Profilaktyka i leczenie alergii pokarmowej u niemowląt i dzieci 2

Transkrypt

Nr 9/2007
Szanowni Państwo!
Index Copernicus 1,73 MNiI 3,00
Redaktor Naczelny:
Prof. dr hab. Krystyna Olczyk
Adres redakcji:
Wydawnictwo PGK MEDIA POLSKA
ul. Stokrotek 51, 43-384 Jaworze Górne k. Bielska-Białej,
Konsultacyjna Rada Naukowa
Przewodniczący:
Prof. dr hab. Krystyna Olczyk
Członkowie:
Prof. dr hab. Barbara Błońska - Fajfrowska
Prof. dr hab. Jerzy Brandys
Prof. dr hab. Elżbieta Brzezińska
Prof. dr hab Ewa Buszman
Prof. dr hab. Zofia Dzierżewicz
Prof. dr hab. Kazimierz Głowniak
Prof. dr hab. Edmund Grześkowiak
Prof. dr hab. Ewa Jagiełło-Wójtowicz
Prof. dr hab. Krzysztof Jędrzejko
Prof. dr hab. Krzysztof Jonderko
Prof. dr hab. Jan Kowalski
Prof. dr hab. Jerzy Kwapuliński
Prof. dr hab. Jan Pachecka
Prof. dr hab. Jerzy Pałka
Prof. dr hab. Janusz Pluta
Prof. dr hab. Janusz Solski
Prof. dr hab. Artur Stojko
Prof. dr hab. Maria Wardas
Prof. dr hab. Marek Wesołowski
Prof. dr hab. Ludmiła Węglarz
Dr hab. Barbara Pilawa prof. nadzw. ŚAM
Dr hab. Zdzisława Kondera - Anasz
Dr hab. Urszula Mazurek
Dr hab. Andrzej Plewka
Dr hab. Krzysztof Solarz
Dr hab. Krystyna Trzepietowska - Sępień
Wydawca:
Adres Wydawcy:
Wydawnictwo PGK MEDIA POLSKA
ul. Stokrotek 51, 43-384 Jaworze Górne k. Bielska-Białej,
tel. (0-33) 817-38-79 fax (0-33)817-36-31
P.G.K. Media Polska należy do Konsorcjum
Wydawnictw Medycznych.
Prezydent Konsorcjum:
dr n. med. Adam Kwieciński
Marketing Manager:
Katarzyna Pytlarczyk
[email protected]
Opracowanie graficzne i skład:
Robert Cyganik
Wszystkie materiały opublikowane w piśmie objęte są ochroną
Prawa autorskiego. Projekty chronione są Ustawą o Prawie autorskim i pokrewnych prawach z 1994 r. (Dz. U. Nr 24, poz. 83).
Redakcja zastrzega sobie dostosowania nadesłanych materiałów
do potrzeb pisma. Przedruki możliwe jedynie za zgodą wydawcy. Za treść materiałów reklamowych oraz listów od czytelników
redakcja nie odpowiada.
W imieniu Zarządu Głównego oraz Komitetu Organizacyjnego i Naukowego XX
Naukowego Zjazdu Polskiego
Towarzystwa Farmaceutycznego, który odbędzie się
w Katowicach w dniach 2528 września 2007r., mam zaszczyt zaprosić Państwa do
wzięcia udziału w tym niezwykle ważnym dla środowiska farmaceutycznym wydarzeniu.
W czasie trwania Zjazdu uczestnicy zaprezentują dorobek środowiska, aktualny stan badań naukowych, będą dyskutowali nad
kierunkami i możliwościami nauk farmaceutycznych, rolą farmaceuty w obecnej rzeczywistości, dostosowywaniu metod i programu kształcenia przyszłych farmaceutów do standardów unijnych.
Bardzo serdecznie zapraszam na uroczyste otwarcie Zjazdu,
które odbędzie miało miejsce w hali Widowiskowo-Sportowej
"Spodek" w Katowicach, do udziału w sesjach naukowych oraz
obradach okrągłego stołu dotyczących szkolenia przed- i podyplomowego, a także opieki farmaceutycznej.
Zatem do zobaczenia w Katowicach!!!
Spis Treci:
Profilaktyka i leczenie alergii pokarmowej
u niemowląt i dzieci
2
DNA z czerwiu pszczelego
– nowy krok w apiterapii
6
Leczenie siarczanem glukozaminy choroby
zwyrodnieniowej stawów – podstawowe
informacje dla farmaceuty
9
Kaszel – klasyfikacja i leczenie
16
Zasady prawidłowego mycia i dezynfekcji rąk
19
Niedociśnienie ortostatyczne
23
Alergiczne choroby skóry
29
Osteoporoza – mechanizm powstawania
i środki zaradcze
36
Zakrzepowe zapalenie żył powierzchniowych
– choroba zakrzepowo-zatorowa
żył głębokich kończyn dolnych
42
Czynnik wzrostu śródbłonka
naczyń VEGF-A
45
English for Pharmacists
54
English Booster Dose 25
55
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
1
Profilaktyka i leczenie alergii pokarmowej
u niemowl¹t i dzieci
Nr 9/2007
Dr n. med. Teresa Stelmasiak
Ordynator Oddzia³u Alergologii Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego
im. Stefana Kardyna³a Wyszyñskiego w Lublinie
Alergia pokarmowa jest niepożądaną reakcją pokarmową uwarunkowaną mechanizmami immunologicznymi. W patogenezie alergii pokarmowej odgrywają rolę zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Czynniki predysponujące do ujawnienia się
alergii pokarmowej w wieku niemowlęcym to: niedojrzałość barier ochronnych jelita cienkiego, niedożywienie, niedobór sIgA. Immunoglobulina ta odgrywa istotną rolę w zapobieganiu powstawania w organizmie mechanizmów prowadzących do alergii pokarmowej.
Do najsilniejszych alergenów pokarmowych należą: mleko krowie, mleko kozie, jajko, soja, cytrusy,
pomidory, czekolada, kakao, orzechy, ryby, barwniki,
środki konserwujące.
Kliniczna manifestacja alergii pokarmowej może
obejmować układ oddechowy (np. przewlekły nieżyt
nosa, astma, nawracające zapalenia płuc), skórę (atopowe zapalenie skóry, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy), przewód pokarmowy.
Głównymi klinicznymi postaciami alergii pokarmowej dotyczącej przewodu pokarmowego są nawracające biegunki, w których patologia dotyczy górnego
odcinka jelita cienkiego (90 proc. przypadków) oraz
zapalenie jelita grubego objawiające się obecnością
świeżej krwi w stolcu lub mikrokrwawieniem. W alergii pokarmowej nie stwierdza się w biopsji jelita cienkiego całkowitego zaniku kosmków jelitowych – jedynie częściowe ogniskowe zaniki. Nie obserwuje się
również znacznego niedożywienia u dzieci. Inną postacią alergii pokarmowej jest eozynofilowe zapalenie
jelit, charakteryzujące się w biopsji jelita cienkiego
naciekami kwasochłonnymi błony śluzowej, a w obrazie klinicznym wymiotami, biegunką, opóźnieniem
wzrostu.
Diagnostyka
Diagnostyka obejmuje:
– wywiad – istotne znaczenie ma wyłonienie niemowlęcia z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia choroby atopowej. Niemowlęta z grup
2
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
r yzyk
yzykaa powinny być objęte postępowaniem
profilaktycznym. Ryzyko wystąpienia choroby
alergicznej jest większe u dzieci z rodzin, w których przynajmniej u jednego członka rodziny
(rodzica lub rodzeństwa) wystąpiła choroba
atopowa. Jeśli choroba atopowa występuje
u jednego z rodziców, ryzyko wynosi ok. 20
proc. Ryzyko wystąpienia choroby atopowej
u dziecka wzrasta, jeśli choroba atopowa występuje u obojga rodziców, a jeśli u obojga rodziców występuje ta sama choroba atopowa,
ryzyko wzrasta prawie 2-krotnie;
– badanie przedmiotowe (objawy alergii, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka);
– badania dodatkowe:
– całkowite IgE, RAST,
– testy skórne z alergenami pokarmowymi,
– próby prowokacyjne z alergenem,
– podwójnie ślepa próba prowokacyjna kontrolowana placebo,
– gastroskopia, biopsja jelita cienkiego.
Diagnostyka oparta na badaniach alergologicznych
może pomóc w ustaleniu mechanizmu patogenetycznego alergii – IgE-zależna, IgE-niezależna. W alergii
na białko mleka krowiego patomechanizm IgE-zależny występuje tylko w ok. 50 proc. przypadków. Dokładna analiza obrazu klinicznego w połączeniu z badaniami laboratoryjnymi, testami skórnymi z alergenami, prowokacyjne próby pokarmowe otwarte, jak
również podwójnie ślepa kontrolowana placebo, biopsja jelita cienkiego, pomagają w ustaleniu rozpoznania. Ujemne wyniki przeprowadzonych badań alergologicznych nie wykluczają alergii. Ostateczne rozpo-
Profilaktyka i leczenie alergii pokarmowej u niemowl¹t i dzieci
znanie alergii jest możliwe poprzez eliminację określonych alergenów i następnie prowokację poszczególnymi alergenami, pozwalające na identyfikację
uczulających pokarmów.
Leczenie dietetyczne
Hydrolizaty białkowe to preparaty mlekozastępcze,
w których białka zostały poddane hydrolizie w celu
obniżenia ich właściwości antygenowych. Wyróżnia
się 2 ich rodzaje, w zależności od stopnia hydrolizy
białka:
– hydrolizaty o znacznym stopniu hydrolizy białka,
– hydrolizaty o nieznacznym stopniu hydrolizy
białka.
W hydrolizatach o znacznym stopniu hydrolizy
białka modyfikowany jest również skład węglowodanów – poprzez całkowite lub częściowe zastąpienie
laktozy polimerami glukozy, czasami modyfikacja dotyczy również tłuszczów – poprzez dodanie średniołańcuchowych tłuszczów MCT. Mieszanki elementarne to preparaty mlekozastępcze, zawierające mieszaninę wolnych aminokwasów.
Z kolei preparaty sojowe to mieszanki mlekozastępcze, w których źródłem białka jest izolat sojowy.
W większości preparatów sojowych źródłem węglowodanów są polimery glukozy. Skład tłuszczów stanowią nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe.
Podstawą leczenia alergii pokarmowej jest zastosowanie diety eliminacyjnej, czyli podawanie pokarmów niealergizujących. W leczeniu alergii na białka
mleka krowiego stosuje się hydrolizaty o znacznym
stopniu hydrolizy, zarówno kazeinowe (Nutramigen
1 i 2), jak i serwatkowe (Bebilon Pepti 1 i 2). W większości przypadków alergii pokarmowej przebiegającej
bez nietolerancji laktozy całkowita jej eliminacja nie
jest konieczna. W przypadkach alergii pokarmowej
przebiegającej z enteropatią z objawami niedożywienia należy zastosować hydrolizaty o znacznym stopniu hydrolizy białka z dodatkiem tłuszczów średniołańcuchowych MCT (Bebilon Pepti MCT, Pregestimil).
Przy braku poprawy klinicznej po zastosowaniu hydrolizatów o znacznym stopniu hydrolizy białka należy rozważyć zastosowanie mieszanek elementarnych
(Bebilon Amino).
Preparaty sojowe (Bebiko sojowe 1, Bebiko sojowe 2R, Bebilon sojowy 1 i 2, Humana SL, Isomil,
Prosobee 1 i 2) mogą być zastosowane w przypadkach potwierdzonej alergii IgE-zależnej bez objawów
enteropatii. Preparaty sojowe mogą być stosowane po
4
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
6. mies. życia z powodu niedojrzałości jelita cienkiego u najmłodszych niemowląt.
W leczeniu alergii na białka mleka krowiego nie
należy stosować mlek
omlekaa innych zwierząt (np. kko
ziego)
ziego), które wykazują reakcje krzyżowe z mlekiem
krowim.
Profilaktyka alergii
Profilaktyka alergii dotyczy niemowląt z grup ryzyka. Podstawowe znaczenie ma karmienie naturalne
niemowląt przez 6 mies. Wprowadzenie pokarmów
stałych może nastąpić po 4.–6. mies. życia, zaczynając od pokarmów o słabych właściwościach alergennych. W sytuacji konieczności karmienia sztucznego
stosuje się hydrolizaty o znacznym stopniu hydrolizy białk
białkaa (Nutramigen, Bebilon Pepti 1 i 2, Bebilon
Pepti MCT) i hydrolizaty o nieznacznym stopniu hydrolizy białka (Bebiko HA 1 i 2, Humana HA, NaN
HA 1 i 2, Enfamil HA Digest). Skuteczność hydrolizatów o znacznym, jak i o nieznacznym stopniu hydrolizy białka została potwierdzona w wielu badaniach
klinicznych.
W profilaktyce alergii pokarmowej nie stosuje się
preparatów sojowych, ponieważ są one alergenne, podobnie jak mieszanki zawierające mleko krowie.
Pokarmy silnie alergizujące wprowadza się z opóźnieniem, jajko, rybę w 2. roku życia. Wystąpienie objawów alergii pokarmowej w czasie stosowania profilaktyki uzasadnia rozpoczęcie leczenia alergii.
U niemowląt z grup ryzyka karmionych naturalnie można zastosować dietę eliminacyjną u matki. Najczęściej zalecana jest eliminacja mleka krowiego, jaj,
orzechów, ryb, soi, czekolady. Trzeba pamiętać o tym,
że dieta eliminacyjna u matki może być niedoborowa
(wapń, białko). W miejsce eliminowanych produktów należy wprowadzać produkty zastępcze o podobnych wartościach odżywczych.
W czasie ciąży nie ma potrzeby stosowania diety
eliminacyjnej, poza ewentualną eliminacją orzeszków
ziemnych z diety matki.
Zastososowanie probiotyków może być pomocne w leczeniu i zapobieganiu alergii pokarmowej. Podstawową zasadą działania probiotyków jest przywrócenie homeostazy w przewodzie pokarmowym i zlikwidowanie dysbakteriozy. Probiotyki działają poprzez
hamowanie rozwoju patogennych szczepów bakterii
i wirusów, hamowanie adhezji bakteryjnej do nabłonka
jelitowego, pobudzenie układu odpornościowego,
produkcję substancji cytoprotekcyjnych, takich jak
poliaminy. Mogą mieć również znaczenie detoksyka-
Nr 9/2007
Profilaktyka i leczenie alergii pokarmowej u niemowl¹t i dzieci
cyjne (dezaktywacja mutagenów, karcinogenów, biotransformacja leków), jak i odgrywać rolę w produkcji peptydów czynnościowych. Korzystne wspomagające działanie w alergii pokarmowej należy wiązać
z działaniem przeciwbakteryjnym i przeciwzapalnym.
Poprzez zmniejszenie stanu zapalnego i zmniejszenie
przepuszczalności śluzówki jelitowej, i w związku
z tym ograniczenie penetracji antygenów, zmniejsza
się wtórna alergizacja. Istotne znaczenie odgrywa również stymulacja przez probiotyki syntezy wydzielniczych przeciwciał IgA, które biorą udział w eliminacji
antygenów pokarmowych, jak również stymulacja
układu odpornościowego komórkowego i wytwarzanie INF-gamma, hamującego działanie IL-4. W praktyce klinicznej stosowane są szczepy Lactobacillus GG.
Podobne znaczenie mogą mieć prebiotyki
prebiotyki, niepodlegające trawieniu składniki pokarmowe, które
mają zdolność aktywacji do wzrostu wybranego korzystnego szczepu bakterii (bifidobakterie, Lactobacillus).
Prebiotyki ulegają fermentacji w jelicie grubym,
indukując zmianę składu mikroflory przewodu pokarmowego, a powstałe krótkołańcuchowe kwasy
tłuszczowe dostarczają dodatkowo energii i działają
troficznie na nabłonek jelitowy. Przykładem prebiotyków są oligosacharydy, głównie fruktooligosacharydy, które prowadzą do dominacji korzystnej mikroflory przewodu pokarmowego. W przyszłości prebiotyki również mogą okazać się pomocne w leczeniu i zapobieganiu alergii pokarmowej.
Pimiennictwo u autora
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
5
DNA z czerwiu pszczelego nowy krok w apiterapii
Zak³ócenie homeostazy oksydacyjnej hepatocytów...
Nr 9/2007
DNA from bee larvae - a new step in apitherapy
Mgr Magdalena Wyszyñska1, Dr n. med. Agata Kaba³a-Dzik1, Prof. dr hab. n. med. Ewa SzaflarskaStojko1, Dr n. med. Wojciech Marquardt1, Dr n. med. Irena Wróblewska-Adamek1
1
Katedra i Zak³ad Patologii; Wydzia³ Farmaceutyczny z Oddzia³em Medycyny Laboratoryjnej;
l¹ska Akademia Medyczna w Katowicach
Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Ewa Szaflarska-Stojko
Streszczenie
Powszechność występowania toksyn środowiskowych powoduje ciągły wzrost zachorowań na
schorzenia wynikające z ich niekorzystnego, często
toksycznego wpływu, co jest powodem poszukiwania nowych substancji leczniczych, które pozbawione działań ubocznych będą działać osłonowo na
organizm.
W ostatnich latach dużym zainteresowaniem
objęto apiterapeutyki – biopreparaty otrzymane
z produktów zebranych, wydzielonych i przetworzonych przez pszczoły. Są to związki o udokumentowanym w badaniach doświadczalnych i klinicznych
własciwościach przeciwbakteryjnych, regeneracyjnych, znieczulających oraz detoksykacyjnych.
Najbardziej wrażliwy na działanie substancji
toksycznych jest organizm ciężarnej matki i rozwijający się w jej łonie płód, który zależny jest od jej
detoksykacyjnych układów enzymatycznych.
Zupełną nowością w apiterapii jest analiza właściwości materiału genetycznego larw pszczół i ocena działania osłonowego po narażeniu na silne
związki hepatotoksyczne i embriotoksyczne, w celu
zapobiegania lub niwelowania ich toksycznego wpływu na organizm.
Abstract
Common occurrence of environmental toxins
contributes to the increase in the incidence of
ailments caused by their unfavourable, often toxic
effect, which is the reason of searching for new,
medicinal substances that would have no side
effects and protect the organism.
In recent years a considerable interest has been
focused on apitherapeutics – biopreparations
obtained from the products collected, secreted and
processed by bees. These are the compounds with
antibacterial, regenerative, anaesthetic and
detoxicating properties, well documented in
experimental and clinical studies.
The organism of a pregnant mother and
developing foetus in her womb which is dependent
on her detoxicating enzymatic systems, are the most
susceptible to the action of toxic substances.
An entirely new development in apitherapy is
the analysis of genetic material properties of bees
larvae and the evaluation of the protective action
after exposure to strong hepatotoxic and
embryotoxic compounds, in order to prevent or
level out their toxic effects upon the organism.
S³owa kluczowe:
embriotoksyczność, właściwości biotyczne,
czerw pszczeli.
Key words:
embryotoxicity, biotic properties, bee larvae.
Od wielu lat narasta zainteresowanie farmakoterapią opartą o naturalne surowce biogenne, wykazujące
wszelkiego rodzaju działanie biologiczne, w tym farmakologiczne. Apiterapeutyki to środki lecznicze, których substancją czynną jest standaryzowany ekstrakt,
o oznaczonym farmakodynamizmie i farmakokinetyzmie, otrzymany z produktów zebranych, przetworzonych i wydzielonych przez pszczoły [1].
Apiterapeutyki mają udokumentowane działanie
antybakteryjne, regeneracyjne, znieczulające oraz detoksykacyjne. Wykazują także zdolność stymulowania
6
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
układu immunologicznego i całego metabolizmu.
Oprócz wartości odżywczych wykazują działanie biotyczne w stosunku do organizmu człowieka. Podane
właściwości wynikają ze składu chemicznego tych
związków (flawonoidy, białka, aminokwasy, witaminy wszystkich grup, węglowodany, deoksyrybonukleotydy, enzymy roślinne, fitosterole, mikro i makroelementy, czynniki wzrostu i wiele innych).
Do apiterapeutyków zaliczamy produkty zebrane
i częściowo przetworzone przez pszczoły (miód, pierzga, propolis, obnóża pszczele) oraz produkty wydzie-
Nr 9/2007
lone przez pszczoły (mleczko pszczele, jad pszczeli,
wosk pszczeli). Produkty te są w ostatnich latach
szczegółowo analizowane pod względem składu chemicznego oraz możliwości stosowania w profilaktyce
i leczeniu wielu schorzeń. Po standaryzacji chemicznej aktywnych biotycznie frakcji, jako leki wykazują
działanie terapeutyczne udokumentowane wieloma
badaniami doświadczalnymi i klinicznymi [2,3].
Popularność apiterapeutyków wynika z ich wszechstronnego działania farmakologicznego. Zwiększają
poziom ATP poprawiając bilans energetyczny tkanek,
podnoszą odporność organizmu i pomagają przywróceniu zaburzonej homeostazy, biorą udział w przemianie białkowej, uczestniczą w syntezie kwasów
nukleinowych oraz odgrywają istotną rolę w pobudzaniu i hamowaniu szeregu szlaków i reakcji enzymatycznych. Są szeroko stosowane w ginekologii, dermatologii, chirurgii, ortopedii, laryngologii i gastroenterologii [4,5,6].
Jak donosi piśmiennictwo ostatnich lat produkty
pszczele mają silny wpływ na metabolizm tłuszczów
i dehydrogenację kwasów tłuszczowych wykazując silne działanie przeciwmiażdżycowe [7]. Znaczącym
w dobie dużej zachorowalności na choroby nowotworowe są udowodnione właściwości antymutagenne,
przeciwnowotworowe i immunomodulujące [8,9].
W dobie powszechnej industrializacji znacząco
wzrosło spożycie żywności przetwarzanej przemysłowo, co znacznie zuboża ją w podstawowe składniki
pokarmowe. Produkty pszczele stanowią doskonałe
źródło uzupełniania niedoborów, dodatkowo dzięki
obecności tokoferoli pełnią funkcję przeciwutleniacza.
W ostatniej dekadzie poznano wiele nowych apiterapeutyków, odkryto nowe mechanizmy farmakokinetyzmu i farmakodynamizmu tych związków. Ich
wszechstronny, korzystny wpływ wynika z faktu, że
zawierają w swym składzie wszystko to, co jest niezbędne do utrzymania równowagi organizmu, gwarantującej wysoką sprawność psychomotoryczną i immunologiczną. Cząsteczka apiterapeutyku łatwo tworzy aktywny kompleks z farmakoreceptorem i wykazuje działanie antypatogenne i terapeutyczne [10].
Powszechność występowania toksyn środowiskowych powoduje ciągły wzrost zachorowań na schorzenia wynikające z ich niekorzystnego wpływu na organizm. Najbardziej wrażliwy na działanie substancji toksycznych jest organizm ciężarnej matki i rozwijający
się w jej łonie płód. Materiał genetyczny zarodka i płodu na skutek działania różnego rodzaju ksenobiotyków
może ulec uszkodzeniu pod postacią różnorodnych
mutacji, czego następstwem jest wystąpienie aberracji
chromosomalnych i wad rozwojowych.
Rozwijający się płód, zależny jest od detoksykacyjnych układów enzymatycznych matki, przez co jest
najbardziej wrażliwy na działanie toksyn, stąd tak duża
potrzeba poszukiwania substancji, które pozbawione
działań ubocznych, podane matce w okresie ciąży
wykażą działanie osłonowe po narażeniu na silne związki hepato i embriotoksyczne, będą zapobiegać uszkodzeniom płodu lub niwelować powstałe anomalie rozwojowe.
W związku z intensywnym rozwojem technik biologii molekularnej, możliwości izolacji DNA i zastosowania go w genoterapii najnowszym trendem badań w apiterapii jest poznanie właściwości ekstraktu
materiału genetycznego czerwiu pszczelego – DNA
młodych postaci pszczół i trutni.
Materiał genetyczny larw pszczół jest wygodnym
materiałem do badań. Został zsekwencjonowany i wykazano zmienną ekspresję poszczególnych genów,
warunkującą poszczególne stadia rozwojowe pszczół
(jajo, larwa, przedpoczwarka, poczwarka), a także zróżnicowanie osobnicze robotnica – królowa matka [11].
Podawanie ekstraktów czerwiu z innymi lekami nie
powoduje antagonizmów chemicznych i czynnościowych, dzięki zawartości fosfolipidów regulują selekcję przenikania substancji przez błony komórkowe
i zachowanie równowagi jonowej.
Zastosowanie DNA z czerwiu pszczelego spełnia
funkcję osłonową w stosunku do płodu, zmniejszając ich toksyczny wpływ. W badaniu doświadczalnym
na zwierzętach po narażeniu na związki embriotoksyczne obserwuje się wyraźne obniżenie parametrów
urodzeniowych płodów, liczne wady rozwojowe pod
postacią rozszczepienia podniebienia twardego i niedorozwoju układu kostnego kończyn, co świadczy
o uszkodzeniu płodów w okresie organogenezy.
W efekcie jednoczesnego zastosowania biopreparatu
czerwiu pszczelego oraz substancji embriotoksyznych
patologicznych zmian nie stwierdza się w ogóle, lub
są one mniej zaznaczone [12].
Wstępne badania donoszą o działaniu osłonowym
ekstraktów DNA z czerwiu pszczelego na wątrobę.
W przypadku narażenia na silne hepatotoksyny, badany ekstrakt DNA z czerwiu pszczelego nie niweluje
zupełnie zmian morfologicznych w obrębie wątroby
pod postacią ognisk komórek limfoidalnych, martwicy hepatocytów i zwyrodnienia tłuszczowego, jednak
powoduje wyraźne osłabienie uszkadzającego działania toksyny oraz pobudzenie procesów regeneracyjnych tego narządu.
Narażenie na różnego rodzaju ksenobiotyki w okresie życia płodowego może powodować zmiany na różnym poziomie, w tym molekularnym. Nowym trenFarmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
7
dem w apiterapii jest poznanie właściwości DNA
z czerwiu pszczelego, mechanizmu jego działania
i możliwości zastosowania w celu ochrony zarodka lub
płodu przed uszkodzeniem. Jaka droga podawania będzie najbardziej skuteczna? Czy możliwe będzie stosowanie ekstraktów DNA dorosłych pszczół, jeżeli
różnią się one jedynie stopniem metylacji zasad? Czy
inne frakcje czerwiu pszczelego mogą również być stosowane jako surowce farmakopealne? Powyższe pytania z pewnością nie pozostaną długo bez odpowiedzi
w dobie tak bogatego rozwoju technik analitycznych,
tak dużej popularności leków pochodzenia naturalnego i dużej potrzeby takich badań, wynikającej z powszechnego narażenia na toksyny środowiskowe.
8
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
PIMIENNICTWO:
1. Stojko A.: Czerw pszczeli surowcem farmakopealnym. XLII Naukowa Konferencja Pszczelarska,
Puławy 2005, 158-159.
2. Stojko J., Góras-Hetmańczyk L., Rzepecka-Stojko
A., Siwiec A.: Osłonowe działanie apiterapeutyków
w stosunku do płodu narażonego na działanie
związków embriotoksycznych. Konferencja Naukowa. Apiterapia-jej stan obecny i nadzieje na przyszłość. Katowice 2002, 24-28.
3. Jaśko F.: Pszczoły leczą. Agencja Wydawniczo-Usługowa „Emilia”. Kraków 1997, 11-105.
4. Kędzia B.: Próby zastosowania etanolowego ekstraktu z propolisu (EPP) w schorzeniach proktologicznych, ginekologicznych i położniczych. Nowiny Lekarskie 2001, 70, 2, 163-169.
5. Kędzia B.: Miód w leczeniu ran. Część I. Właściwości biologiczne i lecznicze. Nowiny Lekarskie
2000, 69, 10, 870-875.
6. Scazzocchio F., D’Auria F.D., Alessandrini D., Pantanella F.: Multifactorial aspects of antimicrobial
activity of propolis. Microbiol Res 2006, 1, 2328.
7. Shinohara R., Ohta Y. i wsp: Evaluation of antilipid action of propolis etanol extract. Phytother
Res 2002, 16, 340-347.
8. Bariliak I.R., Berdyshev G.D., Dugan A.M.: The
antimutagenic action of apiculture products. Tsitol Genet 1996, 30(6), 48-55.
9. Orsolic N., Knezevic A.H., Sver L., Terzic S., Basic
I.: Immunomodulatory and antimetastatic action
of propolis and related polyphenolic compounds.
J Ethnopharmacol 2004, 94(2-3), 307-15.
10.Lin S.C., Chung C.Y., I wsp: The influence of propolis ethanol extract on liver microsomal enzymes
and glutathione after chronic alcohol administration. Am J Chin Med 1999, 27, 83-89.
11.Nunes F., Valente V., Sousa J.F. i wsp: The use of
Open Reading frame ESTs (ORESTES) for analysis
of the hone bee transcriptone. BMC Genomics
2004, 5-84.
12.Marqauardt W.: Obserwacje doświadczalne nad
osłonowym działaniem DNA z czerwiu pszczelego w stosunku do płodu narażonego na związki
embriotoksyczne. Rozprawa doktorska. Śląska Akademia Medyczna 2006.
