czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 6/2007 Nr 1(18)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Zespół rodzinnej częściowej lipodystrofii
Familiar Partial Lipodystrophy Syndrome
Barbara Salmonowicz, Anna Noczyńska, Agnieszka Zubkiewicz
Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego AM we Wrocławiu
Adres do korespondencji:
Barbara Salmonowicz, Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego AM we Wrocławiu,
ul. J. M. Hoene-Wrońskiego 13 c, 50-376 Wrocław, e-mail: [email protected], tel.: + 48 071 3200600,
fax: + 48 071 32 00683
Słowa kluczowe: lipodystrofia, zespół insulinooporności, cukrzyca typu 2
Key words: lipodystrophy, severe insulin resistance, type 2 diabetes
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Zespół rodzinnej częściowej lipodystrofii jest jedną z monogenowych form insulinooporności. Jest warunkowany mutacją genu LMNA kodującego laminę A i C – proteiny uczestniczące w transporcie sygnału wewnątrzkomórkowego.
W pracy przedstawiono obraz kliniczny, wyniki badań laboratoryjnych oraz przebieg leczenia obecnie 17-letniej pacjentki, u której w 12 roku życia rozpoznano cukrzycę typu 2. U pacjentki stwierdzono cechy zespołu insulinooporności, takie jak: acanthosis nigricans i lipodystrofię oraz zaburzenia gospodarki lipidowej (niski poziom cholesterolu
całkowitego, HDL, LDL i trójglicerydów). Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):67-71
Familiar partial lipodystrophy syndrome is one of monogenic form of extreme insulin resistance. This disorder is due
to mutations in the lamin A/C (LMNA) gene encoding nuclear lamina proteins. We report on a case of a 17-year-old
patient with type 2 diabetes and associated clinical features of extreme insulin resistance: acanthosis nigricans, partial
lipodystrophy and dyslipidaemia (hypocholesterolaemia and hypotrigliceridaemia). Pediatr. Endocrinol., 6/2007;1(18):67-71
Wstęp
Rodzinne częściowe lipodystrofie (FPLDs) są
rzadkimi zespołami przebiegającymi z częściową
utratą podskórnej tkanki tłuszczowej [1–3]. Typ 1
FPLDs, zwany również typem Kobberling, został
po raz pierwszy opisany przez Kobberlinga i wsp.
w 1971 r., ponownie w 1975 r., a dotyczył trzech
członków jednej rodziny. Zespół ten charakteryzu-
je się utratą tkanki tłuszczowej w obrębie kończyn
oraz prawidłową lub zwiększoną dystrybucją tkanki tłuszczowej w obrębie twarzy, szyi i tułowia (otyłość centralna). W typie 2 FPLDs, zwanym typem
Dannigan, utrata tkanki tłuszczowej dotyczy kończyn, brzucha i klatki piersiowej. Charakterystycznymi cechami FPLDs są: pseudo-cushingoidalna lipodystrofia rozpoczynająca się w okresie pokwitania, zwiększona predyspozycja do insulinooporno67
Praca kazuistyczna
Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):67-71
Opis przypadku
ści i związanych z nią powikłań metabolicznych,
takich jak: nietolerancja glukozy, cukrzyca, dyslipidemie czy stłuszczenie wątroby oraz hipertrofia
mięśni. Zespół FPLD dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, a wywołany jest mutacją w
genie laminy A/C (gen LMNA), zlokalizowanym
na chromosomie 1q 21-22. Laminy A i C są strukturalnymi składowymi filamentów pośrednich błony
jądrowej [4–7].
Herbst i wsp. uważają, że zespół FPLD jest
częstszy niż dotychczas uważano i powinien być
brany pod uwagę, szczególnie przy rozpoznawaniu
zespołu metabolicznego [8].
W leczeniu insulinooporności w FPLDs poza
postępowaniem niefarmakologicznym stosowane
są leki o udowodnionym działaniu, wśród których
należy wymienić: pochodne biguanidu i tiazolidynodiony. Stwierdzono również, że leczenie jawnej
cukrzycy typu 2 insuliną może prowadzić do zwiększenia wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę
i obniża jej endogenną produkcję [10–13].
