Synteza radionuklidów i ich zastosowanie w medycynie

Wykład monograficzny dla
doktorantów
Rok akademicki 2011/2012
Synteza radionuklidów i ich
zastosowanie w medycynie
Synteza związków znakowanych radionuklidami
i ich zastosowanie w medycynie
Plan wykładu
1.
Wprowadzenie
2.
Kompleksy radiometali
2.1. Zastosowanie 99mTc w medycynie nuklearnej
2.2. Zastosowanie radionuklidów 67Ga, 111I i
201Tl
3.
Synteza związków znakowanych radionuklidami jodu i ich
zastosowanie.
4.
Emisyjna Tomogrfia Pozytonowa PET
Promieniowanie jonizujące
Szczególnym rodzajem promieniowania jest promieniowanie jonizujące,
wywołuje ono w obojętnych atomach i cząsteczkach materii zmiany w
ładunkach elektrycznych czyli jonizację. Promieniowanie jonizujące może mieć
postać promieniowania korpuskularnego (cząstki
,  , neutrony) albo
elektromagnetycznego (promieniowanie X, gamma -  ). Promieniowanie
jonizujące nie oddziałuje na nasze zmysły.
Promieniowanie rentgenowskie i gamma odznaczają się dużą przenikliwością i łatwo przenikają np. przez ludzkie ciało. Przed tym promieniowaniem
chroni duża warstwa ołowiu, betonu lub wody.
Promieniowanie alfa i beta jest znacznie mniej przenikliwe. Promieniowanie
alfa, czyli ciężkie a przez to powolne jądra helu (4He) łatwo zatrzymać kartką
papieru lub dłonią.
Promieniowanie beta, czyli szybko poruszające się elektrony przenikają przez
1-2 cm warstwę ludzkiego ciała lub wody, ale z łatwością zatrzymuje je
kilkumilimetrowa płytka aluminium.
Promieniowanie neutronowe to strumienie cząstek obojętnych o dużej
przenikliwości, które pochodzi przede wszystkim z reaktorów. Osłonę przed
takim promieniowaniem stanowi woda, parafina, gruba warstwa ołowiu lub
ciężkiego betonu.
Jednostki promieniowania
Okres połowicznego rozpadu
Miarą tempa rozpadu jest okres połowicznego rozpadu, a więc czas po
upływie którego połowa niestabilnych jąder w pewnej ilości materiału ulegnie
rozpadowi. Okres połowicznego rozpadu jest charakterystyczny i niezmienny
dla każdego nuklidu promieniotwórczego.
Czas połowicznego rozpadu dla różnych izotopów:
Polon- 214
-
0,162 ms
Tlen -15
-
2 minuty
Radon -222
-
91 godzin
Jod-131
-
8 dni
Kobalt-60
-
5,3 roku
Stront-90
-
28 lat
Rad-226
-
1600 lat
Węgiel-14
-
5730 lat
Pluton-239
-
24110 lat
Potas-40
-
1,42 mld lat
Uran-238
-
4,5 mld lat
Ogólnie stosowane metody terapeutyczne
1. Radioterapia onkologiczna. Napromieniowanie pacjenta przenikliwym
promieniowaniem jonizującym - promienie X, elektrony lub ciężkie cząstki o
wysokich energiach. Do metod radioterapii zalicza się:
• teleradioterapię: napromieniowanie wiązkami zewnętrznymi.
• Brahyterapię: napromieniowanie przy pomocy źródła lub układu źródeł umieszczonych na określony czas w jamach ciała pacjenta.
• Terapię radioizotopową: podawanie radioizotopu, który wybiórczo odkłada się
w objętości tarczowej.
2. Chirurgia onkologiczna. Wycięcie chorej tkanki.
3. Chemioterapia. Leczenie farmakologiczne.
Wszystkie metody z zastosowaniem promieniowania jonizującego ze względu
na rodzaj użytych źródeł dzieli się na:
• wykorzystujące otwarte źródła promieniowania (medycyna nuklearna),
• wykorzystujące zamknięte źródła promieniowania (radioterapia).
Medycyna nuklearna stanowi samodzielną gałąź medycyny i wg definicji
WHO jest dziedziną obejmującą wszystkie metody diagnostyczne i
lecznicze polegające na zastosowaniu związków chemicznych znakowanych
izotopami promieniotwórczymi w formie otwartych źródeł promieniowania. Należą do nich: tomograf komputerowy, rezonans magnetyczny, USG i
badania radioizotopowe [SPECT(single photon emission computer
tomography)] radioimmunologia.
Radioterapia natomiast jest to dział medycyny zajmujący się leczniczym
zastosowaniem promieniowania jonizującego przy użyciu zamkniętych
źródeł promieniowania. Do niszczenia tkanek nowotworowych stosuje się
bomby kobaltowe lub aplikatory w postaci igieł zawierających izotop
kobaltu-60 lub irydu-192 (brahyterapia).
Do celów diagnostycznych wykorzystuje się promieniowanie gamma (),
natomiast do celów terapeutycznych - promieniowanie , ponieważ jest
silnie adsorbowane przez tkanki.
Radiofarmaceutyki
•
Metody radioizotopowe stosowane w medycynie zaliczane są do jednych
z najbezpieczniejszych.
•
Pochłonięta dawka promieniowania jonizującego jest w większości
wypadków zbliżona do dawki, na którą narażeni są pacjenci przy
wykonywaniu klasycznych badań radiologicznych.
•
Powikłania wynikające z podania radiofarmaceutyków zdarzają się tylko
sporadycznie.
•
Powikłania po podaniu środków kontrastowych, stosowanych w innych
typach badań diagnostycznych, są znacznie większe.
• Medycyna nuklearna jest unikatowym narzędziem badawczym w medycynie.
• Każda technika radioizotopowa przedstawia obraz badanego narządu w
aspekcie czynnościowym a nie morfologicznym.
Radiofarmaceutyki (c.d.1.)
• Radiofarmceutykiem nazywamy radioizotop lub związek chemiczny
znakowany izotopem promieniotwórczym, które są stosowane w celach
diagnostycznych lub leczniczych.
• Dziedzina ta nie obejmuje brachyterapii tj. techniki leczenia polegającej na
wprowadzeniu zamkniętych źródeł promieniowania jonizującego w pobliżu
zmian chorobowych.
• Podanie dawki diagnostycznej radiofarmaceutyku nie prowadzi do zaburzeń
czynnościowych badanego narządu (w przeciwieństwie do stosowanych
obecnie kontrastów wykorzystywanych w innych technikach diagnostycznych).
• Aby przybliżyć specyfikę badań radioizotopowych, niejednokrotnie podaje się
przykład badania radiologicznego kości i scyntygrafii kości.
• Badanie radiologiczne kości opiera się na ocenie zjawiska fizycznego tj.
stopnia pochłaniania promieniowania rentgenowskiego przez tkankę kostną, a
zdjęcie radiologiczne przedstawia szczegóły anatomiczne. Zmiany chorobowe
są widoczne na zdjęciu radiologicznym dopiero wtedy, gdy odwapnienie kości
sięga 40%.
Radiofarmaceutyki (c.d.2.)