Leczenie siarczanem glukozaminy choroby
zwyrodnieniowej stawów podstawowe
informacje dla farmaceuty
Nr 9/2007 Hormonalna terapia zastêpcza (HTZ) ze szczególnym uwzglêdnieniem estradiolu podawanego przezskórnie
Dr n. med. Przemys³aw Nowak
Specjalista farmakolog
Katedra i Zak³ad Farmakologii
l¹skiej Akademii Medycznej w Zabrzu
Wstêp
Lata 2000-2010 zostały ogłoszone przez Światową Organizację Zdrowia (WHO – World Health Organization) i Organizację Narodów Zjednoczonych (ONZ
– ang. United Nations) „Dekadą kości i stawów”. To
spektakularne docenienie znaczenia chorób stawów
nakazuje zwrócenie specjalnej uwagi na tę grupę schorzeń. Ostatnie lata przyniosły znaczny postęp w poznaniu natury choroby zwyrodnieniowej stawów
(ChZS), określanej przez już przez wielu ekspertów
jako „kopciuszek w reumatologii”.
Choroba zwyrodnieniowa stawów jest najczęstszą
postacią zaburzeń czynności stawów, rozpoczyna się
czasami już w 2 i 3 dekadzie życia. Powyżej 60-go
roku życia występuje u około 60% osób, będąc najczęstszą przyczyną bólu stawów. Należy jednak podkreślić, że zwyrodnienie stawów nie jest konsekwencją starzenia – jest to proces chorobowy nie występujący w warunkach prawidłowych.
Definicja
Pomimo powszechnej znajomości określenia choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS) schorzenie to
dotychczas nie doczekało się w pełni akceptowanej
definicji. Pod pojęciem tym rozumiemy zespół chorobowych zmian struktury i funkcji elementów tworzących staw (chrząstki stawowej, warstwy podchrzęstnej kości, płynu stawowego, torebki stawowej, więzadeł i mięśni). Zmiany te polegają na uszkodzeniu
chrząstki stawowej, sklerotyzacji (stwardnieniu) kości w warstwie podchrzęstnej, tworzeniu wyrośli kostnych i torbieli podchrzęstnych oraz zaburzeniu funkcji błony maziowej (wewnętrznej warstwy torebki stawowej).
Czynniki ryzyka oraz patogeneza ChZS
ów rryzyk
yzyk
Do czynnik
czynników
yzykaa ChZS należą przede wszystkim:
– wiek (powyżej 55 roku życia);
– płeć (żeńska);
– rasa czarna;
– czynniki genetyczne (defekt genu kodującego
kolagen typu II);
– nadwaga;
– wady postawy, koślawość, szpotawość kolan;
– wrodzona dysplazja stawu biodrowego;
– złuszczanie nasady kości udowej;
– jałowa martwica kości;
– choroba Pageta;
– hemofilia;
– choroba Gauchera;
– hemochromatoza;
– krystalopatie (dna, pseudodna, ochronoza);
– akromegalia;
– zespół Sticklera (dziedziczna artrooftalmopatia);
– zespół Ehlers-Danlosa;
– artropatie neurogenne (syringomielia, kiła, cukrzyca, trąd);
– nikotynizm;
– osłabienie mięśni, mała aktywność fizyczna;
– urazy, mikrourazy;
– złamania i nieprawidłowe nastawienie kości;
– uszkodzenia więzadeł i torebek stawowych;
– wycięcie lub uszkodzenie łąkotki;
– zakażenie stawu;
– podnoszenie nadmiernych ciężarów (ciężka praca fizyczna);
– sporty wyczynowe;
– sporty rekreacyjne – u kobiet w wieku przedmenopauzalnym;
– nawykowe, zwyczajowe kucanie.
Uszkodzenie chrząstki stawowej jest zjawiskiem
pierwotnym w patogenezie choroby zwyrodnienio
zwyrodnienio-wej stawów
stawów.. Prowadzi to do zaburzeń czynności chondrocytów, komórek o kluczowym znaczeniu dla integralności chrząstki. Zmiana fenotypu chondrocyta zaburza równowagę procesów anabolicznych i kataboFarmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
9
Leczenie siarczanem glukozaminy choroby zwyrodnieniowej stawów
licznych, co z kolei jest przyczyną zmiany struktury,
składu chemicznego i właściwości substancji podstawowej chrząstki. Wzmożony katabolizm tkanek sprzyja zwiększonej ekspresji antygenów wewnątrzkomórkowych, niedostępnych uprzednio dla komórek układu immunologicznego.
Otyłość powoduje przeciążenie stawów kończyn
dolnych i przyspiesza rozwój zmian zwyrodnieniowych
stawów kolanowych. Osłabienie siły mięśniowej i zaburzenia kontroli ruchowej stanowią dodatkowe czynniki ryzyka. Przeciążenie i urazy związane z wykonywanym zawodem lub aktywnością sportową mogą być
przyczyną uszkodzenia chrząstki stawowej i rozwoju
zmian zwyrodnieniowych. Zmiany w chrząstce związane z procesem starzenia mogą odgrywać znaczną
rolę w rozwoju zmian zwyrodnieniowych i dotyczą
wszystkich struktur stawu. Wrodzone anomalie układu ruchu o nieznanym podłożu (np. wrodzona dysplazja panewki stawu biodrowego, wrodzona szpotawość lub koślawość stawów) często prowadzą do rozwoju choroby zwyrodnieniowej. Choroba zwyrodnieniowa może rozwijać się w wyniku wrodzonych defektów struktury kolagenu, np. w zespole EhlersaDanlosa, a także w wyniku uwarunkowanych genetycznie defektów metabolicznych.
Zmian stwierdzanych lokalnie w obrębie stawów
objętych procesem chorobowym nie można jednak rozpatrywać w oderwaniu od układu immunologicznego całego ustroju. Należy podkreślić, że jest to układ
immunologiczny, w którym również zachodzą zmiany związane z procesem starzenia się ustroju. Wraz
z wiekiem zmieniają się proporcje subpopulacji limfocytów krążących we krwi obwodowej. Obniża się
liczba limfocytów CD4+ (pomocniczych), a narasta
liczba CD8+ (supresorowych/cytotoksycznych). Obniża się także liczba i aktywność limfocytów B. W hodowlach komórek jednojądrowych krwi obwodowej
stwierdzono obniżenie produkcji IL-2 i wynikającą
z tego obniżoną zdolność tych komórek do proliferacji, a także zmniejszoną ekspresję cząsteczki CD28,
warunkującą aktywację limfocytów T podczas prezentacji antygenu. W wyniku tych przemian odpowiedź
układu immunologicznego osób, u których rozwija
się choroba zwyrodnieniowa, może być osłabiona.
Podkreślić też trzeba, że w chorobie zwyrodnieniowej stawów proces immunologiczno-zapalny toczy się w szczególnym rodzaju tkanki, bowiem chrząstka pobawiona jest naczyń krwionośnych i naczyń limfatycznych, a także receptorów nerwowych. Nie ma
zatem możliwości przekrwienia w ognisku zapalnym
(rubor), a w konsekwencji wzmożonego ucieplenia
(calor) i obrzęku (tumor). Nie ma też swobodnego
10
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
dostępu limfocytów do ogniska i możliwości nasilenia i uogólnienia odpowiedzi poprzez naczynia limfatyczne i węzły chłonne, jak ma to miejsce w przypadku procesu toczącego się głównie w błonie maziowej
stawów u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Nieobecne są zatem kliniczne i laboratoryjne
objawy uogólnionej choroby zapalnej. Niemniej,
wszystkie opisane powyżej zmiany rozpatrywane na
poziomie biologii molekularnej są zmianami charakterystycznymi dla reakcji zapalnej z konsekwencją
w postaci postępującego zniszczenia tkanki.
Objawy choroby
Początek choroby jest dyskretny, pierwszymi objawami mogą być osłabienie kończyny i uczucie zmęczenia. Czasami dolegliwości występują dopiero przy
znacznym zaawansowaniu choroby.
Ból będący często najwcześniejszym objawem,
zwykle nasila się podczas ćwiczeń i wysiłku. W miarę
postępu zmniejsza się ruchomość stawów, pojawiają
się przykurcze. Stawy stają się bolesne przy dotyku,
a w czasie ruchu zauważalne jest trzeszczenie lub „tarcie”. W miarę upływu czasu choroba zazwyczaj postępuje, pojawiają się bóle również w spoczynku (bóle
nocne), sprawność chorego ulega coraz to większemu
upośledzeniu. Jest ono wywołane rozrostem chrząstki, kości, więzadeł, ścięgien i torebek oraz przewlekłym stanem zapalnym błony maziowej.
Profilaktyka
Procesu zwyrodnieniowego nie da się zatrzymać,
można jedynie zmniejszyć szybkość niszczenia stawu.
Dlatego najważniejszym postępowaniem jest zapo
zapo-bieganie rozwojowi choroby
choroby. Należy przywrócić prawidłowe stosunki anatomiczne i czynnościowe w stawie (korekcja szpotawości i koślawości) oraz leczyć
wewnątrzstawowe nieprawidłowości (naprawa zerwanych łąkotek, usuniecie ciał wolnych, rekonstrukcja
uszkodzonych więzadeł). Szczególnie ważne jest utrzymanie prawidłowej masy ciała tzn. do wartości 25
kg/m2 wg wskaźnika masy ciała (BMI – Body Mass
Index).
Istotne jest osiągnięcie i utrzymanie, jak najwyższego poziomu sprawności fizycznej. Ćwiczenia podtrzymują dobry stan chrząstki i zakres ruchów oraz
rozwijają ścięgna i mięśnie, które absorbują urazy.
Zalecana jest jazda na rowerze zwykłym lub stacjonarnym, pływanie oraz ćwiczenia rozciągające i ćwiczenia postawy. Należy zachować właściwe proporcje
między odpoczynkiem (4-5 godzin dziennie) a ćwiczeniami i wysiłkiem.
Szczególną uwagę powinno się zwracać na czyn-
ności dnia codziennego. Zaleca się noszenie obuwia
na elastycznej podeszwie i pokonywanie dalszych odległości z odciążaniem chorej kończyny przy pomocy
parasola lub laski. Powinno unikać się miękkich krzeseł oraz podpórek i poduszek pod kolana, siedzieć na
prostych krzesłach bez pochylenia oraz spać na równym i twardym podłożu. Wskazane jest kontynuowanie pracy zawodowej (wyjąwszy przypadki, w których
niekorzystne warunki pracy są przyczyną choroby),
aktywności fizycznej i intelektualnej.
Leczenie
Celem leczenia ma być przede wszystkim usunięcie dolegliwości pacjenta, a co za tym poprawę jakości życia (ból i ograniczenie ruchów w stawach).
Środkiem do osiągnięcia tego celu są rozmowy z pacjentem o przyczynach jego dolegliwości, niezbędnym
trybie życia i metodach zapobiegania rozwojowi choeduk
acja chorego, opiek
roby (eduk
edukacja
opiekaa farmaceutyczna
farmaceutyczna)
oraz zlecenie niefarmakologicznego, a także farmakologicznego leczenia. Do celów dydaktycznych, a także
wyliczeń kosztów planowanego leczenia proponowane są standardy leczenia. Stanowią one niewątpliwie
konstrukcję, na której ma się opierać terapia. Najbardziej istotne z nich zawarto w tabeli.
Tabela.
Standardy leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów.
Standardy leczenia CHZ:
– ciężar ciała,
– wiek,
– stopień zaawansowania choroby (okres choroby) i aktywności zapalnej,
– współistniejące choroby wewnętrzne, a w
szczególności przewlekłe choroby krążenia
i oddychania (np. nie można osobie z niewydolnością wieńcową zlecić intensywnej
kinezyterapii, ani osobie z rozrusznikiem
serca elektroterapii), oraz endokrynologiczne,
– umotywowanie do aktywności ruchowej,
– warunki bytowe (stan zamożności).
Warto zauważyć, że większość standardów dotyczy leczenia choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego, inne lokalizacje zwykle nie są
wymieniane. Jest to związane z odpowiednio opracowanymi i powszechnie uznanymi metodami oceny
choroby zwyrodnieniowej biodra i kolana oraz zalece-
12
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
niami dotyczącymi sposobu prowadzenia badań klinicznych. Ocena leczenia ChZS o innym umiejscowieniu (np. ręce) wymaga standaryzacji.
Najważniejszą składową leczenia zachowawczego jest postępowanie niefarmakologiczne. Obejmuje
ono m. in: fizykoterapię i balneoterapię, terapię zajęciową, kinezyterapię połączoną z wyuczeniem chorego ćwiczeń wzmacniających mięśnie okołostawowe,
przepisywanie stosownego do potrzeb zaopatrzenia
ortopedycznego, a wreszcie – nauczenie chorego zasad chronienia zajętego chorobą stawu.
Farmakoterapia stanowi uzupełnienie leczenia niefarmakologicznego, a jej intensywność winna zależeć
od fazy choroby i stopnia nasilenia objawów. Stosowane w ChZS leki dzieli się zazwyczaj na objawowe,
modyfikujące przebieg choroby oraz substancje eksperymentalne i o nieznanym mechanizmie działania.
Rola siarczanu glukozaminy w terapii ChZS
W leczeniu ChZS stosowanych jest kilka preparatów, których działanie jest nakierowane na wzmaganie odnowy chrząstki stawowej lub nawet bezpośredni wpływ na mediatory zapalenia, odpowiadające za
jej niszczenie. Można tu zaliczyć siarczan glukozaminy i siarczan chondroityny, mieszaninę wyciągów
z owoców soi i awokado oraz chrząstkę rekina.
W Polsce najbardziej popularnym lekiem tej gruozaminy
py jest siarczan gluk
glukozaminy
ozaminy. Jest on syntetyczną solą
glukozaminy – naturalnego aminocukru, będącego
składnikiem glikozaminoglikanów substancji podstawowej chrząstki stawowej i płynu stawowego. W badaniach na zwierzętach siarczan glukozaminy zmniejszał strukturalne uszkodzenie chrząstki, a w kilku
niewielkich próbach klinicznych korzystnie wpływał
na objawy choroby zwyrodnieniowej stawów.
Badania nad zastosowaniem siarczanu glukozaminy w chorobie zwyrodnieniowej stawów zapoczątkowano w Belgii. Przeprowadzono badanie z randomizacją, metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo wykazało, że siarczan glukozaminy w dawce 1,5
g/d znamiennie zmniejszył objawy choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego i zahamował zmniejszenie szerokości szpary stawowej.
Do badania kwalifikowano osoby w wieku >50
lat z pierwotną chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego (przyśrodkowej części stawu udowo-piszczelowego). Kryteria wykluczające stanowiły: obecna lub
przebyta choroba układu ruchu mogąca być przyczyną wtórnych zmian zwyrodnieniowych stawu, nasilone zapalenie stawu, zmiany pourazowe kolana, wskaźnik masy ciała >30 kg/m2, znaczne nieprawidłowości morfologii krwi, zaburzenia czynności nerek lub
Nr 9/2007
wątroby, zaburzenia metaboliczne, kortykoterapia
ogólna lub dostawowa w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
Chorych losowo przydzielano losowo do grup, w których otrzymywali doustnie raz dziennie przez 3 lata
odpowiednio: siarczan glukozaminy w dawce 1500
mg lub placebo. Chorzy mogli doraźnie, w razie bólu,
przyjmować doustnie następujące leki: paracetamol,
diklofenak, piroksykam lub proglumetacynę.
Do badania zakwalifikowano 212 chorych, po 106
do obu grup. Obie grupy nie różniły się znamiennie
pod względem cech demograficznych (śr. wiek: 66 lat;
kobiety stanowiły 77%) i klinicznych (śr. wskaźnik
masy ciała: 27,4 kg/m2; czas trwania choroby: 7,8
roku; całkowita i najmniejsza szerokość szpary stawowej i nasilenie objawów). Badania nie ukończyło
33% chorych z grupy placebo i 36% z grupy leczonej
glukozaminą; w tym nieznane były losy odpowiednio
11% i 13% chorych. Odsetek pacjentów, którzy w trakcie badania przyjęli >=70% leku (lub placebo), wyniósł 81-91.
Po 3 latach leczenia nie zaobserwowano znamiennej zmiany średniej szerokości szpary stawowej w grupie leczonej glukozaminą (-0,06 mm [95% CI: od 0,22 do 0,09]), natomiast w grupie placebo szerokość ta znamiennie się zmniejszyła (-0,31 mm [95%
CI: od -0,48 do -0,13]). Różnica między grupami była
istotna statystycznie (0,24 mm [95% CI: 0,01-0,48]).
Podobnie korzystny wpływ glukozaminy wykazano, porównując najmniejszą szerokość szpary stawowej (różnica między grupami: 0,33 mm [95% CI: 0,12-0,54]).
W porównaniu z grupą placebo – chorzy otrzymujący glukozaminę znamiennie lepiej oceniali wpływ
leczenia na objawy choroby. Średnia zmiana nasilenia
objawów w skali WOMAC wynosiła 9,8% (95% CI:
od -6,2 do 25,8) w grupie kontrolnej (pogorszenie)
i – 11,7% (95% CI: od -20,3 do -3,2) wśród leczonych glukozaminą (poprawa); różnica między grupami była istotna statystycznie (21,6% [95% CI: 3,539,6]). Obserwowano znamienne zmniejszenie natężenia bólu i poprawę czynności stawu, ale nie sztywności. Nie było różnicy między grupami pod względem zapotrzebowania na leki przeciwbólowe.
Objawy niepożądane występowały równie często
w obu grupach. Blisko połowę tych objawów stanowiły ból brzucha i biegunka.
Kolejne badania przeprowadzono w Pradze. Celem badania było sprawdzenie, czy rzeczywiście stosowanie siarczanu glukozaminy może wpłynąć na zahamowanie choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych. Badania przeprowadzono na losowo wybranych 202 chorych, obojga płci powyżej 45 roku życia, w podwójnie ślepej próbie. Przez trzy lata 101
chorych otrzymywało raz dziennie 1500 mg siarczanu glukozaminy, pozostali – placebo. Co roku uczestnicy badań byli kontrolowani – zawsze w takich samych warunkach - za pomocą procedury radiologicznej. Po trzech latach okazało się, że w grupie pacjentów, którzy stosowali siarczan glukozaminy postęp
choroby został w sposób znaczący zahamowany w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo.
Pacjenci, którzy stosowali siarczan glukozaminy odnotowali znacznie lepsze efekty, jeśli chodzi o redukcję bólu i poprawę funkcjonalności stawów. Tym samym potwierdziły się wyniki zakończonych rok wcześniej w Belgii.
Analiza 15 badań, opublikowanych w latach 19802002, z randomizacją, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, w których okres obserwacji wynosił >=4 tygodnie wykazała skuteczny wpływu siarczanu glukozaminy i siarczanu chondroityny w postaci preparatów doustnych w chorobie zwyrodnieniowej
stawu kolanowego. Powodowały one zmniejszenie natężenia bólu, a stosowanie siarczanu glukozaminy wiązało się ponadto z wolniejszym zwężeniem się szpary
stawowej, w porównaniu z grupą kontrolną.
Chorych przydzielano losowo do 2 grup, w których otrzymywali doustnie odpowiednio siarczan glukozaminy (750-1500 mg/d przez 4 tygodnie do 3 lat)
albo siarczan chondroityny (200-2000 mg/d przez 312 miesięcy) lub placebo. Wszyscy chorzy mogli jednocześnie przyjmować leki przeciwbólowe.
Analizą objęto badania, w których wzięło udział
1775 chorych – 1020 w badaniach z zastosowaniem
siarczanu glukozaminy i 755 w badaniach z zastosowaniem siarczanu chondroityny. Średni wiek chorych
wynosił 62 lata, a wskaźnik masy ciała 27,6 kg/m2.
W większości badań uczestniczyły wyłącznie osoby
z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego,
a w dwóch (n = 138) również osoby z chorobą zwyrodnieniową stawu biodrowego. Wiarygodność badań
z zastosowaniem siarczanu glukozaminy była większa
w porównaniu z badaniami, w których stosowano siarczan chondroityny.
U chorych na chorobę zwyrodnieniową stawu kolanowego otrzymujących siarczan glukozaminy, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono:
– mniejsze zwężenie szpary stawowej,
– zmniejszenie nasilenia objawów w skali WOMAC,
– zmniejszenie nasilenia objawów w skali Lequesne’a,
– zmniejszenie natężenia bólu w analogowej skali
wzrokowej,
– poprawę czynności stawów w analogowej skali
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
13
wzrokowej,
– większe prawdopodobieństwo dobrej lub bardzo dobrej odpowiedzi na leczenie.
Przedstawione powyżej wyniki badań klinicznych
dotyczących roli siarczanu glukozaminy w leczeniu
ChZS przemawiają za skutecznością tego związku.
Wydaje się celowe stosowania tej substancji, choć
konieczne są dalsze badania patogenezy zmian zwyrodnieniowych w stawach i poszukiwanie metod zabezpieczania struktury chrząstki, jak i możliwości jej
odbudowy.
Zakoñczenie
Dotychczas leczenie farmakologiczne choroby zwyrodnieniowej stawów polegało przede wszystkim na
zwalczaniu objawów. Chorym podawano środki przeciwbólowe albo niesteroidowe leki przeciwzapalne.
Zmniejszały one objawy, ale nie powodowały jakichkolwiek modyfikacji strukturalnych. Na dodatek dawały wiele objawów niepożądanych.
Siarczan glukozaminy jest związkiem, który nie
tylko może zmniejszać objawy, ale również zapobiec
zmianom strukturalnym stawu, opóźniając w ten sposób rozwój choroby. Należy jednak podkreślić, że leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów powinno być
kompleksowe i oparte na długoterminowym podejściu. Każdy pacjent musi być traktowany indywidualnie i dla każdego musi być określone długofalowe
postępowanie, nie tylko farmakologiczne, ale również
oparte na fizjoterapii, pewnym reżimie, który chory
musi stosować w życiu codziennym.
PIMIENNICTWO:
1. Altman D.R. i wsp.: Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. American
College of Rheumatology Subcommittee on osteoartritis guidelines. Arthritis. Rheum. 2000, 43, 9: 1905-1915.
2. Altman D.R., IAP Study Group: Ibuprofen, acetaminofen
and placebo in osteoarthritis of the knee: a six-day doubleblind study. Arthritis. Rheum. 1999, 42, Suppl. 9: S-403.
3. Altman R, Mareussen K. Effect of a ginger extract on knee
pain in patients with osteoarthritis. Arthr Rheumat 2001;
44: 2531-8.
4. Altman R.D. i wsp.: Recommendations for the medical management of Osteoarthritis ofthe hip and knee. 2000 Update. Arthritis. Rheum. 2000, 43:1905.
5. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines: Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. Arthr Rheumat 2000; 43: 1905-15.
14
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
6. American Pain Society: Guideline For the Management of
Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis and Juvenile
Chronic Arthritis, Baltimore. 2002,1-178.
7. Annefeld M.: Preclinical testing of the structure - modifying
potential of glucosamine sulfate in osteoarthritis. Rheum. Eur.,
1997; 26 (supl. 2): 70 (streszcz.)
8. Badurski J. i wsp.: Cele i możliwości farmakoterapii choroby
zwyrodnieniowej stawów. Informator – Leki Współczesnej
Terapii w Polsce 2000, 2:39.
9. Badurski J.: Choroba zwyrodnieniowa stawów – aktualizacja ocen klinicznych. Nowa Medycyna 1996, 23:27.
10. Bensen W.G. i wsp..: Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclooxygenaze 2-inhibitor: a randomized controlled
trial. Mayo Clin.Proc.1999, 74:1095-1105.
11. Blotman F, Maheu E, Wulwik A, et al. Efficacy and safety of
avocado/soybean unsafonifiables in the treatment of symptomatic osteoarthritis of the knee and hip. A prospective, multicenter, three-month, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Rev Rhumat 1997; 64: 825-34.
12. Bolten W.W.: Scientific rationale for specific inhibition of COX
2. J. Rheumat. 1998, 51: 2-7.
13. Cannon G.W. i wsp.: Rofecoxib, a specific inhibitor of cyclooxygenase 2, with clinical efficacy comparable with that of
diclofenac sodium: results of a one-year, randomized, clinical
trial in patients with osteoarthritis of the knee and hip. Arthritis. Rheum. 2000, 43, 978-87.
14. Choquette D. i wsp.: Medical management of Osteoarthritis. w: Osteoarthritis. Clinical and Experimental Aspects.
Springer 1999: 356.
15. Clemett D, Goa K. Celecoxib: a reviewof its use in osteoarthritis, rheuma-toid arthritis, and acute pain. Drugs 2000;
59: 957-80.
16. Crofford L.J. i wsp.: Basic biology and clinical application of
cyclooxygenaze -2. Arthritis. Rheum. 2000, 43: 4-13.
17. Day R, Morrison B, Luza A, et al. A randomized trial of the
efficacy and tolerability of the COX-2 inhibitor rofecoxib vs
ibuprofen in patients with osteoarthritis. Arch Intern Med
2000; 160: 1781-7.
18. Dougados M, Devogelaer J, Annefeld M, et al. Recommendations for the registration of drugs used in the treatment of
osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1996; 55: 552-7.
19. Dreiser R.L.: A large randomised, placebo, controlled, double-blind study of glucosamine sulfate vs piroxicam and vs
their association on the kinetics of the symptomatic effect in
knee osteoarthritis. Rheum. Eur., 1997; 26 (supl. 2): 70
(streszcz.)
20. Felson D.T. et al.: Weight loss reduces the risk for symptomatic osteoarthritis in women: the Framingham study. Ann. Intern. Med. 1992, 116:535.
21. Fliciński J. i wsp.: Choroba zwyrodnieniowa stawów kolanowych i biodrowych – występowanie i czynniki ryzyka. Nowa
Medycyna 1998, 5: 34.
22. Frondoza C. Doniesienie na konferencji naukowo-szkoleniowej Reumatologiczne Dni Lubelskie. Baranów Sandomierski, 23-24.05.2003.
23. Gaffney K, Ledingham J, Perry J. Intra-articular triamcinolone hexacetonide in knee osteoarthritis: factors influencing
Nr 9/2007
the clinical response. Ann Rheum Dis 1995; 54: 379-81.
24. Gburek Z. Choroba zwyrodnieniowa stawów. W: Reumatologia. Red. S. Mackiewicz, I. Zimmermann-Górska. Wyd.
PZWL 1995; 215-24.
25. Griffin M, Piper J, Daugherty J, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer
disease in elderly persons. Ann Intern Med 1991; 114: 25763.
26. Henrotin Y, Labasse A, Jaspar J, et al. Effect ofthree avocado/soybean unsaponifiable mixtures on metaloproteinases,
cytokines and prostaglandin E2 production by human articular chonrocytes. Clin Rheumatol 1998; 17: 31-8.
27. Hochberg M.C. i wsp.: Gudelines for medical management
of osteoarthrits. Part I Osteoarthritis ofthe hip. Arthritis.
Rheum. 1995, 38: 1535.
28. Hochberg M.C. i wsp.: Gudelines for medical management
ofosteoarthrits. Part II Osteoarthritis ofthe knee. Arthritis.
Rheum. 1995, 38: 1541.
29. Hyick E, Heiman H, Skates S, et al. Acetaminophen and
other risk factors for excessive warfarin anticoagulation. JAMA
1998; 279: 657-62.
30. Jordan K.M i wsp.: EULAR recomendations: an evidence
based medicine approach to knee osteoarthritis. Ann. Rheum.
Dis. 2003 ,62, suppl1: OP0025.
31. Khayyal M, el-Ghazaly M. The possible „chondroprotective” effect of the unsaponifable constituents of avocado and
soya in vitro. Drugs Exp Clin Res 1998; 24: 41-7.
32. Knutson K, Lewold S, Lidgren L, et al. The Swedish knee
arthroplasty register. A nationwide study of 30 003 knees
1976-1992. Acta Orthop Scand 1994; 65: 375-86.
33. Largo R, Alvarez-Saria M, Diez-Orte-go I, et al. Glucosamine nnhibits IL-1b induced NFkB activation in human osteoarthritic chondrocytes. Osteoarthr Cartil 2003; 11: 290-8.
34. Lequesne M, Mery C, Samson M, Gerard P. Indexes of
severity for osteoarthritis of the hip and knee. Scand J Rheumatol 1987 (suppl.); 65: 85-9.
35. Lozada C.J., Altman R.D.: Management of osteoarthritis.
w: Arthritis and Allied Conditions, red.W.J.Koopman, Lippincot Williams and Wilkins, Philadelphia 2000: 2462264.
36. McAlindon T.F. i wsp.: Glucosamine and chondroityn for
treatment of Osteoarthritis: a systemic quality assessment and
meta-anałysis. JAMA 2000, 283: 1469.
37. Miltner O, Schneider U, Siebert C, et al. Efficacy of intraarticular hyaluronic acid in patients with osteoarthritis a prospective clinical trial. Osteoarthr Cartil 2002; 10: 680-6.
38. O«Reilly S, Muir K, Doherty M, et al. Effectiveness of home
exercise on pain and disability from osteoarthritis of the knee:
a randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 1999; 58:
15-9.
39. Pendleton A. et al.: EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the
Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis. 2000,
59:936.
40. Pujalte J, Lawore E, Ylescupides F. Double-blind clinical
evaluation of oral glucosamine sulphate in the basic treatment of osteoarthrosis. Curr Med Res Opin 1980; 7: 11014.