Aktualnie 17-letnia pacjentka urodzona z ciąży
III, porodu III, o czasie, z masą ciała 2500g, długość
51 cm.
W 17 miesiącu życia diagnozowana w Poradni
Zaburzeń Odżywiania z powodu niedoboru masy
ciała i wzrostu, a w drugim roku życia w Poradni
Endokrynologicznej z powodu niedoboru wzrostu
(maksymalna wartość hGH w teście czynnościowym wynosiła 68 mIU/ml [norma do 20mIU/ml],
wartości TSH, fT4 i kortyzolu w granicach normy,
kariotyp prawidłowy 46 XX).
Gdy miała 6 lat, zwrócono uwagę na nieproporcjonalną budowę – krótkie kończyny. Od około 10
roku życia obserwowano nieprawidłowe gromadzenie tkanki tłuszczowej w okolicy brzucha oraz
zmiany lipodystroficzne w okolicy pośladków.
W 11 roku życia (1999 r.) diagnozowana z powodu przypadkowo wykrytego cukromoczu (Tabela 1). Zalecono dietę, samokontrolę oraz regularną
Tabela 1. Badania wykonane w chwili rozpoznania cukrzycy typu 2 (1999r.)
Table 1. Clinical characteristics at the onset of disease
Wiek
11
wzrost(cm)
123
< 3 centyla
masa ciała(kg)
34,2
25-50 centyl
BMI(kg/m²)
22,8
90-97 centyl
HbA1c
7,74
75g OGTT (HOMA-IR: 3,5)
czas(min)
0
30
60
120
glikemia(mmol/l)
6,26
10,43
6,65
4,88
IRI(uIU/ml)
12,5
39,5
118
C-peptyd(ng/ml)
3,24
Tabela 2. Wyniki HbA1c ( N:4,4-6,2% )
Table 2. Results of HbA1c
repaglinid/gliclazyd
9,4%
(2000-2001)
insulinoterapia
10,2%
(2001-2005)
insulinoterapia +
10,3%
rozyglitazon (2006)
68
11,6%
12,7%
Salmonowicz B. i inni – Zespół rodzinnej częściowej lipodystrofii
Rycina1. Anatomiczne cechy częściowej lipodystrofii pacjentki M.P.: otyłość centralna i utrata tkanki tłuszczowej
z okolicy pośladkowej
Figure 1. Anatomic features of partial lipodystrophy patient M.P.: central adiposity and fat loss from gluteal area
Rycina 2. Przebieg wzrastania i przyrostu masy ciała pacjentki M.P.
Figure 2. Growth and weight curve of patient M.P.
69
Praca kazuistyczna
aktywność fizyczną. W lutym 2000 r. na podstawie
o nieprawidłowych wyników badań oraz stanu klinicznego rozpoznano cukrzycę typu 2 (glikemia na
czczo 8,4mmol/l, HOMA-IR 14,3). Rozpoczęto leczenie repaglinidem. Po pięciu miesiącach leczenia
HbA1c 9,6% .
Od grudnia 2000 r. zalecono podawanie gliclazydu. Brak wyrównania metabolicznego cukrzycy (HbA1c 9,4%) zdecydował o rozpoczęciu insulinoterapii (marzec 2001 r.), początkowo konwencjonalnej (Mixtard 30 rano i wieczorem), a następnie intensywnej z zastosowaniem insuliny Actrapid
i Insulatard (dawkę od 8 j/dobę stopniowo zwiększano do 1 j/kg m.c./dobę). W 2003 r. do terapii insulinowej dołączono metforminę, którą odstawiono z powodu złej tolerancji (nudności, ból żołądka). Ocena efektu terapeutycznego nie była do końca możliwa z powodu zbyt krótkiego okresu stosowania metforminy.
