Chłoniaki agresywne

Transkrypt

Chłoniaki agresywne

Disclosures
WOJCIECH JURCZAK, MD, PHD, ASSOC PROF
CELGENE (RESEARCH FUNDING); EISAI (RESEARCH FUNDING); GILEAD (RESEARCH FUNDING); JANSEN (RESEARCH FUNDING);
MUNDIPHARMA (SCIENTIFIC ADVISORY BOARD); PHARMACYCLICS (RESEARCH FUNDING); PFIZER (RESEARCH FUNDING);
ROCHE (RESEARCH FUNDING); SANDOZ – NOVARTIS (RESEARCH FUNDING, SCIENTIFIC ADVISORY BOARD); SPECTRUM
(RESEARCH FUNDING, SCIENTIFIC ADVISORY BOARD); TAKEDA (RESEARCH FUNDING, SCIENTIFIC ADVISORY BOARD); TEVA
(RESEARCH FUNDING, SCIENTIFIC ADVISORY BOARD).
Wojciech Jurczak
1
Nowotwory układu chłonnego
Wojciech Jurczak
Zachorowania na chłoniaki w Polsce
5-6%
chłoniaki
5-6%
chłoniaki
… blisko 7500 nowych przypadków rocznie
Jurczak et al. , Pol J Pathol 2006
Wojciech Jurczak
Zapadalność na chłoniaki rośnie
Polska – dane KRN
Wojciech Jurczak
Zapadalność na chłoniaki rośnie z wiekiem
Gałązka K., Jurczak W.et al.,
Acta Hematol. 2007
Dane z Wielkiej
Dane zBrytani
Polski
Wojciech Jurczak
Chłoniaki
są chorobami
o dużej
dynamice
Chłoniaki
zwłaszcza
indolentne,
mogą
się tlić latami
i wyrazistych
objawach
klinicznych
bez burzliwych
objawów
• Limfadenopatia w śródpiersiu/przesterzni zaotrzwenowej
• Limfocytoza (badanie morfologii/ badanie szpiku)
• Wyniki badań molekularnych, cytogenetycznych i innych
Wojciech Jurczak
Chłoniaki to grupa wielu chorób, różniących się
przebiegiem
i objawami
klinicznymi
Chłoniaki
– choroba
węzłów
chłonnych ?
•
•
•
Węzły chłonne
Pierwotne zajęcie krwi/ szpiku
Nacieki pozawęzłowe
Wojciech Jurczak
Podejrzenie chłoniaka = konieczność oceny
pobranych próbek przez hematopatologa
Pozorna ”oszczędność” dyrektorów niektórych szpitali
to de facto niegospodarność i opóźnienie rozpoznania
Wojciech Jurczak
Chłoniaki o dużej dynamice –
duża szansa na całkowite wyleczenie choroby
Chłoniaki o niepewnym rokowaniu
• Chłoniak z komórek płaszcza
• Szpiczak mnogi
• Chłoniaki z komórek T
• Chłoniak rozlany z dużych
komórek B
• Chłoniak limfoblastyczny
Chłoniak Hodgkina
(Ziarnica złośliwa)
Chłoniaki indolentne
• Przewlekła białaczka limfatyczna
• Chłoniak grudkowy
• Chłoniak strefy brzeżnej, MALT
Wojciech Jurczak
Wszyscy wierzymy w R-CHOP i Profesora Coiffier…
9438 chorych z DLBCLpo 65
roku życia leczonych w USA
Jedynie 42% było kiedykolwiek
leczonych doksorubicyną
Wojciech Jurczak
DLBCL – wyniki leczenia
134 – wyleczeni po
R-CHOP
40%
12 – wyleczeni po
ASCT
25 – odpowiada na
„leczenie ratujące”
300 chorych z
DLBCL
50 - kandydaci do
ASCT
66 –
wznowa/oporność
100 – nie mogą być
poddani R-CHOP –
śmierć z powodu
chłoniaka / AE
4%
12 – śmierć z
powodu chłoniaka
/ AE
25 – oporność –
śmierć z powodu
chłoniaka/ AE
poddanych ASCT śmierć z powodu
chłoniaka / AE
60 %
Wojciech Jurczak
DLBCL wyniki leczenia
134 – wyleczeni po
12 – wyleczeni po
ASCT
R-CHOP
25 – odpowiada na
„leczenie ratujące”
300 chorych z
DLBCL
50 - kandydaci do
ASCT
66 –
wznowa/oporność
12 – śmierć z
powodu chłoniaka
/ AE
25 – oporność –
śmierć z powodu
chłoniaka/ AE
poddani R-CHOP –
śmierć z powodu
chłoniaka / AE
poddanych ASCT śmierć z powodu
chłoniaka / AE
30-35%
5-8%
15-18%
Wojciech Jurczak
Chłoniaki agresywne w
• Nowe leki, o alternatywnym do
cytostatyków mechanizmie
