
rozwarstwienie tętnic domózgowych objawiało się wyjściowo niedokrwieniem ośrodkowym.
6. Wnioski
Skuteczność techniczna i wstępne obserwacje kliniczne poszczególnych
ośrodków w stosowaniu stentów w leczeniu rozwarstwień tętnic szyjnych
wewnętrznych są obiecujące. Istnieje jednak potrzeba przeprowadzenia
prospektywnych i randomizowanych badań o ujednoliconej metodologii
celem stworzenia wiarygodnych zaleceń odnośnie kwalifikacji pacjentów
oraz procedury wewnątrznaczyniowej leczenia tej dolegliwości.
Podziękowania
Autorzy pragną serdecznie podziękować dr hab. Maciejowi Szajnerowi
z Zakladi Radiologii Zabiegowej i Neuroradiologii Uniwersytetu
Medycznego w Lublinie za wszelką pomoc i wsparcie w poznawaniu
tajników Neuroradiologii Interwencyjnej.
Jako pierwszy autor niniejszego opracowania chciałbym podziękować
moim Koleżankom za czas poświęcony na wspólne przygotowanie
doniesienia na tegoroczną konferencję Tygiel 2015. Współpraca ta była
zawsze dla mnie pozytywną zachętą do wypracowania nowych
umiejętności i z pewnością będzie miłym wspomnieniem w dalszej
samodzielnej drodze zawodowej – Tomasz Roman.
253
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Debette S., Leys D. Cervical-artery dissections: predisposing factors,
diagnosis, and outcome, Lancet Neurolology.,8 (2009),s. 668-678
Benninger D.H., Kremer D.G., Studer A., et al. Mechanism of ischemic infarct
in spontaneous carotid dissection, Stroke., 35 (2004), s. 482-485
CADISS trial investigators Antiplatelet treatment compared with
anticoagulation treatment for cervical artery dissection (CADISS): a
randomised trial, Lancet Neurology., 4 (2015), s. 361-367
Matsuura J.H., Rosenthal D., Jerius H., et al. Traumatic carotid artery
dissection and pseudoaneurysm treated with endovascular coils and stent, J
Vasc Surg. 1997;4:339-343
Malek A.M., Higashida R.T., Phatouros C.C., et al. Endovascular
management of extracranial carotid artery dissection achieved using stent
angioplasty, American Journal of Neuroradiology., 21 (2000), s. 1280-1292
Ohta H., Natarajan S.K., Hauck E.F, et al. Endovascular stent therapy for
extracranial and intracranial carotid artery dissection: single-center
experience, Journal of Neurosurgery., 115 (2011), s. 91-100
Xianjun H., Zhiming Z.. A systematic review of endovascular management of
internal carotid artery dissections, Interventional Neuroradiology., 3-4 (2013),
s. 164-170
Cohen J.E., Leker R.R., Gomori J.M., et al. Emergent stenting to treat patients
with carotid artery dissection: clinically and radiologically directed
therapeutic decision making, Stroke., 34 (2003), s. 254-257
Biondi A., Katz J.M., Vallabh J., et al. Progressive symptomatic carotid
dissection treated with multiple stents. Stroke., (36) 2005, s. 80-82
Fava M., Meneses L., Loyola S., et al. Carotid artery dissection: endovascular
treatment. Report of 12 patients, Catheterisation and Cardiovascular
Interventions., (71) 2008, s. 694-700
Binning MJ, Khalessi AA, Siddiqui AH, et al. Stent placement for the
treatment of a symptomatic intracranial arterial dissection in an adolescent,
Journal of Neurosurgery: Pediatrics., 6 (2010), s. 154-158
Muller B.T., Luther B., Hort W., et al. Surgical treatment of 50 carotid dissections:
indications and results, Journal of Vascular Surgery., 31 (2000) s. 980-988
Beletsky V., Nadareishvili Z., Lynch J., et al. Cervical artery dissection: time
for a therapeutic trial?, Stroke., 34 (2003); s. 2856-2860
Georgiadis D., Arnold M., von Buedingen H.C., et al. Aspirin vs
anticoagulation in carotid artery dissection: a study of 298 patients.
Neurology., 72 (2009); s. 1810
254
Wewnątrznaczyniowe leczenie rozwarstwień tętnic szyjnych wewnętrznych –
przegląd literatury
Streszczenie
Celem niniejszego opracowania przeglądowego jest zgromadzenie dostępnych w literaturze
doniesień na temat bezpieczeństwa i skuteczności wewnątrznaczyniowego leczenia
rozwarstwień tętnic szyjnych wewnętrznych. W tym celu przeszukano bazę danych
Medline, biorąc pod uwagę publikacje z ostatnich 10 lat. W analizie pod uwagę wzięto
charakterystykę pacjentów – wiek, płeć, przyczynę rozwarstwienia, a także wskazania do
leczenia wewnątrznaczyniowego, powikłania w okresie okołooperacyjnym i dane z okresu
kontrolnego. Do przeglądu włączono 22 artykuły. Łącznie objęto grupę 197 chorych, w tym
124 mężczyzn i 73 kobiety. W 34% przyczyną rozwarstwienia był uraz, w 9% powikłanie
jatrogenne, zaś 57% przypadków uznano za samoistne. Wewnątrzczaszkowe rozwarstwienia
obserwowano u 12% chorych. Skuteczność techniczna wszczepienia stentu wyniosła
w obserwowanej grupie 99%. Niepowodzenia były związane z trudnością wprowadzenia
systemu do cewnik-prowadnik dystalnie do rozwarstwienia. Do leczenia użyto jednego
stentu u 60% chorych, podczas gdy 40% z nich było leczonych wieloma stentami. Spiral
odczepialnych użyto dodatkowo u 6%, celem leczenia pseudotętniaka. W 11 przypadkach
obserwowano powikania związane z zabiegiem wewnątrznaczyniowym. Opisywana metoda
terapeutyczna stanowi obiecujące wsparcie dla leczenia farmakologicznego, konieczne są
jednak randomizowane prospektywne badania celem opracowania wytycznych dotyczących
kwalifikacji pacjentów, jak i samej procedury.
Słowa kluczowe: rozwarstwienie, tętnica szyjna wewnętrzna, stent
Endovascular treatment of internal carotid artery dissections – literature
review
Abstract
Aim of this review article is to gather avaliable literature data concerning efficacy and safety
of endovascular treatment of internal carotid arteries. The Medline database was searched,
considering the results from last 10 years. During the analysis, the patients' characteristics
was taken into consideration including age, sex, etiology of dissection, as well as recognized
indications for endovascular intervention, perioperative complications and follow-up data.
Total 22 articles were inducted into this review, including 197 patients, 124 man and 73
women. In 34% the dissection occurred due to trauma, in 9% underlying factor was
iatrogenic and in the remaining 57% the reason was idiopatic. Intracranial internal carotid
dissections were observed in 12% of cases. Technical success of stent implantation was
99%. The main intraoperative difficultes were connected with placing gudewire and
microcatheter distally to the lesion. Single stent was used during 60% of procedures,
whereas in 40% of cases multiple stents were implanted. Detachable coils were used along
with the stents in 6% of patients, due to associated pseudoaneurysm. In 11 % of cases there
were procedure-related complications. Described treatment method seems to be promising
support for endovascular treatment. However, there is a ned for prospective randomised
trials in order to create gudelines for proper patient's qualification and the procedure
optimalization.
Keywords: dissection, internal carotid artrery, stent
255
Izabela Bielińska1, Aleksandra Stefanowicz2, Tomasz Wandtke3
Współczesne zagrożenie dla zdrowia
dzieci i młodzieży jako wyzwania
dla zdrowia publicznego
1. Wprowadzenie
Definicja uzależnienia rozpatrywana jest na podstawie klasyfikacji ICD10 i DSM-IV oraz ich kolejnych edycji. Według ICD-10 uzależnieniem
można nazwać zespół różnorodnych zdarzeń na poziomie zarówno
biochemii, fizjologii i psychiki, a także obsesyjnego wykonywania
konkretnych czynności bądź zażywania substancji psychoaktywnych.
Najczęstszymi oznakami uzależnienia są nieodparte i przewlekłe dążenie do
wykonywania danej czynności i silna żądza zażycia środka psychoaktywnego [1÷4]. Natomiast zgodnie z DSM-IV istnienie uzależnienia
zależne jest od wystąpienia minimalnie trzech z sześciu symptomów, które
muszą pojawić się jednocześnie i trwać, co najmniej miesiąc. Do tych
objawów należą przeprowadzanie czynności bez względu na fakt, iż mają
szkodliwy wpływ na zdrowie oraz związki społeczne uzależnionej osoby.
Kolejnymi znakami są nasilone pragnienie potrzeby wykonania danej
czynności oraz duże problemy z samokontrolą. Z drugiej strony objawem
może być także pojawienie się zjawiska tolerancji bądź zespołu
abstynencyjnego. Uzależnienie przejawiać się może również, jako zanik
hobby oraz innych działań, które występowały przed uzależnieniem [1÷5].
Niniejsza monografia ma na celu przedstawienie nowych zagrożeń dla
zdrowia psychicznego dzieci i młodzieży, takich jak uzależnienie od
Internetu, gier komputerowych oraz telefonu komórkowego.
1
[email protected], Studenckie Koło Ekonomia w Medycynie, Katedra i Zakład Ekonomii
Zdrowia, Wydział Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Collegium Medicum
im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, www.cm.umk.pl.
2
[email protected], Studenckie Koło Ekonomia w Medycynie, Katedra
i Zakład Ekonomii Zdrowia, Wydział Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet Mikołaja Kopernika,
Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, www.cm.umk.pl.
3
tomasz_wandtke@ wp.pl, Studenckie Koło Ekonomia w Medycynie, Katedra i Zakład
Ekonomii Zdrowia, Wydział Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Collegium
Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, www.cm.umk.pl.
256
Współczesne zagrożenie dla zdrowia dzieci i młodzieży jako wyzwania
2. Uzależnienie od Internetu
Zarówno w X Rewizji Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób
i Problemów Zdrowotnych jak i w klasyfikacji Amerykańskiego
Towarzystwa Psychiatrycznego nie istnieje pojęcie "uzależnienia od
Internetu". Jednakże mówi się o siecioholiźmie zwanym również
internetoholizmem, czyli uzależnieniu od Internetu (IAD). Uzależniona
osoba poświęca coraz więcej czasu w Sieci redukując przy tym czas na
inne czynności. Początkowo bliscy mogą nie zauważyć szkodliwego
i nadmiernego spędzania czasu przy komputerze, tłumacząc to sobie
zmianą zainteresowań dzieci bądź ich rozwojem. Rodzice często są
usatysfakcjonowani, ponieważ dzieci spędzają więcej czasu w domu gdzie
są pod ich kontrolą [1, 2 ,6]. Nałóg ten sprawia, iż osoba uzależniona
spędza bardzo dużo czasu w Sieci i nie zauważa jego upływu. Dużym
problemem okazuje się nieumiejętność kontroli przymusu zalogowania się
do Internetu [7].
Do przyczyn uzależnienia od Internetu dzieci i młodzieży należy, chęć
nawiązania przez nich nowych znajomości bez względu na wiek, płeć,
religię czy położenie geograficzne. Internet kusi poprzez możliwości, jakie
może zaoferować: łatwy dostęp do informacji, dostarczenie rozrywki,
rozwijanie zainteresowań oraz poczucie anonimowości. Relatywna
anonimowość zwiększa poczucie bezpieczeństwa w Internecie, co
powoduje większą pewność w kontaktach międzyludzkich. Umożliwia
popularyzowanie własnych poglądów jak i samego siebie oraz zdobycie
akceptacji. Stanowi rodzaj pomocy – ucieczki od problemów, ułatwia
wyładowanie emocji. Sieć zapewnia dostęp do korzystania z zasobów przez
całą dobę [1, 2, 8].
Siecioholicy spędzają przed komputerem dużą ilość czasu, co stwarza
zagrożenia zdrowotne: fizyczne i psychiczne, takie jak zmęczenie wzroku
prowadzące nawet do krótkowzroczności, postępujące skrzywienie
kręgosłupa lub zmniejszenie jakości koncentracji uwagi oraz toku
myślenia. Innymi konsekwencjami są nadpobudliwość, nieprawidłowa
kontrola popędów i ataki padaczki ekranowej. Występują również
zaburzenia emocjonalne, wyizolowanie w realnym świecie, samotność
i rozpad więzi emocjonalnej z rodziną a nawet depresja. Skutkiem
internetowego uzależnienia są także kłopoty w komunikacji z ludźmi poza
siecią, zmiana języka bądź fobia społeczna. Nałogowiec nie wywiązuje się
ze swoich obowiązków, często również nie dba o higienę osobistą.
Internetoholik ma upośledzoną zdolność do podejmowania właściwych
decyzji [2, 5, 8÷10].
Wyróżnia się pięć rodzajów uzależnień internetowych. Zaliczamy do
nich erotomanię internetową, socjomanię internetową, uzależnienie od
257
sieci, uzależnienie od komputera oraz przeciążenie informacyjne.
Erotomania polega na odtwarzaniu filmów bądź zdjęć o treści pornograficznej bądź konwersacje na chatach o zagadnieniu seksualnym.
W przypadku dzieci mogą wystąpić bardzo groźne konsekwencje dla ich
psychiki. Socjomania internetowa charakteryzuje się zamiłowaniem do
sieciowych więzi społecznych, i prowadzi do przesadnego wiązania się
w związki wirtualne. Ten typ nałogowca nie potrafi porozumiewać się
w realnym świecie, umie nawiązać kontakt z innymi tylko przez Internet.
W przypadku dzieci, ich niedojrzałość, ufność do obcych jest często
wykorzystywana. Młodzież uzależniona od tego rodzaju nałogu szybko
angażuje się w kontakty wirtualne, przez co na przykład narażają się
emocjonalny szantaż. Uzależnienie od sieci sprowadza się do nieustającego
przebywania w sieci, notorycznego grania w gry internetowe. Zaś
uzależnienie od komputera wyróżnia się brakiem konieczności przebywania w sieci, wystarcza wykorzystywanie komputera bez jakiejkolwiek
celowości. Natomiast przeciążenie informacyjne polega na przeglądaniu
sieci, baz danych lub portali informacyjnych [1, 2, 6].
2.1. Kryteria diagnostyczne
Przydatnym narzędziem diagnostycznym jest test stworzony przez
Kimberly Young, który zawiera osiem kryteriów, z których minimum pięć
musi wystąpić, by można było mówić o uzależnieniu od Internetu.
Wystąpienie uzależnienia można określić za pomocą pytań dotyczących
m.in.: nadmiernego zainteresowania Internetem, przymusu wydłużającego
się korzystania z sieci, nieudanych prób ograniczenia czasu poświeconego na
Internet, negatywnych konsekwencji przy próbach ograniczenia użytkowania
sieci, niezauważania płynności mijającego czasu, nadszarp-pnięcia relacji
bądź więzi z bliskimi osobami, nieprzyznawania się do nałogu oraz
korzystania z Internetu, jako narzędzia uniknięcia kłopotów [5, 11].
2.2. Skala problemu
Badanie „EU Kids Online” pt. „Zagrożenia i bezpieczeństwo
w Internecie” objęło swoim zakresem internautów w wieku 9–16 lat oraz
ich rodziców w 25 krajach. Na podstawie raportu EU Kids Online
stwierdzono, że dzieci korzystają z sieci w coraz wcześniejszym wieku.
W Polsce średni wiek pierwszej styczności w Internetem przypada na 9 lat.
W grupie 9-10-latków - 1/3 korzysta z sieci codziennie natomiast
w przedziale 15-16-latków robi to aż 80%. Raport określa, iż w Polsce
więcej dzieci niż w innych krajach Europy korzysta z Internetu za pomocą
telefonu komórkowego. Aż 63% polskich dzieci używa sieci tylko
w swoim pokoju, oznacza to, że wgląd w poczynania dzieci w Internecie
258
jest o wiele mniejszy w Polsce niż w Europie. W badaniu dotyczącym
wystąpienia symptomów uzależnienia od Internetu w ciągu roku wzięło
udział 805 dzieci, z czego 426 – chłopców i 379 dziewczynek w wieku od
11 do 16 roku życia. Do symptomów zaliczono między innymi rezygnację
z jedzenia bądź spania na rzecz Internetu, bezskuteczne ograniczenie czasu
surfowania po sieci, zaniedbywanie przyjaciół lub hobby a także nakrycie
siebie samego podczas korzystania z sieci bez jakiegokolwiek powodu. Po
przeprowadzeniu badania, okazało się, iż 35% dzieci zaniedbywało hobby
bądź rodzinę a 18% nie jadło lub nie spało. Najwięcej, bo aż 38% badanych
zauważyło, że potrafi przeglądać Internet bez celu [12].
Innym przykładem może być przeprowadzone w 2011 roku na uczniach
Publicznego Gimnazjum nr 1w Jelnicy badanie dotyczące oceny zagrożenia
wybranymi uzależnieniami - w tym zagadnienia dotyczące komputera
i Internetu. W badaniu uczestniczyło stu uczniów w wieku 13-16 lat.
Wykazano w nim na podstawie testu uzależnienia wg Kimberly Young, iż
na stu uczniów 92% osoby posiadały własny komputer a 65% korzystało
z sieci codziennie. Określono między innymi, że 50% uczniów spędzało
więcej czasu w sieci niż pierwotnie planowało a dla 28% okres spędzany
w Internecie był pewną formą radzenia sobie z kłopotami. Dowiedziono, iż
troje gimnazjalistów podało pozytywną odpowiedź na przynajmniej pięć
pytań testowych, co określa się mianem uzależnienia od komputera, gdy
tymczasem odpowiedzi sześciu innych uczniów przejawiały możliwość
zagrożenia uzależnieniem [13].
Kolejne badanie z 2009 roku, które odnosiło się do kwestii korzystania
z Internetu objęło 699 uczniów z trzech różnych szkół w Madrycie.
Uczestnicy badania należeli do przedziału wiekowego 14-18 lat, z czego
51% stanowiły dziewczęta a 49% chłopcy. Pomiary przeprowadzono za
pomocą testów uzależnia od Internetu wg Mc Orman oraz wg Kimberly
Young. Wynik z pierwszego testu - Mc Orman – wykazał, że 20%
badanych było użytkownikami z grupy ryzyka a 3,7% problemowo
korzystało z Internetu. Natomiast rezultat testu Young ukazał, iż 43,3%
stanowiło grupę ryzyka a 3,3% miało problem z użytkowaniem sieci [14].