•
Scyntygrafia kości opiera się na ocenie stopnia chemisorbcji związków
fosfonianowych na powierzchni hydroksyapatytów budujących kości.
•
Zjawisko to zależy od przepływu krwi oraz charakteru przemian
metabolicznych tkanki kostnej.
•
Zmiana chorobowa jest widoczna na scyntogramie, gdy wahania w
przemianie wapnia sięgają niespełna 10%.
Cechy charakteryzujące radiofarmaceutyki stosowane w
diagnostyce medycznej
1. Powinien emitować promieniowanie gamma. W zastosowaniach diagnostycznych
promieniowanie cząsteczkowe jest niepożądane ze względu na wysoki stopień
pochłaniania go przez tkanki otaczające. W konsekwencji mała frakcja
promieniowania dociera do detektora.
2.Kolejnym czynnikiem jest energia promieniowania. W badaniach diagnostycznych
należy stosować radioizotopy o możliwie najniższej energii emitowanych fotonów.
Ograniczeniem jest jednak wydajność aparatury pomiarowej – gamma kamery.
Najbardziej użyteczne jest promieniowanie o energii 100-250 keV.
3.Radiofarmaceutyk powinien charakteryzować się dostępnością. Jest to jedno z
istotnych ograniczeń w odniesieniu do 123I czy 111In. Radioizotopy te należą do tzw.
radioizotopów cyklotronowych, których koszt produkcji jest stosunkowo wysoki.
4. Idealny znacznik powinien charakteryzować się odpowiednią aktywnością
biologiczną. Niejednokrotnie procedura znakowania użytecznych teoretycznie
związków chemicznych wiąże się z zanikiem ich aktywności biologicznej. Dotyczy
to szczególnie związków białkowych i prób ich znakowania radioizotopami z grupy
metali.
Cechy charakteryzujące radiofarmaceutyk (c.d.1)
5. Istotnym czynnikiem w wyborze odpowiedniego znacznika radioizotopowego jest
swoistość wiązania go z docelową tkanką.
6. Innym niezmiernie istotnym czynnikiem charakteryzującym idealny radiofarmaceutyk jest połowiczny czas półtrwania efektywnego. Pojęcie to oznacza wypadkową czasu półtrwania fizycznego (radioizotopu) i biologicznego (znakowanej
substancji). Efektywny czas półtrwania powinien być dla idealnego znacznika
około 1,5 razy dłuższy niż czas procedury badania.
Wartość ta zapewnia kompromis między jakością otrzymanego scyntygrafu i
dawką pochłoniętą promieniowania jonizującego. Tylko niektóre radiofarmaceutyki spełniają to kryterium.
7. Podstawowym elementem decydującym o zastosowaniu danego radiofarmaceutyku jest bezpieczeństwo chorego. Radiofarmaceutyk nie może być toksyczny.
Stężenie radiofarmaceutyku nie może być bardzo duże. Wiele związków chemicznych stosowanych jako radiofarmaceutyki potencjalnie są toksyczne. Przykładem
jest chlorek talu stosowany w badaniach przepływu krwi w mięśniu sercowym czy
w badaniach onkologicznych. Jednak w badaniach tych podaje się związki o
bardzo dużej radioaktywności właściwej. Porcja znacznika o typowej aktywności
rzędu 3 mCi zawiera tylko 42 ng tego związku.
Radiofarmaceutyki cd
Radiofarmaceutyki stosowane przy leczeniu chorych.
1. Idealny radiofarmaceutyk powinien być emiterem promieniowania beta o
energii zdolnej do zniszczenia okolicznych komórek. Energia powinna być
wyższa od 1 MeV. Stopień przenikalności przez tkanki miękkie powinien być
tak dobrany, aby zniszczeniu uległy tylko komórki położone najbliższym
sąsiedztwie radioizotopu.
2. Istotnym czynnikiem jest połowiczny czas półtrwania radiofarmaceutyku.
Ponieważ niszczące działanie promieniowania jonizującego jest stosunkowo
szybkie, fizyczny czas półtrwania powinien wynosić od kilku do kilkanastu
dni.
Najczęściej stosowanym radiofarmaceutykiem jest jod 131I: ponad 90 %
działania destrukcyjnego pochodzi z promieniowania beta tego radioizotopu, a
czas półtrwania wynosi 7 dni.
Radiofarmaceutyki podawane są doustnie, dożylnie, lub wziewnie, dlatego
też muszą posiadać wysoką czystość biologiczną i radiochemiczną. Roztwór
powinien być izotoniczny, o pH zbliżonym do pH krwi (7.4).
Podział radioizotopów stosowanych w medycynie
Klasyfikując radioizotopy i radiofarmaceutyki stosowane w medycynie
stosuje się różne kryteria. Podstawą klasyfikacji radioizotopów jest sposób ich
uzyskiwania lub sposób ich gromadzenia się w tkankach docelowych.
Radioizotopy stosowane w medycynie dzieli się na cztery grupy.
1. Do pierwszej grupy należą radioizotopy pozytronowe.
Należą do nich 11C, 18F, 13N, 15O. Izotopy te mają krótki czas półtrwania. Z
reguły służą do znakowania substancji organicznych naturalnie biorących w
prze-mianach biochemicznych lub ich metabolizm zbliżony jest do tych
przemian, które występują w żywym organizmie. Tymi izotopami znakuje się
wiele związków biologicznie czynnych bardzo często stosowanych w technice
PET.
Dezoksyglukoza znakowana 18F (18FDG) stosowana jest do śledzenia
przemian metabolicznych glukozy.
Podział radioizotopów stosowanych w medycynie (c.d.)
2. Do drugiej grupy należą radioizotopy cyklotronowe emitujące promieniowanie gamma np. 67Ga, 111In, 123I. Czas połowicznego rozpadu tych znaczników jest znacznie dłuższy i jest od kilku godzin do kilku dni.
Radioizotopy te stosowane są w postaci roztworów soli (np. jodek sodu 123I,
cytrynian galu 67Ga), które są gromadzone przez odpowiednie narządy.
Radioizotopy te służą także do znakowania substancji białkowych.
3. Do trzeciej grupy zalicza się radioizotopy uzyskiwane z generatorów.
Podstawowym radioizotopem jest 99mTc.
4. Ostatnią grupą są radioizotopy produkowane w reaktorach. Spośród nich
główną rolę odgrywa 131I.
Podstawą zastosowania określonego radiofarmaceutyku jest znajomość jego
właściwości farmakologicznych. Lekarz, interpretując obraz scyntygraficzny,
musi wiedzieć szczegółowo, jaką funkcję obrazuje scyntygram.
W zależności od mechanizmu odpowiedzialnego za gromadzenie radiofarmaceutyków dzieli się je na następujące grupy.
1. Radiofarmaceutyki gromadzone są w narządzie docelowym na zasadzie
aktywnego transportu przez błony komórkowe. Wydajność mechanizmów
odpowiedzialnych za aktywny transport substancji zależy od stanu
energetycznego komórki. Jod jest aktywnie transportowany przez komórki
pęcherzykowe tarczycy dzięki tzw. mechanizmowi pompy jodowej. Mechanizm
ten polega na wymianie jonów sodu z komórki na jony jodu do przestrzeni
wewnątrzkomórkowej.