41. Qiu G.X., Gao S.N., Giacovelli G. i wsp.: Efficacy and safety
of glucosamine sulfate versus ibuprofen in patients with knee
osteoarthritis. Arzneimittelforschung, 1998; 48: 469-474
42. Ravaud P, Moulinier L, Giraudeau B, et al. Effects of joint
lavage and steroid injection in patients with osteoarthritis of
the knee: results of a multicenter, randomized, controlled trial.
Arthr Rheum 1999; 42: 475-82.
43. Rehman Q., Lane N.E.: Getting control of osteoarthritis
pain.An update on treatment options. Postgrad. Med. 1999,
106:127.
44. Rene J, Weinberger M, Mazzuca S, et al. Reduction of joint
pain in patients with knee osteoarthritis who have received
monthly telephone calls from lay personnel and whose medical
treatment regimens have remained stable. Arthr Rheum
1992; 35: 511-5.
45. Rovati L.C.: Clinical development of glucosamine sulfate as
selective drug in osteoarthritis. Rheum. Eur., 1997; 26 (supl.
2): 70 (streszcz.)
46. Singh G., Ramey D.R.: NSAID-induced gastrointestinal complications: the ARAMIS perspective-1997. J.Rheumatol.
1998, 25: 8-16.
47. Szczepański L.: Choroba zwyrodnieniowa stawów (osteoartoza). Reumatol. 2000, 38: 87-95.
48. Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Chondroitin sulphate: S/DMOAD (structure/disease modifying anti-os-teoarthritis drug) in the treatment of finger joint OA. Osteoarthr
Cartil 1998; 6 (suppl. A): 37-8.
49. Westacott C, Sharif M. Cytokines in osteoarthritis: mediators or markers of joint destruction? Semin Arthritis Rheum
1996; 25: 254-72.
50. Williams H, Ward J, Egger M, et al. Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-year study of treatment of
osteoarthrosis of the knee. Arthr Rheum 1993; 36: 1196206.
51. Wolfe F. i wsp.: Preference of nonsteroidal antiinflammatory
drugs over acetaminofen by rheumatic disease patients, a survey of 1,799 patients with osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and fibromyalgia. Arthritis. Rheum..2000, 9: 292-301.
52. Yeomans N, Tulassay Z, Juhasz L, et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal
antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1998; 338: 719-26.
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
15
Kaszel klasyfikacja i leczenie
KWAS FOLIOWY SK£ADNIK AKTYWNY KOSMETYKÓW
Nr 9/2007
Dr n. med. A. Gryglewski
Redaktorzy medyczni: Dennis Lee, MD i William C. Shiel Jr., MD, FACP, FACR
Zapalenia górnych dróg oddechowych są jednym
z najczęstszych powodów wizyt pacjentów w aptece.
Skłaniają do zastanowienia się, czy polecić odpowiedni preparat czy też zalecić poradę u lekarza? Jak uniknąć, groźnych dla życie i zdrowia pacjenta, powikłań?
Którzy pacjenci wymagają pilnej konsultacji specjalistycznej? Czy za często spotykanymi objawami nie kryje
się „poważna choroba”? Na odpowiedź farmaceuta ma
zaledwie kilka minut.
Zapalenia górnych dróg oddechowych są klasyfikowane w oparciu o anatomiczną lokalizację dominujących objawów:
– zapalenie nosogardła (rhinopharyngitis),
– zapalenie zatok przynosowych (sinusitis),
– zapalenie migadałków podniebiennych (tonsillitis),
– zapalenie gardła (pharyngitis),
– zapalenie ucha środkowego (otitis media).
Człowiek wdycha (i wydycha) dziennie w zależności od aktywności fizycznej i warunków zewnętrznych
15 do 20 tysięcy litrów powietrza. Zadaniem górnych
dróg oddechowych jest dostarczenie do płuc powietrza odpowiednio oczyszczonego (przefiltrowanego)
z cząsteczek stałych, nawilżone i ogrzane.
Dodatkowym mechanizmem oczyszczania dróg
oddechowych jest k aszel
aszel. Jest to swoisty odruch wyzwalany głównie przez pobudzenie tzw. punktów
kaszlowych, znajdujących się w oskrzelach, tchawicy,
krtani i nosogardzieli. Odruch kaszlowy może być
również wzbudzony przez impulsy płynące z samej
tkanki płucnej (obrzęk płuc, zastój w płucach), opłucnej (zapalenie opłucnej, złamanie żebra), przepony,
przewodu słuchowego zewnętrznego lub jamy brzusznej. Prawie wszystkie choroby płuc (astma, zapalenie
oskrzeli, zapalenie płuc, nowotwory płuc, ciała obce
w oskrzelach) wywołują kaszel. Impulsy tych receptorów przenoszone są do ośrodka kaszlu i tam, po
przekroczeniu określonego progu pobudliwości, wyzwalają odruch kaszlu.
Odruch kaszlowy rozpoczyna się głębokim wdechem, po którym następuje zamknięcie głośni. Drugim etapem jest sprężenie powietrza w płucach i drogach oddechowych (do około 100 mg Hg). Przy stale
zamkniętej głośni następuje skurcz mięśni oddecho-
16
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Rys. Fazy odruchu kaszlowego
wych. W pewnym momencie gwałtownie otwiera się
głośnia i powietrze z dużą prędkością wyrzucane jest
z płuc i oskrzeli do nosogardzieli, skąd następnie przez
otwarte usta na zewnątrz.
Jak już wspomniano, kaszel jest odruchem obronnym występującym w wielu różnych chorobach, głównie układu oddechowego. Ogólnie odróżniamy dwa
typy kaszlu:
1. Kaszel produktywny (wytwórczy, mokry, wilgotny) – z wykrztuszaniem.
2. Kaszel nieproduktywny (suchy) – bez wykrztuszania.
Kaszel produktywny jest korzystny, a nawet niezbędny – umożliwia bowiem usunięcie zanieczyszczonej, nagromadzonej wydzieliny oskrzelowej. Nie usunięcie tej wydzieliny może prowadzić do różnego rodzaju powikłań z zapaleniem płuc na czele. Bywa jednak, że skuteczność kaszlu jest niedostateczna – śluzu jest zbyt mało lub jest zbyt gęsty i lepki, więc nawet wielokrotne powtarzalne odruchy kaszlowe nie
mogą usunąć wydzieliny. Należy wówczas podawać
leki wykrztuśne – zwiększające wydzielanie śluzu
i zmniejszające jego gęstość (lepkość).
Kaszel nieproduktywny, nie dość, że bywa niekorzystny, to jeszcze może być niebezpieczny (np. po
złamaniu żebra lub operacjach brzusznych). Może
również powodować pękanie naczyń krwionośnych
w zmienionej śluzówce dróg oddechowych (haemoptysis), wlewy krwawe w spojówkach lub omdlenia. Jest
to sygnał ostrzegawczy skłaniający do poszukiwań
diagnostycznych. Kaszel suchy (nieproduktywny)
powinien być tłumiony (leczony) odpowiednimi lekami przeciwkaszlowymi.
Nr 9/2007
Leki przeciwkaszlowe – czyli leki tłumiące (hamujące) odruch kaszlowy i dzielimy je na:
– leki przeciwkaszlowe działające ośrodkowo,
– leki przeciwkaszlowe działające obwodowo.
przeciwkaszlowej ośrodka oddechowego i nie wywołują zaparcia. Nie upośledzają również czynności nabłonka migawkowego. Dekstrometrofan w dawce 40
mg działa nawet silniej niż kodeina w dawce 30 mg.
Ośrodk
owo działające leki przeciwk
aszlowe są
Ośrodkowo
przeciwkaszlowe
to leki hamujące ośrodek kaszlu. Wyróżnia się wśród
nich leki opioidowe (kodeina, dihydrokodeina, hydrokoden, normetadon, lewopropoksyfen, naskapina, dekstrometorfan i inne) i nieopioidowe (okseladyna, pentoksyweryna, pipazetat, eprazinon, butamirad).
Opioidowe leki przeciwkaszlowe działają silnie
i skutecznie przerywając odruch kaszlowy. Mają jednak podstawowe wady – mogą prowadzić do lekozależności i nadużywania (ze względu na działanie analgetyczne oraz euforyzujące), działają również hamująco na ośrodek oddechowy (mogą prowadzić do hipowentylacji i hipoksji). Niektóre z nich, na przykład,
kodeina działają zapierająco.
Ważne, korzystne własności przeciwkaszlowe posiadają dekstrometorfan oraz noskapina. Leki te nie
powodują na ogół uzależnienia, nie hamują w dawce
Wyk.1. Porównanie przeciwkaszlowych w³aciwoci
kodeiny i dekstrometorfanu w kaszlu prowokowanym.
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
17
Nr 9/2007
Wyk.2. Wp³yw kodeiny i dekstrometorfanu na czêstoæ
kaszlu u pacjentów z przewlek³ym kaszlem próba
podwójnie lepa, krzy¿owa
Nieopioidowe leki przeciwkaszlowe są lekami bezpiecznymi, lecz działającymi znacznie słabiej i nie zawsze są wstanie zahamować kaszel.
Lek
ami wykrztuśnymi nazywamy leki ułatwiająLekami
ce usunięcie wydzieliny zapalnej z dróg oddechowych.
Dzielimy je na:
– leki wykrztuśne działające na ośrodkowopobudzająco na ośrodek kaszlu (kofeina, doksopram,
lobelina); na ogół stosuje się je rzadko, najczęściej w słabych odruchach kaszlowych, głównie jako wspomagający lek z innymi lekami
działającymi obwodowo;
– leki wykrztuśne działające na obwodowozwiększające ilość wydzielanego śluzu i zwiększając
jego lepkość; umownie dzieli się je na:
– leki sekretoliczne – wydzielają płynny śluz
w oskrzelach, który łatwiej jest odkrztuszany w czasie kaszlu, wśród tych leków wyróżniamy (jodek potasowy, wodolowęglan sodowy, chlorek amonowy, gwajakol, gwajfezyna, olejki eteryczne, emetyna, saponiny, kwas
benzoesowy);
– leki mukolityczne – upłynniają wydzielinę
oskrzelową i zmniejszają lepkość śluzu rozrywając mostki siarczkowe łączące łańcuchy
Wyk.3. Szybkoæ dzia³ania trzech doustnych preparatów
przeciwkaszlowych (p<0,001)
18
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Wyk.4. Wp³yw gwajafenezyny na oczyszczanie wydzieliny oskrzelo-tchawicznej po inhalacji radioaerozolu
przez pacjentów z zapaleniem oskrzeli
cząstki śluzu oraz obniżając napięcie powierzchniowe (mesyna, acetylosysteina, tyloksapol).
Inną alternatywą leczenia kaszlu są leki pocho
pocho-dzenia roślinnego podawane w przypadku wielu chorób o łagodnym przebiegu. Leki te najczęściej w swoim składzie zawierają sprawdzone substancje leczniL ancetan
cze, np. wyciąg z babki lancetowatej (L
ancetan) lub
Noverban
wyciąg z dziewanny (Noverban
Noverban).Ich działanie wykrztuśne uzupełnione jest również o działanie przeciwzapalne i osłaniające.
Leki roślinne stanowią cenne uzupełnienie klasycznej terapii chorób układu oddechowego. Ze względu
na nawracający ich charakter, leki te, oferujące szeroki
wachlarz preparatów, zajmują w pulmonologii praktycznej należne im miejsce. Dodatkowym argumentem za ich stosowaniem przemawia fakt dobrej tolerancji i znikomych objawów ubocznych. Warto więc
sięgać do tych sprawdzonych preparatów.
PIMIENNICTWO U AUTORA
Zasady prawid³owego mycia i dezynfekcji r¹k
Nr 9/2007 homeostazy oksydacyjnej hepatocytów...
Zak³ócenie
Principles of proper hands washing and disinfection
dr n. med. Robert D. Wojtyczka1,2, dr n. biol. Ma³gorzata Kêpa1, dr n. biol. Danuta Idzik1,
dr n. przyr. Jerzy Pacha1, prof. nadzw. AM
1
Katedra i Zak³ad Mikrobiologii Wydzia³u Farmaceutycznego z Oddzia³em Medycyny Laboratoryjnej
w Sosnowcu, l¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach, ul. Jagielloñska 4, 41 - 200 Sosnowiec
2
Zespó³ Kontroli Zaka¿eñ Szpitalnych, Szpital Miejski nr 1 w Sosnowcu, ul. Zegad³owicza 4,
41 - 200 Sosnowiec
Kierownik Katedry i Zak³adu: dr n. przyr. Jerzy Pacha1, prof. nadzw. AM
Streszczenie
Skóra rąk jest zanieczyszczona różnymi drobnoustrojami. Mycie rąk stanowi najważniejszą metodę w zapobieganiu rozprzestrzenianiu się drobnoustrojów kolonizujących skórę.
W trakcie mycia i dezynfekcji, flora naturalna rąk
nie jest eliminowana, a jedynie ulega redukcji dlatego, że tylko niewielka liczba obecnych w skórze bakterii wydostaje się na jej powierzchnię przez pory
otwarte podczas mycia. Liczbę drobnoustrojów stanowiących florę przejściową można zmniejszyć od
100 do 100-tysięcy razy, stosując techniki zmywania
skóry rąk wodą z mydłem, mydłem z detergentem
lub dodatkiem środka antyseptycznego.
W zależności od wymagań stanu czystości rąk
wybiera się jedną z trzech technik ich mycia: zwykłe, higieniczne i chirurgiczne mycie rąk.
W przedstawionej pracy przekazano zasady zwykłego, higienicznego i chirurgicznego mycia rąk oraz
przyczyny zaniedbań aseptyki rąk.
Abstract
Skin of hands is contaminated with different
microorganisms. Hands washing is the most
important way to prevent dissemination of
microorganisms growing on the skin. During
washing and disinfection natural microflora of
hands is not eliminated but reduced because only
a small number of bacteria occuring in skin, escape
to the surface, through pori, during washing.
Numer of microorganisms, forming transient flora,
can be reduced from 100 to 100 000 times, by
washing with water and soap, soap with detergent
or by antiseptic substance.
To meet the requirement of cleanliness one
metod of washing is chosen: ordinary, higienic or
surgical. In our paper we present all 3 methods of
hands washing and causes of negligence of hands
aseptics.
S³owa kluczowe:
higiena rąk, flora naturalna skóry rąk.
Key words:
hands hygiene, natura flora of hands skin,
Mycie rąk stanowi najważniejszą metodę w zapobieganiu rozprzestrzenianiu się drobnoustrojów kolonizujących skórę.
W wielu placówkach opracowano standardy postępowania związane z myciem i antyseptyką rąk.
Mimo szczegółowo wypracowanych metod nadal istnieją rażące nieprawidłowości w ich zastosowaniu, dotyczące zarówno sposobu ich wykonania, jak i czasu
poświęconego na mycie czy dezynfekcje.
Zdecydowana większość zakażeń w placówkach
służby zdrowia przenoszona jest przez sprzęt, narzędzia i ręce, dlatego poprzez zachowanie odpowiedniej higieny można liczbę tych zakażeń ograniczyć.
Trzeba tylko pamiętać, że regularne i prawidłowo wykonane mycie rąk jest nie tylko podstawowym, ale
i najważniejszym sposobem w ograniczaniu rozprzestrzeniania się chorób zakaźnych, przenoszonych zarówno w sposób bezpośredni tzn. pomiędzy osobami, jak i pośredni od osób do środowiska [1].
Skóra rąk jest zanieczyszczona różnymi drobnoustrojami. Ich rodzaj i liczba zależy od klimatu, płci,
wieku, rodzaju wykonywanej pracy, wilgotności i pH
skóry, jej pielęgnacji, a także od właściwości osobniczych. Organizm wytwarza jednak szereg mechanizmów chroniących skórę przed szczepami patogennymi, takich jak: wytwarzanie przez florę naturalną
substancji o właściwościach antybiotycznych, antagonizm pomiędzy drobnoustrojami stanowiącymi florę naturalną i przejściową, produkcja lipidów skóry,
czy odpowiednia regulacja jej wilgotności ograniczaFarmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
19
jąca kolonizację przez bakterie Gramujemne i grzyby
z rodzaju Candida [2,3,4].
Florę drobnoustrojową skóry, można podzielić na
florę stałą (naturalną) i florę przejściową [3,5,6].
Jako florę stałą, określamy własną, trudną do usunięcia, typową florę bakteryjną występującą w głębszych warstwach i szczelinach skóry, głównie w mieszkach włosowych, gruczołach łojowych i potowych.
Stanowi ona element ochronny i jest konkurencyjna
dla szczepów patogennych. Flora ta rzadko wywołuje
zakażenia z wyjątkiem infekcji u pacjentów chirurgicznych lub poddanych innym inwazyjnym procedurom
(np. wkłucia dożylne, wszczepy).
Ogólna liczba drobnoustrojów na rękach personelu medycznego określana jest pomiędzy 3,9 x 104 do
4,6 x 106 [4]. W florze tej dominują gatunki Staphylococcus epidermidis (64,3%) i Staphylococcus hominis oraz inne koagulazoujemne gronkowce (około 16
gatunków) w liczbie 103-105 cfu/cm2 u 90% ludzi
(cfu-ang. colony forming unit – jednostek wzrostowych). Ponadto występują bakterie z rodzaju Propionibacterium spp., Peptostreptococcus spp,. Corynebacterium spp, Micrococcus spp. i Enterococcus faecalis.
Spośród grzybów najważniejszym przedstawicielem
flory stałej jest Pityrosporum (Malassezia). Wirusy
zwykle nie występują [2,4].
W trakcie mycia i dezynfekcji, flora naturalna rąk
nie jest eliminowana, a jedynie ulega redukcji dlatego, że tylko niewielka liczba obecnych w skórze bakterii wydostaje się na jej powierzchnię przez pory
otwarte podczas mycia [2,5,6,7].
Za florę przejściową, uważa się drobnoustroje kolonizujące powierzchnie skóry bez namnażania się,
a ich rodzaj i ilość jest ściśle uzależniona od zanieczyszczenia środowiska, z którym kontaktują się ręce.
Flora ta łatwo może być przeniesiona ze środowiska
na skórę rąk, jak i odwrotnie, a każde uszkodzenie
skóry lub zwiększona potliwość przyczynia się do
zwiększonej kolonizacji. Do flory przejściowej należy
większość drobnoustrojów odpowiedzialnych za zakażenia krzyżowe.
Florę przejściową stanowią zarówno bakterie, grzyby, jak i wirusy. Spośród bakterii i grzybów do flory
przejściowej należą ziarenkowce Staphylococcus aureus, pałeczki niefermentujące Pseudomonas aeruginosa
i Acinetobacter spp., pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae, takie jak: Escherichia coli, Klebsiella spp. i Salmonella spp. oraz drożdżaki Candida spp. [2,4,6,8,9].
Wśród wirusów na szczególną uwagę zasługują Rotawirusy i Rhinowirusy [4].
Liczbę drobnoustrojów stanowiących florę przejściową można zmniejszyć od 100 do 100-tysięcy razy,
20
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
stosując techniki zmywania skóry rąk wodą z mydłem,
mydłem z detergentem lub dodatkiem środka antyseptycznego [2].
Mycie rąk pozwala na mechaniczne usuwanie drobnoustrojów znajdujących na powierzchni skóry i zapobiega ich przenoszeniu, o ile zastosowano skuteczną technikę i przestrzegano ogólnych zasad dotyczących higieny rąk (krótko obciąć paznokcie, nie używać sztucznych paznokci, nie wycinać skórek, nie zakładać obrączek, pierścionków, bransoletek i zegarka,
zabezpieczać zranienia wodoodpornym opatrunkiem)
[1,3,7,10].
W zależności od wymagań stanu czystości rąk
wybiera się jedną z trzech technik ich mycia: rutynowe, higieniczne i chirurgiczne mycie rąk.
Rutynowe (zwykłe, klasyczne, socjalne) mycie rąk
zapewnia codzienną ich czystość. Ma na celu usunięcie widocznych zanieczyszczeń i redukcję flory przejściowej mniej więcej o 60-90% [1,3,8,11]. Podczas
mycia używa się zwykłego (nieantyseptycznego) mydła, najlepiej w płynie w ilości wystarczającej do otrzymania piany, które nanosi się na zmoczoną skórę rąk
i nadgarstków. Rutynowe mycie przeprowadza się,
przez co najmniej 10-15 sekund, energicznie pocierając ręce i następnie starannie spłukując je pod bieżącą wodą, przez następne 10-15 sekund. Po spłukaniu ręce należy osuszyć używając papierowych ręczników. Klasyczne mycie rąk stosujemy: przed jedzeniem,
piciem lub przygotowywaniem posiłków, po wyjściu
z toalety, po powrocie do domu, po kontakcie ze zwierzętami, po jakichkolwiek czynnościach porządkowych,
po pracy i zawsze kiedy ręce są brudne, a w przypadku personelu medycznego dodatkowo przed wszystkimi rutynowymi pracami w oddziale i po ich zakończeniu [5,3,6,8,10].
Mycie higieniczne i chirurgiczne, stosowane jest
głównie w placówkach służby zdrowia i różni się od
mycia rutynowego tym, że stosuje się znormalizowane procedury, a do mycia używa się środków antyseptycznych [1]. Higieniczne mycie rąk eliminuje florę
przejściową i w niewielkim stopniu redukuje florę
stałą, do ilości nie zagrażającej zakażeniem rany w przypadku uszkodzenia rękawic [3,10]. Mycie chirurgiczne także eliminuje florę przejściową, ale dodatkowo
w znacznym stopniu, redukuje florę stałą [3].
Do higienicznego mycia rąk stosuje się antyseptyczny preparat do mycia. Powierzchnię rąk i nadgarstków myje się pod bieżąca wodą z dodatkiem 3-5 cm3
detergentu i środka odkażającego przez co najmniej
20-30 sekund, energicznie wcierając wytworzoną pianę. Następnie, ręce należy spłukać pod bieżącą wodą
przez 10-15 sekund i wysuszyć za pomocą jednora-
Nr 9/2007
zowego ręcznika papierowego. Powoduje to 1000krotną redukcję liczby drobnoustrojów [3,5,8,10].
Najbardziej skutecznymi środkami do higienicznego
mycia rąk są detergenty z dodatkiem poliwinylopirolidonu lub alkoholowe roztwory środków dezynfekujących, z jodem lub chlorheksydyną [3,5,10].
Alternatywną metodą dezynfekcji rąk jest użycie
3-5 cm3 szybko działającego środka antyseptycznego
(np. alkoholowego zawierającego dodatkowo glicerol
w celu zapobiegania nadmiernemu wysuszaniu rąk)
i wcieranie go przez około 20-30 sekund, aż do wyschnięcia [2,5,8]. Alkoholowe środki do wcierania
wymagają jednak, by zabrudzone ręce zostały najpierw
umyte wodą z mydłem w celu usunięcia widocznych
zabrudzeń [8]. Zastosowanie metody wcierania jest
możliwe do wykonania 10-20 razy w ciągu dnia pracy, bez widocznych skutków ubocznych [2].
Higieniczne mycie rąk stosujemy zawsze przed i po
wykonaniu różnych procedur klinicznych, takich jak
np. opatrzenie rany, założenie cewnika naczyniowego
lub moczowego, przed i po opróżnianiu worka na
mocz. W czasie ognisk epidemicznych, po każdym
kontakcie z krwią i innymi płynami ustrojowymi,
przed ubraniem sterylnych rękawic i po ich ściągnięciu, po potencjalnym skażeniu lub podejrzeniu zanieczyszczenia rąk drobnoustrojami, przez np. kontakt z brudną bielizną, przed opuszczeniem izolatki,
przed i po kontakcie z pacjentem (zwracając szczególną uwagę na pacjentów z immunosupresją) oraz przed
zmianą miejsca pielęgnacji u pacjenta [3,5,8,10].
Chirurgiczna dezynfekcja rąk ma na celu szybką,
całkowitą eliminację flory przejściowej i znaczną redukcję flory stałej oraz utrzymanie niskiego poziomu
drobnoustrojów na skórze rąk, w ciągu co najmniej 3
godzin po nałożeniu jednorazowych rękawic ochronnych [1]. Chirurgiczne mycie rąk powinno być przeprowadzone za pomocą preparatów dwufazowych
o przedłużonym działaniu, takich jak alkoholowy roztwór chloheksydyny (np. 70% roztwór izopropanolu
z dodatkiem 0,5% chlorheksydyny) [2,5].
Zaleca się by chirurgiczne mycie rąk przeprowadzone było 2-etapowo. W pierwszym etapie zastosować można mydło płynne lub detergent z antyseptykiem w ilości około 5 cm3 przez 5 minut i następnie
spłukać wodą, a w drugim etapie zastosować 2-krotnie około 5 cm3 alkoholowego preparatu antyseptycznego przez około 5 minut chyba, że producent preparatu zaleca inaczej [1,2].
Chirurgiczna dezynfekcja rąk metodą wcierania,
zgodnie z normami europejskimi, powinna przebiegać dwustopniowo (tzn. procedurę należy powtórzyć)
łącznie przez 3-5 minut. Metoda ta polega na wciera-
niu środków antyseptycznych o aktywności bakteriobójczej przedłużonej do kilku godzin.
Mycie chirurgiczne obejmuje skórę rąk, nadgarstków i przedramion, aż do zgięcia łokciowego [1,5].
Stosowanie szczotek jednorazowych jałowych, proponowane jest tylko do pierwszej antyseptyki w ciągu dnia, aby ograniczyć możliwość uszkodzenia skóry, większe jej rozpulchnienie i wydostawanie się na
powierzchnie drobnoustrojów z głębszych warstw
skóry. Późniejsze stosowanie szczotek, zalecane jest
tylko do czyszczenia paznokci [1,2].
Używane szczotki powinny być jednorazowego
użytku, sterylne, miękkie, najlepiej z gąbką nasączoną płynem myjąco-dezynfekującym.
Zasadniczą wadą w stosowaniu szczotek jest powstawanie w trakcie ich używania aerozoli, co przyczynia się do rozprzestrzeniania zanieczyszczeń i drobnoustrojów [1].
W celu kontroli skuteczności czystości mikrobiologicznej i jakości mycia rąk najlepiej wykonać badanie mikrobiologiczne zarówno jakościowe, jak i ilościowe. Do badań tych użyć można metody odcisków
przy użyciu płytek agarowych z meniskiem wypukłym
lub za pomocą wymazów przy użyciu jałowych szablonów.
Zaletą metody odciskowej jest jej prostota – płytkę z agarem przykłada się bezpośrednio na powierzchnie rąk przez 10 sekund stosując odpowiedni nacisk,
a następnie próbkę przesyła się do pracowni mikrobiologicznej w celu oceny ilościowej i jakościowej.
Dodatkowo podłoża stosowane do tej metody w swoim składzie zawierają już inhibitory środków dezynfekcyjnych, takich jak np. aldehydów, chlorheksydyny, czwartorzędowych zasad amonowych, heksachlorofenu czy rodników fenolowych.
Zgodnie z Dryft European Standard (CEN/TC 243/
WG2 z 1993 roku) na podstawie badań ilościowych
metoda tą ocenić można stopień ryzyka związanego
z badaną powierzchnią, który przedstawia się następująco:
niski poziom ryzyka
do 10 cfu/100cm2
średni poziom ryzyka
do 100 cfu/100cm2
wysoki poziom ryzyka
do 1000 cfu/100cm2
bardzo wysoki poziom ryzyka powyżej 1000 cfu/100cm2
W przypadku zastosowania drugiej metody, napotyka się jednak na wiele trudności. Metoda wymazów wymaga dużej pracochłonności. Po nałożeniu
szablonu z odpowiednimi otworami -1cm średnicy –
każdy opuszek palca należy przetrzeć jałowym gazikiem zwilżonym w płynie Ringera lub w soli fizjologicznej około 10 razy. Następnie gaziki z pobranym
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
21
materiałem umieścić należy w 10 cm3 płynu Ringera
lub soli fizjologicznej i przesłać do pracowni mikrobiologicznej w celu dalszej analizy.
Metoda ta oprócz swojej pracochłonności nie przewiduje inaktywacji środków stosowanych w antyseptyce. Przy zastosowaniu tej metody w analizie wyników przyjmuje się następujące kryteria:
ręce czyste – ogólna liczba drobnoustrojów do 1000 cfu
zanieczyszczenie dopuszczalne – 1000 -10 000 cfu
zanieczyszczenie niedopuszczalne – ogólna liczba drobnoustrojów powyżej 10 000 cfu.
Oprócz przeprowadzanych badań ilościowych z wyizolowanych drobnoustrojów wykonać należy badania identyfikacyjne. Mikrobiologiczną czystość rąk
dyskwalifikuje wykrycie na rękach jakiegokolwiek szczepu patogennego [3].
Na koniec należy zwrócić uwagę na pojawiającą się,
co roku, na rynku dużą liczbę nowych preparatów
antyseptycznych. Ich różnorodny skład sprawia, że
pomimo takiej samej zawartości środka antyseptycznego, nie wykazują one jednakowej skuteczności. Zaleca się dlatego, przed wprowadzeniem nowego środka, ocenę jego skuteczności w badaniach mikrobiologicznych oraz używanie tylko zarejestrowanych preparatów [1,8].
Zgodnie z wymaganiami norm europejskich, preparaty stosowane do chirurgicznego mycia rąk, powinny w ciągu 5 minut redukować 1000- krotnie liczbę drobnoustrojów występujących na skórze, a ich
niski poziom powinien być utrzymywany przez co
najmniej 3 godziny w przypadku osłonięcia rąk za
pomocą rękawic ochronnych. [1].