2.3. Cyberbulling
Cyberbullying zwany również mobbingiem elektronicznym jest formą
agresji, do której wykorzystuje się nowe technologie komunikacyjne takie
jak: telefony komórkowe czy Internet. Tak jak tradycyjny mobbing cechuje
się dysproporcją sił między ofiarą a sprawcą, ma na celu osłabić
i zaszkodzić ofierze. Czynności te trwają przez dłuższy czas i wielokrotnie
się powtarzają. Cyberbullying może przybrać postać rozpowszechniania
obraźliwych zdjęć i filmów za pomocą Internetu a nawet kradzieży
259
tożsamości. W Polsce ten rodzaj mobbingu jest mniej popularny niż
normalny bullying. Do głównych skutków mobbingu elektronicznego
zaliczamy strach, upokorzenie, wstyd, izolację od grup rówieśniczych,
poczucie bycia słabym-ofiarą, chęć zniknięcia a czasem nawet próby
samobójcze. Do działań profilaktycznych należy edukacja uczniów
dotycząca sposobów rozmowy przez komputera, czyli ukazanie różnic
między rozmową w rzeczywistości a przez Internet. Oprócz tego
profilaktyka zajmuje się także działaniem interwencyjnym, gdy doszło już
do przemocy elektronicznej, czyli między innymi, nauką prawidłowej
komunikacji międzyludzkiej. Ostatnia formą działania walczącego
z mobbingiem jest praca zarówno z sprawcami, jaki i ofiarami takiej
przemocy [2, 15, 16].
2.4. Profilaktyka
W profilaktyce i terapii uzależnienia od komputera w przypadku dzieci
i młodzieży- bardzo dużą rolę odgrywają rodzice, którzy mają za zadanie
kontrolowanie dostępu do komputera. Opiekunowie powinni zawsze
przestrzegać pułapu czasowego pierwotnie ustalonego na użytkowanie
komputera a także kontrolować czynności wykonywane przez dziecko na
komputerze. Ważne jest zapewnienie innych opcji aktywnego spędzenia
czasu. Dobre relacje w rodzinie, wspólne zainteresowania, zabawy i częste
rozmowy mogą spowodować, że dzieci nie będą uciekać w wirtualny świat
a to zminimalizuje szanse na uzależnienie się dziecka od komputera.
W przypadku wystąpienia nałogu należy zredukować dostępność
komputera a także wprowadzić ścisły nadzór nad poczynaniami dziecka.
Zarówno wsparcie psychologa, jak i pedagoga jest dodatkową pomocą
w takiej sytuacji. W szkołach w ramach profilaktyki powinno prowadzić się
zajęcia z zakresu edukacji medialnej dotyczącej Internetu, a także
o tematyce nowych uzależnień [5÷7].
3. Uzależnienie od gier komputerowych
Uzależnienie od gier komputerowych cechuje się długotrwałym
i niepohamowanym korzystaniem z nich. Nie istnieje jednak, jako jednostka
chorobowa. Początkowo objawia się zainteresowaniem i fascynacją dziecka,
które poświęca coraz więcej czasu na tą czynność. Najpierw opiekunowie
zezwalają dziecku grać, ponieważ sądzą, iż te poszerzają swoje hobby.
Problem zaczyna się, gdy przy każdej próbie odciągnięcia uwagi dziecka od
gry reaguje ono atakiem niepohamowanego gniewu i agresji. Takie
zachowanie wymaga ingerencji rodziców w zachowanie dziecka.
Opiekunowie zatracają łączność, więź z dzieckiem, które samo przestaje mieć
260
kontakt z realnym światem. W takiej sytuacji dla dziecka-gracza liczy się tylko
gra i okres poświęcony w nierealnym świecie [1, 17].
Do najważniejszych konsekwencji tego uzależnienia wpływających na
stan zdrowia człowieka zaliczamy znużenie organizmu, bóle głowy czy
kręgosłupa oraz osłabienie mięśni nadgarstków. Natomiast największe
szkody na zdrowiu dziecka powoduje przede wszystkim niedomiar ruchu
oraz siedzący tryb życia. Przyczyniają się one do słabości mięśni kręgosłupa,
które są niezwykle ważne dla zdrowej postawy. Poprzez częste granie
w przepełnione agresją i przemocą gry, dziecko samo wykształca w sobie
pejoratywne zachowanie. Taki typ gier powoduje u dzieci zanik wyczulenia
na krzywdę czy cierpienie innych oraz wzmożoną agresywność. Po
przerwaniu gry o dużej dozie przemocy u graczy Widacz-niają się takie
zachowania jak chęć rywalizacji, brak silnych więzi z bliskimi, wrogie
nastawienie do otoczenia oraz brak zainteresowania potrzebami pozostałych
osób. Zbyt duże zainteresowanie tego typu grami może powodować u dzieci
zmianę poczucia dobra i zła, ponieważ w tym przypadku przemoc jest
skuteczną drogą do wygranej. Dużym zagrożeniem poza agresją i przemocą
jest również szkodliwa treść gier komputerowych. Za groźną dla dzieci treść
uważa się na przykład istnienie w grze animacji o charakterze
pornograficznym bądź seksualnym. W niektórych grach mogą zaistnieć
wątki szatańskie bądź diaboliczne wykorzystywane do pozytywnego
oddziaływania na gracza, czyli zdobycia np. jakiejś broni [1, 17, 18].
3.1. Fazy uzależnienia od gier komputerowych
Przy diagnozowaniu uzależnienia od gier komputerowych wymienia się
kilka faz. Pierwsza z nich charakteryzuje się przejmowaniem
najważniejszej roli w życiu dziecka przez gry. Kolejna opisuje poświęcanie
dużej ilości czasu na granie, a przez to redukcję czasu na wcześniejsze
zainteresowania. Inną fazę wyróżniają oznaki abstynencyjne, czyli takie
symptomy, które pojawiają się w momencie separacji od gier komputerowych. Należą do nich między innymi zły nastrój, gniew, agresja czy
problemy z zasypianiem. Późniejsza faza powoduje powstawanie
konfliktów w wyniku nadmiernego grania - najczęściej między dzieckiem
a rodzicami. Ostatnie etapy cechują się rażącą zmianą usposobienia oraz
powrotami do wcześniejszych zły zachowań w przypadku powierzchownego poradzenia sobie z problemem [1].
3.2. Skala problemu
W badaniu przeprowadzonym w roku szkolnym 2006/2007 oceniano
powiązanie między grami komputerowymi a wystąpieniem zachowań
negatywnych. Badanie objęto 2980 osób w tym 972 rodziców i 2008
261
uczniów w przedziale wiekowym 12-13 lat. Za pomocą sondażu
diagnostycznego udało się uzyskać wyniki wskazujące, że prawie 91%
uczniów często gra w gry komputerowe a niecałe 84% nie stosuje się do
oznaczeń wiekowych. W 66% badanych gra w gry komputerowe o dużym
nasyceniu agresji, przemocy i drastycznych obrazach. Powyżej 50%
uczniów lekceważy wypełnianie czynności domowych i szkolnych. Aż
93% badanych uczniów nie brało wcześniej udziału w zajęciach
dotyczących zapobiegania uzależnień od komputera bądź Internetu.
Podczas nieobecności opiekunów 83% dzieci gra na komputerze, dlatego
też wręcz 57% rodziców nie kontroluje czasu poświeconego przez dzieci na
tą czynność. Gry komputerowe w 86% są przyczyną konfliktów,
problemów z dziećmi [19].
3.3. Profilaktyka
W zapobieganiu uzależnienia jak i negatywnych konsekwencji gier
komputerowych duże znaczenie ma kontrola rodziców. Przede wszystkim
powinni zdawać sobie sprawę, jaki rodzaj gier interesuje ich dziecko.
Ważne jest również ustalenie zasad np. możliwość korzystania
z komputera, tylko, gdy opiekun jest w domu bądź priorytetowe
wykonywanie obowiązków domowych i szkolnych. Do zadań rodziców
należy zapewnienie możliwości innych atrakcji poza grami a także
uświadomienie młodzieży o potencjalnych zagrożeniach płynących ze
strony gier komputerowych. W szkołach tak jak w przypadku uzależnień od
Internetu wprowadzona powinna być edukacja medialna [1, 18].
Pomoc można znaleźć również w poradniach psychologicznopedagogicznych [20].
4. Uzależnienie od telefonu komórkowego
Fonoholizm jest uzależnieniem od telefonu komórkowego, który cechuje
się nieumiarkowanym korzystaniem z aparatu komórkowego przez
posiadacza w zwykłych czynnościach. Osoba uzależniona zwraca dużą
uwagę na dysponowanie telefonem i nigdzie bez niego nie wychodzi.
Komórka dla uzależnionego staje się łącznikiem w komunikowaniu z innym
a także narzędziem pozwalającym przynależeć do danej grupy. Uzależnieni
wielokrotnie czują ciągłą potrzebę komunikowania się z innymi. W sytuacji,
w której nie mają możliwości korzystania z telefonu mogą być
zaniepokojeni, mieć negatywne usposobienie a nawet czasem napady paniki.
Ten typ uzależnienia powoduje, iż osoba uzależniona częstokrotnie posługuje
się telefonem w niewłaściwym obszarze – przykładem może być korzystanie
z komórki podczas zajęć szkolnych [3, 21, 22].
262
Do przyczyn fonoholizmu należy szeroka dostępność telefonów
komórkowych na rynku. Jego nowoczesne funkcje są coraz bardziej atrakcyjne
dla młodych ludzi i przez to zachęcają ich do częstego korzystania. Komórka
ułatwia komunikację międzyludzką oraz planowanie i koordynację czynności
życia codziennego. Urządzenie to przesądza o statusie społecznym – posiadacz
telefonu przynależy do społeczeństwa [21].
Skutkiem uzależnienia od komórki jest trudność utworzenia normalnej
więzi z innymi osobami. Fonoholizm powoduje również rezygnację
z hobby, huśtawkę humoru, problemy z zasypianiem oraz żywieniem.
Następstwami są też spory z rodziną, niewywiązywanie się z zadań a także
odseparowanie od bliskich. Pogorszeniu może ulec koncentracja oraz może
dojść do pogorszenia języka komunikowania - zubożenie.
Wyróżnia się cztery rodzaje uzależnienia od telefonu. Są to uzależnienie od
sms-ów, nowych modeli telefonów, gier oraz syndromu włączonego telefonu
komórkowego (SWT). Pierwsza forma to uzależnienie od sms-ów, cechuje się
pilną potrzebą pisania i dostawana wiadomości. Humor osoby i jej
usposobienie zależne jest od ilości odebranych sms-ów. Nałogowcy kupujący
wielokrotnie nowe modele komórek nalezą do drugiego typu. Osoby z tej
grupy potrafią wydać dużo pieniędzy, aby dostać najlepsze modele telefonów.
Ważniejsze jest dysponowanie takim aparatem niż jego przydatność. Gracze to
krąg osób nadmierne skupionych na grach dostępnych w komórce. Natomiast
w przypadku SWT uzależnieni lękają się wyłączyć swój aparat choćby na
moment. W celu zapobiegnięcia braku dostępu do telefonu mogą mieć zawsze
przy sobie dodatkową komórkę [21, 22].
4.1. Kryteria diagnostyczne
Przykładowym testem diagnozujący fonoholizm jest test Guerreschiego.
Składa się on z dziesięciu pytań z trzema wariantami odpowiedzi. W teście
znajdują się zagadnienia dotyczące m.in.: nastawienia do pisania
wiadomości tekstowych, sytuacji, w których mamy włączony telefon czy
też tego, czym się kierujemy wybierając nowy model aparatu. Wybór
największej ilości odpowiedzi „A” oznacza, że nie jest się zwolennikiem
telefonu komórkowego. Funkcje komórki nie są ważne. Zaznaczenie
odpowiedzi „B” w większości pytań określa, iż osoba w prawidłowy
sposób korzysta z telefonu. Natomiast wielokrotny wybór wariantu „C”
wskazuje, na fonoholizm. Telefon jest dla takiej osoby nieodłącznym
elementem życia, bez, którego nie może normalnie funkcjonować [7].
263
4.2. Skala problemu
W badaniu przeprowadzonym na stu gimnazjalistach, o którym mowa
była wcześniej wzięto również pod uwagę kwestię telefonów
komórkowych. Próbę przeprowadzono za pomocą testu uzależnienia od
komórki wg Guerreschiego oraz kwestionariusza Zakładu Zintegrowanej
Opieki Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku. Test
Guerreschiego składał się z dziesięciu pytań, na które istniały trzy opcje
odpowiedzi. Największa liczba odpowiedzi „A” oznaczała brak
przywiązana do telefonu, odpowiedzi „B”- właściwe korzystanie a „C”uzależnienie. Badanie wykazało, że 96% uczniów posiada własny telefon
a około 22% posiadało dwa aparaty. Ponad połowa uczestników posiadała
w komórce dostęp do Internetu. W 94% gimnazjalistów korzystało
najczęściej z funkcji pisania wiadomości tekstowych. Ze stu, siedemdziesiąt dwie osoby nie wyłączały komórki przez całą dobę. W rezultacie
po przeprowadzeniu testu uzależnienia od telefonu dowiedziono, że
najczęściej odpowiedź „A” wybrało siedmiu uczniów, odpowiedź „B”
pięćdziesięciu a „C” dwudziestu dziewięciu [8].
4.3. Profilaktyka
Metodą profilaktyki fonoholizmu jest zdobywanie przez rodziców
wiedzy na temat nałogów. Zadaniem opiekuna jest znać źródła
i konsekwencje uzależnień zagrażającym dzieciom. Rodzice powinni
wyjaśniać dzieciom, jakie ryzyko niesie kontaktowanie się ze znajomymi
za pośrednictwem komórki a także ustalić limit połączeń wychodzących na
karcie. Ich obowiązkiem jest też objaśnić zasady użytkowania komórki,
w jakich sytuacjach lub miejscach można bądź nie korzystać z telefonu.
W przypadku zaobserwowania przez któregoś z rodziców pierwszych
oznak uzależnienia zaleca się wizytę u psychologa, pedagoga lub lekarza.
Natomiast szkoła, aby ograniczyć ryzyko fonoholizmu może wprowadzić
w regulaminie szkoły zapis zabraniający korzystania z komórek w trakcie
trwania lekcji. Dodatkową opcją jest wprowadzenie tak jak w przypadku
wcześniej omawianych uzależnień- edukacji medialnej. Sposobem
zapobiegania fonoholizmowi jest też robienie przerw od telefonu poprzez
wybranie miejsc gdzie nie można z niego korzystać bądź wyłączanie go na
jakiś okres- na przykład na czas posiłków. Dla osób notorycznie piszących
sms-y właściwym działaniem będzie opóźnianie choćby o kilkanaście
minut reakcji [21, 22].
264
5. Podsumowanie
Nowoczesne technologie poza oczywistymi korzyściami niosą ze sobą
również konsekwencje. Wszystkie wyżej opisane uzależnienia łączy
wyjątkowa podatność na pojawienie się ich wśród dzieci i młodzieży.
W diagnozowaniu tych nałogów dużą rolę odgrywają źródła takiego
pejoratywnego zachowania u dzieci i młodzieży. Powodem uzależnienia od
Internetu wśród dzieci są możliwości, jakimi one dysponują. Oznacza to, że
młodzież może swobodnie zawierać nowe znajomości, prezentować własne
zdanie lub opinię na jakiś temat. Sieć ułatwia przynależenie do grup
społecznych a także stanowi formę ucieczki przed problemami.
Przyczynami nałogowego grania w gry komputerowe są brak innych opcji
spędzania wolnego czasu oraz chęć sprawdzenia się. Czynnikiem
powodujący nadmierne zaangażowanie się w granie może mieć podłoże
w złych kontaktach z rodzicami. Młodzi ludzie, którzy nie zaznają
zainteresowania od opiekunów mogą uciekać się do gier, gdzie mają wpływ
na losy postaci przez co mogą spełniać swoje ukryte marzenia. Przesłanką,
do fonoholizmu jest chęć bycia zaakceptowanym przez społeczność,
w której w dzisiejszych czasach posiadanie telefonu jest jedną
z determinant. Telefon dzięki wielu nowym funkcjom kusi młodzież,
ponieważ staję się dla nich potencjalną rozrywką. Przykładowymi testami
diagnozującymi uzależnienie są test uzależnienie od komputera wg
Kimberly Young oraz test uzależnienia od telefonu komórkowego wg
Guerreschiego. Profilaktyka tych uzależnień obejmuje minimalizowanie
potencjalnych przyczyn wystąpienia owego nałogu. Dużą rolę
w zapobieganiu odgrywa szkoła oraz rodzice. Zadaniem opiekunów jest
aktualizowanie swojego poziomu wiedzy dotyczącego uzależnień oraz
kontrolowanie zachowań dziecka. Powinni wykazywać zainteresowanie
dziećmi jak również zapewniać im różne możliwości spędzania wolnego
czasu. W szkole w ramach profilaktyki można przeprowadzić spotkania ze
specjalistami z dziedziny uzależnień oraz wprowadzić na lekcjach
zagadnienia z edukacji medialnej [1, 3, 17, 19÷22].
