docPobierz plik - Allergopharma
download 
Reklamacja Transkrypt
Pobierz plik - Allergopharma
Alergologia Współczesna Problemy alergologii stosowanej kwartalnik dla lekarzy alergologów Katowice IX − 2000 2 (05) Alergologia Współczesna nr 2 (05) OD REDAKCJI Spis treści prof. nadzw. dr hab. med. K. Jahnz–Różyk Od redakcji . . . . . . . . . . . . . . . . .str. 1 Szanowni Państwo! Przekazujemy w ręce czytelników już piąty numer „Alergologii Współczesnej”. Mamy nadzieję, że i tym razem znajdziecie Państwo dla siebie ciekawe publikacje. Wakacje zbliżają się do końca — wracamy więc do pracy i lektury fachowej. W dniach 18 — 21 maja 2000 r. w Warszawie odbyła się X. Jubileuszowa Konferencja Pneumonologów i Alergologów Wojskowej Służby Zdrowia „Immunoterapia chorób układu oddechowego”. Proponujemy Państwu w związku z tym lekturę obszernego streszczenia wykładu inauguracyjnego „Od alergoidu do hipoalergicznych odmian alergenów rekombinowanych”, wygłoszonego przez dr. Olivera Cromwella — szefa Działu Naukowego firmy Allergopharma. Pani prof. Barbara Rogala przedstawi Państwu bardzo ciekawy temat odnoszący się do aspektów genetycznych i środowiskowych chorób alergicznych. Kontynuujemy rubrykę „Czy wiecie, że?…”, która ma na celu przekazanie nowości i prezentację ciekawych przypadków chorobowych. Dr Piotr Rapiejko poinformuje, jak kształtowały się stężenia pyłków drzew i traw w roku 2000. Na podstawie danych dr O. Cromwell Allergopharma Joachim Ganzer KG Nowości w immunoterapii swoistej: od alergoidu do hipoalergicznych odmian alergenów rekombinowanych . . . . . . . . . .str. 2 prof. dr hab. B. Rogala. Choroby alergiczne a genetyka i środowisko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .str. 6 dr J. Nizio-Mąsior Czy wiecie że ?… . . . . . . . . . . . str. 9 Reakcja anafilaktyczna na piwo - opis przypadku . .str. 12 dr Piotr Rapiejko Ocena stężenia alergenów środowiskowych w roku 2000: pyłki traw i zarodniki grzybów pleśniowych . . . . . . . . . . . . . . . .str. 13 dr J. Nizio – Mąsior Wodorotlenek glinu jako adiuwant preparatów do immunoterapii swoistej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . str. 15 adw. Andrzej Różyk Uwagi na temat zasad współpracy lekarzy z mediami: komentarz . . . . .str. 19 z piśmiennictwa spróbujemy też odpowiedzieć na pytanie, czy wodorotlenek glinu jest dobrym adjuwantem stosowanym w szczepionkach odczulających. Często zdarza się, że lekarze są zapraszani przez media do udzielania wywiadów i wystąpień w prasie, radiu i telewizji oraz w internecie. Pragniemy przedstawić Państwu opinię prawnika na temat sposobu realizowania współpracy ze środkami masowego przekazu. W dalszym ciągu namawiam do współpracy w redagowaniu naszego pisma. Propozycje proszę przekazywać bezpośrednio do Redakcji. Z pozdrowieniami Prof. nadzw. dr hab. Karina Jahnz-Różyk – Redaktor Naczelna e-mail: krozyk@ poczta.onet.pl Wydawca: NEXTER Sp. z o.o. ul Jordana 7b 40-056 Katowice tel. (0-32) 251-43-19 257-13-01 251-54-19 fax (0-32) 251-41-13 http//www.nexter.alergen.net e-mail: [email protected] NEXTER Sp. z o.o. jest autoryzowanym dystrybutorem firmy Allergopharma Skład, redakcja techniczna, korekta: ARTIS, tel. 0601 44 21 55 e-mail: [email protected] Druk: Drukarnia TriadaPress K-ce, ul. Gliwicka 224 tel. (032) 254 17 90 Fot. na okładce – Allergopharma ISSN 1507 - 6898 Alergologia Współczesna nr 2 (05) dr Oliver Cromwell Allergopharma Joachim Ganzer KG Reinbek, Niemcy Strona 2 Nowości w immunoterapii swoistej: od alergoidu do hipoalergicznych odmian alergenów rekombinowanych Co to jest alergoid? Alergoidy zostały stworzone dla poprawy bezpieczeństwa i skuteczności alergenowo swoistej immunoterapii. Proces modyfikacji chemicznej alergenu do alergoidu wywołuje zmiany w budowie cząsteczki, w wyniku których znaczna część zależnych od konformacji epitopów wiążących przeciwciała nie jest już rozpoznawana. W rezultacie alergoidy bardzo słabo reagują z przeciwciałami IgE i nie indukują IgE-zależnych reakcji alergicznych. Zachowana jest natomiast immunogenność tych preparatów, o czym świadczy skuteczność terapeutyczna i zdolność wywoływania wyraźnych odpowiedzi swoistych alergenowo przeciwciał. Większość dowodów na opisane powyżej zjawiska uzyskano oceniając reaktywność przeciwciał w odpowiedzi na immunoterapię swoistą oraz na modelach zwierzęcych i w testach skórnych u alergików. Obecnie pojawiło się szereg nowych danych odnoszących się do modyfikacji różnych mechanizmów immunologicznych, w tym także reaktywności limfocytu T w odpowiedzi na działanie alergoidów. Informacje te nie tylko poprawiają nasze zrozumienie mechanizmów swoistej alergenowo immunoterapii, ale też stanowią podstawę dla rozwoju nowych preparatów terapeutycznych w oparciu o technologię rekombinantów alergenowych. Jaka jest odpowiedź immunologiczna na alergoid? W roku 1999 opublikowano wyniki dwóch badań, w których wykazano ko- rzystne zmiany w wytwarzaniu cytokin przez limfocyty T helper w trakcie immunoterapii alergoidem. Przez trzy kolejne lata prowadzono przedsezonowo immunoterapię swoistą szczepionką Allergovit (trawy/żyto 80%:20 %) w grupie 12 dzieci w wieku od 6 do 17 lat uczulonych na pyłki traw. Próbki krwi pobrano przed rozpoczęciem leczenia i po zakończeniu każdego kursu immunoterapii. Z badanego materiału izolowano komórki jednojądrzaste krwi obwodowej i hodowano je przez 6 dni z ekstraktem pyłków traw lub oczyszczonym alergenem głównym Phl p 5 celem pobudzenia syntezy cytokin. U wszystkich odczulanych uzyskano poprawę kliniczną zarówno w ocenie lekarzy, jak i chorych, mierzoną nasileniem objawów klinicznych (score). Wytwarzanie IFN-g było znamiennie obniżone po zakończeniu pierwszego kursu immunoterapii w porównaniu do wartości wyjściowej, ale w drugim i trzecim roku leczenia wykazano znamienny, progresywny wzrost tej cytokiny. Obserwacje te można wyjaśnić przemijającą anergią komórek T lub ich apoptozą. Porównywalne wyniki odnotowano zarówno po stymulacji ekstraktem alergenowym, jak i Phl p 5. W czasie trwania badania stwierdzono obniżanie stężenia IL-4 i IL-5. Najwyższe obniżenie IL-5 odnotowano po drugim kursie terapii. Interleukina-5 jest markerem limfocytu Th-2, a IFN-g markerem limfocytu Th-1. Należy zwrócić uwagę, że w przedstawionym doświadczeniu odnotowano wzrost wskaźnika IL-5/IFN-g po pierwszym kursie immunoterapii, co wynikało z obniżenia stężenia IFN-g. W drugim i trzecim roku wskaźnik ten obniżył się znamiennie u wszystkich pacjentów w porównaniu do wartości przed leczeniem i po pierwszym kursie odczulania. Dane te wskazują, że zmiana fenotypu z Th2 w kierunku Th0/Th1 koreluje z powodzeniem immunoterapii swoistej. Podobne obserwacje wskazujące na przeprofilowanie odpowiedzi Th2 na Alergologia Współczesna nr 2 (05) Th1 uzyskano w badaniach in vivo u chorych odczulanych szczepionką Allergovit zawierającą pyłek brzozy. 