Innym przykładem jest 201Tl, który gromadzi się głównie przez komórki
mięśnia sercowego w wyniku działania tzw. pompy sodowo-potasowej. Tal w
przemianach biochemicznych jest odpowiednikiem potasu. Niedokrwienie,
zaburzając procesy oksydacyjne, prowadzi do zahamowania aktywności pompy
i tym samym do zahamowania gromadzenia się talu w obrębie mięśni.
Mechanizm odpowiedzialny za gromadzenie radiofarmaceutyków
2. Drugą grupą znaczników nazywa się potocznie mikrosferami biochemicznymi. Związki należące do tej grupy ze względu na właściwości lipofilne i obojętny
ładunek elektryczny swobodnie dyfundują przez błony komórkowe, proporcjonalnie do przepływu krwi i stężenia znacznika w osoczu. W obrębie przestrzeni
wewnątrzkomórkowej, prawdopodobnie pod wpływem zmiany pH, ulegają
przemianom stereoizomerycznym lub też łączą się z pewnymi grupami chemicznymi, zmieniając swoje właściwości, tak, więc ich dyfuzja zwrotna jest zahamowana. Dzięki temu możliwe jest badanie np. przepływu krwi w mózgu.
3. Kolejna grupa związków chemicznych to takie, które gromadzą się w
określonej przestrzeni organizmu np. w drogach oddechowych. Przykładem jest
np. badanie wentylacyjne płuc. W trakcie badania podaje się wziewnie gaz czy
aerozol pozostający w przestrzeni powietrznej płuc. Obraz scyntygraficzny
przedstawia, więc stopień upowietrzenia płuc.
Mechanizm odpowiedzialny za gromadzenie radiofarmaceutyków
4. Następny mechanizm gromadzenia radiofarmaceutyków polega na
fagocytozie. Zjawisko to oznacza gromadzenie odpowiednio dużych cząsteczek
związków chemicznych przez komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego. W
badaniach tych podaje się dożylnie substancje koloidowe. Prawidłowo znacznik
ten gromadzi się w tych strukturach, w których występują komórki zdolne do
fagocytozy – w wątrobie (85%), śledzionie (10%), w szpiku kostnym (5%). Brak
gromadzenia znacznika lub nadmierne gromadzeni się świadczy o miejscowym
zaburzeniu w strukturze narządu.
5. Inny mechanizm oparty jest na zasadzie sekwestracji w podwyższonej
temperaturze. Dzięki temu można uzyskać obraz scyntygraficzny śledziony.
6 .Inny mechanizm polega na adsorpcji lub chemisorbcji radiofarmaceutyku na
powierzchni określonych struktur białkowych. Ten mechanizm jest
wykorzystywany do wykrywania zmian w kościach.
Mechanizm odpowiedzialny za gromadzenie radiofarmaceutyków
7. Kolejny mechanizm polega na reakcji typu antygen–przeciwciało.
Mechanizm ten jest podstawą tzw. immunoscyntygrafii.
8. Należy również podkreślić zastosowanie w badaniach medycznych
mechanizmu receptorowego. Coraz częściej stosowane są znakowane analogi
związków chemicznych reagujących z określonymi układami receptorowymi.
Przykładem mogą być badania układu nerwowego.
Medycyna nuklearna należy do bardzo prężnie rozwijających się dziedzin medycyny. Liczba nowych zastosowań tej techniki wzrasta z każdym rokiem.
Podstawowym czynnikiem gwarantującym jej dalszy rozwój są, oprócz osiągnięć
technicznych, badania nad nowymi radiofarmaceutykami. Poznawanie nowych
funkcji narządów za pomocą zastosowania nowej generacji radiofarmaceutyków
jest w zasadzie nieograniczone. Aby ta perspektywa była aktualna, konieczna jest
stała współpraca biologów, farmaceutów, chemików i lekarzy
Wpływ promieniowania jonizującego na organizmy żywe
Promieniowanie jądrowe wywołuje określone efekty fizyczne: zwiększa
przewodnictwo elektryczne powietrza; wywołuje też określone procesy
chemiczne.
Stosując odpowiednią dawkę promieniowania jonizującego można
zniszczyć każdżą komórkę !
Nie ma komórek niewrażliwych na promieniowanie.
O efekcie biologicznym promieniowania decyduję:
Wartość dawki pochłoniętej.
Procent powierzchni ciała poddany napromieniowaniu, np. dawka 400
remów pochłonięta przez całe ciało powoduje zgon około 50% populacji,
natomiast taka sama dawka pochłonięta lokalnie, powoduje miejscowo
obumarcie tkanek bez większych skutków (po właściwym leczeniu) dla reszty
ciała.
Czas napromieniowania, czym krótszy czas napromieniowania, przy tej
Wpływ promieniowania jonizującego na organizmy żywe (c.d.)
W przypadku wprowadzenia substancji do organizmu o efekcie
biologicznym decyduje również metabolizm tej substancji i jej rozmieszczenie
w organizmie. Np. cez, podobnie jak potas, po okresie 70 dni jest
eliminowany z ciała, natomiast stront, podobnie jak wapń, wbudowuje się w
kości i praktycznie czas jego pobytu jest równy czasowi życia osobnika.
Cząstki naładowane i kwanty promieniowania, przechodząc przez
organizmy żywe, wywołują w pierwszym etapie szereg procesów fizycznych,
w tym:
• wzbudzanie atomów cząstek,
• wytwarzanie jonów,
• wolnych rodników i nadtlenków.
Niektóre produkty rozpadu cechuje wysoka aktywność chemiczna.
Zapoczątkowują one szereg niekorzystnych procesów chemicznych i
biologicznych.
Diagnostyka
Izotopy promieniotwórcze stosuje się do badań
diagnostycznych in vivo i in vitro. Diagnostyka in vitro
obejmuje badania analityczne, wykonywane metodami
radioimmunologicznymi. Diagnostyka radioizotopowa in
vivo pozwala na zobrazowanie funkcji różnych narządów,
nie przedstawia jednak obrazu anatomicznego badanej
struktury.
Większość
badań
przygotowania ze strony pacjenta.
nie
wymaga
żadnego
Scyntygrafia
Metoda atomów znaczonych polega na podaniu pacjentowi
niewielkich ilości (miligramy) preparatu zawierającego izotop
promieniotwórczy czyli tzw. radiofarmaceutyku. Następnie
mierzy się promieniowanie wysyłane przez badane tkanki, które
wychwyciły ten pierwiastek, a także szybkość wydalania
wskaźnika z organizmu. Zazwyczaj chore miejsca (np.
nowotwory) mają większą zdolność wychwytu tego pierwiastka
niż zdrowe. Stąd też gromadzą go znacznie więcej niż zdrowe
tkanki, co uwidaczniane jest następnie na obrazie
scyntygraficznym. Stosowany radioizotop powinien emitować
jedynie promienie .
W badaniach wykorzystywane są zarówno radiofarmaceutyki nie wykazujące powinowactwa do komórek
nowotworowych, wskazujące jednak na uszkodzenie czynności
narządu, jak i radiofarmaceutyki wykazujące powinowactwo do
komórek nowotworowych.