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
Kozak S., Patologie komunikowania w Internecie: zagrożenia i skutki dla
dzieci i młodzieży, Difin, Warszawa 2011, s. 103-139
Kozak S., Patologie wśród dzieci i młodzieży: leczenie i profilaktyka, Difin,
Warszawa 2007, s. 28-37
Augustynek A., Jak walczyć z uzależnieniem? Difin, Warszawa 2011, s.70-85
Barwicka A., Szymkowiak E., Portale społecznościowe jako „używka” okresu
adolescencji, Law, economical and social review 4/2012, s. 94-101
Augustynek A., Uzależnienia komputerowe: diagnoza, rozpowszechnienie,
terapia, Difin, Warszawa 2010, s. 39-69
265
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Ogonowska A., Stop! Siecioholizm, Polskie Towarzystwo Edukacji Medialnej
2013
Guerrreschi C., Nowe uzależnienia Wydawnictwo Salwator, Kraków 2010
Cierpiałkowska L., Redakcja naukowa. Oblicza współczesnych uzależnień,
Wydawnictwo Naukowe UAM, Poznań 2006, s. 107-111
Yen J., Ko C., Psychiatric symptoms in adolescents with Internet addiction:
Comparison with substance use, Psychiatry and Clinical Neurosciences
62/2008, s.9-16
Jerald J., Block M. D., Issues for DSM-V: Internet Addiction, Am J Psychiatry
165/2008, s. 306-307
Young K., Internet Addiction: Symptoms, Evaluation and Treatment, Practice
Professional Resource Exchange. Innovations in Clinical 17/1999, s.19-31
Kirwil. L., Polskie dzieci w Internecie: Zagrożenia o bezpieczeństwo - część 2,
SWPS -EU KIDS ONLINE - PL, Warszawa 2011
Piekarski A. L., Krajewska-Kułak E., Kowalczuk K., Ocena zagrożenia
wybranymi uzależnieniami w populacji młodzieży gimnazjalnej, Probl Hig
Epidemiol 93/2012, s.499-509
Carbonell X., Chamarro A., Griffiths M., Oberst U., Cladellas R., Talarn A.,
Problematic Internet and cell phone use in Spanish teenagers and young students,
Servicio de Publicaciones de la Universidad de Murcia 2012, s. 789-796
Knol K., Pyżalski J., Mobbing elektroniczny: analiza rozwiązań
profilaktycznych i interwencyjnych, Fundacja Dzieci Niczyje 2011
Hinduja S., Patchin W. J., Bullying, Cyberbullying and Suicide, International
Academy for Suicide Research 2010, s. 206-221
Taper E. A., Gry MMORPG – cechy, możliwości, zagrożenia, Media i
Społeczeństwo: medioznawstwo, komunikologia, semiologia, socjologia
mediów 1/2011, s. 180-193
Szpringer M., Horecka-Lewitowicz A., Czerwiak G., Laurman-Jarząbek E.,
Gry komputerowe a zachowania problemowe młodzieży w wieku 12-13 lat,
Studia Medyczne 12/2008, s. 35-39
Braun-Gałkowska M., Dziecko w świecie mediów, Edukacja i Dialog 6/2003, s. 2-9
Griffiths M., Gry i hazard. Uzależnienia dzieci w okresie dorastania,
Gdańskie Wydawnictwo Psychologiczne, Gdańsk 2004
Kozak S., Patologia fonoholizmu: przyczyny, skutki i leczenie uzależnienia
dzieci i młodzieży od telefonu komórkowego, Difin, Warszawa 2013
Pawłowicz J. J., Fonoholizm- problem moralny, Collectanea Theologica
4/2010, s. 163-173
266
Współczesne zagrożenia dla zdrowia dzieci i młodzieży jako wyzwania
Streszczenie
Definicję uzależnienia rozpatruje się na podstawie klasyfikacji ICD-10 oraz DSM-IV.
Jednak zarówno w X Rewizji Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób i Problemów
Zdrowotnych jak i w klasyfikacji Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego nie
określono pojęć uzależnienia od: Internetu, gier komputerowych, telefonu komórkowego.
Przydatnymi narzędziami diagnozującymi omawiane problemy są testy autorstwa Young
oraz Guerreschiego. Celem tej monografii jest przedstawienie nowych zagrożeń dla zdrowia
psychicznego dzieci i młodzieży, takich jak uzależnienie od Internetu, gier komputerowych
oraz telefonu komórkowego w kontekście zdrowia publicznego. Do współczesnych
zagrożeń zdrowia dzieci i młodzieży zalicza się uzależnienie od Internetu, gier
komputerowych oraz telefonu komórkowego. Wyniki badań wykazują, iż problem
zagrożenia uzależnieniem dotyczy coraz większej liczby dzieci w młodszym wieku.
W Polsce średni wiek pierwszej styczności z Internetem wynosi 9 lat. Badanie „EU Kids
Online PL” przeprowadzone przez dr Lucynę Kirwil potwierdziło występowanie zaburzeń
psychospołecznych wynikających z nadmiernego korzystania z Internetu u dzieci oraz
potwierdziło wysoką skuteczność działań profilaktycznych podjętych przez rodziców. Nowe
zagrożenia takie jak uzależnienie od Internetu, gier komputerowych lub/i telefonu
komórkowego są wyzwaniem dla zdrowia publicznego, zarówno ze względu na nasilenie
występowania zjawiska oraz szkody społeczne i zdrowotne nimi spowodowane.
Uzależnienia cyfrowe mogą być przyczyną zerwania więzi rodzinnych i społecznych.
W niektórych przypadkach mogą doprowadzić do stanów lękowych lub wzrostu agresji.
Zaleca się uwzględnienie przedstawionych zagrożeń w kolejnych klasyfikacjach uzależnień.
Słowa kluczowe: profilaktyka, zdrowie publiczne, internetoholizm, fonoholizm
Contemporary Health Hazards in Children and Teenagers as a Challenge
for Public Health
Abstract
The definition of addiction is considered based on two classification: ICD-10 and DSM-IV.
However, both the X Revision of the International Classification of Diseases and Health
Problems, as well as the classification of the American Psychiatric Association have not
specified the terms of: Internet, computer games and mobile phone addictions. To diagnose
these problems the Young and Guerrsechiego tests are used. The aim of this monograph is
present new threats to mental health in children and adolescents, such as Internet, computer
games and mobile phone addictions.
Results of many researchers have shown that addiction threats concern the increasing
number of children at an early age. In Poland, the average age of first contact with the
Internet is 9 years old. The research "EU Kids Online PL" conducted dr Lucynę Kirwil has
proved psychosocial disorders occurance in children resulting from too frequent use of the
Internet and also confirmed the high effectiveness of prevention activities taken by parents.
New threats to human health such as Internet, computer games and/or mobile phone
addiction are challenges for public health, both due to the occurrence intensification and
social and/or health disturbances. Digital Addictions can result in rupture of family and
social relationships. In some cases, they may lead to anxiety or even aggression. It is
recommended to take into account the described threats during creation of future addiction
classifications.
Keywords: prevention, public health, Internet addiction, mobile phone addiction
267
Kinga Caban1, Katarzyna Wojewoda2, Dominika Wróbel-Dudzińska3
Zastosowanie cross-linking
w zakażeniach rogówki
1. Wstęp
Cross-linking (CXL) jest to najbardziej nowoczesna metoda leczenia
stosowana z powodzeniem głównie w terapii stożka rogówki. Zabieg ten
został wynaleziony przez Theo Seilera, Gregora Wollensaka, Eberharda
Spoerla [1]. Pierwszy raz został przeprowadzony w Niemczech w latach 90tych w terapii stożka rogówki. Obecnie pojawiają się doniesienia na temat
zastosowania CXL również w innych chorobach rogówki, a szczególnie
zakończone sukcesem próby leczenia zakażeń rogówki (łac. keratitis).
2. Cel pracy
Praca ma charakter poglądowy, jej celem jest przybliżenie techniki CXL
oraz przedstawienie najnowszych doniesień na temat nowego zastosowania
tego zabiegu w terapii istotnego w okulistyce problemu jakim są
zakażenia rogówki.
3. Rozwinięcie
3.1. Przebieg
zabiegu i rola witaminy B2
CXL został wynaleziony celem wzmocnienia
właściwości
biomechanicznych rogówki, tym samym zmniejszenia progresji stożka
rogówki. Jest to zabieg zachowawczy polegający na krzyżowym
sieciowaniu włókien kolagenowych rogówki z użyciem aktywowanej
światłem ryboflawiny (wit. B2).
Zastosowanie witaminy B2 posiada w CXL duże znaczenie. Pomimo,
że ryboflawina stanowi naturalny składnik organizmu, jej zawartość
w rogówce jest niewielka ponadto może ulegać rozpadowi pod wpływem
1
[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Klinice Diagnostyki i Mikrochirurgii
Jaskry, I Wydział Lekarski z Oddziałem Stomatologicznym, Uniwersytet Medyczny
w Lublinie
2
[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Klinice Diagnostyki
i Mikrochirurgii Jaskry, I Wydział Lekarski z Oddziałem Stomatologicznym, Uniwersytet
Medyczny w Lublinie
3
[email protected], Klinika Diagnostyki i Mikrochirurgii Jaskry Uniwersytetu
268
Zastosowanie cross-linking w zakażeniach rogówki
światła słonecznego [2]. W 1960 roku Japońscy naukowcy odkryli unikalne
działanie ryboflawiny pod wpływem światła, które polegało na inaktywacji
RNA wirusa mozaiki tytoniu [2]. Następnie od roku 2000 podejmowano
kolejne doświadczenia z wit.B2, która zastosowana jako fotouczulacz
powodowała inaktywację patogenów we krwi, erytrocytach i płytkach krwi
[2]. Istota działania ryboflawiny polega wymuszeniu absorbcji światła
UVA (ultrafiolet długi charakteryzujący się falą o dł. 400 nm–315 nm)
przez rogówkę. W wyniku tego działania w tkance rogówki zachodzą
procesy fotopolimeryzacji, tzn. między włóknami kolagenu występującymi normalnie w jej zrębie, tworzą się nowe połączenia tzw.
wiązania krzyżowe (poprzeczne) - stąd angielska nazwa zabiegu „crosslinking”. Owe dodatkowe wiązania sprawiają, że rogówka staje się bardziej
sztywna i odporna (utwardzona) [2, 4, 5]. Ryboflawina jest podawana
w kroplach co 2 min podczas naświetlania i chroni siatkówkę oraz
soczewkę wewnątrzgałkową przed promieniowaniem ultrafioletowym [3].
Penetrację ryboflawiny do komory przedniej kontroluje się w lampie
szczelinowej. Standardowy protokół procedury CXL (protokół dresdeński)
został opisany przez Wollensal-a [1]. Procedura CXL nie jest skomplikowana, wykonuje się ją w znieczuleniu miejscowym kroplowym, trwa
ok.1 godziny. W trakcie zabiegu pacjent znajduje się w pozycji leżącej.
Okolica skóry wokół oka jest przemywana i okładana sterylną folią.
Ryboflawina jest aplikowana przez 30 min co 3-5 min zazwyczaj po
usunięciu 7-9 mm nabłonka rogówki (w celu lepszej penetracji
ryboflawiny). Kolejnym etapem jest zastosowanie światła UVA o długości
2
fali 365-370 nm (3mW/cm ) przez kolejne 30 min z równoczesnym
podawaniem ryboflawiny w podobnych do zastosowanych uprzednio
odstępach czasowych. Po zabiegu zakłada się ochronną soczewkę
kontaktową, którą pacjent nosi przez 1-2 dni, ponadto zaleca się miejscowe
stosowanie antybiotyku. Efekt zabiegu jest widoczny po kilku dniach,
ponieważ w tym czasie dochodzi do wzrostu liczby wiązań, które
powodują, że rogówka staje się bardziej sztywna, utwardzona i odporna
na uszkodzenia [6]. Obecnie istnieją różne modyfikacje wyżej wymienionej procedury polegające na skróceniu czasu jej trwania – stosuje się
większe natężenie światła przy krótszym czasie naświetlania [7].
3.2. Cross-linking w stożku rogówki
Stożek rogówki jest postępującą, najczęściej obustronną niezapalną
chorobą, charakteryzującą się ścieńczeniem i uwypukleniem rogówki.
W wyniku choroby krzywizna rogówki przybiera odbiegający od
normalnego stożkowaty kształt. Stożek rogówki może prowadzić do
znacznego zaburzenia ostrości wzroku – pacjenci często skarżą się na
269
niewyraźne lub mnogie widzenie oraz znaczną nadwrażliwość na światło.
Wbrew powszechnemu przekonaniu o rzadkości choroby, stożek jest
najczęściej spotykaną dystrofią rogówki. Występowanie stożka rogówki
wynosi 1:2000 [8] i jest zwykle rozpoznawane w drugiej i trzeciej dekadzie
życia. Obecnie dostępne metody leczenia stożka rogówki polegają na
zastosowaniu sztywnych soczewek kontaktowych, zabiegach typu intacs,
polegających na wszczepianiu pierścieni śródrogówkowych czy też
w ostateczności wykonaniu przeszczepu rogówki. Niestety żadna z tych
opcji nie leczy przyczyn ektazji rogówki, a zatem nie można zatrzymać
postępu stożka rogówki [9]. W większości przypadków skuteczny może
okazać się CXL – jedyna uznana metoda leczenia progresji stożka
rogówki. CXL ma na celu zahamowanie postępu stożka rogówki poprzez
wzmocnienie połączeń pomiędzy włóknami kolagenowymi zrębu rogówki.
Uzyskuje się dzięki temu zwiększenie sztywności rogówki i zmniejszenie
podatności na dalsze uwypuklanie, a czasem nawet zmniejszenie
istniejącego stanu chorobowego [9].
W przypadku zabiegu CXL mamy do czynienia z dwiema metodami:
tzw. „epi-off” i nową „epi-on”. W metodzie „epi-off” usuwa się 9 mm
nabłonka rogówki za pomocą epikeratomu, ponieważ ryboflawina ma słabe
możliwości penetracji w głąb rogówki, następnie przez 30 min aplikuje się
ryboflawinę, a przez następne 30 min stosuje się promieniowanie UVA
i zakłada opatrunkową soczewkę kontaktową. Z kolei technika „epi-on”,
którą po raz pierwszy zastosował Dr. Brian Boxer Wachler w 2004 roku,
polega na pozostawieniu nabłonka rogówki. Kolejną różnicą jest
wydłużenie czasu stosowania ryboflawiny. Operator posiada dowolność co
do wyboru metody CXL, jednak większość okulistów wybiera obecnie
metodę „epi-on” ze względu na dodatkowe korzyści. Wśród nich
wyróżniamy: szybszą poprawę widzenia po zabiegu, mniejsze dolegliwości
bólowe i mniejsze ryzyko wystąpienia infekcji, czy przymglenia rogówki.
Natomiast w metodzie „epi-off” czas aplikacji ryboflawiny jest krótszy,
zużywana jest mniejsza ilość witaminy B2, występują jednak silne
dolegliwości bólowe ze względu na duży ubytek nabłonka rogówki, dlatego
też rehabilitacja wzroku jest długa i zajmuje około 3-6 miesięcy, opisano
również powikłania w postaci zapaleń rogówki i przymgleń. W przypadku
„epi-on” w grupie badanych nie występowały powikłania w postaci
obrzęku rogówki lub przerwania ciągłości aksonów. Udowodniono, że
skuteczność metod „epi-on” i „epi-off” jest taka sama [10].
270
Do możliwych powikłań zabiegu CXL wymienianych w literaturze
należą:
 obniżenie ostrości wzroku pomimo pełnego sukcesu zabiegowego
 podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (związane z koniecznością stosowania preparatów steroidowych po zabiegu),
a następnie jaskra posterydowa;
 zaćma posterydowa;
 wysychanie nabłonka rogówki;
 przymglenie rogówki;
 zapalenie rogówki;
 erozje rogówki;
 perforacja rogówki;
 osłabienie poczucia kontrastu [6, 9].
3.3. Inne zastosowania zabiegu cross-linking
Poza głównym zastosowaniem CXL w stożku rogówki, technika ta jest
stosowana również w:
 leczeniu innych ektazji rogówki (zwyrodnienie brzeżne
przezroczyste, ektazje po zabiegach chirurgii refrakcyjnej);
 zapaleniach/owrzodzeniach rogówki;
 obrzękach w keratopatii pęcherzowej (dystrofii Fuchs’a);
 rozmiękaniu rogówki po oparzeniach chemicznych;
 połączenie procedur LASIK+CXL, PRK+CXL, Intacs+CXL w celu
uzyskania lepszych efektów [11];
 ponadto istnieją doniesienia o stosowaniu CXL twardówki
w wysokiej krótkowzroczności, aby zapobiec wydłużaniu się gałki
ocznej [12].
3.4. Zakażenia rogówki
Zakażenia rogówki stanowią poważny problem okulistyczny. Keratitis
jest jedną z trzech głównych przyczyn utraty wzroku na świecie. Może być
spowodowane czynnikami zakaźnymi lub niezakaźnymi. Najczęściej mamy
do czynienia z etiologią bakteryjną, gdzie dominują zakażenia gronkowcowe i paciorkowcowe, a także zakażenie pałeczką ropy błękitnej. Bakterie
mają zdolność do szybkiego namnażania się, dlatego bardzo ważne jest
szybkie rozpoczęcie leczenia. Niestety często pacjenci leczeni są zbyt
późno lub otrzymują antybiotyki o zbyt małym spektrum działania,
a proces zapalny postępuje bardzo szybko. Stwarza to ryzyko powstania
nacieków, owrzodzeń i zmętnienia (bielma), które zaburzają proces
271
widzenia. Ze względu na bogate unerwienie czuciowe rogówki towarzyszą
silne dolegliwości bólowe, przekrwienie i łzawienie.
Jeszcze większe trudności terapeutyczne stwarza zapalenie rogówki
pochodzenia grzybiczego i wirusowego. Zakażenia grzybicze (głównie
Aspergillus, Candida, Fusarium, Cephalosporium) bardzo często
upośledzają widzenie w znacznym stopniu, a nawet mogą prowadzić do
ślepoty. Niestety od ponad 20 lat obserwuje się tendencję wzrostową
tychże zakażeń. Leczenie tego typu zapalenia jest trudne ze względu na
znaczną głębokość zakażenia, a niestety niewielką ilość preparatów
przeciwgrzybiczych mających zastosowanie miejscowe w okulistyce.
Dodatkowo stosowane leki charakteryzują się słabą penetracją.
Kolejny problem stanowią zakażenia wirusowe, zwłaszcza zapalenia
wywołane przez wirusy z grupy Herpes, które mogą doprowadzić do
perforacji rogówki, powstania blizn lub zapalenia wnętrza gałki ocznej.
Ponadto te zapalenia często nawracają. Czynnik czasu posiada również w
tym przypadku duże znaczenie ponieważ np. zapalenie rogówki wywołane
wirusem półpaśca ma szansę na skuteczną terapie, gdy podane zostaną leki
w ciągu 3 dni od wystąpienia zmian skórnych.
Z kolei pełzakowate zapalenie rogówki (AK) wywołane przez
Acanthamoeba stanowi bardzo duży problem terapeutyczny ponieważ jest
oporne na wiele stosowanych obecnie leków [13, 14, 15]. Terapia AK trwa
średnio 6-12 miesięcy. Ze względu na istotne problemy terapeutyczne
uzasadnione jest poszukiwanie i udoskonalanie nowych metod
terapeutycznych, w tym właśnie CXL.