37 pacjentów z alergicznym nieżytem nosa uczulonych na pyłek brzozy podzielono w sposób randomizowany na dwie grupy; otrzymującą leczenie objawowe lub leczenie objawowe i swoistą immunoterapię. Wydzielinę z nosa pobrano do badania w trakcie sezonu pylenia brzozy przed immunoterapią oraz w sezonie pylenia po przeprowadzeniu odczulania. Porównanie stężenia cytokin w obu próbkach wykazało znamienną redukcję stężenia IL-5 w grupie odczulanej, nie było zmian w grupie kontrolnej. Stężenie IFN-g znamiennie wzrosło po immunoterapii swoistej, podczas gdy w grupie kontrolnej pozostało niezmienione. Wyniki obu omawianych prac dowiodły, że immunoterapia szczepionką alergoidową Allergovit jest skojarzona z korzystną modyfikacją odpowiedzi immunologicznej, opisywaną wcześniej dla szczepionek niealergoidowych. Jak powstają rekombinowane alergeny? Białko rekombinowane jest syntetyzowane przez obcy organizm, wykorzystujący wprowadzoną z zewnątrz informację genetyczną. Z materiału źródłowego alergenu izoluje się kodujące go fragmenty DNA. Można również posłużyć się fragmentami RNA, które „tłumaczy się” na DNA przy pomocy enzymu odwrotnej transkryptazy. Następnie przygotowane w ten sposób geny wprowadza się do komórki np. bakterii E. coli. Wykorzystuje się również komórki drożdży, owadów, linie komórkowe ssaków. W najbardziej wydajnych hodowlach komórkowych białko rekombinowane może stanowić ponad 50% białka syntetyzowanego przez wykorzystywany organizm. Opisana technika pozwala na uzyskiwanie praktycznie nieograniczonej ilości czystej substancji, której produkcję narzucono wybranym komórkom. Uzyskuje się w ten sposób hormony (np. insulinę, hormon wzrostu), cytokiny (np. interferon) oraz przeciwciała i alergeny. Wprowadzenie do alergologii metod biologii molekularnej nastąpiło w 1988 r., gdy grupa W. Thomasa sklonowała alergen główny roztoczy Der p 1. W następnym roku uzyskano rekombinowany alergen brzozy Bet v 1. Siłą napędową tych działań była początkowo chęć poznania struktury alergenów. Dzięki badaniom strukturalnym stwierdzono daleko idącą homologię szeregu alergenów głównych – inhalacyjnych i pokarmowych. Stanowi ona podłoże obserwowanej od wielu lat przez klinicystów alergii krzyżowej. Alergen główny brzozy Bet v 1 wykazuje np. homologię z alergenami jabłka, wiśni i czereśni oraz orzecha laskowego. Alergen Bet v 2 ma zbliżoną strukturę do alergenu selera, marchwi i ziemniaka. Alergen roztoczy kurzu domowego reaguje krzyżowo z tropomiozyną występującą u różnych gatunków zwierząt. Odkrycia te zasugerowały możliwość wykorzystania rekombinantów w diagnostyce i terapii schorzeń alergicznych. Zamiast mnogości dotychczas testowanych ekstraktów wykorzystano by tylko kilka „panalergenów”. Czy alergen rekombinowany różni się od naturalnego? Wydawać by się mogło, że odtworzenie alergenu przy pomocy kodującego go fragmentu DNA daje 100% powtarzalność struktury. Tak jednak nie jest. Alergeny pochodzą przeważnie z organizmów eukariotycznych, a uzyskuje się je przy pomocy Procaryota, np. bakterii. Organizmy te nie mają zdolności wbudowywania hydroksyproliny (zamiast niej pojawia się prolina), jak również dokonywania tzw. modyfikacji posttranslacyjnych, np. przyłączania reszt węglowodanowych (część alergenów to glikoproteiny). Jeśli aktywność biologiczna Strona 3 Alergologia Współczesna nr 2 (05) Strona 4 alergenu wymaga modyfikacji posttranslacyjnych, do syntezy wykorzystuje się komórki Eucaryota, np. owadów. Drugi problem to istnienie izoform, czyli odmian alergenu wykazujących minimalne różnice struktury I-rzędowej, tzn. różniących się np. jednym aminokwasem lub o zróżnicowanej strukturze przestrzennej. Te niewielkie zmiany mogą wybitnie wpływać na ich aktywność. I tak izoformy Bet v 1 a, b, c, e, f, j wykazują wyraźną reaktywność z surowicami uczulonych pacjentów, podczas gdy Bet v 1 d, g, l nie są rozpoznawane. Naturalne roślinne białka stanowią zwykle mieszaninę różnych izoform. Dzięki umiejętności dokładnej analizy struktury alergenu i izolacji kodującego go fragmentu DNA można obecnie precyzyjnie zaprogramować syntezę alergizującej izoformy, która wówczas ma wszystkie właściwości naturalnego alergenu. Wykazała to grupa badaczy pod kierunkiem Prof. Valenty. Wykorzystano modelowy alergen inżynierii genetycznej – Bet v 1; wersję oczyszczoną – naturalną oraz rekombinowaną. Początkowo przeprowadzono serię badań in vitro; z surowicami pacjentów, przeciwciałami monoklonalnymi oraz swoistymi alergenowo limfocytami T. We wszystkich próbach oba alergeny zachowywały się identycznie. Przeprowadzono więc badania in vivo; testy skórne i prowokację dooskrzelową u uczulonych pacjentów – z podobnym efektem. Badania Prof. Valenty dowiodły, że rekombinowany alergen może być wykorzystany w diagnostyce in vitro i in vivo. „Inżynieria alergenowa” w służbie immunoterapii swoistej Zbadanie struktury alergenu pozwoliło również na wyodrębnienie regionów odpowiedzialnych za wiązanie swoistych IgE oraz oddziałujących na limfocyty T helper, tzn. epitopów B - i T- komórkowych. Zmiana struktury lub częściowe usunięcie epitopów B-komórkowych pozwala na uzyskanie rekombinowanego alergenu o zredukowanym potencjale anafilaktycznym, a więc zsyntetyzowanie alergoidu. Dział Naukowy Allergopharmy we współpracy z Centrum Naukowo-Badawczym w Borstel (Niemcy) przebadał szereg odmian rekombinowanego alergenu tymotki Phl p 5b. Uzyskano je przez różnorodne mutacje genu kodującego ten alergen; punktowe (zamiana 1 aminokwasu), insercyjne (wstawienie nowego fragmentu aminokwasowego) lub delecyjne (usunięcie fragmentu cząsteczki). Za pomocą różnych technik in vitro, m.in. immunoblotting, test zahamowania ELISA, test uwalniania histaminy z bazofilów, zbadano reaktywność IgE poszczególnych odmian oraz alergenu naturalnego i rekombinowanego. Hypoalergiczne warianty alergenu wykazujące najniższą reaktywność IgE zbadano również w teście skórnym prick. Większość zbadanych odmian zachowała reaktywność T-komórkową, chociaż dwa spośród mutantów delecyjnych wykazały zupełny brak zdolności stymulacji swoistych klonów T-komórkowych rozpoznających epitopy mapowane w regionach delecji. Najbardziej obiecującym kandydatem do wykorzystania w immunoterapii swoistej była odmiana oznaczona jako DM4 z delecjami sekwencyjnymi w pozycjach 71 – 91 i 153 – 178 w alergenie składającym się z 265 aminokwasów. Prostszą metodę wykorzystał zespół Prof. Valenty. Rozdzielenie składającego się ze 165 aminokwasów alergenu głównego Bet v 1 pomiędzy pozycją 74 i 75 doprowadziło do zachowania w uzyskanych cząsteczkach wszystkich znanych epitopów T-komórkowych przy minimalnej reaktywności IgE. Mostki dwusiarczkowe nie mają znaczenia dla struktury trzeciorzędowej Phl p 5b i Bet v 1, podczas gdy konformacja alergenu głównego roztoczy kurzu domowego Der p 2 opiera się na trzech takich wiązaniach. Wykazano, że mutacje punktowe z wymianą reszt cysteinowych wywołują istotny spadek reaktywności IgE, szczególnie jeśli dochodzi do przerwania wiązania dwusiarczkowego łączącego N- i C-końcowy region alergenu. Ten sposób postępowania może Alergologia Współczesna nr 2 (05) się okazać skuteczny w przypadku wszystkich alergenów ze strukturą trzeciorzędową opartą na mostkach dwusiarczkowych. Od alergoidów