25 Podejście do pacjenta z ostrą niewydolnością wątroby

25
Podejście do pacjenta z ostrą
niewydolnością wątroby
Ryan M. Taylor, Robert J. Fontana
Tłumaczenie: Marta Jastrzębska
Definicje 513
Częstość występowania i profil demograficzny 513
Etiologia 516
Objawy kliniczne i powikłania 522
Rokowanie w ostrej niewydolności wątroby
524
Postępowanie w ostrej niewydolności wątroby 526
Przeszczep wątroby 530
Postępowanie chirurgiczne 531
Sztuczne i biologiczno-sztuczne urządzenia wątrobozastępcze 531
Ostra niewydolność wątroby (acute liver failure – ALF) lub
niewydolność wątroby o piorunującym przebiegu są chorobami potencjalnie zagrażającymi życiu, wciąż nieprzewidywalnymi i trudnymi do leczenia [1]. Klinicznie ALF jest
określana jako gwałtowne pogorszenie się funkcji wątroby
z postępującą encefalopatią i koagulopatią, rozwijającymi
się w ciągu 26 tygodni od początków objawów u osób bez
istniejącej wcześniej choroby wątroby [2, 3]. Powikłania
infekcyjne, hemodynamiczne i neurologiczne mogą gwałtownie przekształcić się w niewydolność wielonarządową
i doprowadzić do śmierci w ciągu kilku dni. Ostre uszkodzenie wątroby jest rzadką chorobą w populacji ogólnej,
ale może powstawać pod wpływem różnych etiologii, które
różnią się znacznie pod względem częstości występowania
i prawdopodobieństwa spontanicznego wyzdrowienia [4, 5].
W Stanach Zjednoczonych szacunkowa, roczna częstość
występowania ALF wynosi 2300-2800 przypadków na rok
z najczęściej rozpoznawaną hepatotoksycznością acetaminofenu (paracetamolu) i specyficznymi reakcjami lekowymi
[3, 6, 7]. Optymalna opieka nad pacjentami z ALF wymaga
szybkiego oszacowania możliwych do leczenia etiologii
(tab. 25-1) i skoordynowanej intensywnej terapii zapewnianej przez doświadczony zespół specjalistów z dziedziny
gastroenterologii, hepatologii, intensywnej terapii i chirurgii transplantacyjnej. Chociaż wyniki nagłych transplantacji wątroby stale się poprawiają, mniej niż 10% pacjentów
z ALF jest poddawanych transplantacji [6, 7]. Celem tego
rozdziału jest przedstawienie zintegrowanego podejścia do
diagnostyki, leczenia i prowadzenia dorosłych pacjentów
z ALF.
Definicje
Ostra niewydolność wątroby jest określana jako gwałtowne
pogorszenie funkcji wątroby, prowadzące do zmian psychicznych i koagulopatii u osób bez istniejącej wcześniej
choroby wątroby [2, 3]. Wśród niemowląt i dzieci trudno
jest ustalić obecność i stopień encefalopatii, zaproponowano więc alternatywne kryteria diagnostyczne dla ALF
[8]. Biorąc pod uwagę zmienny czas trwania objawów wśród
dorosłych, zaproponowano podkategorie ALF: nadostra
niewydolność wątroby (np. < 7 dni od początku choroby
do ALF), ostra niewydolność wątroby (np. początek ALF
w ciągu 7-21 dni) i podostra niewydolność wątroby (np. ALF
rozwija się w ciągu 3-26 tygodni po początku objawów) [9].
Chociaż czas trwania choroby jest uważany za niezależny
czynnik prognostyczny przebiegu choroby, analizy sugerują,
że etiologia ALF może być ważniejszym czynnikiem rokowniczym jej przebiegu. Rozdział ten odnosi się do pacjentów
z ALF, którzy prezentują nowo zapoczątkowaną koagulopatię i encefalopatię w ciągu 26 tygodni od początku objawów.