3.5. Zastosowanie cross-linking w zakażeniach rogówki
W publikacjach z ostatnich lat możemy znaleźć informacje na temat
prób zastosowania zabiegu CXL w leczeniu zakażeń rogówki. Są to
najczęściej próby leczenia zakażeń bakteryjnych, wirusowych lub
grzybiczych, po nieudanych próbach terapii farmakologicznej, np.
w przypadku wielolekoopornych organizmów lub nakładania się innych
przyczyn wikłających przebieg choroby i prowadzących do jej progresji.
Zakażenie rogówki jest stanem bardzo niebezpiecznym dla oka
i powodującym niekiedy nieodwracalne upośledzenie widzenia. Tylko w
50% przypadków, w których nie zastosowano odpowiedniego leczenia
antybakteryjnego możliwa jest poprawa widzenia [4,16]. W niektórych
przypadkach zakażenie rogówki jest stanem wymagającym przeszczepu
rogówki (keratoplastyki), który jak wiadomo wiąże się z ryzykiem
reinfekcji a zwłaszcza zagrożeniem odrzucenia, które oszacowano
w przedziale od 14,6% do nawet 52% [16]. CXL ma za zadanie w wielu
przypadkach zapobiec przeszczepowi rogówki, albo umożliwić planowy
272
zabieg przeszczepienia rogówki w warunkach mniejszego stanu
zapalnego z większą kontrolą i bezpieczeństwem zabiegu.
W 2008 roku Iseli jako pierwszy poddał analizie zabieg CXL jako
terapię pierwszego wyboru u pacjentów z podejrzeniem infekcyjnego
zakażenia rogówki. Alio i wsp. dokonali metaanalizy 12 artykułów
dotyczących zastosowania zabiegu CXL w 104 przypadkach zapalenia
rogówki.
58 przypadków spowodowanych było zapaleniem o etiologii
bakteryjnej: 44 wywołane przez bakterie gram-dodatnie, 14 przez bakterie
gram-ujemne. 13 przypadków dotyczyło zakażenia grzybiczego, a 7 było
spowodowanych przez zakażenie Acanthamoeba. Zastosowano Standardowy zabieg CXL. Około 85% przypadków leczonych za pomocą CXL
zakończyło się sukcesem, niestety u 16 pacjentów w ostateczności
dokonano przeszczepu rogówki. Największe trudności sprawiła terapia
zakażeń grzybiczych oraz wywołanych przez Acanthamoeba [2].
Czynnikiem mającym istotny wpływ na trudności terapeutyczne jest
czas rozpoczęcia leczenia. Dlatego CXL może być szczególnie przydatną
metodą w zakażeniach przewlekających się i lekoopornych, niewłaściwie
leczonych bądź też uprzednio nieleczonych. Jednak oczywistym jest, że
w tych przypadkach sukces terapeutyczny CXL również będzie mniejszy.
Martins, Makdoumi i Schrier jednogłośnie potwierdzili wysoką
skuteczność metody CXL w zakażeniach rogówki [2]. W publikowanych
opisach przypadków zwraca się szczególną uwagę na uzyskanie szybszego
powrotu do zdrowia pacjentów i znacznej poprawy widzenia.
Ograniczenia metody CXL wynikają głównie z niedostatecznej
penetracji i znacznej zależności odległości od źródła promieniowania UV,
czyli głębokości penetracji, co może ograniczać stopień inaktywacji
mikroorganizmów. Zjawisko tego typu występuje głównie u pacjentów
z owrzodzeniami rogówki, gdzie mniej niż 10% promieniowania UV
penetruje do komory przedniej oka, w której zawartość ryboflawiny
w cieczy wodnistej jest również zmniejszona [2].
Panda opisał 9 prawdopodobnych mechanizmów działania CXL
w zapaleniach/ owrzodzeniach rogówki:
 inaktywacja mikroorganizmów poprzez uszkodzenie ich DNA;
 zwiększenie odporności rogówki na degradację enzymatyczną
dzięki wiązaniom krzyżowym;
 zwiększenie wytrzymałości zrębu na rozciąganie oraz wzrost
sztywności włókien kolagenowych rogówki co zapobiega
rozmiękaniu rogówki;
 gojenie rany za pomocą indukcji apoptozy a następnie
przywrócenie prawidłowej cytoarchitektury rany;
273

zmiany ultrastrukturalne powodujące zmniejszenie podatności
tkanki na działanie mikroorganizmów;
 naprawa komórek nabłonka rogówki dzięki zdolności
ryboflawiny do rozwoju i utrzymania struktury powierzchniowej
komórek epitelialnych rogówki;
 chemiczna modyfikacja grup funkcjonalnych DNA bakterii co
uniemożliwia proces replikacji patogenów;
 zmniejszenie odpowiedzi komórek zapalnych;
 osłabienie odpowiedzi nocyceptywnej komórek nerwowych
rogówki, co powoduje uśmierzenie bólu [17].
Aktualnie prowadzone są coraz częściej próby zastosowania metody CXL
w zakażeniach rogówki. Nadzieją jest możliwość przeprowadzenia zabiegu
CXL za pomocą jedynie lampy szczelinowej, czyli w jak najprostszy
i najtańszy sposób, wykorzystując jedynie umiejętności okulisty. Ze względu
na wysokie koszty prowadzenia długotrwałej terapii pacjentów z zakażeniem
rogówki z powodu ich długotrwałej hospitalizacji, stosowanych leków,
absencji w pracy, toksyczności stosowanych antybiotyków, indukowania
opornościbakterii, jak również niekiedy konieczności transplantacji rogówki,
wybór metody CXL w przyszłości jako terapii z wyboru może okazać się
szczególnie opłacalny i szybki [18].
3.6. Przeciwskazania do zastosowania metody cross-linking w
zakażeniach rogówki
Przeciwskazaniami do CXL są obecnie: aktywne zakażenie rogówki
wywołane przez wirusa z grupy Herpes, obecność blizn na rogówce, które
mają wpływ na widzenie, ciąża i karmienie piersią [9]. CXL nie
wykonuje się w przypadku zbyt cienkiej rogówki o grubości poniżej 400
mikrometrów. Odstąpienie od klasycznego CXL może mieć miejsce
w niektórych przypadkach stożka rogówki. W takim przypadku nie
wykonuje się klasycznego CXL. Nowością w takiej sytuacji jest
zastosowanie w zabiegu ryboflawiny TE (z ang. trans epithelial), która
przenika do rogówki pokonując barierę nabłonka. Wskazaniem do zabiegu
CXL z użyciem ryboflawiny TE jest grubość rogówki w jej najcieńszym
miejscu wynosząca mniej niż 350-400 mikrometrów. Różnice w przebiegu
zabiegu z użyciem ryboflawiny TE w porównaniu do klasycznej polegają
na: 1) 2- godzinnym okresie przygotowania przed zabiegiem, w czasie
którego co 10 minut jest podawana do oka ryboflawina TE, 2) W trakcie
zabiegu nie wykonuje się abrazji nabłonka rogówki, a po zabiegu nie jest
zakładana soczewka kontaktowa opatrunkowa. Nasączanie i naświetlanie
rogówki przebiegają tak samo. Czas trwania zabiegu wynosi ok. 45 minut,
a łącznie z przygotowaniem 2 h 45 min.
274
Bardzo ważna jest właściwa kwalifikacja pacjenta do zabiegu, jako
kryterium wyłączenia przyjmuje się głębokość nacieku zapalnego większą
niż 250 mikrometrów, wiąże się to z ryzykiem utraty komórek śródbłonka
rogówki. Ponadto efekt zabiegu jest mniejszy ponieważ ryboflawina słabo
penetruje do głębszych nacieków.
3.7. Powikłania
Procedura CXL jest zabiegiem mało inwazyjnym i rzadko powoduje
powikłania. Jednakże do możliwych komplikacji zaliczamy: przymglenie
rogówki, wtórną infekcję, przetrwałą bliznę rogówki, przymglenie rogówki,
nacieki niezapalne rogówki, czy uszkodzenie nabłonka rogówki oraz
reaktywację zakażenia Herpes, postęp lub progresję już istniejącej choroby,
zakażenie wewnątrzgałkowe, obniżenie ostrości wzroku, nietolerancję
soczewek kontaktowych. Wpływ na występowanie powikłań pooperacyjnych ma też brak zachowania przez pacjenta odpowiedniej higieny
związanej między innymi z obecnością soczewki ochronnej. Ryzyko
związane z zabiegiem wzrasta u pacjentów powyżej 35 roku życia [5, 9].
3.8. Aktualne wyzwania w stosowaniu „cross- linking”
Przebieg zapalenia rogówki jest różny nawet u pacjentów, u których
stan zapalny spowodowany jest przez ten sam patogen, a początkowy obraz
kliniczny jest zbliżony. Dlatego też wymagane są dalsze badania kliniczne,
które powinny być prowadzone na znacznie większej grupie chorych.
Umożliwiłoby to ocenę rzeczywistych korzyści prowadzonego zabiegu
i określiło warunki, w których zabieg CXL przynosi największe korzyści.
Niestety nadal bez wyczerpującej odpowiedzi pozostają pytania: jaka
głębokość i umiejscowienie zmian rogówki, leczone za pomocą CXL
powoduje najlepszy efekt? Czy CXL można zastosować w przypadku
zakażeń położonych głębiej niż 300-400 µm? Jeśli tak, to jaka będzie
reakcja? Czy konieczne są powtórne zabiegi CXL? Czy można powtarzać
zabieg, jak często i ile razy? Czy CXL może być zastosowany w leczeniu
zakażeń wywołanych przez Acanthamoeba [19, 20].
4. Podsumowanie
Badania kliniczne prezentujące sukces terapeutyczny zabiegu CXL
wyznaczają kierunek rozwoju techniki CXL. Obecny stan wiedzy pozwala
z nadzieją patrzeć w przyszłość, w której być może bardziej skuteczną
rutynowo stosowaną metodą w przypadku zakażeń rogówki stanie się
zabieg CXL, który do tej pory z sukcesem sprawdza się w terapii stożka
rogówki. Istnieje duża szansa zastąpienia żmudnej i długotrwałej, niekiedy
nieskutecznej terapii farmakologicznej czy uniknięcie przeszczepu
rogówki dzięki zabiegowi CXL.
275
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Sorkin N., Varssano D. Corneal Collagen Crosslinking: A Systematic Review,
Ophthalmologica 2014;232:10-27
Alio J.L., Abbouda A., Diaz Valle D., Benitez del Castillo J. M, Gegundez
Fernandez J. A Corneal cross linking and infectious keratitis: a systematic
review with a meta-analysis of reported cases, Alio et al. Journal of
OphthalmicInflammation and Infection 2013, 3:47
Meek K.M., Hayes S. Corneal cross-linking – a review, Ophthalmic Physiol
Opt2013, 33, 78–93. doi: 10.1111/opo.12032
Kozobolis, Gkika M., Labiris G. Corneal Collagen Cross-Linking Using
Riboflavin and Ultraviolet-A Irradiation in Keratitis Treatment, International
Opthalmology August 2011, Volume 31, Issue 4, pp 309-319
Shetty R., Kaweri L., Rudy M. Nuijts M. A., Nagaraja H., Arora V., Kumar R.
S. Profile of Microbial Keratitis after Corneal Collagen Cross-Linking,
BioMed Research International Volume 2014 (2014), Article ID 340509, 7
Kański J. J., Bowling B. Okulistyka Kliniczna, Elsevier Urban& Partner,
Wrocław 2013, Wyd.4
Beshtawi IM, Akhtar R, Hillarby MC, O’Donnell C, Zhao X, Brahma A,
Carley F, Derby B, Radhakrishnan H: Biomechanical properties of human
corneas following lowand high-intensity collagen cross-linking determined
with scanning acoustic microscopy, Invest Ophthalmol Vis Sci 2013; 54:
5273-5280
Rabinowitz Y. S., Keratoconus,Survey of Ophthalmology, vol. 42, no. 4, pp.
297-319, 1998
Dhawan S., Rao K., Natrajan S. Complications of Corneal Collagen CrossLinking, Journal of Ophthalmology, Volume 2011 (2011), Article ID 869015, 5
Hatch K., Trattler W.B. Corneal Crosslinking: Epi-on or Epi-off?, Medscape
Opthalmology, May 16, 2012
Celik H, Alag€oz N, Yildirim Y et al. Accelerated corneal crosslinking
concurrent with laser in situ keratomileusis. J CataractRefractSurg 2012; 38:
1424-1431
Hassan Z., Nemeth G., Modis L., Szalai E., Berla A. Collagen cross-linking in
the treatment of pellucid marginal degeneration, Indian J Ophthalmol. 2014
Mar; 62(3): 367-370
Goktug Demirci, Akif OzdamarA Case of Medication-Resistant
Acanthamoeba Keratitis Treated by Corneal Crosslinking in Turkey, Case
Reports in Ophthalmological Medicine, Volume 2013 (2013), Article ID
608253, 4
Kosik-Bogacka D., Czepita D., Łanocha N. Pełzaki z rodzaju Acanthamoeba
jako czynnik etiologiczny zapalenia rogówki oka, Wydanie 4-6/2010 ,
http://www.okulistyka.com.pl
Hafezi F., Significant visual increase following infectious keratitis after collagen
cross-linking, Journal of Refractive Surgery. 2012, vol. 28, no. 8, p. 587-8
276
16. Mofeez Anwar H., El-Danasoury A. M, Nasr Hashem A. Corneal collagen
crosslinking in the treatment of infectious keratitis, ClinOphthalmol. 2011; 5:
1277-1280
17. Panda A, Krishna SN, Kumar S Photo-activated riboflavin therapy of
refractory corneal ulcers, Cornea 2012 31:1210-1213
18. Al-Sabai N, Koppen C, Tassignon MJ UVA /Riboflavin Cross-Linking as an
Alternative Treatment for Therapeutic Keratoplasty in Corneal Melting,
International Journal of Keratoconus and Ectatic Corneal Diseases, JanuaryApril 2012;1(1):61-65
19. Pawlikowski R. Collagen cross-linking with photoactivated riboflavin
(PACKCXL) for the treatment of advanced infectious keratitis with corneal
melting, Ophthalmology. 2014;121:1377-1382
20. Iseli, H. P., Thiel M.A, Hafezi F., Kampmeier J.,Seiler T. Ultraviolet
A/Riboflavin Corneal Cross-linking for Infectious Keratitis Associated With
Corneal Melts, Cornea: June 2008- Volume 27, Issue- pp 590-594
Cross-linking w zakażeniach rogówki
Streszczenie
Cross-linking jest zabiegiem polegającym na na krzyżowym sieciowaniu włókien
kolagenowych rogówki z użyciem aktywowanej światłem ryboflawiny. Stosowany bywa
głównie w terapii stożka rogówki. Istnieją nowe doniesienia na temat możliwości
zastosowania CXL również w innych schorzeniach, przede wszystkim w terapii zakażeń
rogówki. Zapalenia rogówki stanowią duży problem terapeutyczny, ze względu na
wielolekooporność niektórych patogenów wywołujących zakażenie, co może prowadzić do
poważnych zaburzeń widzenia, a nawet do ślepoty. Do niedawna jedynym rozwiązaniem dla
powikłanych zapaleń rogówki, w których leczenie farmakologiczne nie przyniosło efektu,
był przeszczep rogówki. Obecnie publikowane są zakończone sukcesem wyniki terapii
zapalenia rogówki za pomocą cross-linking. Niestety istnieje jeszcze zbyt mała liczba badań
klinicznych i ważne pytania dotyczące warunków przeprowadzenia CXL.
Słowa kluczowe: cross-linking, zapalenie rogówki, stożek rogówki, ryboflawina.
Cross-linkig in keratitis
Abstract
Cross-linking is a procedure which causes new bonds to form across adjacent collagen
strands in the stromal layer of the cornea with the use of light-activated riboflavin. It is
a method used mainly in the treatment of keratoconus. There are new reports about the
use of CXL in other diseases, mainly in the treatment of keratitis. Infection of the
cornea is a significant therapeutic problem due to the multidrug resistance of some
pathogens that cause keratitis. It can lead to serious disturbances of vision, even
blindness. Until recently, the only option for entangled keratitis, in which pharmacological
treatment did not give effect, was to transplant the cornea. Nowadays, there are published
successful results in keratitis treated by cross-linking. Unfortunately there is still not enough
number of clinical trials and importnat questions concerning the conditions for the CXL.
Keywords: cross-linking, keratitis, keratoconus, riboflavin.
277
Dominika Tomaszewska1, Maciej Gawroński2, Arkadiusz Goede3
Znaczenie diagnostyczne wybranych przeciwciał
w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu
stawów i reumatoidalnym zapaleniu stawów
1. Wprowadzenie
Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (JIA, ang. Juvenile
idiopathic arthritis) to najczęściej występująca forma zapalenia stawów u
dzieci [1], natomiast reumatoidalne zapalenie stawów (RA, ang.
Rheumatoid arthritis) jest schorzeniem dominującym u osób dorosłych [2].
Obie jednostki chorobowe zalicza się do autoimmunologicznych,
przewlekłych procesów zapalnych o niewyjaśnionej etiologii,
prowadzących do nieodwracalnych uszkodzeń tkanki stawowej. Pomimo
wciąż nieodkrytej przyczyny powstawania wyżej wymienionych jednostek,
wiedza dotycząca ich patogenezy jest coraz bogatsza. Podobnie jak to ma
miejsce w przypadku innych chorób autoimmunologicznych, tak i w obu
omawianych schorzeniach kluczowym jest jak najwcześniejsze
rozpoznanie choroby i wdrożenie terapii zapobiegającej dalszej destrukcji
tkanki stawowej oraz zmianom narządowym. Zarówno w JIA i RA
występuje zaledwie kilka markerów o potwierdzonej wartości
serologicznej. Jednym z nich jest czynnik reumatoidalny klasy IgM (RFIgM, ang. IgM class rheumatoid factor), który występuje w surowicy
większości chorych. Jednakże w przeciwieństwie do reumatoidalnego
zapalenia stawów, w młodzieńczym zapaleniu stawów często nie udaje się
go wykryć [3]. Należy wiedzieć, że oznaczenia RF charakteryzują się
dużym odsetkiem wyników fałszywie dodatnich, a podwyższony poziom
RF obserwuje się również w przypadku takich chorób jak: gruźlica, kiła,
sarkoidoza, zapalenie wsierdzia, choroby nerek, wątroby, płuc, jak również
1
[email protected], Studenckie Koło Naukowe Terapii Genowej, Zakład
Genoterapii, Wydział Lekarski, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Collegium Medicum im.
Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, http://www.cm.umk.pl
2
[email protected], Studenckie Koło Naukowe Terapii Genowej, Zakład Genoterapii,
Wydział Lekarski, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Collegium Medicum im. Ludwika
Rydygiera w Bydgoszczy, http://www.cm.umk.pl
3
[email protected], Zakład GenoterapiiWydział Lekarski, Uniwersytet Mikołaja
Kopernika, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy,
http://www.cm.umk.pl
278
w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów i reumatoidalnym zapaleniu stawów
w przebiegu infekcji wirusowych. Nie bez znaczenia pozostaje także fakt,
iż poziom RF rośnie wraz z wiekiem. Dlatego też obecnie poszukuje się
nowych, dużo bardziej czułych i swoistych markerów, których
zastosowanie umożliwiłoby wczesne wykrycie JIA i RA. Coraz częściej
prowadzone są badania w celu oceny przydatności diagnostycznej
przeciwciał antycytokeratynowych (AKA) i antycytrulinowych (ACPA),
których wykrycie jest możliwe już we wczesnych stadiach toczącego się
procesu zapalnego,mających patognomoniczne znaczenie w obu
jednostkach chorobowych.[3].
2. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów
Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów to najczęściej występująca
artropatia wieku dziecięcego, o wciąż niejasnej etiologii, która prowadzi do
uszkodzenia narządu ruchu u dzieci. Według kryteriów przyjętych przez
ILAR, (ang. International League of Association for Rheumatology), JIA
rozpoznaje się wówczas, gdy choroba rozpoczyna się przed 16 rokiem życia i
trwa co najmniej 6 tygodni [4]. Zwykle w ciągu pierwszych 6 miesięcy
określa się przynależność do jednego z siedmiu podtypów JIA [5]:
 zapalenie stawów o początku uogólnionym;
 zapalenie stawów z zajęciem niewielu stawów (przetrwałe lub
rozszerzające się);
 zapalenie stawów o początku wielostawowym seropozytywne;
 zapalenie stawów o początku wielostawowym seronegatywne;
 łuszczycowe zapalenie stawów;
 zapalenie stawów z zapaleniem przyczepów ścięgien;
 inne zapalenia stawów (niespełniające kryteriów żadnego z ww.
rozpoznań bądź mające cechy więcej niż jednego z ww.
rozpoznań).
Choć każdy z podtypów charakteryzuje się innym obrazem klinicznym
i prawdopodobnie także różną etiopatogenezą, to wszystkie posiadają cechę
wspólną, a mianowicie proces zapalny toczący się w obrębie stawów.
Skutkuje on obrzękiem i ograniczeniem ich ruchomości [4], a także, wraz
z upływem czasu,degradacją struktur stawowych. Szczególnym utrudnieniem we wczesnej diagnozie tego schorzenia jest brak charakterytycznych, wspólnych cech w początkowej fazie choroby. Co więcej, każda
z wymienionych wyżej postaci klinicznych wymaga wykluczenia innych
jednostek chorobowych przebiegających z zapaleniem stawów bądź
artropatią,ujętych w tzw. „liście wykluczeń”, która obejmuje [6]:
 alergiczne i toksyczne zapalenia stawów: reakcje poszczepienne,
reakcje polekowe, reakcje pokarmowe;
279

infekcyjne zapalenie stawów, w tym bakteryjne (również
gruźlicze), wirusowe, grzybicze;
 artropatie występujące w chorobach nowotworowych, w tym
białaczki;
 artropatie towarzyszące chorobom krwi: hemofilia, anemia
hemolityczna;
 artropatie w przebiegu chorób metabolicznych oraz niezapalnych
chorób tkanki łącznej;
 artropatie w przebiegu chorób o podłożu immunologicznym;
 fibromialgia i gościec psychogenny.
Diagnostyka
różnicowa JIA jest także
ściśle związana
z przeprowadzeniem szeregu badań laboratoryjnych i oceną czynników
ryzyka takich jak: CRP (ang. C-reactive protein), obecności przeciwciał
przeciwjądrowych (ANA, ang. anti-nuclear antibodies), czynnika
reumatoidalnego (RF, ang. Rheumatoid factor), a także oznaczenie ESR
(ang. Erythrocyte sedimentation rate) [4, 5].
Obserwowany w JIA przewlekły proces zapalny wywołany jest
zaburzeniem
równowagi
pomiędzy
czynnikami
prozapalnymi
i przeciwzapalnymi. Dzieje się tak ze względu na nieprawidłowo
funkcjonujące mechanizmy wygaszające odpowiedź zapalną, czego
wyrazem jest przedłużona aktywacja makrofagów, limfocytów T oraz
komórek dendrytycznych. Zgodnie z danymi literaturowymi zarówno
w surowicy, jak i w płynie stawowym pacjentów z JIA stwierdza się
podwyższone stężenia czynników prozapalnych takich jak: TNF-α (czynnik
martwicy guza, ang. tumor necrosis factor), IL-1β (interleukina-1β), czy
IL-6 (interleukina-6). Podejrzewa się zatem, iż wymienione cytokiny
stanowią główne czynniki odpowiedzialne za rozpoczęcie i podtrzymanie
procesu zapalnego w stawach. Odpowiedzią na ten fakt jest wprowadzenie
leków antycytokinowych do terapii JIA, w szczególności entareceptu
i infliximabu – inhibitorów TNF-α, który obecnie uważany jest za
kluczowy czynnik biorący udział w patogenezie chorób autoimmunologicznych, jako że znajduje się na szczyciekaskady czynników
prozapalnych [4,7]. Natomiast interleukinie-1β przypisuje się zdolność do
aktywowania i nasilania chemotaksji makrofagów, neutrofilów i komórek
dendrytycznych oraz stymulowania proliferacji fibroblastów, synowiocytów, czy też aktywowania osteoklastów. Kwestią sporną nadal
pozostaje udział w toczącym się procesie zapalnym IL-6, gdyż jej
aktywność polega głownie na pobudzaniu hepatocytów do produkcji białek
ostrej fazy i nasilaniu chemotaksji leukocytów, jednakże w niektórych
przypadkach cytokina ta posiada również zdolność do hamowania
produkcji IL-1 i TNF-α [8,9].
280
3. Reumatoidalne zapalenie stawów
Reumatoidalne zapalenie stawów (RA, ang. Rheumatoid arthritis) jest
chorobą autoimmunologiczną, charakteryzującą się przewlekłym,
nieswoistym zapaleniem błony maziowej stawów, co w konsekwencji
prowadzi do zniszczenia tkanek stawowych, ich deformacji, a tym samym do
upośledzenia ich funkcji [10]. RA jest chorobą progresywną i nieuleczalną,
a głównym celem terapii jest zahamowanie istniejącego procesu zapalnego
[11]. Przebieg choroby jest niejednorodny. RA może występować w formie
łagodnej, wykazując tendencję do reemisji, a pacjenci z tą formą RA zwykle
dobrze odpowiadają na leczenie, lub też w formie agresywnej, odpornej na
klasyczne środki terapeutyczne [12]. Główną rolę w patogenezie RA
odgrywa wzmożona aktywność zarówno komórek zapalnych, jak i komórek
rezydujących w tkance maziowej. Produkują one szereg cytokin
prozapalnych i czynników wzrostu. Warstwę okładzinową tkanki stawowej
tworzą przede wszystkim fibroblasty błony maziowej (SF, ang. synovial
fibroblast) i makrofagi. W przebiegu RA, SF wykazują dużo wyższy
potencjał proliferacyjny, inwazyjność i odporność na proces apoptozy. To
właśnie te komórki pełnią kluczową rolę w produkcji cytokin prozapalnych.
„Sieć cytokinowa” w ziarninie reuma-toidalnej jest niezwykle złożona,
a w jej skład wchodzą cytokiny proza-palne, przeciwzapalne, czynniki
wzrostu i czynniki chemotaktyczne. Makrofagi także pełnią znaczącą funkcję
w przebiegu RA, ponieważ to głównie one prezentują antygen limfocytom
CD4+, co jest pierwszym etapem zaburzeń immunologicznych i przebiegu
procesu zapalnego, chociaż rolę tę mogą pełnić także fibroblasty, limfocyty
B, czy komórki śródbłonka. Makrofagi są źródłem wielu cytokin
prozapalnych- IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, a ich zwiększona ilość dodatnio
koreluje z ciężkością przebiegu choroby oraz odpowiedzią na leczenie.
Wciąż prowadzone są badania, których celem jest poznanie przyczyny
reumatoidalnego zapalenia stawów. Największy udział przypisuje się
predyspozycjom genetycznym, choć nie bez znaczenia są warunki
środowiska i styl życia. Wpływ czynników genetycznych potwierdza
zwiększona częstość występowania antygenów zgodności tkankowej klasy II
HLA-DR4 i DR1 u pacjentów z RA i u członków ich rodzin. Coraz częściej
jako przyczynę choroby wymienia się także zakażenia wirusowe (wirus
Ebsteina-Barr i parwowirus B19) i bakteryjne [10]. Rozpoznania RA
dokonuje się na podstawie kryteriów ustalonych przez American College of
Rheumatology (ACR) w 1987 roku, które obejmują zarówno objawy
kliniczne jak i radiologiczne oraz serologiczne, czyli m.in. obecność
czynnika reumatoidalnego. Pomimo ściśle ustalonych kryteriów, rozpoznanie
RA nadal przysparza wiele trudności, szczególnie we wczesnym stadium
choroby bądź w przypadku jej nietypowego przebiegu [11].
281
4. Przeciwciała wykrywane w JIA i RA
4.1. Klasyczny czynnik reumatoidalny
Zarówno w RA, jak i JIA występuje niewiele przeciwciał o ustalonym
znaczeniu diagnostycznym. Trwają próby poszukiwania autoantygenu
odpowiedzialnego za inicjację procesu chorobowego. Jednym z nich jest
tzw. „klasyczny czynnik reumatoidalny”, czyli czynnik reumatoidalny
klasy IgM. Czynnik reumatoidalny (RF, ang. Rheumatoid factor) to
autoprzeciwciało skierowane przeciwko domenom regionu Fc immunoglobuliny IgM. Do czynników reumatoidalnych, wykrywanych w RA,
które również mogą mieć znaczenie pomocnicze należą autoprzeciwciała
klasy IgG (wynik dodatni u 36-66% chorych), IgA (19-88%) i IgE (68%).
Udział RF-IgM w procesie chorobowym nie jest jasny, ze względu na to, że
nie jest to przeciwciało specyficzne tylko dla RA.Jego obecność stwierdza
się również w innych układowych chorobach tkanki łącznej, a także
w zespole Sjögrena, sarkoidozie, chorobach infekcyjnych, WZW typu B
i C, kile, gruźlicy, przewlekłym zakażeniu paciorkowcowym, infekcyjnym
zapaleniu wsierdzia, chorobach wątroby, nerek czy płuc [3]. Dotychczas
RF stanowił jedyne kryterium immunologiczne rozpoznania RA [12].
Jednakże czynnika RF zwykle nie udaje się wykryć w początkowych
etapach choroby, w tzw. „wczesnym” RA wykrywany jest w surowicy
zaledwie u 30% chorych, co znacznie obniża jego wartość diagnostyczną.
Spowodowało to także podział reumatoidalnego zapalenia stawów na tzw.
RA seropozytywne i RA seronegatywne [13]. Seropozytywność w RA
może mieć znaczenie prognostyczne. U pacjentów z podwyższonym
mianem RF obserwuje się zwykle cięższy przebieg kliniczny, a także
tendencję do występowania zmian pozastawowych, takich jak zapalenie
naczyń. Wysoki poziom RF sugeruje wprowadzenie terapii agresywnej.
Prowadzone są również badania oceniające związek między różnymi
izotopami RF, a progresją choroby [14]. Najnowsze eksperymenty
przeprowadzone przez badaczy z Instytutu Reumatologii w Pradze
wskazują na związek między dodatnim wynikiem RF-IgA, a zwiększoną
aktywnością procesu chorobowego i niszczenia chrząstek i powierzchni
stawowych [15]. Inne badania jednak nie potwierdzają istnienia takiej
zależności, co może być spowodowane różnym pochodzeniem antygenów
użytych do analizy. Wykorzystanie różnych antygenów (np. króliczych
bądź końskich) skutkuje bowiem znacznymi różnicami w uzyskanych
wynikach. W badaniu przeprowadzonym przez Scotta użycie antygenów
króliczych powodowało uzyskanie wyników wskazujących na zdecydowanie wyższą aktywność choroby oraz zniszczenia tkanki stawowej
w porównaniu z antygenami pochodzenia końskiego [14]. Na rysunku 1
282
przedstawiono zależność pomiędzy występowaniem poszczególnych
izotopów RF, a uszkodzeniem stawów widocznym w badaniu
rentgenowskim. Co więcej, badania prowadzone przez Scotta wykazały
również, że pacjenci seropozytywni narażeni są na większe uszkodzenia
tkanki stawowej niż pacjenci seronegatywni. Dotyczy to wszystkich trzech
izotopów, choć szczególnie widoczne jest to w przypadku dodatniego
wyniku RF-IgA. U pacjentów z RA, u których obecny jest RF-IgM,
dochodzi do łagodniejszego uszkodzenia stawów niż w przypadku
obecności RF-IgA, jednocześnie wykazujących seropozytywność bądź
seronegatywność RF- IgM [14].
Rysunek 1. Izotopy czynnika reumatoidalnego, a uszkodzenie stawów. W badaniu
z udziałem 132 pacjentów ze stabilną postacią RA, seropozytywni pacjenci wykazują
bardziej nasilone objawy, szczególnie u tych, z obecnym RF- IgA; Źródło: [14]
4.2. Przeciwciała przeciwjądrowe
Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA, ang. anti-nuclearantibodies)
stanowią nietypową grupę autoprzeciwciał, które reagują zarówno ze
stałymi, jak i rozpuszczalnymi antygenami jądra komórkowego [16]. ANA
w JIA i RA występują zaledwie u 25-30% chorych [3]. Ich występowanie
jest szczególnie charakterystyczne dla pacjentów z postacią skąpostawową
JIA. Co więcej, pozwalają one przewidzieć ryzyko wystąpienia zapalenia
błony naczyniowej oka u tych pacjentów, a także ocenić aktywność
choroby. Według danych literaturowych ANA nie biorą udziału
w patogenezie JIA [4]. Istotną wadą wykorzystywania ANA w diagnostyce,
zarówno RA, jak i JIA, jest fakt, iż nie są one przeciwciałami swoistymi
dlachorób reumatycznych, są głownie oznaczane w celu identyfikacji
problemów z układem odpornościowym i mogąstanowić marker serologiczny w przypadku pozostałych chorób tkanki łącznej. Do wykrycia ANA
najczęściej stosuje się metodę immunofluorescencji pośredniej (IIF, ang.
Indirect immunofluorescence), która zwykle stosowana jest jako badanie
wstępne [16].
283
4.3. Przeciwciała antycytrulinowe jako marker wczesnego RA
Przeciwciała antycytrulinowe (ACPA, ang. anti-citrullinated proteins
antibodies) powstają w wyniku nadmiernego procesu cytrulinacji
(potranslacyjna modyfikacja białek) w tkankach objętych toczącym się
stanem zapalnym. Liczne badania dowiodły, że ACPA są zaangażowane
w patomechanizm RA [11]. Wspomniany wyżej proces cytrulinacji polega
na deaminacji reszty argininy w wyniku działania enzymu deaminazy
peptydylo argininowej (PAD, ang. Peptidyl arginine deiminase), która
u ludzi występuje w pięciu izoformach (PAD1, PAD2, PAD3, PAD4,
PAD6). Ekspresji w zapalnie zmienionej błonie maziowej i płynie
stawowym ulegają głównie PAD2 i PAD4 [17]. W trakcie procesu
cytrulinacji dochodzi do przekształcenia dodatniej reszty argininy
w obojętną cytrulinę, a zmniejszenie całkowitego ładunku cząsteczki
powoduje zmianę struktury trzeciorzędowej i właściwości cytrulinowanych
białek. Cytrulinacja dotyczy w głównej mierze białek, będących
elementami budulcowymi stawów, takich jak: fibryna, wimentyna, fibronektyna oraz kolagen typu II. ACPA stanowią dużą rodzinę przeciwciał
różnych klas, jednak tylko przeciwciała klasy IgG są specyficznie związane
z występowaniem RA[18]. Ze względu na fakt, iż przeciwciała te bardzo
szybko pojawiają się u pacjentów z RA – ich występowanie można bowiem
zaobserwować nawet na kilka lat przed wystąpieniem pierwszych objawów
– stały się niezwykle ważnym markerem diagnostycznym, szczególnie
w przypadku „wczesnej” postaci RA [19]. Zgodnie z danymi
literaturowymi, ACPA wykazują swoistość na poziomie 96%, co daje im
znaczącą przewagę nad tradycyjnie oznaczanym RF [20]. Obserwowana
jest także korelacja pomiędzy nasileniem zmian radiologicznych,
a występowaniem ACPA w surowicy krwi bądź płynie stawowym u
chorych z RA. Co więcej obecność ACPA pomaga również różnicować RA
od innych chorób przebiegających z zapaleniem stawów.Wykazano także
diagnostyczną przydatność ACPA do rozpoznania i oceny przebiegu
idiopatycznego młodzieńczego zapalenia stawów [20]. Ponadto za
szczególnie istotną zaletę tych przeciwciał należy uznać fakt, iż zazwyczaj
nie pojawiają się u ludzi zdrowych [3]. Dlatego też obecnie ACPA stały się
obiecującym parametrem laboratoryjnym, a ich obecność w surowicy
oznacza się głównie za pomocą testów ELISA, w których antygenem
opłaszczającym płytkę jest syntetyczny, cykliczny, cytrulinowany
oktapeptyd – CCP [12].W tabeli 2 przedstawiono wartość diagnostyczną
oznaczeń ACPA i RF-IgM za pomocą metody ELISA w klasyfikowaniu
wczesnych zapaleń stawów [21].
284
Tabela 2. Wartość diagnostyczna ACPA i RF.
ACPA (ELISA)
RF-IgM (ELISA)
ACPA lub RF
ACPA i RF
Czułość [%]
48
54
63
39
Swoistość [%]
96
91
88
98
PWP [%]
84
74
72
91
NWP [%]
81
81
73
78
Źródło: [21]
4.4. Przeciwciała antykeratynowe
Naturalnie występujące przeciwciała antykeratynowe (AKA, ang.