do rekombinowanych wariantów hypoalergicznych Koncepcja wykorzystania pochodnych alergenu o zmniejszonej reaktywności IgE i zachowanej immunogenności była związana z wynalezieniem alergoidów. Możliwość uzyskania dzięki inżynierii genetycznej alergenów rekombinowanych, które łączą wszystkie zalety alergoidów, a równocześnie są podstawą do ściśle zdefiniowanych chemicznie modyfikacji, stanowi duży postęp na drodze do poprawy jakości preparatów terapeutycznych do immunoterapii swoistej. Potencjał kliniczny tych cząstek jako szczepionek alergenowych wymaga dalszych badań, jednakże doświadczenia z alergoidami sugerują, że badania te zostaną uwieńczone powodzeniem. Piśmiennictwo u autora. Strona 5 Alergologia Współczesna nr 2 (05) Prof. dr hab. med. B. Rogala Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Alergologii i Immunologii Klinicznej Śląskiej Akademii Medycznej Strona 6 Uwarunkowania genetyczne i środowiskowe chorób alergicznych Chociaż w ostatnich dziesięcioleciach dokonał się olbrzymi postęp w poznaniu mechanizmów chorób alergicznych, stale obserwujemy niepokojący wzrost występowania tych chorób w wielu wysokorozwiniętych krajach świata. Przyczyna tego zjawiska jest niejasna. Europejska Biała Księga Alergii opublikowana w 1997 roku podnosi problem wzrostu liczby zachorowań na choroby alergiczne do rangi problemu społecznego. W Europie cechy atopii są obserwowane u 35% populacji. Pyłkowica występuje u 10-20% populacji i jest rozpoznawana znacznie częściej niż na początku stulecia. Występowanie astmy oskrzelowej i atopowego zapalenia skóry zwiększyło się dwukrotnie w ciągu ostatniego dwudziestolecia. Wyniki badań epidemiologicznych przeprowadzonych w Europie, obejmujących populację 2510 osób dorosłych i 3403 dzieci, są następujące: częstość występowania astmy wzrosła z 4,1% w 1964 roku do 10,2% w 1989 roku, sezonowego alergicznego nieżytu nosa z 3,2% do 11,9% i atopowego zapalenia skóry z 5,3% do 12%. Równocześnie podkreśla się zróżnicowanie wskaźnika chorobowości tej grupy chorób w róż- nych krajach. Cytowane wyniki badań przekonują o rzeczywistym wzroście liczby zachorowań na choroby alergiczne, ponieważ w pełni spełniają kryteria poprawnej oceny epidemiologicznej. Ocena ta była prowadzona przez te same zespoły badawcze w różnych odstępach czasu. Równie przekonywające, chociaż z konieczności oparte na pracy kilku zespołów, są badania szwajcarskie wskazujące na stały wzrost chorobowości pyłkowicy (ilość przypadków pyłkowicy w danej populacji w danym okresie) na przestrzeni sześćdzięsięciu lat. W 1928 roku chorobowość ta wynosiła 0,8%, w 1958 - 4,8%, w 1985 roku - 9,6% i 13,5% w 1993 roku. Wszystkie badania oceniające chorobowość astmy oskrzelowej wskazują na wzrost częstości występowania tej choroby, średnio o 40% wyższy w grupie dzieci niż w grupie dorosłych. Na wyniki tej oceny mają wpływ różnice geograficzne i wynikający stąd zróżnicowany wpływ środowiska oraz różnice w predyspozycji genetycznej danej populacji. Na występowanie tych różnic wpływa również fakt, że niektórzy badacze opierają się w swojej ocenie na objawach choroby, inni na rozpoznawaniu lekarskim czy też wynikach badania spirometrycznego. Jednakże wszyscy autorzy badań epidemiologicznych zgodnie twierdzą, że wzrastający wskaźnik chorobowości astmy nie jest wynikiem coraz lepszego rozpoznawania tej choroby, jak mogłoby się pozornie wydawać, ale odbiciem rzeczywistego wzrostu liczby zachorowań na tę chorobę. Wskaźnik chorobowości atopowego zapalenia skóry również wykazuje wyraźne tendencje wzrostowe, nawet do 20-25% w ciągu ostatnich 25 lat (w badaniach niemieckich i skandynawskich). Wręcz dramatyczne są obserwacje dowodzące, że aż 20% dzieci chorych na atopowe zapalenie skóry cierpi z powodu astmy oskrzelowej w wieku dorosłym. Jakkolwiek przyczyny stałego wzrostu liczby zachorowań na choroby alergiczne nie są jednoznacznie określone, Alergologia Współczesna nr 2 (05) to jednak dotychczasowe obserwacje i wyniki badań naukowych pozwalają założyć, że współdziałanie wielu czynników genetycznych, środowiskowych oraz wpływ tzw. „zachodniego stylu życia“ odpowiada za ten stan rzeczy. Astma i inne choroby alergiczne są ściśle związane z atopią, a więc genetycznie uwarunkowaną predyspozycją do rozwoju reakcji hyperergicznych w odpowiedzi na kontakt z antygenami zewnątrzpochodnymi, wziewnymi, pokarmowymi i oddziaływującymi na ustrój poprzez kontakt ze skórą. Przeważająca większość przypadków astmy u dzieci (80%) ujawnia się w trzecim roku życia. Taki sam odsetek astmy w tej grupie chorych związany jest z konstytucją atopową. Ponadto, u 80% dzieci chorych na astmę stwierdza się współistnienie innych chorób z kręgu atopii, jak alergiczny nieżyt nosa i/lub atopowe zapalenie skóry. Jakkolwiek u wielu chorych dzieci następuje remisja objawów choroby w okresie dojrzewania, to uwarunkowana genetycznie cecha, jaką jest nadreaktywność oskrzeli, stanowi przyczynę nawrotu objawów choroby w późniejszym okresie życia. Infekcje wirusowe układu oddechowego, szczególnie te spowodowane rinowirusami, odpowiadają za większość zaostrzeń astmy zarówno u dzieci jak i dorosłych. Pewną rolę przypisuje się zanieczyszczeniom powietrza atmosferycznego, spośród których największe znaczenie patogenetyczne ma ozon, cząstki pyłu zawieszonego oraz zanieczyszczenia gazowe (dwutlenek siarki i dwutlenek azotu). Czynniki te mogą nie tylko modulować objawy astmy, ale również wywoływać uczulenie i rozwój atopowych chorób alergicznych. Badania japońskie wykazały, że alergia na pyłki cedru jest spotykana najczęściej wzdłuż ruchliwych arterii komunikacyjnych i wiąże się z narażeniem na spaliny silników dieslowskich. Wzrost zapadalności na choroby alergiczne z kręgu atopii wykazuje związek z ekspozycją na dym tytoniowy, sposobem żywienia w okresie prenatalnym, stresem w okresie płodowym, mniejszą zapadalnością na infekcje pasożytnicze. Szeroko rozpowszechniona hipoteza zakłada, że mała ilość infekcji bakteryj- nych i ekspozycja na produkty bakterii (endotoksyny) w okresie wczesnego dzieciństwa jest odpowiedzialna za ukierunkowanie odpowiedzi immunologicznej w kierunku fenotypu alergii pozostającego w ścisłym związku z dominacją odpowiedzi typu Th2. Dlatego też dzieci wychowujące się w rodzinach wielodzietnych o niskim standardzie społecznym znajdują się w grupie zmniejszonego ryzyka rozwoju chorób alergicznych. Natomiast mieszkańcy krajów wysoko rozwiniętych spędzają dużo czasu w klimatyzowanych, zamkniętych pomieszczeniach, co sprzyja narażeniu na alergeny kurzu domowego, pleśni i zwierząt domowych. Ta tzw. „hipoteza higieniczna“, tłumacząca stały wzrost częstości występowania chorób alergicznych w wielu krajach świata, stanowi podstawę stworzenia nowej teorii tłumaczącej to zjawisko. Osobnicy atopowi, wykazujący defekt funkcji odpowiedzi immunologicznej typu Th1, nie tylko są predysponowani do nadmiernej reaktywności typu Th2, ale również, z powodu niedoboru INF-g, IL-12 i IL-2, mają osłabioną aktywność cytotoksyczną. Są więc podatni na infekcje bakteryjne i wirusowe. Można