działania, staną się standardem
leczenia dopiero w kolejnych
latach (I linia leczenia DLBCL
ABC)
• Konieczność zakończenia anachronicznego programu lekowego leczenia
chłoniaków Rituximabem, który ogranicza jego stosowanie u chorych z DLBCL
(możliwości zastosowania go wyłącznie z chemioterapią CHOP)
• Brak refundacji Pixantronu
• Potrzeba odbudowy autorytetu AOTM (nadszarpniętej przez wydawanie
merytorycznych decyzji, sprzecznych ze zdaniem EMA czy FDA), tak by lekarze ze
zrozumieniem przyjmowali trudne, choć konieczne decyzje farmako-ekonomiczne
Wojciech Jurczak
Piksantron – lek odkryty po raz drugi
jedyna alternatywa dla R-R DLBCL (EHA 2016)
Wojciech Jurczak
Leczenie chłonikaków
agresywnych w Polsce
•
Pracownie histopatologiczne zapewniające nowoczesną diagnostykę
•
Ośrodki Medycyny Nuklearnej umożliwiające badania PET-CT
•
Zapewniony podstawowy standard immuno-chemioterapii wraz z leczeniem
wspomagającym, czynnikami wzrostu …
•
Dostęp do leków liposomalnych (Depocyte, Myocet)
•
Program lekowy z Brentuximabem (Adcetris) u chorych z HD
•
Sieć ośrodków transplantologicznych, w których jakość leczenia spełnia
wszystkie europejskie standardy
Wojciech Jurczak
Chłoniaki indolentne –
kolejne wznowy są naturalnym przebiegiem choroby
• Szpiczak mnogi
• Chłoniak rozlany z
dużych komórek B
• Chłoniak
limfoblastyczny
Wg. Rejestru Patologów PLRG
Chłoniak Hodgkina
• Przewlekła białaczka
limfatyczna
• Chłonikak limfoplazmocytowy
Wojciech Jurczak
Wojciech Jurczak
W ciągu swego życia chory może być
poddany nie więcej niż 5-7 liniom leczenia ...
Wojciech Jurczak
W leczeniu I rzutu iNHL, nie stosuje się chemioterapii,
bez jej skojarzenia z przeciwciałami monoklonalnymi
Praktyka kliniczna w USA
FL, N= 2728, lata 2004-2007
Friedberg, et al., JCO 2009
Wojciech Jurczak
CLL – leczenie I rzutu
1960s 1970s
Leki alkilujące
- Chlorambucil
- Cyclophosfamid
5% CR
1980s
Analogi puryn
- Fludarabina
- Kladrybina
1990s
2000s
Bendamustyna
30% CR
5% - 20% CR
Chemioimmunoterapia
45% CR;
Wydłużenie PFS
Bez wpływu na OS
Wydłużenie PFS
Wydłużenie OS
2010s
Nowe leki o
alternatywnym do
cytostatków
mechanizmie działania
(BCR, BCL2, IMiDs, ?)
+
Nowe przeciwciała
Dalsze wydłużenie PFS
Dalsze wydłużenie OS
Wojciech Jurczak
MoAb - wszystko zaczęło się od Rituximabu…
Rejstracja i rozwój
oryginalnej
cząsteczki
Rituximabu (Roche)
Podskórna postać
Rituximabu (Roche)
ASH 2016 – pierwsze biosymilary Rituximabu:
- GP2013 (Sandoz Novartis)
- CT-P10 (Celtrion)
Wojciech Jurczak
Podskórne podanie Rituximabu
– stary lek, nowa jakość
Podawanie rituksimabu IV może zająć cały dzień
Poczekalnia
Przygotowanie w aptece
linia
IV
Rituksimab podawany IV
+ okres obserwacji
Wstrzyknięcie rituksimabu SC zajmuje ok. 5 minut1
Nie wymaga przygotowania w aptece, dostępu IV ani obowiązkowej obserwacji
Poczekalnia
Przy
goto
wani
e
Oszczędność czasu po podaniu SC
w porównaniu z podaniem IV
Podawanie
rituksimabu SC
Wojciech Jurczak
Każda partia wytworzonego leku biologicznego
różni się nieznacznie
“podobne, choć nie identyczne”, biosimilary
Wojciech Jurczak
Biosymilary na konferencji ASH 2016
Wojciech Jurczak
Biosymilary na konferencji ASH 2016
Wojciech Jurczak
MoAb - wszystko zaczęło się od Rituximabu…