Antikeratin antibodies) w surowicy człowieka zaobserwował Lloyd w 1970
roku, wykorzystując tkankę pochodzącą z przełyku szczura i techniki
fluorescencyjne, a po raz pierwszyopisane zostały w 1979 roku przez
Younga i wsp. [20]. Keratyny są wewnątrzkomórkowymi, włóknistymi,
niezwykle złożonymi i nierozpuszczalnymi białkami, które wykazują
wyraźną
niejednorodność.
Przeciwciała
skierowane
przeciwko
nimwystępują pod różnymi nazwami: przeciwciała antycytokeratynowe,
antyfiligranowe (AFA, ang. Antifilaggrin antibodies), czynnik
antyperikularny (APF, ang. Antipericular factor) bądź przeciwciała dla
cyklicznego cytrulinowanego peptydu (anty-CCP). Dalsze badania
wykazały, że AKA prawdopodobnie rozpoznają epitopy zawierające
cytrulinę, która jest wytwarzana post-translacyjnie z argininy dzięki
deaminazie peptydyloargininowej. AKA wykazują wysoką swoistość
w przypadku pacjentów z RA (88-99%). Wykrywalność choroby z ich
wykorzystaniem ocenia się, w zależności od badania, na 56% (Sharma
i wsp.), lub 69% (Mallyai wsp.). W przypadku JIA, Hromadnikowa i wsp.
oceniła częstość występowania omawianych przeciwciał w surowicy
chorych na 50%, zaś Gabay i wsp. jedynie na 27% (Tabela 3). Prawdopodobnie rozbieżność wyników może wynikać z braku standardowych
metod do oznaczania AKA, a także z powodu odmienności badanych grup
pacjentów [3].
4.5. Diagnostyczne znaczenie ACPA i AKA w JIA i RA
W diagnostyce JIA i RA nadal rutynowo oznaczany jest przede
wszystkim klasyczny czynnik reumatoidalny i ANA. Obecnie prowadzone
badania sugerują jednak, że to ACPA wykazują najwyższą swoistość dla
omawianych chorób. Niestety ich czułość nie jest wystarczająca na tyle,
aby stosować je w testach screeningowych, mogą być za to użyteczne
w różnicowaniu JIA i RA oraz w ocenie przebiegu klinicznego, czy też
stopnia nasilenia zmian destrukcyjnych tkanki stawowej.
285
Diagnostyka JIA wydaje się być dużo trudniejsza niż RA, gdyż
w surowicy pacjentów z JIA występuje zdecydowanie mniej charakterystycznych autoprzeciwciał. Prawdopodobnie oznaczanie ACPA i AKA
może okazać się pomocne we wcześniejszym rozpoznaniu choroby.
Hromadnikowa i wsp. oceniła częstość występowania AKA na 50%, Ząbek
i wsp. na 33 %, podczas gdy Gabay i wsp. jedynie na 27%, zaś swoistość
występowania ANA na 50%.Badania Van Rossum i wsp. pokazały, że
ACPA występuje zdecydowanie częściej w wielostawowej, seropozytywnej
postaci JIA- 73% (Tabela 3; 1 – RF pozytywny, 2- RF negatywny). Dane
literaturowe donoszą także, iż dodatkowe oznaczanie ACPA i AKA może
zwiększyć wykrywalność JIA, choć na razie koniecznym wydaje się
przeprowadzenie dalszych badań głownie w celu określenia przyczyny
rozbieżności uzyskanych wyników.
Natomiast w przypadku diagnostyki RA bardzo wysoko oceniono
swoistość ACPA (~97%), a wartość ta okazała się wyższa niż swoistość
RF- IgM Jednakże w tym przypadku czułość ACPA była niestety mniejsza
dla niż wartość zmierzona dla RF-IgM. Uzyskane wyniki sugerują zatem,
że najskuteczniejszym podejściem z punktu widzenia diagnostyki RA może
okazać się równoczesne oznaczenie obu markerów. Użytecznymi
przeciwciałami w diagnostyce RA mogą być AKA, gdyż według danych
literaturowych wykrywano je zarówno w postaci seronegatywnej jak
i seropozytywnej RA, lecz z większą częstością w postaci seropozytywnej.
Spośród wszystkich omawianych wyżej markerów to ACPA
charakteryzują się najwyższą swoistością, natomiast AKA wykazują
aktywność nieco niższą. Jednakże w obu przypadkach ich czułość jest nie
do końca satysfakcjonująca z punktu widzenia diagnostyki omawianych
chorób. Uzyskane wyniki sugerują także, że wyżej wspomniane markery
mogą występować niezależnie od RF- IgM (Tabela 4;*- równoczesne
oznaczanie RF-IgM). Większość autorów potwierdza także, że miano
przeciwciał ACPA, AKA i RF-IgM w surowicy pacjentów koreluje
z aktywnością procesu chorobowego [3].
Pomimo wielu prowadzonych badań i uzyskiwania zadowalających
wyników, w rutynowej diagnostyce wciąż oznacza się głownie RF-IgM
i ANA w przypadku podejrzenia JIA lub RA. Jednakże zarówno AKA, jak
i ACPA są coraz częściej rozpatrywane jako markery, których oznaczenia
mogą ułatwić diagnozę i różnicowanie omawianych jednostek chorobowych.
Możliwe, że dzięki automatyzacji oznaczania nowych przeciwciał już
wkrótce znajdą one zastosowanie w rutynowej diagnostyce [12].
286
Tabela 3. Zestawienie wyników badań nad nowymi markerami w JIA
Gabay i wsp.
1993
124
Marker
serologiczn
y
AKA
Avivin i wsp.
2002
109
Anty- CCP
Ząbek i wsp.
2002
18
AKA
33
Hromadniko
wa i wsp.
van Rossum
i wsp.
2001
60
AKA
50
2003
71
Anty- CCP
731
32
Autor
Rok
n-liczba
pacjentów
Częstość
występowa
nia [%]
27
Czułość
[%]
Swoi
stość
[%]
50
11
100
Źródło: [3]
Tabela 4.Zestawienie wyników badań nad nowymi markerami RA
Autor
rok
n- liczba
pacjentów
Ząbek i wsp.
2001
58
AKA
Częstość
występowania
(%)
74
FilipowiczSosnowska i wsp.
Cordonnier i wsp.
2001
56
AKA
62
1996
69
AKA
37
30
marker
serologi-czny
Czu- łość
(%)
Swoistość
(%)
55,1*
90*
97,8
99,6
96
Avcin i wsp.
2002
Anty- CCP
63
Malaya i wsp
1983
AKA
69
Sharma i wsp.
2000
AKA
69
Bizzaro i wsp.
2001
98
Anty- CCP
56
Schellekens i wsp.
2000
114
Anty- CCP
41
33*
48
Kroot i wsp.
2000
273
Anty- CCP
66
Bas i wsp.
2002
179
Jansen i wsp.
2002
258
Anty- CCP
AKA
Anty- CCP
68
46
42,6
55,4*
96
94
97,5
96,7*
Źródło: [3]
5. Podsumowanie
Rozpoznanie większości chorób tkanki łącznej, w tym JIA i RA
wymaga, poza objawami klinicznymi, stwierdzenia obecności autoprzeciwciał w surowicy lub płynach ustrojowych. Wczesny rozwój obu
jednostek chorobowych związany jest z obecnością kilku przeciwciał.
Szczególne znaczenie ma obecność czynnika reumatoidalnego i przeciwciał
antycytrulinowcyh. W przypadku JIA oznacza się także przeciwciała
antykeratynowe, wówczas zdecydowanie zwiększa się wykrywalność,
287
zwłaszcza we wczesnym stadium choroby. Dane literaturowe sugerują, że
tylko jednoczesne oznaczanie kilku markerów umożliwia osiągnięcie
zadowalającej czułości i swoistości, co jestkluczowe z punktu widzenia
diagnostyki laboratoryjnej. W świetle przytoczonych doniesień niezwykle
istotnym wydaje się przeprowadzenie dalszych badań nad przydatnością
diagnostyczną omówionych przeciwciał, a także ich wprowadzenie,
chociażby jako elementu pomocniczego, do rutynowej diagnostyki
laboratoryjnej.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Mcerlane F. et al., Validity of a three-variable Juvenile Arthritis Disease
Activity Score in children with new-onset juvenile idiopathic arthritis,
Annalesof Rheumuatoid Disorders., 12 (2013), s. 1983-1988
Aberumand B.et al., Response to Tumor Necrosis Factor Inhibitors in
Rheumatoid Arthritis for Function and Pain is Affected by Rheumatoid Factor,
Open Rheumatological Journal., 8 (2014), s. 73-76
Lipińska J. et al., Markery immunologiczne w diagnostyce i prognozowaniu
młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów i reumatoidalnego zapalenia
stawów, Alergia Astma Immunologia., 3 (2005), s. 117-124
Oberle E. J. et al. Polyarticular juvenile idiopathic arthritis – epidemiology
and management approaches, Clinical Epidemiology., 6 (2014), s. 379-393
Kaminiarczyk-Pyzałka D., Czynniki prozapalne (TNF-α, IL-1β i IL-6)
w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów, Rozprawa doktorska, 2013,
Klinika Endokrynologii i Reumatologii Dziecięcej, II Katedra Pediatrii,
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Okurowska-Zawada B., Problemy medycznew młodzieńczym reumatoidalnym
zapaleniu stawów, spdsk.amb.edu.pl/rehabilitacja/szk/pmwmrzs.ppt, dostęp
z dnia: 20.03.2015
Kaminiarczyk D., Adamczak K., Niedziela M., Czynniki prozapalne u dzieci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, Reumatologia., 1 (2010), s. 62-65
Yokota S. et al., Inflammatory cytokines and systemic–onset juvenile
idiopathic arthritis, Modern Rheumatology., 14 (2004), s. 12-17
Moeller B., Villiger P. M., Inhibition of IL-1, IL-6, and TNF-α in immunemediated inflammatory diseases, Springer Seminars in Immunnopathology.,
27 (2006), s. 391-408
Zimmerman-Górska I., Współczesne podejście do leczenie reumatoidalnego
zapalenia stawów, Alergia Astma Immunologia., 2 (1999), s. 83-90
Tukaj S., Lipińska B., Białka szoku termicznego w reumatoidalnym
zapaleniustawów: przyjaciel czy wróg? Postepy Higieny i Medycyny
Doświadczalnej., 65 (2011), s. 427-436
Kuligowska M., Krintus M., Odrowąż-Sypniewska G., Nowe autoprzeciwciała
w rozpoznaniu reumatoidalnego zapalenia stawów, Reumatologia., 3 (2007),
s. 142-147
Ząbek J., Celowość oznaczania surowiczych autoprzeciwciał niezaliczanych
do kryteriów diagnostycznych układowych chorób tkanki łącznej,
Reumatologia., 6 (2006), s. 343-348
288
14. Scott D. L., Prognostic factors in early rheumatoid arthritis, Rheumatology.,
2000 39 (2000), s. 24-29
15. Vencovský J. et al., Autoantibodies can be prognostic markers of an erosive
disease in early rheumatoid arthritis, Annales of Rheumatic Diseases., 62
(2003), s. 427-430
16. Puszczewicz M., Przeciwciała przeciwjądrowe – cóż z nimi począć?
Reumatologia., 3 (2013), s. 172-178
17. Białowąs K., Świerkot J., Radwan-Oczko M., Rola Porphyromonasgingivalis
w reumatoidalnym zapaleniu stawów i spondyloartropatiach zapalnych,
Postepy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 68 (2014), s. 1171-1179
18. Biernacka E., Ząbek J., Przeciwciała dla cytrulinowanych białek – nowe
kierunki badań, Reumatologia., 4 (2010), s. 262-270
19. Humphreys J. H. et al, Rheumatoid factor and anti-citrullinated protein
antibody positivity, but not level, are associated with increased mortality in
patients with rheumatoid arthritis: results from two large independent cohorts,
Arthritis Research & Therapy., 16 (2014), s. 483
20. Steiner G., Smolen J., Autoantibodies in rheumatoid arthritis and their clinical
significance, Arthritis Researches., 4 (2002), s. 1-5
21. Visser H., Early diagnosis of rheumatoid arthritis, Best Practice & Research
Clinical Rheumatology., 1 (2005), s. 55-72
Znaczenie diagnostyczne wybranych przeciwciał w młodzieńczym
idiopatycznym zapaleniu stawów i reumatoidalnym zapaleniu stawów
Streszczenie
Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (JIA) oraz reumatoidalne zapalenie stawów
(RA) to choroby autoimmunologiczne. W obu przypadku w przebiegu procesu
chorobowego obserwuje się obecność przewlekłego procesu zapalnego, co w konsekwencji
prowadzi do zniszczenia tkanki stawowej, dlatego niezwykle ważne jest wczesne
zdiagnozowanie choroby. Zarówno w przypadku JIA, jak i RA w surowicy chorych bądź
innych płynach ustrojowych obecnych jest kilka przeciwciał. Praca stanowi wstępne
zebranie aktualnego stanu wiedzy na temat rutynowo oznaczanych markerów
immunologicznych, a także nowych markerów o dużo większej wartości diagnostycznej dla
obu jednostek chorobowych.
Słowa kluczowe: młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie
stawów, czynnik reumatoidalny, przeciwciała
Diagnostic value of selected antybodies in juvenile idiopathic arthritis and
rheumatoid arthritis
Abstract
Juvenile idiopathic arthritis (JIA) and rheumatoid arthritis (RA) are autoimmune diseases. In
both cases we observed a chronic inflammation, which leads to the destruction of joint tissue
and therefore it is important early diagnosis of the disease. In the serum of patients with JIA
and RA there are several antibodies. Work is to gather the current state of knowledge of the
immunological markers which are routinely determined and new markers with a higher
diagnostic value for both diseases.
Keywords: juvenile idiopathic arthritis, rheumatoid arthritis, rheumatoid factor, antibody
289
Paulina Pilanc1, Arkadiusz Goede2, Maciej Gawroński3
Znaczenie fenotypu CD4/CD8 w wybranych
chorobach dolnych dróg oddechowych
1. Wstęp
Choroby śródmiąższowe płuc (ang. Interstitial lung diseases, ILD)
stanowią niejednorodną grupę chorób, których istotą jest ostre bądź
przewlekłe zapalenie ścian pęcherzyków płucnych, oskrzelików i tkanki
śródmiąższowej. Proces zapalny, toczący się w ich przebiegu, może
prowadzić do włóknienia, jak również do nieodwracalnego zniszczenia
tkanek [1].
Przedmiotem intensywnych badań jest różny, a nawet całkowicie
odmienny przebieg poszczególnych jednostek chorobowych z grupy ILD,
a także różnice w przebiegu procesu włóknienia. W sarkoidozie
i alergicznym zapaleniu pęcherzyków włóknienie zdarza się bardzo rzadko,
natomiast w idiopatycznym włóknieniu płuc włóknienie jest niejako
„obligatoryjne”, co odzwierciedla już sama nazwa choroby. Wśród innych
jednostek grupy ILD (pylica azbestowa i nieswoiste śródmiąższowe
zapalenie płuc) częstość włóknienia jest zazwyczaj pośrednia [2]. Jedną
z metod diagnostycznych chorób ILD jest wyznaczenie fenotypu
CD4/CD8, który często skutecznie ukierunkowuje myśl diagnostyczną.
Bezpośrednia przydatność materiału BAL (ang. Broncho-Alveolar Lavage)
w tej grupie chorych to przede wszystkim rozpoznanie ekspozycji na pyły
nieorganiczne. Pomimo to BAL stanowi cenne uzupełnienie innych technik
diagnostycznych, m. In. służy do oceny aktywności procesu chorobowego,
przewidywania ryzyka wystąpienia procesu włóknienia i prognozowania
wrażliwości procesu chorobowego na leczenie [3].
Aktywacja i proliferacja limfocytów T jest następstwem ich swoistego
uczulenia antygenowego, czemu towarzyszy czynny udział czynników
kostymulujących. W wyniku wspomnianej ko stymulacji powstają klony
1
2
[email protected], Zakład Genoterapii, Wydział Lekarski, Uniwersytet Mikołaja
Kopernika, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy,
http://www.cm.umk.pl
3
290
Znaczenie fenotypu CD4/CD8 w wybranych chorobach dolnych dróg oddechowych
efektorowych komórek T, które rozpoznają antygeny za pomocą
receptorów TCRαβ. Najważniejszymi populacjami efektorów limfocytów
pęcherzykowych – obok komórek cytotoksycznych – są komórki Th1
i Th2. Za typową chorobę przebiegającą z polaryzacją immunologiczną
w kierunku profilu Th1 uważa się sarkoidozę. Przewagę profilu Th1
obserwuje się również w chorobach zakaźnych dróg oddechowych, takich
jak gruźlica czy też infekcje grzybicze i wirusowe [4]. Stymulowane
limfocyty w drogach oddechowych chorych z sarkoidozą wydzielają
zwiększone ilości cytokin charakterystycznych dla wzorca odpowiedzi typu
Th1, zaś zmniejszone ilości cytokin cechujących odpowiedź humoralną
(profil Th2). Warto pamiętać o tym, iż zazwyczaj choroby przebiegające
z włóknieniem płuc są postrzegane jako jednostki chorobowe z przewagą
wzorca wydzielniczego Th2.
W materiale BAL przeważają komórki Tαβ, czy to jako uczulone
limfocyty CD4+, czy też jako uczulone komórki CD8+. Obie wspomniane
subpopulacje obejmują łącznie około 90% wszystkich limfocytów BAL,
jednakże w materiale tym bardzo często obserwuje się znaczny rozrzut
wartości indeksu CD4/CD8 pomiędzy poszczególnymi chorymi. Stosunek
komórek T pomocniczych do cytotoksycznych, u osób zdrowych,
charakteryzuje się również dość dużym rozrzutem i powinien wynosić od
1,6 do 4,0 [5]. Ponadto w przypadku materiału diagnostycznego BAL
wartość indeksu CD4/CD8 jest dodatnio skorelowana z wartością odzysku,
co oznacza, że stosunek ten jest wyższy gdy badanie jest lepiej wykonane
pod względem technicznym. Dla osób zdrowych charakterystyczny jest
także fakt, że stosunek CD4/CD8 zwiększa się wraz z wiekiem [6].
Obniżenie wartości indeksu CD4/CD8 w jednostkach chorobowych
wikłanych włóknieniem ma niekorzystne znaczenie rokownicze [7]. Jest to
ważny wskaźnik, charakteryzujący odpowiedź układu odpornościowego.
Występowanie jednej z śródmiąższowych chorób płuc powoduje spadek
indeksu CD4/CD8, zaś palenie papierosów i związana z nim ekspozycja na
dym tytoniowy dodatkowo tę wartość obniża [8].