więc z dużym prawdopodobieństwem założyć, że w czasach braku dostępności do antybiotyków, infekcje bakteryjne u tych chorych były śmiertelne. Następowała więc naturalna selekcja osobników z immunodewiacją w zakresie odpowiedzi typu Th1 i Th2. Natomiast powszechnie stosowana antybiotykoterapia prowadzi do wzrostu populacji osób genetycznie zdeterminowanych do nadmiernej odpowiedzi typu Th2, a więc rozwoju chorób alergicznych. Takie podejście do zagadnienia, wysoce Strona 7 Alergologia Współczesna nr 2 (05) uzasadnione przynajmniej z teoretycznego punktu widzenia, stanowi przekonywający dowód na uwarunkowania genetyczno-środowiskowe obserwowanego wzrostu chorobowości chorób alergicznych. Strona 8 O dominującym wpływie środowiska wobec determinacji genetycznej skazy atopowej świadczy przykład dawnych Niemiec Wschodnich i Zachodnich, gdzie atopia jest znacznie częstsza. Należy bowiem uznać, że różnice w genotypie populacji zamieszkującej obie części Niemiec są minimalne. Współcześnie obserwowany dynamiczny rozwój genetyki molekularnej stwarza możliwość wykorzystania tej dziedziny wiedzy w różnych działach medycyny. Szczególnie interesujące i jednocześnie trudne są badania zmierzające do wyjaśnienia podłoża genetycznego chorób alergicznych z kręgu atopii, gdyż stanowią wysoce niejednorodną grupę pod względem fenotypowym. Są dane wskazujące na ścisły związek pomiędzy powszechnie uznaną determinantą atopii, jaką jest stężenie IgE, a nadreaktywnością oskrzeli. Hipotetyczny model heterogenności genetycznej atopii i jej manifestacji narządowej sugeruje, że atopia uwarunkowana jest obecnością jednego genu, natomiast o zróżnicowanym fenotypie skazy atopowej, czyli objawach określo- nej choroby alergicznej decyduje współdziałanie wielu genów. Jednocześnie nie można wykluczyć poligenowej determinacji dziedziczenia atopii. Uważa się również, że częste występowanie chorób alergicznych w krajach wysoko rozwiniętych powoduje, że większość małżeństw jest zawierana pomiędzy osobnikami wykazującymi cechy atopii. Sytuacja ta jest przyczyną, że większość populacji jest nosicielami co najmniej dwóch genów usposabiających do ujawnienia się atopii. Równocześnie należy zauważyć, że ryzyko wystąpienia choroby alergicznej u potomstwa, gdy jedno z rodziców jest dotknięte chorobą, jest o 5-10% wyższe niż ryzyko występowania tej choroby w ogólnej populacji. Badania uwarunkowań genetycznych chorób atopowych trwają. Badacze próbują zidentyfikować geny, które mogą być odpowiedzialne za transmisję fenotypową chorób należących do kręgu atopii, jak i poszczególnych wskaźników spaczonej w atopii reaktywności immunologicznej. Dotychczas nie zidentyfikowano genu atopii, który bezpośrednio byłby odpowiedzialny za transmisję cech atopii w obrębie rodzin. Wyodrębniono natomiast kilka genów, które warunkują kolejne ogniwa łańcucha reakcji alergicznych. Jednoznaczna ocena genetycznej determinacji atopii komplikowana jest faktem konieczności równoczesnego uwzględnienia czynników środowiskowych, odgrywających rolę nie tylko w manifestacji fenotypu atopowego, ale również w modyfikacji genomu. Dane epidemiologiczne wskazujące na narastanie występowania chorób alergicznych w krajach wysoko rozwiniętych są alarmujące. Choroby te stanowią coraz częstszą przyczynę pogarszania się jakości życia współczesnego człowieka. Badania epidemiologiczne stanowią jedyny sposób oceny prawdopodobnych przyczyn tego zjawiska. Służą ocenie aktualnie stosowanych metod leczenia, planowaniu działań mających na celu zmniejszenie nasilenia chorób alergicznych oraz skutecznej ich profilaktyki. Piśmiennictwo u autorki. Alergologia Współczesna nr 2 (05) Czy wiesz, że… ...posiadanie zwierząt domowych w dzieciństwie chroni przed rozwojem alergii. Dotychczasowe badania sugerowały, że ekspozycja na alergeny, zwłaszcza w pierwszym roku życia, zwiększa ryzyko rozwoju alergii u dziecka. Odmienny pogląd zaprezentowali autorzy pracy zaprezentowanej na ostatnim zjeździe Amerykańskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej. Badaniem objęto 724 dzieci zamieszkałych na przedmieściach Detroit. U 23,1% z nich (n= 167) w pierwszym roku życia w domu obecny był kot, u 38,7% (n=280) pies, u 51,9% (n=376) oba gatunki zwierząt. Oceniono 496 dzieci w 6 – 7 roku życia. Przeprowadzono badanie kliniczne obejmujące test nadreaktywności oskrzeli z metacholiną, testy skórne (wynik pozytywny od średnicy bąbla co najmniej 4 mm), oznaczenia IgE we krwi. Dodatnie testy skórne z alergenami kota i psa stwierdzono odpowiednio u 12,7% oraz 5,6% dzieci, swoiste IgE były obecne u 11,1% (kot) oraz 6,6% (pies). Na astmę chorowało 11,0% dzieci, nadreaktywność oskrzeli na metacholinę stwierdzono u 23,3% badanych. Dzieci eksponowane na alergeny kota wykazały nieznacznie mniejsze prawdopodobieństwo alergizacji wyrażające się niższym stężeniem całkowitej IgE (różnica wynosiła 9,5IU/ml, p<0,049). U dzieci wychowywanych w kontakcie z psem stwierdzono niższe prawdopodobień- Dr Joanna Nizio - Mąsior stwo dodatniego testu skórnego z alergenem psa oraz niższe stężenie całkowitej IgE (różnica 11,2IU/ml, p<0,014). Nexter / Allergopharma Wyniki były bardziej przekonywające, gdy uwzględniono tylko pierwsze dziecko w rodzinie i analizowano kontakt ze zwierzęciem bez podziału na dwie grupy. Stwierdzono wówczas wyraźnie mniejsze ryzyko obecności swoistych alergenowo IgE i dodatnich testów skórnych dla alergenów psa i kota w 6 – 7 roku życia dziecka. Na podstawie: C.C. Johnson, D.R. Ownby, E.L. Peterson „Pet ownership during infancy protects against allergic sensitization”. J Allergy Clin Immunol 2000; 105; 80 ...ekspozycja na pyłek brzozy w pierwszych miesiącach życia zwiększa ryzyko schorzeń atopowych w dzieciństwie. Wiosną 1993 r. w Sztokholmie odnotowano nadzwyczajnie wysokie stężenie pyłku brzozy. W latach 1992 i 1994 poziomy pyłków były niskie. Badaniem objęto 600 dzieci zamieszkałych w południowo-zachodniej części Sztokholmu, urodzonych w okresie luty – kwiecień 1992, 1993, 1994 (po 200 z każdego rocznika). Wszystkie dzieci były w wieku 0 - 3 miesięcy w trakcie pierwszego w ich życiu sezonu pylenia brzozy. U wszystkich istniała rodzinna predyspozycja w kierunku atopii. W wieku 4 1/2 lat dzieci zostały zbadane przez tego samego pediatrę, wykonano również testy skórne z alergenami wziewnymi i pokarmowymi. Za znamienną uznano średnicę bąbla >3mm. Strona 9 Alergologia Współczesna nr 2 (05) Dzieci urodzone w 1993 r. (wysoka ekspozycja w wieku 0-3 miesięcy) były znamiennie częściej uczulone na pyłek brzozy niż urodzone w 1994 r. (niska ekspozycja w wieku 0-3 miesięcy); odpowiednio 17,9% i 8,8% (p=0,03). Dzieci urodzone w 1992 r. (niska ekspozycja w wieku 0-3, wysoka ekspozycja po 1. roku życia) wydawały się częściej uczulone niż w 1994 r. (14,7%), ale różnica nie była znamienna statystycznie. Powyższych różnic nie stwierdzono w odniesieniu do żadnego innego alergenu. Na podstawie: A. Kihlström, G. Lilja, G. Petershagen, G. Hedlin, „Does exposure to an inhalant allergen (birch-pollen) in early infancy increase