ale są już nowe, lepsze przeciwciała
Wojciech Jurczak
Obinutuzumab
Przeciwciało typu
II5
Śmierć komórki indukowana
przez mAb aCD20 typu II
zachodzi na drodze
nieapoptotycznej, nie zależy
od nadekspresji BCL-2 i
aktywacji kaspaz
1. Mössner E i wsp. Blood 2010; 4393-402;
5. Niederfellner G i wsp. Blood; 2011; 358-367
Region Fc
wytworzony metodą
glikoinżynierii1
Pozbawienie fukozy, co istotnie
zwiększa powinowactwo MoAb
do receptora FcγRIIIa na komórce
efektorowej
Wojciech Jurczak
Badanie CLL-11: PFS
GClb
Clb
PFS
PFS
Stratyfikowany HR 0,20
95% CI 0,15–0,26
p < 0,0001
Mediana do czasu
kolejnego leczenia u GClb
chorych leczonych RClb
obinutuzumabem I
chlorambucilem - 4 lata
Stratyfikowany HR 0,46
95% CI 0,38–0,55
p < 0,0001
11,1
31,1
15,7
Czas [miesiące]
Czas [miesiące]
Liczba zagrożonych
GClb
Clb
238 220 218 207 189 174 161 146 132 123 112 100 89 76 54 43 24 15 3
118 101 89 68 36 19 13 12 10 7 6 5 4 2 2 2 1 1 0
28,7
Liczba zagrożonych
1
0
0
0
GClb
Clb
333 307 302 290 269 245 227 204 183 161 146 129 99 76 54 43 24 15 3
330 317 309 274 207 164 133 103 86 74 64 57 38 24 15 12 10 6 1
1
0
1. Goede V,
i wsp. N Engl J Med. 2014;370:1101-10.
Wojciech
Jurczak
2. Goede V, i wsp. Leukemia. 2015;29:1602-4.
0
0
Immunochemioterapia
Pozostaje standardem leczenia I rzutu
Wojciech Jurczak
Potencjalna rola nowych leków
w leczeniu chłoniaków indolentnych
• Alternatywny do cytostatyków
mechanizm działania pozwala na
przełamanie oporności R/R iNHL
• Inny profil toksyczności daje
potencjalnie możliwość
zastosowania w ciągu życia
chorego większej liczby linii
leczenia
• Szansa na większą ilość
uzyskanych CR, dłuższy PFS i OS
• Wyleczenie iNHL ???
Wojciech Jurczak
Na każdych 100 chorych z iNHL
U 10 występuje postać oporna
na leczenie I rzutu
Opcje terapeutyczne
dla tych chorych
są ograniczone (1-3)
U 45 odpowiedź
utrzymująca się > 5 lat
U 45 występuje progresja choroby
w ciągu 5 lat
U 22 występuje
postać oporna na
leczenie II rzutu
Mediana OS <3 lat
U 23 występuje
odpowiedź
>2,5 roku na
leczenie II rzutu
U większości tych chorych dojdzie
ostatecznie do nawrotu
Mediana OS >5 lat4 Mediana OS >10 lat
1 nawrót oczekiwany w ciągu 5 lat
>1 nawrót oczekiwany w ciągu 5 lat
1. Kahl B i wsp. Cancer 2010; 116:106–114; 2. Horning SJ i wsp. J Clin Oncol 2005; 23:712–719. 3.
Czuczman MS i wsp. Blood 2012; 119:3698–3704. 4. Dane szacunkowe na podstawie badania
EORTC20981: Van Oers MH i wsp. J Clin Oncol 2010; 28:2853–2858.
Wojciech Jurczak
Opcje terapeutyczne leczenia FL
Remisja >5 lat
Jeśli
późniejszy
nawrót
Powtórzenie R-chemioterapii I rzutu
(+ leczenie podtrzymujące ?)
Powtórzenie R-chemioterapii I rzutu
Nawrót w ciągu 2–5 lat
(+ leczenie podtrzymujące ?)
Inna R-chemioterapia (+ leczenie podtrzymujące ?)
Alternatywne schematy chemioterapii
Nawrót w ciągu 2 lat
Inne MoAB, Inhibitory BTK, IP3, ……..
Oporność na leczenie I czy II linii
ASCT, allo we wznowie po ASCT
Wojciech Jurczak
Rekomendacje CLL 2016 PALG/PLRG
Bezobjawowa PBL
bez progresji
Rozpoznanie i określenie
Stopnia zaawansowania
Obserwacja do progresji
Brak delecji 17p
lub mutacji TP 53
Młodsi bez innych chorób
FCR lub CCR
Starsi (> 65 lat) bez innych chorób i/lub po
przebytych infekcjach
Bendamustyna + R
