Pobierz numer - Alergologia współczesna

Komentarze

Transkrypt

Pobierz numer - Alergologia współczesna
PROBLEMY ALERGOLOGII STOSOWANEJ
ISSN 1507–6989
Katowice G lipiec 2013 r. G nr 30
Pó³rocznik dla lekarzy alergologów
Badania kliniczne
w alergenowej
swoistej
immunoterapii
Prawne aspekty
zgody pacjenta
na udzia³ w badaniu
klinicznym
Alternatywne
metody
immunoterapii
swoistej
Nieinwazyjne metody
oceny alergicznego
stanu zapalnego
u dzieci chorych
na astmê
Leczenie anty-IgE
a immunoterapia
i anafilaksja
Diagnostyka
ró¿nicowa atopowego
zapalenia skóry.
Czêœæ I. Atopowe
zapalenie
skóry / wyprysk
Sprawozdanie
z kongresu
EAACI (2013)
w Mediolanie;
Nagroda
Allergopharmy
3
Pó³rocznik ISSN 1507– 6989
Rada naukowa:
prof. dr hab. med. Anna Bodzenta-£ukaszyk (Bia³ystok)
dr hab. med. Rados³aw Gawlik (Katowice)
prof. dr hab. med. Marek Jutel (Wroc³aw)
dr med. Aleksandra Kucharczyk (Warszawa)
prof. dr hab. med. Boles³aw Samoliñski (Warszawa)
prof. dr hab. med. Tomasz Targowski (Warszawa)
G
G
G
Zasady recenzowania prac. Wstêpnej oceny tekstu
dokonuje Redakcja. Prace zostaj¹ zakwalifikowane
do druku po pozytywnej opinii wydanej przez dwóch
recenzentów. Proces recenzowania jest ca³kowicie
anonimowy.
G
G
G
Redaktor naczelna:
prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Ró¿yk
Pozwolenie na druk. Do nadsy³anego artyku³u konieczne jest do³¹czenie oœwiadczenia podpisanego przez
wszystkich autorów, dotycz¹cego praw autorskich, ewentualnie zgody poprzedniego wydawcy, jeœli materia³ by³
ju¿ publikowany. Nale¿y te¿ do³¹czyæ zgodê kierownika
instytucji, w której przeprowadzano badanie.
Sekretarz redakcji: dr med. Joanna Nizio-M¹sior
Redaktor jêzykowy: mgr Katarzyna Kocoñ
Redaktor statystyczny: dr n. techn. Joanna Lis
Recenzenci:
dr hab. med. Gra¿yna Bochenek (Kraków)
dr med. Ewa Bogacka (Wroc³aw)
dr hab. Marcin Czech (Warszawa)
dr hab. med. Rados³aw Gawlik (Katowice)
dr med. Aleksandra Kucharczyk (Warszawa)
dr hab. med. Marcin Moniuszko (Bia³ystok)
prof. dr hab. med. Tadeusz P³usa (Warszawa)
prof. dr hab. med. Tomasz Targowski (Warszawa)
dr med. Krzysztof Zabiegliñski (Gdañsk)
Przygotowanie artyku³u. Artyku³ nale¿y przygotowaæ
w postaci wydruku komputerowego, jednostronnie na
bia³ym papierze formatu A4, po oko³o 30 wierszy na
stronie, margines min. 3 cm. Zalecany uk³ad tekstu:
1. Tytu³.
2. Nazwiska autorów (autora) wraz z tytu³ami akademickimi i adresem instytucji, nazwisko i tytu³
kierownika instytucji.
3. Streszczenie w jêzyku polskim i angielskim,
maks. 250 s³ów.
4. Tekst pracy. Prace oryginalne powinny zawieraæ
wstêp, opis materia³u i metod, wyniki, omówienie
i wnioski. Prace pogl¹dowe mog¹ mieæ uk³ad tekstu
stosowny do omawianych treœci. Na zakoñczenie tekstu mo¿na umieœciæ podziêkowania.
5. Piœmiennictwo powinno byæ u³o¿one i ponumerowane wed³ug kolejnoœci cytowania w tekœcie pracy,
a nie w porz¹dku alfabetycznym. Skróty tytu³ów
czasopism powinny byæ zgodne z Index Medicus.
6. Ryciny, tabele i fotografie powinny byæ umieszczone na
oddzielnych kartkach, ponumerowane wed³ug kolejnoœci omawiania w tekœcie, opisane równie¿ nazwiskiem
autora i tytu³em artyku³u. W wersji elektronicznej nale¿y
zapisaæ je w innych plikach ni¿ tekst artyku³u.
G
G
G
G
G
G
G
G
G
Adres w Internecie:
www.alergologiawspolczesna.pl
Warunki przyjmowania prac do druku
w pó³roczniku „Alergologia Wspó³czesna”
(szczegó³owy opis na stronie internetowej pisma):
Manuskrypt pracy w dwóch egzemplarzach
wraz z wersj¹ elektroniczn¹ nale¿y przes³aæ
do Redaktor Naczelnej:
prof. dr hab. med. Kariny Jahnz-Ró¿yk,
Zak³ad Immunologii i Alergologii Klinicznej WIM,
ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa,
[email protected]
Wydawca
Allergopharma – Nexter
Konflikt interesów. Jednoczeœnie ze z³o¿eniem manuskryptu autorzy prac zobowi¹zani s¹ do ujawnienia
Ÿróde³ finansowania pracy badawczej oraz roli potencjalnych sponsorów w planowaniu i opracowaniu wyników badania.
Wersja drukowana jest wersj¹ pierwotn¹.
ul. Gromadzka 59,
40-771 Katowice
www.allergopharma-nexter.pl
e-mail: [email protected]
3,58
pkt.
tel. 32 257-13-01
faks 32 251-41-13
Sk³ad, redakcja techniczna:
Magdalena Wardak, Zbigniew Cieœliñski
Drukarnia:
Zak³ad Poligraficzny Moœ&£uczak
w Poznaniu
1
pkt.
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
4
Spis treœci
4
Spis treœci
Od Redakcji
5
Badania kliniczne w alergenowej
swoistej immunoterapii
11
Prawne aspekty zgody pacjenta
na udzia³ w badaniu klinicznym
Od Redakcji
K. Jahnz-Ró¿yk
K. Jahnz-Ró¿yk
D. Ró¿yk
13
Alternatywne metody immunoterapii
swoistej
16
Nieinwazyjne metody oceny
alergicznego stanu zapalnego
u dzieci chorych na astmê
– ocena pH i stê¿enia LTE4
w kondensacie powietrza
wydychanego oraz stê¿enia
LTE4 w moczu
J. Nizio-M¹sior
B. Kalicki
23
Leczenie anty-IgE a immunoterapia
i anafilaksja
27
Diagnostyka ró¿nicowa atopowego
zapalenia skóry. Czêœæ I. Atopowe
zapalenie skóry / wyprysk
T. P³usa
E. Paluchowska, A. Pszonak
36
Sprawozdanie z kongresu EAACI
(2013) w Mediolanie; Nagroda
Allergopharmy
J. Nizio-M¹sior
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
Szanowni Pañstwo
umer 30. „Alergologii Wspó³czesnej”
otwiera praca poœwiêcona aktualnym zaleceniom odnosz¹cym siê do badañ klinicznych, prowadzonych w ramach alergenowej
swoistej immunoterapii. W ostatnich latach zwiêkszy³y
siê bowiem istotnie wymagania dotycz¹ce zarówno
jakoœci stosowanych produktów alergenowych, jak
i klinicznych uwarunkowañ prowadzenia eksperymentów
medycznych w ASIT. Wspó³czeœnie badania kliniczne
s¹ z³o¿onym procesem zarówno pod wzglêdem medycznym, etyczno-prawnym, jak i nadzoru nad ich
bezpieczeñstwem.
Dla lekarzy praktyków chcemy opublikowaæ cykl prac
odnosz¹cych siê do diagnostyki ró¿nicowej atopowego
zapalenia skóry. Doœwiadczeni dermatolodzy przedstawi¹ Pañstwu, jak ró¿nicowaæ AZS od wyprysku,
³uszczycy, œwierzbu i wielu innych dermatoz. Ten numer
poœwiêcimy wskazaniu podobieñstw i ró¿nic miêdzy
AZS a wypryskiem.
Najnowsze doniesienia z kongresu EAACI w Mediolanie oraz informacje o dorocznej Nagrodzie Allergopharmy
przedstawi dr Joanna Nizio-M¹sior.
N
Jak zwykle interesuj¹cej lektury
¿yczy
Prof. Karina Jahnz-Ró¿yk
Redaktor Naczelna
e-mail:[email protected]
5
Prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Ró¿yk
Zak³ad Immunologii i Alergologii Klinicznej CSK MON,
Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie
kierownik Zak³adu:
prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Ró¿yk
Badania kliniczne
w alergenowej
swoistej immunoterapii
Streszczenie
Summary
Od powo³ania w 1995 roku Europejskiej Agencji Leków (EMA)
zwiêkszy³o siê znaczenie badañ klinicznych w immunoterapii
swoistej. Pozwalaj¹ one bowiem z jednej strony na zdobywanie
naukowych dowodów oraz kszta³towanie EBM, z drugiej zaœ stanowi¹ podstawê centralnej rejestracji produktów alergenowych.
W latach 2006–2007 EMA okreœli³a wytyczne dotycz¹ce jakoœci
produktów alergenowych oraz struktury badania klinicznego oddzielnie dla doros³ych i dla dzieci. W publikacji przedstawiono zasady konstruowania badañ klinicznych w immunoterapii swoistej,
ze szczególnym uwzglêdnieniem monitorowania bezpieczeñstwa
terapii oraz wszystkich uczestników tych badañ.
Since establishment in 1995, the European Medicines Agency
(EMA) has increased the importance of clinical trials in
specific immunotherapy. On the one hand, clinical trials allow
for the acquisition of scientific evidence and the shaping of
EBM. On the other hand give rise to the central registration of
allergen products. In 2006–2007 there were set out guidelines
for the quality and structure of allergen trial separately for
adults and children. The publication shows the principle of
constructing clinical trials in specific immunotherapy, with
particular emphasis on monitoring the safety of therapy and of all
participants in a clinical trial.
S³owa kluczowe: badania kliniczne, ASIT
Key words: clinical trials, ASIT
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
6
Definicja badañ klinicznych
Badanie kliniczne definiuje siê jako badanie naukowe, w którym ocenie podlega bezpieczeñstwo, skutecznoœæ i (lub) efektywnoœæ interwencji medycznej stosowanej w celu z³agodzenia skutków chorobowych u cz³owieka [1, 2]. Jest to zazwyczaj
prospektywne badanie doœwiadczalne, porównuj¹ce efekt
i wartoϾ interwencji zapobiegawczych, diagnostycznych lub
terapeutycznych, stosowanych u ludzi w warunkach kontrolowanych. W badaniu tym porównuje siê co najmniej dwie grupy:
interwencyjn¹ i kontroln¹.
Badania kliniczne dotycz¹ce leków doœwiadczalnych przebiegaj¹ w czterech fazach. Lek jest na ogó³ dopuszczany do
obrotu po pomyœlnym zakoñczeniu badañ fazy III. Nale¿y
podkreœliæ, ¿e badanie kliniczne z udzia³em ludzi wykonuje
siê dopiero po przeprowadzeniu dok³adnych badañ naukowych w warunkach laboratoryjnych i na zwierzêtach. W fazie
I ustala siê bezpieczeñstwo leku, jego dawkowanie oraz w³aœciwoœci farmakokinetyczne. Bezpieczeñstwo ocenia siê na
podstawie wystêpuj¹cych dzia³añ niepo¿¹danych lub dzia³añ
toksycznych. W³aœciwoœci farmakokinetyczne ustala siê na
ogó³ przez okreœlenie parametrów wch³aniania, dystrybucji
i metabolizmu produktu oraz jego eliminacji z organizmu.
W typowym badaniu fazy I bierze udzia³ od 20 do 80 zdrowych ochotników. W badaniach klinicznych fazy II korzysta
siê z informacji uzyskanych w badaniach fazy I. Celem badañ
jest dokonanie oceny bezpieczeñstwa i skutecznoœci leczenia
oraz ustalenie najw³aœciwszej dawki terapeutycznej. Przeprowadza siê je na ogó³ z udzia³em od 100 do 300 chorych, a nawet
wiêkszej liczby pacjentów, u których wystêpuje dana choroba
lub stan chorobowy. W fazie III badania klinicznego potwierdza siê skutecznoœæ leku doœwiadczalnego oraz parametry bezpieczeñstwa jego stosowania w du¿o wiêkszej populacji pacjentów. W tej fazie uczestniczy ju¿ kilka ich tysiêcy, a jej celem
jest potwierdzenie bezpieczeñstwa i skutecznoœci œrodka leczniczego stosowanego w ró¿nych dawkach. Lek podaje siê czêsto
przez d³u¿szy okres (niekiedy od dwóch do czterech lat) osobom z danym schorzeniem, u których czêsto wystêpuj¹ równie¿
inne problemy zdrowotne. Ma to na celu jak najwierniejsze
odtworzenie populacji pacjentów w „œwiecie rzeczywistym”
(real life). Eksperymenty te pozwalaj¹ na zgromadzenie danych wymaganych do rejestracji produktu. Ponadto stanowi¹
podstawowe Ÿród³o informacji o tym, w jaki sposób nale¿y zalecaæ jego stosowanie, czyli stanowi¹ istotny element EBM.
W badaniach klinicznych fazy III dokonuje siê na ogó³ porównania z grup¹ kontroln¹, w ramach której pacjenci albo s¹ poddawani dotychczasowemu leczeniu, albo otrzymuj¹ placebo.
Szacuje siê, ¿e jedynie co pi¹ty z produktów, które s¹ w³¹czane
do badañ fazy I, dociera do koñca badañ fazy III.
W fazie IV badanie kliniczne (postmarketingowe) prowadzi
siê ju¿ po dopuszczeniu produktu do obrotu [3]. Kontynuuje
siê w niej ocenê leku lub metody leczenia, aby zebraæ informacje
na temat ich wp³ywu na ró¿ne populacje oraz wszelkich dzia³añ ubocznych, zwi¹zanych z d³ugotrwa³ym ich stosowaniem.
W badaniach klinicznych tej fazy analizuje siê stosowanie leku
w populacji ogólnej pacjentów, a nie w dok³adnie kontrolowanej
i ograniczonej grupie, uczestnicz¹cej we wczeœniejszych
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
fazach badania. Zasadniczo w fazie IV ocenia siê rzeczywist¹
skutecznoœæ leku, a niekiedy równie¿ koszty i wyniki leczenia,
oparte na opiniach pacjentów.
Wprowadzenie leku na rynek po przeprowadzeniu wszystkich za³o¿onych faz badania to dzisiaj koszt 1059 mln euro.
W trakcie badañ klinicznych ocenia siê tak¿e tolerancjê, czyli
stopieñ, w jakim dzia³ania niepo¿¹dane produktu leczniczego
s¹ tolerowane przez uczestników badania. Warto zaznaczyæ,
¿e jednym z mierników tolerancji leku jest w pewnym stopniu
odsetek pacjentów przerywaj¹cych udzia³ w badaniach klinicznych z powodu wyst¹pienia zdarzeñ niepo¿¹danych.
Obecnie na œwiecie (dane z Pubmed, sierpieñ 2013) prowadzi siê 150 905 badañ klinicznych, z tego a¿ 41% w Stanach
Zjednoczonych.
Badania kliniczne w alergenowej
swoistej immunoterapii
Prowadzenie badania klinicznego w alergenowej swoistej immunoterapii (ASIT) wymaga uwzglêdnienia z³o¿onych mechanizmów
terapii oraz wielu aspektów skutecznoœci i bezpieczeñstwa
leczenia odczulaj¹cego [4, 5, 6]. Terapia ta bowiem nie tylko
ingeruje w mechanizmy choroby alergicznej, ale musi byæ
postrzegana tak¿e jako potencjalna prewencja alergii oddechowej.
Z wieloletnich doœwiadczeñ klinicznych wynika, ¿e leczenie
ASIT alergicznego nie¿ytu nosa zapobiega astmie lub powoduje, ¿e jest ona lepiej kontrolowana. Ponadto terapia ta
zmniejsza mo¿liwoœæ pojawienia siê uczuleñ na nowe alergeny.
D³ugoterminowe oceny dzia³ania immunoterapii prowadzonej
z u¿yciem nowoczesnych szczepionek wskazuj¹, ¿e efekt tego
leczenia utrzymuje siê przez wiele lat po jego zakoñczeniu.
Dodatkowo zaobserwowano, ¿e wczesne leczenie alergicznego
nie¿ytu nosa u dzieci jest prewencj¹ astmy w tej grupie chorych.
W 2007 roku Canonica i wsp. [4] sformu³owali zasady
prowadzenia badañ klinicznych w ASIT. Wed³ug ich zaleceñ
badania kliniczne oceniaj¹ce tê terapiê powinny charakteryzowaæ siê nastêpuj¹cymi cechami:
G badania powinny byæ randomizowane, podwójnie œlepe,
kontrolowane placebo;
G warunki randomizacji musz¹ byæ dok³adnie opisane;
G w badaniach powinni uczestniczyæ przede wszystkim pacjenci
uczuleni na jeden alergen lub – w przypadku polialergii –
nale¿y wykazaæ zwi¹zek miêdzy objawami a uczuleniem
na okreœlony alergen;
G alergiczny nie¿yt nosa i (lub) astmê nale¿y rozpoznawaæ
na podstawie kryteriów ARIA/GINA;
G kryteriami wykluczaj¹cymi s¹ te zdefiniowane
przez WHO/WAO;
G wyci¹gi alergenowe, stosowane w badaniu klinicznym,
powinny byæ wystandaryzowane, a dawka kumulacyjna
i podtrzymuj¹ca jasno okreœlone, najlepiej w mikrogramach
alergenu;
G ka¿dy pacjent powinien mieæ przepisane leki do zastosowania „na ¿¹danie”, a w razie ich u¿ycia fakt ten nale¿y odnotowaæ w dokumentacji uczestnika badania (dzienniczku);
7
ocena kliniczna obejmuje score objawów (nosowych,
ocznych i oskrzelowych), odnotowanych w dzienniczku;
ka¿dy objaw jest mierzony w skali od 0 (brak objawu)
do 3 (najwiêksze nasilenie);
G w celu ustalenia pierwszorzêdowych punktów koñcowych
zlicza siê liczbê punktów obejmuj¹c¹ ³¹cznie objawy oraz
zu¿ycie leków objawowych lub oddzielnie liczone punkty
przypisane objawom choroby w odniesieniu do zu¿ycia
tych leków;
G drugorzêdowe punkty koñcowe obejmuj¹: jakoœæ ¿ycia,
bezpieczeñstwo leczenia (ca³kowita liczba dzia³añ
niepo¿¹danych oraz wynikaj¹cych bezpoœrednio z leczenia
odczulaj¹cego), badania czynnoœciowe p³uc (spirometria)
lub nosa (rinomanometria), próby prowokacyjne, ocenê
u¿ytecznoœci kosztów (np. QALY) oraz markery zapalenia
(przeciwcia³a, cytokiny itp.);
G dla póŸniejszej oceny jakoœci badania wa¿na jest liczba
pacjentów oraz powody, dla których nie przystêpuj¹
do udzia³u w nim lub nie wyra¿aj¹ zgody na kontynuacjê
badania (dropout).
G
Wskazano, ¿e badania kliniczne w ASIT musz¹ byæ prowadzone d³ugofalowo, nawet kilka lat po zakoñczeniu leczenia odczulaj¹cego. Konieczna jest bowiem z³o¿ona ocena tej
terapii, obejmuj¹ca, miêdzy innymi, jej skutecznoœæ w pierwszym sezonie i (lub) po kilku miesi¹cach leczenia, efekt kliniczny uzyskany w 2. i 3. roku odczulania, modyfikacjê przebiegu
choroby w aspekcie nowych uczuleñ i zapobiegania astmie oraz
trwa³y brak objawów chorobowych po zakoñczeniu leczenia.
Dodatkowo, wed³ug wytycznych European Medicines
Agency (EMA), konstruuj¹c badania kliniczne w ASIT, nale¿y
braæ pod uwagê nastêpuj¹ce kwestie [7, 8]:
G klasyczne badania I fazy u zdrowych ochotników nie maj¹
zastosowania w przypadku produktów alergenowych;
G badania tolerancji leków powinny byæ wykonywane
u uczulonych na badany alergen;
tolerancja i bezpieczeñstwo alergenów powinny byæ
badane w aspekcie maksymalnej dawki tolerowanej,
a tak¿e przystosowanej do danego typu immunoterapii;
G badania zdrowych ochotników mog¹ mieæ znaczenie
w ocenie nowej substancji dodawanej do leku (np. adiuwanta);
G badanie farmakokinetyczne i farmakodynamiczne nie maj¹
zastosowania;
G wp³yw SIT na parametry immunologiczne, takie jak
stê¿enie alergenowo-swoistych IgG, reaktywnoœæ
komórek T czy wytwarzanie cytokin, nale¿y wykazywaæ
w II i III fazie badania;
G badania kliniczne powinny byæ randomizowane, podwójnie
zaœlepione, kontrolowane placebo; nale¿y jednak uwzglêdniaæ
indywidualn¹ odpowiedŸ kliniczn¹, nieprzewidywaln¹
i zmienn¹ ekspozycjê na alergen oraz subiektywne,
odczuwane przez pacjentów dolegliwoœci;
G trzeba indywidualnie ustalaæ badania kliniczne w przypadku
chorych na astmê;
G pierwszorzêdowe punkty koñcowe powinny obejmowaæ
ciê¿koœæ i czêstotliwoœæ objawów oraz stosowanie leków
objawowych;
G konieczne s¹ pomiary ekspozycji na alergen;
G nale¿y uwzglêdniaæ tzw. zagadnienia specjalne, czyli:
ró¿ne drogi podania leku, badanie dzieci, ocenê
d³ugoterminow¹ SIT.