the risk for development of atopic disease in childhood”. J Allergy Clin Immunol 2000; 105; 32 Strona 10 … immunoterapia swoista alergicznego nieżytu nosa może być skuteczna w starszym wieku. W myśl współczesnych poglądów odczulanie pacjentów w starszym wieku jest mało skuteczne i obarczone większym ryzykiem nasilonych działań niepożądanych (z wyjątkiem alergii na jady owadów błonkoskrzydłych). Do większości badań klinicznych nie kwalifikuje się pacjentów powyżej 65. roku życia. W trakcie Sympozjum Amerykańskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej opublikowano retrospektywne badanie przeprowadzone w Cleveland Clinic Florida w USA. Przeanalizowano dokumentację 191 pacjentów, którzy rozpoczęli odczulanie w okresie od sierpnia 1996 r. do lipca 1999 r. Wyodrębniono dwie grupy pacjentów; grupa 1. w wieku < 60 lat (średnia wieku 42,18, n=50), grupa 2. w wieku >60lat (średnia wieku 71,54, n=26). Score objawów klinicznych i zużycie leków objawowych w obu grupach nie różniło się znamiennie przed podjęciem immunoterapii (score objawów: grupa 1 - 22,72; grupa 2 - 21,19; score leków: grupa 1 9,18; grupa 2 - 8,65). Po odczulaniu obserwowano znamienną redukcję zużycia leków i zmniejszone nasilenie objawów klinicznych, porównywalne w obu badanych grupach (score objawów: grupa 1 - 44,01%; grupa 2 41,02%, p<0,01; score leków: grupa 1 36,38%; grupa 2 - 26,67%, p<0,01). Co prawda zarysowała się tendencja do mniejszej redukcji zużycia leków w grupie 2, ale różnica nie była istotna statystycznie. Obie grupy oceniły efekt odczulania jako umiarkowaną lub znaczną poprawę. Nie było istotnej różnicy w częstości działań niepożądanych, zarówno miejscowych jak i układowych. W grupie starszych pacjentów znamiennie rzadziej przerywano terapię przed jej zakończeniem (11,86% vs. 17,42%, p<0,01). Uzyskane wyniki z pewnością muszą być potwierdzone w badaniach prospektywnych. Niemniej jednak autorzy wyrażają przekonanie, że sam wiek nie powinien być czynnikiem rozstrzygającym w kwalifikowaniu pacjentów do immunoterapii swoistej. Na podstawie: F. Eidelman, N. Darzentas „Efficacy of allergy immunotherapy in the elderly”. J Allergy Clin Immunol 2000; 105; 313 Komentarz: Dane przytaczane przez autorów pierwszej, cytowanej pracy wydają się niepełne. Autorzy nie precyzują bowiem, na ile alergizacja mierzona wynikiem testów skórnych i stężeniem całkowitej i swoistej IgE szła w parze z kliniczną manifestacją alergii. Nie wiadomo więc, czy rzadsza alergizacja dzieci wychowywanych w kontakcie z psem czy kotem ma znaczenie praktyczne. Niemniej jednak uzyskane wnioski mają wymowę podobną do prac europejskich (m.in. Eriki von Mutius). W Szwajcarii, Austrii i Niemczech (Bawaria) zaobserwowano, że dzieci wychowywane w gospodarstwach rolnych rzadziej zapadają na schorzenia atopo- Alergologia Współczesna nr 2 (05) we, m.in. katar sienny, niż ich rówieśnicy zamieszkali również na wsi, ale nie na farmie. Nie udało się znaleźć związku z odmiennym stylem życia w rodzinach rolniczych – większą rodziną, ogrzewaniem mieszkania drewnem lub węglem, rzadszym paleniem papierosów przez matkę, odmiennymi nawykami żywieniowymi itp. Wykazano natomiast ścisłą korelację z częstym kontaktem ze zwierzętami gospodarskimi. Być może znaczenie ma samo przebywanie w stajni lub oborze i ekspozycja na produkty bakteryjne, np. endotoksyny, LPS. W 1997 r. opublikowano wyniki Niemieckiego Wieloośrodkowego Badania Atopii, gdzie w dużej grupie dzieci obserwowanych od urodzenia do 7 roku życia stwierdzono wyraźny wzrost częstości alergizacji ze wzrostem ekspozycji na roztocza kurzu domowego i alergen kota. Efekt ten był jednakże silnie modyfikowany przez rodzinne obciążenie atopią. U dzieci z dodatnim wywiadem rodzinnym stężenie alergenu roztoczy poniżej 750 ng/g wywoływało alergizację u 3% badanych. Aby osiągnąć ten sam wskaźnik u dzieci z nie obciążającym wywiadem, konieczna była ekspozycja rzędu 25000 ng/mg. Znana od dawna jest progowa zawartość alergenu głównego Der p 1 rzędu 10 mg/g kurzu. Po jej przekroczeniu wyraźnie wzrasta ryzyko rozwoju astmy oskrzelowej. O tym, jak trudna jest analiza związku ekspozycji na alergen z czę- stością zachorowań, świadczy fakt, że na terenach pozbawionych praktycznie roztoczy – górskich (Alpy, Nowy Meksyk) i pustynnych (Arizona, centralna część Australli) – nie obserwuje się mniejszej częstości rozwoju astmy u dzieci. W 1999 r. Roost i wsp. opublikowali w Journal of Allergy and Clinical Immunology omówienie wyników wieloośrodkowego badania przeprowadzonego w krajach Unii Europejskiej (European Community Respiratory Health Survey). Przebadano 18079 osób. Obecność swoistej IgE dla kota w stężeniu > 0,35kU/l stwierdzono u 9%. Wśród osób bez dolegliwości ze strony układu oddechowego przy kontakcie ze zwierzętami stwierdzono alergizację 1,6 razy częściej u posiadaczy kotów. Co ciekawe, nie było takiej zależności u osób manifestujących objawy przy kontakcie ze zwierzętami. Czynnikiem ryzyka było wyłącznie posiadanie kota w domu; jeśli pozostawał na dworze, właściciel nie był narażony na alergizację. Natomiast kontakt z kotem w dzieciństwie był skojarzony z wyraźnie rzadszym uczuleniem w wieku dorosłym, zwłaszcza u osób z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku atopii, co zgadza się z cytowaną na wstępie pracą autorów amerykańskich. Strona 11 Alergologia Współczesna nr 2 (05) Reakcja anafilaktyczna na piwo - opis przypadków Piwo produkowane jest ze słodu jęczmiennego (rzadziej z innych zbóż). Dodatek chmielu wywołuje gorzkawy smak, drożdże są dodawane, by uzyskać fermentację. Pomimo bardzo rozpowszechnionego spożycia piwa, reakcje alergiczne na ten napój są opisywane bardzo rzadko. Poniżej przedstawiamy opis trzech przypadków uogólnionej reakcji alergicznej po spożyciu piwa. Pacjent nr 1. 34-letnia kobieta odczuwała trzykrotnie, po spożyciu piwa, mrowienie w obrębie twarzy, obrzęk warg, uczucie ciasnoty w klatce piersiowej, duszność, objawy nieżytu nosa i spojówek. Wcześniej chorowała na astmę atopową z uczuleniem na roztocza kurzu domowego i pyłki traw. Pacjent nr 2. U 20-letniego mężczyzny po 30 minutach od wypicia piwa wystąpiło uczucie przeszkody w gardle, obrzęk języka, kaszel, świszczący oddech, uogólniona pokrzywka i omdlenie. W wywiadzie — całoroczny nieżyt nosa i astma atopowa z uczuleniem na pyłek traw, oliwki i sierść kota. Pacjent nr 3. U 22-letniej kobiety wystąpiła uogólniona pokrzywka bezpośrednio po spożyciu piwa. Wcześniej chorowała na alergiczny nieżyt nosa i astmę Strona 12 Pacjent nr 1 Pacjent nr 2 Pacjent nr 3 z uczuleniem na pyłki traw, roztocza i sierść kota. Do diagnostyki opisanych powyżej przypadków przygotowano liofilizat piwa sporządzonego ze słodu jęczmiennego i ekstrahowano z niego składniki białkowe. Testy skórne metodą prick przeprowadzono przy pomocy ekstraktu piwa (1mg/ml) oraz ekstraktu jęczmienia. Oceniano średnicę bąbla i średnicę rumienia. Oznaczono również swoiste IgE dla jęczmienia. W grupie kontrolnej 20 osób spożywających regularnie piwo testy skórne z ekstraktem jęczmienia i