Zredukowane FCR lub CCR
Chlorambucyl + przeciwciało anty-CD 20
Chlorambucyl
Starsi i młodsi z chorobami
współistniejącymi*
Chlorambucyl
Progresywna lub
objawowa PBL
Młodsi bez innych chorób
Ibrutynib
Idelalizyb + R**
RFC/RCC
W remisji rozważyć allo-HSCT
Delecja 17p
lub mutacji TP 53
Starsi z chorobami współistniejącymi
Idelalizyb + R**
Chlorambucyl
- Badania kliniczne
T.Robak i wsp. Acta Haematologica Polonica 47 (2016) 169-183
Wojciech Jurczak
Rekomendacje CLL 2016 PALG/PLRG
- Badania kliniczne
Wojciech Jurczak
Chłoniaki indolentne w
• Brak refundacji któregokolwiek z leków o alternatywnym do cytostatyków
mechaniźmie działania (Ibrutynibu, Idelalisibu, Venetocaxu, Lenalidomidu)
• Brak zrozumienia decyzji AOTM (wydawanie merytorycznych decyzji, sprzecznych
ze zdaniem EMA czy FDA), przy zrozumieniu konieczności podejmowania trudnych,
decyzji farmako-ekonomicznych
Wojciech Jurczak
Rada Przejrzystości uznaje za niezasadne
objęcie refundacją produktu leczniczego
Imbruvica (ibrutynib), kaps. twarde, 140 mg,
90 szt., kod EAN: 5909991195137, w ramach
programu lekowego „Ibrutynib w leczeniu
chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową
(ICD 10 C.91.1)”.
• „Zgodnie z przepisami USA uznanie leku za "terapię przełomową" następuje na
podstawie wczesnych korzystnych wyników badań klinicznych i ma znaczenie jedynie
dla przyspieszenia postępowania rejestracyjnego,”
• „Dowody na skuteczność leku w tym wskazaniu są bardzo niepewne …a termin
"terapie przełomowe" bywa niekiedy nadużywany w celach marketingowych”
• „…Również dlatego, aby dać do zrozumienia innym firmom farmaceutycznym, żeby nie
mając pewnych dowodówna skuteczność wnioskowanej technologii medycznej, nie
składały wniosku o refundacje"
Leczenie chłonikaków
agresywnych w Polsce
• Pracownie histopatologiczne zapewniające nowoczesną diagnostykę
• Zapewniony podstawowy standard immuno-chemioterapii wraz z
leczeniem wspomagającym, czynnikami wzrostu …
• Sieć ośrodków transplantologicznych, w których jakość leczenia spełnia
wszystkie europejskie standardy, przez co wybranym chorym można
oferować procedury przeszczepowe od dawców rodzinnych lub
niespokrewnionych
Wojciech Jurczak
Chłoniaki o niepewnym rokowaniu –
szybkie pojawienie się oporności na chemioterapię
• Szpiczak mnogi
• Chłoniak rozlany z dużych
komórek B
• Chłoniak limfoblastyczny
Chłoniak Hodgkina
• Przewlekła białaczka limfatyczna
Wojciech Jurczak
Pobudzenie receptora limfocytów B (BCR)
BCR is required for B-cell survival and differentiation at several stages of
B-cell development from the pre-B cell stage and onwards
Wojciech Jurczak
Drogi przekazywania syganłu wewnątrzkomórkowego po stymulacji BCR
Wojciech Jurczak
Pacjenci z MCL opornym na leczenie,
odpowiedź na monoterapię Ibrutynibem
100
CR
PR
90
Response Rate, %
80
70
60
50
62.2
64.9
66.7
68
50,5
47,8
46,0
47,3
13.5
17.1
20.7
20.7
12
15
52.3
40
30
64
53,2
48,7
20
10
0
3.6
9.0
2
4
Wang et al., NEJM 2013
6
9
Time, months
Wojciech Jurczak
13
NEJM, Burger et al. 2016
Wojciech Jurczak
Inhibitory BTK (Ibrutinib)
CLL
MCL
Ibrutinib versus temsirolimus: results from a phase 3,
international, randomised, open-label, multicentre study in
patients with previously treated mantle-cell lymphoma