Handlowe preparaty antyseptyczne powinny odpowiadać odpowiednim wymaganiom tzn: powinny posiadać działanie bakteriobójcze, bakteriostatyczne, przeciw szczepom MRSA, VISA, VRE, ESBL(+), wykazujące aktywność przeciwprątkową i przeciwwirusową
(HBV). Ich działanie bójcze powinno być przedłużone
do 2-3 godzin po użyciu. Muszą posiadać odpowiednie pH (5,5 – 7), gęstość (0,8-1,0 g/cm3) czy lepkość
(1-1,28 P/s). Ich zawartość powinna być uzupełniona
o środki pielęgnacyjne. Preparaty handlowe powinny
posiadać także właściwości myjące, nie powinny drażnić i wysuszać skóry (możliwość użycia do 20 razy dziennie) nie powinny posiadać barwy, być klarowne i trwałe w temperaturze pokojowej 2-3 lata, a także posiadać
odpowiednie, wymagane certyfikaty [2].
W przypadku zagrożenia epidemicznym wystąpieniem zakażeń odpowiednia higiena rąk i stosowanie rękawiczek ochronnych stanowi główną metodę zapobiegawczą krzyżowemu przenoszeniu się drobnoustrojów.
22
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
Za główne przyczyny zaniedbań aseptyki rąk, według badań wieloośrodkowych, uważa się brak czasu,
nadmiar pracy, lekceważenie kontaminacji skóry rąk
różnymi drobnoustrojami, stosowanie nieodpowiednich środków antyseptycznych, zbyt krótkie ich użycie
lub zastosowanie zbyt małej objętości, brak przeszkolenia oraz wewnętrznych programów higieny rąk [2].
Dlatego w każdej placówce leczniczej, w której
wykonywane są zabiegi diagnostyczne, zabiegi lecznicze lub wykonywane są czynności wymagające odpowiedniego stanu higieny rąk powinny przy pomocy
osób przeszkolonych w danej dziedzinie zostać opracowane i zastosowane odpowiednie instrukcje dotyczące mycia i dezynfekcji rąk.
Coraz częściej zaleca się także zastępowanie w praktyce klinicznej, higienicznego mycia rąk przez dezynfekcje rąk, co jest wystarczające dla zabezpieczenia
przed przeniesieniem się drobnoustrojów pomiędzy
pacjentami, a także skutecznie przeciwdziała szerzeniu się zakażeń szpitalnych [7].
Artykuł przygotowany w ramach materiałów szkoleniowych do kursu specjalizacyjnego dla magistrów
farmacji z tematu „strategie higieny szpitalnej”
LITERATURA:
1. Tyski S.: Mycie oraz dezynfekcja rąk przed operacjami chirurgicznymi. Zakażenia, 2004, 2, 69-74.
2. Muszyński Z.: Rola zabiegów antyseptycznych w dekontaminacji skóry rąk personelu medycznego. Zakażenia, 2002, 1-2,
54-56.
3. Bober B., Fleicher M.: Higiena rąk w warunkach szpitalnych.
Polskie Towarzystwo Pielęgniarek Epidemiologicznych, Warszawa, 1999, 4-28.
4. Kampf G., Kramer A.: Epidemiologic Background of Hand
Hygiene and Evaluation of the Most Important Agents for
Scrubs and Rubs. Clin. Mircobiol Rev., 2004, 14 (4), 863-893.
5. Olszewski P., Pietrys D., Heczko P. i wsp.: Znaczenie dezynfekcji rąk w praktyce lekarskiej. Zakażenia, 1997, 1, 14-19.
6. I Międzynarodowy Tydzień Kontroli Zakażeń, Materiały szkoleniowe, 2000, 21-27.
7. Pawińska A., Piegdoń G.: Higiena rąk w warunkach szpitalnych – higieniczne mycie rąk, czy tylko dezynfekcja?: Piel.
Epidemiol. 2005, 2 (21), 19-21.
8. Damani N.: Praktyczne metody kontroli zakażeń. Polskie Towarzystwo Zakażeń szpitalnych, 1999, Kraków, 183-189.
9. Weil D.C., Chou T., Arnow P.M.: Prevalence of Gram – Negative Bacilli in Nares and on Hands of Pharmacy Personel: Lack
of Effect of Occupational Exposure to Antibiotics. J. Clin. Microbiol., 1984, 20 (5), 933-935.
10. Dierżanowska D., Jeliaszewicz J.. Zakażenia szpitalne, a-medicapress, 1999, Bielsko-Biała.
11. Girou E., Loyeau S., Legrandt P., Oppein F., Brun-Buisson Ch.:
Effcacy of handrubbing with alcohol based solution versus
standard handwashing with antiseptic soap: randomised clinical trial. BMJ, 2002, 325, 1-5.
Niedocinienie ortostatyczne
Zak³ócenie
Osteoporoza
Orthostatic hypotension
Tadeusz Mandecki
Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 7
l¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach
Górnol¹skie Centrum Medyczne
Prof. dr hab. med. Tadeusz Mandecki
Streszczenie
Niedociśnienie ortostatyczne jest związane z nieprawidłową reakcją naczynioruchową wywołaną
pionizacją. Może ono przebiegać bezobjawowo lub
powodować objawy związane z niedokrwieniem
mózgu. Omówiono jego patofizjologię. Powodować
je mogą: 1) czynniki neurogenne, 2) czynniki niezwiązane z zaburzeniami w systemie nerwowym
(hypowolemia, niewydolność serca, zaleganie krwi
w żyłach) oraz 3) czynniki jatrogenne (stosowane
leki). Rokowanie zależy od przyczyny je wywołującej. Podano niefarmakologiczne i farmakologiczne
sposoby jego leczenia.
Abstract
Orthostatic hypotension is caused by abnormal
vasomotoric reaction during standing. It may be
asymptomatic or may induce the symptoms due to
cerebral ischemia. The pathophysiology was
discussed. Orthostatic hypotension may be
classified as: 1) neurogenic, 2) non-neurogenic
(hypovolemia, cardiac pump failure, venous
pooling) or 3) iatrogenic (caused by medication).
The prognosis depends on underlying causes. The
methods of non-pharmacologic and pharmacologic
treatment were reviewed.
S³owa kluczowe:
niedociśnienie ortostatyczne, zaburzenia autonomicznego systemu nerwowego, hypowolemia, niewydolność
serca, zaleganie krwi żylnej.
Key words:
orthostatic hypotension, autonimic nervous system
disorders, hypovolemia, cardiac pump failure, venous
pooling.
Utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi
jest jednym z zasadniczych elementów zapewnienia
homeostazy organizmu. Decyduje ono bowiem o przepływie krwi przez poszczególne narządy. Ciśnienie
krwi w tętnicach ulega ciągłym zmianom zależnym
od szeregu czynników takich jak aktywność fizyczna
i umysłowa, wiek, sposób odżywiania, sytuacje stresowe i emocjonalne, współistnienie różnych stanów
chorobowych czy przyjmowanie leków. Zmiany te regulowane są przez precyzyjny system wzajemnie powiązanych ze sobą ujemnych sprzężeń zwrotnych.
Właściwa regulacja ciśnienia tętniczego ma na celu
zapewnienie dopływu krwi ważnych dla życia narządów.
Zasadniczymi ogniwami mechanizmu regulującego ciśnienie tętnicze jest objętość minutowa serca
i opór obwodowych naczyń krwionośnych. W regulacji obu tych czynników istotną rolę odgrywa autonomiczny układ nerwowy i objętość krwi krążącej (wolemia). Wolemia jest uzależniona od czynności nerek
w zakresie regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej,
na którą maja wpływ czynniki nerwowe i humoralne.
Pierwsze miejsce wśród nich zajmuje układ renina –
angiotensyna - aldosteron. Ważną rolę w kształtowaniu oporu obwodowych naczyń krwionośnych odgrywa śródbłonek naczyń wytwarzający z jednej strony
substancje rozszerzające naczynia (tlenek azotu, prostacykliny, bradykinina), z drugiej zaś strony związki
o działaniu wazokonstrykcyjnym (endotelina, tromboksan).
O ile wartości ciśnienia krwi, pozwalające na rozpoznanie nadciśnienia tętniczego zostały precyzyjnie
określone (według VII wytycznych JNC – Joint National Commitee on Prevention, Detection, Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure z 2003r, prawidłowe ciśnienie tętnicze nie powinno przekraczać 120
mm Hg dla ciśnienia skurczowego i 80 mm Hg dla
ciśnienia rozkurczowego), to nie ma takich dokładnych ustaleń odnośnie niedociśnienia tętniczego. Tolerancja niskiego ciśnienia tętniczego jest bowiem
indywidualnie różna (1,4,6,10). Wiadomo, że szereg
zupełnie zdrowych osób ma ciśnienie tętnicze niższe
niż przeciętna dla ich wieku i nie odczuwa przy tym
żadnych dolegliwości. Jest to częstym zjawiskiem
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
23
u osób zaadaptowanych do wysiłku fizycznego (np.
wyczynowi sportowcy) (1,10). Pojęcie niedociśnienia
tętniczego jest zatem pojęciem względnym
i powinno odnosić się do osób, u których niskie ciśnienie tętnicze powoduje objawy niedokrwienia
mózgu (zawroty głowy, mroczki przed oczyma, zaburzenia równowagi, czy zasłabnięcia) (1,4,6,10). Najczęściej ma to miejsce wówczas gdy ciśnienie skurczowe jest niższe od 90 mm Hg, a rozkurczowe od
60 mm Hg. Objawy niedociśnienia tętniczego mogą
też występować przy wyższych wartościach, wówczas
gdy dochodzi do nagłego spadku ciśnienia większego
niż 30% w stosunku do wartości wyjściowych
(1,4,5,6,10). Narażeni są na to szczególnie ludzie
starsi ze zmianami miażdżycowymi tętnic mózgowych
(1,9,11,14). Sytuacja taka dotyczyć może także chorych z nadciśnieniem tętniczym.
Gdy do znacznego spadku ciśnienia tętniczego
dochodzi w sposób nagły, spowodowane tym niedokrwienie ważnych dla życia narządów może stwarzać
zagrożenie życia. W tabeli I zestawiono najważniejsze
czynniki odpowiedzialne za nagły spadek ciśnienia
tętniczego. Wszystkie wymienione w niej sytuacje
wymagają natychmiastowej interwencji.
Czynniki odpowiedzialne za nagły spadek ciśnienia tętniczego:
– krwotok
– odwodnienie (biegunki wymioty)
– rozległe oparzenia
– wstrząs
– niewydolność nadnerczy (przełom nadnerczowy)
– ciężkie zakażenia (posocznica)
Najczęściej spotykaną w praktyce lekarskiej postacią niedociśnienia tętniczego jest niedociśnienie ortostatyczne. Według kryteriów zaproponowanych
przez A.A.S. (American Autonomic Society) i AAN
(American Academy of Neurology) w roku 1996 niedociśnienie ortostatyczne rozpoznaje się wówczas, gdy
w ciągu 3 minut od przyjęcia postawy stojącej dochodzi do spadku ciśnienia skurczowego o co najmniej 20 mm Hg, a ciśnienia rozkurczowego o co
najmniej 10 mm Hg (2). Niedociśnienia tętniczego
nie należy traktować jako odrębnej jednostki chorobowej. Jest ono raczej objawem zaburzonej regulacji
ciśnienia tętniczego spowodowanej różnymi czynnikami.
Fizjologicznie stres grawitacyjny jaki stwarza nagła pionizacja powoduje gromadzenie się około 300800 ml krwi w naczyniach żylnych kończyn dolnych.
Wywołuje to przejściowy spadek powrotu żylnego i ob-
24
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
jętości minutowej serca prowadzący do krótkotrwałego obniżenia ciśnienia tętniczego. Natychmiastowe
pobudzenie baroreceptorów łuku aorty i kłębuszków
szyjnych powoduje aktywację autonomicznego układu współczulnego i wzrost stężenia katecholamin we
krwi. Prowadzi to do zwężenia naczyń tętniczych i żylnych, przyśpieszenia częstości pracy serca i wzrostu
kurczliwości mięśnia sercowego. W efekcie wzrasta
objętość minutowa serca i opór obwodowy, co podnosi ciśnienie tętnicze. Zahamowanie nerwu błędnego dodatkowo przyspiesza rytm serca. Dłuższa pionizacja pobudza układ renina – angiotensyna – aldosteron, a także powoduje wzmożone wydzielanie hormonu antydiuretycznego. Skutkuje to retencją sodu
i wody oraz wzrostem objętości krwi krążącej. (1,48,10,12 )
Jeżeli przedstawione powyżej mechanizmy regulacyjne chroniące przed stresem grawitacyjnym zawodzą, dochodzi do niedociśnienia ortostatycznego. (1,48,10)
Spowodowane nim niedokrwienie mózgu może być
powodem występowania objawów takich jak zawroty
i bóle głowy, mroczki przed oczami, zaburzenia widzenia, zaburzenia równowagi czy zasłabnięcia, a nawet utraty przytomności (omdlenie ortostatyczne).
U chorych zaawansowaną chorobą wieńcową niedociśnienie ortostatyczne może być powodem pojawienia się przy nagłej pionizacji bólów dławicowych.
Niedociśnienie ortostatyczne może być:
1) pochodzenia neurogennego,
2) zależeć od czynników nie związanych z zaburzeniami w systemie nerwowym lub
3) być wywołane jatrogennie (stosowanie leków).(1,5,6,10).
Klasyfikację niedociśnienia ortostatycznego
uwzględniająca jego etiologię przedstawiono w tabeli.
W niedociśnieniu ortostatycznym o etiologii neurogennej zmiany w systemie nerwowym dotyczyć mogą
mózgu, rdzenia kręgowego, nerwów obwodowych czy
autonomicznego układu nerwowego. Prowadzą one
do przerwania lub upośledzenia czynności łuku odruchowego warunkującego prawidłową reakcję baroreceptorów, w efekcie czego dochodzi do upośledzenia prawidłowej reakcji współczulnej na pionizację.
W każdym więc przypadku niedociśnienia ortostatycznego pochodzenia neurogennego mamy do czynienia
z zaburzoną czynnością autonomicznego układu nerwowego. U niektórych chorych poza niedociśnieniem
występują również i inne objawy dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego: zaburzenia potliwości, atonia pęcherza i jelit, impotencja, zmniejszenie
wydzielania śliny i łez, rozszerzenie źrenic, zaburzenia akomodacji. Jeśli u chorego niedociśnieniem ortostatycznym nie udaje się znaleźć jego przyczyny
mówimy o niedociśnieniu ortostatycznym samoistnym (idiopatycznym) (1,4-6, 8, 10,15).
Wśród czynników niezależnych od zaburzeń w systemie nerwowym prowadzących do niedociśnienia
ortostatycznego istotną rolę odgrywa hipowolemia.
Najczęstsze przyczyny jej występowania zestawiono
w tabeli I.
Do niedociśnienia ortostatycznego dochodzić może
także z przyczyn kardiologicznych. Prowadzić mogą
do niego wszystkie choroby serca (patrz tabela I),
w wyniku których zaburzona czynność komór powoduje zmniejszenie objętości wyrzutowej serca.
Czynniki powodujące zaleganie krwi w łożysku
żylnym kończyn dolnych i dolnej części tułowia ułatwiają powstawanie niedociśnienia ortostatycznego.
Tabela I. Przyczyny niedociśnienia ortostatycznego.
26
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
Wymienić tu należy:
– przedłużony pobyt w łóżku (zwłaszcza ludzi
starszych),
– długie przebywanie w pozycji stojącej,
– przegrzanie (dłuższa ekspozycja na upał, gorąca kąpiel),
– spożycie dużego objętościowo posiłku,
– wysoka gorączka,
– konsumpcja alkoholu,
– duży wysiłek fizyczny (1,4,6,9,10)
Jedną z najczęstszych przyczyn niedociśnienia
ortostatycznego jest stosowanie leków. Lista leków
mogących je wywołać jest bardzo długa. Najważniejsze z nich umieszczono w tabeli I. Jeśli przyczyna niedociśnienia ortostatycznego jest trudna do ustalenia
zawsze należy brać pod uwagę jego pochodzenie jatrogenne. Gdy objawy niedociśnienia ortostatyczne-
Nr 9/2007
go pojawiają się bezpośrednio po zastosowaniu jakiegoś leku, związek przyczynowy niedociśnienia z jego
podawaniem nie powinien raczej budzić wątpliwości. Wystąpienie niedociśnienia po dłuższym podawaniu leku, nie wyklucza możliwości, że może on być
choć częściowo odpowiedzialny za jego powstanie.
U niektórych chorych możemy bowiem mieć do czynienia bezobjawowym lub łagodnym, skąpoobjawowym niedociśnieniem, które może ujawniać lub nasilać zastosowany lek (1,6,9,10,13,). Jeśli niedociśnienie ortostatyczne ma związek z podawanym lekiem,
należy natychmiast przerwać jego podawanie, chyba
że stan chorego na to nie pozwala.
Wykluczenie związku niedociśnienia ortostatycznego ze stosowaną farmakoterapią nakazuje szukania
jego innej przyczyny. Należy zacząć od określenia objętości krwi krążącej chorego. Stwierdzenie hypowolemii nakazuje odpowiednie nawodnienie chorego, co
szybko powoduje ustąpienie objawów niedociśnienia.
Gdy mamy do czynienia z chorym euwolemicznym,
przyczyna niedociśnienia może być współistniejąca
choroba serca lub zaburzenia neurogenne. Ponieważ
szereg czynników pochodzenia neurogennego może
być odpowiedzialny za powstawanie niedociśnienia,
wykrycie ich może być trudne i wymagać konsultacji
neurologa (1,9,10,13).
Rokowanie w niedociśnieniu ortostatycznym zależy od jego przyczyny i możliwości leczenie choroby
podstawowej. Uważa się, że jest ona złe u chorego na
cukrzycę i nadciśnienie, a także w wielu schorzeniach
neurologicznych. Ma ono także zwiększać zagrożenie
wystąpienia udaru mózgu (1,3,9,10,13,15)
Pierwszym krokiem w leczeniu niedociśnienia ortostatycznego powinno być ustalenie jego przyczyny
i wdrożenie odpowiedniej terapii choroby odpowiedzialnej za jego powstanie.
Istotną role w leczeniu niedociśnienia ortostatycznego odgrywa eliminacja czynników powodujących zaleganie krwi w żyłach dolnej połowy ciała i na tej drodze ułatwiających jego powstawanie. Niedociśnienie
związane z przedłużającym się pobytem w łóżku można zmniejszyć mobilizując chorego do przyjmowania
codziennie pozycji siedzącej. Pomocnym może być
także podnoszenie dogłowowej części łóżka o 5-20
stopni. Przed niedociśnieniem ortostatycznym chroni zwiększenie aktywności fizycznej (regularne ćwiczenie fizyczne). Należy unikać nagłego wstawania
z pozycji leżącej czy siedzącej oraz dłuższego stania
bez ruchu. Powinno się unikać lub ograniczyć spożywanie alkoholu i dużych objętościowo posiłków. Przed
zaleganiem krwi w naczyniach żylnych kończyn dolnych chroni noszenie pończoch elatycznych. Należy
dbać o odpowiednią podaż płynów zwłaszcza u chorych w podeszłym wieku. (1,4,8,11).
Ważnym czynnikiem w leczeniu niedociśnienia jest
zwiększenie podaży sodu w diecie, jeśli chory nie ma
objawów niewydolności serca. Powoduje to wzrost
objętości krwi krążącej i na tej drodze podnosi ciśnienie (1,4,8,13)
Temu samemu celowi służy podawanie fludrokortizonu (Cortineff) w dawce 0,1 – 0,5 mg na dobę.
Lek ten poprawia obwodową odpowiedź wazokonstrikcyjną na bodźce współczulne, skuteczny jest jednak tylko przy dostatecznej podaży sodu w diecie.
Szereg objawów niepożądanego działania związanych
z jego stosowaniem (obrzęki, przyrost wagi, objawy
niewydolności serca, hypokalemia i hypomagnezemia,
nadciśnienie w pozycji leżącej) ogranicza jego podawanie zwłaszcza u ludzi starszych i przy objawach
niewydolności serca (1,6,10,13).
W łagodnych postaciach niedociśnienia ortostatycznego pomocnym może się okazać wypicie w godzinach rannych 1-2 filiżanek mocnej kawy.
Wzrost wazokonstrykcji obwodowej i na tej drodze podniesienie ciśnienia można uzyskać podawaniem symapatykomimetyków. Najczęściej do tego celu
w niedociśnieniu ortostatycznym stosuje się efedrynę (12,5 -25 mg co 3-4 h z przerwą nocną) lub jej
pochodne (np. etiolefryna – Effortil 5-10 mg 3xdziennie). Leki te mogą powodować tachykardię, zaburzenia rytmu, bezsenność, a także nasilenie objawów jaskry.(4,5,13).
Opisywano korzystne działania w niedociśnieniu
ortostatycznym propranololu. Wywołana jego podawaniem blokada zakończeń beta - adrenergicznych
prowadzi do przewagi alfareceptorów powodujących
skurcz naczyń obwodowych, zapobiegając ich rozszerzeniu, które występuje u niektórych chorych po pionizacji. Ograniczeniem jego stosowania jest możliwość wystąpienia objawów niewydolności serca i bradykardii (4,10,13)
W leczeniu niedociśnienia ortostatycznego próbuje
stosować się także niesterydowe leki przeciwzapalne
(indometacyna, diclofenac). Wywołują one nerkową
retencję sodu i zahamowanie wazodilatacji zależnej
od działania prostaglandyn. Zwiększają więc korzystnie obwodowy opór naczyniowy. Często jednak powodują objawy uboczne ze strony przewodu pokarmowego (1,4,10,13).
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
27
Metoklopramid hamując natriuretyczne i naczyniorozszerzające skutki nadmiaru dopaminy (rzadka przyczyna niedociśnienia ortostatycznego) może dawać
u niektórych chorych korzyści. Lek ten może nasilać
objawy parkinsonizmu.(4,13).
U chorych istotnymi objawami niedociśnienia,
opornych na inne sposoby leczenia pomocnym może
się okazać podawanie agonisty a1- receptorów – midodryny (Gutron) w dawce 2,5-5 mg 2xdziennie. Przeciwwskazaniem do jej podawania jest przerost gruczołu krokowego z zastojem moczu i niektóre postacie jaskry (rozszerza źrenice). Może ona powodować
także świąd skóry, występowanie parestezji i nadciśnienie w pozycji leżącej. (1,4,10). Dla zwiększenia
objętości krwi krążącej próbowano także w niedociśnieniu ortostatycznym wywołanym hipowolemią
stosowania erytropoetyny.(1,4).
28
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
PIMIENNICTWO
1. Bradley J.G, Davis K.A.: Orthostatic hypotension.
Am.Fam.Phys. 2003,68,2393
2. Consensus statement on the definition of
orthostatic hypotension, pure autonomic failure
and multiple system atrophy. The Consensus
Committee of the American Autonomic Society
and the American Academy of Neurology.
1996,46,1470.
3. Eigenbrodt M.L. i wsp.: Orthostatic hypotension
as a risk factor for stroke: the atherosclerosis risk
in communities (ARIC) study,1987-1996.
Stroke.2000,31,2307.
4. Engstrom J.W.,Aminoff M.J.: Evaluation and
treatment of orthostatic hypotension.
Am.Fam.Phys.1997,56,1378.
5. Harrison T.R.,Braunwald E.: Harrison¿s principle
of internal medicine. 15th ed. New.York.Mc GrawHill. 2001.
6. 6. Hollister A.S.: Orthostatic hypotension-causes,
evaluation and management. West.J.Med.
1992,157,652.
7. Landau W.M. i wsp.: Banign positional vertigo.
Brit.Med..J. 1995,311,489 i 799.
8. Low P.A.: Uptate on the evaluation, pathogenesis
and management of neuropenic orthostatic
hypotension. Neurology 1995,45,suppl.5,54.
9. Lipitz L.A.: Orthostatic hypotension in the elderly.
N.Engl.J.Med. 1989,321,952.
10.Mathis C.J.: Orthostatic hypotension causes,
mechanism and influencing factors. Neurology
1995,45,suppl. 5,s 6.
11.Ooi W.L. i wsp.: Orthostatic blood pressure change
and their clinical correlates in a frail elderly
population. J.A.M.A. 1997,277,1299.
12.Petersen M.E. i wsp.: The normal response to
prolonged passive head up tilt testing. Heart.
2000,84,509.
13.Robertson D.,Davis T.L.: Recent advances in the
treatment of orthostatic hypotension. Neurology
1995,45 (4 suppl.5) s 26
14.Rutan G.H. i wsp.: Orthostatic hypotension in
elderly adults. The Cardiovascular Health Study.
CHS Collaborative Research Group. Hypertension.
1992,19,508.
15.Shy G.M., Drager G.A.: A neurological syndrome
associated with orthostatic hypotension. A clinicalpathologic study. Arch. Neurol. 1960,2,511.
ALERGICZNE CHOROBY SKÓRY
Nr 9/2007chinoliny o aktywnoci przeciwnowotworowej
Pochodne
Pochodne chinoliny o aktywnoci przeciwnowotworowej
Dr n. med. Teresa Stelmasiak
Ordynator Oddzia³u Alergologii Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego
im. Stefana Kardyna³a Wyszyñskiego w Lublinie
Skóra bierze istotny udział w procesach alergicznych ze względu na dużą powierzchnię, częsty kontakt z alergenami, bogate unaczynienie oraz obecność komórek efektorowych (komórki tuczne).
Najczęściej występujące choroby alergiczne skóry to:
– pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy (Quinckego),
– atopowe zapalenie skóry,
– wyprysk kontaktowy.
(lek, pokarm). Jest związana z II typem reakcji immunologicznej. Wykwity bąblowe są jednym z elementów obrazu klinicznego, w którym oprócz
zmian skórnych występuje gorączka, bóle stawowe i białkomocz.
– Pokrzywkę przewlekłą, której czas trwania przekracza 6 tygodni. Może mieć charakter nawrotowy
z okresami bezobjawowymi i trwać przez wiele lat.
Ma podłoże wieloczynnikowe i niejednorodne.
I. POKRZYWKA I OBRZÊK
NACZYNIORUCHOW Y (Quinckego)
Pokrzywka to jednorodna wysypka charakteryzująca się występowaniem bąbli, które powstają na skutek obrzęku górnej części warstwy siatkowej oraz warstwy brodawkowej skóry. W wyniku działania histaminy uwolnionej z mastocytów obrzęku.
Około 50% populacji przynajmniej jeden raz w życiu ma pokrzywkę, najczęściej są to osoby między
20 a 40 rokiem życia, głównie kobiety. Pokrzywka
należy do schorzeń o złożonej i wieloczynnikowej etiologii, która utrudnia jej klasyfikację. Najczęściej stosowany podział dotyczy czasu trwania pokrzywek.
Wyróżniamy:
– pokrzywkę ostrą, której czas trwania nie przekracza 6 tygodni. Najczęściej jest ona wynikiem reakcji IgE zależnej.
– Natychmiastowa – do 1 h od zadziałania alergenu
– Przyśpieszona – od 1 do 72 od podania alergenu
Ponadto pokrzywki możemy podzielić na:
a) pokrzywka idiopatyczna (nieswoista) – stanowi
30% wszystkich pokrzywek. Do prawdopodobnych
przyczyn należą:
• stany zapalne zębów, pęcherzyka żółciowego,
zatok, narządu rodnego, nerek,
• pasożyty (glistnica, owsica, lamblioza),
• grzybice (przewodu pokarmowego, narządu
rodnego),
• czynniki psychogenne (skłonności do nerwicy
wegetatywnej, lęku, depresji)
• choroby układowe – autoimmunologiczne,
• choroby nowotworowe
Przyczyny:
– Pokarmy: (jaja, mleko, czekolada, ryby, orzechy,
owoce cytrusowe, mąka, przyprawy)
– Leki: pochodne penicyliny, sulfonamidy, opiaty,
kurara, inhibitory konwertazy angiotensyny
– Radiologiczne środki kontrastowe
– Alergeny wziewne (pyłki roślin, naskórki zwierząt)
– Użądlenia i ugryzienia owadów
– pokrzywkę typu choroby posurowiczej, która występuje po 6-10 dniach od zadziałania alergenu
b) pokrzywka aspirynowa – stanowi kolejne 30%
pokrzywek. Jest związana z zaburzeniami metabolizmu kwasu archaidonowego. Do czynników
wywołujących należą:
• niesterydowe leki p/zapalne, aspiryna, indometacyna, amidopyryna, fenylbutazon, kwas mefenamowy i flumenemowy,
• barwniki: tartrazyna, erytrozyna,
• środki smakowe: kwas sorbinowy, kwas cynamonowy, dwutlenek siarki,
• środki konserwujące żywność: benzoesan sodu,
naturalne salicylany zawarte w żywności wędzonej, tytoniu, herbatach ziołowych
c) pokrzywka opóźniona z ucisku – stanowi 10%
pokrzywek. Obrzęki i bąble występują kilka godzin po ucisku tępymi przedmiotami i utrzymują
się przez 1-2 doby. Występują częściej u mężczyzn
po 40 roku życia, u kobiet z zaburzeniami miesiączkowania mogą być zapowiedzią menopauzy.