piwa były ujemne. U pacjentów nr 1 i 3 przeprowadzono podwójnie ślepą, kontrolowaną placebo prowokacyjną próbę pokarmową. W odstępach 30-minutowych podawano wzrastające dawki jęczmienia i liofilizatu piwa. Dawka kumulacyjna 10,5g jęczmienia wywołała odpowiedź kliniczną u obu pacjentów. Pacjent nr 1 zareagował natomiast na dawkę 1,1g, a nr 3 na 0,35g liofilizatu piwa (co odpowiada 36,3ml i 11,5ml). U pacjenta nr 2 odstąpiono od próby z uwagi na wyraźny związek objawów ze spożyciem piwa i ich duże nasilenie. Na podstawie: S. Fernadez-Anaya, J.F. Crespo, J.R. Rodriguez i wsp. „Beer anaphylaxis” J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 959-60. Testy skórne prick [mm] Ekstrakt piwa Ekstrakt jęczmienia 5 / 23 11 / 36 5/7 14 / 33 4 / 12 test ujemny sIgE [ kU/l ] 20,2 6,05 0 Alergologia Współczesna nr 2 (05) Stężenie pyłku traw w 2000 roku Alergeny pyłku traw są najczęstszą przyczyną alergicznego nieżytu nosa i spojówek w naszym klimacie. Uczulenie na pyłek traw jest obserwowane w populacji europejskiej częściej niż na pyłek innych roślin. Alergenowość pyłku traw jest bardzo dobrze udokumentowana. Pomiędzy alergenami poszczególnych gatunków traw wykazano wysoką reaktywność krzyżową. Duża liczba gatunków traw sprawia, że sezon pylenia jest stosunkowo długi (ok. 2-3 miesięcy). Główny okres pylenia traw przypada w Europie centralnej na drugą połowę maja, czerwiec i pierwszą połowę lipca, w Europie północnej na drugą połowę czerwca, lipiec i pierwszą połowę sierpnia, w Europie południowej i rejonie śródziemnomorskim na maj. W okresie ostatnich 14 lat od kiedy w Ośrodku Badania Alergenów Środowiskowych prowadzone są regularne pomiary stężenia pyłku roślin, średnie, a w niektórych latach również wysokie stężenie pyłku traw notowane było najwcześniej ok. 16 – 20 maja. Typowy początek zwartego występowania pyłku traw w wysokim stężeniu, warunkującego objawy kliniczne u większości pacjentów z uczuleniem na alergeny pyłku traw, to ostatnie dni maja i pierwsze dni czerwca. Pacjenci lokalizują okres wystąpienia pierwszych objawów na „czas pomiędzy Dniem Matki a Dniem Dziecka“. W tym okresie pierwsze objawy chorobowe występują o 90% chorych z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek w Polsce. Wyjątek stanowią chorzy przebywający na wybrzeżu i w części północno-wschodniej kraju, gdzie objawy występują ok. 10-14 dni później. Rok 2000 był jednak wyjątkowy. Wysoka temperatura powietrza panująca w trzeciej dekadzie kwietnia i w maju w Europie Środkowej znacznie przyspieszyła wegetację roślin. Wyjątkowo wysokie jak na tę porę roku temperatury wystąpiły w kwietniu i maju jedynie w Europie Centralnej. Pylenie traw rozpoczęło się na terenie Polski wcześniej niż w północnych rejonach Włoch i Francji. Średnie, a lokalnie również wysokie stężenie pyłku traw notowane było w punktach pomiarowych w całym kraju już w pierwszej dekadzie maja. Trzeciego maja w części punktów pomiarowych Ośrodka odnotowano średnie stężenie pyłku traw. W dniu 4 maja średnie dobowe stężenie pyłku traw w Sosnowcu osiągnęło wartości wysokie, a w dniu 17 maja wartości bardzo wysokie. Zwarty okres występowania bardzo wysokich stężeń dobowych w Sosonowcu rozpoczął się 23 maja i trwał do końca czerwca. Podobnie wysokie wartości stężenia pyłku traw odnotowano w punktach pomiarowych we Wrocławiu, Zielonej Górze i Kaliszu. Wysokie i bardzo wysokie wartości stężenia pyłku traw utrzymywały się w większości punktów pomiarowych przez cały maj i czerwiec. Sezon pylenia tych roślin był dłuższy niż zwykle (z uwagi na wcześniejszy początek), jednak wartości maksymalne nie odbiegały w większości punktów pomiarowych od średnich wieloletnich a w niektórych miastach (Bydgoszcz, Koszalin, Kielce, Opole) były niższe od średnich wieloletnich. Szczegółowe dane dotyczące nasilenia objawów chorobowych u pacjentów będą znane dopiero za 2-3 miesiące, kiedy do Ośrodka napłyną dane z obserwacji klinicznych prowadzonych przez pacjentów, jednak już dziś można powiedzieć, że wydłużenie okresu kwitnienia traw zmniejszyło wartości maksymalne, na które narażeni byli chorzy. Wpływ na to miała również susza, Piotr Rapiejko 1,2, Elżbieta WeryszkoChmielewska 3,1, Kazimiera Chłopek 4,1, Mirosława Kupryjanowicz 5,1, Małgorzata Puc 6,1, Krzysztof Domański 7,1, Marek Modrzyński 8,1 Ośrodek Badania Alergenów Środowiskowych w Warszawie 2 Klinika Otolaryngologiczna SP SK WAM w Warszawie 3 Katedra Botaniki, Akademia Rolnicza w Lublinie 4 Wydział Nauk o Ziemi, Uniwersytet Śląski w Sosnowcu 5 Zakład Botaniki, Instytut Biologii, Uniwersytet w Białymstoku, 6 Katedra Botaniki Ogólnej, Wydział Nauk Przyrodniczych, Uniwersytet Szczeciński 7 Zakład Amin Biogennych PAN w Łodzi 8 Oddział Otolaryngologii Specjalistycznego Szpitala im. W. Biegańskiego w Grudziądzu 1 Strona 13 Alergologia Współczesna nr 2 (05) zmniejszając liczbę kwitnących roślin (w tym również traw uprawnych). W konsekwencji, ekspozycja na alergeny pyłku traw w 2000 roku była dłuższa o około 3 tygodnie, ale maksymalne wartości stężenia pyłku traw notowane w większości punktów pomiarowych były niższe. W praktyce oznacza to dłużej trwające objawy o umiarkowanym nasileniu przy mniejszej liczbie dni z bardzo silnymi objawami chorobowymi. Wyraźne różnice obserwowano w punktach pomiarowych w Białymstoku, Olsztynie i Sosnowcu. Początek pylenia traw w Białymstoku i Olsztynie wystąpił ok. 19-26 maja (stężenia średnie). W tym czasie w większości punktów pomiarowych w kraju notowano wysokie stężenie pyłku traw, a w Sosnowcu odnotowano stężenia bardzo wysokie, charakterystyczne dla pierwszej dekady czerwca. Tak duże różnice w terminach rozpoczęcia i przebiegu sezonu pylenia traw w 2000 roku mogą być przyczyną błędów w diagnostyce i ocenie skuteczności terapii. W przypadku stosowania immunoterapii konieczne wydaje się śledzenie komunikatów o stężeniu pyłku roślin również poza okresem typowego występowania pyłku danej rośliny w aeroplanktonie. Strona 14 Zarodniki grzybów pleśniowych Wyjątkowo upalna aura w maju i czerwcu oraz obfite opady deszczu, a następnie wysoka temperatura sprzyjała w 2000 roku produkcji i rozprzestrzenianiu się zarodników grzybów pleśniowych z rodzaju Cladosporium i Alternaria. Przy temperaturze przekraczającej 32 °C stężenia zarodników były bardzo wysokie – zbliżone do notowanych w krajach Europy Południowej. Objawy wywołane przez alergeny grzybów pleśniowych częściej charakteryzują się dusznością, kaszlem i cechami nadwrażliwości dolnych dróg oddechowych i krtani. Jest to spowodowane mniejszą niż w przypadku ziaren pyłku roślin średnicą zarodników i łatwiejszą penetracją do dolnych dróg oddechowych. Szczegółowe informacje o stężeniu pyłku roślin i zarodników grzybów pleśniowych w atmosferze Polski i Europie dostępne są w Internetowym Serwisie Alergologicznym Ośrodka pod adresem: http://www.alergen.info.pl Ośrodek Badania Alergenów Środowiskowych, 01-900 Warszawa, ul. Kalinowej Łąki 8. e-mail: [email protected] Alergologia Współczesna nr 2 (05) Wodorotlenek glinu jako adiuwant preparatów do immunoterapii