G
Nadzór nad bezpieczeñstwem badania
klinicznego – rola zespo³u nadzoruj¹cego
W ostatnich latach znacz¹c¹ rolê przypisuje siê kwestiom bezpieczeñstwa farmakoterapii. Dlatego te¿ w celu w³aœciwego
przeprowadzenia badañ klinicznych powo³ywane s¹ zespo³y
monitoruj¹ce (safety teams) [1, 9, 10]. Do ich zadañ nale¿y:
G ocena protoko³u badawczego i zgody pacjenta na leczenie
odczulaj¹ce oraz zbieranie i monitorowanie danych;
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
8
sta³y nadzór nad realizacj¹ protoko³u badania oraz wspó³praca
z g³ównym i innymi badaczami;
G zabezpieczenie innych uczestników badania;
G mo¿liwoœæ rekomendacji dotycz¹cej kontynuacji, zakoñczenia
lub modyfikacji badania, skierowanej do g³ównego badacza
oraz autorytetów w dziedzinie ochrony zdrowia w kraju,
w którym jest ono prowadzone;
G przestrzeganie zasady zaœlepienia badania na szczeblu sponsora
oraz oœrodków w nim uczestnicz¹cych;
G zachowanie utajnienia danych pochodz¹cych z badania.
G
Podczas badania klinicznego zespó³ nadzoruj¹cy bezpieczeñstwo monitoruje dzia³ania uboczne i niepo¿¹dane badanego produktu leczniczego. Dzia³ania te klasyfikuje siê obecnie
jako zdarzenie niepo¿¹dane lub ciê¿kie zdarzenie niepo¿¹dane
albo dzia³anie niepo¿¹dane leku [1, 2, 11].
G Zdarzenie niepo¿¹dane (adverse event – AE) jest
niepo¿¹danym lub niezamierzonym stanem medycznym
albo objawem, który wyst¹pi³ w czasie stosowania leku
niezale¿nie od tego, czy wykazano zwi¹zek przyczynowo-skutkowy miêdzy zdarzeniem a wprowadzeniem leku,
czy te¿ nie.
G Ciê¿kie zdarzenie niepo¿¹dane (serious adverse event –
SAE) ma miejsce wówczas, gdy w jego wyniku nast¹pi³
zgon lub wyst¹pi³ stan bezpoœredniego zagro¿enia ¿ycia,
stan wymagaj¹cy hospitalizacji lub jej przed³u¿enia,
prowadz¹cy do d³ugotrwa³ej albo znacznej niepe³nosprawnoœci,
albo podany lek spowodowa³ wyst¹pienie wady wrodzonej.
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
Dzia³anie niepo¿¹dane leku (adverse drug reaction –
ADR) jest niepo¿¹danym dzia³aniem farmakologicznym,
które z du¿ym prawdopodobieñstwem mo¿na powi¹zaæ
przyczynowo ze stosowaniem leku. Ta definicja wyklucza
przypadkowe lub umyœlne przedawkowanie leku, czy te¿
podanie nieprawid³owej dawki lub jej pominiêcie.
Dzia³ania niepo¿¹dane wystêpuj¹ce w czasie klasycznych terapii
mog¹ wi¹zaæ siê z przedawkowaniem leku (typ A – augmented).
Nasilenie objawów jest wówczas zwykle proporcjonalne do wielkoœci zastosowanej dawki [1, 11, 12, 13, 14]. Stosunkowo ³atwo
mo¿na je przewidywaæ, jak równie¿ im zapobiegaæ. Drugi ich typ
to reakcje nadwra¿liwoœci (typ B – bizzare). S¹ nieprzewidywalne, nie zale¿¹ od dawki leków, mog¹ pojawiæ siê nawet po
najmniejszych, nieterapeutycznych dawkach. Mog¹ przebiegaæ
bez zaanga¿owania uk³adu immunologicznego (niesteroidowe
leki przeciwzapalne) lub pod postaci¹ nadwra¿liwoœci immunologicznej o ró¿norodnych obliczach klinicznych, poczynaj¹c
od drobnogrudkowej wysypki, na wstrz¹sie anafilaktycznym
koñcz¹c. Swoista immunoterapia wi¹¿e siê z mo¿liwoœci¹
wyst¹pienia ró¿nych dzia³añ niepo¿¹danych, w tym zw³aszcza
anafilaksji. Kwalifikacja stopnia nasilenia reakcji systemowych
w ASIT zosta³a sformu³owana przez Cox i wsp. [5] (tab.).
Niektórzy autorzy wyodrêbniaj¹ kilka innych typów reakcji ubocznych, w tym: C (chemical) – zale¿ne od toksycznoœci
metabolitów, D (delayed) – reakcje opóŸnione, których objawy
mog¹ wyst¹piæ nawet wiele lat po zaprzestaniu leczenia; E (end
of treatment) – reakcje zwi¹zane z zaprzestaniem leczenia.
Dla leków biologicznych zaproponowano specjaln¹ klasyfikacjê wywo³ywanych przez nie dzia³añ niepo¿¹danych.
G
9
Tabela. Stopnie nasilenia reakcji anafilaktycznych wed³ug WAO [5]
Stopieñ 1
Stopieñ 2
Stopieñ 3
Objawy z jednego narz¹du – skóra: œwi¹d,
pokrzywka, uczucie ciep³a lub gor¹ca
albo obrzêk naczynioruchowy (bez
zajêcia krtani, jêzyka i jêzyczka) lub
objawy z górnych dróg oddechowych:
wyciek z nosa, œwi¹d, kichanie albo
blokada nosa lub pieczenie i œwi¹d
w gardle lub kaszel z górnych dróg
oddechowych lub zapalenie spojówek
albo inne: nudnoœci, bóle g³owy,
metaliczny smak w ustach.
Objawy z wiêcej ni¿ jednego
Objawy z dolnych dróg
narz¹du lub objawy zajêcia
oddechowych – astma: kaszel,
dolnych dróg oddechowych:
zmniejszenie PEF poni¿ej 40%
kaszel, œwisty nad p³ucami,
lub zmniejszenie FEV1
skrócenie oddechu,
niereaguj¹ce na bronchodilatatory
zmniejszenie PEF poni¿ej 40%, lub objawy z górnych dróg
zmniejszenie FEV1 reaguj¹ce
oddechowych: krtaniowe, obrzêk
na bronchodilatatory lub objawy jêzyczka lub jêzyka ze stridorem
z przewodu pokarmowego
lub bez.
(skurcze jelit, wymioty,
biegunka) lub inne: skurcze
macicy.
Oznaczono je greckimi literami (α – ε) [13, 14]. Pierwszy ich
typ – α ujawnia siê zwykle klinicznie pod postaci¹ objawów
rzekomogrypowych. Powodem jest nadmierne uwalnianie cytokin b¹dŸ pojawienie siê w kr¹¿eniu systemowym cytokin,
które wykazuj¹ zarówno dzia³ania miejscowe, jak i ogólne.
Reakcje nadwra¿liwoœci typu ß zale¿¹ od stopnia humanizacji
przeciwcia³a lub zastosowanego adiuwantu. Mog¹ mieæ charakter natychmiastowy i wówczas zale¿¹ g³ównie od przeciwcia³. Natomiast mediowane przez limfocyty T maj¹ charakter
opóŸniony. Powa¿nym zagro¿eniem dla pacjentów poddawanych terapii biologicznej s¹ procesy autoimmunologiczne.
Klinicznym objawem zespo³u zaburzeñ równowagi cytokinowej typu γ mo¿e byæ gruŸlica, listerioza lub choroba ziarniniakowa, obserwowana u chorych poddawanych terapii preparatami anty-TNF-α. Typem δ okreœla siê reakcje krzy¿owe.
Badania kliniczne a rejestracja
produktów alergenowych
Produkty stosowane w SIT s¹ lekami, które podlegaj¹ regulacjom prawnym w Unii Europejskiej. Nadrzêdnym aktem
prawnym jest dyrektywa 2001/83/EC Parlamentu Europejskiego i Rady Europy w sprawie wspólnotowego kodeksu odnosz¹cego siê do produktów leczniczych stosowanych u ludzi.
W 2001 roku wprowadzono zasady dobrej praktyki klinicznej
(GCP), co istotnie podnios³o jakoœæ badañ klinicznych. Rozporz¹dzeniem unijnym z 31 marca 2004 roku ustanowiono
wspólnotowe procedury wydawania pozwoleñ dla produktów
leczniczych stosowanych u ludzi oraz nadzoru nad nimi, a tak¿e powo³ano Europejsk¹ Agencjê Leków (European Medicines
Agency – EMA). Celem harmonizacji przepisów reguluj¹cych
kwestie rejestracji leków miêdzy Uni¹ Europejsk¹ a Stanami
Zjednoczonymi i Japoni¹ powsta³a organizacja ICH – International
Conference on Harmonization of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use.
Do zadañ EMA, z wyodrêbnionym komitetem do spraw
leków stosowanych w pediatrii, nale¿y miêdzy innymi zatwierdzanie planu badañ klinicznych oraz opis procedur dla
podmiotów wystêpuj¹cych o wprowadzenie leku na rynek.
Zgodnie z regulacj¹ 1901/2006/EC dotycz¹c¹ produktów lecz-
Stopieñ 4
Stopieñ 5
Objawy z górnych lub dolnych
dróg oddechowych:
niewydolnoϾ oddechowa
z utrat¹ przytomnoœci lub
bez lub objawy z uk³adu
sercowo-naczyniowego:
hipotensja z utrat¹
przytomnoœci lub bez.
Zgon.
niczych dla dzieci ka¿dy wniosek rejestracyjny musi zawieraæ
Pediatric Investigation Plan (PIP), zaaprobowany przez Komitet Pediatryczny EMA. W przypadku szczepionek dla dzieci musi byæ sprawdzony d³ugotrwa³y efekt ich dzia³ania, poniewa¿ dotychczasowe dane uzyskane dla doros³ych nie mog¹
byæ ekstrapolowane w odniesieniu do dzieci.
Nale¿y podkreœliæ, ¿e powo³anie EMA wp³ynê³o na istotne
zwiêkszenie wymagañ rejestracyjnych stawianych szczepionkom alergenowym [7, 8]. Agencja ta sformu³owa³a bowiem
wytyczne dotycz¹ce zarówno jakoœci produktów alergenowych
(Guideline on Allergen Products: Production and Quality
Issues – EMEA/CHMP/BWP/304831/2007), jak i wymogów
dotycz¹cych badañ klinicznych prowadzonych w ASIT
(Guideline on the Clinical Development of Products for Specific
Immunotherapy – EMA/CHMP/EWP/18504/2006). Wczeœniej
ASIT uznawano za „metodê o ustalonym znaczeniu”, co powodowa³o dopuszczaln¹ ekstrapolacjê badañ stabilnoœci,
skutecznoœci i bezpieczeñstwa w obrêbie ca³ej rodziny taksonomicznej. Dokumentacja kliniczna zawiera³a wyniki badañ
o niskiej raczej jakoœci, prowadzonych g³ównie z udzia³em doros³ych pacjentów.
Obecnie jakoœæ produktów alergenowych wprowadzanych
na rynek musi byæ dobrze zdefiniowana w aspekcie oceny zawartoœci bia³ka (PNU/ml), aktywnoœci alergenowej, proteinogramu, alergogramu oraz okreœlonej aktywnoœci in vivo. Dopuszczalna jest ekstrapolacja danych pochodz¹cych z oceny
alergenu reprezentatywnego w grupie homologicznej, okreœlonej na podstawie reaktywnoœci krzy¿owej (homologii strukturalnej) alergenów. Przyk³adami grup homologicznych s¹:
G grupa brzozy, w której sk³ad wchodz¹ olcha, leszczyna,
grab i d¹b;
G grupa trawy i zbo¿a;
G grupa chwasty: ambrozja, bylica i parietaria;
G grupa roztocza: D pter, D far;
G grupa Oleaceae i Cypryssaceae.
Dla ka¿dego alergenu spoza grupy lub mieszanek alergenów z ró¿nych grup wymagana jest pe³na dokumentacja. Rejestracja produktów stosowanych w ASIT podlega procedurze
centralnej, a decyzje rejestracyjne s¹ wi¹¿¹ce dla wszystkich
krajów UE.
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
10
Obecnie decyzje rejestracyjne odnosz¹ siê do leków innowacyjnych, obowi¹zkowo do produktów biotechnologicznych. W przypadku ASIT dotyczy to produktów zawieraj¹cych rekombinowane alergeny.
Praktyki rejestracyjne, okreœlone przez EMA, wp³ynê³y na
dystrybucjê szczepionek w Europie, w tym i w Polsce. Obserwuje
siê tendencjê wzrostow¹ sprzeda¿y szczepionek o sk³adach
standardowych, natomiast wyraŸnie zmniejsza siê liczba
sprzedawanych szczepionek rejestrowanych jako NPP (Named
Patient Product).
Refundacja ASIT w Polsce
Rejestracja leków innowacyjnych w procedurze centralnej nie
oznacza jeszcze ich dostêpnoœci do rynku, na który wp³ywa
wiele czynników, miêdzy innymi poziom cen (pricing) oraz
zró¿nicowane systemy refundacyjne. Decyzje refundacyjne
w Polsce s¹ podejmowane na podstawie Ustawy z dnia 12 maja
2011 r. o refundacji leków, œrodków spo¿ywczych specjalnego
przeznaczenia ¿ywieniowego oraz wyrobów medycznych.
Szczepionki alergenowe s¹ dostêpne w aptece na receptê z odp³atnoœci¹ rycza³tow¹. Wszystkie s¹ ujête we wspólnych grupach limitowych: alergeny kurzu domowego w grupach 214.1
i 214.2, a alergeny py³ków roœlin – w grupach 214.3 oraz
214.4. Dop³ata pacjenta do szczepionek alergenowych wynosi
od 3,20 do ponad 300 z³otych.
Nale¿y jeszcze wspomnieæ, ¿e jakoœæ badañ klinicznych poszczególnych szczepionek jest zró¿nicowana. Ponadto badania
te czêsto s¹ nieporównywalne. Szczepionki ró¿ni¹ siê w istotny
sposób miêdzy sob¹, choæby metodami pomiarów aktywnoœci
alergenowej, które s¹ okreœlane w jednostkach biologicznych
(Biological Units – BU), terapeutycznych (Therapeutic Units –
TU) lub mierzone wskaŸnikiem reaktywnoœci (Index of Reactivity – IR). Przy czym nie znajduje tu zastosowania zasada kszta³towania ceny czy poziomu refundacji, oparta na dobowej dawce
leku (DDD), poniewa¿ leczenie jest indywidualnie dostosowywane do pacjenta. Pocz¹tkowo jest prowadzone w celu osi¹gniêcia dawki podtrzymuj¹cej w ci¹gu oko³o 3 miesiêcy, a nastêpnie
odczulania t¹ dawk¹ przez 3–5 lat. Specyfika procesów odczulaj¹cych powoduje, ¿e nie powinno siê zmieniaæ produktu alergenowego w trakcie terapii. Nie s¹ bowiem znane ewentualne skutki
takiej zmiany. Przy czym decyzja refundacyjna nie powinna byæ
uwarunkowana poziomem cenowym produktu alergenowego,
lecz jego jakoœci¹, skutecznoœci¹ kliniczn¹ i bezpieczeñstwem.
Praktyka odbiega jednak od tego modelu.
Podsumowanie
Badania kliniczne stosowane w ASIT s³u¿¹ do zdobywania
naukowych dowodów, tym samym kszta³tuj¹ EBM w alergologii. S¹ one niezbêdne do centralnej rejestracji leków
przez EMA. W ostatnich latach znacznie zwiêkszy³y siê
wymagania dotycz¹ce jakoœci badañ klinicznych oraz koszty ich prowadzenia. W pracy omówiono aspekty ich bezpieczeñstwa oraz podkreœlono rolê odpowiedzialnoœci za bez-
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
pieczeñstwo badania zespo³ów monitoruj¹cych (safety teams). Wskazano tak¿e na z³o¿onoœæ procesów administracyjnych zwi¹zanych z rejestracj¹ leków, ich refundacj¹ oraz
dostêpem do rynku w krajach Unii Europejskiej. I
Piœmiennictwo
1. Berger M.L., Bingefors K., Hedblom E., Pashos Ch., Smith
T.G.: Health Care Cost, Quality and Outcomes. ISPOR book of terms, USA 2003.
2. Jahnz-Ró¿yk K.: The side effects of drugs – the clinical and
economic consequences. Int. Rev. Allergol. & Clin. Immunol. 2013; 9; 2: 79-83.
3. Garrison L.P., Neumann P.J., Erickson P. et al.: Using Real-World data for coverage and payment decisions. Value in
Health 2007; 10; 5: 326-335.
4. Canonica G.W., Baena-Cagnani C.E., Bousquet J.: Recommendations for standardization of clinical trials with Allergen Specific Immunotherapy for respiratory allergy. A statement of a World Allergy Organization (WAO) taskforce.
Allergy 2007; 62; 3: 317-324.
5. Cox L., Nelson H., Lockey R.: Allergen immunotherapy:
a practice parameter third update. J. Allerg. Clin. Immunol.
2011;127; 1: 3-55.
6. Jacobsen L., Wahn U., Bilo M.B.: Allergen-specific immunotherapy provides immediate, long-term and preventive clinical
effects in children and adults: the effects of immunotherapy can
be categorised by level of benefit – the centenary of allergen
specific subcutaneous immunotherapy. Clin. Transl. Allerg.
2012; 2: 8. doi:10.1186/2045-7022-2-8/.
7. European Medicines Agency: Guideline on Allergen Products: Production and Quality Issues. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003333.pdf/.
8. European Medicines Agency: EMA/PDCO Standard Pediatric
Investigation Plan for Allergen Products for Specific Immunotherapy. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/11/WC500015814.pdf/.
9. Livo F., Renard D., Buclin T.: Pharmacovigilance. Rev.
Med. Suisse 2012; 18; 8 (324): 116-119.
10. Ponte M.L., Roqusa M., Armenteros C. et al.: Importance
of pharmacovigilance in current medical practice. Medicine (Buenos Aires) 2013; 73 (1): 35-38.
11. Bousquet P.J. et al.: Pharmacovigilance of drug allergy
and hypersensitivity using the ENDA-DAHD database and
the GALEN platform. The Galenda project. Allergy 2009;
64 (2):194-203. doi: 10.1111/j.1398-9995.2008.01944.x/.
12. Gell P.G.H., Cooombs R.P.A.: Clinical aspects of immunology. 1st ed. Blackwell, Oxford, England, 1963.
13. Hausmann O.V., Seitz M., Villiger P.M., Pichler W.J.: The
complex clinical picture of side effects to biologicals. Med.
Clin. North Am. 2010; 94: 791-804.
14. Pichler J.W., Campi P.: Adverse Side Effects to Biological
Agents. In: Drug Hypersensitivity. Pichler W.J. (ed.). Basel, Karger, 2007: 151-165.
11
Adw. Dagmara Ró¿yk
e-mail: [email protected]
Prawne aspekty
zgody pacjenta
na udzia³ w badaniu
klinicznym
polskim systemie prawnym (podobnie jak
w regulacjach miêdzynarodowych) nie ma
zakazu prowadzenia eksperymentów medycznych na ludziach. Ich dopuszczalnoœæ
podlega jednak œcis³ym reglamentacjom prawnym, zak³adaj¹cym liczne ograniczenia i rygory. Z punktu widzenia polskiego prawa najistotniejszy jest przepis artyku³u 39 Konstytucji Rzeczypospolitej Polskiej, który stanowi, ¿e: nikt nie
mo¿e byæ poddany eksperymentom naukowym, w tym medycznym,
bez dobrowolnie wyra¿onej zgody. Na tle przedmiotowego
przepisu pojawia siê pytanie o definicjê eksperymentu naukowego, a tak¿e relacjê tego pojêcia do takich pojêæ, jak „ba-
W
dania kliniczne” oraz „zgoda pacjenta” zwi¹zana z udzia³em
w tego rodzaju doœwiadczeniach. Problematykê eksperymentów medycznych szczegó³owo reguluje Ustawa z dnia
5 grudnia 1996 r. o zawodach lekarza i lekarza dentysty
(DzU z 2008 r. nr 136, poz. 857). Definicjê badania klinicznego wprowadza z kolei artyku³ 2 punkt 2 Ustawy z dnia
6 wrzeœnia 2001 r. „Prawo farmaceutyczne” (DzU z 2008 r.
nr 45, poz. 271 ze zm.). Zgodnie z przytoczonym przepisem:
badaniem klinicznym – jest ka¿de badanie prowadzone
z udzia³em ludzi w celu odkrycia lub potwierdzenia klinicznych, farmakologicznych, w tym farmakodynamicznych
skutków dzia³ania jednego lub wielu badanych produktów
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
12
leczniczych, lub w celu zidentyfikowania dzia³añ niepo¿¹danych jednego lub wiêkszej liczby badanych produktów leczniczych, lub œledzenia wch³aniania, dystrybucji, metabolizmu
i wydalania jednego lub wiêkszej liczby badanych produktów
leczniczych, maj¹c na wzglêdzie ich bezpieczeñstwo i skutecznoœæ.
Mo¿na zatem przyj¹æ, ¿e badaniem klinicznym jest eksperyment medyczny przeprowadzany na ludziach z u¿yciem produktu leczniczego.
Badania kliniczne planuje siê i prowadzi zgodnie z zasadami
Dobrej Praktyki Klinicznej (art. 37b ust. 1 ustawy Prawo farmaceutyczne) oraz z uwzglêdnieniem faktu, ¿e dobro pacjenta
ma charakter nadrzêdny (art. 37b ustawy Prawo farmaceutyczne).