Częstość występowania i profil demograficzny
Ostra niewydolność wątroby może rozwinąć się u pacjentów w każdym wieku, ale główne etiologie różnią się wyraźnie u dorosłych w porównaniu z niemowlętami i dziećmi
[7, 8]. Wieloośrodkowe badania wykazały niewytłumaczalną
przewagę dorosłych kobiet z ALF w prawie wszystkich etiologicznych podgrupach [7, 10-13]. Szacunkowa roczna częstość występowania ALF różni się od 1 na 10 000 w krajach
rozwijających się do 1 na 100 000 w krajach zachodnich
[4, 14]. W Stanach Zjednoczonych szacuje się występowa513
ROZDZIAŁ 25
Tabela 25-1. Przyczyny ostrej niewydolności wątroby poddające się terapii.
Etiologia
Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV)
Wirus zapalenia wątroby typu D (HDV)
Wirus cytomegalii (CMV)
Wirus Epsteina-Barr (EBV)
Wirus opryszczki (HSV)
Choroby meta- Choroba Wilsona
boliczne
Ostre stłuszczenie wątroby w ciąży
Zespół HELLP
Niedokrwienne zapalenie wątroby
Wirusy
Nacieki
w wątrobie
Toksyny
Inne
Autoimmunologiczne zapalenie
wątroby
Przerzuty nowotworów złośliwych
Ostra białaczka/chłoniak
Toksyczne działanie acetaminofenu
Badania
HBsAg, anty-HBc IgM, HBV-DNA przy użyciu PCR
HDV-RNA, anty-HDV IgM, antygen HDV
CMV-DNA PCR, CMV-IgM, biopsja
EBV-DNA PCR, serologia, biopsja
HSV-DNA PCR, anty-HSV IgM, biopsja
Ceruloplazmina, zawartość miedzi w moczu
i w wątrobie, badanie w lampie szczelinowej
Objawy przedrzucawkowe (nadciśnienie tętnicze,
obrzęki, proteinuria)
Niskie ciśnienie systemowe (wstrząs kardiogenny,
zator tętnicy płucnej, hipowolemia)
ANA, ASMA, IgG, IgM, IgA, biopsja wątroby
Leczenie
Lamiwudyna, entekawir
Lamiwudyna, entekawir
Gancyklowir, walgancyklowir
Steroidy, acyklowir
Acyklowir
Związki chelatujące,
? Plazmafereza
Szybkie wywołanie porodu
Badania obrazowe, biopsja wątroby
Chemioterapia
Przeciwdziałanie hipotonii, leki inotropowe
Steroidy
Specyficzne reakcje lekowe
Biopsja szpiku kostnego, biopsja wątroby
Chemioterapia
Wywiad dotyczący przyjęcia leku, stężenie acetaN-acetylocysteina
minofenu w surowicy, ?połączenia APAP-cysteina
Związek czasowy
Odstawić podejrzany lek
Zatrucie amanityną (muchomorem
sromotnikowym)
Zespół Budda-Chiariego
Ostatnio spożywane grzyby, ostre objawy
żołądkowo -jelitowe
USG wątroby z Dopplerem, angiogram
Płukanie żołądka, węgiel aktywowany,
penicylina G, sylimaryna, hemodializa
Heparyna, heparyna drobnocząsteczkowa
ANA – antinuclear antibody – przeciwciała przeciwjądrowe; APAP – acetaminofen; ASMA – anti-smooth muscle antibody – przeciwciała przeciwko mięśniom gładkim; HBc – hepatitis B core antygen – antygen rdzeniowy wirusa zapalenia wątroby typu B; HBsAg – hepatitis B surface antygen – antygen
powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B; HELLP – hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count – hemoliza, wzrost enzymów wątrobowych i spadek liczby płytek krwi; PCR – polymerase chain reaction – polimerazowa reakcja łańcuchowa.
nie 2300-2800 przypadków ALF każdego roku, ale prospektywne badania populacyjne dla bardziej dokładnego oszacowania częstości występowania ALF nie są dostępne [15].