swoistej W związku z doniesieniami krytykującymi stosowanie wodorotlenku glinu w preparatach odczulających, pragniemy przedstawić dane z piśmiennictwa odnoszące się do tego zagadnienia. Wodorotlenek glinu jest powszechnie stosowanym w szczepionkach odczulajacych adiuwantem, którego działanie jest znane od ok. 60 lat. Efektem działania wodorotlenku glinu jest wydłużenie działania antygenu w miejscu szczepienia. Powolne uwalnianie antygenu wpływa na wydłużenie reakcji pomiędzy komórkami prezentującymi antygen a limfocytami. Obecnie wodorotlenek glinu jest jedynym licencjonowanym adiuwantem stosowanym w produkowanych w Polsce szczepionkach. Jest on również obecny w wielu szczepionkach z importu, takich jak: szczepionki przeciwko WZW A i B, kleszczowemu zapaleniu opon mózgowych. Istotnym problemem wydaje się dawka podanego w iniekcji wodorotlenku glinu. Przykładowo, obowiązkowo podawana szczepionka Di-Te-Per (Biomed, Kraków) zawiera w 1. ampułce (0,5ml) 0,7mg glinu, a szczepionka przeciw tężcowi (Biomed, Warszawa) zawiera w 1. ampułce (0,5ml) 0,7mg glinu. Zarejestrowane preparaty do immunoterapii swoistej zawierające w swoim składzie również wodorotlenek glinu to: - Allergovit: 1mg/ml, - Novo-Helisen Depot: 0,45 mg/ml, - Catalet, - Alutard SQ: 4mg / 100 000SQ. Stosuje go również szereg firm europejskich zajmujących się immunoterapią; HAL, Lofarma, Stallergenes, Allergy Therapeutics (Alavac). Całkowita dawka glinu otrzymana przez pacjenta w ciągu 3 lat odczulania przedsezonowego szczepionką Allergovit wynosi 7,65 mg, a szczepionką Novo-Helisen depot 12 - 17 mg glinu. Dla porównania, szczepienie Di-Per-Te według obowiązującego kalendarza szczepień oznacza podanie każdemu dziecku 4,9 mg glinu. Warto zaznaczyć, że wodorotlenek glinu jest ciągle standardowym preparatem najczęściej wykorzystywanym do porównawczej oceny nowych adiuwantów. Dr Joanna Nizio-Mąsior Nexter / Allergopharma Równocześnie zaś w ostatnich kilkunastu latach opublikowano szereg artykułów, które odnoszą się krytycznie do tej substancji i postulują zastąpienie jej bardziej nowoczesnymi adiuwantami. Najczęściej stawiane zarzuty to: 1. Stymulacja syntezy IgE przez wodorotlenek glinu, 2. Wyższa skuteczność adiuwantowa tyrozyny i fosforanu wapnia, 3. Miejscowe działania niepożądane, 4. Udział glinu w patomechanizmie choroby Alzheimera. Zarzut nr 1 - stymulacja syntezy IgE. Na przełomie lat 70. i 80. na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych opublikowano szereg prac, w których wykazano, że podanie dawki przypominającej szczepionki Di-Per-Te lub jej składników – najczęściej toksoidu tężcowego – adsorbowanych na wodorotlenku glinu stymuluje syntezę przeciwciał klasy IgE. Efekt ten był znacznie słabszy lub nie występował w przypadku stosowania fosforanu wapnia [Vassilev 1978, Matuhashi 1982, Cogne 1985]. Kolejne prace wykazały jednak, że również izolowany toksoid tężcowy lub główna toksyna B. pertussis mają zdolność wzbudzania odpowiedzi zależnej od IgE [Hedenskog 1989, Aggerbeck 1996]. Równocześnie w badaniach wykonanych zgodnie z wymogami Farmakopei Europejskiej efekt adiuwancyjny fosfora- Strona 15 Alergologia Współczesna nr 2 (05) nu i wodorotlenku glinu, mierzony stężeniem przeciwciał IgG, był o 50% silniejszy niż fosforanu wapnia [Gupta 1994]. Sugerowano związek syntezy przeciwciał IgE z działaniami niepożądanymi szczepionek. Nie potwierdziły tego badania Jacobsa z 1982 r. Przeprowadził on testy skórne i prowokacyjne z toksoidem tężca u 740 pacjentów, u których w trakcie szczepienia wystąpiły działania niepożądane. Nie wykrył żadnego przypadku nadwrażliwości typu wczesnego, mimo obecności IgE przeciwtężcowych w surowicy pacjentów. Oprócz toksoidu tężca i toksyny krztuścowej analizowano również immunogenność różnych alergenów w zależności od stosowanego podłoża. W 1979 r. Vijay stwierdził, że podawanie szczurom owoalbuminy, ambrozji lub ekstraktu Alternaria w połączeniu z wodorotlenkiem glinu wywoływało wyłącznie syntezę IgE, bez IgG. Nie można jednakże tego badania odnieść do immunoterapii swoistej, ponieważ podawano tylko 1 iniekcję (dootrzewnowo), a nie całą serię. W 1995 r. Vrtala obserwowała przy podawaniu rekombinowanych alergenów Bet v 1 i Bet v 2 adsorbowanych na wodorotlenku glinu swoistą, długotrwałą odpowiedź IgE u myszy. Powtarzanie iniekcji prowadziło jednakże do obniżenia stężenia IgE. Strona 16 Zarzut nr 2 - tyrozyna i fosforan wapnia są „naturalnymi“ adiuwantami, skuteczniejszymi niż wodorotlenek glinu. W 1982 r. Wheeler potwierdził adiuwancyjny efekt tyrozyny w badaniach na zwierzętach laboratoryjnych. Wykazał jej działanie typu depot - analogiczne do wodorotlenku glinu. Nie udało się natomiast stwierdzić immunogenności samej tyrozyny. Jeśli wodny ekstrakt żyta i tyrozynę podano świnkom morskim oddzielnie – w różnych miejscach, poziom swoistych IgG był wówczas identyczny, jak przy iniekcji samego wodnego roztworu alergenu. Tyrozyna nie wykazuje więc swoistego działania systemowego na układ immunologiczny. W tej samej pracy stwierdzono również, że nie indukuje ona syntezy przeciwciał klasy IgE, natomiast podanie wodorotlenku glinu wzbudza przemijającą odpowiedź IgE. Należy więc podkreślić, że synteza IgE pod wpływem wodorotlenku glinu nie ma większego znaczenia dla efektu odczulania. Bezpośrednie porównanie efektu klinicznego alergoidu adsorbowanego na tyrozynie (Pollinex) i na wodorotlenku glinu (Allergovit) również nie potwierdza tezy o wyższości tyrozyny. Jedyne badanie porównujące te dwie szczepionki opublikowano na łamach Schweizerische Rundschau für Medizin w 1990. r. Badaniem objęto 36 pacjentów z alergicznym nieżytem nosa i udokumentowanym uczuleniem na pyłki traw. W sposób randomizowany podzielono ich na dwie grupy: 23 osoby odczulano Allergovitem (7 iniekcji przed sezonem pylenia), 13 osób Pollinexem (6 iniekcji = leczenie początkowe + podtrzymujące przed sezonem pylenia). Tolerancja obu preparatów była dobra. Reakcje miejscowe o średnicy powyżej 5 cm obserwowano w 7% przypadków po iniekcji Allergovitu i 9% po Pollinexie. Reakcje systemowe miały łagodny, przemijający charakter i występowały w 3% po szczepionce Allergopharmy, w 10% przypadków po podaniu preparatu Pollinex. Wzrost stężenia sIgG w odniesieniu do wartości wyjściowej przed podjęciem leczenia wyniósł 220% w przypadku Allergovitu (p<0,01), a 10% w przypadku Pollinexu (p>0,05). W obydwu grupach nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w stężeniu swoistej alergenowo IgE. W grupie odczulanej Allergovitem zaobserwowano istotnie większą redukcję zużycia leków objawowych i zmniejszenie nasilenia objawów klinicznych niż u pacjentów leczonych Pollinexem [Mühlethaler 1990]. W 1997 r. Tari opublikował na łamach „Allergy“ kontrolowane badania z użyciem placebo i podwójnie ślepej próby, w któ- Alergologia Współczesna nr 2 (05) rych oceniał całoroczne działanie Allergovitu zawierającego alergen parietarii. Nie obserwował nawet przemijającego wzrostu stężenia IgE. Efekt kliniczny i tolerancja szczepionki były bardzo dobre. Drugą substancją