Stan obecny: masa ciała 52,4 kg (10-25 centyl),
wzrost 141,5 cm (<3 centyla), BMI 26,5 (97 centyl), w badaniu przedmiotowym duże nagromadzenie tkanki tłuszczowej na tułowiu, zmiany o charakterze lipodystrofii w okolicy pośladków, zmiany o typie acantosis nigricans na skórze w okolicy szyi i w zgięciach pachowych, napięcie mięśniowe prawidłowe. (Fot. 1 i 2). W badaniach dodatkowych: cholesterol 2,01mmol/l (N:3,05-5,35), HDL
0,98mmol/l (N:0,90-1,91), LDL 0,82mmol/l (N:
1,53-3,54), TGC 0,46mmol/l (N:0,41-1,44), HbA1c 10,3%, peptyd C – 2,57 ng/ml, AspAT 22 U/l (N:
0-37), AlAT 32 U/l (N:0-40),
IGF-1 697 ng/ml (N:226-903), wiek kostny
ukończony (w 12 roku życia zgodny z kalendarzowym), obraz wątroby w badaniu usg prawidłowy,
badanie echokardiograficzne prawidłowe, wykluczono Zespół Prader-Willi (badanie cytogenetyczne i FISH).
Aktualnie pacjentka jest leczona insuliną (dawka
około 1,5 j/kg.m.c.) i rozyglitazonem (4mg). Pacjentka dobrze toleruje przyjmowanie rozyglitazonu.
Dyskusja
Stwierdzenie charakterystycznych cech klinicznych insulinooporności u pacjenta z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2 w okresie rozwojowym, z
dodatnim rodzinnym wywiadem w kierunku cukrzycy, powinno skłonić do poszukiwania czynników patogenetycznych [1].
Obraz kliniczny opisywanej pacjentki, w połączeniu z wynikami badań laboratoryjnych i wywia70
Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):67-71
dem rodzinnym, przemawiają za rozpoznaniem zespołu rodzinnej częściowej lipodystrofii (FPLDs).
W rodzinie pacjentki cukrzyca typu 2 występuje
u jej matki, u obojga rodziców matki oraz u brata
babci. U matki, u której cukrzycę typu 2 rozpoznano w 37 roku życia, stwierdzono podobne cechy fenotypowe (rozkład tkanki tłuszczowej, lipodystrofia, acantosis nigricans) oraz dyslipidemię.
Patomechanizm dziedzicznych lipodystrofii w
opisanych defektach genetycznych, dotyczących
genu laminy A i C, genu receptora aktywacji proliferacji peroksysomów PPARγ czy genu seipiny nie
jest dokładnie poznany. W komórkach lipodystroficznych znajdowane są prekursory laminy A. Prelamina A wiąże się w otoczce jądrowej z czynnikiem transkrypcyjnym adipocytów SREBP1 (sterol
regulatory element binding protein 1). Białko to w
normalnych warunkach aktywuje receptory PPARγ,
obniżenie puli aktywnego SREBP1 powoduje zaburzenia różnicowania preadipocytów [13].
Charakterystyczna dla FPLD jest predyspozycja
do zaburzeń gospodarki węglowodanowej, nie zawsze prowadząca do jawnej cukrzycy. Stwierdzono,
że skłonność do cukrzycy w tym zespole występuje
3-krotnie częściej u kobiet niż u mężczyzn. Nagromadzenie tkanki tłuszczowej, szczególnie w okolicy podbródka, oraz ilość przebytych ciąż predysponuje kobiety do rozwoju cukrzycy [5].
Lipodystrofia w częściowej rodzinnej lipodystrofii typu Dunningan (FPLD) rozwija się od okresu dojrzewania. Obraz kliniczny zespołu insulinooporności spowodowany mutacją genu LMNA
może być bardzo różny. Opisano mutację w genie
laminy A i C, która przebiegała z uogólnioną lipodystrofią, cukrzycą insulinooporną, stłuszczeniem
wątroby i kardiomiopatią [14]. Uważa się, że zespół FPLD1 powinien być częściej brany pod uwagę, szczególnie przy rozpoznawaniu zespołu metabolicznego [8].
Terapia zaburzeń metabolicznych u tych pacjentów powinna być tak prowadzona, aby nie pogarszała
homeostazy glukozy i insulinooporności oraz aby nie
wyczerpywała aktywności komórek beta. Porównanie efektów terapii tiazolidinedionami oraz biguanidami u pacjentów z zespołem rodzinnej częściowej
lipodystrofii wskazuje na poprawę dystrybucji tkanki podskórnej w miejscach lipodystroficznych oraz
zmniejszenie insulinooporności u leczonych tiazolidinedionami, natomiast kontrola metaboliczna była
porównywalna w obu badanych grupach [10].