W dodatku retrospektywne badania w oparciu o medyczne,
archiwalne bazy danych są problematyczne z powodu
braku specyficznego kodu ICD-9 dla ALF (International
Classification of Diseases 9 – ICD 9, Międzynarodowa
Klasyfikacja Chorób – 9 rewizja). Etiologia ALF różni się
na całym świecie, z dominacją zakażeń wirusowym zapaleniem wątroby typu B (hepatitis B virus – HBV) i wirusowym zapaleniem wątroby typu E (hepatitis E virus – HEV)
w krajach tropikalnych i azjatyckich, podczas gdy w Europie
i Stanach Zjednoczonych bardziej powszechna jest ALF
wywołana lekami (tab. 25-2) [7, 14, 16-18]. Wyniki leczenia
pacjentów znacznie różnią się na całym świecie, przypuszczalnie z powodu dostępności oddziałów intensywnej terapii i dostępu do szybkiej transplantacji wątroby.
Amerykańska Grupa Badawcza Ostrej Niewydolności
Wątroby (US Acute Liver Failure Study Group – ALFSG) śledziła w prospektywnym badaniu etiologię i wyniki leczenia
dorosłych z ALF w 23 ośrodkach, uczestniczących w badaniu od 1998 r. Analiza danych ujawniła, że 73% z 838 pacjentów z ALF stanowiły kobiety, a ich średni wiek to 38 lat (tab.
25-3). Toksyczne działanie acetaminofenu było najczęstszą,
pojedynczą przyczyną ALF zidentyfikowaną w 39% populacji (ryc. 25-1) i 48% z tych pacjentów zgłaszało niezamie-
Tabela 25-2. Etiologie ostrej niewydolności wątroby w różnych krajach świata.
n
% HBV/HDV
% HAV
% HEV
% Lekia
% Nieokreślone
% Inne
a
Wielka Brytania
1987-1993
941
9
9
0
60
17
5
Stany Zjednoczone
1998 -2001
308
7
4
0
52
17
20
Francja
1986
330
47
4
0
17
22
10
Indie
1992-1998
458
11
4
29
5
47
4
Japonia
1998
93
44
4
0
0
41
11
Korea
1999 -2004
114
16
4
0
32
33
15
Leki zawierające acetaminofen i specyficzna toksyczność leków.
HAV – hepatitis A virus – wirus zapalenia wątroby typu A; HBV – hepatitis B virus – wirus zapalenia wątroby typu B; HDV – hepatitis D virus – wirus zapalenia wątroby typu D; HEV – hepatitis E virus – wirus zapalenia wątroby typu E.
Dane zaczerpnięte odpowiednio z pozycji 43, 7, 126, 14, 52 i 219 piśmiennictwa.
514
Podejście do pacjenta z ostrą niewydolnością wątroby
Tabela 25-3. Cechy kliniczne u 838 amerykańskich dorosłych z ostrą niewydolnością wątroby, 1998-2005.
Średni wiek (w latach)
Odsetek kobiet
Żółtaczka (dni)
Średnie stężenie ALT w surowicy
(IU/l)
Średnie stężenie bilirubiny (mg/dl)
Wyniki w trzecim tygodniu
Transplantacja (%)
Samoistne wyzdrowienie (%)
Całkowite przeżycie (%)
APAP
n = 374
36
74
0
4200
Lek
n = 99
40
68
8
571
Nieokreślony
n = 121
38
56
6
899
HAV
n = 29
48
48
3
2622
HBV
n = 62
41
50
5,5
1500
Inne
n = 153
41
76
5
649
4,6
21,9
22,8
11,8
20,2
16,6
9
63
71
45
22
64
41
26
64
31
55
83
47
26
65
35
31
61
ALT – alanine aminotransferase – aminotransferaza alaninowa; APAP – acetaminophen – acetaminofen; HAV – hepatitis A virus – wirus zapalenia wątroby
typu A; HBV – hepatitis B virus – wirus zapalenia wątroby typu B.