nazywaną „naturalnym adiuwantem“ jest fosforan glinu. Jak wspomniano powyżej, w badaniach na zwierzętach laboratoryjnych efekt adiuwancyjny wodorotlenku glinu był w bezpośrednim porównaniu silniejszy. Nie potwierdziły tego dwa badania Aggerbecka na dużych grupach duńskich rekrutów, którym podawano dawkę przypominającą szczepionki Di-Te z różnymi adiuwantami. Szczepionka związana z fosforanem wapnia indukowała wyższe miano przeciwciał klasy IgG, ale w jednym z badań obserwowano też więcej działań niepożądanych. Oba adiuwanty, jak również nieadsorbowany toksoid, wywoływały odpowiedź IgE. W 1997 r. Gotto w badaniu na świnkach morskich z użyciem owoalbuminy i toksoidu tężcowego w ogóle nie uzyskał działania adiuwancyjnego fosforanu wapnia, nawet w wysokim stężeniu. Równocześnie stwierdził miejscowe działanie drażniące o obrazie histopatologicznym, analogicznym jak w przypadku wodorotlenku glinu. Brakuje badań, w których fosforan wapnia byłby związany z aeroalergenami. Badania kliniczne z zawierającymi go szczepionkami mają natomiast charakter otwarty, a nie DBPC. Zarzut nr 3 - lokalne działania niepożądane. Od 1964 r. WHO wprowadziła normy ilościowe i fizyko-chemiczne dla żelu wodorotlenku glinu – adsorbenta antygenu, co przyczyniło się znacznie do zmniejszenia miejscowych odczynów po szczepieniach. Tworzenie się małych ziarniniaków o charakterze przejściowym jest jednak nieuniknione, stanowiąc niejako warunek działania adiuwantu. Związki glinu są uznawane za bezpieczne adiuwanty, choć notowane są przypadki działań niepożądanych. Do najważniejszych należy zaliczyć: guzki podskórne i alergię kontaktową na glin. Dane z literatury mówią, że obecność glinu w szczepionce może spowodo- wać wytworzenie grudkowatych zgrubień lub guzka w miejscu iniekcji u 510% szczepionych osób. Dotyczy to zarówno szczepień ochronnych, jak i immunoterapii swoistej. Na ogół mają one charakter przemijający. Publikowano jednakże pojedyncze opisy przetrwałych guzków po szczepieniu przeciw grypie oraz WZW (Hevac B). Obserwacje polskich autorów na temat immunoterapii swoistej mieszczą się w powyższym zakresie częstości działań niepożądanych [Dymek 2000]. Według stanowiska EAACI „guzki podskórne mogą być swędzące, zanikają po jakimś czasie i nie stanowią podstawy do zaprzestania immunoterapii“. Pierwszy przypadek kontaktowej wrażliwości na glin w postaci rozległej egzemy został opisany w 1980 r. przez Clemensena i Knudsena. Egzema wystąpiła po użyciu dezodorantu zawierającego chlorek glinu, natomiast pierwotne uczulenie nastąpiło prawdopodobnie podczas odczulania kataru siennego szczepionką Allpyral zawierającą glin. Podobne przypadki opisali: Frost – 13 dzieci, odczulanych głównie szczepionką Alutard i Castelain – 2 dorosłych pacjentów. W latach 1985 – 1990 alergia kontaktowa na glin została opisana u 32 duńskich dzieci, u których po szczepieniach ochronnych pojawił się świąd i naciek w miejscu iniekcji. W zestawieniu z bilionami dawek szczepionek adsorbowanych na wodorotlenku glinu, przede wszystkim bakteryjnych i wirusowych, częstość uciążliwych dla pacjenta działań niepożądanych jest jednak znikoma. Strona 17 Alergologia Współczesna nr 2 (05) Zarzut nr 4 - glin a choroba Alzheimera. Rola glinu w etiopatogenezie choroby Alzheimera jest ciągle dyskutowana. Upłynęło już prawie 25 lat od publikacji w „Brain“, której autorzy obserwowali znamiennie wyższą zawartość glinu w mózgach osób zmarłych na chorobę Alzheimera. Od tego czasu opublikowano szereg sprzecznych doniesień; od raportów potwierdzających podwyższone stężenie glinu w surowicy u osób chorych [Crapper-McLachlan 1991, Nagy 1994] po prace, w których stężenie glinu w surowicy, moczu i płynie mózgowo-rdzeniowym nie różniło się od grupy kontrolnej [Pailler 1995]. Nie zawsze stwierdzano też podwyższoną zawartość glinu w mózgu chorych [Chafi 1991]. Dotychczas potwierdzone są tylko 4 czynniki ryzyka tej choroby: starszy wiek, zespół otępienny w wywiadzie rodzinnym, genotyp apo-E i zespół Downa. Dyskusyjne znaczenie mają: grupa etniczna, przebyty uraz głowy, podwyższona zawartość glinu w wodzie pitnej. W piśmiennictwie indeksowanym w MEDLINE nie ma natomiast ani jednej pracy sugerującej najsłabszy nawet związek szczepień ochronnych lub immunoterapii swoistej szczepionkami zawierającymi glin z ryzykiem zachorowania na chorobę Alzheimera. W celu oceny ryzyka parenteralnej ekspozycji na wodorotlenek glinu M. Fiejka z Państwowego Zakładu Higieny oceniała stężenie glinu w mózgu, wątrobie i kościach Strona 18 po dootrzewnowym podaniu zwierzętom laboratoryjnym (myszom). Podawano 1mg glinu co 2 tygodnie lub 0,1 mg przez 5 dni w tygodniu. Nagromadzenie glinu w narządach oceniano po dawce 2, 4 i 6 mg. Stężenie glinu w mózgu nie zmieniło się znamiennie w czasie całego badania. Podsumowanie: 1. W życiu codziennym istnieją liczne źródła narażenia na glin. Przypuszczenia o związku glinu podawanego w szczepionkach z chorobą Alzheimera nie opierają się na żadnych dowodach naukowych. 2. Wodorotlenek glinu jest najczęściej stosowanym adiuwantem szczepionek, którego bezpieczeństwa dowiodło ponad 60 lat stosowania. Jego wpływ na układ immunologiczny nie ma znaczenia dla efektu odczulania. Pełny tekst niniejszego opracowania i wykaz piśmiennictwa dostępny w firmie Nexter. Alergologia Współczesna nr 2 (05) Uwagi na temat zasad współpracy lekarzy z mediami Coraz częściej lekarze, w tym alergolodzy, otrzymują propozycje wystąpień w różnego rodzaju mediach. Lekarze prezentują swoje poglądy w prasie, radiu, telewizji i ostatnio w internecie. Ich głos, jako głos profesjonalistów, wysłuchiwany jest z ogromną uwagą i kształtuje poglądy całego społeczeństwa. Taka sytuacja cieszy, ponieważ wiedza służy podnoszeniu stanu zdrowia, co leży w interesie środowiska lekarskiego. Ten pozytywny obraz jest jednak – niestety – zakłócany przez próby podejmowane przez przedstawicieli mediów, zmierzające do wykorzystywania autorytetów naukowych dla realizacji własnych celów, sprzecznych niekiedy z interesem środowiska lekarskiego. Ten stan rzeczy wskazuje na konieczność przestrzegania pewnych reguł w kontaktach z mediami. Generalnie trzeba stwierdzić, że wszelkiego rodzaju wystąpienia w mediach (prasie, radiu, telewizji i internecie) powinny być określane pisemną umową. Minimalny zakres warunków umowy winien obejmować następujące kwestie: - temat wystąpienia, - czas i miejsce oraz osoby uczestniczące w wystąpieniu lub prezentacji, - kontekst wystąpienia (np. wypowiedź lekarza nie powinna być wy- adw. Andrzej Różyk korzystana dla celów reklamy medycyny niekonwencjonalnej), - informację o sponsoringu, - wysokość honorarium, sposób i czas jego płatności, - wskazanie osoby odpowiedzialnej ze strony mediów za dopełnienie warunków umowy i ewentualne konsekwencje ich niezachowania. Normowanie kontaktów z mediami w proponowany wyżej sposób stwarza szansę na uniknięcie wielu sytuacji, w których istnieje możliwość podważenia autorytetu środowiska lekarskiego. O autorytet ten środowisko lekarskie powinno stale się troszczyć. Strona 19