Tabela.1. Pierwiastki promieniotwórcze najczęściej stosowane w
diagnostyce obrazowej.
Pierwiastek Izotop
Czas
Rodzaj
półtrwa- promienionia
wania
Energia
[keV]
Ważniejsze radiofarmaceutyki
Technet
99mTc
6h

140
nadtechnecjan, MIBI, DTPA, MDP,
DMSA, HIDA, mikrosfery albuminowe
Tal
201Tl
3,06 d

77
chlorek
Jod
131I
8,05 d
- / 
364
jodek, MIBG
Jod
123I
13,2 h

159
MIBG
Ind
111In
2,8 d

173 247
oktreoid, przeciwciała antymiozynowe
Selen
75Se
120,4 d

136 280
selenocholesterol (Scintadren)
Gal
67Ga
3,2 d

93
cytrynian
Kobalt
57Co
271,3 d

120
witamina B12
Fluor
18F
110 min
+ / 
511
FDG
Tlen
15O
2,0 min
+ / 
511
H2O
Żelazo
59Fe
45 d
- / 
171 181
Ksenon
133Xe
5,3 d

81
Aby radionuklid mógł być wprowadzony do organizmu ludzkiego,
musi spełniać kilka warunków:
• łatwo wbudowywać się w badany organ (wątroba, nerki, tarczyca itp.)
w miejsce nieradioaktywnych nuklidów i mieć zbliżone do nich
właściwości chemiczne,
• emitowane promieniowanie powinno mieć jak najmniejszą
szkodliwość dla organizmu, a jednocześnie powinno być łatwe w
detekcji.
Tabela.2. Wielkości dawek promieniowania w zależności od
diagnozowanego narządu.
Lp. Diagnozowany
narząd
Dawka promieniowania
[MBq]
1
tarczyca
40-60
2
nerki
40-110
3
płuca
80-150
4
ślinianki
40-110
5
wątroba
150-250
Najczęściej stosuje się
131I,
którego okres półtrwania
wynosi 8 dni. Jednak ze względu na wysoką energię
promieniowania - i  stosowanie jodu naraża pacjenta na
dużą dawkę promieniowania. Zastosowanie tylko
ilości
50
pochłonięcie
wynoszącej
mCi
celach
przez
diagnostycznych
pacjenta
bardzo
131I
w
powoduje
dużej
dawki
około 1 Sv (100 radów). Dlatego też coraz
częściej stosuje się technet-99m (99mTc), który przy przy
stosowaniu w ilości 1 mCi naraża pacjenta na dawkę ok.
25 mSv.
Właściwości technetu 99mTc istotne w diagnostyce
obrazowej:
Energia
140 keV
Rodzaj promieniowania
gamma ()
Czas półtrwania
6,02 h
Sposób uzyskania
na miejscu w zakładzie, z
generatora
molibdenowo-
technetowego
Aktywność chemiczna
możliwość znakowania
większości
radiofarmaceutyków
Szkodliwość
nieszkodliwy
Krótki okres półrozpadu technetu
99mTc
wyklucza jego
transport. Izotop ten musi być wytwarzany na miejscu u
użytkownika w tzw. generatorach. Technet powstaje z
rozpadu
molibdenu,
którego
okres
półrozpadu
jest
znacznie większy i wynosi 87 h. Użytkownik otrzymuje
izotop o znacznie większym okresie półrozpadu, który w
wyniku samorzutnych przemian jądrowych przechodzi w
izotop krótkożyciowy. Produkt rozpadu - jako inny
pierwiastek - daje się wydzielić metodą chemiczną; w ten
sposób można stosować izotopy o małych okresach
półrozpadu. Zastosowanie ich pozwoliło znacznie obniżyć
dawki otrzymywane przez pacjentów podczas badań.
W zależności od tego, jaki narząd ma być badany,
dobiera się odpowiedni związek chemiczny znakowany
izotopem promieniotwórczym, który jest najlepiej wchłaniany
przez dany organ. Urządzenie wraz z sondą mierzącą
natężenie promieniowania porusza się wzdłuż i wszerz
badanego organu. Gdy promieniowanie przeniknie do
kryształu scyntylatora sondy, przekazuje ona impuls do
licznika lub komputera i w ten sposób powstaje “mapa”
badanego obiektu, czyli scyntygram.
Radiofarmaceutyki technetowe
Radiofarmaceutyki technetowe można podzielić na dwie grupy:
1. Makrocząsteczki znakowane 99mTc.
Do tej grupy zalicza się czerwone i białe ciałka krwi, białka,
mikrosfery, koloidy. Technet jest tutaj tylko znacznikiem substancji i jego
obecność nie wpływa na ich biodystrybucję, pozwala jedynie śledzić ich
biologiczną metaboliczną drogę.
2. Kompleksy 99mTc.
Do tej grupy należą klasyczne związki koordynacyjne technetu.
Właściwości fizykochemiczne i biologiczne tych kompleksów określone
są przede wszystkim przez atom centralny technetu. Modyfikacje
chemiczne kompleksów prowadzą bezpośrednio do zmiany aktywności
biologicznej. Grupa radiofarmaceutyków technetowych ma dotychczas
bardzo duże zastosowanie w medycynie nuklearnej
Do obrazowania serca
NC(CH2OCH3)3
C
(CH3OCH2)CN C
(CH3 OCH2)CN C
Tc
C NC(CH2OCH3)3
C NC(CH2OCH3)3
OEt
EtO
C
NC(CH2OCH3)3
O
EtO
P
P
Tc
99mTc-heksakis-2metoksyizobutyloizonitryl
EtO
(99mTc-MIBI)
P
P
OEt
OEt
O
OEt
EtO
99mTc-trans-dioksobis(2-etoksyetylo)-fosfinoetan
(Myoview)
Przy wyborze kationowych kompleksów 99mTc, które specyficznie gromadziłyby się w mięśniu
sercowym bierze się pod uwagę takie parametry jak powinowactwo, symetrię kompleksu,
potencjał elektrochemiczny redukcji kationu i stopień wiązania kationu z białkiem osocza.
Do obrazowania nerek
O
O
O
O
N
O
HO
Tc
N
HOOC
O
O
N
N
N
O
COOH
Tc
O
O
O
Tc
O O
HO
N
N
O
HO
HO
O
O
O
O
99mTc-dietylenotriaminopentaoctowy kwas
(99mTc-DTPA)
99mTc-etylenodiaminotetraoctowy kwas
(99mTc-EDTA)
W kompleksach anionowych technet jest na +3 i +4 stopniu utlenienia. Są to
radiofarmaceutyki, które stosuje się do badania dynamicznej funkcji nerek.
99mTc-merkaptoacetylotriglicyna
znakowanego radionuklidem jodu.