Dane dostarczone przez: dr W.M. Lee i Amerykańską Grupę Badawczą Ostrego Uszkodzenia Wątroby (US Acute Liver Failure Study Group – ALFSG), grudzień 2005.
100
400
350
Liczba pacjentów z ALF
250
62
200
40
150
100
20
% Samoistnych wyzdrowień
80
300
50
0
0
ne
lo
eś
kr
eo
Ni
ne
In
a
ia
ne
icz
Ch
a-
dd
sy
Bu
iru
w
ół
sp
ne
In
Ze
og
on
ils
ol
A
aW
pu
ty
ob
a
or
ąż
Ci
Ch
ZW
W
ąs
B
un
m
pu
en
of
in
ty
im
rz
to
st
W
Au
ZW
W
am
et
k
Le
Ac
go
rie
e
ni
le
pa
za
by
ro
ąt
w
Przeżycie bez przeszczepu
Przeszczep
Zmarli przed transplantacją
Wskaźnik przeżywalności bez transplantacji
Rycina 25-1. Etiologia i wyniki leczenia 838 dorosłych pacjentów z ALF w Stanach Zjednoczonych. Od stycznia 1998 r. do września 2005 r. dorosłych pacjentów
z ALF prospektywnie zapisano do 23 ośrodków, składających się na ALFSG. Pacjenci po przedawkowaniu acetaminofenu i ciężkim, ostrym zapaleniu wątroby
typu A mieli najwyższy wskaźnik przeżywalności bez przeszczepu wątroby, odpowiednio 63% i 55%, podczas gdy osoby ze specyficzną toksycznością leku
i nieokreślonym ALF miały niski wskaźnik przeżywalności, odpowiednio 23% i 26% (W.M. Lee, dane własne, grudzień 2005).
rzone przedawkowanie acetaminofenu. Specyficzne reakcje
lekowe, wynikające z dużej ilości przepisywanych lekarstw
i preparatów ziołowych były drugą najczęstszą etiologią ALF
(13%), z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (7%), wirusowym zapaleniem wątroby typu A (3%) i niedokrwiennym
zapaleniem wątroby (4%) rozpoznanym u mniejszej liczby
osób. Nieokreślone ALF, definiowane przez brak zidentyfikowanej etiologii, było obserwowane w 17%. Całkowite
przeżycie wynosiło 67% w 3. tygodniu, z 44% wskaźnikiem
samoistnego wyzdrowienia i z 26% pacjentów wymagających nagłego przeszczepu wątroby (ryc. 25-2). Średni czas
do przeszczepu wynosił 2,5 dnia (zakres od 0-19 dni) i 22%
z zapisanych na listę do przeszczepu pacjentów zmarło
w czasie oczekiwania na transplantację.
515
ROZDZIAŁ 25
Rycina 25-2. Ogólne wyniki dorosłych pac-
jentów z ALF, zapisanych do ALFSG (US Acute
Liver Failure Study Group – ALFSG). Całkowite
przeżycie pacjentów wynosiło 67% , z 44%
pacjentów, którzy wyzdrowieli przy wsparciu ogólnej opieki i z 26% poddanymi nagłej
transplantacji wątroby. Pomimo szybkiego
wpisania na listę oczekujących na przeszczep
i wzmożonej opieki, 22% kandydatów do
transplantacji zmarło przed przeszczepem
a przeżycie biorców wynosiło 87% w 3. tygodniu badania. Średni czas od wpisania na listę
oczekujących na przeszczep do transplantacji wynosił 2,5 dnia (0-19 dni). (W.M. Lee, dane
własne, grudzień 2005).
838 przypadków dorosłych z ALF
1998–2005
Wyzdrowieli
samoistnie
(n = 370)
44%
Poddani transplantacji
(n = 219)
26%
Żyjący
(n = 191)
87%
Zmarli
(n = 249)
30%
Zmarli
(n = 28)
13%
Tabela 25-4. Opublikowane badania o etiologiach ostrego uszkodzenia wątroby w Stanach Zjednoczonych.