(MCL)
Martin Dreyling, Wojciech Jurczak, Mats Jerkeman, Rodrigo Santucci Silva, Chiara
Rusconi, Marek Trneny, Fritz Offner, Dolores Caballero, Cristina Joao, Mathias
Witzens-Harig, Georg Hess, Isabelle Bence-Bruckler, Seok-Goo Cho, John Bothos,
Jenna D Goldberg, Christopher Enny, Shana Traina, Sriram Balasubramanian, Nibedita
Bandyopadhyay, Steven Sun, Jessica Vermeulen, Aleksandra Rizo, Simon Rule
Wojciech Jurczak
Skuteczność Idelalisibu u chorych opornych
na Rituximab i leki alkilujące
SLL Median PFS = 11.37 months
% P r o g r e s s io n F r e e
100
FL Median PFS = 11.01 months
75
S L L (N = 2 8 )
Mediana PFS
po poprzedniej
linii leczenia –
3,5 miesiąca
F L (N = 7 2 )
50
25
0
0
6
12
18
24
30
(7 2 )
(3 5 )
(2 8 )
(1 2 )
(1 8 )
11
(5 )
(1 )
(7 )
(4 )
(4 )
(1 )
T im e f r o m S t a r t o f I d e la lis ib , M o n t h s
( N , P a t ie n ts a t R is k )
Gopal et al., NEJM 2015
Wojciech Jurczak
OS u chorych ze wznową CLL
(BR +/- Idelalisib)
Probability of Survival, %
100
80
60
40
IDELA
PBO
Median OS, mo
NR
40.6
Hazard Ratio, 95% CI
0.67 (0.47, 0.96)
p-value
0.04 (stratified)
0.06 (unstratified)
20
Median follow-up, mo (range)
21 (0.1, 43.3)
0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
Months
Zelenetz et al., Lancet Oncology 2016
Wojciech Jurczak
PI3Kδ Inhibition by Idelalisib in Patients with Relapsed
Indolent Lymphoma
Ajay K. Gopal, M.D.1, Brad S. Kahl, M.D.2, Sven de Vos, M.D., Ph.D.3, Nina D.
Wagner-Johnston, M.D.4, Stephen J. Schuster, M.D.5, Wojciech J. Jurczak, M.D.,
Ph.D.6, Ian W. Flinn, M.D., Ph.D.7, Christopher R. Flowers, M.D.8, Peter Martin,
M.D.9, Andreas Viardot, M.D.10, Kristie A. Blum, M.D.11, Andre H. Goy, M.D.12,
Andrew J. Davies, M.R.C.P., Ph.D.13, Pier Luigi Zinzani, M.D., Ph.D.14, Martin
Dreyling, M.D.15, Dave Johnson, M.D.16, Langdon L. Miller, M.D.16, Leanne Holes16,
Daniel Li, Ph.D.16, Roger D. Dansey, M.D.16, Wayne R. Godfrey, M.D.16, Gilles A.
Salles, M.D., Ph.D.17
Wojciech Jurczak
Terapia “celowana”
Wojciech Jurczak
Idelalisib – AE i SAE
Biegunki
Infekcje
Zmiany skórne
Wojciech Jurczak
2016 – Stilgenbauer et al., Lancet Oncology
Wojciech Jurczak
Lenalidomid jako IMID (lek immunomodulujący)
Wojciech Jurczak
Upośledzenie czynności limfocytów T
u chorych z chłoniakami B komórkowymi
Wojciech Jurczak
Lenalidomid w MCL
Wojciech Jurczak
Zamiast podsumowania….
FDA registers Cisplatin
FDA registers
CTX
Louis Goodman,
Alfred Gilman
Nitrogranulogen in HD
1942 1948 1959
Sydney Farber
antymetabolites inALL
Volker Diehl – HD
Escalated BEACOPP
Andre Goy,
Marek Trneny
Lenalidomide
Anas Younes
Brentuximab Vedotin
Gianni Bonadonna ABVD
1970 1975 1978
2003
2014
Polichemotherapy: 1970 MOPP, 1973
Bertrand Coiffier – RCHOP (Doxorubicin)
CHOP in DLBCL
Michael Wang, Ajay Gopal &
J Byrd– Ibrutynib & Idelalisib
NCI ‘gang of five’: George
Canellos, Bruce Chabner,
Phillip Schein, Vincent DeVita i
Robert Young
Wojciech Jurczak
Nowe
MoAB
[email protected]
Klinika i Katedra Hematologii UJ
Małopolskie Centrum Medyczne
Polska Grupa Badawcza Chłoniaków
Wojciech Jurczak

Chłoniaki agresywne

Transkrypt

Podobne dokumenty

Data Czas zajęć Prowadzący 29 czerwca do 3 lipca 2015

Od wydawcy

Wojciech Łaszkiewicz