(99mMAG3) jest analogiem kwasu hipurowego
Obrazowania wątroby i dróg żółciowych
Do tego celu służą pochodne kwasu 99mTc-N-(alkilo-acetanilido)iminooctowego (99mTc-IDA)
4
R
Gdy:
1
3
R
R
R1 = R2 = Me i R3 = R4 = H to HEPIDA
R1 = R3 = -iso-
N
R1 = R3 = Me, 2R = H i
2
O
i R2 = R4 = H to DISIDA
R4 = Br
to MEBROFENIN
R
O
O
N
O
O
Tc
O
O
Właściwości podstawników w pierścieniu fenylowym, ich objętość i
N
O
O
1
R
O
N
3
2
R
R
4
R
Pochodne
99mTc-IDA
polarność mają wpływ na ekstrakcję hepatocytów, wiązanie się z
białkami osocza oraz częściowe wydalanie przez nerki. Struktura
kompleksu jest oktaedryczna. Jeżeli zamiast reszty acetanilidu w
kompleksie jest grupa metylowa, to kompleks jest całkowicie
wydalany przez nerki. Wprowadzenie lipofilowego pierścienia
fenylowego powoduje zmianę biodystrybucji radiofarmaceutyku.
Obrazowanie szkieletu kostnego
Kompleksy technetu z ligandami alkilofosfoniowymi stosowane są w diagnostycznym
obrazowaniu szkieletu kostnego.
Dokładne badania analityczne wskazują, że kompleksy technetu z ligandami
alkilofosfonowymi tworzą struktury polimeryczne ze wzajemnie zastępującymi się
jonami Tc(IV) i Sn(IV).
HO O O
O Tc
P
O
O
P
Tc
O O
Kwas
O
O
OH
99mTc-metylenodifosfonowy
(99mTc-MDP)
Do obrazowania mózgu
służą:
N
N
O
99m
O
Tc
H
N
N
O
Tc-dioksym-4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametyloundekano-2,10-dion ( 99m Tc-HMPAO )
W p r o w a d z e n ie p o d s t a w n ik ó w m e t y lo w y c h p o w o d u je z w ię k s z e n ie a k u m u la c ji te g o k o m p le k s u w m ó z g u . J e s t
w o ln ie j s z y w y p ły w o d d z ia ły w a n ia k o m p le k s u z m ó z g ie m .
H
N O N
Tc
S
S
Kompleks z pochodnymi diaminoditiolu (99mTc-DADT). (Nie jest zatrzymywany w mózgu)
Obrazowanie mózgu (c.d.)
N O N
Tc
S
S
N
99m
Tc-syn-NEP-DAT (heksametylo-N-piperydyloetylo-DADT)
Kompleks jest zatrzymywany w mózgu przez kilkadziesiąt minut (t1/2=20 min).
H
EtOOC
N O N
Tc
S
S
COOEt
99m
Tc-L,L-ECD (ester dietylowy N,N’-piperydyloetylenidiyl-bis-cysteiny)
Kompleks jest zatrzymywany w mózgu przez kilkanaście godzin (t1/2=17 h).
Różnica w retencji tych kompleksów zależy od czynników stereochemicznych.
Obrazowanie mózgu (c.d.1)
Wpływ stereochemii na retencję 99mTc-L,L-ECD jest spowodowany działaniem enzymu. Kompleks po dyfuzji przez
BBB (blood brain barrier) w wyniku przekształcenia obojętnego, lipofilowego kompleksu w hydrofilow, obarczony
ładunkiem. Enzym esteraza hydrolizuje jedną grupę estrową. Izomer D,D-ECD nie jest metabolizowany.
H
EtOOC
N O N
Tc
S
S
L,L-ECD
COOEt
esteraza
H
EtOOC
N O N
Tc
S
S
COOH
X
EtOOC
H
N O N
Tc
S
S
COOEt
Kompleksy 99mTc z dwufunkcyjnymi receptorami służą do
obrazowania receptorów
D,D-ECD
Radioimmunodiagnostyka
Do radiofarmaceutyków drugiej generacji należą znakowane 99mTc przeciwciała
monoklonalne i ich fragmenty. Wbudowanie 99mTc do aktywnych biocząsteczek osiąga się
reakcjami pośrednimi i bezpośrednimi. Najbardziej przydatne są chelaty radionuklidu.
Powinien być dwufunkcyjny: trwale wiązać radionuklid, a jednocześnie powinien łączyć się
kowalencyjnie z przeciwciałem tworząc immunokoniugat. Do tworzenia immunokoniugatu, jako dwufunkcyjne ligandy, mogą służyć:
COO
R
N
N
-
COO
COO
-
gdzie:
-
R = p-NO2-Ph-CH2R = p-SCN-Ph-CH2-
N
COO
COO
-
-
Pochodne DTPA (kwas dietylenotriaminopentaoctowy)
Radioimmunodiagnostyka (c.d.)
O
S
OR1
NNHCNHCH3
O
HOOCCH2 CH2
N
N
S
S
O
CHNNHCNHCH3
Pochodna tiosemicarbazonu
S
R
R
Pochodne diaminditiolu (DADT)
R
HOOC
COOH
N
N
HOOC
R
HOOC
N
N
N
N
COOH
N
HOOC
N
COOH
TETA
(1,4,8,11-tetraazacyklotetradeckanoN,N’, N’’,N’’’-tetraoctan)
COOH
DTPA
Pochodna (1,4,7,10-tetraazacyklotetraoktakanoN,N’, N’’,N’’’-tetraoctanu)
Zmiana struktury kompleksu wpływa na
jego własności biologiczne. Np. gdy w
kompleksie technetu z kwasem 2,3dimerkaptobursztynowym (DMSA) jon
centralny jest na +3 stopniu utlenienia
(Tc3+), to związek akumuluje się w
nerkach i służy do obrazowania nerek.
O
R
R
Tc
R
R
99mTc-DMSA
Ten sam kompleks z jonem centralnym 99mTcO3+
(Tc na +5 stopniu utlenienia) gromadzi się w
komórkach raka rdzeniastego tarczycy.
Dwufunkcyjny ligand ma szczególne znaczenie w projektowaniu radiofarmaceutyków drugiej generacji.
Przy znakowaniu takich cząsteczek jak receptory, hormony i przeciwciała, najważniejszym etapem jest
wbudowanie trwałego kompleksu radionuklidu do bardzo czułych biomolekuł, do takich pozycji w
cząsteczkach, które nie uczestniczą w wiązaniu z receptorem lub antygenem.
O
S
S
Tc
N
H3C
S
N
N
N
Tc O
S
C CCH3
Cl
O
99mTc-TRODAT
Koniugat pochodnej kokainy służący do
obrazowania miejsca transportu dopaminy.
99mTc-progesteron
Zastosowanie radionuklidów 67Ga, 111In i
w diagnostyce medycznej
67Ga, 111In
Własności jądrowe
67
Nuklid
111
Ga
i
201Tl
201
In
Tl
Energia
fotonów
(keV)
3, 188, 300
173, 247
69-80
T1/2 (h)
78
67,4
73,1
Rozpad
EC  67Zn
EC  111Cd
EC  201Hg
Metoda
68
Zn(p,2n)67Ga
otrzymywania
111
Cd(p,2n)111In
201Tl
203
Tl(p,3n)201Pb

201
Tl
EC- wychwyt elektronu (Electron Capture)
Powyższe radionuklidy otrzymuje się w cyklotronie wyniku bombardowania
odpowiednich tarcz szybkimi protonami.