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
29
d) pokrzywka z zimna – stanowi 7-9% wszystkich
pokrzywek. Jest spowodowana zmianą temperatury otoczenia. W lecie może to być silny wiatr lub
kąpiel w naturalnych zbiornikach wodnych, zimą
każde wyjście z pomieszczeń zamkniętych.
e) pokrzywka świetlna. Wywoływana jest przez światło różnej długości w okresie dużego nasłonecznienia.
f) pokrzywka wywołana (dermografizm). Pierwszym
objawem jest silny świąd zmuszający pacjenta
do drapania się, czego wynikiem jest powstanie
linijnie ułożonych bąbli. Najczęściej dotyczy młodych osób dorosłych.
g) pokrzywka cholinergiczna. Występuje głownie
u młodych mężczyzn. Podrażnienie aferentnych
włókien cholinergicznych gruczołów potowych wynikające z wysiłku lub spożycia gorącego posiłku
powoduje wystąpienie bąbli.
h) pokrzywka atopowa. Wywołana jest najczęściej
przez alergeny pokarmowe, rzadziej – wziewne.
Obrzêk naczynioruchowy
obrzêk Quinckego
Ograniczone zmiany obrzękowe pojawiające się
nagle w skórze i tkance podskórnej oraz błonach śluzowych. Schorzenie to dotyczy głównie osób młodych od 20 do 40 r. ż. Postać wrodzona występuje 1
raz na 50 000 przypadków obrzęku Quinckego (jest
to defekt uwarunkowany genetycznie, który powoduje brak lub zmniejszenie aktywności inhibitora frakcji C1 dopełniacza).
–
–
–
–
Do objawów klinicznych należą:
napadowe obrzęki tkanki podskórnej powiek,
warg, języka, dłoni, stóp, narządów rodnych, bez
świądu, bólu i zaczerwienienia;
obrzęk głośni lub krtani (sytuacja bezpośrednio
zagrażająca życiu);
obrzęk śluzówki przewodu pokarmowego (bóle
brzucha, biegunki, rzadko – niedrożność);
obrzęk mózgu (nudności, zawroty głowy, zaburzenia świadomości).
Przyczyny:
Reakcje atopowe:
– leki: niesterydowe leki p/zapalne, sulfonamidy,
penicylina i jej pochodne;
– alergeny pokarmowe (jaja, czekolada, ryby, mięso,
cytrusy);
30
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
– jady owadów: osy, pszczoły, szerszenia;
– naskórek i ślina zwierząt (psy, koty, chomiki).
Reakcje nieatopowe:
– sulfity stosowane w przemyśle przetwórczym;
– reakcje cytotoksyczne (towarzyszą reakcjom poprzetoczeniowym);
– reakcje wywołane przez kompleksy immunologiczne (choroba posurowicza);
– zakażenia wirusowe i bakteryjne;
– choroby układowe, choroby nowotworowe, choroby tarczycy.
Diagnostyka pokrzywek i odczynu Quinckego:
Wywiad (zawód, miejsce pracy, atopia, sposób
żywienia, leki).
2.
Badanie przedmiotowe (ogniska zakażenia).
3.
Podstawowe badania dodatkowe: morfologia
krwi (eozynofilia, leukocytoza, OB.).
4.
Badanie kału w kierunku pasożytów.
5.
Testy alergiczne punktowe i śródskórne.
6.
Poziom całkowitych immuloglobulin ( IgE total).
7.
Badanie laryngologiczne.
8.
Badanie stomatologiczne.
9.
Badanie ginekologiczne.
10. Badanie treści XII-ej w kierunku lamblii.
11. Test śródskórny z penicyliną.
12. Test nadwrażliwości na aspirynę.
13. Próby wysiłkowe (wybrane przypadki).
14. Badanie poziomu C1q esterazy.
15. Badanie psychologiczne.
1.
Leczenie:
Pokrzywk
okrzywkaa ostra:
– Eliminacja czynnika wywołującego objawy;
– Leki przeciwhistaminowe:
• Blokujące receptor H1: starej generacji – Clemastin 2x1mg, Hydroxyz 3x10 mg, Phenazolina 3x25 mg.
Droxyzina 3x10 mg, Phenazolina 3x25 mg
• Nowej generacji – cetyryzyna, dorośli 10 mg/
dobę, dzieci 5mg/dobę, 1 raz dziennie, loratadyna – dorośli 10 mg/ dobę, dzieci 5 mg/dobę,
astemizol– 10 mg/dobę, dzieci 0,2 mg/kg m.c./
dobę.
• Blokujące receptor H2: cymetydyna 2x200 mg,
ranitydyna 2x150 mg;
– leki stabilizujące komórkę tuczną (w pokrzywach
IgE – zależnych, w których czynnikiem wyzwalającym są pokarmy – kromoglikan sodu – dzieci
20 mg/kg m.c./dobę, dorośli 4x100-200 mg/
dobę;
– ketotifen 2x1mg, dzieci do 3 r.ż. – 2x0,5 mg;
– przy braku efektu w/w leków podanie kortykosteroidów np. 30 mg/dobę, ze stopniową redukcją
dawek po ustąpieniu objawów.
Pokrzywk
okrzywkaa przewlekła:
– eliminacja czynnika wywołującego:
– połączenie klasycznych leków p/histaminowych
starej i nowej generacji z neuroleptykami o słabym powinowactwie starej i nowej generacji z neuroleptykami o słabym powinowactwie do receptora H1;
– przy braku efektu w/w leczenia dodać H2 bloker
+ ew. kortykosteroidy (40 mg/dobę przez 3 dni,
redukcja do 25 mg co drugi dzień, następnie
zmniejszyć o 5 mg co 2 tygodnie).
Obrzęk Quinckego:
A. Stan kliniczny zagrażający życiu (obrzęk krtani):
– Adrenalina 0,5 ml roztworu 1:1000 podskórne
i powtarzać iniekcje, również dożylnie co 20-30
min w razie potrzeby (kontrolując RR i tętno) lub
Fastject (adrenalina w automatycznej strzykawce
firmy Allergopharma).
– Phenazolina 100 mg, Clemastin 2 mg, Fenistil
4 mg i.v.;
– Kortykosteroidy – Hydrokortyzon 200 mg, Fenicort 50 mg jednorazowo, dalej w zależności od
stanu chorego;
– Tracheostomia.
Postać wrodzona obrzęk
u Quinck
obrzęku
Quinckego
niedo-ego – niedo
bór inhibitora C1 esterazy:
– Terapia substytucyjna liofilizowanym preparatem
inhibitora,
– Leczenie długotrwałe – pochodne androgenów
Postać nabyta
– leczenie jak w pokrzywce przewlekłej.
II. ATOPOWE ZAPALENIE SKÓRY (AZS)
Atopowe zapalenie skóry jest przewlekłą i nawrotną dermatozą zapalną z towarzyszącym silnym świądem i charakterystycznym obrazem zmian skórnych.
Jest to choroba uwarunkowana genetycznie, w której
czynniki niegenetyczne mają istotny wpływ na jej jawienie i przebieg. W ostatnich latach częstość występowania AZS w wielu uprzemysłowionych krajach
gwałtownie rośnie.
32
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
Etiopatogeneza AZS jest złożona i obejmuje:
– uwarunkowania genetyczne. Zauważono rodzinne
występowanie chorób z kręgu atopii u 60-70 %
pacjentów z AZS. Dziedziczenie jest wielogenowe
i nie zdeterminowane jednym chromosomem.
– Zaburzenia immunologiczne.
• Zaburzenia funkcji limfocytów Th1 ( obniżenie odpowiedzi komórkowej) i przewaga limfocytów Th2 ( nasilenie odpowiedzi typu humoralnego – produkcja IgE);
• Obniżenie odporności typu komórkowego
sprzyja infekcjom wirusowym, bakteryjnym
i grzybiczym
– zaburzenia czynnościowe i biochemiczne
• wpływ neuropeptydów (substancja P.) na nasilenie świądu i wzmożonych reakcji naczynioruchowych (biały dermografizm),
• niedobór kwasu gamma-linolenowego, który
ma istotne znaczenie w metabolizmie nienasyconych kwasów tłuszczowych i sprzyja zaostrzeniom choroby.
– czynniki środowiskowe
• zanieczyszczenie środowiska niszczy mechanizmy obronne ustroju,
• alergeny pokarmowe, kontaktowe, wziewne
(szczególnie roztocza kurzu domowego) zaostrzają przebieg choroby,
• zaburzenia emocjonalne, szczególnie u dzieci,
są czynnikiem, który ma istotny wpływ na nasilenie świądu.
OBRAZ KLINICZNY I PRZEBIEG CHOROBY
Przebieg choroby jest zawsze przewlekły i nawrotowy. Charakter i lokalizacja zmian klinicznych zależy
od wieku, w którym wystąpiły.
W przebiegu AZS można wyróżnić 3 fazy:
– wyprysk atopowy wczesnego dzieciństwa;
– wyprysk atopowy późnego dzieciństwa;
– wyprysk atopowy okresu młodzieńczego i osób
dorosłych.
Faza I:
Rozpoczyna się około 3 miesiąca życia. Pierwsze
zmiany pojawiają się na twarzy, dotyczą zwykle policzków i czoła, może być zajęta również skóra owłosiona i nasada płatków usznych. Zmiany lokalizują
się także na tułowiu i wyprostnych częściach przedramion i podudzi. Dominuje ostry stan zapalny, zmiany grudkowo zapalne na podłożu rumieniowym, są-
Nr 9/2007
czące, z nadżerkami i strupkami, z tendencją do wtórnych nadkażeń. Towarzyszy im silny świąd.
Faza II:
Zwykle jest kontynuacją poprzedniej fazy, ale mogą
to być zmiany pojawiające się po raz pierwszy. Charakterystyczna lokalizacja to: powierzchnie zagięciowe dużych stawów (łokciowe i kolanowe) oraz grzbiety
dłoni i stóp. Zmiany mają charakter rumieniowo –
grudkowy, z wybitną suchością skóry. Występuje
znaczna lichenizacja, pogrubienie skóry, pogłębienie
bruzdowania i poletkowania.
Faza III:
Zmiany umiejscowione są na twarzy, górnej części tułowia, na przegubach kończyn. Towarzyszy im
bardzo silny świąd nasilający się w nocy i po emocjach. U części chorych czynne zmiany zapalne utrzymują się przez całe życie.
KRY TERIA DIAGNOSTYCZNE WED£UG
HANIFINA I RAJKI
Według Hanifina i Rajki rozpoznanie atopowego
zapalenia skóry można postawić po stwierdzeniu
występowania trzech głównych i trzech mniejszych
cech.
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Objawy główne
Świąd,
Typowa morfologia i umiejscowienie zmian,
• Zmiany w zgięciach łokciowych i kolanowych
u dorosłych,
• Zajęcie twarzy i dystalnych części kończyn
u niemowląt i dzieci.
przewlekły lub nawracający przebieg choroby,
osobisty i rodzinny wywiad atopowy.
Objawy mniejsze
suchość skóry
rybia łuska (poronna), rogowacenie mieszkowe,
zaznaczone linie papilarne dłoni,
podwyższony poziom IgE,
wczesny wiek wystąpienia zmian,
skłonność do infekcji skórnych,
skłonność do występowania nieswoistych zmian
na dłoni i stopach,
zmiany wytryskowe wokół brodawek sutkowych,
cheilitis (zajady),
zmiany drobnoguzkowe tzw. chicken skin spots
dotyczące najczęściej skóry nad stawami kolanowymi,
– zmiany przyuszne powodujące naderwanie „płatka usznego”,
– zaćma,
– łupież biały (pozapalne odbarwienia skóry na częściach odkrytych ciała),
– świąd w wyniku pocenia i po kontakcie z wełną,
– nietolerancja pewnych pokarmów,
– zaostrzenia pod wpływem czynników emocjonalnych,
– biały dermografizm,
– stożek rogówki,
– objaw Dennie-Morgana (dodatkowy fałd powieki
dolnej),
– fałd szyjny,
– przerzedzenia zewnętrznych części brwi (objaw
Hertoga),
– lymphadenitis dermatogenes –czyli odczynowe
powiększenie węzłów chłonnych.
LECZENIE ATOPOWEGO ZAPALENIA SKÓRY
Ze względu na długotrwały i nawrotowy przebieg
leczenie AZS stwarza wiele problemów. Zmiany mogą
pojawić się po bardzo długim okresie remisji, zwłaszcza gdy pacjent narażony jest na działanie czynników szkodliwych. Postępowanie terapeutyczne uzależnione jest od stopnia nasilenia zmian skórnych
i obejmuje działania profilaktyczne, leczenie miejscowe oraz leczenie ogólne.
Działania profilaktyczne
– właściwa pielęgnacja skóry: kąpiele osłaniające
z balneum Hermal lub z serii E-45, natłuszczenie
i nawilżanie skóry całego ciała (Atopra);
– unikanie czynników drażniących, ubrań z wełny
i włókien syntetycznych, mydeł, detergentów, wybielaczy, barwników;
– ochrona skóry przed przegrzaniem: przewiewna
bielizna, umiarkowana temperatura w pomieszczeniach mieszkalnych:
– dieta eliminacyjna u pacjentów, u których alergeny pokarmowe odgrywają ważną rolę, szczególnie
u dzieci do 3 r.ż.;
– prewencja przeciwroztoczowa u pacjentów ze
stwierdzoną nadwrażliwością na ten alergen;
– unikanie stresów i sytuacji konfliktowych.
Leczenie miejscowe
W ostrym stanie zapalnym z sączeniem stosujemy:
– okłady z 1-2% roztworem kwasu lub taniny,
– kąpiele odkażające z nadmanganianem potasu,
– kremy lub aerozole z niefluorowanymi kortykosteroidami,
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
33
Nr 9/2007
– w przypadk
u wtórnych zak
ażeń
przypadku
zakażeń
ażeń:: preparaty przeciwgrzybiczne,, przeciwwirusowe,, przeciwbakteryjne..
– W stanie podostr
ym maści lub kremy z fluoropodostrym
wanymi pochodnymi Hydrocortizonu,,
– W stanie przewlekłym maści lub kremy kortyami reduk
ującymi.
kosteroidowe ze środk
środkami
redukującymi.
– Doustne preparaty wiesiołka jako suplementacja
kwasu gammalinolenowego – 3 x 1 kapsułka.
– Glikokortykosteroidy – krótko, w przypadkach
opornych; 30 mg na dobę.
– Leczenie immunosupresyjne – Cyklosporyna
A u pacjentów z nasilonymi, ciężkimi do opanowania, zmianami.
Miejscowo działające sterydy ze względu na ich
silne działanie przeciwzapalne należą do najczęściej
stosowanych leków u chorych z AZS. W ostatnich
latach opracowano wiele nowych, bardzo silnych preparatów sterydowych, których umiejętne zastosowanie przynosi znaczne korzyści pacjentowi.
Wyróżnia się siedem klas sterydów działających
miejscowo:
1. grupa najsilniejsza: klobetazol, betametazon, halometazon
2. deksametazol, fluocynolol, mometazon maść
3. triamcinolon
4. flumetazon, mometazon krem
5. flutikazon, maślan hydrokortyzonu
6. triamcinolon – krem
7. hydrokortyzon I prednizolon.
W leczeniu AZS należy pamiętać o odpowiedniej
pielęgnacji skóry. Właściwe zasady pielęgnacji skóry
stanowią podstawę leczenia AZS. Pozwalają w większości na odtworzenie zaburzenia funkcjonowania
bariery skóry. Preparaty nawilżające i natłuszczające
(emolienty) powinny być stale stosowane, przynajmniej 2 razy dziennie. Znajdują one również rolę
w prowadzeniu terapii naprzemiennej z GSK, wykorzystywane są jako suplementacja miejscowego leczenia GSK.
Sterydy powinny być stosowane tylko na czynne
zmiany chorobowe, nie wolno ich podawać na skórę
nie zmienioną chorobowo, czy w celu nawilżenia skóry. Nie powinny one być także stosowane częściej niż
dwa razy dziennie, a te silniej działające tylko jeden
raz dziennie.
Obecnie w celu redukcji objawów niepożądanych
rekomendowana jest tzw. terapia przerywana. Polega
ona na stosowaniu miejscowych GSK na przemian
z substancjami obojętnymi, pod postacią maści kremów (tzw. emolienty).
Leczenie ogólne
– Leki przeciwhistaminowe: starej generacji – 2 x 1
mg,
• Nowej generacji – Cetyryzyna – dzieci – 2 x
po 5 kropli lub ½ tabletki 1 x dziennie, dorośli – 1 tab. 1 x dziennie.
• Loratadyna – dzieci 5 ml lub ½ tabletki 1 x
dziennie na czczo, dorośli 10 mg jedna tabl. 1
x dziennie na czczo,
• Astemizol – dzieci młodsze według masy ciała, dzieci starsze i dorośli – 1 tab. 10 mg 1 x
dziennie na czczo.
– Kromoglikan disodowy – jeśli przyczyną są alergany
pokarmowe – dzieci 20 mg/kg na dobę w 4 dawkach
przed głównymi posiłkami, dorośli 4 x 100-200 mg.
34
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
III. ALERGICZNY WYPRYSK KONTAKTOWY
Jest to postać wyprysku, która powstaje w wyniku
zetknięcia z alergenem występującym w życiu codziennym lub w pracy zawodowej (IV typ reakcji immunologicznej). Podstawową drogą przenikania jest skóra,
rzadziej śluzówki, droga doustna lub inhalacyjna.
Zmiany skórne najczęściej obejmują powierzchnie grzbietowe rąk, przy substancjach lotnych – twarz,
przy występowaniu zmian na stopach czynnikiem
uczulającym bywa guma lub chrom.
Uczulenie kontaktowe może być jednoważne – gdy
uczula jeden składnik lub wieloważne – gdy uczula
wiele składników w jednym czasie lub różnym czasie.
O alergii współistniejącej mówimy, gdy uczula wiele
związków w tej samej substancji, w tym samym lub
różnym czasie.
Wykwitem pierwotnym wyprysku jest grudka
wysiękowa, która ma tendencję do sączenia, zlewania się i tworzenia ognisk rumieniowo-wysiękowych.
Ogniska te mogą ulec wtórnemu zakażeniu (impetiginizaji), a przy charakterze nawrotnym – zliszajcowaceniu. Zmianom skórnym zawsze towarzyszy świąd
o różnym nasileniu.
Związkami uczulającymi w wyprysku kontaktowym są substancje chemiczne o charakterze haptenów, które w połączeniu z białkami nabierają cech
pełnego antygenu.
Najczęściej uczula:
– nikiel, który jest głównym alergenem pozaza-
Nr 9/2007
–
–
–
–
–
–
–
–
–
wodowym;
chrom;
formaldehyd;
żywice epoksydowe;
alergeny gumy;
substancje zapachowe;
parafenylodwuamina;
żywice akrylowe;
parabeny;
kalafonia.
W wyprysku przewlekłym korzystnie działają preparaty kortykosteroidowe w połączeniu ze środowiskami redukującymi,
Nikiel – jest ważnym alergenem kontaktowym
pozazawodowym, ponieważ uczula przez skórę, przewód pokarmowy i układ oddechowy. Główne źródła
niklu to biżuteria, koperty i bransoletki zegarków,
oprawki okularów, sprzęt gospodarstwa domowego,
proszki do prania. Należy pamiętać o drodze pokarmowej – duże ilości niklu występują w margarynie
(siarczan niklu), w wywarach jarzynowych gotowanych
w garnkach niklowanych.
Chrom – należy do głównych alergenów zawodowych u mężczyzn. Główne źródła chromu to: cement,
farby, barwniki, oleje i smary, garbniki skór, zapałki
i popiół z papierosów, detergenty i wybielacze.
Substancje zapachowe – występują w kosmetykach,
środkach farmakologicznych (maści, czopki, krople),
pokarmach (cukierki, lody, ciastka, likiery), w środkach
czystości. Najczęściej uczula balsam peruwiański, kalafonia, terpentyna, a z substancji syntetycznych eugenole, geraniol, alkohol i aldehol cynamonowy.
Postępowanie diagnostyczne
– Wywiad (dane o zajęciach chorego, opis stanowiska pracy, wykonywane czynności pozazawodowe);
– Testy płatkowe.
Leczenie
– Warunkiem powodzenia leczenia wyprysku kontaktowego jest wykrycie substancji alergizujących
oraz ich eliminacja z otoczenia pacjenta.
Należy pamiętać również o właściwej pielęgnacji
skóry, ochronie przed przesuszeniem, stosowaniu
odpowiednich kosmetyków myjących i preparatów
ochronnych.
– Kortykosteroidy stosowane zewnętrznie. Postać
preparatu – płyn, aerozol, emulsja, krem, maść
zależy od aktywności procesu zapalnego.
W wyprysku ostrym – zaleca się aerozole, lotiony,
emulsje lub kremy.
PIMIENNICTWO:
1. Dymek L., Kurzawa R.: „Pokrzywki i obrzęki naczynioruchowe”. W: Zarys diagnostyki chorób alergicznych wieku rozwojowego. Bamar, Warszawa
1996, 196-199.
2. Gołucki Z., Łańcucki J.: „Leczenie atopowego zapalenia skóry”. W: Farmakoterapia chorób skóryleki zewnętrzne. 1993, 190-192.
3. Madaliński K. I wsp.: „Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy – diagnostyka, patofizjologia i próby
leczenia immunomodulującego”, Nowa Klin. 4,
1994, 45-48.
4. Panaszek R.: „Pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy”. W: Choroby alergiczne i astma. Volumed,
1997, 728-770.
5. Rassner G., Steinert U.: „Atopowe zapalenie skóry“. W: Dermatologia, Wrocław 1994, 98-102.
6. Silny W.: „Obecne poglądy na etiologię i patomechanizm atopowego zapalenia skóry”. W: Postępy
w Alergologii. Medpress, 1994, 298-308.
7. Szybejko-Machaj Grażyna: „Alergiczny wyprysk
kontaktowy”. W: Choroby alergiczne i astma. Volumed, 1997, 793-804.
8. Rudzki E.: Dermatozy zawodowe, PZWL, 1986.
9. Rudzki E.: „Wyprysk Kontaktowy”, PZWL, Warszawa, 1996..
10.Warner J., Jackson W.: “Atopic dermatitis”. W: Colour Atlas of Pediatric Allergy, 1994, 66-79.
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
35
OSTEOPOROZA MECHANIZM POWSTAWANIA
I RODKI ZARADCZE
Nr 9/2007
Dr n. med. Adam Kwieciñski
Specjalista farmakolog
Klinika w. Katarzyny w Krakowie
Osteoporoza jest chorobą występującą obecnie
powszechnie, a średnia wieku osób niedotkniętych
stale się obniża. Jej przyczyna nie jest dokładnie znana, ale wskazuje się na wyraźne powiązanie z procesami starzenia organizmu. Duże znaczenie mają tutaj
zmiany w gospodarce hormonalnej dotyczące zwłaszcza gruczołów płciowych oraz parathormonu. Na osteoporozę cierpi blisko 30% kobiet po menopauzie.
Złamania kości są najczęstszymi powikłaniami osteoporozy.
Osteoporoza dzieli się na wtórną i pierwotną.
Wtórną stanowi około 5% przypadków tej choroby,
wynika z zaburzeń polekowych (kortykosterydy, heparyna, alkohol, tytoń) i hormonalnych (niedoczynność przytarczyc, tarczycy, gonad, cukrzyca). Pierwotna osteoporoza to 95% przypadków, dzieli się na typy:
– osteoporoza pomenopauzalna, występująca u kobiet między 51 a 70-tym rokiem życia sześć razy
częściej niż u mężczyzn, których kości mają silniejszą budowę; na skutek utraty warstwy beleczkowej kości złamaniu ulegają najczęściej trzony
kręgów i obwodowa część kości promieniowej; stan
ten jest spowodowany zmianami hormonalnymi
okresu po menopauzie;
– osteoporoza typu starczego, po 70-tym roku życia, występuje 2-krotnie częściej u kobiet. Na skutek zaniku warstwy beleczkowej i korowej kości
złamaniu ulegają: szyjka kości ramiennej, trzony
kręgów; w typie tym podnosi się rolę osłabionej
syntezy witaminy D; objawem osteoporozy zaawansowanej może być stwierdzone w jej następstwie
złamanie. Często złamanie zostaje stwierdzone
w obrębie kręgosłupa bez zauważonych poprzednio przez chorego objawów złamania. Do chwili
kiedy nie wystąpi złamanie nie występują również
ewidentne znamiona osteoporozy w kości udowej,
czy promieniowej.
Głównym czynnikiem prowadzącym do jej rozwoju
osteoporozy pomenopauzalnej (typ I osteoporozy)
jest niedoczynność jajników nasilająca się najwyraźniej
po 50-tym roku życia, prowadząca do niedoboru estro-
36
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
genów w wyniku którego dochodzi do pobudzenia
i nadmiernej aktywności osteoklastów, zwiększonej resorbcji kości, wzmożonego uwalniania wapnia z kości,
zahamowania czynności przytarczyc. W mniejszym
stopniu na rozwój osteoporozy wpływa deficyt aktywnych postaci witaminy D-3 oraz obniżona aktywność
fizyczna. Osteoporoza pomenopauzalna dotyczy najczęściej kobiet (K:M=6:1) w wieku 50-70 lat i charakteryzuje się stałym tempem ubytku masy kostnej rzędu
2-3 % rocznie w pierwszych dziesięciu latach menopauzy. W późniejszym okresie stopień ubytku kości
jest mniejszy. W osteoporozie pomenopauzalnej dominuje utrata kości gąbczastej (dużo beleczek),
w mniejszym stopniu kości korowej. Złamania do których dochodzi w wyniku trwania choroby najczęściej
dotyczą kręgów oraz przynadgarstkowej części kości
promieniowej. Poziom wapnia jest z reguły prawidłowy, a jego dodatkowe przyjmowanie ma zapobiegać
deficytowi w późniejszym wieku.
Osteoporoza w wieku podeszłym (typ II osteoporozy) dotyczy osób starszych w wieku powyżej
70 lat, częściej kobiet niż mężczyzn (K:M=2:1). Przyczyną osteoporozy jest niedobór wapnia związany
z gorszym wchłanianiem z jelit i nerek, zmniejszenie
poziomu witaminy D, testosteronu oraz zmniejszenie aktywności fizycznej. Prowadzi to do wzmożonej
aktywności przytarczyc, które wydzielając parathormon
zwiększają usuwanie wapnia z kości i podnoszą jego
poziom we krwi. W osteoporozie starczej ubytek kości dotyczy w równym stopniu kości gąbczastej, jak
i korowej. Złamania do których dochodzi w wyniku
trwania choroby najczęściej dotyczą trzonów kręgów,
szyjki kości udowej, kości ramieniowej i kości promieniowej.
Inną uznawaną klasyfikacją jest podziału na:
– osteoporozę z szybkim obrotem kostnym (ang.
high bone turn-over) – utrata masy kostnej z szybkością powyżej 3,5% rocznie. Najczęściej dotyczy
ona kobiet we wczesnym okresie menopauzy, osób
przewlekle leczonych sterydami czy chorych
w przebiegu jałowej martwicy kości;
OSTEOPOROZA MECHANIZM POWSTAWANIA I RODKI ZARADCZE
– osteoporozę z wolnym obrotem kostnym (ang.
low bone turn-over) – utrata masy kostnej z szybkością poniżej 3,5% rocznie, najczęściej dotyczy
osób w wieku podeszłym, z cukrzycą, z niewielkimi zaburzeniami hormonalnymi.
Obecnie w Polsce panuje dość duże zamieszanie
dotyczące tego, jaki lekarz, o jakiej specjalizacji powinien leczyć osteoporozę – czy ma to być lekarz rodzinny, ortopeda, reumatolog czy jeszcze ktoś inny.
Kości kojarzą się z ortopedią, stąd część pacjentów
trafia właśnie do nich, niektórzy są leczeni przez reumatologów z powodu dominujących w obrazie chorobowym objawów bólowych, znaczna część osób próbuje leczyć się u lekarzy rodzinnych, bo po prostu nie
wiedzą, komu „podlega” ta choroba. Sytuacje komplikuje jeszcze fakt, że sami lekarze nie zawsze wiedzą, kto powinien zajmować się tą chorobą, stąd powszechnie spotyka się różnych lekarzy stosujących
różne metody leczenia. Nic dziwnego, że w tej sytuacji bardzo często są popełniane błędy – nie należy
do rzadkości nawet w mieście akademickim, że rozpoznanie osteoporozy stawiane jest tylko na podstawie zwykłego zdjęcia rentgenowskiego kręgosłupa,
a z drugiej strony bardzo rzadko pacjentka np. po złamaniu ręki w nadgarstku słyszy od lekarza zaopatrującego złamanie, że może być ono właśnie skutkiem
osteoporozy i że powinna się poddać specjalistycznym badaniom, bo złamanie może się powtórzyć.