Zagadnienie zgody pacjenta na udzia³ w eksperymencie
medycznym (badaniu klinicznym) jest problemem niezwykle z³o¿onym, zatem dok³adne jego omówienie przekracza
ramy niniejszego opracowania. Kwestia ta jest uregulowana, jak ju¿ wspomniano, w Konstytucji RP oraz w licznych
aktach prawa miêdzynarodowego i krajowego. W myœl
przepisów prawa karnego: Eksperyment jest niedopuszczalny bez zgody uczestnika, na którym jest przeprowadzany,
nale¿ycie poinformowanego o spodziewanych korzyœciach
i gro¿¹cych mu ujemnych skutkach oraz prawdopodobieñstwie ich powstania, jak równie¿ o mo¿liwoœci odst¹pienia
od udzia³u w eksperymencie na ka¿dym jego etapie. Warto
wspomnieæ, ¿e przeprowadzenie ka¿dego eksperymentu
medycznego wymaga pisemnej zgody osoby badanej, maj¹cej w nim uczestniczyæ (art. 25 Ustawy o zawodach lekarza
i lekarza dentysty). Uczestnik badania klinicznego, po poinformowaniu o jego istocie, musi wyraziæ œwiadom¹ zgodê
na udzia³ w nim (mówi siê o zgodzie tzw. poinformowanej
czy te¿ objaœnionej).
Aktualny jest pogl¹d M. Soœniaka, wed³ug którego: Zgoda
pacjenta na eksperyment musi byæ zgod¹ szczególn¹, doskona³¹, opart¹ na pe³nej informacji o ewentualnych skutkach (tak¿e ubocznych) eksperymentu.
Zgodnie z artyku³em 37f ustawy Prawo farmaceutyczne za
wyra¿enie œwiadomej zgody uznaje siê wyra¿one na piœmie,
opatrzone dat¹ i podpisane oœwiadczenie woli o wziêciu
udzia³u w badaniu klinicznym, z³o¿one dobrowolnie przez
osobê zdoln¹ do z³o¿enia takiego oœwiadczenia. Przepis ten
(podobnie jak przepis art. 25 ust. 1 Ustawy o zawodach lekarza i lekarza dentysty) wymaga, aby zgoda by³a wyra¿ona
w formie pisemnej. Je¿eli œwiadoma zgoda nie mo¿e byæ z³o¿ona na piœmie, za równowa¿n¹ uznaje siê zgodê wyra¿on¹
ustnie w obecnoœci co najmniej dwóch œwiadków. Zgodê tak¹
odnotowuje siê w dokumentacji badania klinicznego (art. 37f
ustawy Prawo farmaceutyczne).
Nale¿y podkreœliæ, ¿e do wniosku o rozpoczêcie badania
klinicznego sponsor albo badacz ma obowi¹zek do³¹czyæ informacjê dla pacjenta oraz formularz œwiadomej zgody (art.
37m ust. 2 pkt 3 ustawy Prawo farmaceutyczne). Obowi¹zkiem badacza jest tak¿e przekazanie uczestnikowi badania klinicznego, w sposób zrozumia³y i bez wywierania nacisków,
informacji o charakterze badania i jego celu. Uczestnik tego
badania (albo jego przedstawiciel ustawowy) podczas przeprowadzonej przed badaniem rozmowy z badaczem lub cz³onkiem jego zespo³u powinien zapoznaæ siê z ryzykiem i niedogodnoœciami zwi¹zanymi z tym badaniem oraz z warunkami,
w jakich ma ono zostaæ przeprowadzone (art. 37b ust. pkt 2
ustawy Prawo farmaceutyczne).
Informacja dla pacjenta, o której mowa w artykule 37m
ustêp 2 punkt 3 ustawy Prawo farmaceutyczne, powinna obejmowaæ przede wszystkim nastêpuj¹ce zagadnienia:
a) opis procedur i badañ zwi¹zanych z badaniem klinicznym;
b) obowi¹zki uczestnika badania klinicznego;
c) oczekiwane korzyœci z jego przeprowadzenia;
d) sposoby przekazywania p³atnoœci (je¿eli s¹ przewidziane);
e) zasady dobrowolnoœci udzia³u oraz mo¿liwoœæ odmowy
i wycofania siê uczestnika z badania.
Obowi¹zkiem badacza jest przekazanie tych informacji
w zrozumia³ej formie. Mo¿e to oznaczaæ koniecznoœæ prze³o¿enia medycznej treœci na jêzyk potoczny, dostosowany do poziomu intelektualnego potencjalnego uczestnika badania.
Konsekwencj¹ uznania autonomii podczas wyra¿ania
zgody na udzia³ w badaniu klinicznym jest prawo jej cofniêcia na ka¿dym etapie badania, niezale¿nie od stadium jego realizacji. I
Piœmiennictwo
1. Prawo farmaceutyczne. Komentarz pod red. prof. L. Ogie³y. Wydawnictwo CH Beck, Warszawa 2010.
2. Ustawa o zawodach lekarza i lekarza dentysty. Komentarz
pod red. prof. L. Ogie³y. CH Beck, Warszawa 2010.
3. M. Nestorowicz: Prawo medyczne. Wyd. VI. Toruñ 2004.
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
Dr med. Joanna Nizio-M¹sior
Allergopharma-Nexter
13
Alternatywne metody
immunoterapii swoistej
W numerze 25 (2010) oraz w wydaniu ksi¹¿kowym „Alergologii Wspó³czesnej”
(2011) informowaliœmy o pracach nad immunoterapi¹ naskórkow¹ (EPIT),
prowadzonych g³ównie na Uniwersytecie w Zurychu.
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
14
2012 roku Gabriela Senti i wsp. opublikowali
wyniki kolejnego badania DBPC fazy I/II, którego celem by³a tym razem ocena zale¿noœci
dawka – odpowiedŸ. Do badania zakwalifikowano 132 doros³ych pacjentów z objawami rhinoconjunctivitis,
wywo³anymi uczuleniem na py³ek traw. W sposób randomizowany przydzielono ich do jednej z czterech grup: placebo oraz
niskiej, œredniej i wysokiej dawki. Wiosn¹ 2008 roku, co najmniej 4 tygodnie przed pocz¹tkiem sezonu pylenia traw, badanym zaaplikowano pierwszy z 6 plastrów, który umieszczono
na ramieniu po strippingu skóry. Pacjent usuwa³ plaster samodzielnie po 8 godzinach. Po rozpoczêciu sezonu pylenia kolejne 5 plastrów podawano w odstêpie tygodnia (dopuszczalny
odstêp 5–14 dni). Plastry o wymiarach 95x95 mm przygotowa³a apteka kantonalna w Zurychu. Grupa aktywnie odczulana
otrzymywa³a plastry z wyci¹giem py³ku szeœciu traw o aktywnoœci
10 HEP (histamine equivalent in prick, 3 mcg Phl p 5), 50 HEP
(15 mcg Phl p 5) lub 100 HEP (30 mcg Phl p 5). Przed sezonem
pylenia 2008 i po jego zakoñczeniu oraz po sezonie pylenia
2009 (w kolejnym roku pacjenci nie byli ju¿ odczulani) poproszono
pacjentów o podanie w skali VAS, jak zmienia³y siê objawy
kataru siennego w porównaniu z rokiem poprzednim. Ponadto
w trakcie sezonu pylenia badani oceniali co tydzieñ nasilenie
poszczególnych objawów rhinoconjunctivitis oraz odnotowywali
zu¿ycie leków objawowych.
W pierwszym roku stwierdzono poprawê i to zarówno
w grupie placebo, jak i we wszystkich grupach leczonych aktywnie. W drugim roku, w którym nie prowadzono ju¿ terapii,
efekt placebo zanik³ i uwidoczni³a siê wyraŸna zale¿noœæ efektu
od dawki. Najwiêksz¹ poprawê, istotnie statystycznie wiêksz¹
ni¿ w grupie placebo, zaobserwowano u pacjentów otrzymuj¹cych dawkê 100 HEP. Tygodniowy wskaŸnik objawów uleg³
w tej grupie zmniejszeniu o 32% w porównaniu z grup¹ placebo
w sezonie pylenia 2008 oraz o 24% w odniesieniu do 2009 roku.
Zu¿ycie leków objawowych nie ró¿ni³o siê istotnie miêdzy
grupami w obu sezonach pylenia.
Immunoterapia naskórkowa by³a dobrze tolerowana. Najczêœciej obserwowano reakcje w miejscu aplikacji plastrów:
œwi¹d, rumieñ, b¹ble lub wyprysk utrzymuj¹cy siê od 1 do 4
dni. 11 pacjentów (8,3%), w tym jeden z grupy placebo, przerwa³o leczenie z powodu reakcji systemowej I lub II stopnia.
Pacjenci zg³aszali uczucie gor¹ca, objawy rhinitis, kaszel oraz
zawroty g³owy. Autorzy badania stwierdzili, ¿e EPIT okaza³a
siê leczeniem skutecznym i bezpiecznym ju¿ po jednym sezonie stosowania [1].
Nale¿y przy tym zwróciæ uwagê na zmiany dotycz¹ce u¿ytych
plastrów w porównaniu ze stosowanymi we wczeœniejszych
badaniach. Uprzednio wykorzystywano parafinê z wyci¹giem
alergenu. Dochodzi³o jednak do wycieku, dlatego zastosowano
roztwór wodny. Skrócono tak¿e czas przy³o¿enia plastrów do
skóry z 48 do 8 godzin, co przyczyni³o siê do zmniejszenia
czêstoœci reakcji wypryskowych. Zmniejszono tak¿e liczbê
aplikacji z 12 do 6, ale zastosowano wiêksz¹ dawkê alergenu
g³ównego.
Od 2007 roku publikowaliœmy na ³amach „Alergologii
Wspó³czesnej” doniesienia na temat podawania szczepionek
alergenowych do wêz³ów ch³onnych (ILIT). We wstêpnych
W
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
badaniach klinicznych oceniono efekt trzech iniekcji wyci¹gu
py³ku traw do wêz³ów ch³onnych pachwinowych jako porównywalny z trzyletni¹ kuracj¹ z zastosowaniem szczepionki
podskórnej (SCIT) [2].
Ta sama grupa szwajcarskich badaczy zastosowa³a w kolejnym badaniu fazy I/IIa nie tylko nowatorsk¹, dowêz³ow¹
drogê podania szczepionki, lecz równie¿ po raz pierwszy u¿y³a w immunoterapii rekombinowany alergen g³ówny sierœci
kota Fel d 1. Alergen ten sprzê¿ono z peptydami u³atwiaj¹cymi jego przyswajanie przez komórki prezentuj¹ce antygen
oraz wewn¹trzkomórkowy transport do siateczki œródplazmatycznej, a tak¿e prezentacjê w kompleksie z cz¹steczkami
MHC klasy II (modular antygen transporter – MAT-Fel d 1).
W badaniu uczestniczy³o 20 doros³ych z objawami rhinoconjunctivitis, wywo³anymi uczuleniem na sierœæ kota. Z tej
liczby 12 przydzielono w sposób losowy do grupy aktywnie leczonej, 8 – do grupy placebo. Pacjenci otrzymali trzy iniekcje
MAT-Fel d 1 (odpowiednio 1, 3 i 10 mcg) w odstêpie czterech
tygodni do wêz³ów ch³onnych pachwinowych. Iniekcje wykonywano pod kontrol¹ USG. Leczenie by³o dobrze tolerowane.
Po dwumiesiêcznej kuracji tolerancja alergenu w donosowej próbie prowokacyjnej zwiêkszy³a siê trzykrotnie w grupie
placebo, a 74-krotnie w grupie aktywnie leczonej (p < 0,001 vs
placebo). Po oko³o trzystu dniach poproszono pacjentów
o wype³nienie kwestionariuszy jakoœci ¿ycia. W grupie leczonej MAT-Fel d 1 objawy nosowe i oczne by³y mniej nasilone
ni¿ w grupie placebo, ale ze wzglêdu na ma³¹ liczebnoœæ badanych grup ró¿nica nie by³a istotna statystycznie. Na wizytê po
trzystu dniach zg³osi³o siê 8 pacjentów z grupy leczonej aktywnie oraz 5 z grupy placebo.
15
Autorzy badania stwierdzili, ¿e zastosowanie alergenu w po³¹czeniu z MAT przyczyni³o siê do zwiêkszenia bezpieczeñstwa
terapii. Ze wzglêdu na szybkie przyswajanie MAT-Fel d 1 wykazuje stokrotnie mniejsz¹ zdolnoœæ do degranulacji bazofilów
w porównaniu z rFel d 1 oraz alergenem natywnym [3].
Wyniki najnowszych badañ z zastosowaniem metody ILIT
w grupie chorych na alergiczne zapalenie b³ony œluzowej nosa, uczulonych na py³ek traw lub brzozy, opublikowa³a Hylander i wsp. Szwedzcy badacze we wstêpnej fazie pilota¿owej
podawali szczepionkê do wêz³ów pachwinowych 6 pacjentom
w trzech iniekcjach. Po udokumentowaniu dobrej tolerancji
wstrzykniêæ (bolesnoœæ by³a oceniana jako porównywalna
z iniekcj¹ podskórn¹, a mniejsza ni¿ przy wk³uciu do ¿y³y)
oraz potwierdzeniu bezpieczeñstwa i skutecznoœci terapii
w sezonie pylenia 15 pacjentów poddano badaniu w próbie
podwójnie œlepej z kontrol¹ placebo.
Odnotowane reakcje niepo¿¹dane mia³y na ogó³ ³agodny,
miejscowy charakter. Z pewnoœci¹ sprzyja³a temu ma³a dawka
wyci¹gu alergenowego – podawano zaledwie 1/100 standardowej dawki podtrzymuj¹cej szczepionki podskórnej. Szeœciu
spoœród 7 aktywnie leczonych zg³osi³o istotn¹ redukcjê objawów rhinitis w sezonie pylenia w porównaniu z sezonem
przed zastosowaniem ILIT, czego nie zaobserwowano w grupie placebo. W grupie aktywnie odczulanej stwierdzono po leczeniu zwiêkszenie w surowicy stê¿enia IgE swoistej dla brzozy lub traw, nie zmieni³o siê natomiast stê¿enie sIgG4. Nie odnotowano istotnej ró¿nicy zmian stê¿enia immunoglobulin
w porównaniu z grup¹ placebo. Podobnie jak Senti i wsp.,
równie¿ szwedzcy badacze porównali wyniki uzyskane w grupie
leczonej aktywnie ILIT z efektami osi¹gniêtymi w grupie 7 pa-
cjentów objêtych przez trzy lata ca³oroczn¹ immunoterapi¹
szczepionk¹ podskórn¹. Tolerancja i bezpieczeñstwo, a tak¿e
efekt kliniczny ILIT, mimo zaledwie trzech iniekcji dowêz³owych,
by³y podobne [4].
Od wielu lat prowadzono prace nad jeszcze jednym rodzajem
szczepionki alergenowej, w której zamiast ca³ych cz¹steczek
(cz¹steczki) alergenu g³ównego wykorzystano wy³¹cznie peptydy zawieraj¹ce epitopy T-komórkowe. Ulubionym modelem
badawczym twórców terapii peptydowej jest alergia na sierœæ
kota. U ponad 90% pacjentów objawy wywo³uje alergen
g³ówny Fel d 1, heterodimer o masie 18 kD, obecny w œlinie
i gruczo³ach ³ojowych zwierzêcia.
W ostatnich latach zidentyfikowano i zsyntetyzowano
7 peptydów zawieraj¹cych epitopy T-komórkowe alergenu Fel
d 1. Potwierdzono ich zdolnoœæ do stymulacji limfocytów
T pobranych od uczulonych pacjentów oraz brak uwalniania
histaminy z bazofilów. Ze wzglêdu na niewielk¹ cz¹steczkê
peptydy nie mog¹ mostkowaæ IgE oraz powodowaæ degranulacji bazofilów i komórek tucznych.
Patel i wsp. opublikowali w 2013 roku wyniki randomizowanego badania z podwójnie œlep¹ prób¹ z udzia³em 202 pacjentów, których przydzielono losowo do trzech grup: placebo
oraz otrzymuj¹cej œródskórnie 8 iniekcji po 3 nmol CAT-PAD
(37,5 mcg peptydów) lub 4 iniekcje po 6 nmol CAT-PAD
w czasie 16 tygodni. Pierwszorzêdowy parametr skutecznoœci
stanowi³ ca³kowity score objawów nosowych, mierzony w komorze ze standaryzowan¹ ekspozycj¹ na sierœæ kota, trwaj¹c¹
po 3 godziny przez 4 kolejne dni. Próbê ekspozycji przeprowadzono przed leczeniem, po 18–22 tygodniach od rozpoczêcia
terapii oraz po roku. Stwierdzono istotnie lepszy efekt dawki
6 nmol w porównaniu z dawk¹ 3 nmol i placebo. Ró¿nica
utrzymywa³a siê równie¿ po roku od zakoñczenia czteromiesiêcznej terapii [5]. I
Piœmiennictwo
1. Senti G., von Moos S., Tay F. et al.: Epicutaneous allergen-specific immunotherapy ameliorates grass pollen-induced
rhinoconjunctivitis: A double blind placebo-controlled
dose escalation study. J. Allergy Clin. Immunol. 2012;
129: 128-135.
2. Hylander T., Latif L., Petersson-Westin U. et al.: Intralymphatic allergen-specific immunotherapy: An effective and
safe alternative treatment route for pollen-induced allergic
rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131: 412-420.
3. Senti G., Prinz Vavricka B.M., Erdmann I. et al.: Intralymphatic allergen administration renders specific immunotherapy faster and safer: a randomized controlled trial. Proc.
Natl. Acad. Sci. (USA) 2008; 105: 17908-17912.
4. Senti G., Crameri R., Kuster D. et al.: Intralymphatic immunotherapy for cat allergy induces tolerance after only 3 injections. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 129: 1290-1296.
5. Patel D., Couroux P., Hickey P. et al.: Fel d 1 – derived peptide
antigen desensitization shows a persistent treatment effect 1 year
after the start of dosing: A randomized, placebo-controlled
study. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131: 103-109.
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
16
Dr med. Boles³aw Kalicki
Klinika Pediatrii, Nefrologii
i Alergologii Dzieciêcej CSK MON,
Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie
kierownik Kliniki:
prof. dr hab. med. Anna Jung
Nieinwazyjne metody oceny alergicznego
stanu zapalnego u dzieci chorych
na astmê – ocena pH i stê¿enia LTE4
w kondensacie powietrza wydychanego
oraz stê¿enia LTE4 w moczu
Streszczenie
Summary
Do badañ o podstawowym znaczeniu w ocenie uk³adu oddechowego u chorych na astmê nale¿y spirometria. Badanie to mo¿na
wykonaæ w przypadku dzieci jedynie powy¿ej 6. roku ¿ycia.
Wprowadzanie nowych technik badania oraz mo¿liwoœæ oznaczania kolejnych mediatorów stanu zapalnego zwiêkszaj¹ szanse w³aœciwego i szybkiego zdiagnozowania tego schorzenia.
Celem podjêtych badañ by³a ocena zale¿noœci miêdzy stê¿eniem LTE4 w EBC i moczu oraz miêdzy stê¿eniem LTE4 a pH
EBC u dzieci chorych na astmê, nastêpnie porównanie wartoœci
stê¿enia LTE4 w EBC i moczu z wartoœci¹ pH EBC w grupie dzieci chorych i zdrowych. Badaniami objêto 87 dzieci w wieku od 9
do 17 lat. Grupa chorych na astmê liczy³a 39 pacjentów, grupê
kontroln¹ stanowi³o natomiast 48 zdrowych dzieci.
W grupie zdrowych œrednia wartoœæ pH EBC wynosi³a 5,92,
a œrednie stê¿enie LTE4 w moczu – 287,3 pg/mg kreatyniny,
natomiast œrednie stê¿enie LTE4 w EBC – 146,0 pg/ml. W grupie chorych œrednia wartoœæ pH EBC wynosi³a 5,766, œrednie
stê¿enie LTE4 w moczu – 463,8 pg/mg kreatyniny, a œrednie
stê¿enie LTE4 w EBC – 278,6 pg/ml.
Wykazano ujemn¹ korelacjê miêdzy pH EBC a stê¿eniem
LTE4 w moczu oraz miêdzy pH EBC a stê¿eniem LTE4 w EBC,
natomiast dodatni¹ korelacjê stwierdzono miêdzy wartoœci¹ stê¿enia LTE4 w moczu i LTE4 w EBC.
The spirometry is a basic exam used to determine diagnosis
and clinical management of asthma patients respiratory tract.
This is reliable and possible to perform with children over
6 years old. New exam techniques and marking of new inflammations mediators marking possibility significantly increases
diagnostic opportunities.
The purpose of this research was to analyze relationship
between LTE4 concentration in EBC compared to LTE4 urine
concentration and pH of EBC in asthmatic children and
comparison of EBC and urine LTE4 with pH of EBC in groups
of healthy and asthmatic children. Exam was performed
among 87 children aged 9 to 17 years old (39 in asthma group
and 48 in healthy children group).
Mean EBC pH in healthy children group was 5,92, mean
urine LTE4 concentration was 287,3 pg per creatinine mg and
mean EBC LTE4 concentration was 146,0 pg/ml. In asthmatic
children group mean EBC pH was 5,766, mean urine LTE4
concentration was 463,8 pg per creatinine mg and mean EBC
LTE4 concentration was 278,6 pg/ml.
The investigation shows negative correlation between: pH
of EBC compared with urine LTE4 and with EBC LTE4.
Positive correlation was shown between urine and EBC
LTE4 concentrations.
S³owa kluczowe: astma, kondensat powietrza wydychanego,
LTE4, pH kondensatu powietrza wydychanego
Key words: asthma, exhaled breath condensate, LTE4, pH of
exhaled breath condensate
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
17
stma jest przewlek³¹ chorob¹ zapaln¹ dróg oddechowych, w której patomechanizmie uczestniczy wiele komórek i uwalnianych przez nie mediatorów. Przewlek³emu zapaleniu towarzyszy
nadreaktywnoœæ oskrzeli prowadz¹ca do nawracaj¹cych epizodów œwiszcz¹cego oddechu, dusznoœci, uczucia œciskania
w klatce piersiowej i kaszlu, wystêpuj¹cych przede wszystkim w nocy lub nad ranem. Epizodom tym towarzyszy rozlane, zmienne ograniczenie przep³ywu powietrza w p³ucach,
ustêpuj¹ce samoistnie lub pod wp³ywem leczenia [1]. Na
astmê choruje na œwiecie od kilku do kilkudziesiêciu procent populacji dzieciêcej. W Polsce szacuje siê tê grupê chorych na oko³o 10% ca³ej populacji dzieciêcej [2, 3].