111In-DTPA
oraz znakowane 111In związki bioaktywne
Ind tworzy trwały chelat z kwasem dietylenotriaminopenta-octowym, DTPA,
który służy do obrazowania płynu mózgowo-rdzeniowego.
Wbudowanie chelatu 111In-DTPA do peptydów jest podstawową reakcją
znakowania tym nuklidem. Znakowanie 111In oktapeptydu (111In-OctreoScan),
będącego analogiem somatostatyny, polega na utworzeniu wiązania między
111In-DTPA a grupą amidową peptydu. Somatostatyna jest endogennym
hormonem związanym z inhibicją hormonów wzrostu, insuliny, glukagonu i
gastryny. Nowotwory pochodzenia neuroendokrynnego wykazują duże powinowactwo do łączenia się z somatostatyną. 111In-OctreoScan jest indykatorem
tych nowotworów.
Znakowanie 111In immoglobuliny ludzkiej IgG polega na wiązaniu 2-3
cząsteczek DTPA z lizynowymi i arginiowymi resztami białka i utworzeniu
immunokoniugatu DTPA-IgG, który po inkubacji z 111InCl3 tworzy
radiofarmaceutyk obrazujący ogniska zapalne.
Znakowanie przeciwciał (Ab) można też osiagnąć przez stosowanie łącznika
disiarczkowego lub diestrowego między chelatem a przeciwciałem (Ab).
Znakowane 111In związki bioaktywne
i
DTPA
N
O
N
S
S
O
DTPA
O
Łącznik disiarczkowy
N
O
O
N
O
O
O
O
(NH Ab)
O
Łącznik diestrowy
(NH Ab)
Zastosowanie radionuklidów 67Ga,
111In
i
201Tl
(c.d.)
67Ga-cytrynian
Cytrynian galu jest słabym kompleksem. Akumuluje się w nowotworach
tkanek miękkich oraz ogniskach zapalnych. Uważa się, że transferyna i jej
receptory na powierzchni komórek nowotworowych są odpowiedzialne za
akumulację galu. Do ognisk zapalnych cytrynian galu jest prawdopodobnie
dostarczany już jako kompleks z transferyną, gdzie ulega następnie powtórnej transkompleksacji przez inne białka wiążące żelazo.
201Tl-chlorek
Badania z użyciem 201Tl dostarcza informacji o przepływie krwi w
mięśniu sercowym, o funkcjonowaniu segmentów serca po zawale serca.
Jest to farmaceutyk stosowany do badań diagnostycznych choroby
wieńcowej. Specyficzna akumulacja talu jest podobna do jonów potasu.
Stwierdzono również akumulację 201Tl w nowotworach.
Cechy charakteryzujące radiofarmaceutyk
1. Powinien emitować promieniowanie gamma. W zastosowaniach diagnostycznych
promieniowanie cząsteczkowe jest niepożądane ze względu na wysoki stopień
pochłaniania go przez tkanki otaczające. W konsekwencji mała frakcja
promieniowania dociera do detektora.
2.Kolejnym czynnikiem jest energia promieniowania. W badaniach diagnostycznych
należy stosować radioizotopy o możliwie najniższej energii emitowanych fotonów.
Ograniczeniem jest jednak wydajność aparatury pomiarowej – gamma kamery.
Najbardziej użyteczne jest promieniowanie o energii 100-250 keV.
3.Radiofarmaceutyk powinien charakteryzować się dostępnością. Jest to jedno z
istotnych ograniczeń w odniesieniu do 123I czy 111In. Radioizotopy te należą do tzw.
radioizotopów cyklotronowych, których koszt produkcji jest stosunkowo wysoki.
4. Idealny znacznik powinien charakteryzować się odpowiednią aktywnością
biologiczną. Niejednokrotnie procedura znakowania użytecznych teoretycznie
związków chemicznych wiąże się z zanikiem ich aktywności biologicznej. Dotyczy
to szczególnie związków białkowych i prób ich znakowania radioizotopami z grupy
metali.
Emisyjna Tomografia
Pozotonowa (PET)
KRÓTKOŻYCIOWE EMITERY  +
Metody otrzymywania
11C;
14N(
p,  )11C
14N( d, n )15O
13C( p, n )13N
18O( p, n )18F
15O;
13N;
18F;
Schematy rozpadu
1p
1

0e 
1
1n  0 e 
0
1
0e
1

2

Własności emiterów +
T1/2
Akt. wł.
Emax
Produkt
rozpadu
(MeV)
Zasięg
w H2O
(mm)
(min)
(Ci/mmol)
11C
20,4
9,22106
0,96
4,1
11B
13N
9,96
1,87107
1,19
5,4
13C
16O
2,1
9,08107
1,72
8,2
15N
18F
110
1,71106
0,635
2,4
18O
Izotop
Technika PET służy do diagnostyki w dziedzinach
1. Onkologii
2. Neurologii
3. Kardiologii
Zastosowanie techniki PET w onkologii
1. Stopień zaawansowania choroby.
2. Kontrola leczenia.
3. Ocena wznowienia procesu nowotworowego
4.Ocena skuteczności podjętej terapii.
Zintegrowany system stosowany W PET powinien spełniać
odpowiednie warunki a w jego skład wchodzi:
1. 1.
2.
3.
4.
5. 2.
6.
7.
8.
9. 3.
10.
11.
Cyklotron lekkich jonów (protony, deuterony) z systemem do
wymiany naświetlanych tarcz do produkcji żądanego -emitera
np. 11C lub 18F.
Zautomatyzowanych modułów do syntezy, oczyszczania,
sterylizacji i przygotowania próbki w formie gotowej do
natychmiastowej iniekcji.
Pomieszczenia szpitalnego, gdzie dokonuje się końcowy etap
PET, tj. iniekcja radiofarmaceutyku pacjentowi, skanowanie
pacjenta i obróbka wyników.
Otrzymanie związków biologicznie czynnych
znakowanych izotopami krótkożyciowymi
W literaturze opisano wiele metod syntezy związków znakowanych,
użytecznych w technice PET. Do syntezy tych związków wykorzystuje się
proste substraty takie, jak:
[18F]HF, [18F]F2,
11
C-halogenki alkilowe,
11
18
C-alkohole,
11
CO2,
F-halogenki alkilowe i arylowe oraz znakowane
18
F
proste związki organiczne. Te substraty otrzymuje się przy pomocy
zautomatyzowanej aparatury, która jest dostępna w sprzedaży. Z udziałem
tych znakowanych, prostych substratów można otrzymać związek,
pożądany w technice PET, przez przyłączenie ich do szkieletu związku
biologicznie czynnego na odpowiednim etapie syntezy.
SYNTEZA
11
C-ZNAKOWANYCH PREKURSORÓW
11
S 11C N
H211CO
11
Ph3P CCH2
11
CH3J
11
11
C NO2
C H3NO2
11
R C H2NO2
11
C HCl3
11
11
CO
CH4
11
CH3OH
R11CH2J
C OCl2
C Cl4
11
R 11CHO
11
11
H CN
C H2N2
C H3Li
H2N CN
11
11
11
11
C NBr
CO2
R 11CH2OH
11
C H3NCO
11
R CO-R
R11COCl
R 11C O2Li
11
RCH= C=O
SYNTEZA L- lub D-[Metyl-11C]-METIONINY
NH2
S
COOH
1. N a / NH3
11
2. C H3J
NH2
11
CH3
S
COOH
L- lub D-[Metyl - 11C]metionina
Stereochemia (L- lub D-) wyjściowego produktu jest zadana
a priori przed znakowaniem
SYNTEZA
11
C-AMINOKWASÓW
O
11
C
11
1. (NH4)2CO3
+ CN
H2N-CH COOH
2. OH
H
C
DL-fenyloglicyna[2 -
O
N
O
1. OH / CH2Cl2
CH3
3.