Opisana pacjentka początkowo leczona była doustnymi lekami hipoglikemizującymi.
Salmonowicz B. i inni – Zespół rodzinnej częściowej lipodystrofii
Nie obserwowano poprawy wyrównania metabolicznego, co zdecydowało o zastąpieniu tych leków insuliną. Kilkuletni okres leczenia insuliną,
podawaną w różnych modelach, nie przyniósł poprawy wyrównania metabolicznego, a nawet obserwowano jego pogorszenie. Należy zaznaczyć, że na
złe wyrównanie cukrzycy mogły mieć wpływ błędy dietetyczne popełniane przez pacjentkę. Fakt ten
skłonił do zastosowania terapii skojarzonej – insuli-
na z rosiglitazonem. Po 6 tygodniach takiego leczenia uzyskano poprawę glikemii i znaczące obniżenie hemoglobiny glikowanej.
Podsumowując, należy podkreślić, że u młodych
pacjentów z cukrzycą typu 2 postawienie prawidłowej diagnozy pozwoli na zastosowanie właściwego modelu terapii, a także wpłynie na rokowanie co
do ryzyka wystąpienia choroby w kolejnych pokoleniach.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
Owen KR., Stride A., Ellard S. et al: Etiological investigation of diabetes in young adults presenting with apparent type 2
diabetes. Diabetes Care 2003;26: 3358-9.
Otto Buczkowska E.: Cukrzyca, patogeneza, diagnostyka, leczenie, 2005.
Goldfine A.B., Moses A.C.: Syndromes of Extreme Insulin Resistance. Joslin’s Diabetes mellitus 2004, 493-501.
Kinalska I.: Patofizjologia i następstwa kliniczne insulinooporności 2005.
Haque W.A., Oral E.A., Dietz K. et al: Risk factors for diabetes in familiar partial lipodystrophy, Duningan variety. Diabetes
care 2003;26: 1350-5.
Araujo-Vilar D., Loidi L., Dominguez F.et al: Phenotypic gender differences in subjects with familiar partial lipodystrophy
(Dunnigan variety) due to a nuclear lamin A/C R482W mutation. Horm Metab Res 2003;35: 29-35.
Ben Yaou R.,Muchir A., Arimura T. et al: Genetics of laminopathies. Novartis FounSymp. 2005;264:81-90.
Herbst K.L., Tannock L.R., Deeb S.S., Pumell J.Q. Et al.: Kobberling type of familiar partial lipodystrophy: An underrecognized
syndrome. Diabetes care 2003;26: 1819-24.
Reaven G.M., Insulin resistance: why is it important to treat ?.Diabetes Metab 2001; 27: 247-53.
Owen KR., Donohoe M., Ellard S. et al: Response to treatment with rosiglitazone infamilial partial lipodystrophy due to a
mutation in the LMNA gene. Diabet metab 2003;20:823-7.
Vestergaard H., Lund S., Pedersen O.: Rosiglitazone treatment of patients with extreme insulin resistance and diabetes
mellitus due to insulin receptor mutations has no effects on glucose and lipid metabolism. Journal of Internal Medicine
2001;250: 406-414.
Modzelewska A., Szelachowska M., Zonenberg A. et al: Tiazolidinediony a insulinooporność. Diabetologia Praktyczna
2002;3: 219-225.
Capanni C., Mattioli E., Columbaro M.et al: Altered pre-lamin A processing is a common mechanism leading to lipodystrophy.
Human Molecular Genetics 2005;14: 1489-502.
Caux F., Dubosclard E., Lascols et al: A New Clinical Condition Linked to a Novael Mutation in Lamins A and C with Generalized
Lipoatrophy, Insulin-Resistant Diabetes, Disseminated Leukomelanodermic Papules, Liver steatosis and Cardiomyopathy.
The Journal of Clinical Endocrinology and metabolism 2003;3: 1006-1013.Martin B.C., Warram J.H., Rosner B. et al: Familiar
clustering of insulin sensitivity. Diabetes 1992; 41: 850-4.
71