2. Choroby śródmiąższowe płuc
Śródmiąższowe choroby płuc (ang. Interstitial lung diseases, ILD)
stanowią niejednorodną grupę jednostek chorobowych dolnych dróg
oddechowych, których wspólną cechą jest zapalenie ściany pęcherzyków
płucnych i otaczającego je śródmiąższu. Proces chorobowy rzadko
ogranicza się do samego śródmiąższu. Choroby grupy ILD toczą się więc
także w świetle pęcherzyków płucnych i oskrzelików oraz w miejscowej
tkance łącznej [9]. Śródmiąższowe choroby płuc są prawie zawsze
przewlekłe (ang. Chronic interstitial lung diseases, CILD) i dotyczą wielu
291
obszarów tkanki płucnej, stąd też bardzo często używa się zamiennie
nazwy ang. diffuse interstitial lung diseases, DILD [10]. Choroby ILD
cechuje występowanie podobnych objawów klinicznych, takich jak:
rozsianie zmian w radiologicznym obrazie klatki piersiowej, postępująca
duszność wysiłkowa czy włóknienie śródmiąższu płuc. Przyczyną zmian w
płucach, będących następstwem chorób ILD, może być wdychanie
antygenów organicznych, nieorganicznych, jak również przyjmowanie
niektórych leków. Jednak u około połowy chorych przyczyna ILD
pozostaje nieznana [11]. Konsekwencjami śródmiąższowych chorób płuc
mogą być: nieodwracalna utrata jednostek pęcherzykowo-włośniczkowych,
rozlane włóknienie śródmiąższu, ciężkie zaburzenia wentylacji,
niewydolność oddechowa i śmierć chorego [9]. Amerykańskie
Towarzystwo Chorób Klatki Piersiowej (ATS) i Europejskie Towarzystwo
Oddechowe (ERS) zaproponowało klasyfikację chorób śródmiąższowych
płuc na cztery podstawowe grupy:
 Choroby śródmiąższowe płuc o znanej etiologii;
 Idiopatyczne zapalenie śródmiąższowe płuc;
 Choroby ziarniniakowe płuc;
 Inne, rzadkie, dobrze scharakteryzowane śródmiąższowe choroby płuc.
Do pierwszej grupy należą choroby powstałe w wyniku narażenia
środowiskowego, takie jak azbestoza czy beryloza. W grupie drugiej
wyodrębniono dwie podgrupy. Są to zwykłe śródmiąższowe zapalenia płuc
oraz podgrupa zapaleń śródmiąższowych innych niż zwykłe
śródmiąższowe zapalenie np. nieswoiste śródmiąższowe zapalenie płuc,
limfocytarne śródmiąższowe zapalenie płuc. Kolejną grupę stanowią
choroby ziarniniakowe, których przykładem jest sarkoidoza i alergiczne
zapalenie pęcherzyków płucnych. W grupie czwartej mieszczą się różne
rzadkie choroby, takie jak postać płucna histiocytozy X, lipoproteinoza
pęcherzyków płucnych, zmiany płucne w przebiegu nerwiakowłókniakowatości, limfangioleiomiomatoza [12].
2.1. Sarkoidoza
Sarkoidoza (ang. Pulmonary sarcoidosis, PS) jest wielonarządową
chorobą ziarniniakową, której etiologia pozostaje jak dotąd nieznana.
Choroba rozwija się u osób młodych i w średnim wieku, częściej u kobiet
niż u mężczyzn. Występuję 10-krotnie częściej u osób rasy czarnej niż
białej. Najczęściej dotyczy płuc, układu limfatycznego, skóry, narządu
wzroku, serca wątroby, mięśni oraz innych narządów [13].
Wyróżnia się dwie kliniczne postacie sarkoidozy:
 Zespół Löfgrena (postać ostra) charakteryzujący się występowaniem takich objawów jak: ogólne osłabienie, rumień guzowaty,
292
gorączka, obustronna wnękowa limfadenopatia, może ulegać
samoistnej remisji;
 Postać przewlekła, dotycząca większości przypadków chorobowych, obejmuje przede wszystkim zmiany w obrębie płuc [14].
Chorobę można zdiagnozować na podstawie objawów klinicznych, co
bywa trudne ponieważ przez długi czas może przebiegać bezobjawowo lub
objawy te są niewielkie i słabo nasilone. Obraz RTG klatki piersiowej służy
do tradycyjnej klasyfikacji choroby, gdzie możemy wyróżnić 5 stadiów
choroby:
 0 – prawidłowy obraz radiologiczny klatki piersiowej;
 I – powiększenie węzłów chłonnych wnęk i/lub śródpiersia bez
zmian w miąższu płuc;
 II – powiększenie węzłów chłonnych wnęk i zmiany miąższu płuc
o charakterze drobnoguzkowych rozsiewów;
 III – brak powiększenia węzłów chłonnych, obecne tylko zmiany
śródmiąższowe;
 IV – rozległe włóknienie płuc i/lub zmiany włóknisto – rozejmowe.
Metodą diagnostyczną wykorzystywaną do diagnostyki sarkoidozy jest
płukanie oskrzelowo – pęcherzykowe (BAL), które umożliwia określenie
składu komórkowego materiału pobranego z określonego miejsca drzewa
oskrzelowego i miąższu płucnego. Obraz ten jest dość charakterystyczny
dla choroby, bowiem w materiale BAL osoby cierpiącej na sarkoidozę
obserwuje się wzrost liczby limfocytów, a także podwyższoną wartość
stosunku limfocytów CD4+ do limfocytów CD8+ [13]. Ważnym
elementem patogenezy sarkoidozy jest powstawanie ziarniniaków.
Gromadzenie się jednojądrzastych komórek zapalnych sprzyja
powstawaniu wspomnianych wyżej ziarniniaków, które początkowo
złożone są głównie z makrofagów i limfocytów T pomocniczych.
W następnym etapie, w odpowiedź immunologiczną angażowane są
komórki nabłonka, granulocyty oraz fibroblasty [14].
2.2. Samoistne włóknienie płuc
Samoistne włóknienie płuc (ang. Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)
jest chorobą o nieznanej etiologii, zaliczaną do idiopatycznych
śródmiąższowych zapaleń płuc. Przebiega z włóknieniem tkanki płucnej,
co wiąże się ze złą prognozą dla pacjenta [15]. Chociaż w rozpoznaniu IPF
przywiązuje się obecnie bardzo dużą wagę do obrazu mikroskopowego
wycinka z płuca, to należy pamiętać, że choroba ta została wyodrębniona
przez klinicystów na podstawie zespołu objawów, z których najważniejszymi są: duszność, trzaski słyszalne u podstawy płuc, obraz zmian
rozsianych w radiogramie płuc z wysokim ustawieniem przepony
293
i zmniejszeniem obszaru pól płucnych, zaburzenia czynnościowe o typie
restrykcji oraz upośledzenie wymiany gazowej. Jednocześnie musi być
wykluczona inna przyczyna tych objawów, taka jak chociażby choroba
zapalna wywołana przez drobnoustroje, choroba tkanki łącznej, pylice płuc,
alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, zmiany w płucach wywołane
przez leki, zmiany płucne w przebiegu przewlekłej lewokomorowej
niewydolności serca oraz inne, rzadsze choroby płuc dające obraz zmian
rozsianych. Eksperci z American Thoracic Society (ATS) (Amerykańkie
Towarzystwo Chorób Klatki Piersiowej) i European Respiratory Society
(ERS) (Europejskie Towarzystwo Chorób Płuc) podali następujące kryteria
rozpoznania samoistnego włóknienia płuc:
KRYTERIA DUŻE
 Brak innej, znanej przyczyny śródmiąższowej choroby płuc jak
toksyczne działanie leków, czynniki środowiskowe oraz choroby
tkanki łącznej;
 Zaburzenia czynnościowe płuc o typie restrykcji;
 Obustronne zacienienia tzw. zmiany typu matowej szyby w obrazie
tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT);
 Brak innego rozpoznania na podstawie wyników biopsji
przezoskrzelowej płuca lub materiału BAL.
KRYTERIA MAŁE
 Wiek powyżej 50 lat;
 Duszność wysiłkowa;
 Utrzymywanie się objawów ponad 3 miesiące;
 Trzeszczenia słyszalne w czasie wdechu.
IPF można rozpoznać z bardzo dużym prawdopodobieństwem bez
biopsji płuca jeżeli spełnione są wszystkie duże kryteria oraz 3 z 4
kryteriów małych [16].
Dowiedziono, iż istnieje związek między występowaniem choroby
a ekspozycją na różne czynniki, gdyż w wielu badaniach wykazano, że
u osób palących papierosy wzrasta ryzyko zapadalności na IPF. Uważa się
wręcz, że jest to jedna z głównych przyczyn tego schorzenia. W etiopatogenezie IPF nie wyklucza się również udziału innych czynników, takich jak
pyły, metale ciężkie czy infekcje wirusowe [17]. IPF charakteryzuje się
występowaniem nacieków w miąższu płuc oraz włóknieniem w obrębie
ściany pęcherzyków płucnych, które jest efektem gromadzenia się
i proliferacji fibroblastów. W wyniku ekspozycji na różne czynniki
dochodzi do pierwotnego uszkodzenia nabłonka pęcherzyków płucnych, co
prowadzi do aktywacji komórek nabłonka i naprawy uszkodzonej tkanki.
W konsekwencji dochodzi do migracji, proliferacji i aktywacji komórek
mezenchymalnych, nadmiernego gromadzenia się macierzy zewnątrz-
294
komórkowej i nieodwracalnego zniszczenia miąższu płuc. W wyniku
uszkodzenia komórek nabłonka pęcherzyków płucnych uwolnione zostają
cytokiny i czynnik wzrostu, które podtrzymują proces włóknienia [16].
2.3. Zewnątrzpochodne alergiczne zapalenie pęcherzyków
płucnych
Zewnątrzpochodne alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (ang.
Extrinsic allergic alveolitis, EAA) to grupa chorób o podłożu zapalnym,
rozwijająca się w odpowiedzi na powtarzalną inhalację cząstek
organicznych i nieorganicznych [18]. Zewnątrzpochodne alergiczne
zapalenie pęcherzyków płucnych w zależności od intensywności i czasu
ekspozycji na antygen występuje w 3 postaciach klinicznych:
 Ostrej – rozwija się w wyniku narażenia na bardzo wysokie
stężenie antygenu;
 Podostrej – ciągła i powtarzająca się ekspozycja o mniejszej
intensywności;
 Przewlekłej – w wyniku długotrwałego kontaktu z antygenem [18].
Do najczęściej występujących objawów EAA należą: duszność, suchy
kaszel, gorączka oraz trzeszczenie u podstawy płuc. Patogenezę choroby
można badać m.in. analizując komórki i mediatory zapalne obecne
w płynie z płukania oskrzelowo pęcherzykowego. W płynie BAL
zauważalny jest wzrost liczby neutrofilów, a następnie makrofagów
i limfocytów. Wzmaga się chemotaksja limfocytów T, które migrują do
ogniska zapalnego. Są to głównie komórki CD8+, dlatego też stosunek
CD4/CD8 jest obniżony. Dodatkowo u pacjentów z EAA, w materiale
BAL, zauważono wzrost reaktywnych form tlenu wytwarzanych przez
makrofagi, które mogą pośrednio uczestniczyć w procesie degradacji
pęcherzyków płucnych [18].
2.4. Pylica krzemowa
Pylica krzemowa (łac. Silicosis) jest pylicą kolagenową, charakteryzującą się ogniskowym lub rozległym włóknieniem tkanki płucnej
o charakterze kolagenowym w następstwie wdychania pyłu krzemionki
krystalicznej.
W ostatnim dziesięcioleciu częstość występowania krzemicy kształtuje
się na poziomie 25–30% w stosunku do ogólnej liczby pylic. Czynnik
etiologiczny tego rodzaju pylicy stanowi pył krzemionki krystalicznej
występujący najczęściej w formie kwarcu, trydymitu lub krystobalitu.
U pacjentów z krzemicą stwierdza się przewlekły proces zapalny
toczący się w obrębie pęcherzyków płucnych, w którym dominują
makrofagi, uwalniające liczne prozapalne cytokiny odpowiadające za
295
napływ i aktywację fibroblastów czego konsekwencją jest inicjacja procesu
włóknienia. W materiale pobranym od pacjentów z omawianą jednostką
chorobową obserwuje się wzrost całkowitej liczby komórek, w szczególności makrofagów, neutrofili, a także wskaźników biochemicznych procesu
zapalnego i włóknienia. Analiza składu komórkowego, czynników
związanych z procesem syntezy i degradacji kolagenu, czynników związanych z aktywacją i rozpadem makrofagów, jest użyteczna w celu określenia
stopnia zaawansowania pylicy, oceny progresji choroby lub określenia
potencjalnej odpowiedzi na leczenie. W ostrej krzemicy kwarc może
zapoczątkować nasilone zmiany zapalne, uszkodzenia tkanki płucnej
z nasiloną proteinozą i największymi zmianami w składzie BAL-u [19].
3. Limfocyty: informacje ogólne
Limfocyty należą do grupy leukocytów, dokładniej mononuklearów –
komórek krwi, które nie zawierają w cytoplazmie ziarnistości. Swoją
nazwę zawdzięczają grasicy (łac. Thymus), w której dojrzewają,
a następnie migrują do krwi obwodowej i narządów limfatycznych. Dzielą
się na 3 główne subpopulacje: pomocnicze, cytotoksyczne i supresorowe.
Poza tym można je podzielić na limfocyty Tαβ i Tγδ, w zależności od
różnic występujących w budowie receptora TCR. Istnieją także limfocyty
NKT, charakteryzujące się jednoczesnym posiadaniem cech zarówno
komórek T, jak i NK. Wszystkie limfocyty T posiadają na powierzchni
swoich komórek receptor TCR oraz cząsteczkę CD3, zaś inne molekuły
powierzchniowe taki jak: CD4, CD5, CD7, CD8, CD28 czy CD154
pozwalają na ich różnicowanie [20].
Limfocyty pomocnicze (Th) wspomagają odpowiedź humoralną
i komórkową poprzez bezpośredni kontakt oraz wydzielanie cytokin.
Ponadto ułatwiają aktywację limfocytów B i makrofagów. 90% tych
limfocytów posiada marker CD4. Rozpoznają antygeny związane
z białkami MHC klasy II [21].
Subpopulacje limfocytów Th:
 Th 0 – wydzielają IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-10, IFN-γ, GM–CSF,
w wyniku stymulacji mogą się przekształcić w dowolny typ
komórek;
 Th1 – wydzielają IL-2 i IFN-γ, uczestniczą w odpowiedzi typu
komórkowego, przeciwko patogenom wewnątrzkomórkowym;
 Th2 – wydzielają IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, warunkują mechanizmy
odpowiedzi
humoralnej
przeciwko
zewnątrzkomórkowym
patogenom. Biorą udział w infekcjach przeciwpasożytniczych oraz
chorobach alergicznych [21];
296

Th3 – wytwarzają TGF-β, IL-4, IL-10, ich rola związana jest
z utrzymywaniem tolerancji pokarmowej;
 Th9 – wydzielają IL-9, IL-10, TGF-β, biorą udział w reakcjach
alergicznych
oraz
odporności
przeciwko
patogenom
zewnątrzkomórkowym;
 Th17 – wydzielają IL-17, IL-6, TNF, GM–CSF, stąd określane są
często jako limfocyty T-regulatorowe;
 Th22 – wydzielają IL-22, biorą udział w chorobach skóry np.
łuszczycy;
 Tdth – są to komórki T z receptorem CD4, biorące udział
w nadwrażliwości typu późnego, np. w zakażeniu prątkiem
gruźlicy.
Limfocyty cytotoksyczne są odpowiedzialne za niszczenie komórek
zakażonych przez drobnoustroje oraz za niszczenie komórek
nowotworowych. Większość tych limfocytów posiada na swojej
powierzchni antygen CD8. Rozpoznają antygeny w kontekście cząsteczek
MHC klasy I [21].
Subpopulacje limfocytów cytotoksycznych:
 Tc1 – wydzielają głównie IL-2;
 Tc2 – wytwarzają IL-5;
 Ts (supresorowe) – zaliczane do limfocytów regulatorowych;
 Tcs (kontrasupresorowe) – ich swoistym receptorem jest znacznik
CD3 i CD8, ale nie określono ich profilu wydzielniczego. Przyjęto,
że chronią limfocyty Th przed sygnałem supresyjnym;
 Komórki NK (natural killers) – wydzielają IFN-α, IL-2, IL-3, GMCSF, TNF, biorą udział w odpowiedzi przeciwnowotworowej.
 Komórki NC – są to limfocyty o silnych właściwościach
cytotoksycznych i bliżej nieokreślonych receptorach, wydzielają
również IL-2;
 Limfocyty Tab CD4+, limfocyty Tab CD8+ - sklasyfikowane jako
limfocyty Tn (dziewicze) [21].
Typowanie tych komórek może odbywać się poprzez zastosowanie
przeciwciał: antyCD4/anty-CD8/anty-CD45 lub anty-CD4/anty-CD8/antyCD3, ponieważ limfocyty BAL są z reguły komórkami CD3+CD45RO+.
Stosunek komórek T pomocniczych do cytotoksycznych, u osób zdrowych,
niepalących, charakteryzuje się dość dużym rozrzutem. Ponadto wartość
indeksu CD4/CD8 jest dodatnio skorelowana z wartością odzysku, co
oznacza, że fenotyp jest wyższy gdy badanie jest lepiej wykonane pod
względem technicznym. Dla osób zdrowych charakterystyczny jest także
fakt, że stosunek CD4/CD8 zwiększa się wraz z wiekiem [6].
297
4. Technika BAL
Techniką badania śródmiąższowych chorób płuc jest płukanie
oskrzelowo-pęcherzykowe. Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe (BAL,
ang. bronchoalveolar lavage) jest metodą pozyskiwania materiału
komórkowego i niekomórkowego z powierzchni nabłonka obwodowych
dróg oddechowych, tak zwanej przestrzeni oskrzelowo-pęcherzykowej.
Pierwsze prace nad jej zastosowaniem pochodzą z 1967 roku, chociaż BAL
stosowano wcześniej w celach terapeutycznych, zwłaszcza w proteinozie
oraz pylicach płuc [22]. BAL to procedura, podczas której przez giętki
światłowód bronchoskopu wprowadzany jest do drzewa oskrzelowego
ogrzany do temperatury 37oC roztwór soli fizjologicznej. Następnie płyn
ten jest odsysany w celu pobrania próbki komórek z oskrzeli
i pęcherzyków. Obraz cytologiczny materiału BAL obejmuje: makrofagi,
limfocyty, neutrofile oraz eozynofile [22].