11
C
COOH
NH2
DL-fenyloalanina[3 - 11C]
11
2.
CH2 Cl
H
11C]
ENZYMATYCZNE WYDZIELANIE
L-[3-11C]AMINOKWASÓW
*R
*R
O
D - AAO
H2N CH
H2N CH
OH
DL
L
 ketokwas
H3C
*R =
O
CH3- ,
11
CH-
11
,
CH-
H3C
D - AAO = oksydaza D-aminokwasowa (EC 1.4.3.3)
OH
SYNTEZA KWASU
PIROGRONOWEGO
ZNAKOWANEGO IZOTOPEM
WĘGLA 11C
COOH
GPT
NH2
*=
11
C
COOH
D-AAO / katalaza
O
MULTIENZYMATYCZNA SYNTEZA
[1-14C]-L-TYROZYNY
*COOH
*COOH
D-AAA/katalaza
O
NH2
[1-*C]-DL-Ala
kwas-[1-*C]-pirogronowy
*COOH
HO
NH2
HO
 -tyrozynasa
[1-*C]-L-Tyr
MULTIENZYMATYCZNA SYNTEZA
L-TRYPTOFANU
*COOH
*COOH
D-AAA/katalaza
NH2
O
14
[1- C]-DL-alanina
kwas [1-14C]-pirogronowy
*COOH
R
R
NH2
NH
NH
5-R-[1-14C]-L-Trp
TPase
R = H lub OH
SYNTEZA L-DOPA
COOH
COOH
COOH
NH2
NH2
NH2
tyrosinase
ascorbic acid
HO
O
OH
OH
L-Tyr
O
DOPA-chinon
L-DOPA
COOH
NH2
+
OH
OH
O
HO
O
L-DOPA +
O
HO
O
O
O
DOPA-chinon
HO
OH
kwas
askorbinowy
O
O
kwas
dehydroaskorbinowy
SYNTEZA 11C-NIENASYCONYCH
KWASÓW TŁUSZCZOWYCH
R(CH2)x(CH=CH)n(CH2)yCH2COOH
Pb(OAc)4 , LiCl
C6H6, 80 o C, 72 h
R(CH2)x(CH=CH)n(CH2)yCH2Cl
Mg / Et2O
R(CH2)x(CH=CH)n(CH2)yCH2MgCl
1.
11
CO2
2. H2O+
11
R(CH2)x(CH=CH)n(CH2)yCH2 COOH
SYNTEZA 11C-ZNAKOWANYCH
KWASÓW TŁUSZCZOWYCH
1
11
H CN
2
R R CHCH 2Br
NaOH / DMSO
1
2
11
R R CHCH2 CN
1
2
11
R R CHCH 2 COOH
R1
C12H25
C13H27
C14H29
C15H31
C14H29
R2
H
H
H
H
CH 3
Rad.
wyd.
[%]
hydroliza
Czyst.
Czas
HPLC syntezy
[%]
[min]
30
76
16
80
83
> 96
70
93
33 - 42 > 94
120
76
73
59
60-86
SYNTEZA NCA [11C-CH3]-METYLOWYCH ANALOGÓW
CHOLINY
OH
11
CH 3
11
CH3J
N
N
J
OH
1-(2-hydroksyetyl)pyrrolidyna
[ 11C-metyl]pyrrolidinocholina
( wydajność radiochem. - 40 % )
( 15 - 40 mCi,
akt. wł. 1000 - 2000 Ci/mmol )
11
CH3J
N
N
J
11
OH
CH3
1-(2-hydroksyetyl)piperydyna
OH
11
1-[ C-metyl]piperidinocholina
( wydajność radiochem. - 36 % )
(15 - 25 mCi, akt. wł, 1000 - 2000 Ci/mmol)
Prekursorzy do fluoryzacji związków organicznych
20Ne(d,
)18F jako [18F]F2
Napromieniowanie wody (H216O) w cyklotronie
16O(,
p)18F
16O(t, n)18F
lub H218O
18O(p,
n)18F
Pośrednie otrzymywanie 18F
przez napromieniowanie 6Li2C16O3 w strumieniu neutronów w
rektorze (3 h)
Reakcje
1.
6Li(n,
)3H (t)
2.
3.
16O(,
p)18F
16O(t, n)18F
Czynniki fluorujące
[18F2] NCA
[18F]F2
H[18F2]
K[18F] NCA
Cs[18F2]
[
+18
[18F2]AcOF;
[18F2]OF2
[18F2]Me4NF;
[18F2]Bu4F
90 o C, 10 min
F] F2 + KClO3
+18
F
Ag2O
+ CH3I
100 o C
18
18
FClO3 + K F
18
CH3 F
Synteza znakowanych 18F aromatycznych aldehydów i bromków benzylu
Powyższe syntony o wysokiej aktywności właściwej były otrzymane z wydajnością radiochemiczną 50-75%
(aldehydy) i 30-50% (bromki) w EOB.
18
o, p- F
o,p-NO2
O
O
18
Kryptofix 222/ F , 2 min
H
H
1 2 3 4
1 2 3 4
RRRR
RRRR
NaBH4
pH 4
18
o, p- F
18
o, p- F
OH
CH2Br
1 2 3 4
RRRR
SOBr2
1 2 3 4
RRRR
Z powyższych syntonów można otrzymać związki potrzebne do diagnostyki PET korzystając z wielu
syntetycznych dróg.
Bromki[18F]-benzylu jako możliwe syntony [18F]-radiofarmaceutyków
F CH2 C CH
CH2 CN
F
CH2 OR
F
KCN
RONa
F
CH2 SH
HC
CH2 Br
KHS
CNa
MNO 2
F
CH2 NO2
18
o, p- F
Mg
1
R NHR
2
asymetryczne syntezy
aminokwasów
F
CH2 MgBr
F
1 2
CH2 NR R
gdzie
F =
18
o, p- F
Synteza [18F]acetonu i [18F]karazololu
[18F]-aceton, 1, substrat do wielu radiofarmaceutycznych syntez, otrzymano [18F]fluorku wg poniższej reakcji. W
wyniku kondensacji [18F]acetonu ze związkiem 2 otrzymano [18F]karazolol, 3, stosowany jako ligand do obrazowania
-receptorów nadnercza.