W codziennej praktyce klinicznej najbardziej przydatnym
kryterium oceny astmy jest stopieñ jej kontroli z uwzglêdnieniem nasilenia objawów i odpowiedzi na leczenie.
Do badañ o podstawowym znaczeniu w ocenie uk³adu oddechowego u chorych na astmê nale¿y spirometria. Badanie to
jest mo¿liwe do wykonania jedynie u dzieci powy¿ej 6. roku
¿ycia. Wprowadzanie nowych technik badania oraz mo¿liwoœæ oznaczania kolejnych mediatorów stanu zapalnego wi¹¿¹ siê z nowymi pytaniami i w¹tpliwoœciami, zwiêkszaj¹ jednak szanse szybkiego i w³aœciwego zdiagnozowania choroby.
Metoda badania substancji zawartych w kondensacie powietrza wydychanego (EBC) opiera siê na za³o¿eniu, ¿e sk³ad
tego powietrza odpowiada sk³adowi p³ynu na powierzchni
A
oskrzeli i pêcherzyków p³ucnych. Pocz¹tki badañ EBC siêgaj¹ roku 1991, kiedy Gustafsson [4] wykaza³ mo¿liwoœæ badania
endogennego NO u ludzi i zwierz¹t. Oddychanie przez ustnik
wyposa¿ony w zastawkê oddzielaj¹c¹ powietrze wydychane od
wdychanego oraz kieruj¹cy strumieñ powietrza przez kondensator oziêbiony do temperatury -10oC pozwala na skroplenie i zamro¿enie w ci¹gu 10 – 15 min oddychania od 1 do 3 ml kondensatu [5]. Zbieranie EBC mo¿na uznaæ za nieinwazyjn¹ metodê
uzyskiwania wydzieliny z uk³adu oddechowego oraz jej badania. Metoda ta pozwala oznaczyæ w jednej próbce kondensatu
wiele parametrów (stê¿enie cytokin prozapalnych, nadtlenku
wodoru, jonów itp.), co mo¿e byæ istotne w ocenie procesu zapalnego rozwijaj¹cego siê w drogach oddechowych miêdzy innymi
u dzieci chorych na astmê [6, 7, 8, 9, 10].
Pomiar pH EBC zosta³ zaproponowany jako nowy, obiecuj¹cy
marker zapalenia dróg oddechowych. Panuje przekonanie, ¿e pH
EBC mo¿e byæ najbardziej niezawodnym wskaŸnikiem wœród wielu parametrów s³u¿¹cych do oceny stanu zapalnego dróg oddechowych, a badanych w EBC. Jego pomiar jest prosty, tani i nie wymaga zaawansowanej infrastruktury laboratoryjnej. Sugeruje siê, ¿e zakwaszenie dróg oddechowych, wykrywane przez pomiar pH EBC,
jest wynikiem dzia³ania markerów zapalenia neutrofilowego lub
(i) eozynofilowego w drogach oddechowych [11, 12, 13].
Oznaczanie stê¿enia leukotrienów i ich metabolitów wprowadzono w latach dziewiêædziesi¹tych XX wieku do oceny nasilenia procesu zapalnego w drogach oddechowych u chorych
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
18
na astmê oraz przewlek³¹ obturacyjn¹ chorobê p³uc (POChP).
Czynniki te mog¹ byæ równie¿ badane w materiale pochodz¹cym z narz¹du objêtego bezpoœrednio procesem chorobowym
(BAL, EBC) [14]. Leukotrien E4 (LTE4), bêd¹cy koñcowym
produktem przemiany LTA4, oznaczany w moczu mo¿e byæ
obiektywnym wskaŸnikiem aktywacji szlaku leukotrienowego.
Metoda jego oznaczania w moczu nie jest inwazyjna, a badana
próbka moczu nie wymaga deproteinizacji (co jest konieczne
w przypadku badania leukotrienów w materiale pochodz¹cym
z p³ukania nosa, BAL-u, surowicy czy plwociny indukowanej).
Oznaczanie stê¿enia LTE4 w EBC jest mo¿liwe z zastosowaniem
standardowych metod laboratoryjnych, a zbieranie materia³u
do badania nie jest dzia³aniem stanowi¹cym obci¹¿enie dla badanego.
Cel pracy
Badania podjêto w celu oceny zale¿noœci miêdzy stê¿eniem
LTE4 w EBC i moczu oraz miêdzy stê¿eniem LTE4 a pH EBC
u dzieci chorych na astmê. Ponadto ich przedmiotem by³o porównanie œrednich wartoœci LTE4 w EBC i moczu oraz pH
EBC oznaczonych w grupie dzieci chorych na astmê z wartoœciami uzyskanymi u dzieci zdrowych.
Materia³
Badaniami objêto 87 dzieci w wieku od 9 do 17 lat, œrednia
wieku 13 lat. Wœród badanych by³o 35 dziewcz¹t i 52 ch³opców. Dzieci podzielono na dwie grupy: chorych i zdrowych.
Grupa chorych na astmê liczy³a 39 dzieci (11 dziewczynek
i 28 ch³opców w wieku od 9 do 17 lat, œrednia wieku 12±2,87
lat). Chorobê rozpoznano u tych dzieci co najmniej 3 lata
przed w³¹czeniem ich do badania na podstawie ogólnie przyjêtych kryteriów. Do grupy badanej zakwalifikowano dzieci
systematycznie otrzymuj¹ce glikokortykosteroidy drog¹
wziewn¹, leki antyleukotrienowe i okresowo ß-mimetyki. Badania wykonywano po zaostrzeniu astmy, co powodowa³o koniecznoœæ podania glikokortykosteroidów systemowo, w momencie, gdy pozwala³ na to stan kliniczny. Odstêp miêdzy badaniem a zaostrzeniem choroby by³ nie wiêkszy ni¿ 14 dni.
Grupê porównawcz¹ stanowi³o 48 zdrowych dzieci, w tym 24
dziewczynki i 24 ch³opców w wieku od 9 do 17 lat, œrednia
wieku 13±2,45 lat.
Na wymienione badania uzyskano zgodê Komisji Bioetycznej dzia³aj¹cej przy Wojskowej Izbie Lekarskiej (uchwa³a nr 83/10 z 12 marca 2010 roku).
Metody badañ
Stan kliniczny wszystkich dzieci w dniu badania ocenia³
lekarz pediatra. Badania rozpoczynano od zebrania porcji moczu oddanej po 3 godzinach od mikcji po nocy. W porcji tej
oznaczano stê¿enie kreatyniny (w mg/ml) i LTE4 (w pg/ml).
Równie¿ z tej porcji moczu natychmiast po mikcji, po dodaniu
10 mmol NaOH do uzyskania pH 10 i odwirowaniu (z szybkoœci¹ 2500 obrotów na minutê w temperaturze -4oC przez 10
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
min), zbierano nads¹cz w iloœci 2 ml (w porcjach 0,5 ml) i zamra¿ano do temperatury -70oC. Po zebraniu próbek oznaczano stê¿enie LTE4 z u¿yciem testu konkurencyjnego ElA firmy
Cayman Chemical Campany (USA).
Kolejny etap badania, po co najmniej 15 min odpoczynku,
polega³ na wykonaniu u wszystkich dzieci badania spirometrycznego z u¿yciem aparatu Lungtest 1000 firmy MES, z zachowaniem
przyjêtych standardów.
W ostatniej czêœci badania zbierano EBC z wykorzystaniem aparatu EcoScreen firmy Jaeger. Dzieci oddycha³y swobodnie, a przy ka¿dym wydechu do czêœci ch³odz¹cej aparatu
kondensuj¹cego wydycha³y powietrze w iloœci odpowiadaj¹cej objêtoœci oddechowej. Próbki EBC podzielono na dwie
czêœci. Pierwsz¹ natychmiast zamra¿ano do temperatury
– 70oC, w drugiej natomiast bezpoœrednio po pobraniu w ³aŸni na lodzie oznaczano pH z wykorzystaniem pH-metru firmy
Elmetron. W próbkach kondensatu oznaczano stê¿enie LTE4
za pomoc¹ metody i testów s³u¿¹cych do okreœlania wartoœci
tego parametru w próbkach moczu.
Analizê statystyczn¹ danych przeprowadzono z wykorzystaniem oprogramowania Statistica 10x64. Dla wybranych
wskaŸników alergicznego procesu zapalnego wyznaczono
wartoœæ œredni¹ i odchylenie standardowe oraz dokonano oceny istotnoœci ró¿nic miêdzy grupami ze wzglêdu na ich wartoœci. Do analizy pos³u¿ono siê testem T dla grup niezale¿nych.
Jako poziom istotnoœci statystycznej ró¿nic przyjêto p < 0,05.
Wyniki
W badanych grupach wyznaczono œrednie wartoœci pH EBC,
wartoœci stê¿enia LTE4 w moczu w przeliczeniu na stê¿enie
kreatyniny w nim oraz wartoœci stê¿enia LTE4 w EBC.
W grupie zdrowych œrednia wartoœæ pH EBC wynosi³a
5,92±0,09, œrednie stê¿enie LTE4 w moczu w przeliczeniu na
miligram kreatyniny – 287,3±246,2 pg/mg kreatyniny, a œrednie stê¿enie LTE4 w EBC – 146,0±152,5 pg/ml.
W grupie dzieci chorych na astmê œrednia wartoœæ pH
EBC wynosi³a 5,766±0,072, œrednie stê¿enie LTE4 w moczu
w przeliczeniu na miligram kreatyniny – 463,8±405,2
pg/mg kreatyniny a œrednie stê¿enie LTE 4 w EBC –
278,6±202,2 pg/ml. Ró¿nice miêdzy wartoœciami œrednich
w grupie dzieci chorych na astmê i grupie kontrolnej by³y
istotne statystycznie dla p < 0,05 (tab. 1, ryc.).
Przeprowadzona analiza w grupie chorych wskazuje na
istotn¹ statystycznie (p < 0,05) ujemn¹ korelacjê miêdzy pH
EBC a stê¿eniem LTE4 w moczu (o sile -0,73) oraz miêdzy pH
EBC a stê¿eniem LTE4 w EBC (o sile -0,4), natomiast dodatni¹ korelacjê miêdzy wartoœci¹ stê¿enia LTE4 w moczu i LTE4
w EBC (o sile 0,5) (tab. 2).
Wartoœci spirometryczne w badanej grupie dzieci z rozpoznan¹
astm¹ wynosi³y: FVC – 117–72%, œrednia 92±9%; FEV1%FVC –
64–120%, œrednia 90±12%. Udzia³ procentowy komórek kwasoch³onnych we krwi obwodowej w grupie chorych wynosi³
0,9–16,7%, œrednia 6,0±4,2%. U 26 chorych oznaczono stê¿enie IgE ca³kowitego, które mieœci³o siê w zakresie od 12 do
2222 IU/ml, œrednia 391±518 IU/ml. Aktywnoœæ zapalnego
19
Tabela 1. Wyniki analizy statystycznej wartoœci parametrów oznaczonych w badanych grupach
Parametry
Wartoœæ œrednia
dla grupy kontrolnej
pH EBC
Wartoœæ œrednia
dla grupy chorych na astmê
n – grupa kontrolna
n – chorzy na astmê
p
5,920±0,09
5,766±0,072
48
39
0,000
LTE4 w moczu [pg/mg kreatyniny]
287,30±246,15
463,80±405,2
48
39
0,006
LTE4 w EBC [pg/ml]
145,97±152,50
278,60±202,2
48
39
0,001
Tabela 2. Korelacje wartoœci badanych parametrów w grupie chorych na astmê
pH EBC
Parametry
LTE4 w moczu
LTE4 w EBC
wspó³czynnik
korelacji
n
p
wspó³czynnik
korelacji
n
p
wspó³czynnik
korelacji
n
p
- 0,73
39
p < 0,05
–
–
–
0,50
39
p < 0,05
–
–
–
- 0,73
39
p < 0,05
- 0,40
39
p < 0,05
LTE4 w moczu
pH EBC
procesu infekcyjnego wykluczono na podstawie oznaczenia
wartoœci wyk³adników stanu zapalnego: WBC, OB i CRP, które by³y prawid³owe.
Omówienie
Astma jest najczêstsz¹ przewlek³¹ chorob¹ dolnych dróg oddechowych wystêpuj¹c¹ u dzieci na ca³ym œwiecie. Rozpoczyna
siê zazwyczaj we wczesnym okresie ¿ycia, ma ró¿ny przebieg
i zmienne fenotypy. Mo¿e ulegaæ progresji lub przybieraæ ³agodniejsz¹ postaæ.
Objawy astmy mog¹ utrzymywaæ siê przez ca³e ¿ycie,
zw³aszcza w przypadkach o ciê¿kim jej przebiegu i z towarzysz¹c¹ atopi¹. Wp³yw choroby na jakoœæ ¿ycia, a tak¿e na
sytuacjê ekonomiczn¹ rodziny jest bardzo du¿y. Postêpowanie
z chorymi ma ogromne znaczenie dla nich samych, ich rodzin,
jak i dla zdrowia ca³ego spo³eczeñstwa [15].
Astma w wieku dzieciêcym i m³odzieñczym charakteryzuje siê w okresie miêdzy zaostrzeniami prawid³ow¹ czynnoœci¹
p³uc. Wiadomo jednak, ¿e – mimo nale¿nych dla wieku wartoœci
wyk³adników funkcji p³uc ocenianych w badaniu spirometrycznym czy pletyzmograficznym – w dolnych drogach oddechowych toczy siê proces zapalny, który wymaga przewlek³ego
Ryc. Wykresy porównawcze rozrzutu wartoœci wskaŸników alergicznego procesu zapalnego dla grupy chorych
na astmê i grupy kontrolnej – zdrowych
wykres ramka-w¹sy: LTE4 w moczu pg/mg kreatyniny
wykres ramka-w¹sy: pH EBC
œrednian
œrednia±b³¹d std
œrednia±1,96*b³¹d std
œrednian
œrednia±b³¹d std
œrednia±1,96*b³¹d std
grupa kontrolna
grupa kontrolna
chorzy na astmê
chorzy na astmê
wykres ramka-w¹sy: LTE4 w EBC pg/ml
œrednian
œrednia±b³¹d std
œrednia±1,96*b³¹d std
grupa kontrolna
chorzy na astmê
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
20
leczenia, aby zapobiec postêpuj¹cemu uszkodzeniu tego
narz¹du [16, 17, 18].
Wartoœci wskaŸników MEF50, FEV1 i sRAW s¹ powszechnie uznawane za dobrze obrazuj¹ce obturacjê dróg oddechowych i tocz¹cy siê w nich proces zapalny. Aby prawid³owo
przeprowadziæ badanie, konieczna jest w³aœciwa wspó³praca
chorego z osob¹ dokonuj¹c¹ pomiarów. Jak wynika z praktyki,
jest to trudne, zw³aszcza u dzieci i m³odzie¿y. Dlatego poszukuje
siê markerów pozwalaj¹cych w sposób nieinwazyjny, szybki
i nieobci¹¿aj¹cy badanego oceniæ intensywnoœæ tocz¹cego siê
procesu zapalnego. Jednoczeœnie nale¿y uwzglêdniaæ mo¿liwoœæ
wspó³pracy chorego dziecka z osob¹ wykonuj¹c¹ badanie. Odpowiednie biomarkery i ich korelacje pozwoli³yby przewidzieæ
wyst¹pienie intensywnych objawów klinicznych oraz monitorowaæ
leczenie. Spoœród wielu ocenianych w tym celu markerów
w ró¿nych badaniach wykorzystywano LTE4 i LTB4 w EBC
oraz NO w wydychanym powietrzu [19, 20, 21, 22].
Lex i wsp. [23] wykazali korelacjê wartoœci stê¿enia leukotrienów cysteinylowych oznaczanego w kondensacie powietrza wydychanego z remodelingiem w drogach oddecho-
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
wych. Badania przeprowadzili w grupie 29 dzieci chorych na
astmê, leczonych glikokortykosteroidami.
W badaniach w³asnych podjêto próbê oceny wskaŸników
stanu zapalnego, takich jak: stê¿enie LTE4 w EBC, pH EBC
oraz stê¿enie LTE4 w moczu chorych na astmê, i odniesiono te
wartoœci do wyników uzyskanych w grupie kontrolnej. W za³o¿eniu badania mia³y byæ nieinwazyjne i mo¿liwe do przeprowadzenia przy minimalnej wspó³pracy badanego.
Metoda badania kondensatu powietrza wydychanego (EBC)
jest prosta, nieinwazyjna, szybka i bezpieczna. Uzyskane próbki
nadaj¹ siê do oceny stanu zapalnego dolnych dróg oddechowych
u chorych w ka¿dym wieku. Metoda ta mo¿e byæ szczególnie
przydatna w pediatrii [7, 24, 25, 26, 27, 28]. Z publikowanych badañ wynika, ¿e nie obserwowano niepo¿¹danych objawów
u dzieci chorych na astmê o ró¿nym nasileniu, nawet w sytuacji
jej zaostrzenia [29, 30]. Obserwacje w³asne wskazuj¹, ¿e zbieranie kondensatu powietrza wydychanego przez ma³e dzieci oraz
w trakcie zaostrzenia choroby pozwala otrzymaæ niewielk¹ jego
objêtoœæ. Ponadto w przypadku zaostrzenia schorzenia staje siê
badaniem uci¹¿liwym dla chorego dziecka, nie spe³nia wiêc kryteriów badania prostego i nieinwazyjnego.
W wielu pracach wykazano, ¿e œrednia wartoœæ pH EBC
u dzieci chorych na astmê jest mniejsza ni¿ w grupie kontrolnej.
Jest to zwi¹zane z tocz¹cym siê w drogach oddechowych procesem zapalnym [12, 13, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41].
Zaobserwowano tak¿e zmniejszone wartoœci pH EBC
w zapalnych chorobach uk³adu oddechowego, takich jak: POChP,
rozstrzenia oskrzeli, mukowiscydoza czy ostra niewydolnoϾ
oddechowa [12, 42, 43, 44].
W badaniu Nicolaou i wsp. [45], obejmuj¹cym ³¹cznie 809
dzieci, oznaczano pH EBC, wychodz¹c z za³o¿enia, ¿e w procesie zapalnym dochodzi do zmiany jego wartoœci. Otrzymane
wyniki ró¿ni³y siê znacz¹co (od 4,40 do 8,29 u poszczególnych badanych dzieci). Nie wykazano natomiast istotnych ró¿nic miêdzy pH EBC u dzieci zdrowych i chorych. Autorzy t³umacz¹ du¿¹ rozpiêtoœæ wartoœci pH EBC w³aœciwoœciami
osobniczymi.
Analizuj¹c wartoœci pH EBC, nie mo¿na pomin¹æ wp³ywu wielu czynników na jego oznaczanie. Nale¿¹ do nich: rodzaj urz¹dzenia
kondensuj¹cego powietrze wydychane, temperatura i wilgotnoœæ
otoczenia, w jakim przeprowadza siê badanie, palenie tytoniu, czas
miêdzy posi³kiem a badaniem oraz metody stosowane przez badaczy do pomiaru pH EBC [45, 46, 47, 48, 49, 50].
W badaniach w³asnych pH EBC oznaczono u 39 chorych
na astmê oraz 48 zdrowych dzieci. Uzyskane wartoœci s¹
zgodne z podanymi przez innych autorów [45]. Wartoœæ œrednia w grupie chorych wynosi³a 5,766±0,072, w grupie zdrowych by³a zdecydowanie wiêksza – 5,92. Sposób pobierania
próbek kondensatu oraz oznaczania pH by³ identyczny dla
wszystkich badanych. Dlatego te¿ uznano, ¿e istnieje mo¿liwoœæ porównania wyników badañ miêdzy grupami.
Analiza wartoœci stê¿enia LTE4 w moczu opiera siê na za³o¿eniu, ¿e iloœæ wydalanych leukotrienów cysteinylowych
odpowiada ca³kowitej ich iloœci syntezowanej w organizmie.
Oznaczanie stê¿enia LTE4 w moczu z wykorzystaniem metody
ELISA jest powszechnie stosowane w badaniach naukowych.
Metod¹ t¹ mo¿na równie¿ oznaczaæ stê¿enie leukotrienów cy-
21
steinylowych w innych p³ynach ustrojowych, takich jak na
przyk³ad materia³ otrzymany z p³ukania oskrzelowo-pêcherzykowego czy EBC.
W badaniach w³asnych za wyborem oznaczania LTE4
w moczu i kondensacie powietrza wydychanego przemawia³y:
nieinwazyjnoœæ metody, powtarzalnoœæ oraz mo¿liwoœæ porównania wyników otrzymanych z badania materia³u pobranego z miejsca tocz¹cego siê procesu chorobowego (kondensat
powietrza wydychanego) z wartoœci¹ oznaczon¹ w moczu, odpowiadaj¹c¹ ca³kowitej ich syntezie w organizmie.
Dla uzyskania wiarygodnych wartoœci stê¿enia LTE4
w moczu i EBC konieczne jest spe³nienie okreœlonych warunków. Ze wzglêdu na metabolizm leukotrienów cysteinylowych
w w¹trobie i wydalanie ich przez nerki z badania musz¹ byæ
wy³¹czeni chorzy, u których rozpoznano schorzenia ograniczaj¹ce funkcjê w¹troby i nerek.
Csoma i wsp. wykazali brak korelacji miêdzy stê¿eniem
LTE4 w EBC a wartoœciami uzyskanymi w pomiarach spirometrycznych [51].