Osteoporoza wg definicji Światowej Organizacji
Zdrowia przyjętej w 1994 roku to „choroba tkanki
kostnej charakteryzująca się małą masą kostną oraz
zaburzeniami mikroarchitektoniki kości, co zwiększa
ich podatność na złamania”. To samo powiedziane językiem potocznym oznacza, że kości są kruche, co
doprowadza do ich złamań przy nieznacznych urazach
np. przy upadku pęka szyjka kości udowej, a przy
zdecydowanym podparciu się ręką pęka kość nadgarstka. Definicja osteoporozy wskazuje jednocześnie kierunki działania w postępowaniu z osobą podejrzaną
o istnienie choroby lub już chorą. Można je streścić
w następujących podpunktach:
• należy prawidłowymi metodami diagnostycznymi rozpoznać istnienie osteoporozy;
• zidentyfikować przyczynę powstania osteoporozy i ją usunąć lub zminimalizować;
• powstrzymać proces chorobowy;
• odbudować choć w części utraconą masę kostną, czyli poprawić jej odporności na urazy;
• oceniać okresowo skuteczność leczenia kości;
• zapobiegać złamaniom kości do końca życia.
38
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
Dopiero takie wielokierunkowe działanie jest w stanie zabezpieczyć pacjentkę przed skutkami osteoporozy. Jej rozpoznanie to przede wszystkim badanie
densytometryczne, uzupełnione o uzyskane od pacjentki informacje na temat jej aktualnego zdrowia,
a także stwierdzenie obecności innych chorób oraz
przeprowadzenie badań dodatkowych mogących te
choroby potwierdzić i ocenić. Niezbędna jest znajomość i identyfikacja wszelkich zaburzeń doprowadzających do destrukcji kości, w tym przede wszystkim
dokładna ocena profilu hormonalnego osoby ze złym
wynikiem badania densytometrycznego.
Logiczne, że leczenie osteoporozy musi być prowadzone przez ośrodek wyspecjalizowany, z możliwością wykonania badań diagnostycznych na miejscu
(łącznie z podstawowym badaniem densytometrycznym), z możliwością wykonania badań hormonalnych,
badania ginekologicznego, określenia na miejscu pewnych parametrów biochemicznych krwi w czasie leczenia. Problemem jest tylko niewielka ilość tego typu
lekarzy i tego typu wyspecjalizowanych ośrodków, ale
nie jest ich znów na tyle mało, aby niemożliwe było
dotarcie do nich z każdego miejsca w Polsce. Niestety
nie zawsze wystarcza wyobraźni, a często chęci, by
leczyć się w sposób prawidłowy. Zazwyczaj leczenie
prowadzone jest w najbliższej przychodni, lekarz wybrany dość przypadkowo, a samo leczenie jest niestety leczeniem pozornym, często ograniczonym do podawania pacjentce jakiegoś preparatu wapnia (i to
często niewłaściwego) oraz witaminy D (będącej
wbrew swej nazwie również hormonem przemiany
wapniowo-fosforanowej) i na tym koniec. Z pewnością nie wystarcza to do utrzymania optymalnej gęstości mineralnej kości – kobiety te nadal tracą rocznie kilka procent masy kostnej, co w końcu doprowadza do tragedii. Jednak nawet znalezienie odpowiedniego ośrodka leczącego to nie wszystko. Osteoporoza jak rzadko która choroba wymaga ze strony pacjentki inicjatywy, zainteresowania, śledzenia bieżących
informacji w tym temacie, wymaga stałego, choćby
telefonicznego kontaktu z lekarzem leczącym.
Niezależnie od metody terapii istnieje jeden praktyczny cel leczenia osteoporozy. Jest nim zmniejszenie ryzyka złamań oraz zapobieganie kolejnym tego
typu komplikacjom.
Dodatkowe działania to:
– eliminacja bólów kostnych (zwyrodnienia, złamania);
– leczenie ortopedyczne i /lub chirurgiczne;
– leczenie powikłań narządowych związanych z osteoporozą.
Nr 9/2007
Standardy postępowania w osteoporozie określają
sytuacje, w których leczenie jest niezbędne, a są to:
– przebyte złamania po niewielkim urazie, zwłaszcza dotyczące kręgów, nadgarstka oraz nasady bliższej kości udowej;
– osoby bez złamań ale obciążone jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka z masą kostną oznaczoną
metodą densytometrii, przekraczającą minus 2,5
T-score w odcinku lędźwiowym kręgosłupa lub w
nasadzie bliższej kości udowej
– choroby ogólnoustrojowe przebiegające z nasilona osteoporozą.
Rutynowym postępowaniem terapeutycznym jest
stosowanie odpowiednich kombinacji leków, uzupełniających się pod względem działania, które obejmuje dwa zasadnicze mechanizmy:
– hamowanie aktywności komórek odpowiedzialnych
za niszczenie kości (osteoklastów)
– pobudzanie aktywności komórek odbudowujących
kość (osteoblastów).
Wapń i jego związki powinny być stosowane w każdym przypadku osteoporozy. Wyrównanie niedoborów tego pierwiastka zapobiega procesowi odwapnienia kości (resorpcji) nasilanego przez wydzielany reaktywnie przez przytarczyce parathormon (PTH).
Organizmowi należy dostarczyć dziennie minimum
1200 mg wapnia bądź to z pokarmem bądź też uzupełniając niedobór, stosując preparaty doustne. Wśród
nich najlepsze są te, które zawierają węglan lub cytrynian wapnia ponieważ wchłaniają się one w odpowiednio dużej ilości z przewodu pokarmowego i zawierają dużą ilość wapnia elementarnego w przeliczeniu na całą cząsteczkę.
Lekiem z wyboru jest w Polsce węglan wapnia (Calcium Carbonate). Stosowane preparaty zawierają 200,
300, 400, 500, 600 i 1200 mg wapnia elementarnego. Są dostępne w postaci tabletek do ssania, tabletek musujących, proszków musujących, granulatów.
Niektóre z nich występują w połączeniu z witaminą
D-3 jak np. VITRUM CALCIUM + VITAMINUM D3.
To wyjątkowo skuteczny preparat witaminowo - mineralny zawierający unikalną kompozycję wapnia uzyskanego z muszli ostryg i witaminy D3. Węglan wapnia w osteoporozie zmniejsza ryzyko złamań zwłaszcza, gdy stosowany jest razem z witaminą D3. Powinien być stosowany profilaktycznie. Przyjmowanie VITRUM CALCIUM + VITAMINUM D3 wskazane jest
również dzieciom i młodzieży od 12 roku życia, czyli
w okresie ich intensywnego wzrostu.
Związki wapnia mogą działać zapierająco, co ob-
serwuje się nierzadko w wieku podeszłym. Należy
wówczas stosować preparaty mieszane, wapniowomagnezowe lub dodać magnez.
Witaminy z grupy D przypominają swą strukturą
męskie i żeńskie hormony płciowe i podobnie jak one
są dla organizmu niezbędne. Witamina D3 wzmaga
wchłanianie wapnia i fosforanów z jelit, pobudza syntezę składników kości oraz hamuje wydzielanie parathormonu. W ustroju jest magazynowana w wątrobie i tkance tłuszczowej jako tzw. kalcidiol. Jego ilość
stanowi pulę zapasową tej witaminy w organizmie.
Rutynowo stosuje się witaminę D3 jako oddzielny
preparat w dawkach, które indywidualnie ustala lekarz zwykle jest to 400 lub 800 IU na dobę. Dostępne w Polsce witaminy zawierają 400, 500 i 1000 j.
międzynarodowych.. Warto w tym miejscu zaznaczyć,
że istnieje sezonowa zmienność zapotrzebowania zarówno na wapń jak i na witaminę D3. W okresie lata
przy większym nasłonecznieniu organizm wytwarza
większe ilości witaminy D3 w skórze pod wpływem
promieni nadfioletowych, co wiąże się z większą pulą
wapnia w ustroju. Podczas jesieni i w zimie przy
mniejszym w warunkach klimatu umiarkowanego
nasłonecznieniu może wystąpić względny niedobór
tych związków, wobec czego ich spożycie w tym czasie powinno być większe. W wybranych przypadkach
np. w wieku podeszłym czy w jawnej niewydolności
nerek należy rozważyć zastosowanie bardziej aktywnych postaci witaminy D3 o silniejszym działaniu.
Mamy do dyspozycji 2 preparaty: kalcitriol oraz alfakalcidiol, z których ten ostatni jest bardziej dostępny i tańszy. Przyjmowanie aktywnych postaci witaminy D3 wiąże się z koniecznością okresowego oznaczania poziomu wapnia we krwi pod kątem dostosowania dawek leku. Tego typu terapia wymaga ścisłej
współpracy ze specjalistą.
Estrogeny są to tzw. żeńskie hormony płciowe,
produkowane głównie w gruczołach płciowych oraz
nadnerczach zarówno u kobiet jak i (w mniejszych
ilościach) u mężczyzn. Zakres biologicznego działania estrogenów wykracza daleko poza układ rozrodczy. Obecnie zwraca się szczególną uwagę na ich właściwości regulujące krążenie krwi oraz stabilizujące
tkankę kostną. Korzystne działanie estrogenów na kość
wynika stąd, ze hamują one aktywność komórek kościogubnych i tym samym promują tworzenie nowej
kości. Współczesne badania dowiodły, że estrogeny
w znaczący sposób zmniejszają ryzyko złamań, zwłaszcza w obrębie kręgów i szyjki kości udowej. Można
wykazać, że już po 4 miesiącach ich stosowania zwiększa się ilość tkanki kostnej oceniana metodą densytoami z wyboru w profilakmetrii. Estrogeny są lek
lekami
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
39
tyce utraty masy kostnej u kobiet w okresie menopauzy
nopauzy.. Istnieje szereg preparatów różniących się
dawką, strukturą chemiczną i sposobem podawania.
W osteoporozie zaleca się stosowanie 17-a-estradiolu identycznego z powstającym w organizmie. Dostępne leki podaje się doustnie lub stosuje w postaci plastrów. Wybór drogi podania leku zależy przede wszystkim od współistnienia innych schorzeń lub sytuacji
(np. palenie tytoniu) modyfikujących działanie leku.
Biorąc pod uwagę ten fakt, zasadniczym wskazaniem
do stosowania hormonalnej terapii zastępczej jest
menopauza, leczenie estrogenami wymaga dodatkowego stosowania innych hormonów tj. progestagenów w większości przypadków (zrównoważenie wpływu estrogenów na układ rozrodczy). Istnieją preparaty łączone, zawierające oba typy hormonów. Stosowanie hormonów oprócz hamowania tempa utraty masy
kostnej, przywraca w większości przypadków prawidłowy cykl miesiączkowy, zmniejsza ryzyko miażdżycy oraz korzystnie wpływa na jakość życia kobiety.
Ujemne strony hormonoterapii wiążą się z większym
ryzykiem zatorowo-zakrzepowym oraz możliwością
rozwoju zmian rozrostowych w narządzie rodnym
i gruczole piersiowym. W każdym przypadku lekarz
specjalista określi rodzaj i dawkę leków oraz rozważy
wspólnie z pacjentem sumę korzyści i ewentualnych
mankamentów takiego postępowania.
Standardy postępowania w osteoporozie wymieniają również wybiórcze modulator
modulatoryy receptorów estrogenowych (SERM) jako alternatywę dla klasycznej hormonalnej terapii zastępczej. Nie wchodząc
w szczegóły należy powiedzieć, że preparaty z tej grupy mają pewne działanie hamujące utratę masy kostnej i są pozbawione większości niekorzystnych wpływów estrogenów w odniesieniu do struktur poza kostnych. Najbardziej obiecującym lekiem w tej grupie
jest Raloxyfen, który w Stanach Zjednoczonych został zarejestrowany do prewencji osteoporozy.
Tibolon (Livial) – ten syntetyczny preparat najbardziej w swoim działaniu zbliżony jest do naturalnych estrogenów. Posiada również właściwości progestagenów, androgenów oraz hamujące gonadotropiny (hormony przysadki mózgowej pobudzające gruczoły płciowe). Może być stosowany razem z węglanem wapnia, vitaminą D3 i alendronianem w osteoporozie pomenopauzalnej zamiast estrogenów. Zwykle wystarcza dawka 2,5 mg.
Męskie hormony płciowe (androgeny), do których
należy m.in. testosteron zapobiegają osteoporozie
dzięki własnemu działaniu anabolicznemu. Wskazania do ich podania istnieją wtedy, gdy stwierdza się
niedobór testosteronu połączony z zaburzeniami po-
40
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
tencji, osłabieniem siły mięśniowej oraz niską masą
kostną w densytometrii. Objawy takie z reguły świadczą o andropauzie (męski odpowiednik menopauzy).
Progestageny to hormony regulujące cykl miesiączkowy i kontrolujące ciążę. Syntetyczne pochodne wywodzące się od 19-nortestosteronu np. noretisteron
wywierają wyraźne działanie ochronne na kość i powinny być stosowane w ramach klasycznej hormonalnej terapii zastępczej razem z estrogenami. Istnieje
kilka preparatów zawierających zarówno estradiol, jak
i progestageny co znacznie ułatwia ich stosowanie.
K alcytonina – ten hormon powstaje w specjalnych komórkach tarczycy (tzw. komorki C) w odpowiedzi na podwyższony poziom wapnia we krwi. Pod
jego wpływem zmniejsza się uwalnianie wapnia z kości, nasila się synteza aktywnej postaci witaminy D3
w nerkach, spada poziom parathormonu a nadmiar
wapnia we krwi zostaje wydalony z moczem. Kalcytonina jest jedynym hormonem działającym bezpośrednio na komórkę kościogubną. Posiada ponadto własne działanie przeciwbólowe. Kalcytonina wykazuje
skuteczność przeciwzłamaniową zwłaszcza w stosunku do kręgosłupa chociaż jest ona mniejsza niż analogiczne właściwości estrogenów. Jest również bardzo
użytecznym lekiem przeciwbólowym w przypadkach
sk
azania do
świeżych złamań trzonów kręgów. W
Wsk
skazania
podania kkalcytoniny
alcytoniny istnieją w osteoporozie menopauzalnej, poster ydowej, złamaniach kkostnych,
ostnych,
bólach kości pochodzenia nowotworowego i innych. W osteoporozie kalcytonina jest obecnie lekiem
drugiego rzutu, stosowanym razem z wapniem, witaminą D3 oraz hormonalną terapią zastępczą. W Polsce dostępnych jest obecnie 5 zarejestrowanych preparatów kalcytoniny. Najczęściej stosuje się syntetyczne preparaty podawane w aerozolu donosowym lub
w wybranych przypadkach w iniekcjach domięśniowych, standardowo przez okres trzech miesięcy z następową trzymiesięczną przerwą.
Bifosfoniany – charakterystyczną cechą tej grupy
leków jest ich podobieństwo do występujących w kościach naturalnych pirofosforanów decydujących o prawidłowej mineralizacji szkieletu. Po podaniu doustnym bifosfoniany wbudowywują się w strukturę kości, trwale ją spajając. Mają również wpływ na wszystkie stadia rozwojowe osteoklastów (komórek kościogubnych). Nie podlegają przemianie w ustroju i są
obecnie uważane za najsilniejsze leki hamujące ubytek kości (działanie antyresorpcyjne). Standardy postępowania w osteoporozie zalecają stosowanie bifosfonianów zarówno w profilaktyce (uzupełniająco) , jak
Nr 9/2007
i w leczeniu – w tym drugim przypadku są to leki
pierwszego rzutu razem z wapniem i witaminą D3.
Obecnie dostępne na rynku są trzy generacje tych leków z tego w osteoporozie mają zastosowanie również aminobisfosfoniany.
Wskazania do podania bifosfonianów:
– osteoporoza menopauzalna przy przeciwwskazaniach do hormonalnej terapii zastępczej.
– brak akceptacji dla hormonalnej terapii zastępczej
i objawy uboczne tejże.
– uzupełnienie hormonalnej terapii zastępczej (efekt
wzajemnie korzystny, synergistyczny)
– endometrioza leczona analogami Gn-RH (hormon
podwzgórza wpływający na gruczoły płciowe)
– osteoporoza przy długotrwałym stosowaniu sterydów
– osteoporoza w przebiegu zapalnych chorób narządu ruchu (reumatoidalne zapalenie stawów).
– osteoporoza u mężczyzn
– zapobieganie osteoporozie pomenopauzalnej
– zapobieganie i leczenie miejscowej utraty kości
(tzw. osteoliza) po wszczepieniu protez (staw biodrowy)
– choroby nowotworowe z przerzutami do kości
– niektóre bardzo rzadkie genetycznie uwarunkowane choroby kości.
Ostenil to lek którego substancją czynną jest alendronian sodu
sodu. Lek ten jest aminobisfosfonianem działającym jako silny, swoisty inhibitor resorpcji tkanki
kostnej powodowanej przez osteoklasty. Jak wykazały
badania na zwierzętach, alendronian preferencyjnie
umiejscawia się w ogniskach resorpcji tkanki kostnej, zwłaszcza pod osteoklastami i hamuje osteoklastyczną resorpcję kości z jednoczesnym brakiem bezpośredniego wpływu na proces ich tworzenia.
Podczas kontaktu z alendronianem następuje tworzenie normalnej tkanki kostnej z wbudowaniem leku
w macierz kości, w której jest on farmakologicznie
nieaktywny. Prowadzi to do stopniowego przyrostu
masy kostnej. Wskazaniem do stosowania alendronianu jest leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie, w celu zapobiegania występowaniu złamań
kości, włączając złamania nasady bliższej kości udowej, nasady dalszej kości promieniowej i kręgosłupa
(złamania kompresyjne kręgów).
Skuteczność przeciwzłamaniowa alendronianu została udokumentowana w wielu badaniach klinicznych
przeprowadzonych zgodnie z zasadami GCP oraz spełniającymi kryteria Evidence Based Medicine zarówno
w obrębie kręgosłupa, jak i w obrębie nasady bliższej
kości udowej oraz kości promieniowej.
Wskazane jest dawkowanie w następujący sposób:
1 tabletka (10 mg) raz na dobę doustnie. Lek zażywa
się rano co najmniej 30 minut przed posiłkiem. Tabletkę należy popić całą szklanką przegotowanej wody.
Po połknięciu nie należy kłaść się przez co najmniej
30 minut.
Przy stosowaniu tych leków należy zadbać o prawidłową podaż wapnia tak, aby jego poziom był w normie. Jeśli istnieje jego niedobór lub niedobór witaminy D3 (osteomalacja), to należy wstrzymać się ze
stosowaniem bifosfonianów (do czasu wyrównania).
Pewne środki ostrożności istnieją również w przypadku
niektórych chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego.
Możliwe jest zastosowanie dodatkowych środków
farmakologicznych, wśród których należy wymienić
związki flawonowe, leki moczopędne tzw. tiazydy, fluor,
parathormon, hormon wzrostu. Współczesne standardy leczenia osteoporozy nie przewidują ich rutynowego stosowania a w przypadku niektórych z nich istnieje konieczność dalszych badań ze względu na ich
potencjalną skuteczność i korzystne działanie ogólnoustrojowe. (np. hormon wzrostu).
Osteoporoza jest trzecią w kolejności przyczyną
zgonów kobiet po 50 roku życia – dlatego nie powinna być traktowana jak wiele innych, banalnych i przemijających często nawet bez leczenia dolegliwości.
Nadto ważnym jest fakt, że 13 stycznia 2000 roku
w siedzibie WHO w Genewie oficjalnie proklamowano „Dekadę Kości i Stawów 2000-2010” jako inicjatywę na rzecz rozpowszechniania wiedzy i prewencji
chorób narządów ruchu. W ramach Dekady współpracuje ponad 700 organizacji z kilkuset krajów na
całym świecie. Celem Dekady jest zmniejszenie zachorowań, kalectwa i liczby zgonów będących skutkiem schorzeń narządu ruchu i wypadków komunikacyjnych.
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
41
Farmakoterapia ³agodnego rozrostu gruczo³u krokowego ...
Nr 9/2007
ZAKRZEPOWE ZAPALENIE ¯Y£ POWIERZCHOWNYCH
CHOROBA ZAKRZEPOWO-ZATOROWA ¯Y£
G£ÊBOKICH KOÑCZYN DOLNYCH
Andrzej Madejczyk
Z-ca Ordynatora Oddzia³u Chirurgii Naczyñ
Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. Kardyna³a Stefana Wyszyñskiego w Lublinie
Ordynator: dr n. med. Franciszek Brakowiecki
Zakrzepowe zapalenie ¿y³ powierzchownych
Zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych
(z.z.ż.p.) powstaje najczęściej przy współistniejących
żylakach kończyn dolnych, w wyniku urazu, po dożylnym podaniu leków drażniących, rzadziej jako zapalenie żył septyczne w wyniku zakażenia bakteryjnego (Salmonella, Gronkowiec).
Sporadycznie występującą postacią z.z.ż.p. jest wędrujące zakrzepowe zapalenie żył (Thrombophlebitis
migrans) towarzyszące innym schorzeniom: choroba
Burgera, kolagenozy, schorzenia nowotworowe, policytemia. Często o kilka lat wyprzedza ono występowanie objawów choroby podstawowej.
Objawami dominującymi z.z.ż.p. jest piekący ból,
stwardnienie żyły, często z obrzękiem, zaczerwienienie skóry, podwyższona leukocytoza, ogólne objawy
złego samopoczucia.
Leczenie jest przeważnie zachowawcze, polega na
podawaniu leków przeciw zapalnych, przeciwbólowych
Venescin
i przeciwobrzękowych (V
enescin), leków usprawniaDoxium
jących przepływ żylny (Doxium
Doxium), stosowaniu miejscowym kompresów, maści lub żelów z dodatkiem
Heparin-Hasco
heparyny (Heparin-Hasco
Heparin-Hasco). Antybiotykoterapia najczęściej nie jest konieczna, stosujemy ją jedynie
w przypadkach zakażonej zakrzepicy. Proces chorobowy najczęściej ustępuje w ciągu 3-4 dni.
Leczenie operacyjne jest wskazane jedynie w przypadkach, gdy proces zapalno-zakrzepowy ma tendencje do rozszerzania się w kierunku ujścia żyły odpiszczelowej do żyły udowej, co grozi wystąpieniem zatoru tętnicy płucnej. Należy operacyjnie podwiązać odpiszczelową przy jej ujściu.
Choroba zakrzepowo-zatorowa
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ż.ch.z.z), dawniej nazywaną zakrzepowym zapaleniem żył głębokich,
przebiega pod różnymi postaciami od bezobjawowych,
aż do bardzo ciężkich. Choroba zakrzepowo-zatoro-
42
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
wa w 45% dotyczy żył goleni, w 29% żył miednicy,
a w 15% uda.
Ostra postać zakrzepicy żylnej biodrowo-udowej
(phlegmazja) przebiega w dwóch postaciach: mniej
ostrej, zwanej – Phlegmasia alba dolens i ciężkięj zakrzepicy – Phlegmasia cerulea dolens. W postaci pierwszej kończyna jest obrzęknięta, blada, bez zaburzeń
ukrwienia tętniczego, w drugiej jest zasiniona, z masywnym obrzękiem i objawami niewydolności tętniczej. Ta ostatnia powstaje w wyniku ucisku płynu przesiękowego, znajdującego się w przestrzeni zamkniętej
powięzi na naczynia tętnicze. W szczególnie ciężkich
przypadkach może dojść do martwicy kończyny, zaburzeń wodno-elektrolitowych, a nawet zgonu. Przyczyną powstania ż. ch. z. z. jest najczęściej długotrwałe
unieruchomienie chorego, schorzenia nowotworowe,
stosowanie preparatów hormonalnych (zawierających
estrogeny i progesteron), schorzenia przebiegające
z nadkrzepliwością i zwiększoną ilością płytek krwi, ciąża, połóg, urazy, otyłość, zabiegi operacyjne.
Zakrzepica żył kończyn górnych występuje rzadziej,
często po wysiłku (stąd też nazwa zakrzepica wysiłkowa). Jej bezpośrednią przyczyną mogą być zespoły
uciskowe naczyniowo-nerwowe umiejscowione w okolicy otworu górnego klatki piersiowej.
Objawami najczęściej spotykanymi w przebiegu
zakrzepicy są: obrzęk, zasinienie, ból, dodatni objaw
Homansa (bolesność mięśni podudzia przy grzbietowym zgięciu stopy), rozpoznanie ustalamy w oparciu
o charakterystyczne objawy. W przypadkach wątpliwych możemy wykonać flebografię, badanie ultrasonograficzne, tleboscyntygrafię, tomografię komputerową oraz magnetyczny rezonans jądrowy.
Leczenie ż. ch. z. z. można prowadzić wyłącznie
w warunkach szpitalnych. Dzielimy je na zachowawcze farmakologiczne i operacyjne.
Aktualnie znamy dwa sposoby leczenia farmakologicznego:
Zakrzepowe zapalenie ¿y³ powierzchownych
A. Leczenie heparyną i doustnymi antykoagulantami
B. Leczenie trombolityczne.
Kierując się sposobem wyboru leczenia bierzemy
pod uwagę czas trwania choroby, umiejscowienie zakrzepu, zaplecze laboratoryjne, doświadczenie lekarza i możliwości finansowe danej jednostki. Leczenie
heparyną i doustnymi antykoagulantami ma na celu
ograniczenie szerzenia się zakrzepicy, zapobieganie
nawrotom i zmniejszenie ryzyka wystąpienia zatorowości płucnej. Heparynę możemy stosować w postaci powtarzalnych wstrzyknięć dożylnych (5 000 10000j.) co cztery godziny. Pod kontrolą czasu kaolinowo-kefalinowego wydłużając go 1,5 -2,5-krotnie.
Jest to metoda prosta, lecz najmniej polecana. Najlepszym sposobem jest ciągły, dożylny wlew heparyny, po podaniu dawki wstępnej 5000 j. Następnie
przez okres 7 -10 dni podajemy heparynę w pompie
infuzyjnej 1000- 1500 j./godz. Trzeci sposób polega
na podskórnym podawaniu heparyn drobnocząsteczkowych Fraxiparin 0,6 mi -0,8 mi, co 12 godz. lub
Clexane 0,04 -0,08 również co 12 godz. W ostatnich
dniach podawania heparyny włączamy doustne antykoagulanty (Sintrom). Leki doustne podajemy pod
kontrolą czasu protrombinowego.
Leczenie trombolityczne ma na celu rozpuszczenie zakrzepu, pozostawiając jednocześnie nieuszkodzony aparat zastawkowy. Stosujemy następujące preparaty: Streptokinaza, Urokinaza. Warunkiem powodzenia w ich stosowaniu jest krótki okres trwania
choroby (do 48 godz.).
Efekt leczniczy przy stosowaniu tego preparatu jest
podobny, natomiast koszt leczenia urokinazą wielokrotnie przewyższa koszt leczenia streptokinazą. Przecwiwskazaniem do leczenia trombolitycznego są stany pooperacyjne (do 21 dni), ciąża, gruźlica, choroba
wrzodowa żołądka i dwunastnicy, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, nadciśnienie tętnicze, schorzenia nowotworowe, wiek powyżej 65 lat, udar mózgu,
skazy krwotoczne.
Streptokinazę stosujemy według powszechnie znanych schematów:
1. Dawka wstępna 500 000j. w 100 ml 5% glukozy
w ciągu 20 min., a następnie stały wlew 100 000j./
godz. przez 3 doby.
2. Dawka wstępna jak wyżej, a następnie 250 000j.
w 100 ml 5% glukozy co 12 godz. przez 3 doby.
Po upływie 4 godz. od zakończenia leczenia streptokinazą podajemy dożylnie heparynę przez okres
5 dni, a następnie antykoagulanty doustnie przez
3-6 miesięcy.
Leczenie operacyjne – trombectomia tylna, przy
pomocy cewnika Fogarthyego stosowana w przypad-
44
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
ku świeżych zakrzepów tył o większej średnicy jak udowa, podobojczykowa. biodrowa.
Powikłania ż. ch. z. z. dzielimy na wczesne i późne. Wczesne to zator tętnicy płucnej- często kończący
się zgonem. Powikłaniem odległym jest zespół pozakrzepowy, stanowiący wielki problem społeczny.
Zapobiegać temu schorzeniu można przy pomocy
metod fizycznych i farmakologicznych. Metody fizyczne to: zwiększenie aktywności, stosowanie pończoch
elastycznych o stopniowanym ucisku, pneumatycznego ucisku kończyn dolnych. Istotne jest polecenie
pacjentom leżącym wykonywanie kilka razy na godzinę grzbietowego zgięcia stopy, w celu usprawnienia
przepływu żylnego. Metody farmakologiczne mają na
celu nie dopuścić do powstania skrzeplin, zmniejszyć
zastój i poprawić przepływ krwi. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem ż. ch. z. z. podajemy heparyny
drobnocząsteczkowe w dawkach profilaktycznych.
Najlepszym sposobem zapobiegania jest równoczesne stosowanie obu metod.
Czynnik wzrostu ródb³onka naczyñ VEGF-A
Zak³ócenie
Osteoporoza
Vascular endothelial growth factor VEGF-A
Mgr Arkadiusz Gruchlik*, Dr Ewa Chodurek*, Dr S³awek Smolik**
Prof. Dr hab. Zofia Dzier¿ewicz*
*Katedra i Zak³ad Biofarmacji, **Katedra i Zak³ad Biochemii, l¹ski Uniwersytet
Medyczny w Katowicach
Kierownik: Prof. dr hab. Zofia Dzier¿ewicz
Streszczenie
EGF-A jest glikoproteiną należącą do rodziny
czynników wzrostu śródbłonka. Ludzki gen VEGFA, zlokalizowany jest na chromosomie 6p21.3 i zawiera 8 eksonów przedzielonych 7 intronami. W wyniku alternatywnego składania może powstawać 7
izoform VEGF-A różniących się budową, występowaniem i funkcją: 121, 145, 148, 165, 183, 189
i 206. VEGF-A wiążę się z receptorami błonowymi
o aktywności kinazy tyrozynowej Flt-1 i Flk-1, czego efektem jest aktywacja białek adaptorowych Shc,
Grb2, Nic, Nck, Crk, fosfatazy tyrozynowej SHP-1
i SHP-2 oraz białek docelowych, takich jak kinaza
białkowa B Akt/PKB, fosfolipaza białkowa C PLCg,
kinaza FAK czy p85 PI-3K. Do najsilniejszych induktorów ekspresji VEGF-A należy stan hipoksji.