% HAV
% HBV
% Specyficzny lek
% Nieokreślone
% APAP
% Inne
Ritt i wsp.
1958 -1968 (31)
42
32
23
0
0
3
Rakela i wsp.
1957-1998 (64)
2
34
17
0
34
13
Rakela i wsp.
1974 -1982 (34)
0
18
18
0
44
21
Shakil i wsp.
1983-1995 (34)
7
19
12
19
28
21
Schiodt i wsp.
1994 -1996 (295)
7
10
12
20
15
36
Ostapowicz i wsp.
1998 -2001 (308)
4
7
13
39
17
20
APAP – acetaminophen – acetaminofen; HAV – hepatitis A virus – wirus zapalenia wątroby typu A; HBV – hepatitis B virus – wirus zapalenia wątroby typu
B. Liczby w nawiasach odnoszą się do liczby pacjentów. Dane zaczerpnięte z pozycji piśmiennictwa, odpowiednio 20, 12, 123, 11, 10 i 7.
Hepatotoksyczność acetaminofenu
Epidemiologia i czynniki ryzyka
Przedawkowanie acetaminofenu jest najczęściej rozpoznawalną przyczyną ALF w krajach zachodnich [7, 16]. Częstość
wywołanej acetaminofenem ALF w Stanach Zjednoczonych
wydaje się wzrastać, kiedy porównuje się dane historyczne
(tab. 25-4) [10, 12, 19, 20]. Może być to częściowo spowodowane istotą badań prospektywnych prowadzonych
przez ALFSG z włączeniem pacjentów bez przeszczepów
w porównaniu z poprzednimi badaniami retrospektywnymi. Oprócz tego, częstość występowania hepatotoksyczności acetaminofenu wydaje się wzrastać na terenie Stanów
Zjednoczonych podczas ostatnich 7 lat [19] (ryc. 25-3).
Rosnąca częstość występowania ALF wywołanej acetaminofenem, z dużą częstością przypadków niezamierzonego
przedawkowania, może w części wiązać się z zamianą aspiryny na acetaminofen w lekach przepisywanych na ostre
choroby gorączkowe u dzieci i dorosłych z powodu obaw
o zespół Reye’a.
Acetaminofen jest znaną bezpośrednią hepatotoksyną,
która może prowadzić do ciężkiego, ostrego uszkodzenia komórek wątrobowych w sposób zależny od dawki.
Hepatotoksyczność acetaminofenu zdarza się, gdy wysokie stężenie reaktywnych pośrednich metabolitów NAPQI
(N-acetyl-p-benzoquinone imine), zostaje utworzone przez
cytochrom P450 – pośrednika oksydacyjnego metabolizmu
[21]. Kiedy produkcja NAPQI przekracza zdolność detoksy516
Przypadki ALF w procentach
Etiologia
Całkowita liczba przypadków ALF:
85
94
99
60
50
133
128
140
51%
51%
2003
2004
47%
44%
38%
40
30
123
38%
28%
20
10
0
1998
1999
2000
2001
Rok
2002
Rycina 25-3. Roczna częstość występowania ALF spowodowanej przedaw-
kowaniem acetaminofenu według doniesień US ALFSG. Wśród kolejnych
pacjentów zapisywanych w US ALFSG w latach 1998-2004 zachodzi tendencja w kierunku wzrostu częstości ALF spowodowanej przez acetaminofen
w porównaniu z historycznymi kohortami.
kacji, uszkodzenie hepatocytów może nastąpić przez wiązanie NAPQI z wewnątrzkomórkowymi białkami. Przewlekłe
spożywanie alkoholu, które indukuje aktywność enzymu
CYP2E1, może prowadzić do większej produkcji NAPQI
i skutkuje wyczerpaniem wątrobowego glutationu [22,
23]. W dodatku spożywanie innych induktorów cytochromu P450, takich jak dilantin i izoniazyd, może zmniejszyć dolny próg hepatotoksyczności acetaminofenu [24].