W badaniach w³asnych u dzieci, u których oceniano stê¿enie
LTE4 w kondensacie powietrza wydychanego, nie obserwowano
istotnych zaburzeñ wartoœci parametrów FVC i FEV1%FVC,
oznaczanych w badaniach spirometrycznych.
Œrednie wartoœci stê¿enia LTE4 w moczu w grupie chorych
na astmê by³y zdecydowanie wiêksze od œrednich wartoœci
w grupie kontrolnej. Podobnie wartoœci stê¿enia LTE4 w EBC
by³y wiêksze w grupie chorych ni¿ w grupie zdrowych.
Podobne wyniki uzyskali Sampson i wsp. [52], którzy badali stê¿enie LTE4 w moczu oraz LTE4 i LTB4 w surowicy
dzieci chorych na astmê (10 dzieci w wieku od 5 do 10 lat)
w okresie zaostrzenia choroby i po 30 dniach. Odnieœli je do
41-osobowej grupy kontrolnej dzieci w wieku od 1,3 do 13,2
lat. Wartoœci maksymalne LTE4 w moczu w przeliczeniu na
kreatyninê zarówno w grupie chorych, jak i w grupie kontrolnej
by³y wielokrotnoœci¹ (3–4 razy wiêksze) wartoœci œredniej.
Kontrolne badania po miesi¹cu od epizodu zaostrzenia wskaza³y
na zdecydowane zmniejszenie wartoœci w porównaniu z badaniami wyjœciowymi, jednak by³y one dwukrotnie wiêksze od
wartoœci oznaczonych w grupie kontrolnej. Zaobserwowane
zjawisko autorzy t³umacz¹ d³ugim okresem utrzymywania siê
przewlek³ego procesu zapalnego w drogach oddechowych po
przebytym zaostrzeniu astmy. Podobn¹ rozpiêtoœæ wartoœci
stê¿enia LTE4 w moczu stwierdzono we w³asnej grupie badanych chorych.
Wnioski
1. Œrednie wartoœci stê¿enia LTE4 w EBC i moczu oraz pH
EBC s¹ wyraŸnie wiêksze u dzieci po przebytym zaostrzeniu astmy w porównaniu z grup¹ kontroln¹. Ró¿nice s¹
istotne statystycznie.
2. Istnieje wyraŸna istotna statystycznie ujemna korelacja miêdzy
stê¿eniem LTE4 w EBC i LTE4 w moczu a pH EBC oraz dodatnia korelacja miêdzy stê¿eniem LTE4 w EBC i moczu. I
Piœmiennictwo
1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma
Management and Prevention. NHLBI/WHO Workshop Report. NHI. NHBLI Publication No 1995; 95-3659.
2. Samoliñski B., Sybilski J., Raciborski F. i wsp.: Wystêpowanie astmy oskrzelowej u dzieci, m³odzie¿y i m³odych doros³ych w Polsce w œwietle badania ECAP. Alergia Astma Immunologia 2009; 14: 27-34.
3. Asher M.I., Montefort S., Björkstén B. et al.: Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic
rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood. ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet 2006; 368: 733-743.
4. Gustafsson L.E., Leone A.M., Persson M.G. et al.: Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, guinea pigs and humans. Biochem. Biophys. Res. Commun.
1991; 181: 852-857.
5. Rothe M.: Breath condensate measurements. Info Jaeger
(1st edition) 2001; 13-14.
6. Panagou P., Papatheodorou G., Loukides S. et al.: Breath condensate total nitrate – nitrite levels in patients with asthma. European Respiratory Society Madrid Spain 1999; 9-13; P-3116.
7. Scheideler L., Manke H., Schwulera U. et al.: Detection of
Nonvolatile macromolecules in Breath. A Possible Diagnostic Tool? Am. Rev. Respir. Med. 1993; 148: 778-784.
8. Reinhold P., Langenberg A., Becher G. et al.: Breath condensate – a medium obtained by a noninvasive method for the detection of inflammation mediators of the lung. Berl. Munch. Tierarztl. Wochenschr. 1999; 112 (6-7): 254-259.
9. Linkosalo L., Holm K., Kaila M. et al.: Exhaled bronchial
NO and cysteinyl-leukotrienes in breath condensate in atopic children.12th ERS Annual Congress 14-18 September
2002, Stockholm, Sweden, 26-33.
10. Montuschi P., Corradi M., Ciabattoni G. et al.: Increased
8-Isoprostane, a Marker of Oxidative Stress in Exhaled
Condensate of Asthma Patients. Am. J. Respir. Crit. Care
Med. 1999; 160: 216-220.
11. Carpagnano G.E., Foschino B., Resta O. et al.: Exhaled
markers in the monitoring of airways inflammation and its
response to steroid’s treatment in mild persistent asthma.
Eur. J. Pharmacol. 2005; 519:175-181.
12. Carpagnano G.E., Barnes P.J., Francis J. et al.: Breath condensate pH in children with cystic fibrosis and asthma:
A new noninvasive marker of airway inflammation? Chest
2004;125: 2005-2010.
13. Brunetti L., Francavilla R., Tesse R. et al.: Endogenous
airway acidification in children with asthma, allergic rhinitis and atopic dermatitis. Pediatr. Allergy Immunol.
2006; 17: 422-427.
14. Jackson A.S., Sandrini A., Campbell Ch. et al.: Comparison of Biomarkers in Exhaled Breath Condensate and
Bronchoalveolar Lavage. Am. J. Respir. Crit. Care Med.
2007;175: 222-227.
15. Kupczyk M., Haahtela T., Cruz A.A. et al.: Reduction of
asthma burden is possible through National Asthma Plans.
Allergy 2010; 65: 415-419.
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
22
16. Von Mutius E.: Presentation of new GINA guidelines for pediatrics. The Global Initiative on Asthma. 2000; 30 supl. 1: 6-10.
17. Wilson N.M., Bridge P., Spanevello A. et al.: Induced sputum in children: feasibility, repeatability, and relation of
findings to asthma severity. Thorax 2000; 55: 768-774.
18. Spergel J.M., Fogg M.I., Bokszczanin-Knosala A.: Correlation of exhaled nitric oxide, spirometry and asthma
symptoms. J. Asthma 2005; 42: 879-883.
19. Montuschi P., Barnes P.: Exhaled leukotrienes and prostaglandins in asthma. Allergy Clin. Immunol. 2002; 109:
615-620.
20. Carpagnano G.E., Barnes P.J., Geddes D.M. et al.:
Increased leukotriene B4 and interleukin-6 in exhaled
breath condensate in cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit.
Care Med. 2003; 167: 1109-1112.
21. Baraldi E., Carraro S., Alinovi R. et al.: Cysteinyl leukotrienes
and 8-isoprostane in exhaled breath condensate of children
with asthma exacerbations. Thorax 2003; 58: 505-509.
22. Montuschi P.: Indirect monitoring of lung inflammation.
Nat. Rev. Drug Discov. 2002; 1: 238-242.
23. Lex C., Zacharasiewicz A., Payne D. et al.: Exhaled breath
condensate cysteinyl leukotrienes and airway remodelling in
childhood asthma: a pilot study. Respir. Res. 2006; 7: 63.
24. Mutlu G.M., Garey K.W., Robbins R.A. et al.: Collection
and analysis of exhaled breath condensate in humans. Am.
J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164: 731-737.
25. Kharitonov S.A., Barnes P.J.: Exhaled markers of pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163:
1693-1722.
26. Wilson N.: Measurement of airway inflammation in asthma. Curr. Opin. Pulm. Med. 2002; 8: 25-32.
27. Kharitonov S.A., Barnes P.J.: Exhaled markers of inflammation. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2001; 1: 217-224.
28. Antczak A., Gorski P.: Markers of pulmonary diseases in
exhaled breath condensate. Int. J. Occup. Med. Environ
Health. 2002; 15: 317-323.
29. Baraldi E., Ghiro L., Piovan V. et al.: Safety and success of
exhaled breath condensate collection in asthma. Arch.
Dis. Child 2003; 88: 358-360.
30. Jöbsis Q., Raatgreep H.C., Schellekens S.L. et al.: Hydrogen peroxide in exhaled air of healthy children: reference
values. Eur. Respir. J. 1998; 12: 483-485.
31. Hunt J.F., Fang K., Malik R. et al.: Endogenous airway
acidification. Implications for asthma pathophysiology.
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161: 694-699.
32. Kostikas K., Papatheodorou G., Ganas K. et al.: pH in
expired breath condensate of patients with inflammatory
airway diseases. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 165:
1364-1370.
33. Carraro S., Folesani G., Corradi M. et al.: Acid-base equilibrium in exhaled breath condensate of allergic asthmatic children. Allergy 2005; 60: 476-481.
34. Ojoo J.C., Mulrennan S.A., Kastelik J.A. et al.: Exhaled
breath condensate pH and exhaled nitric oxide in allergic
asthma and in cystic fibrosis. Thorax 2005; 60: 22-26.
35. Niimi A., Nguyen L.T., Usmani O. et al.: Reduced pH and
chloride levels in exhaled breath condensate of patients
with chronic cough. Thorax 2004; 59: 608-612.
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
36. Rosias P.P., Dompeling E., Dentener M.A. et al.: Childhood asthma: exhaled markers of airway inflammation, asthma control score, and lung function tests. Pediatr. Pulmonol. 2004; 38: 107-114.
37. Antus B., Barta I., Kullmann T. et al.: Assessment of Exhaled Breath Condensate pH in Exacerbations of Asthma and
Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am. J. Respir.
Crit. Care Med. 2010; 182: 1492-1497.
38. Smith A.D., Cowan J.O., Brassett K.P. et al.: Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 2163-2173.
39. Kharitonov S.A., Barnes P.J.: Exhaled biomarkers. Chest
2006; 130: 1541-1546.
40. Walsh B.K., Mackey D.J., Pajewski T. et al.: Exhaled –
breath condensate pH can be safely and continuously monitored in mechanically ventilated patients. Respir. Care
2006; 51: 1125-1131.
41. Gaston B., Hunt J.F.: How acidopneic is my patient? A new
question in the pulmonary laboratory. Am. J. Respir. Crit.
Care Med. 2002; 165: 1349-1350.
42. Tate S., MacGregor G., Davis M. et al.: Airways in cystic
fibrosis are acidified: detection by exhaled breath condensate. Thorax 2002; 57: 926-929.
43. Profita M., La Grutta S., Carpagnano E. et al.: Noninvasive methods for the detection of upper and lower airway inflammation in atopic children. J. Allergy Clin. Immunol.
2006; 118: 1068-1074.
44. Ko F.W., Leung T.F., Hui D.S.: Are exhaled breath condensates useful in monitoring asthma? Curr. Allergy Asthma
Rep. 2007; 7: 65-71.
45. Nicolaou N.C., Lowe L.A., Murray C.S. et al.: Exhaled
Breath Condensate pH Childhood Asthma Unselected
Birth Cohort Study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006;
174: 254-259.
46. Czebe K., Barta I., Antus B. et al.: Influence of condensing
equipment and temperature on exhaled breath condensate
pH, total protein and leukotriene concentrations. Respir.
Med. 2008; 102: 720-725.
47. Koczulla A.R., Noeske S., Herr C. et al.: Ambient temperature impacts on pH of exhaled breath condensate. Respirology 2010; 15: 155-159.
48. Kullmann T., Barta I., Antus B. et al.: Environmental temperature and relative humidity influence exhaled breath
condensate pH. Eur. Respir. J. 2008; 31: 474-475.
49. Koczulla A.R., Noeske S., Herr C. et al.: Acute and chronic effects of smoking on inflammation markers in exhaled
breath condensate in current smokers. Respiration 2010;
79: 61-67.
50. Hoffmeyer F., Harth V., Bunger J. et al.: Leukotriene B4, 8iso-prostaglandin F2 alpha, and pH in exhaled breath condensate from asymptomatic smokers. J. Physiol. Pharmacol. 2009; 60: 57-60.
51. Csoma Zs., Kharitonov S.A., Balint B. et al.: Increased leukotrienes in exhaled breath condensate in childhood asthma.
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 1345-1349.
52. Sampson A.P., Castling D.P., Green C.P. et al.: Persistent
increase in plasma and urinary leukotrienes after acute
asthma. Arch. Dis. Child. 1995; 73: 221-225.
23
Prof. dr hab. med. Tadeusz P³usa
Klinika Chorób Wewnêtrznych,
Pneumonologii i Alergologii CSK MON,
Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie
kierownik Kliniki:
prof. dr hab. med. Tadeusz P³usa
Leczenie anty-IgE
a immunoterapia i anafilaksja
Streszczenie
Summary
Podawanie omalizumabu w alergenowo-swoistej immunoterapii
(SIT) jest bezpieczne dla chorych oraz klinicznie o wiele skuteczniejsze ni¿ stosowanie obu preparatów oddzielnie. Stwierdzono,
¿e zaaplikowanie leku przed wprowadzeniem SIT wp³ywa na
zmniejszenie ryzyka wyst¹pienia systemowych reakcji zwi¹zanych z immunoterapi¹ oraz zwiêksza jej skutecznoœæ kliniczn¹.
The administration of omalizumab in allergen-specific immunotherapy (SIT) is safe for patients and clinically far more effective than the two products used separately. It was revealed
that the administration of omalizumab before SIT can reduce
the risk of systemic reactions to immunotherapy and increases
clinical efficacy.
S³owa kluczowe: anty-IgE, immunoterapia, anafilaksja
Key words: anti-IgE, immunotherapy, anaphylaxis
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
24
lergenowo-swoista immunoterapia (allergen-specific immunotherapy – SIT) jest jedynym przyczynowym leczeniem zaburzeñ alergologicznych,
umo¿liwiaj¹cym skuteczne kontrolowanie przebiegu chorób alergicznych, zw³aszcza u chorych z objawami
astmy oraz alergicznego zapalenia b³ony œluzowej nosa.
W stosowaniu SIT istniej¹ jednak istotne ograniczenia zwi¹zane z wielkoœci¹ aplikowanej dawki. Dlatego te¿ poszukuje siê
odpowiednich immunomodulatorów, które podawane razem
z SIT wp³yn¹ na zwiêkszenie skutecznoœci leczenia. Wskazuje siê na zjawisko interferencji mechanizmów immunologicznych, które le¿¹ u podstaw patologii wywo³ywanych przez
alergeny. Po³¹czenie zatem dzia³ania anty-IgE i SIT mo¿e
przynieϾ korzystny efekt kliniczny [1].
A
Efekt immunologiczny leczenia anty-IgE
Stosowany w terapii niektórych chorób alergicznych omalizumab – humanizowane monoklonalne przeciwcia³o skierowane
przeciwko cz¹steczce IgE – wi¹¿e kr¹¿¹ce cz¹steczki immunoglobuliny i w ten sposób przerywa ci¹g przemian odpowiedzialnych za zasadnicze elementy reakcji alergicznej [2]. Zaobserwowano tak¿e, ¿e lek hamuje proces zapalny w drogach
oddechowych, wp³ywaj¹c na uwalnianie cytokin z obwodowych
komórek jednoj¹drowych. U chorych na astmê powodowa³
zmniejszenie liczby eozynofilów w plwocinie oraz stê¿enia
wydychanego tlenku azotu. Podobnie wytwarzanie interleukiny-5
(IL-5) u chorych leczonych omalizumabem ulega³o znamiennemu zmniejszeniu pod wp³ywem alergenu roztoczy i jonomycyny,
natomiast stê¿enie interferonu gamma pozostawa³o bez zmian.
Wynika z tego, ¿e redukcja aktywnoœci Th2 pod wp³ywem
anty-IgE w kaskadzie przemian zapalnych przynosi korzystne
efekty kliniczne [3].
Mechanizm hamowania przez anty-IgE remodelingu
w drogach oddechowych chorych na astmê nie zosta³ dotychczas
w pe³ni racjonalnie wyjaœniony. Obserwowane zmniejszenie
proliferacji komórek miêœni g³adkich oskrzeli oraz depozycji
macierzy zewn¹trzkomórkowej pod wp³ywem omalizumabu
wskazuje na szeroki zakres jego mo¿liwoœci kontrolowania procesu zapalnego. W badaniach doœwiadczalnych prowadzonych
na komórkach miêœni g³adkich dróg oddechowych pochodz¹cych
od chorych na astmê oskrzelow¹ wykazano, ¿e cz¹steczki IgE
zwiêkszaj¹ depozycjê macierzy zewn¹trzkomórkowej i kolagenu,
zw³aszcza typu I, III i VII, za poœrednictwem receptora IgE i kinazy bia³kowej aktywowanej mitogenem (mitogen activated
protein kinase – MAPK). Preinkubacja badanych komórek
z omalizumabem (30 min) powodowa³a ca³kowite zahamowanie
tych reakcji [4]. Wynika z tego, ¿e terapia anty-IgE poprzez
wp³yw na miêœnie g³adkie oskrzeli mo¿e istotnie zmieniaæ przebieg astmy, ograniczaj¹c jej rozwój.
Omalizumab w alergii pokarmowej
Pierwsze doniesienia o zastosowaniu w leczeniu anty-IgE dotyczy³y chorych z objawami alergii pokarmowej, wywo³anej
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
przez orzeszki ziemne. Zosta³y opublikowane w 2003 roku
przez Leunga i wsp. [5]. W badaniu oceniano 84 chorych
w wieku 12–60 lat, którym podawano cz¹steczkê anty-IgE
o nazwie TNX-901 (Tanox Biosystems, Houston, Texas,
USA) podskórnie raz w miesi¹cu w dawce od 150 do 450 mg
lub placebo przez cztery kolejne miesi¹ce. Uzyskano zmniejszenie stê¿enia IgE w surowicy o 88%, przy czym stopieñ tolerancji
podawanej w próbie m¹czki orzechów ziemnych pozostawa³
w œcis³ej zale¿noœci od stosowanej dawki preparatu, zapewniaj¹c
skuteczn¹ protekcjê w przypadku incydentalnego kontaktu
z alergenem.
Po porozumieniu miêdzy firmami farmaceutycznymi
dalszym badaniom klinicznym poddano preparat anty-IgE – omalizumab (Xolair, Genentech, South San Francisco, California,
USA).W badaniu wielooœrodkowym, randomizowanym, z placebo i podwójnie zaœlepionym [6], w którym uczestniczy³o 150
chorych z objawami uczulenia na orzeszki ziemne, wykazano,
¿e u 44% leczonych uzyskano tolerancjê na badany alergen po
terapii trwaj¹cej 24 tygodnie. U wszystkich chorych zaobserwowano znamienne zmniejszenie stê¿enia cz¹steczek IgE, ale nie
wykazano zale¿noœci miêdzy stopniem zmniejszenia tego
stê¿enia a objawami klinicznymi. W innym badaniu, w którym
podawano omalizumab przez 6 miesiêcy (150–750 mg co 2–4
tygodnie) doros³ym chorym z nadwra¿liwoœci¹ na orzeszki
ziemne, stwierdzono znamienne (ponad 20%) obni¿enie progu
nadreaktywnoœci oskrzeli na alergen orzeszków w próbie prowokacyjnej, co zwiêksza³o bezpieczeñstwo tych pacjentów [7].
Podobne badania przeprowadzono u chorych z objawami
uczulenia na mleko krowie, uzyskuj¹c po 16 tygodniach leczenia
omalizumabem, wed³ug przyjêtych zasad, znamienn¹ zmianê
tolerancji alergenu, a po zastosowaniu metody rush w 9. tygodniu
podawania leku osi¹gniêto zwiêkszone ich bezpieczeñstwo [8].
Wp³yw omalizumabu na SIT
Przydatnoœæ równoczesnego z SIT podawania omalizumabu opisano po raz pierwszy w 2002 roku u chorych na py³kowicê [9].
Wykazano pe³ne bezpieczeñstwo takiego postêpowania, ale bez
oceny zmian parametrów reakcji alergicznej. W 2006 roku Casale
i wsp. [10] oceniali w badaniu wielooœrodkowym liczbê powa¿nych dzia³añ niepo¿¹danych po zastosowaniu metody rush SIT
z u¿yciem alergenu ambrozji u 159 chorych, którzy przed leczeniem otrzymywali omalizumab. Stwierdzili, ¿e w tej grupie ciê¿kie
objawy niepo¿¹dane wyst¹pi³y u 2,6% leczonych, natomiast
u 15,0% pacjentów otrzymuj¹cych tylko SIT.
Oceny wp³ywu omalizumabu na skutecznoœæ kliniczn¹ SIT
dokonano u 221 chorych dzieci w wieku 6–17 lat z objawami py³kowicy na py³ek brzozy i trawy. Wykazano, ¿e podawanie preparatu anty-IgE wraz z SIT w sezonie pylenia znamiennie –
w porównaniu z chorymi poddawanymi klasycznej immunoterapii – redukowa³o objawy kliniczne oraz potrzebê stosowania
leków dzia³aj¹cych doraŸnie. Nale¿y podkreœliæ, ¿e u chorych
otrzymuj¹cych tylko omalizumab wyst¹pi³y znacznie ³agodniejsze objawy ni¿ u chorych po SIT [11].
W badaniu przeprowadzonym w Centrum Pediatrycznym
Uniwersytetu we Freiburgu [12] z udzia³em 140 chorych
25
w wieku 11–46 lat zastosowana ³¹cznie terapia SIT i omalizumab
wp³ynê³y na zredukowanie w czasie sezonu pylenia objawów
choroby (py³kowicy lub astmy) u 39% leczonych w porównaniu
z pacjentami poddanymi monoterapii SIT. Obserwowano ponadto znaczn¹ poprawê jakoœci ¿ycia – u 75% chorych po terapii ³¹czonej w stosunku do 36,9% pacjentów poddanych jedynie
SIT. W dalszej analizie nie ujawniono istotniejszych ró¿nic
w ocenie skutecznoœci 18-tygodniowego leczenia ³¹czonego
w zale¿noœci od czasu stosowania SIT. Nie uzyskano tak¿e
przed³u¿onego efektu klinicznego, mimo przejœciowego
zwiêkszenia wartoœci FEV1 [13]. Opublikowane badania wykaza³y, ¿e ³¹czne podawanie omalizumabu i SIT by³o bezpieczne
dla chorych oraz klinicznie o wiele skuteczniejsze, ni¿ gdy oba
preparaty by³y stosowane oddzielnie. Ponadto ujawniono, ¿e podanie omalizumabu przed wprowadzeniem SIT umo¿liwia³o
zmniejszenie ryzyka wyst¹pienia systemowych reakcji zwi¹zanych z immunoterapi¹ oraz zwiêkszenie skutecznoœci klinicznej.