W obrębie promotora genu wykryto sekwencję zależną od hipoksji, z którą wiąże się czynnik transkrypcyjny HIF-1. VEGF-A jest białkiem o szerokim
spektrum działania. Pełni wiele różnych funkcji
w organizmie, z których najważniejszą jest rola
w procesie angiogenezy. Poznanie mechanizmów
agniogenezy zaowocowało nową strategią leczenia
chorób nowotworowych (terapia antyangiogenna),
czy leczenia stanów patologicznych przebiegających
z niedotlenieniem i niedokrwieniem (angiogeneza
terapeutyczna), np. choroby naczyń wieńcowych,
ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego czy niedokrwienia mózgu.
Abstract
VEGF-A is a glycoprotein, which belongs to the
vascular endothelial growth factor family. The
human VEGF-A gene is composed of 8 exons,
separated by 7 introns and is localized in
chromosome 6p21.3. Alternative exon splicing of
a single VEGF gene results in the generation of the
seven different isoforms known as 121, 145, 148,
165, 183, 189 and 206. VEGF-A binds to two
tyrosine kinase receptors Flt-1 and Flk-1. Activation
of the receptors leads to a rapid recruitment of the
adaptor proteins Shc, Grb2, Nic, Nck, Crk, protein
tyrosine phosphatases SHP-1 i SHP-2 as well as Akt/
PKB serine/threonine kinase, phospholipase Cg,
focal adhesion kinase FAK and PI-3 kinase. Oxygen
tension is a key regulator of VEGF gene expression.
Hypoxia-inducible transcription of VEGF is
mediated, at least in part, by the binding of hypoxiainducible factor 1 HIF-1 to an HIF-1 binding site
located in the VEGF promoter. VEGF-A plays very
important roles in the organism of which
angiogenesis is the most important. The
understanding of the mechanisms of angiogenesis
can create the basis of new methods of treatment
of some diseases with accompanying angiogenesis
disturbances, such as antiangiogenic cancer therapy,
and therapeutic angiogenesis in case of cardiac, brain
and limb ischemia.
S³owa kluczowe:
czynnik wzrostu śródbłonka naczyń VEGF-A, receptory Flt-1 i Flk-1, czynnik transkrypcyjny HIF-1, mechanizm transdukcji sygnału, angiogeneza terapeutyczna, terapia antyangiogenna.
Key words:
vascular endothelial growth factor VEGF-A, Flt-1 and
Flk-1 receptors, HIF-1 transcription factor, signal
transduction, therapeutic angiogenesis, antiangiogenic
therapy
Budowa genu, ród³o i w³aciwoci bia³ka
VEGF- A
Historia czynnika wzrostu śródbłonka naczyń
VEGF (ang. vascular endothelial growth factor) sięga
początku lat osiemdziesiątych, kiedy to intensywnie
trwały badania nad procesami nowotworzenia. Sen-
ger i wsp. [1] w 1983 badając proces angiogenezy
w obrębie guza nowotworowego opisali czynnik zwiększający przepuszczalność naczyń krwionośnych VPF
(ang. vascular permeability factor). Kilka lat później
odkryto białko wykazujące silne właściwości mitogenne w stosunku do komórek śródbłonka i nazwano je
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
45
VEGF lub waskulotropiną [2]. Po sklonowaniu w 1989
r. VPF [3] i VEGF [4], okazało się, że oba białka są
tożsame. O ważnej roli VEGF w procesach fizjologicznych świadczy fakt, że mysie zarodki pozbawione
tylko jednego allelu genu VEGF, ginęły jeszcze przed
urodzeniem [2].
Do rodziny VEGF należą VEGF-A, VEGF-B, VEGFC, VEGF-D, VEGF-E oraz łożyskowy czynnik wzrostu
PIGF (ang. placenta growth factor) [2]. Ludzki gen
VEGF-A, zlokalizowany jest na chromosomie 6p21.3
i zawiera 8 eksonów przedzielonych 7 intronami. Region kodujący obejmuje w przybliżeniu 14 kpz. [5].
W obrębie regionu promotora odkryto między innymi sekwencje wiążące czynniki transkrypcyjne: HIF1 , AP-1, AP-2, NFkB, GATA-6 [6, 7]. W wyniku alternatywnego składania może powstawać 10 izoform
mRNA VEGF-A: VEGF-A121, VEGF-A138, VEGF-A145,
VEGF-A148, VEGF-A162, VEGF-A162b, VEGF-A165 VEGFA183, VEGF-A189 oraz VEGF-A206 Budowę najważniejszych z nich przedstawia ryc. 1.
• Eksony od 1 do 5 kodują N-końcowy fragment
peptydu, w którym zlokalizowane są domeny PS, A
i B. PS jest peptydem sygnałowym, który jest odcinany przy sekrecji cząsteczki, natomiast domeny A i B
są odpowiedzialne za wiązanie się z receptorami. Domena A zawiera ujemnie naładowane aminokwasy
Asp63, Glu64, Glu67, niezbędne do wiązania się z receptorem Flt-1, natomiast domena B zawiera dodatnio naładowane aminokwasy takie jak Asn82, Lys84,
His86, niezbędne do wiązania się z receptorem Flk-1
[8]. Eksony 6 i 7 kodują dwie niezależne domeny
w obrębie części C-terminalnej H1 i H2. Są one odpowiedzialne za transport peptydu, transdukcję sy-
Nr 9/2007
gnału do wnętrza komórki, powinowactwo do heparyny, interakcje z innymi czynnikami wzrostowymi,
aktywność mitogenną oraz za wiązanie z receptorem
NRP (ang. neuropilin receptor) [9].
VEGF-A121, VEGF-A165, VEGF-A183, VEGF-A189
występują w większości tkanek. Ilościowo dominują
izoformy 121, 165, w mniejszym stopniu 189 [10].
VEGF-A206 wyizolowano z ludzkiej wątroby płodowej
[9], VEGF-A145 z niektórych linii komórek nowotworowych oraz z narządów rozrodczych kobiety [11],
VEGF-A148 z kłębuszków nerkowych [12], natomiast
VEGF-A162 z ludzkich komórek raka jajnika (linia
A431) [13]. VEGF-A jest syntetyzowany przez różne
typy komórek: mastocyty, komórki mięśni gładkich
naczyń krwionośnych VSMC (ang. vascular smooth
muscle cell), makrofagi, fibroblasty, komórki nowotworowe, komórki śródbłonka, monocyty, keratynocyty, eozynofile, limfocyty T. Jest również produkowany i magazynowany w ziarnistościach á płytek krwi
[14]. W obrębie siatkówki oka znaleziono go między
innymi w astrocytach, komórkach Müllera, komórkach
nerwowych, komórkach śródbłonka i w nabłonku
barwnikowym [9].
Krótsze izoformy, takie jak VEGF-A121 VEGF-A138
znajdują się w macierzy pozakomórkowej, podczas gdy
dłuższe (VEGF-A145, VEGF-A189, VEGF-A206) wiążą się
z proteoglikanami siarczanu heparanu na powierzchni komórki, co stanowi swoisty zewnątrzkomórkowy
magazyn VEGF-A. Z proteoglikanami siarczanu heparanu wiążą się także inne peptydy, między innymi
zasadowy czynnik wzrostu bFGF (ang. basic fibroblast
growth factor). Wzajemna konkurencja między VEGFA i bFGF o miejsce wiązania częściowo tłumaczy ich
Rys.1. Wynik alternatywnego
składania mRNA VEGF-A w organizmie ludzkim. PS - peptyd
sygnałowy (pierwsze 26 aminokwasów), A - domena odpowiedzialna za wiązanie z receptorem
Flt-1, B -domena odpowiedzialna za wiązanie z receptorem Flk1, H1 i H2 - domeny odpowiedzialne za aktywność mitogenną.
W obrębie eksonu 6 wykryto
miejsca odpowiedzialne za alternatywne składanie, dlatego można go umownie podzielić na części: 6A1, 6A2 i 6B ([2, 28, 9];
w modyfikacji własnej).
46
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
wzajemny synergizm w indukcji angiogenezy. VEGFA165, ze względu na swoją budowę, jest zlokalizowane w macierzy jak i zakotwiczony w błonie komórkowej. W wyniku działania enzymów proteolitycznych
np. plazminy, z cząsteczek związanych na powierzchni komórki zostaje uwalniany aktywny, rozpuszczalny peptyd (110 aminokwasów) zwany VEGF-A110
[10].
Czynniki wpływające na ekspresję genu VEGF-A.
Niewątpliwie do najsilniejszych induktorów ekspresji VEGF-A należy stan hipoksji. Poziom ekspresji
mRNA VEGF jest odwrotnie proporcjonalny do ciśnienia pO2 na zewnątrz komórki [15]. Zauważono
duże podobieństwo mechanizmu ekspresji genu
VEGF-A do genu erytropoetyny. W obu przypadkach
promotor zawiera zależną od hipoksji sekwencję o konserwatywnym rdzeniu 5’-CGTG-3’ tzw. HRE (ang.
hypoxia response element), z którą wiąże się czynnik
transkrypcyjny HIF-1 (ang. hipoxia inducible factor
1) [16]. HIF-1 składa się z dwóch podjednostek a i b.
Do rodziny białek HIF-1a należą również białka HIF2a oraz HIF-3a. Podjednostki a należą do podrodziny
czynników transkrypcyjnych bHLH-PAS zawierających
motyw heliks-pętla-heliks bHLH (ang. basic helix–
loop–helix) oraz domenę PAS (ang. per-arnt-sim).
Motyw bHLH oraz domena PAS, zlokalizowane na Nkońcu łańcucha polipeptydowego, odpowiedzialne są
za dimeryzację podjednostek i wiązanie się z DNA.
HIF-1a, jak większość czynników transkrypcyjnych,
posiada sygnał lokalizacji jądrowej NLS (ang. nucleus
localization signal), który jest niezbędny do przemieszczenia się białka z cytoplazmy do jądra komórkowego. Białko HIF-1b (synonim ARNT; ang. aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator protein) występuje w jądrze komórkowym większości komórek, a jego
ekspresja, w przeciwieństwie do HIF-1a, nie zależy
od pO2 [17].
W warunkach normoksji białko HIF-1a w cytoplazmie prawie w ogóle nie występuje, ponieważ ulega
szybkiej proteolitycznej degradacji przez E3 ligazę
ubikwitynową zawierającą pVHL (ang. von Hippel-Lindau protein) (ryc. 2). Białko pVHL jest odpowiedzialne za przyłączenie ubikwityny do HIF-1a. Interakcja
pomiędzy pVHL a specyficzną domeną podjednostki
HIF-1a jest regulowana przez zależną od propylo-4hydroksylazy hydroksylację proliny (Pro564 w HIF-1a).
Aktywność tego enzymu jest zależna od stężenia O2
i jonów żelaza.
Hipoksja hamuje także zależną od poziomu O2
hydroksylację asparginy (Asn803 w HIF-1a) w domenie transaktywacyjnej białka HIF-1a, co umożliwia
przyłączenie specyficznego koaktywatora transkrypcji
białka p300/CBP [ang. CREB binding protein]. p300/
CBP z kolei wiąże biało CREB-1 (ang. cAMP response
element-binding protein) należące do rodziny czynników wiążących miejsca na DNA zależne od poziomu
cAMP zwane CRE (ang. cAMP responsible element).
Rys.2. Mechanizm aktywacji czynnika transkrypcyjnego HIF-1 i jego
wpływ na ekspresję genu
VEGF-A.
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
47
Efektem tego jest powstanie kompleksu CREB-1/HIF1 i zwiększenie aktywności transkrypcyjnej czynnika
HIF-1 [18].
HIF-1a wchodzi również w interakcję z białkiem
Jab1 (ang. jun-activation domain-binding protein-1),
które jest koaktywatorem czynnika transkrypcyjnego
AP-1. Jab1 podobnie jak białko p300/CBP zwiększenia aktywność transkrypcyjną czynnika HIF-1 [19].
Fosforylację HIF-1a przeprowadzają kinazy Akt/
PKB (ang. protein kinase B), kinaza p70 S6 i p38
MAPK (ang. mitogen-activated protein kinases). Jednym z czynników aktywujących te kinazy są reaktywne formy tlenu ROS (ang. reactive oxygen species).
Synteza ROS zachodzi między innymi podczas hipoksji, w okresie reperfuzji, a także w wyniku zależnej od
receptora błonowego sprzęgniętego z białkiem G, aktywacji oksydazy NADPH [20].
Stan hipoksji prowadzi także do indukowanej syntezy tlenku azotu NO przez aktywację syntazy tlenku
azotu iNOS (ang. inducible nitric oxide synthase) [21]
lub uwalniania już istniejącego NO z połączeń hemowych znajdujących się w cytoplazmy i macierzy
mitochondrialnej. Wysoki poziom NO zmniejsza aktywność kompleksu oksydazy cytochromowej, co prowadzi do spadku potencjału błonowego mitochondrium i siły protonowej uniportów dla jonów Ca2+
oraz aktywacji szlaku cyklaza guanylanowa/cGMP/kinaza białkowa G PKG (ang. protein kinase G). Aktywacja PKG zwiększa ekspresję czynnika transkrypcyjnego HIF-1 [22] (ryc. 2). Nie tylko HIF-1 czy CREB1, ale także inne czynniki transkrypcyjne mogą indukować ekspresję genu VEGF. Należą do nich takie czyn-
Nr 9/2007
niki jak AP-1, AP-2, SP1, NFkB, p53 oraz czynnik
transkrypcyjny ATF-1 [23].
Induktory i inhibitory ekspresji VEGF-A
VEGF pełni bardzo ważną rolę w zachowaniu homeostazy organizmu człowieka, czego dowodem jest
precyzyjny i skomplikowany mechanizm regulujący
jego ekspresję i sekrecję. Na poziom jego stężenia
oprócz hipoksji wpływa przede wszystkich szereg cytokin, czynników wzrostowych oraz hormonów. Do
najważniejszych należą EGF (ang. epidermal growth
factor), TGF-a i a (ang. transforming growth factor a,
b), IGF-1 (ang. insulin-like growth factor 1), PDGF
(ang. platelet-derived growth factor), bFGF (ang. basic
fibroblast growth factor) i KGF (ang. keratinocyte growth
factor), które zwiększają ekspresję w keratynocytach
czy fibroblastach [24], a także IL-1b [25], IL-6 [26]
i prostaglandyny np. PGE2 [27]. W przeciwieństwie
do IL-1a oraz IL-6 cytokiny IL-10 i IL-12 hamują
uwalnianie VEGF z komórek [8]. Oprócz cytokin ważną rolę odgrywają hormony. Wykazano, że ACTH, LH
[15], a także estrogeny [7] indukują ekspresję VEGF.
Do stymulatorów ekspresji VEGF należą także:
endotelina ET-1, cAMP, Ca 2+, estry forbolu, jony
metali ciężkich takie jak Co2+, Cd2+, Ni2+, Mn2+ [28],
trombina, angiotensyna II [20] oraz endotoksyny
[29]. Na poziom ekspresji genu VEGF mogą mieć
wpływ niektóre wirusy, np. RSV (ang. respiratory syncytial virus) [30] oraz wirus opryszczki HSV-8 (ang.
herpes simplex virus 8) [31]. Nikotyna i konikotyna
Rys.3. Receptory dla
VEGF ([8]; w modyfikacji własnej).
48
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
zawarte w dymie tytoniowym [32], a także oxy-LDL
[33], mogą zwiększać poziom VEGF w osoczu. Udowodniono ponadto, że, promieniowanie jonizujące
zwiększa syntezę VEGF w astrocytach oraz w liniach
komórkowych T9 i RT2 chroniąc te komórki przed
apoptozą [34]. Zwiększoną ekspresję genu VEGF
w komórkach śródbłonka wykryto również podczas
mechanicznego rozciągania ścian naczyń krwionośnych
w sercu oraz w siatkówce u szczura [35]. Na ekspresję genu VEGF wpływa także adenozyna, prawdopodobnie przez aktywację receptora A2 adenozynowego
i wzrostu stężenia cAMP [36].
Kolejną ważną grupą czynników zwiększających
poziom ekspresji genu VEGF są mutacje w onkogenach: src, raf, ras czy erbB oraz w genach supresorowych np. w genie p53 [15, 8, 37]. Mutacja w genie
p53, a tym samym brak funkcjonalnego białka p53,
wiąże się ze zwiększeniem poziomu VEGF i indukcją
angiogenezy w rozwijającym się guzie nowotworowym,
co prowadzi do zwiększenia stopnia złośliwości nowotworu [38].
Receptory dla VEGF
Receptory dla VEGF są błonowymi glikoproteinami. Składają się z trzech części: domeny zewnątrzkomórkowej, transmembranowej i domeny wewnątrzkomórkowej o aktywności kinazy tyrozynowej (ryc. 3).
Do rodziny receptorów VEGF należą:
• VEGFR-1 (ang. vascular endothelial growth factor receptor 1) – receptor czynnika wzrostu śródbłonka, zwany również Flt-1 (ang. fms-like tyrosine kinase 1), masa 180 kDa;
• VEGFR-2 zwany również KDR (ang. kinase domain region); mysi homolog Flk-1 (ang. foetal
liver kinase 1) wykazuje 85% podobieństwo
z ludzkim receptorem KDR, masa 230 kDa;
• VEGFR-3 zwany również Flt-4 (ang. fms-like
tyrosine kinase 4);
• VEGFRs (sFlt-1) – rozpuszczalna forma receptora Flt-1 (ang. soluble fms-like tyrosine kinase
1) zawiera tylko część zewnątrzkomórkową
(6 immunoglobulinopodobnych domen), natomiast nie zawiera fragmentu transmembranowego oraz domeny cytoplazmatycznej [39].
Ekspresja VEGFR-1 zachodzi głównie w komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych, ponadto
w monocytach, makrofagach, w trofoblaście łożyska
i w komórkach mezangialnych nerki. Ekspresja
VEGFR- 2 występuje przede wszystkim w komórkach
śródbłonka naczyń krwionośnych, ale także w megakariocytach, płytkach krwi, w krwiotwórczych komór-
kach macierzystych oraz komórkach macierzystych siatkówki [15]. Receptor Flt-4, dla którego ligandami są
VEGF-C i VEGF-D pośredniczy w przekazywaniu sygnałów limfangiogennych. Obszerniejsze informacje
na temat tego receptora wykraczające poza zakres niniejszej publikacji natomiast można je znaleźć w odpowiednich pracach przeglądowych [15, 39, 37].
Receptor sFlt-1, który powstaje w wyniku alternatywnego składania receptora Flt-1 wiąże się z VEGF-A
i B. Jak dotąd nie jest znana rola fizjologiczna tego
typu receptora. Prawdopodobnie może on wiązać
VEGF w krwi i w ten sposób zapobiegać stymulacji
komórek śródbłonka naczyń krwionośnych.
W obrębie promotora genu Flt-1, podobnie jak
w przypadku VEGF-A, stwierdzono zależną od hipoksji sekwencję HRE, której nie posiada promotor genu
Flk-1. Wydaje się, zatem, że ekspresja genu Flk-1 jest
niezależna od hipoksji [15]. Oba receptory są niezbędne dla prawidłowego przebiegu angiogenezy, różnią się mechanizmami transdukcji sygnału. Po pobudzeniu receptora Flk-1 zachodzi silna, zależna od ligandu autofosforylacja tyrozyny w obrębie domeny
kinazy tyrozynowej, podczas gdy pobudzenie receptora Flt-1 wykazuje bardzo słabą odpowiedź. Sugeruje to, że receptor Flt-1 może negatywnie regulować
proces angiogenezy. Aktywacja receptora Flk-1, który
prawdopodobnie odpowiedzialny jest za pełne spektrum działania VEGF-A, prowadzi do zwiększenia
przepuszczalności naczyń krwionośnych, proliferacji
i zahamowania apoptozy komórek śródbłonka oraz
angiogenezy [37]. Flt-1 jest odpowiedzialny za regulację syntezy metaloproteinaz w komórkach mięśni
gładkich, migrację monocytów/makrofagów i limfocytów oraz wpływa na reorganizację cytoszkieletu [40].
Receptory Flk-1 i Flt-1 wykazują interakcję z neuropiliną 1 i 2 (NRP-1,2) (ang. neuropilin receptor 1,
2), które należą do rodziny białek kollapsyny/semaforyny (Sema) biorących udział w kierowaniu komórek
nerwowych podczas tworzenia się układu nerwowego. NRP-1 wiąże Sema-IIIA, Sema-E, Sema-IV, VEGFA165, PIGF-2 i VEGF-B natomiast NRP-2 wiąże SemaE, Sema-IV, VEGF-A165 [41, 37], VEGF-A145 [42]
oraz VEGF-E [37].
Mechanizm transdukcji sygna³u do komórki
z udzia³em receptora Flk-1
Aby mogło dojść do transdukcji sygnału do komórki, zarówno ligand (VEGF) jak i receptor (Flk-1)
muszą ulec dimeryzacji. Po połączeniu się ligandu
z zewnątrzkomórkową domeną receptora Flk-1 zachodzi silna, zależna od ligandu, autofosforylacja tyroFarmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
49
zyn w obrębie domeny kinazy tyrozynowej. Ufosforylowane tyrozyny wiążą białka posiadające domeny SH2
i SH3 (ang. sarcoma homology). Należą do nich białka adaptorowe: Shc, Grb2, Nic, Nck, Crk, białka fosfatazy tyrozynowej SHP-1 i SHP-2 oraz białka docelowe, takie jak kinaza białkowa B Akt/PKB (ang. protein
kinase B), fosfolipaza białkowa C PLCg (ang. phospholipase C), kinaza FAK (ang. focal adhesion kinase) oraz
białko p85 – podjednostka kinazy PI-3K [30].
Aktywna kinaza FAK (p125) prowadzi do zależnej
od paksyliny reorganizacji cytoszkieletu, efektem, czego jest zwiększenie migracji komórek [43] natomiast
aktywacja białka adaptorowego Grb2 uruchamia szlak
Ras/MAPK, co prowadzi do zwiększenia aktywności
proliferacyjnej komórek śródbłonka. W wyniku pobudzenia receptora aktywowana jest także fosfolipaza
C, uwalniająca z błony komórkowej przekaźniki II
rodzaju, tj. 1,2-diacyloglicerolu (DAG) oraz inozytolo-1,4,5-trisfosforan (IP3). IP3 uwalnia z siateczki śródplazmatycznej, zgromadzone tam jony Ca2+, natomiast DAG w mechanizmie zależnym od kinazy białkowej C, otwiera błonowy kanał wapniowy. Oba szlaki prowadzą do zwiększenia stężenia jonów Ca2+ w cytoplazmie, aktywacji syntazy tlenku azotu NOS, zwiększenia poziomu NO w komórkach śródbłonka i rozkurczu mięśni gładkich naczyń krwionośnych [48, 39].
VEGF wiążąc się z receptorem Flk-1, poprzez aktywację kinazy Akt, (która inaktywuje kaspazę-9) oraz
dodatkowo zwiększając ekspresję białek antyapoptycz-
Nr 9/2007
nych Bcl-2 i inhibitora kaspazy 3 (surwiwiny), chroni
komórki śródbłonka przed apoptozą [39] (ryc. 4).
Funkcje VEGF-A. Rola w procesie angiogenezy
Naczynia krwionośne formują się na drodze dwóch
podstawowych procesów: waskulogenezy i angiogenezy. Waskulogeneza, która polega na tworzeniu się
naczyń de novo, natomiast angiogeneza jest procesem
tworzenia się nowych naczyń krwionośnych na bazie
już istniejących [45]. Proces waskulogenezy dokładnie zbadano na modelach zwierzęcych. U myszy w 7
dniu po zapłodnieniu w pęcherzyku żółtkowym z migrujących komórek mezodermalnych powstają wyspy
krwiotwórcze. W ciągu kolejnych 12 godzin komórki
te w odpowiedzi na zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów bFGF i białko morfogenetyczne kości BMP4
różnicują się w kierunku komórek hematopoetycznych
pnia (HPCs – hematopoietic cells) oraz prekursorowych komórek śródbłonka (EPCs – epithelial precursor cells), które rozmieszczają się odpowiednio w centralnej i obwodowej części wyspy. Z komórek prekursorowych śródbłonka powstają angioblasty, które
migrują i agregują tworząc pęcherzyki. Sąsiadujące
pęcherzyki zlewają się w cewkowate naczynia krwionośne pierwotne o ścianie utworzonej z jednej warstwy komórek. Proces waskulogenezy prowadzi do
powstania pierwszych głównych naczyń krwionośnych: zawiązka serca, aort grzbietowych, żył głów-
Rys.4. Mechanizm
transdukcji sygnału
do wnętrza komórki
po związaniu się
VEGF z receptorem
Flk-1 ([39]; w modyfikacji własnej).
50
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
nych, tętnic i żył żółtkowych oraz naczyń w omoczni
[46]. Flk-1 jest nie tylko wczesnym markerem dla
komórek progenitorowych naczyń i komórek hematopoetycznych, ale jest również niezbędny dla ich prawidłowego rozwoju. Embriony nieposiadające genu
Flk-1 umierały w 9 dniu rozwoju z powodu braku
waskulogenezy. [47]. Znaleziono także inne specyficzne markery np. receptor EphB4 czy NRP-1 dla angioblastów, z których powstaną tętnice oraz NRP-2 dla
angioblastów, z których rozwiną się naczynia żylne
[48].
Angiogeneza jest wieloetapowym procesem, podczas którego dochodzi do istotnych zmian w środowisku otaczającym komórki. Zależy od wypadkowego
działania czynników pobudzających – angiogennych
(m.in. VEGF, FGF-1 i -2, metaloproteinaz MMP) jak
i hamujących - antyangiogennych (m.in. angioarestyny, angiopoetyny, kalretikuliny, czy endostatyny), które
działają na komórki śródbłonkowe, macierz pozakomórkową i błonę podstawną. W pierwszym etapie
angiogenezy dochodzi do aktywacji proteaz, które rozkładają błonę podstawną naczyń krwionośnych i macierz pozakomórkową oraz do aktywacji czynników
proangiogennych, które pobudzają komórki śródbłonkowe do proliferacji i migracji. Nowo powstałe komórki śródbłonka formują struktury tubularne dające początek nowym naczyniom krwionośnym. W końcowym etapie dochodzi do odtworzenia błony podstawnej oddzielającej komórki śródbłonka od składników macierzy pozakomórkowej. Naczynia mogą
powstawać także w wyniku podłużnego rozszczepienia istniejących naczyń i proliferacji komórek śródbłonkowych wewnątrz naczynia (tzw. proces wgłobienia), a także w wyniku kooptowania naczyń prawidłowych przez naczynia okołonowotworowe (ang. vascular cooption) bądź też przez budowanie naczyń
mozaikowych, które tworzone są zarówno z komórek
śródbłonkowych jak i komórek nowotworowych [49].
U osób dorosłych w stanach fizjologicznych rzadko dochodzi do powstawania nowych naczyń krwionośnych. Aktywacja angiogenezy jest w większości
przypadków efektem toczących się procesów chorobowych, do których można zaliczyć tworzenie się naczyniaków, naczyniowłókniaków, malformacji tętniczożylnych czy blaszki miażdżycowej. Towarzyszy również
chorobom oczu (retinopatie proliferacyjne, jaskra naczyniowa, zwłóknienie zasoczewkowe, powstawanie
naczyń w rogówce), chorobom stawów, takim jak reumatoidalne zapalenie stawów, chorobom skóry np.
łuszczycy i wreszcie procesowi nowotworowemu. Tylko w niewielu przypadkach angiogeneza jest procesem pożądanym tj. związanym z poprawą stanu zdro-
wia pacjenta. Mówimy wtedy o tzw. fizjologicznej
angiogenezie, którą obserwujemy podczas gojenia się
ran, w cyklu włosowym, w przeroście mięśni u sportowców oraz w cyklu płciowym kobiety (tworzenie się
ciałka żółtego, doczesnej i łożyska). [50, 25].
Inne funkcja VEGF-A
VEGF-A ze względu na swój wpływ na przepuszczalność naczyń krwionośnych, może uczestniczyć
w mechanizmie powstawania obrzęków. Uczestniczy
również w regulacji odpowiedzi układu immunologicznego podczas stanu zapalnego przez zwiększenie
ekspresji białek adhezyjnych VCAM-1 (z ang. vascular cell adhesion molecule 1) i ICAM-1 (z ang. intercellular adhesion molecule 1) w śródbłonku, co umożliwia przyleganie do komórek śródbłonka zaaktywowanych komórek NK (interakcja pomiędzy VCAM-1
i ICAM-1 na powierzchni śródbłonka z CD18 i VLA4 na powierzchni komórek NK), a także przez wpływ
na chemotaksję i migrację monocytów oraz indukuję
wzrostu koloni makrofagów i granulocytów [51].