O
CH2Ac
O S
O
18 -
18
(NCA) F, Kryptofix
CH2 F
10 min
O
1
Me
NH2
O
CF218F
OH
NH
HN
O
2
OH
NH
3
20 min
Synteza NCA 4-[18F]-fluorogwajakolu i
4-[18F]katecholu
Powyższe preparaty stosowane w PET otrzymano w wyniku reakcji;
O
OH
OH
OMe
K[
18
OH
OMe
F]
BBr3/CH2Cl2
NO2
18
18
18
F
[ F] gwajakol
Czas syntezy:
1 etap - 25 min
2 etap - 70 min
18
F
[ F] katechol
Synteza [18F]-dezoksy-aldoheksoz
18F-2-dezoksy-2-floroglukoza
(18F-FDG), 18F-2-dezoksy-2-fluoro-D-mannoza (18F-FDM) są
powszechnie stosowane w diagnostyce onkologicznej. Przez flourynację odpowiednich tri-O-acetyl
aldoheksali otrzymano również 18F-FDGal, 18F-FDA i L-18F-FDG.
CH2OH
CH2OAc
AcO
O
HO
18
[ F]F2
HCl
18
OH
OAc
F
18F-FDGal
CH2OH
O
O
18
F
CH2OH
OH
OH
OH
HO
HO
OH
18F-FDA
18
F
L-18F-FDG
Czas syntezy – 120 min EOB;
Wydajność radiochem. 10 – 17%;
Aktywność właściwa - 10-20 mCi/mg
OH
Synteza kwasu 6-dezoksy-6-[18F]fluoro-L-askorbinowego (18F-DFA)
[18F]-DFA służy do badania działania antyutleniaczy metodą PET.
18
COOMe
O
O
O
O
S O
O
O
18
MeCN, 80 C
O
S O
O
F
O
O
HO
HO
[18F]-DFA
OH
COOMe
O
O
Me 4N F,\ (NCA)
O
18
F
40% H2SO4
O
Automatyczna synteza 5-[18F]fluoro-2’-dezoksyurydyny ([18F]dUrd)
[18F]dUrd służy do wykrywania guzów w mózgu i płucach. Do użytku klinicznego jest otrzymywana w
zautomatyzowanym procesie kontrolowanym przez procesor.
O
O
O
18
HN
O
HN
N
18
F 2 / AcOH
RT
O
AcO
OAc
O
HN
hydroliza
N
OAc
oczyszczanie
chromatograficzne
O
AcO
18
F
O
N
O
OAc
HO
OH
[18F]dUrd
Czas syntezy - 60 min EOB
Wydajność - 20%
Czystość radiochem. > 98%
Produkt sterylny
w porcjach po 30 mCi
F
Synteza [18F]PFBG i [18F]MFBG
4-[18F]-fluorobenzylguanidynę, [18F]PFBG i jej meta izomer, [18F]MFBG, otrzymano przez fluorowanie
odpowiednio 1,4- lub 1,3-NC-C6H4-NO2. Preparaty te są używane do diagnostyki onkologicznej i
kardiologicznej.
CN
NH2
CN
18
TBA F
18
O 2N
NH2
NH
NH
18
LAH
F
[18F]PFBG lub [18F]MFBG
18
F
S
NH2
NH
1 /2
F
H2SO4
Synteza znakowanej [18F] melatoniny i 5-hydroksytryptofanu
Powyższe związki są stosowane do obrazowania miejsc wiązania melatoniny i badań metabolizmu.
W czasie syntezy 18F podstawia się głównie w pozycję 4 układu indolowego.
18
1
2
RO
1
R
4
18
[ F]F 2/HF,
3
6
NH
NHR
1
4
6
NH
2
R
4
3
6
NH
F
5-hydroksytryptofan - R1 = H;
Melatonina -
2
RO
-70oC
RO
18
F
NHR
R2 = COOH;
R1 = CH3; R2 =H;
R3 = H
R3 = Ac
R
+
3
NHR
Synteza [18F]-(E)--fluorometleno-DL-m-tyrozyny ([18F]-FMMT)
[2-18F]fluoro-FMMT, [6-18F]fluoro-FMMT i [2-6-18F]fluoro-FMMT w bezpośredniej reakcji
FMMT z AcO18F. Związki te są używane do badania układu nerwowego metodą PET.
CHF
HO
18
COOH
18
[ F]AcOF/Kr(gaz)
HO
F
CHF
COOH
2
NH2
NH2
18
[2- F]-fluoro-FMMT
18
HO
F
CHF
CHF
HO
COOH
2
COOH
+
+
6
18
18
F
6
NH2
[2, 6- F]-difluoro-FMMT
18
18
F
NH2
[6- F]-fluoro-FMMT
SYNTEZA NCA KWASU
[17-18F]FLUOROHEPTADECANOWEGO
Br
COOMe
(17-Br(CH 2)16 COOMe)
18
18
F
-
F
COOMe
(17-
18
F (CH 2)16 COOMe)
hydroliza
18
F
COOH
(17-
18
F (CH 2)16 COOH)
Synteza [18F]-fluoroandrogenu i fluoroprogestinu
Oba te związki są wykorzystywane do odróżnienia zależnych lub niezależnych od
hormonów guzów piersi i prostaty.
OH
OH
18
F
18
H F, Py, 1,3-dibromohydantoina
O
O
Bu3SnH
18
F-fluoroandrogen
18
OSO2CH3
OH
OH
18
F
18
Bu4N F
O
O
18
F-progestin
F
CH2
Synteza [18F]-6-fluoro-L-DOPA
Powyższe preparat stosowany w PET otrzymano w wyniku fluorowania zablokowanej
cynowej pochodnej DOPA za pomocą różnych fluorujących związków:
EtOOC
NHCHO
EtOOC
X
RO
RO
RO
SnMe 3
RO
HBr
NH2
HOOC
RO
RO
18
NHCHO
18
F
[ F]-6-fluoro-L-DOPA
18
F
Synteza [18F]GBR 12937
W wyniku reakcji postawienia nukleofilowego powstaje aldehyd [18F]cynamonowy, z którego w
następnym etapie otrzymuje się [18F]GBR 12937. W technice PET służy od do badania metabolizmu
dopaminy.
O
O
K[
18
F ]/Kryptofix
120oC, 10 min
Na[BH3(CN)]
NO2
18
O
N
F
NH
F
F
18
O
N
N
F
F
[18F]GBR 12937
F
REAKCJA HALOGENOWANIA
L-TYROZYNY Z UDZIAŁEM
ENZYMU
CHLOROPEROKSYDAZY
COOH
NH2
HO
-
-
-
gdzie X = Cl , Br , I
chloroperoksydaza
-
H2O2, X , bufor
-
X
HO
COOH
NH2
Podsumowując zalety metody PET, jako potężnego narzędzia medycyny
nuklearnej, należy stwierdzić, że pozwala ona na:
Wykrywanie i lokalizację zmian nowotworowych we wczesnych etapach rozwoju choroby.
Podjęcie prawidłowej decyzji odnośnie terapii.
Unikniecie wielu niepotrzebnych interwencji chirurgicznych, gdy zabieg jest niepotrzebny lub
nieskuteczny.
Uniknięcia pomyłek co do stwierdzenia, czy guz jest złośliwy, czy jest niegroźną zmianą w tkance.
Śledzenie postępów leczenia w przypadku stosowania chemoterapii.
Wykrycie wczesnych stadiów choroby Parkinsona i Alzheimera i rozróżnienia tych przypadków.
Pozwala badać metabolizm wielu leków.