Obserwacja ta wymaga jednak dalszych ocen [14].
Omalizumab w anafilaksji
Pojawi³y siê doniesienia wskazuj¹ce na przydatnoœæ omalizumabu w zapobieganiu reakcji anafilaktycznej mediowanej
przez IgE, wywo³ywanej przez wiele ró¿nych czynników.
W dostêpnych raportach ujawniono skutecznoœæ leku
w zwiêkszaniu tolerancji na reakcjê alergiczn¹ u uczulonych na
orzeszki ziemne oraz w kombinacji w prowadzonej immunoterapii
na jad owadów b³onkoskrzyd³ych. Potwierdzono, ¿e omalizumab
zmniejsza ryzyko wyst¹pienia anafilaksji, zwiêkszaj¹c skutecznie
stopieñ desensytyzacji [15]. Skutecznoœæ leku potwierdzono
równie¿ w anafilaksji idiopatycznej oraz w zaburzeniach zwi¹zanych z uszkodzeniem komórki tucznej [16]. Dane te wskazuj¹
na mo¿liwoœæ zastosowania omalizumabu w leczeniu stanów
anafilaktycznych niezale¿nie od czynnika sprawczego.
Anafilaksja po omalizumabie
Do pe³nej oceny bezpieczeñstwa stosowania omalizumabu – rekombinowanego humanizowanego przeciwcia³a monoklonalnego IgG1, podawanego w Polsce chorym na ciê¿k¹ astmê
w ramach programu leczenia [17] – konieczna jest analiza jego
aktywnoœci mog¹cej sprzyjaæ wywo³aniu reakcji anafilaktycznej.
Uwzglêdniaj¹c mo¿liwoœæ jej wyst¹pienia, American Academy
of Allergy, Asthma & Immunology wraz z American College of
Allergy, Asthma & Immunology powo³a³y w 2007 roku wspólny zespó³, który dokona³ analizy wszystkich dotychczasowych dzia³añ
niepo¿¹danych u chorych poddawanych leczeniu omalizumabem
[18]. W raporcie stwierdzono, ¿e reakcje anafilaktyczne
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
26
wyst¹pi³y u 0,09% chorych z 39 510 otrzymuj¹cych lek w latach 2003–2006, przy czym 61% tych reakcji zaobserwowano
w ci¹gu pierwszych dwóch godzin po pierwszych trzech iniekcjach, a 14% reakcji odnotowano po 30 min od podania omalizumabu po czterech i kolejnych iniekcjach. Na podstawie
tych danych zespó³ ustali³ nastêpuj¹ce zasady bezpieczeñstwa
leczenia omalizumabem:
G chory powinien mieæ autostrzykawkê z epinefryn¹;
G nale¿y go obserwowaæ przez dwie godziny
po pierwszych trzech iniekcjach;
G musi byæ obserwowany przez 30 min po kolejnych
iniekcjach.
Ten sam zespó³ dokona³ ponownej oceny bezpieczeñstwa
leczenia omalizumabem, analizuj¹c dane z lat 2006–2009.
W raporcie opublikowanym w 2011 roku [19] w pe³ni potwierdzono zasadnoœæ wczeœniejszych zaleceñ. Rozwa¿ano
ponadto sytuacje, gdy u chorego zakwalifikowanego do leczenia istnieje ryzyko reakcji alergicznej na lek. Zalecono zatem
przed zastosowaniem terapii wykonanie prick-testów z omalizumabem w ró¿nych rozcieñczeniach oraz testów œródskórnych
z lekiem podanym w stê¿eniu 1:100 000 (1,2 µg omalizumabu
w 1 ml). Wynik testów bêdzie wiarygodny, je¿eli nie wyst¹pi¹
¿adne dodatkowe zaburzenia.
Podsumowanie
Stosowanie omalizumabu w leczeniu chorób alergicznych jest
ju¿ faktem, tak¿e w Polsce. Z tego powodu kolejne doœwiadczenia i oceny s¹ po¿¹dane, aby dokonaæ reewaluacji i modyfikacji
dotychczasowych zaleceñ oraz rozszerzyæ wskazania do jego
stosowania, w tym w szeroko pojêtej immunoterapii. I
Piœmiennictwo
1. Stock P., Rolinck-Werninghaus C., Wahn U. et al.: The role
of anti-IgE therapy in combination with allergen specific
immunotherapy for seasonal allergic rhinitis. BioDrugs
2007; 21 (6): 403-410.
2. Hamelmann E., Rolinck-Werninghaus C., Wahn U.: Is there
a role for anti-IgE in combination with specific allergen immunotherapy? Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2003; 3
(6): 501-510.
3. Takaku Y., Sorna T., Nishihara F. et al.: Omalizumab attenuates airway inflammation and interleukin-5 production by
mononuclear cells in patients with severe allergic asthma. Int.
Arch. Allergy Immunol., 2013; 161 (supl. 2): 107-117.
4. Roth M., Zhong J., Zumkeller C. et al.: The role of IgE-receptors in IgE-dependent airway smooth muscle cell remodeling. PLoS One 2013; 8 (2): e56015.
5. Leung D.Y., Sampson H.A., Yunginger J.W. et al.: Effect of
anti-IgE therapy in patients with peanut allergy. N. Engl. J.
Med. 2003; 348: 986-993.
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
6. Sampson H.A., Leung D.Y., Burks A.W. et al.: A phase II,
randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled oral food challenge trail of Xolair (omalizumab) in peanut allergy. J. Allergy. Clin. Immunol. 2011; 127: 1309-1310.
7. Savage J.H., Courneya J.P., Sterba P.M.: Kinetics of mast
cell, basophil, and oral food challenge responses in omalizumab-treated adults with peanut allergy. J. Allergy Clin.
Immunol. 2012; 130 (5): 1123-1129.
8. Nadeau K.C., Schneider L.C., Hoyte L. et al.: Rapid oral
desensitization in combination with omalizumab therapy in
patients with cow’s milk allergy. J. Allergy Clin. Immunol.
2011; 127: 1622-1624.
9. Kuehr J., Brauburger J., Zielen S. et al.: Efficacy of combination treatment with anti-IgE plus specific immunotherapy in polysensitized children and adolescents with
seasonal allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol.
2002; 109: 274-280.
10. Casale T.B., Busse W.W., Kline J.N. et al.: Omalizumab
pretreatment decreases acute reactions after rush immunotherapy for ragweed-induced seasonal allergic rhinitis. J.
Allergy Clin. Immunol. 2006; 117: 134-140.
11. Rolinck-Werninghaus C., Hamelmann E., Keil T. et al.:
The co-seasonal application of anti-IgE after preseasonal
specific immunotherapy decreases ocular and nasal symptom
scores and rescue medication use in grass pollen allergic
children. Allergy 2004; 59 (9): 973-979.
12. Kopp M.V., Hamelmann E., Zielen S. et al.: Combination
of omalizumab and specific immunotherapy is superior to
immunotherapy in patients with seasonal rhinoconjunctivitis and comorbid seasonal allergic asthma. Clin. Exp.
Allergy 2009; 39 (2): 271-279.
13. Kopp M.V., Hamelmann E., Bendiks M. et al.: Transient
impact of omalizumab in pollen allergic patients undergoing specific immunotherapy. Pediatr. Allergy Immunol.
2013; 24 (5): 427-433.
14. Kopp M.V.: Role of immunomodulators in alergen-specific
immunotherapy. Allergy 2011; 66 (6): 792-797.
15. Shankar T., Petrov A.A.: Omalizumab and hypersensitivity reactions. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2013; 13
(1): 19-24.
16. Maselli D.J., Adams S.G., Peters J.I. et al.: Management of
asthma during pregnancy. Ther. Adv. Respir. Dis. 2013; 7
(2): 87-100.
17. P³usa T., Weso³owski A., Ro¿yñska R.: Leczenie anty-IgE
chorych na ciê¿k¹ astmê. Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol. Family Med. 2013; 19 (2): 112-117.
18. Cox L., Platts-Mills T.A., Finegold I. et al.: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/American College
of Allergy, Asthma and Immunology Joint Force Report on
omalizumab-associated anaphylaxis. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120: 1373-1377.
19. Cox L., Liberman P., Wallace D. et al.: American Academy
of Allergy, Asthma & Immunology/American College of Allergy, Asthma and Immunology Omalizumab-Associated
Anaphylaxis Joint Task Force follow-up report. Allergy
Clin. Immunol. 2011; 128: 210-212.
27
Dr med. Elwira Paluchowska,
lek. Agnieszka Pszonak
Klinika Dermatologiczna CSK MON,
Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie
kierownik Kliniki:
dr hab. med. Witold Owczarek, prof. nadzw.
Diagnostyka ró¿nicowa
atopowego zapalenia skóry
Atopowe zapalenie skóry/wyprysk (cz. I)
Streszczenie
Summary
Atopowe zapalenie skóry (AZS, wyprysk atopowy) to przewlek³a,
nawrotowa choroba zapalna z towarzysz¹cym silnym œwi¹dem,
rozpoczynaj¹ca siê zwykle we wczesnym dzieciñstwie. Rozpoznanie AZS nie sprawia zazwyczaj trudnoœci, jeœli opiera siê na dok³adnie zebranym wywiadzie oraz badaniu przedmiotowym. Ró¿nicowanie AZS zmienia siê w zale¿noœci od wieku chorego i umiejscowienia zmian. Niekiedy jednak przebieg schorzenia jest mniej typowy i mo¿e stwarzaæ trudnoœci diagnostyczne, zw³aszcza gdy dotyczy pacjentów z ró¿nymi zmianami wypryskowymi. W pracy dokonano analizy porównawczej objawów u czterech pacjentów
z wypryskiem atopowym, alergicznym wypryskiem kontaktowym
oraz wypryskiem kontaktowym z podra¿nienia.
Atopic dermatitis (AD) is a chronic, recurrent, inflammatory
disease with accompanying severe pruritus, starting commonly in early childhood. AD diagnosis is usually quite obvious
when it’s based on well-structured, thorough interview and patient examination. The differentiation of AD varies depending
on patient age and skin lesions localisation. Sometimes the disease course is less typical and can cause diagnostic problems
especially when it comes to patients with various eczema signs. Comparative analysis of four cases, patients with eczema
changes: atopic dermatitis, allergic contact dermatitis and irritant dermatitis, has been made in this study.
S³owa kluczowe: atopowe zapalenie skóry, alergiczny wyprysk
kontaktowy, wyprysk kontaktowy z podra¿nienia, diagnostyka
Key words: atopic dermatitis, allergic contact dermatitis, irritant dermatitis, diagnosis
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
28
codziennej praktyce lekarze niejednokrotnie
maj¹ do czynienia z trudnoœciami diagnostycznymi. Wiele jednostek chorobowych
charakteryzuje siê bowiem podobnymi objawami klinicznymi. Jedynie na podstawie wnikliwej analizy,
wywiadu chorobowego oraz dodatkowych badañ diagnostycznych mo¿na postawiæ w³aœciwe rozpoznanie. W przypadku dermatologa takie problemy mog¹ sprawiaæ zmiany wypryskowe.
Wyprysk to zmiany rumieniowo-grudkowo-pêcherzykowe,
wielopostaciowe, z nastêpowym z³uszczaniem i towarzysz¹cym
œwi¹dem [1]. Wyró¿nia siê kilka typów tej dermatozy, a jej kwalifikacja zale¿y od etiologii. Wystêpuje zatem wyprysk atopowy,
alergiczny wyprysk kontaktowy wywo³any wieloma alergenami
œrodowiskowymi czy zawodowymi, wyprysk kontaktowy
z podra¿nienia i inne. Niejednokrotnie zmiany wypryskowe
mog¹ przypominaæ zmiany ³uszczycowe, grzybicze, œwierzbowcowe lub inne dermatozy rumieniowe.
W
Cel pracy
Celem pracy by³o przedstawienie procesu diagnostycznego
atopowego zapalenia skóry, alergicznego wyprysku kontaktowego oraz wyprysku kontaktowego z podra¿nienia.
i podkolanowych. Zmiany wystêpowa³y najczêœciej w okresie
jesienno-zimowym z ró¿n¹ intensywnoœci¹. Przed dwoma laty
pacjent mia³ trudnoœci ze znalezieniem pracy, co wi¹za³o siê
z wieloma sytuacjami stresogennymi i powodowa³o gwa³towne nasilenie zmian skórnych. Obejmowa³y one skórê twarzy
(okolica oczodo³ów i ust), górn¹ czêœæ klatki piersiowej,
grzbiety r¹k, nadgarstki oraz koñczyny dolne. Zmiany mia³y
charakter nacieków zapalnych oraz zmian rumieniowo-z³uszczaj¹cych, prowadz¹cych do znacznej lichenizacji. Towarzyszy³ im uporczywy œwi¹d, nasilaj¹cy siê noc¹, czêsto powoduj¹cy bezsennoœæ. Pacjent obserwowa³ zaostrzenie zmian
skórnych w sytuacjach nasilonego zdenerwowania, po obfitym poceniu, w kontakcie z kurzem oraz po spo¿yciu niektórych pokarmów, np.: orzechów, pomidorów lub jab³ek. W badaniach dodatkowych stwierdzono zwiêkszon¹ liczbê eozynofilów we krwi obwodowej, wynosz¹c¹ 10,1% (norma
1–5%), a tak¿e zwiêkszone stê¿enie cIgE – 6221 kU/I (norma
10,0–135 kU/I) oraz alergenowo-swoistej immunoglobuliny
E (asIgE) w surowicy dla: brzozy – 17,2 kUA/I klasa 3, tymotki – 7,00 kUA/I klasa 3, ¿yta – 3,92 kUA/I klasa 3, kurzu
domowego – >100 kUA/I klasa 6 oraz sierœci kota – >100
kUA/I klasa 6. Wyniki punktowych testów skórnych (PTS)
by³y silnie dodatnie dla alergenu brzozy, tymotki, ¿yta, roztoczy kurzu domowego, natomiast ujemne dla wybranych alergenów pokarmowych. Wyniki naskórkowych testów kontaktowych (NTP) równie¿ by³y ujemne (ryc.1).
Opisy przypadków
1. Mê¿czyzna lat 34, sprzedawca sprzêtu AGD. Pierwsze
zmiany skórne wyst¹pi³y u niego oko³o 4. miesi¹ca ¿ycia,
g³ównie na policzkach, fa³dach szyjnych i p³atkach usznych
oraz na ow³osionej skórze g³owy i w zgiêciach ³okciowych.
Mia³y charakter plam rumieniowych, okresowych grudek z towarzysz¹cym œwi¹dem. Zmiany nie utrzymywa³y siê d³ugo,
lecz czêsto nawraca³y, bez du¿ego nasilenia. Chory by³ karmiony piersi¹ do oko³o 5. miesi¹ca ¿ycia. Nie orientowa³ siê,
czy matka przestrzega³a diety oraz czy zmiany zaostrza³y siê
po karmieniu. Nie wystêpowa³y u niego dolegliwoœci ze strony przewodu pokarmowego. Po 2. roku ¿ycia pojawi³a siê jedynie suchoœæ skóry. Wywiad rodzinny atopowy by³ ujemny.
Kiedy chory mia³ 8 lat, rozpoznano u niego ca³oroczny nie¿yt
nosa, a w 10. roku ¿ycia stwierdzono astmê oskrzelow¹. Wyniki punktowych testów skórnych z alergenami roztoczy kurzu
domowego, brzozy i traw by³y silnie dodatnie. Zaobserwowano zwiêkszone ca³kowite stê¿enie immunoglobuliny E w surowicy (cIgE), wynosz¹ce 260 kU/I (norma 63,0–112 kU/I). Pacjent pozostawa³ pod opiek¹ alergologa. W leczeniu stosowano leki antyhistaminowe oraz glikokortykosteroidy donosowe
i wziewne. Po up³ywie kilku lat ust¹pi³y objawy astmy oskrzelowej, a nie¿yt nosa by³ mniej nasilony. W okresie gdy uczêszcza³
do szko³y œredniej, u chorego zaczê³y pojawiaæ siê zmiany rumieniowo-grudkowe z towarzysz¹cym œwi¹dem, przede
wszystkim na grzbietach i palcach r¹k, w okolicach nadgarstków oraz na powierzchni zgiêciowej stawów ³okciowych
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
Ryc. 1. Przypadek 1. Atopowe zapalenie skóry
29
10,0–135 kU/I) oraz asIgE w surowicy D. pteronyssinus –
45,1 kUA/I klasa 4. Wyniki testów PTS by³y ujemne,
natomiast NTP dodatnie z alergenem siarczanu niklu (5%) oraz
silnie dodatnie z alergenem parafenylodwuaminy (1%) (ryc. 2).
Ryc. 2. Przypadek 2. Atopowe zapalenie skóry
2. Kobieta lat 22, fryzjerka. W rodzinie matki wystêpowa³a
astma oskrzelowa w okresie dzieciêcym. Pierwsze zmiany
skórne pojawi³y siê w 6. miesi¹cu ¿ycia, gdy dziewczynka
przesta³a byæ karmiona piersi¹. Zmiany obejmowa³y okolicê
ust, policzki (skóra by³a zaczerwieniona, napiêta, „polakierowana”), nastêpnie zgiêcia ³okciowe i podkolanowe. Nawraca³y
z ró¿n¹ intensywnoœci¹. Stan chorej ulega³ poprawie, gdy matka przestrzega³a diety alergicznej. W 2. roku ¿ycia zmiany
ust¹pi³y ca³kowicie, wystêpowa³a jedynie suchoœæ skóry. Pod
koniec szko³y podstawowej u dziewczynki zaczê³y pojawiaæ
siê zmiany w okolicach p³atków uszu (naderwania), zapalenia
k¹cików ust oraz czerwieñ wargowa. Zmiany w okolicach uszu
uleg³y nasileniu po ich przek³uciu. Pojawi³y siê zmiany rumieniowe, wyst¹pi³ obrzêk p³atków, miejsca przek³ucia nie goi³y
siê, s¹czy³a siê z nich wydzielina surowiczo-ropna. Po zdjêciu
kolczyków zmiany ust¹pi³y. Po ukoñczeniu szko³y œredniej chora rozpoczê³a pracê w zak³adzie fryzjerskim. Po kilku tygodniach, gdy ufarbowa³a w³asne w³osy, pojawi³ siê znaczny
œwi¹d na skórze g³owy oraz zmiany rumieniowo-z³uszczaj¹ce.
Po hennie zastosowanej na brwi i rzêsy wyst¹pi³y intensywne
zmiany rumieniowo-obrzêkowe z towarzysz¹cym œwi¹dem,
ustêpuj¹ce powoli przez kilka tygodni. W kolejnych miejscach
pracy obserwowa³a nawracaj¹ce zmiany na grzbietach r¹k
i nadgarstkach, które od oko³o 6 miesiêcy ulegaj¹ gwa³townemu
nasileniu. Rozsiane zmiany obejmuj¹ skórê twarzy, szyi, dekoltu,
grzbietów r¹k, zgiêæ ³okciowych i podkolanowych. Maj¹ charakter
rumieniowo-grudkowy ze znaczn¹ suchoœci¹ skóry. Widoczne
s¹ linijnie u³o¿one przeczosy, wystêpuje znaczna lichenizacja.
W wykonanych po raz pierwszy badaniach diagnostycznych
stwierdzono: zwiêkszone stê¿enie cIgE – 246 kU/I (norma
3. Kobieta lat 65, emerytka, z zawodu gorseciarka. W rodzinie nie wystêpowa³y powa¿ne choroby, w tym równie¿
alergiczne. Pierwsze zmiany skórne w okolicach p³atków
usznych pojawi³y siê, gdy mia³a 20 lat. By³y to zmiany rumieniowe, rumieniowo-z³uszczaj¹ce, z drobnymi nad¿erkami
i swêdz¹ce. Po d³u¿szym czasie pacjentka zwróci³a uwagê, ¿e
pojawia³y siê, gdy nosi³a klipsy. Przeku³a zatem uszy i zaczê³a nosiæ z³ote kolczyki. Zmiany skórne wówczas nie wystêpowa³y. Po kilku latach ponownie zaczê³y pojawiaæ siê zmiany
rumieniowo-grudkowe, pêcherzykowe, tym razem w okolicy
pêpka, a najwiêksze na palcach r¹k. Stopniowo ulega³y nasileniu. Wystêpowa³y bardziej rozleg³e ogniska zmian rumieniowych
na bocznych powierzchniach szyi, za uszami i w górnej czêœci
klatki piersiowej. Zmianom towarzyszy³ œwi¹d. U chorej wykonano naskórkowe testy kontaktowe i uzyskano dodatni wynik
z siarczanem niklu (5%), chlorkiem kobaltu (1%) i dwuchromianem potasu (0,5%). Pacjentka w pracy zawodowej mia³a ci¹g³y
kontakt z metalowymi przedmiotami (haftki, fiszbiny, guziki),
lecz nie mog³a pozwoliæ sobie na zrezygnowanie z pracy lub na
jej zmianê. Objawy ust¹pi³y, gdy przesta³a pracowaæ zawodowo.