Materiał BAL zawiera limfocyty pęcherzykowe z domieszką
limfocytów pochodzących z drzewa oskrzelowego. Jednakże prawidłowe
wykonanie badania i wysoki odzysk, skutkuje tym, iż domieszka komórek
z wyższych pięter dróg oddechowych może zostać pominięta podczas
przeprowadzania dalszych analiz. W materiale BAL przeważają komórki
Tαβ jako uczulone limfocyty CD4+, bądź uczulone komórki CD8+. Obie
wspomniane subpopulacje obejmują łącznie około 90% wszystkich
limfocytów BAL [23].
5. Znaczenie fenotypu CD4/CD8
Materiał BAL wykazuje znaczny rozrzut wartości indeksu CD4/CD8
pomiędzy poszczególnymi chorymi. Wartość indeksu CD4/CD8 wzrasta
u zdrowych osób wraz z wiekiem [6]. Warto pamiętać o tym iż,
limfocytowe zapalenie pęcherzyków płucnych może przebiegać
z przeważającym udziałem komórek CD3+CD4+ (sarkoidoza, beryloza,
podgrupa chorych z gruźlicą) lub z dominacją komórek CD3+CD8+ (EAA,
parakokcydioidoza, AIDS) [24]. Czułość i swoistość badania indeksu
CD4/CD8 bywa zatem kwestionowana. Twierdzi się, że badanie fenotypu
w chorobach ILD ma znaczenie pomocnicze, gdyż bardzo często
skutecznie ukierunkowuje myśl diagnostyczną. W pewnych jednostkach
chorobowych zmiany w zakresie indeksu CD4/CD8 są słabiej zaznaczone,
a znamienności statystyczne pojawiają się po przebadaniu większej liczby
chorych (azbestoza – wartość indeksu podwyższona, pylica krzemowa,
chorzy poddani immunosupresji np. po przeszczepie płuc, odczyny
polekowe – wartość indeksu obniżona) [8].
Jest możliwe, że obniżenie wartości indeksu CD4/CD8 w jednostkach
chorobowych wikłanych włóknieniem ma niekorzystne znaczenie
298
rokownicze lub przepowiada gorszą odpowiedź na leczenie. W IPF
zidentyfikowano podgrupę chorych z niską wartością indeksu i relatywnie
złą prognozą [7]. Niezależnie od analizowanej grupy, u palaczy papierosów
silnie obniża się wartość indeksu – także w grupie kontrolnej [24]. Jest to
ważny wskaźnik, charakteryzujący odpowiedź układu odpornościowego.
Z reguły palenie papierosów znacząco wpływa na obniżenie jego wartości
[25]. Już samo występowanie jednej z śródmiąższowych chorób płuc
powoduje spadek indeksu CD4/CD8, zaś palenie dodatkowo tę wartość
obniża. Sobiecka i wsp. opublikowali dane dotyczące chorób śródmiąższowych płuc, gdzie porównali wartość indeksu CD4/CD8 między innymi
w IPF i EAA, ale nie w materiale BAL, lecz w plwocinie indukowanej.
W obu jednostkach chorobowych odnotowano, odwrócenie indeksu
(spadek ilości limfocytów CD4 i wzrost CD8) [26].
W przypadku sarkoidozy we wszystkich 3 badanych przypadkach
(nieleczony zespół Löfgrena, leczona sarkoidoza przewlekła oraz nieleczona
sarkoidoza przewlekła), obserwujemy, zwiększenie wartości indeksu
CD4/CD8, przy jednoczesnym zredukowanym poziomie odsetka limfocytów
CD8+. Wyniki takie wydają się oczywiste, jeśli przyjrzeć się patogenezie
choroby. Dochodzi tu do gromadzenia się dużej ilości makrofagów
i limfocytów CD4+ w obrębie pęcherzyków płucnych, w związku z czym,
w miejscach powstawania ziarniniaków dominuje ta populacja limfocytów,
a indeks wartości CD4/CD8 znacznie się zwiększa [27].
6. Podsumowanie
W przypadku pylicy krzemowej, choroba powoduje obniżenie wartości
indeksu CD4/CD8, w porównaniu do zdrowych palących i niepalących
[19]. W sarkoidozie sytuacja wygląda odwrotnie – chorych cechuje
(znamienna statystycznie) wyższa wartość tego parametru zarówno
u palaczy jak i niepalących [13]. W alergicznym zapaleniu pęcherzyków
płucnych w płynie BAL limfocyty T, migrują do ogniska zapalnego. Są to
głównie komórki CD8+, dlatego też stosunek CD4/CD8 jest obniżony [18].
W IPF zidentyfikowano podgrupę chorych z niską wartością indeksu
i relatywnie złą prognozą. Dlatego też wskaźnik ten jest istotny z klinicznego punktu widzenia i stał się markerem używanym do diagnozowania
choroby. Swoistość i czułość tej analizy jest na tyle wysoka, że w przypadku sarkoidozy, często jest możliwe odstąpienie od biopsji płuca [28]. Wielu
badaczy stwierdziło istotne gorsze rokowanie u tych chorych, u których
stosunek limfocytów CD4/CD8 był niski i nie przekraczał 2. Podwyższony
stosunek limfocytów CD4/CD8 może stanowić marker aktywacji
limfocytów i korelować z ekspresją antygenów zgodności tkankowej
i receptorów dla IL-2 (zależność między zawartością limfocytów). BAL
299
jest przydatny do diagnozowania sarkoidozy, poprzez wykrywanie
limfocytozy z podwyższonym fenotypem CD4/CD8 (typowo 3,5:1).
Wskaźniki większe niż 3,5 mają czułość 53%, swoistość 94%, dodatnią
wartość predykcyjną 76%, a ujemną wartość predykcyjną 85% [29].
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Reynolds H.Y., Diagnostic and management strategies for diffuse interstitial
lung disease, Chest., 1 (1998), s. 192-202
King T.E., Clinicaladvances in the diagnosis and therapy of the interstitial
lung diseases, American journal of respiratory and critical care medicine., 3
(2015), s. 268-279
Meyer K.C., Bronchoalveolarlavage as a diagnostictool, Seminars in
respiratory and critical care medicine., 5 (2007), s. 546-560
Abe K., Kadota J., Ishimatsu Y., Iwashita T., Tomono K., Kawakami K., Th1Th2 cytokinekinetics in the bronchoalveolar lavage fluid of mice infected with
Cryptococcus neoformans of different virulences, Microbiology and
immunology., 10 (2000), s. 849-855
Bischof R.J., Snibson K., Shaw R., Meeusen E.N., Induction of allergic
inflammation in the lungs of sensitized sheep after local challenge with house
dust mite, Clinical and experimental allergy., 3 (2003), s. 367-375
Kopiński P., Szczeklik J., Lackowska B., Soja J., Szlubowski A., Nalepa P. P,
Flow cytometric characteristics of alveolar lymphocytes (AL) obtained by
bronchoalveolar lavage (BAL) in the control group - proposal of normal value
range of AL subsets in nonsmokers, Central europe joural of immunology., 3-4
(2004), s. 63-72
Fireman E., Vardinon N., Burke M., Spizer S., Levin S., Endler A., Predictive
value of response to treatment of T-lymphocyte subpopulations in idiopathic
pulmonary fibrosis, European respiratory journal., 3 (1998), s. 706-711
Heron M., Grutters J., Dam-Molenkamp K., Hijdra D., Heugten-Roeling A.,
Claessen A., Ruven H., Bosch J., Velzen-Blad H., Bronchoalveolar lavage
cell pattern from healthy human lung, Clinical and experimental immunology.,
167 (2011), s. 523-531
Bourke S.J., Interstitial lung disease: progress and problems, Postgraduate
medical journal., 970 (2006), s. 494-499
Reynolds H.Y., Diagnostic and management strategies for diffuse interstitial
lung disease, Chest., 1 (1998), s. 192-202
Gołecki M., Jankowska R., Choroby śródmiąższowe płuc - współczesne
poglądy na immunopatogenezę, Advances in clinical and experimental
medicine., 1 (2005), s. 171-174
Kuś J., Interstitial lung diseases – classification and diagnostic, Borgis Postępy Nauk Medycznych., 4 (2011), s. 256-259
Kempisty A., Sarcoidisis, Postępy Nauk Medycznych., 4 (2011), s. 286-294
Zielonka T., Porównanie odpowiedzi immunologicznej w sarkoidozie i
gruźlicy – zary,, Alergia astma immunologia., 3 (2002), s. 141-145
300
15. Ziora D., Zaostrzenia samoistnego włóknienia płuc (IPF), Polish
pneumonology and allergology., 74 (2006), s. 403-408
16. Kuś J., Usual interstitial pneumonia/idiopathic pulmonary fibrosis, Postępy
Nauk Medycznych., 4(2011), s. 260-266
17. Harari S., Caminati A., IPF: new insight on pathogenesis and treatment,
Allergy., 65 (2010), s. 537-553
18. Lewandowska K., Extrinsic allergic alveolitis (hypersensitivity pneumonitis),
Postępy nauk medycznych., 4 (2011), s. 274-285
19. Idec-Sadkowska I., Andrzejak R., Antonowicz-Juchniewicz J., KaczmarekWdowiak B., Trials of casual treatment of silicosis, Medycyna pracy., 3
(2006), s. 271-280
20. Gołąb J., Jakóbisiak M., Immunologia, 2007
21. Niedźwiedzka-Rystwej P., Tokarz-Deptuła B., Deptuła W., Characteristics of
T lymphocytes subpopulations, Postepy higieny i medycyny doświadczalnej.,
67 (2013), s. 371-379
22. Chciałowski A., Chorostowska-Wynimko J., Fal A., Pawłowicz R.,
Domagała-Kulawik J., Wskazówki Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc
dotyczące metod pozyskiwania, opracowywania oraz oceny płynu z płukania
oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL), Pneumonologia i alergologia polska., 2
(2011), s. 75-89
23. Marathias K., Pinto C., Rodberg G., Preffer F., Wong J., Kradin R., The T cell
antigen receptor CD3:CD4 molecular complex is diminished on the surface of
pulmonary lymphocytes, American journal of pathology., 5 (1994), s.1219-1227
24. Burlandy-Soares L.C., Mamon R.L., Lyra L., Schreiber A.Z., Blotta M.H.,
Expression of activation and cytotoxic molecules by peripheral blood
lymphocytes of patients with paracoccidioidomycosis, Medical mycology., 6
(2010), s. 843-852
25. Costabel U., Bross K.J., Huck E., Guzman J., Matthys H., Lung and blood
lymphocyte subsets in asbestosis and in mixed dust pneumoconiosis, Chest., 1
(1987), s.110-112
26. Sobiecka M., Kuś J., Jóźwik A., Demkow U., Filewska M., Szołkowska M.,
Znaczenie diagnostyczne indukowanej plwociny w chorobach
śródmiąższowych płuc, Pneumonologia i alergologia polska., 1 (2011), s. 6-15
27. Ravensberg A., Slats A., Wetering S., Janssen K., Wijngaarden S., Jeu R.,
Rabe K., Sterk P., Hiemstra P., CD8+ T cells characterize early smoking
related airway pathology in patients with asthma, Respiratory medicine., 107
(2013), s. 959-966
28. King T.E., Clinical advances in the diagnosis and therapy of the interstitial
lung diseases, American journal of respiratory and critical care medicine., 3
(2005), s. 268-279
29. Ahmadzai H., Thomas P., Wakefield D., Laboratory Investigations and
Immunological Testing in Sarcoidosis, Intech., 2013
301
Znaczenie fenotypu CD4/CD8 w wybranych chorobach dolnych dróg
oddechowych
Streszczenie
Istotą śródmiąższowych chorób płuc jest ostre bądź przewlekłe zapalenie ścian oraz struktur
pęcherzyków płucnych, oskrzelików i tkanki śródmiąższowej, co może doprowadzić do
nieodwracalnej utraty jednostek pęcherzykowo – włośniczkowych, a także niewydolności
oddechowej i śmierci chorego. Przyczyną zmian w płucach, będących następstwem chorób
ILD, może być wdychanie antygenów organicznych, nieorganicznych, przyjmowanie leków.
Przedmiotem intensywnych badań jest odmienny przebieg jednostek chorobowych grupy
ILD oraz wyznaczanie fenotypu CD4/CD8.
Limfocyty pozyskane z dolnych dróg oddechowych, klasycznym sposobem płukania
oskrzelowo-pęcherzykowego nazywa się potocznie limfocytami BAL. Czułość i swoistość
badania indeksu CD4/CD8 bywa kwestionowana. Jednak naukowcy twierdzą, że badanie
fenotypu w chorobach ILD ma znaczenie pomocnicze, często skutecznie ukierunkowując
myśl diagnostyczną. Obniżenie wartości indeksu CD4/CD8 w jednostkach chorobowych z
występującym włóknieniem ma niekorzystne znaczenie rokownicze lub przepowiada gorszą
odpowiedź na leczenie. W przypadku pylicy krzemowej, obserwujemy obniżenie wartości
indeksu CD4/CD8, w sarkoidozie sytuacja wygląda odwrotnie - chorych cechuje wyższa
wartość tego parametru, natomiast w alergicznym zapaleniu pęcherzyków płucnych w
płynie BAL zauważalny jest wzrost liczby neutrofilów, jak również wzrost ilości
makrofagów i limfocytów. W chorobie tej wzmaga się również chemotaksja limfocytów T,
które migrują do ogniska zapalnego. Są to głównie komórki CD8+, dlatego też stosunek
CD4/CD8 jest obniżony. W IPF zidentyfikowano podgrupę chorych z niską wartością
indeksu i relatywnie złą prognozą. Dlatego też wskaźnik ten jest istotny z klinicznego
punktu widzenia i stał się markerem używanym do diagnozowania choroby.
Słowa kluczowe: BAL, Limfocyty, CD4, CD8, diegnostyka
Significance of CD4 / CD8 phenotype of in selected diseases of the lower
respiratory tract
Abstract
The essence of interstitial lung diseases is an acute or chronic inflammation of the walls and
alveolar structures, which can lead to irreversible loss of alveolies, respiratory failure and
death of the patient. The changes in the lungs during ILD are mainly result of inhalation of
antigens which can be organic or inorganic. The phenotype of the CD4 / CD8 ratio is the
subject of intense studies in different ILD. Lymphocytes for those studies are obtained from
the lower respiratory tract by bronchoalveolar lavage and are commonly called BAL
lymphocytes. The sensitivity and specificity of the index of CD4 / CD8 ratio is sometimes
questioned. However many researchers claims that this ratio in ILD diseases has
supplementary role and had often directed the diagnostic thought towards right diagnosis.
Lowered value of CD4 / CD8 ratio in diseases with fibrosis is considered as a complication
and is connected with poorer response to treatment. In the case of silicosis, the disease
causes a decrease in the index of CD4 / CD8 ratio. In sarcoidosis situation is different –
patients have enhanced value of this parameter. In allergic alveolitis in BAL fluid, an
increased number of neutrophiles, macrophages and lymphocytes is observed. Increased
chemotaxis of T cells results in migration of those cells to the inflammation site. They are
predominantly CD8 + cells, therefore, CD4 / CD8 ratio is lowered. In IPF a subgroup of
patients with a low index value and relatively poor prognosis was identified. Therefore, this
indicator is an important from a clinical point of view, and became a marker used to
diagnose those diseases.
Keywords: BAL, lymphocytes, CD4, CD8, diagnostic
302
Indeks autorów
Antkiewicz-Michaluk L. ............... 98
Moździerz A. .............................. 139
Bielińska I. .................................. 256
Możdżeń E. ................................... 98
Bijak M. ........................................ 21
Muc K. ........................................ 152
Caban K. ..................................... 268
Musiał P. ............................. 139, 214
Cichoń N. ...................................... 21
Nachulewicz P. ............................. 81
Cuch B. ......................................... 81
Nowak A. .................................... 229
Czernikiewicz A. ........................... 44
Olczyk D. .................................... 139
Dźwierzyńska M. .......................... 58
Ostrowski J. .................................. 31
Frant M. ........................................ 58
Pilanc P. ...................................... 290
Gajewska K. ................................ 122
Pilecka M. ................................... 122
Gawroński M. ............. 165, 278, 290
Rogowski B. ................................. 81
Gil K. .......................................... 179
Roman T. .................................... 248
Gil-Kulik P. ................................. 179
Rżany M. .................................... 214
Goede A. ............................. 278, 290
Saluk J. ................................. 21, 239
Janowska M. ................................. 44
Stefanowicz A............................. 256
Juszko-Piekut M. ......................... 139
Stępień P. .................................... 214
Karakuła-Juchnowicz H. ............... 44
Stojko J. ...................................... 139
Kątska K........................................ 31
Stojko M. .................................... 139
Kocki J. ....................................... 179
Szymczyk A. ....................... 112, 248
Kosior-Jarecka E. ............ 31, 71, 189
Tomaszewska D. ......................... 278
Kozioł A. ....................... 71, 152, 189
Trawicka A. ................................ 112
Kozłowska M. ............................... 81
Turmiński P. ........................... 7, 199
Kozłowski P. ................................. 81
Walicki M. .................................. 229
Król-Turmińska K. .................. 7, 199
Wandtke T. ......................... 165, 256
Kwak W. ..................................... 229
Wieczerzak E. ............................. 112
Marciniec M. ............................... 229
Wojewoda K. ........ 71, 152, 189, 268
Markowicz J. ............................... 248
Woźniak J. .................................. 165
Michalik M.................................. 214
Wróbel-Dudzińska D. ................. 268
Mierzwa W.................................. 139
Zawiślak T. ............................. 7, 199
Morel A. ...................................... 239
Żurek A. ........................................ 58
303

Nowe spojrzenie na zdrowie człowieka

Transkrypt

Podobne dokumenty

posmo KOPT do Ministra Zdrowia o lekach - STS-ZG

Folder_CMTC_PL (2016) - CMTC-OVM

Arkadiusz Wilusz Prezentacja platformy Telehealth

Zespół Edukacji i Wsparcia Psychologicznego dla Chorych na

Skuteczność i powikłania późne przezskórnej epifizjodezy z

dobre praktyki zarządzania jakością w placówce medycznej na