Z drugiej jednak strony VEGF-A hamuje dojrzewanie
komórek prezentujących antygen np. komórek dendrytycznych [52], zatem może osłabiać odpowiedź humoralną. Hamowanie odpowiedzi humoralnej oraz
stymulowanie wzrostu nowych naczyń krwionośnych
w obrębie tkanki nowotworowej ułatwia wzrost guza
[53].
VEGF-A wpływa na kurczliwość naczyń krwionośnych. Rozszerza naczynia prawdopodobnie przez
zwiększenie poziomu ekspresji oraz aktywności syntazy tlenku azotu NOS (z ang. nitric oxide synthase)
zarówno indukowanej jak i konstytutywnej [44]. Może
brać udział w spontanicznej rewaskularyzacji mięśnia
sercowego w przypadku jego niedokrwienia [54].
VEGF-A bierze udział w formowaniu się kości i w procesie kostnienia. Poprzez swój wpływ na osteoklasty
zwiększa resorbcję kości oraz umożliwia wnikanie
nowopowstających naczyń krwionośnych do nieunaczynionej chrząstki, co zapewniają transport substancji pokarmowych, czynników wzrostowych oraz hormonów [55].
Podsumowanie
Rozwój biologii molekularnej przyczynił się do
poznania mechanizmów hamowania oraz indukcji angiogenezy. Stworzyło to nowe możliwości leczenia stanów niedokrwiennych, np. zawału mięśnia sercowego (angiogeneza terapeutyczna) jak i związanych z nadmierną angiogenezą, która towarzyszy np. rozwojowi
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
51
guzów nowotworowych (terapia antyangiogenna).
Największe sukcesy odnosi obecnie terapia antyangiogenna. Jednym z pierwszych leków hamujących
zależną od szlaku VEGF/VEGFR angiogenezę był bevacizumab, który został zarejestrowany w lutym 2004
przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Żywienia
FDA pod nazwą handlową Avastin (Genentech) jako
lek pierwszego rzutu w zaawansowanym raku jelita
grubego z przerzutami [56].
Bevacizumab jest mysim humanizowanym przeciwciałem anty-VEGF klasy IgG1. W badaniach przedklinicznych bevacizumab charakteryzował się dobrą
tolerancją u pacjentów. Z głównych działań niepożądanych zanotowano wzrost ciśnienia tętniczego i krwawień oraz proteinurię. 31 stycznia 2006 europejski
odpowiednik FDA czyli EMEA (European Agency for
the Evaluation of Medicinal Products) wprowadził do
obrotu preparat pod nazwą Macugen (Pfizer). Macugen jest nazwą handlową pegaptanibu sodu, który
znalazł zastosowanie w leczeniu pacjentów cierpiących
na wysiękową postać zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem AMD (ang. age-related macular degeneration). W styczniu 2007 roku EMEA zarejestrowała drugi lek w leczenie AMD pod nazwą Lucentis
czyli ranibizumabu (Novartis Europharm). Oba leki
podawane są w postaci injekcji do gałki ocznej. Do
najczęstszych działań niepożądanych podczas stosowania tych leków należą: przekrwienie i ból oka, tzw.
męty w ciele szklistym, wylew w obrębie siatkówki,
zwiększenie ciśnienia w oku, zapalenie wnętrza gałki
oraz ciała szklistego, zaćma, włóknienie podsiatkówkowe, a także ból głowy oraz zwiększone ogólnoustrojowego ciśnienia krwi [57].
Należy pamiętać, że ingerencja w procesy angiogenezy niesie ze sobą wiele niebezpieczeństw. Można
mieć nadzieję, że dalsza kontynuacja badań pozwoli
na pełne poznanie roli białek regulujących proces angiogenezy, a to pozwoli na opracowanie bardziej bezpiecznej terapii np. przeciwnowotworowej.
BIBLIOGRAFIA
[1]
Senger D.R. i wsp. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid. Science 1983; 219: 983–985.
[2]
Ferrara N., Henzel W.J. Pituitary follicular cells secrete a
novel heparin-binding growth factor specific for vascular
endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1989;
161: 851-858.
52
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
[3]
Keck P.J. i wsp. Vascular permeability factor, an endothelial cell mitogen related to PDGF. Science 1989; 246:
1309–1312.
[4]
Leung D.W. i wsp. Vascular endothelial growth factor is
a secreted angiogenic mitogen. Science 1989; 246: 13061309.
[5]
Wei M.H. i wsp. Localization of the human vascular
endothelial growth factor gene, VEGF, at chromosome 6p12.
Hum Genet 1996; 97: 794-779.
[6]
Kimura H. i wsp. Hypoxia response element of the human vascular endothelial growth factor gene mediated
transcriptional regulation by nitric oxide: control of hypoxia-inducible factor-1 activity by nitric oxide. Blood 2000;
95: 189-197.
[7]
Mueller M.D. i wsp. Regulation of vascular endothelial
growth factor (VEGF) gene transcription by estrogen receptors á and â. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 1097210977.
[8]
Neufeld G., Cohen T., Gengrinovitch S., Poltorak Z. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor.
FASEB J 1999; 13: 9-22.
[9]
Jingjing L. i wsp. Human Muller cells express VEGF
183, a novel splicied variant of vascular endothelial growth
factor. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40: 752-759.
[10] Nakamura M. , Abe Y., Tokunaga T. Pathological significance of vascular endothelial growth factor A isoform
expression in human cancer. Pathol Int. 2002; 52: 331339.
[11] Poltorak Z. i wsp. VEGF145 , a secreted Vascular Endothelial Growth Factor signali that binds to extracellular
matrix. J Biol Chem 1997; 272: 7151-7158.
[12] Whittle C. i wsp. Heterogeneous vascular endothelial
growth factor (VEGF) isoform mRNA and receptor mRNA
expression in human glomeruli, and the identification of
VEGF148 mRNA, a novel truncated splice variant. Clin Sci
(Lond) 1999; 97: 303-312.
[13] Lange T. i wsp. VEGF162, a new heparin-binding vascular endothelial growth factor splice form that is expressed in transformed human cells. J Biol Chem. 2003; 278:
17164-17169.
[14] Koehne P. i wsp. Lack of hypoxic stimulation of VEGF
secretion from neutrophils and platelets. Am J Physiol 2000;
279: H817-H824.
[15] Ferrara N. Molecular and biological properties of Vascular Endothelial Growth Factor. J Mol Med 1999; 77:
527-543.
[16] Blancher C., Harris A.L. The signaling basis of hypoxia
response pathway: Tumor hypoxia as a therapy target.
Cancer Metastasis Rev 1998; 17: 187-194.
[17] Luo J.C., Shibuya M. A variant of nuclear localization
signal of bipartite-type is required for the nuclear translocation of hypoxia inducible factor (1a, 2a, 3a). Oncogene
2001; 20: 1435-1444.
[18] Takahashi H., Shibuya M. The vascular endothelial
growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role
under physiological and pathological conditions. Clin Sci
(Lond) 2005; 109: 227-241.
[19] Bae M.K. i wsp. Jab1 interacts directly with HIF-1a and
regulates its stability. J Biol Chem 2002; 277: 9-12.
[20] Richard D.E., Vouret-Craviari V., Pouysségur J. Angio-
Nr 9/2007
genesis and G-protein-coupled receptors : signals that bridge the gap. Oncogene 2001; 20: 1556-1562.
[21] Wang F.S. i wsp. Nitric oxide mediates ultrasoundinduced hypoxia-inducible factor-1alpha activation and
vascular endothelial growth factor-A expression in human
osteoblasts. Bone 2004 Jul; 35: 114-123.
[22] Goligorsky M.S. Making Sense out of Oxygen Sensor.
Circulation Research 2000; 86: 824-826.
[23] Levy A.P. i wsp. Transcriptional Regulation of the Rat
Vascular Endothelial Growth Factor Gene by Hypoxia. JBC
1995; 270: 13333-13340.
[24] Claffey K.P. i wsp. Fibroblast growth factor 2 activation
of stromal cell vascular endothelial growth factor expression and angiogenesis. Lab Invest 2001; 81: 61-75.
[25] Zielonka T.M., Demkow U. Angiogeneza w chorobach
płuc. Nowa Medycyna 1999; 3: 48-52.
[26] Huang S.P. i wsp. Interleukin-6 increases vascular endothelial growth factor and angiogenesis in gastric carcinoma. J Biomed Sci 2004; 11: 517-527.
[27] Mauritz I. i wsp. Prostaglandin E(2) stimulates progression-related gene expression in early colorectal adenoma
cells. Br J Cancer 2006; 94: 1718-1725.
[28] Jośko J., i wsp. Vascular endothelial growth factor (VEGF)
and its effect on angiogenesis. Med Sci Monit 2000; 6:
1047-1052.
[29] Mittermayer F. i wsp. Marked increase in vascular endothelial growth factor concentrations during Escherichia
coli endotoxin-induced acute inflammation in humans. Eur
J Clin Invest 2003; 33: 758-761.
[30] Knight L.E. i wsp. Chimeric VEGFRs are activated by a
small-molecule dimerizer and mediate downstream signaling cascades in endothelial cells. Oncogene 2000; 19:
5398-5405.
[31] Rosenkilde M.M. i wsp. Virally encoded 7TM receptors. Oncogene 2001; 20: 1582-1593.
[32] Conklin B.S. i wsp. Nicotine and Cotinine Up-Regulate
Vascular Endothelial Growth Factor Expression in Endothelial Cells. Am J Pathol 2002; 160: 413-418.
[33] Inoue M. i wsp. Vascular Endothelial Growth Factor
(VEGF) Expression in Human Coronary Atherosclerotic
Lesions. Circulation 1998; 98: 2108-2116.
[34] Park Jong-Sung i wsp. Ionizing radiation modulates vascular endothelial growth factor (VEGF) expression through multiple mitogen activation protein kinase dependent
pathways. Oncogene 2001; 20: 3266-3280.
[35] Suzuma I. i wsp. Cyclic Stretch and Hypertension
Induce Retinal Expression of Vascular Endothelial Growth
Factor and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor—
2. Potential Mechanisms for Exacerbation of Diabetic Retinopathy by Hypertension. Diabetes 2001; 50: 444-454.
[36] Adair T.H. i wsp. Adenosine infusion increases plasma
levels of VEGF in humans. BMC Physiol 2005; 5: 10-16.
[37] Saaristo A., Karpanen T., Alitalo K. Mechanism of angiogenesis and their use in the inhibition of tumor growth
and metastasis. Oncogene 2000; 19: 6122-6129.
[38] Famulski W. i wsp. P53 correlates positively with VEGF
in preoperative sera of colorectal cancer patients Neoplasma 2006; 53: 43-48.
[39] Karkkainen M.J., Petrova T.V. Vascular endothelial
growth factor receptors in the regulation of angiogenesis
and lymphangiogenesis. Oncogene 2000; 19: 5598-5603.
[40] Shen B.Q. i wsp. Vascular Endothelial Growth Factor
KDR Receptor Signaling Potentiates Tumor Necrosis Factor-induced Tissue Factor Expression in Endothelial Cells.
J Biol Chem 2001; 276: 5281-5286.
[41] Petrova V.T., Makinen T., Alitalo K. Signaling via Vascular Endothelial Growth Factor Receptors. Exp Cell Res 1999;
253: 117-130.
[42] Gluzman-Poltorak Z. i wsp. Vascular Endothelial Growth
Factor Receptor-1 and Neuropilin-2 Form Complexes. J Biol
Chem 2001; 276: 18688-18694.
[43] Mayo L.D. i wsp. Vascular Endothelial Cell Growth Factor Activates CRE-binding Protein by Signaling through the
KDR Receptor Tyrosine Kinase. J Biol Chem 2001; 276:
25184-25189.
[44] Fukumura D. i wsp. Predominant role of endothelial
nitric oxide synthase in vascular endothelial growth factorinduced angiogenesis and vascular permeability. Proc Natl
Acad Sci USA 2001; 98; 2604-2609.
[45] Bilińska R.T., Rużyłło W. Angiogeneza. Od eksperymentu do badań klinicznych. Kardiol Pol 2001; 54: 131-136.
[46] Coultas L., Chawengsaksophak K., Rossant J. Endothelial cells and VEGF in vascular development. Nature 2005;
438: 937-945.
[47] Shalaby F. i wsp. A requirement for Flk1 in primitive
and definitive hematopoiesis and vasculogenesis. Cell
1997; 89: 981-990.
[48] Herzog Y., Guttmann-Raviv N., Neufeld G. Segregation
of arterial and venous markers in subpopulations of blood
islands before vessel formation. Dev Dyn. 2005; 232: 10471055.
[49] Hucz J., Szala S. Receptor VEGFR-2 – cel terapii kierowanej w chorobach nowotworowych. Współczesna Onkologia 2006; 10: 506–514.
[50] Namiecińska M., Marciniak K., Nowak J.Z. VEGF jako
czynnik angiogenny, neurotroficzny i neuroprotekcyjny.
Postepy Hig Med Dosw 2005; 59: 573-583
[51] Min J.K. i wsp. Hepatocyte growth factor suppresses
vascular endothelial growth factor-induced expression of
endothelial ICAM-1 and VCAM-1 by inhibiting the nuclear factor-kappaB pathway. Circ Res 2005; 96: 300-307.
[52] Inoshima N. i wsp. The influence of dendritic cell infiltration and vascular endothelial growth factor expression
on the prognosis of non-small cell lung cancer. Clin Cancer
Res 2002; 8: 3480-3486.
[53] Yasui W. i wsp. Molecular-pathological prognostic factors of gastric cancer: a review. Gastric Cancer 2005; 8:
86-94.
[54] Dulak J. i wsp. New strategies for cardiovascular gene
therapy: regulatable pre-emptive expression of pro-angiogenic and antioxidant genes. Cell Biochem Biophys 2006;
44: 31-42.
[55] Sipola A. i wsp. Endostatin inhibits VEGF-A induced
osteoclastic bone resorption in vitro. BMC Musculoskelet
Disord 2006; 7: 56-63.
[56] Dokument elektroniczny : http://www.fda.gov/cder/drug/
infopage/avastin/default.htm.
[57] Dokument elektroniczny : http://www.emea.europa.eu/
humandocs/Humans/EPAR/lucentis/lucentis.htm
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
53
English for Pharmacists,
czyli jak przygotowaæ siê do egzaminu
z jêzyka angielskiego, który wymagany jest
do specjalizacji
mal patterns of contraction (1). They act at specific sites (2) to alter the action potential of cardiac
cells and interfere with the electrical excitability of
the heart. Most of these drugs must be used with
caution (3) since they may cause new or worsened arrhythmias (proarrhythmic effect) (4). Drug
examples: moricizine, procainamide, quinidine,
lidocaine, propafenone, acebutolol, propranolol,
amidodarone, verapamil, etc.
Read the text and complete the activities which follow:
ANTIARRHYTHMICS
They are drugs that have the ability to suppress myocardial action and alleviate abnormal patterns of contraction. They act at specific sites to alter the action potential
of cardiac cells and interfere with the electrical excitability of the heart. Most of these drugs must be used with
caution since they may cause new or worsened arrhythmias (proarrhythmic effect). Drug examples: moricizine,
procainamide, quinidine, lidocaine, propafenone, acebutolol, propranolol, amidodarone, verapamil, etc.
Words:
suppress - st³umiæ, powstrzymaæ
myocardial - odnosz¹cy siê do miênia sercowego
alleviate - ³agodziæ, ul¿yæ
abnormal - nieprawid³owy
pattern - wzór, model; charakter
contraction - skurcz
abnormal patterns of contraction - nieprawid³owy character skurczów
site - miejsce
interfere with - zak³ócaæ co, kolidowaæ z czym; wtr¹caæ
siê, interweniowaæ
excitability - wzbudzenie; pobudliwoæ
caution - ostro¿noæ, rozwaga
cause - wywo³ywaæ
worsened - pogorszone
Nr 9/2007
Look for the answers on this page.
IV.
Translate the text into Polish.
Drodzy Czytelnicy!
Równolegle do English Booster Dose, przygotowa³ymy
inny cykl spotkañ z jêzykiem angielskim, English for
Pharmacists. W cyklu tym, wykorzystuj¹c wieloletnie
dowiadczenie Anny W. Kierczak, jako egzaminatora
specjalistycznego jêzyka angielskiego, pragniemy
pomóc Pañstwu przygotowaæ siê do egzaminu z jêzyka
wymaganego do specjalizacji. Prosimy o nadsy³anie
Waszych opinii, uwag i sugestii.
E-mail: [email protected]
Adres: Studium Jêzyków Obcych Wydzia³u Farmaceutycznego AM, ul. Ostrogórska 30, 41-200 Sosnowiec.
Anna W. Kierczak i Agata Sitko
TASKS:
I.
II.
III.
In the text find all the words and phrases you
don't understand. Use your dictionary and
translate them. Look up their pronunciation
in the dictionary.
Read the text aloud.
Ask for the underlined parts of the text:
Antiarrhythmics are drugs that have the ability to
suppress myocardial action and alleviate abnor-
54
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Possible answers to Task III:
1. What is the ability of antiarrhythmics?
2. Where do they act to alter the action potential of
cardiac cells and interfere with the electrical excitability of the heart?
3. How must most of these drugs be used?
4. Why must antiarrhythmics be used with caution?
Nr 9/2007
English Booster Dose 25
Take your booster dose of English! This is our next meeting with three friends. You can refresh your English while reading about their
everyday life. This time we accompany Barbara.
September by the Sea
Susan:
Barbara:
Susan:
Barbara:
Susan:
Barbara:
Susan:
Barbara:
Susan:
Barbara:
Susan:
Barbara:
Susan:
Barbara:
Susan:
Barbara :
Susan:
Barbara:
Susan:
Barbara:
Susan:
Barbara:
Susan:
Barbara:
Susan:
Hello, Barbara! How are you?
Oh, fine. And you?
Great! I'm going to the seaside next week so I'm quite excited. You know, a typical prejourney anxiety. And it's one
of the reasons I'm calling you.
Oh, really? Polish seaside in September? It might be quite cold there and it may be raining all the time. Don't you
think it's a bit risky?
Didn't I tell you? I'm going to spend two weeks by the Black Sea.
That's a completely different story! Where exactly are you going?
It's called Santa Marina Holiday Village and it is situated just 34 km south of Bourgas. It's quite near Sozopol, too.
Santa Marina consists of 41 residential homes distributed to apartments of various sizes.
How did you learn about this place?
Friends of mine went there last September and they were fascinated by the place.
Is it expensive?
From the middle of September they offer lower prices because the high season is over. You pay about 55 EUR for
a studio and 66 EUR for an apartment per night.
I bet that views are breathtaking there.
I saw the photos my friends took last year and they were amazing. I'm also excited about visiting Sozopol.
I've heard it's one of the oldest towns on Bulgarian Black Sea coast.
That's right.
Well, I hope you'll enjoy yourself!
That's my plan!
But, you said that one of the reasons you were calling was your journey. How do you mean?
Oh, I need a piece of advice. You know, I have some problems when flying.
What problems?
My ears and teeth ache.
It's because of the pressure. You may try taking paracetamol before and during the flight as a pain killer and it
should help.
Thanks.
No prob. We must meet when you're back. I can't wait to hear your vacation stories.
I'll call you as soon as I'm back.
Don't forget
prejourney anxiety - niepokój przed podró¿¹
it may be raining - mo¿e padaæ
it's a bit risky - to trochê ryzykowne
exactly - dok³adnie
residential - mieszkaniowy, rezydencki
homes distributed to apartments - domy podzielone na mieszknia
friends of mine - moi znajomi
the high season is over - pe³nia sezonu siê skoñczy³a
studio - mieszkanie jednopokojowe
breathtaking - zapieraj¹cy dech (w piersiach)
amazing - zdumiewaj¹cy, niesamowity
I need a piece of advice - potrzebujê rady
it's because of the pressure - to z powodu cinienia
you may try taking paracetamol - mo¿esz spróbowaæ wzi¹æ paracetamol
I'll call you as soon as I'm back - zadzwoniê do ciebie jak tylko wrócê
Drodzy Czytelnicy!
Mamy nadziejê, ¿e zaciekawi³a Was nasza propozycja krótkich spotkañ z jêzykiem angielskim. Chêtnie poznamy Wasz¹ opiniê. Czekamy na
Wasze uwagi, komentarze, sugestie oraz propozycje i oczekiwania. Nasz e-mail: [email protected] Nasz adres: Studium Jêzyków
Obcych Wydzia³u Farmaceutycznego AM, ul. Ostrogórska 30, 41-200 Sosnowiec.
Agata Sitko, Anna.W. Kierczak
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
55
Regulamin publikacji prac naukowych
w Farmaceutycznym Przegl¹dzie Naukowym
Nr 9/2007
1. Periodyk zamieszcza prace oryginalne (doświadczalne i kliniczne) oraz poglądowe. Ponadto, biuletyn
publikuje listy do Redakcji, sprawozdania i materiały
ze zjazdów naukowych, recenzje książek oraz komunikaty o planowanych kongresach i zjazdach naukowych.
2. Manuskrypty należy nadsyłać pod adresem Redakcji w dwóch egzemplarzach. Należy zachować podwójny odstęp między wierszami we wszystkich częściach manuskryptu. Do wydruku należy dołączyć
nośnik danych. Akceptowane będą dyskietki 3,5", dyski CD-ROM. Opis dysku powinien zawierać imię i nazwisko autora, tytuł pracy. Teksty i grafiki powinny
tworzyć osobne zbiory. Nie wolno umieszczać rycin
i fotografii w plikach tekstowych. Redakcja zaleca użycie edytorów tekstów: Star Office, Word, Word Perfect. Preferowany format dla grafiki to *.TIFF, kolor:
CMYK, rozdzielczość: 300 DPI.
3. Strona tytułowa powinna zawierać: tytuł naukowy, imię i nazwisko (imiona i nazwiska) autorów w pełnym brzmieniu, tytuł pracy w języku polskim i angielskim, nazwę placówki naukowej, oraz tytuł, imię i nazwisko kierownika placówki naukowej skąd pochodzi
praca. U dołu strony należy podać imię i nazwisko oraz
adres, telefon i e- mail autora odpowiedzialnego za korespondencję dotyczącą manuskryptu.
4. Druga strona powinna zawierać abstrakt (150250 słów, w j. polskim i angielskim), w którym należy podać cel badania, podstawowe procedury (wybór
badanych osób lub zwierząt doświadczalnych, metody badań), główne wyniki oraz główne wnioski. Pod
abstraktem należy zamieścić słowa kluczowe (w j.
polskim i angielskim) zgodne z Medical Subject Headings (MeSH)
5. Oryginalne prace powinny zawierać: wstęp, opis
materiału i metod, wyniki badań i ich omówienie oraz
wnioski, a tekst należy podzielić na ustępy zawierające zwartą treść. Prace te muszą być parafowane przez
kierownika placówki naukowej, skąd pochodzi praca.
6. Piśmiennictwo ma być ułożone według kolejności cytowania w tekście pracy. Skróty tytułów czasopism powinny być zgodne z Index Medicus. Każda
pozycja – pisana od nowego wiersza, powinna być
56
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
opatrzona numerem i zawierać: nazwisko i inicjały
imion autora(ów), tytuł pracy, nazwę czasopisma,
w którym została opublikowana, rok wydania, tom,
numery stron od – do. W przypadku cytowania monografii należy podać nazwisko i inicjały imion autora(ów), tytuł monografii, nazwę wydawcy, miejsce
i rok wydania. W przypadku cytowania wydawnictwa zbiorowego należy podać nazwisko i inicjały
imion autora(ów) rozdziału, tytuł rozdziału, nazwisko i inicjały imion redaktora(ów), tytuł wydawnictwa zbiorowego, nazwę wydawcy, miejsce i rok wydania, strony rozdziału od – do. Jeśli autorów jest więcej niż trzech, wówczas należy podać nazwisko pierwszego z nich z dopiskiem "i wsp.". Powołania w tekście, umieszczone w nawiasach kwadratowych, powinny być oznaczone cyframi arabskimi.
7. Ryciny (wykresy, rysunki, slajdy, fotografie czarno-białe i kolorowe) powinny być umieszczone w osobnej kopercie, ponumerowane, opatrzone nazwiskiem
autora i tytułem pracy, z zaznaczeniem "góra", "dół".
Opisy rycin należy podać na oddzielnej stronie z numerami ilustracji podanymi cyframi arabskimi.
8. Tabele, umieszczone każda na oddzielnej stronie, należy ponumerować cyframi rzymskimi i opatrzyć tytułami umieszczonymi nad tabelą. Opisy tabel
należy podać na oddzielnej stronie z numerami tabel
podanymi cyframi rzymskimi.
9. Prace podlegają ocenie przez recenzentów wyznaczonych każdorazowo przez Redaktora Naczelnego. Redakcja zastrzega sobie prawo dokonywania poprawek i skrótów tekstu (w porozumieniu z autorem).
10. Do pracy należy dołączyć oświadczenie, że nie
była nigdzie publikowana ani wysłana do druku w innym periodyku.
11. Przesłane materiały wraz z recenzją pozostają
w dokumentacji redakcji.
12. Wydawca nabywa na zasadzie wyłączności ogół
praw autorskich do wydrukowanych prac (w tym prawo do wydawania drukiem, na nośnikach elektronicznych CD i innych oraz w Internecie). Dopuszcza się
natomiast drukowanie streszczeń bez zgody Wydawcy.
Paper publication regulations for
Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy
Nr 9/2007
1. The Board of Editors accepts for publication
original (experimental and clinical) papers and review papers. Besides, the journal publishes letters to
the Board of Editors, reports and materials from scientific conferences, book reviews and information
on future congresses and conferences.
2. Manuscripts are to be sent to the Editors in
two copies. All the parts of the text should be doublespaced. The paper should be accompanied by an
electronic data medium; 3,5” floppy disks and CDROM disks will be accepted. The disk description
should contain the author’s first name, surname and
the title of the paper. The text and graphics should be
included in separate files. Don’t paste pictures and
graphics to text files. The Editors advise the following
text editors: Star Office, Word, Word Perfect. The
preferred graphics format is *. TIFF, color: CMYK resolution: 300 DPI.
3. The title page should include: the academic
degrees, given name(s) and surname(s) of the
author(s); the title of the paper in the Polish and English languages; the name of the university school
the paper comes from; the given name, surname and
academic degree of the head of the department. At the
bottom of the page there should be the given name,
surname, address, telephone number, and e-mail of
the author to whom the correspondence should be
addressed.
4. The second page should include an abstract (150250 words, in Polish and English), containing the aim
of the research, the basic procedures (the choice of
patients or animals, and analysis methods), the main
results and main conclusions. The abstract should be
followed by the key words (in Polish and in English)
consistent with the Medical Subject Heading (MeSH).
5. Original papers should contain an introduction, the material and method descriptions, research
results and discussion, as well as the conclusions.
The text should be divided into coherent paragraphs.
All the papers must be initialed by the head of the
department.
6. The bibliography should be presented in the order
of quotation in the paper. The acronyms for journals’
titles should be used according to Index Medicus. Each
entry, starting with a new line, should be given a number and contain: the surname(s) and the given names’
initials of the author(s), the title of the paper, the title
of the journal in which the paper was published, the
year of publication, the volume number, the numbers
of the pages. When a monograph is cited, the surname(s)
and given names’ initials of the author(s), the monograph title, the publisher’s name, the place of publishing, the year of publication and the issue number
should be given. When a concise publication is cited,
the surname(s) and given names’ initials of the
author(s), the title of the publication, the publisher’s
name, the place of publishing, the year of the publication and the numbers of pages should be given. If there
are more than three authors, the name of the first one
should be given, followed by an “et al.” annotation.The
references within the text should be in Arabic numerals and in brackets.
7. The figures (diagrams, drawings, slides, color
or black-and-white photographs) should be put into
a separate envelope. On each figure there should be
its number, the author’s name, the title of the paper,
and the sings identifying the top and bottom of the
figure. The figures’ descriptions are to be printed on
a separate page, with the figures’ numbers in Arabic
numerals.
8. The tables, each on a separate page, should be
numbered in Roman numerals and preceded by their
titles. The tables’ descriptions should be printed on
a separate page, with tables numbers in Roman numerals.
9. The papers undergo an assessment by reviewers appointed each time by the Editor-in-Chief. The
Editors reserve the right to correct and abbreviate the
text (with the author's approval).
10. The paper should be accompanied by a statement that it has not been published anywhere or sent
in to be published in any other journal.
11. Both, the material sent in and the review remain among the documentation of the Board of Editors.
12. Publisher purchases, on the basis of exclusiveness, the whole of the copyrights for the published
papers (including the right to publishing in print, on
electronic media, such as CD-ROM disks or other,
and on the Internet). Reprinting the summaries is
allowed without a written permission.
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
57

Profilaktyka i leczenie alergii pokarmowej u niemowląt i dzieci 2

Transkrypt

Podobne dokumenty

Czynnik wzrostu œródb³onka naczyñ VEGF-A

XVI Andrzejkowe Spotkania Taneczne

Załącznik do pobrania. - Sekcja Rehabilitacji Kardiologicznej i

Aparat 1 – 1 szt. Za cznik nr 1 łą Forma Ekran dotykowy + klawiatura

technik farmaceutyczny - Zespół opieki zdrowotnej w Bolesławcu