Ryc. 3. Przypadek 3. Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
30
Pojawi³y siê jednak ponownie po up³ywie pewnego czasu,
g³ównie na rêkach, górnej czêœci tu³owia i udach. Okresowo
wystêpowa³y uczucie blokady nosa, œwi¹d i kichanie. Do zaostrzenia zmian dosz³o wiosn¹ podczas rozsadzania kwiatów
(prymulki) w ogrodzie. W wykonanych badaniach dodatkowych stwierdzono nieznacznie zwiêkszone stê¿enie cIgE
w surowicy, wynosz¹ce 156 kU/I (norma 10,0–135 kU/I). Wyniki
testów PTS dla alergenów powietrznopochodnych i pokarmowych
by³y ujemne, natomiast dodatnie testów NTP z nastêpuj¹cymi
alergenami: siarczanem niklu (5%), chlorkiem kobaltu (1%), dwuchromianem potasu (0,5%), balsamem peruwiañskim (25%), mieszank¹ zapachow¹ I (18%), formaldehydem (1%), alkoholem
we³ny (lanolina; 30%), primin¹ (2-metoksy-6-n-pentylo-4-benzochinon; 0,01%) (ryc. 3, 4).
4. Mê¿czyzna lat 54, pracownik budowlany. W rodzinie nie
Ryc. 4. Dodatnie wyniki p³atkowych testów kontaktowych
Ryc. 5. Przypadek 4. Wyprysk kontaktowy z podra¿nienia
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
wystêpowa³y powa¿ne choroby, w tym alergiczne. Pierwsze
zmiany pojawi³y siê kilka lat temu, pocz¹tkowo zajmowa³y
g³ównie przestrzenie miêdzypalcowe. Stopniowo ulega³y nasileniu i zajmowa³y powierzchnie ca³ych r¹k i przedramion,
a nastêpnie stóp i podudzi. Mniejsze ogniska pojawia³y siê
tak¿e na skórze tu³owia. Wœród objawów dominowa³y zmiany
rumieniowo-z³uszczaj¹ce, z obecnoœci¹ ³uski i licznych pêkniêæ.
Skóra ulega³a stopniowemu pogrubieniu. Okresowo wystêpowa³y
zmiany o du¿ym nasileniu, z towarzysz¹cymi rumieniem, obrzêkiem, pêcherzami i strupami. Zmianom towarzyszy³ œwi¹d.
Z powodu zmian skórnych pacjent próbowa³ zmieniæ stanowisko
pracy z murarza na hydraulika, ale remisja zmian by³a tylko
31
chwilowa. Poprawê, a nawet ustêpowanie zmian obserwowa³
jedynie podczas urlopu lub zwolnienia. W wykonanych badaniach diagnostycznych stwierdzono prawid³owe stê¿enie cIgE
w surowicy, a wyniki testów NTP by³y ujemne (ryc. 5).
Omówienie
Opisano cztery przypadki chorych z wystêpuj¹cymi zmianami
wypryskowymi. Morfologia zmian w ka¿dym przypadku by³a
podobna, lecz przebieg choroby ró¿ny, podobnie jak rozpoznanie.
Wyró¿nia siê trzy podstawowe typy wyprysku: wyprysk
atopowy (atopowe zapalenie skóry – AZS), alergiczny wyprysk kontaktowy oraz niealergiczny wyprysk kontaktowy
z podra¿nienia.
Wyprysk atopowy, czyli atopowe zapalenie skóry (AZS)
jest przewlek³¹, nawrotow¹ chorob¹ zapaln¹, rozpoczynaj¹c¹
siê zazwyczaj we wczesnym dzieciñstwie. Charakteryzuje siê
zmianami wypryskowymi, suchoœci¹ skóry, liszajcowaceniem
i lichenizacj¹ z towarzysz¹cym nasilonym œwi¹dem. Patogeneza AZS nie jest do koñca wyjaœniona. Choroba jest wynikiem
wspó³dzia³ania czynników genetycznych i œrodowiskowych
oraz zaburzeñ funkcji barierowych naskórka i uk³adu immunologicznego [2]. Szczególn¹ rolê w rozwoju AZS przypisuje
siê nieprawid³owej budowie p³aszcza lipidowego warstwy rogowej naskórka. Uszkodzenie bariery naskórkowej jest
pierwszym czynnikiem umo¿liwiaj¹cym penetracjê alergenu
do naskórka. W wyniku tych nieprawid³owoœci dochodzi do
uruchomienia reakcji immunologicznej oraz rozwoju objawów chorobowych [3]. W patogenezie AZS wspó³uczestnicz¹
dwa mechanizmy immunologiczne: I – IgE-zale¿ny oraz IV,
który zale¿y od limfocytów T i komórek Langerhansa (LC),
aktywowanych przez swoiste IgE. W zmianach skórnych
u chorych na AZS wystêpuje zwiêkszona liczba naskórkowych
komórek Langerhansa CD1a+, nale¿¹cych do rodziny komórek
dendrytycznych (antygen presenting cells – APCs). Ponadto
stwierdza siê nadmiern¹ reaktywnoœæ tych komórek, które
maj¹c na swojej powierzchni receptory FcεRI, FcεRII, εBP
i FcγRII, wi¹¿¹ immunoglobulinê E [4]. U chorych na wyprysk atopowy na powierzchni LC wystêpuje wiêksza liczba
receptorów FcεRI o du¿ym powinowactwie do IgE. Komórka
Langerhansa op³aszczona swoistymi przeciwcia³ami klasy E
wi¹¿e alergeny, a nastêpnie prezentuje je limfocytom T pomocniczym CD4 (Th2). Prowadzi to do proliferacji i zwiêkszenia liczby tych limfocytów. W ostrej fazie AZS g³ówn¹ rolê odgrywa odpowiedŸ zwi¹zana z przewag¹ limfocytów Th2,
natomiast w zmianach przewlek³ych stwierdza siê zwiêkszon¹ liczbê limfocytów Th1. Limfocyty Th2 wytwarzaj¹ miêdzy
innymi zwiêkszon¹ iloœæ interleukin -4, -5 i -10 oraz -13 i -31,
wp³ywaj¹c na zwiêkszenie liczby i aktywnoœci eozynofilów
oraz komórek tucznych, a tak¿e stê¿enia immunoglobuliny E
[5, 6]. Zmiana profilu cytokin wytwarzanych przez Th2 we
wczesnych, aktywnych zmianach skórnych na profil cytokin
charakterystycznych dla Th1 w przewlek³ych zmianach
skórnych jest zwi¹zana z dzia³aniem IL-12, wytwarzanej
przez makrofagi, wystêpuj¹ce wraz z eozynofilami w naciekach skórnych [5].
Rozpoznanie AZS nie sprawia zwykle trudnoœci, jeœli
opiera siê na dok³adnie zebranym wywiadzie, badaniu przedmiotowym oraz badaniach diagnostycznych. Obraz kliniczny
zmian mo¿e jednak nie byæ charakterystyczny lub lekarze
mniej wnikliwie analizuj¹ dane uzyskane z badania podmiotowego i przedmiotowego, co jest powodem b³êdnej diagnozy.
Istotn¹ rolê w rozpoznawaniu AZS odgrywa w³aœciwa analiza
charakterystycznych objawów klinicznych. Do oceny stanu
klinicznego stosuje siê ró¿ne skale. Najczêœciej podstaw¹ rozpoznania s¹ kryteria opracowane w 1980 roku przez Hanifina
i Rajkê. Stwierdzenie trzech z czterech cech wiêkszych oraz
trzech z 23 cech mniejszych warunkuje ustalenie AZS [7].
Kryteria te by³y wielokrotnie modyfikowane. Do charakterystycznych objawów choroby nale¿¹: œwi¹d, wyprysk zlokalizowany w miejscach odpowiednich dla wieku, przewlek³y
i nawrotowy przebieg choroby, jej pocz¹tek we wczesnym
dzieciñstwie (poni¿ej 2. roku ¿ycia), atopia, suchoœæ skóry,
astma lub katar sienny stwierdzony w wywiadzie osobniczym
lub w najbli¿szej rodzinie pacjenta.
W dwóch pierwszych opisywanych przypadkach stwierdzono AZS. U pierwszego pacjenta przebieg choroby by³ doœæ
typowy. Zmiany rozpoczê³y siê we wczesnym dzieciñstwie,
mia³y typow¹ morfologiê i lokalizacjê (skóra twarzy i g³owy,
zgiêcia ³okciowe i kolanowe). Pocz¹tkowo dominowa³y zmiany grudkowo-wysiêkowe typu wypryskowego. W kolejnych
latach zmiany skórne nawraca³y doœæ regularnie z ró¿n¹ intensywnoœci¹ i charakteryzowa³y siê znaczn¹ lichenizacj¹. Ponadto pojawia³y siê przeczosy i nad¿erki. Wystêpowa³ tak¿e
znaczny œwi¹d, czêsto powoduj¹cy bezsennoœæ. Jego patogeneza w przebiegu AZS nie zosta³a wyjaœniona. Do czynników
mog¹cych wywo³aæ ten objaw zalicza siê ciep³o, pot, we³nê,
stres, ¿ywnoœæ, alkohol, infekcje oraz roztocza kurzu domowego. Mo¿liw¹ rolê w powstawaniu œwi¹du przypisuje siê
neuropeptydom: wazoaktywnemu peptydowi jelitowemu
(VIP), substancji P i neurokininie A. Czynniki psychogenne
maj¹ tak¿e istotny udzia³ w nasilaniu objawów wyprysku atopowego, a stres zosta³ uznany za wa¿ny element prowokuj¹cy
zaostrzenie choroby [8].
Opisywany pacjent obserwowa³ zaostrzenie zmian po spoceniu, zdenerwowaniu czy kontakcie z kurzem. Wa¿n¹ role
w patomechanizmie AZS odgrywaj¹ bowiem alergeny powietrznopochodne. Zalicza siê do nich g³ównie alergeny roztoczy
kurzu domowego, py³ków roœlin, grzybów pleœniowych
i dro¿d¿opodobnych oraz alergeny pochodzenia zwierzêcego
i bakteryjnego. G³ównym alergenem kurzu s¹ bia³ka ¿yj¹cych
w nim roztoczy. Źród³em alergenów pochodzenia zwierzêcego
w œrodowisku domowym s¹ natomiast najczêœciej psy i koty [5, 6].
U przedstawianej pacjentki (przypadek 2.) choroba tak¿e
pojawi³a siê w okresie wczesnego dzieciñstwa. By³y to zmiany o typowej lokalizacji i morfologii. Po 2. roku ¿ycia ust¹pi³y ca³kowicie, choæ utrzymywa³a siê suchoœæ skóry, bêd¹ca
jedn¹ z mniejszych cech podanych przez Hanifina i Rajkê. Pacjentka i jej rodzina nie przywi¹zywa³a wagi do tego faktu, s¹dz¹c, ¿e dziewczynka „wyros³a” z alergii. Podobnie zmiany
pojawiaj¹ce siê w okolicach uszu po ich przek³uciu uznano za
chwilowe. Pacjentka nie zosta³a poinformowana, ¿e zmiany
skórne mog¹ mieæ charakter nawracaj¹cy, i byæ prowokowane
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
32
przez ró¿ne czynniki. Przewlek³y i nawrotowy przebieg to
trzecia du¿a cecha AZS, zdefiniowana przez Hanifina i Rajkê.
U poszczególnych chorych czas utrzymywania siê zmian skórnych oraz czêstotliwoœæ nawrotów mog¹ siê znacznie ró¿niæ.
Wczesny pocz¹tek i nasilenie zmian skórnych w dzieciñstwie
s¹ czynnikami przed³u¿aj¹cymi przebieg AZS. Nierzadko zdarzaj¹
siê bardzo d³ugie remisje, mog¹ce byæ b³êdnie interpretowane jako
ust¹pienie choroby. Kolejny nawrót zmian u pacjentki nast¹pi³
po podjêciu przez ni¹ pracy w zak³adzie fryzjerskim. Pocz¹tkowo
pojawia³y siê na skórze g³owy po farbowaniu w³asnych w³osów,
a nastêpnie w okolicach oczu po hennie, a w kolejnych miesi¹cach
na grzbietach r¹k i na nadgarstkach po wykonaniu prac fryzjerskich. W chwili hospitalizacji zmiany by³y uogólnione
i zajmowa³y skórê twarzy, szyi, dekoltu, grzbietów r¹k, zgiêæ
³okciowych i podkolanowych. Towarzyszy³ im znaczny œwi¹d.
Kolejnym du¿ym kryterium podanym przez Hanifina
i Rajkê, stwierdzonym u opisywanych pacjentów, by³ rodzinny
i osobniczy wywiad atopowy. Wydaje siê, ¿e jest to zwi¹zane
z mutacj¹ genu filagryny, odpowiedzialnej za utrzymanie prawid³owej funkcji bariery naskórkowej. Zaburzenie funkcjonowania
tej bariery mo¿e predysponowaæ do zwiêkszonego uczulenia
na alergeny œrodowiskowe oraz wp³ywaæ na rozwój chorób
alergicznych uk³adu oddechowego [9].
Wed³ug ró¿nych autorów rodzinny wynik wywiadu atopowego by³ dodatni u oko³o 60% chorych na AZS, przy czym
u 32% dotyczy³ tylko wywiadu rodzinnego, a u 28% – osobniczego i rodzinnego. Atopia wystêpuj¹ca u obojga rodziców rokuje
szczególnie niekorzystnie [10]. Zmianom skórnym mog¹ towarzyszyæ inne choroby alergiczne, takie jak: alergiczne zapalenie
b³ony œluzowej nosa (u 15–45% chorych na AZS) lub objawy
astmy oskrzelowej (u 40–43% chorych) [11, 12].
Ró¿ne choroby alergiczne mog¹ pojawiaæ siê w zró¿nicowanej sekwencji czasowej, stanowi¹c element „marszu” alergicznego [13]. Klasyczny rozpoczyna siê od alergii przewodu
pokarmowego i AZS z towarzysz¹cym uczuleniem na alergeny pokarmowe, z najwiêkszym nasileniem w pierwszych
dwóch latach ¿ycia. Alergia pokarmowa dotyczy zazwyczaj
populacji dzieciêcej, w której obserwuje siê ciê¿ki przebieg
AZS. Ustêpuje zazwyczaj z wiekiem w zwi¹zku z dojrzewaniem uk³adu pokarmowego oraz rozwojem tolerancji na alergeny [5, 14]. Z nadreaktywnoœci pokarmowej, zw³aszcza na
bia³ka mleka krowiego i jaja, 85% dzieci „wyrasta” [15]. Miêdzy 1. a 14. rokiem ¿ycia mo¿e wyst¹piæ astma oskrzelowa
i alergiczny nie¿yt nosa, zwi¹zane z rozwojem uczulenia na
alergeny œrodowiskowe. Matka opisywanej pacjentki chorowa³a na astmê oskrzelow¹ w dzieciñstwie. Gdy nie przestrzega³a diety alergicznej, u chorej karmionej piersi¹ dochodzi³o
do zaostrzenia zmian skórnych. W przypadku opisywanego
pacjenta nie obserwowano klasycznego „marszu” alergicznego, nigdy nie wystêpowa³y bowiem u niego objawy ze strony
przewodu pokarmowego. W wieku doros³ym pojawi³y siê natomiast zaostrzenia zmian po spo¿yciu niektórych pokarmów:
orzechów, pomidorów i jab³ek, g³ównie na skórze twarzy i r¹k.
Uczulenie pokarmowe na jab³ka i orzechy mo¿e mieæ zwi¹zek
z alergi¹ wziewn¹ na py³ki niektórych roœlin, przede wszystkim brzozy. Wynika to z podobieñstwa strukturalnego wiêkszego alergenu jab³ek Mal d 1 i wiêkszego alergenu brzozy Bet
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
v 1 oraz substancji bia³kowych – profilin wspólnych dla obu
roœlin [16, 17]. Na ogó³ uczulenie na py³ek brzozy wyprzedza
powstanie nadwra¿liwoœci na owoce. U pacjenta alergia na
brzozê zosta³a potwierdzona w punktowych testach skórnych
oraz w oznaczeniu asIgE.
Diagnostyka chorób alergicznych, w tym AZS, obejmuje
testy skórne, oznaczanie stê¿enia ca³kowitego i swoistego IgE,
próby prowokacji oraz okreœlanie liczby eozynofilów we krwi
obwodowej. Testy skórne, wed³ug Stanowiska Panelów Eksperckich Polskiego Towarzystwa Alergologicznego z 2010 roku, s¹ zalecane do badania reaktywnoœci skóry na kontakt
z alergenem. W praktyce klinicznej korzysta siê z punktowych
testów skórnych (PTS), testów œródskórnych i naskórkowych
(NTP). Punktowe i œródskórne testy to tzw. z³oty standard
w wykrywaniu alergii IgE-zale¿nej, natomiast testy naskórkowe (p³atkowe) stanowi¹ podstawê wykrywania nadwra¿liwoœci opóŸnionej, zwi¹zanej z limfocytami swoiœcie uczulonymi
na badany alergen. Skórne testy punktowe wykonuje siê z u¿yciem
alergenów powietrznopochodnych (py³ki roœlin, roztocza kurzu
domowego, alergeny zwierzêce, grzyby pleœniowe) i pokarmowych. Wykorzystuje siê do tego celu wystandaryzowane
wyci¹gi alergenów. Wartoœæ kliniczna tych testów jest najwiêksza w odniesieniu do alergenów powietrznopochodnych,
a mniejsza dla pokarmowych [18]. U chorych na AZS prawid³ow¹ interpretacjê wyników mo¿e utrudniaæ lichenizacja skóry. W diagnostyce AZS istotniejsz¹ rolê mog³yby odegraæ atopowe testy p³atkowe (APT) z alergenami powietrznopochodnymi i pokarmowymi, potwierdzaj¹ce ich kontaktow¹ rolê
w patomechanizmie choroby. Jednak nie ma zgodnoœci co do
ich standaryzacji i dlatego ich wykorzystanie jest ograniczone.
O przydatnoœci testów alergologicznych decyduje ich czu³oœæ
i swoistoœæ. APT charakteryzuj¹ siê du¿¹ swoistoœci¹
(75,9–92%) i znacznie mniejsz¹ czu³oœci¹ (18,5–66,6%), natomiast testy PTS i oznaczanie aIgE przeciwko tym alergenom
ma du¿¹ czu³oœæ (65–94%), a mniejsz¹ swoistoœæ (42–64%)
[19, 20]. Istnieje tak¿e podtyp AZS, w przypadku którego nie
udowodniono roli IgE, a wyniki testów punktowych i stê¿enie
aIgE s¹ ujemne. Dla takiej postaci choroby zaproponowano
termin „wewn¹trzpochodne AZS” (intrinsic atopic dermatitis)
w przeciwieñstwie do postaci extrinsic, w której rozwój zmian
powi¹zano z mechanizmem alergicznym (IgE-zale¿nym) [21].
U opisywanego pacjenta wyniki testów PTS by³y silnie dodatnie dla alergenu brzozy, tymotki, ¿yta i roztoczy kurzu domowego,
a ujemne dla alergenów pokarmowych. Pacjent obserwowa³
zaostrzenia zmian skórnych po kontakcie z kurzem oraz po
spo¿yciu jab³ek, orzechów i pomidorów. Nale¿y tak¿e pamiêtaæ, ¿e wspó³istnia³y u niego inne choroby alergiczne, których
objawy korelowa³y z uzyskanymi wynikami: ca³oroczny nie¿yt
nosa oraz astma oskrzelowa, choæ jej objawy w wieku doros³ym
ust¹pi³y ca³kowicie. Wyniki naskórkowych testów p³atkowych
by³y ujemne. Ponadto oznaczano u tego chorego stê¿enie
ca³kowitych oraz alergenowo-swoistych IgE w surowicy. Badania
te s¹ istotnym uzupe³nieniem diagnostyki reakcji nadwra¿liwoœci typu natychmiastowego, choæ u chorych na AZS wyniki
powinny byæ skorelowane z wywiadem i objawami klinicznymi.
U oko³o 20% chorych stê¿enie cIgE mo¿e byæ prawid³owe,
a najwiêksz¹ jego wartoœæ obserwuje siê u osób, w przypadku
33
których choroba ma ciê¿ki przebieg oraz wspó³istniej¹ inne choroby alergiczne [5, 22]. U omawianego pacjenta stê¿enie cIgE
by³o znacz¹co zwiêkszone i wynosi³o 6221 kU/l (norma
10,0–135 kU/I). Zwiêkszona by³a równie¿ wartoœæ asIgE dla:
brzozy – 17,2 kUA/I klasa 3, tymotki – 7,00 kUA/I klasa 3, ¿yta –
3,92 kUA/I klasa 3, kurzu domowego – >100 kUA/I klasa 6
i sierœci kota – >100 kUA/I klasa 6. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono ponadto zwiêkszon¹ liczbê eozynofilów we
krwi obwodowej – wynosi³a 10,1% (norma 1–5%), co czêsto
koreluje z nasileniem stanu zapalnego. Eozynofile odpowiadaj¹ bowiem za uszkodzenie komórek nab³onka, ich z³uszczanie
i w³óknienie na skutek wytwarzania mediatorów zapalenia, takich
jak: eozynofilowe bia³ka kationowe, peroksydaza eozynofilowa,
g³ówne bia³ko zasadowe oraz leukotrieny cysteinylowe i GM-CSF
(czynnik chemotaktyczny dla neutrofilów i eozynofilów) [23].
W badaniach diagnostycznych u pacjentki stwierdzono
zwiêkszone stê¿enie cIgE, które wynosi³o 246 kU/I (norma –
10,0–135 kU/I), oraz asIgE w surowicy dla D. pteronyssinus
o wartoœci 45,1 kUA/I klasa 4. Wyniki testów PTS by³y ujemne, natomiast NTP dodatnie z siarczanem niklu (5%), a silnie
dodatnie z parafenylodwuamin¹ (1%). Naskórkowe testy kontaktowe z typowymi atopenami – zwi¹zkami chemicznymi s¹
stosowane w diagnostyce wyprysku kontaktowego, zwi¹zanego z IV typem reakcji immunologicznej wed³ug Gella i Coombsa.
Wystêpowanie alergii kontaktowej u chorych na AZS odgrywa
coraz wiêksz¹ rolê. Odnotowywane jest u 30–43% pacjentów
[10, 24]. Czynnikiem sprzyjaj¹cym wnikaniu alergenów jest
zaburzona funkcja ochronna naskórka. Czêstoœæ wystêpowania
nadwra¿liwoœci wyraŸnie zwiêksza siê po 5. roku ¿ycia. Nikiel
jest jednym z najczêstszych alergenów kontaktowych uczulaj¹cych osoby obci¹¿one atopi¹ [25, 26]. G³ównym Ÿród³em tego
alergenu s¹ metalowe przedmioty: klipsy, kolczyki, ³añcuszki,
sprz¹czki pasków itp. U opisywanej pacjentki pierwsza rozwi-
nê³a siê alergia kontaktowa na metale – nikiel. Zmiany wypryskowe pojawi³y siê na ma³¿owinach usznych po ich przek³uciu
i noszeniu kolczyków. Kolejne zmiany by³y sprowokowane
kontaktem z farb¹ do w³osów i henn¹. W obu przypadkach silnie uczulaj¹c¹ substancj¹ by³a parafenylenodiamina (PPD).
Okres miêdzy kontaktem z alergenem a wyst¹pieniem objawów chorobowych jest zwykle krótki i zale¿y od stê¿enia
zwi¹zku oraz czasu ekspozycji [27]. Mog¹ wystêpowaæ objawy
ze strony skóry oraz uk³adu oddechowego. Uczulenie na PPD
czêœciej dotyczy kobiet ni¿ mê¿czyzn, a grup¹ zawodow¹ nara¿on¹ na oddzia³ywanie tego alergenu s¹ fryzjerzy. Podstawowym
bowiem Ÿród³em uczulenia s¹ farby do w³osów. Parafenylenodiamina nale¿y do paragrupy i czêsto daje odczyny krzy¿owe
z innymi zwi¹zkami chemicznymi, zw³aszcza z antyutleniaczami gumy technicznej, komponentami barwników oksydacyjnych
oraz sk³adowymi tworzyw sztucznych. Pacjenci uczuleni na
PPD mog¹ reagowaæ na barwion¹ odzie¿, tatua¿e, wyroby gumowe, wywo³ywacze fotografii, leki znieczulaj¹ce miejscowo
i sulfonamidy. Najniebezpieczniejszym zawodem dla chorych
na czynne AZS lub po przebytej atopii jest zawód fryzjera, kolejnym – pielêgniarki [28, 29]. Opisywanej pacjentki nikt nie
poinformowa³ o w³aœciwym postêpowaniu profilaktycznym,
w tym o wyborze odpowiedniego zawodu. Zmiany skórne pojawi³y siê ponownie i znacznie nasili³y, gdy podjê³a pracê
w zak³adzie fryzjerskim.
Przypadki 3. i 4. to chorzy ze zmianami wypryskowymi o typie alergicznego wyprysku kontaktowego oraz wyprysku z podra¿nienia. Alergiczny wyprysk kontaktowy jest zwi¹zany z IV
mechanizmem immunologicznym wed³ug Gella i Coombsa.
W pierwszej fazie, tzw. fazie indukcji, alergen jest prezentowany uk³adowi immunologicznemu. W naskórku komórki
Langerhansa wi¹¿¹ go i prezentuj¹ limfocytom T z regionalnych wêz³ów ch³onnych. Na przebieg tej fazy wp³ywa kilka
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
34
czynników, takich jak: stê¿enie alergenu, jego w³aœciwoœci
chemiczne, czas ekspozycji oraz stan skóry. Kolejna faza to
ujawnienie zwi¹zane z ponown¹ ekspozycj¹ na alergen. Dochodzi do niej zazwyczaj po 24–48 godzinach od wnikniêcia
alergenu. Receptory limfocytów T pomocniczych identyfikuj¹
swoisty alergen, co prowadzi do syntezy cytokin (IL-2, IL-4,
IL-6, IL-8, interferonu). Antygenowo-swoiste limfocyty T mog¹
byæ tak¿e aktywowane przez keratynocyty wydzielaj¹ce
cytokiny prozapalne (IL-1, IL-8, IL-33). Stanowi¹ one bodziec
aktywuj¹cy pozosta³e komórki zapalne, co prowadzi do rozwoju
alergicznego zapalenia skóry. Na przebieg wspomnianych faz
wp³ywaj¹ limfocyty regulatorowe Treg, które po ekspozycji na
alergen mog¹ spowodowaæ ograniczenie lub ca³kowite
zablokowanie rozwoju fazy indukcyjnej. Wywo³anie objawów
alergicznego zapalenia wi¹¿e siê miêdzy innymi z upoœledzeniem funkcji tych komórek [30, 31].
Wyprysk kontaktowy z podra¿nienia nie jest zwi¹zany
z mechanizmami immunologicznymi. Nie wystêpuj¹ w nim
fazy indukcji i ujawnienia, a substancje dra¿ni¹ce powoduj¹
uwolnienie cytokin prozapalnych z keratynocytów na drodze
nieimmunologicznej. Byæ mo¿e dochodzi tak¿e do blokowania aktywnoœci enzymów naskórka oraz zaburzeñ procesów
syntezy i naprawy DNA [30]. Czas rozwoju wyprysku z podra¿nienia i jego nasilenie zale¿¹ od substancji dra¿ni¹cej oraz
indywidualnej odpowiedzi organizmu. Wyprysk kontaktowy
mo¿e mieæ przebieg ostry lub przewlek³y, czêsto wieloletni.
Ostre kontaktowe zapalenie skóry z podra¿nienia wystêpuje
czêœciej ni¿ alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, choæ mog¹
tak¿e wspó³istnieæ. Ostry wyprysk charakteryzuje siê fazow¹
ewolucj¹ zmian – od rumieniowo-obrzêkowych i grudek wysiêkowych, do nasilonego z³uszczania. Ustêpuje zazwyczaj
ca³kowicie, gdy zostanie wyeliminowany czynnik alergizuj¹cy. Przewlek³a ekspozycja powoduje, ¿e zmiany skórne s¹
mniej nasilone, nie maj¹ fazowoœci oraz przewa¿a lichenizacja
skóry (pogrubienie, wzmo¿one poletkowanie). Ich przewlek³y,
nawrotowy charakter mo¿e przypominaæ wyprysk atopowy.
Do wyprysku z podra¿nienia usposabia przebycie AZS oraz
praca w niektórych zawodach [31].
U omawianej trzeciej pacjentki pierwsze zmiany skórne
pojawi³y siê oko³o 20. roku ¿ycia w okolicach uszu po kontakcie z klipsami. Jednak najwiêksze ich nasilenie i nawroty zaobserwowa³a, pracuj¹c jako gorseciarka. Zmiany obejmowa³y
g³ównie rêce, a tak¿e skórê tu³owia, szyi i koñczyn górnych.
Dopiero po latach wykonano u pacjentki kontaktowe testy
skórne, które potwierdzi³y alergiê kontaktow¹ na siarczan niklu, chlorek kobaltu i dwuchromian potasu. Nikiel jest najczêstszym alergenem kontaktowym, a grupami ryzyka uczulenia na ten alergen s¹ kobiety, m³odzie¿ i osoby chore na AZS
[26]. Alergizuj¹ g³ównie przedmioty niklowane oraz stopy
metali. Rozpowszechnienie alergii na nikiel wœród kobiet jest
zwi¹zane g³ównie z czêstszym noszeniem bi¿uterii. U pacjentki zmiany pojawia³y siê tak¿e w miejscach kontaktu z metalowymi czêœciami garderoby (okolice pêpka), jak równie¿
w zwi¹zku z wykonywan¹ prac¹ zawodow¹ (ig³y, guziki, haftki).
Kobalt alergizuje zwykle jednoczeœnie z niklem lub chromem.
Chrom uczula czêœciej mê¿czyzn, poniewa¿ jego g³ównym
Ÿród³em jest cement oraz skóra u¿ywana do produkcji obuwia,
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
garbowana chromem [32]. Pacjentka nie mog³a zrezygnowaæ
z pracy zawodowej oraz codziennych obowi¹zków domowych. Zmiany skórne nawraca³y zatem doœæ regularnie. Jej
stan uleg³ poprawie, gdy przesz³a na emeryturê, ale zmiany
nie ust¹pi³y ca³kowicie. Kontakt z wieloma alergenami ¿ycia
codziennego nadal prowokowa³ ich nawroty. Ostatnie zaostrzenie
spowodowa³o przesadzanie kwiatów (prymulek). W wykonanych
ponownie badaniach diagnostycznych stwierdzono nieznacznie
zwiêkszone stê¿enie cIgE w surowicy, wynosz¹ce 156 kU/I (norma 10,0–135 kU/I). Wyniki testów PTS dla alergenów
powietrznopochodnych i pokarmowych by³y ujemne, natomiast
testów NTP dodatnie dla nastêpuj¹cych alergenów: siarczanu
niklu (5%), chlorku kobaltu (1%), dwuchromianu potasu (0,5%),
balsamu peruwiañskiego (25%), mieszanki zapachowej I (18%),
formaldehydu (1%), alkoholu we³ny (lanolina; 30%) i priminy (2-metoksy-6-n-pentylo-4-benzochinon; 0,01%). Naskórkowe testy
p³atkowe wykaza³y, ¿e do wczeœniejszego uczulenia na nikiel,
kobalt i chrom do³¹czy³a alergia na sk³adniki wielu kosmetyków:
balsam peruwiañski, mieszankê zapachow¹, formaldehyd
i lanolinê oraz na priminê – g³ówny alergen prymulki znajduj¹cy
siê we w³oskach, na liœciach i ³odygach roœliny. Mimo przewlek³ego, nawrotowego charakteru zmian wypryskowych, zwiêkszonego stê¿enia cIgE w surowicy oraz dodatnich wyników naskórkowych testów p³atkowych, nie rozpoznano AZS. Warunkiem rozpoznania choroby jest bowiem stwierdzenie trzech z czterech cech
wiêkszych oraz trzech z 23 cech mniejszych wed³ug Hanifina
i Rajki. Wywiad rodzinny i osobniczy by³ negatywny. Zmiany pojawi³y siê w wieku doros³ym i mia³y zwi¹zek g³ównie z kontaktem
z alergenami. Zwiêkszone stê¿enie cIgE obserwuje siê w wielu
chorobach, takich jak: AZS, pokrzywka, astma oskrzelowa, alergiczny nie¿yt nosa, infekcje paso¿ytnicze czy choroby limfoproliferacyjne. Pacjentka zg³asza³a uczucie blokady nosa, œwi¹d i kichanie, choæ wyniki punktowych testów skórnych dla alergenów
powietrznopochodnych i pokarmowych by³y ujemnie. Wiêkszoœci
mniejszych cech, podanych przez Hanifina i Rajkê, nie obserwowano u chorej. Dodatnie wyniki naskórkowych testów skórnych
pozwoli³y rozpoznaæ alergiczny wyprysk kontaktowy.
U 4. pacjenta – pracownika budowlanego zmiany skórne
zaczê³y pojawiaæ siê po kilku latach od rozpoczêcia pracy. Pocz¹tkowo by³y to zmiany rumieniowo-grudkowe, nad¿erkowe,
z towarzysz¹cym œwi¹dem i pieczeniem, g³ównie na rêkach.
Nastêpnie przybra³y charakter zmian przewlek³ych z cechami
lichenizacji, obejmuj¹c kolejne okolice cia³a. Chory pracowa³
pocz¹tkowo jako murarz, póŸniej zajmowa³ siê pracami hydraulicznymi. Gdy zmieni³ stanowisko pracy, poprawa zmian
skórnych by³a krótkotrwa³a. Ustêpowa³y natomiast wówczas,
gdy przebywa³ na urlopie lub zwolnieniu lekarskim. Zmiany
wypryskowe u opisywanego pacjenta by³y przewlek³e
i nawrotowe, z okresami wiêkszych zaostrzeñ. Osobniczy
i rodzinny wywiad atopowy by³ ujemny. Nigdy wczeœniej nie
obserwowa³ ¿adnych zmian na skórze. W wykonanych
badaniach diagnostycznych stwierdzono prawid³owe stê¿enie
cIgE w surowicy, a wyniki p³atkowych testów kontaktowych
by³y ujemne. Istotne znaczenie dla rozwoju zmian mia³y
czynniki œrodowiskowe zwi¹zane z prac¹, czyli sta³y kontakt
z wieloma œrodkami chemicznymi: betonem, cementem,
farbami, zaprawami murarskimi, olejami przemys³owymi
35
i œrodkami czystoœci. U pacjenta rozpoznano zatem wyprysk
kontaktowy z podra¿nienia.
Wnioski
Nie istniej¹ jednoznaczne testy umo¿liwiaj¹ce potwierdzenie
rozpoznania atopowego zapalenia skóry. W prawid³owym rozpoznaniu du¿¹ rolê odgrywa doœwiadczenie lekarza, prawid³owo
przeprowadzone badania podmiotowe i przedmiotowe oraz dodatkowe badania diagnostyczne. Zmiany wypryskowe, mimo
podobieñstw morfologicznych, mog¹ mieæ ró¿ny przebieg
i etiopatogenezê, co pozwala na ich w³aœciwe ró¿nicowanie. I
Piœmiennictwo
1. Gliñski W.: Wyprysk. W: Alergologia dla lekarzy dermatologów. Gliñski W., Rudzki E. (red.). Wydawnictwo Czelej,
Lublin 2002; 473-517.
2. Nowicki R.: Wyprysk atopowy. W: Alergologia – kompendium. Pawliczak R. (red.). Wydawnictwo Termedia, Poznañ
2013; 13: 165-180.
3. Boguniewicz M., Leung D.Y.: Atopic dermatitis: a disease
of altered skin barrier and immune dysregulation. Immunol.
Rev. 2011; 242 (1): 233-246.
4. Brandt E.B., Sivaprasad U.: Th2 Cytokines and Atopic Dermatitis. J. Clin. Cell Immunol. 2011; 10: 2 (3).
5. Silny W., Czarnecka-Operacz M., Gliñski W., Samochocki Z.,
Jenerowicz D.: Atopic dermatitis – contemporary view on
pathomechanism and management. Position statement of
the Polish Dermatological Society specialists. Post. Dermatol. Alergol. 2010; XXVII; 5: 365-383.
6. Leung D.Y., Bieber T.: Atopic dermatitis. Lancet 2003; 11;
361 (9352): 151-160.
7. Hanifin J.M., Rajka G.: Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm. Venereol. 1980; 92: 44-47.
8. Metz M., Ständer S.: Chronic pruritus – pathogenesis, clinical aspects and treatment. J. Eur. Acad. Dermatol.
Venereol. 2010; 24 (11): 1249-1260.
9. Kurowski M., Kowalski M.L.: Filagryna i jej rola w patomechanizmie chorób alergicznych. Alergia Astma Immunol.
2009; 15: 95-100.
10. Rudzki E.: Atopowe zapalenie skóry. W: Alergologia dla
lekarzy dermatologów. Gliñski W., Rudzki E. (red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2002; 411-472.
11. Abramovits W.: Atopic dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol.
2005; 53 (supl. 1): S86-93.
12. Sabin B.R., Peters N., Peters A.T.: Chapter 20: Atopic dermatitis. Allergy Asthma Proc. 2012; 33 (supl. 1): S67-69.
13. Ker J., Hartert T.V.: The atopic march: what’s the evidence? Ann. Allergy Asthma Immunol. 2009; 103: 282-289.
14. Boner A.L., Bodini A.: Pathogenesis of atopic dermatitis
and its association with astma. Revue francaise d’allergologie et d’immunologie Clinique 1998; 38; 7: S163-S170.
15. Thong B.Y., Hourihane J.O.: Monitoring of IgE-mediated
food allergy in childhood. Acta Paediatr. 2004; 93: 759-764.
16. Rymarczyk B., Rogala B.: Alergia pokarmowa. W: Alergologia – kompendium. Pawliczak R. (red.). Wydawnictwo
Termedia, Poznañ 2013; 18: 219-231.
17. Rudzki E.: Zespó³ alergii jamy ustnej (OAS). Alergia, Astma, Immunologia 2002; 7 (supl. 4): 71-75.
18. Kruszewski J., Silny W., Mazurek H., Czarnecka-Operacz M.:
Testy skórne. W: Standardy w alergologii. Cz. I. Kruszewski
J., Kowalski M. (red.). Stanowiska Panelów Eksperckich
Polskiego Towarzystwa Alergologicznego. Medycyna
Praktyczna, Kraków 2010; 23-38.
19. Kurek M., Janowska E., Grycmacher-£apko V.: Testy p³atkowe
z atopenami (ATP) w rozpoznaniu alergii na py³ki roœlin
u chorych z zespo³em atopowego wyprysku/zapalenia skóry.
Alergia Astma Immunologia 2004; 9: 3-9.
20. Samochocki Z., Owczarek W.: Atopowe testy p³atkowe
z alergenami powietrznopochodnymi – nowe mo¿liwoœci
diagnostyczne atopowego zapalenia skóry? Przegl. Dermatolog. 2005; 92: 195-201.
21. Tokura Y.: Extrinsic and intrinsic types of atopic dermatitis. J. Dermatol. Sci. 2010; 58 (1): 1-7.
22. Williams H., Flohr C.: How epidemiology has challenged
3 prevailing concepts about atopic dermatitis. J. Allergy
Clin. Immunol. 2006; 118: 209-213.
23. Pawliczak R.: Patofizjologia chorób IgE-zale¿nych. W:
Alergologia – kompendium. Pawliczak R. (red.). Wydawnictwo Termedia, Poznañ 2013; 4: 41-60.
24. Kurzawa R., Wanat-Krzak M., Widerska-Kurzawa A.: Atopowe zapalenie skóry. Poradnik dla lekarzy. HelpMed
Kraków 2009; 43-44.
25. Makela L., Lammintausta K., Kalimo K.: Contact sensitivity and
atopic dermatitis: association with prognosis, a follow-up study
in 801 atopic patients. Contact Dermatitis 2007; 56: 76-80.
26. Rudzki E., Rebandel P.: Alergia kontaktowa u chorych na
AZS. Przegl. Dermatol. 2004; 91: 475-478.
27. Geier J., Ballmer-Weber B.K., Dickel H. et al.: Monitoring
contact sensitization to p-phenylenediamine (PPD) by
patch testing with PPD 0.3% in petrolatum. Contact Dermatitis 2013; 69: 26-31.
28. Kieæ-Œwierczyñska M., Krêcisz B., Chomiczewska D.
i wsp.: Przyczyny wzrostu alergii na parafenylenodiaminê.
Dermatologia Praktyczna 2009; 5: 45-50.
29. Sosted H., Rustemeyer T., Goncalo M. et al.: Contact allergy to common ingredients in hair dyes. Contact Dermatitis 2013; 69: 32-39.
30. Przybilla B., Rueff F.: Kontaktowe zapalenie skóry.
W: Dermatologia. Braun-Falco Burgdorf W.H.C., Plewing
G., Wolff H.H., Landthaler M. (ed.), Gliñski W. (red. pol.),
Kulczycka L. (t³um.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2002;
27: 392-417.
31. Salomon J., Szepietowski J.: Wyprysk kontaktowy. W:
Alergologia – compendium. Pawliczak R. (red.). Wydawnictwo Termedia, Poznañ 2013; 14: 181-192.
32. Hegewald J., Uter W., Pfahlberg A. et al.: A multifactoral
analysis of concurent patch test reactions to nicel, cobalt
and chromate. Allergy 2005; 60: 372-378.
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
36
Dr med. Joanna Nizio-M¹sior
Allergopharma-Nexter
32. Kongres Europejskiej
Akademii Alergologii i Immunologii
Klinicznej EAACI w Mediolanie
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
37
W ramach kongresu 24 czerwca 2013 roku odby³a siê sesja firmy Allergopharma
nt. „Hypoalergenowe alergoidy: lider œwiatowej immunoterapii iniekcyjnej (SCIT)”.
Tematem przewodnim sesji by³a immunoterapia iniekcyjna szczepionkami
hypoalergenowymi – alergoidami – przede wszystkim w przypadku
alergii na roztocza kurzu domowego.
yk³ad wprowadzaj¹cy wyg³osi³ dr Steen Klysner,
szef Dzia³u Naukowego firmy Allergopharma.
Przypomnia³ podstawowe ró¿nice w oddzia³ywaniu na uk³ad immunologiczny alergenów
modyfikowanych do alergoidu oraz alergenów naturalnych.
Dziêki redukcji zdolnoœci wi¹zania IgE przez alergoidy s¹ one
prezentowane g³ównie przez makrofagi i komórki dendrytyczne, co sprzyja zmianie odpowiedzi immunologicznej w kierunku limfocytów Th1. Ponadto redukcja epitopów B-komórkowych pozwala na bezpieczne podawanie w szczepionkach alergoidowych wiêkszych dawek alergenów g³ównych ni¿ w postaci naturalnych wyci¹gów. Nale¿y przy tym pamiêtaæ o ró¿nicy
jakoœci alergoidów pochodz¹cych od ró¿nych producentów. Poza tym nie wszyscy wytwórcy oznaczaj¹ w swoich szczepionkach zawartoœæ alergenu g³ównego. Istniej¹ natomiast powszechnie akceptowane, udokumentowane w badaniach klinicznych zalecenia, by stosowaæ w immunoterapii du¿e dawki
alergenów g³ównych. Terapia ma³ymi dawkami jest nieskuteczna, a nawet mo¿e byæ szkodliwa dla pacjenta. Doktor S. Klysner
przypomnia³ zawartoœæ alergenów g³ównych w szczepionkach
alergoidowych Allergopharmy. Wynosi ona w Allergovicie – 23
mcg Bet v 1 i 25 mcg Phl p5, a w Acaroidzie – 13 mcg Der p 1
+ Der p 2, 21 mcg Der f 1 + Der f 2 w dawce podtrzymuj¹cej
(Acaroid nie jest jeszcze w Polsce dostêpny).
Kolejny wyk³ad wyg³osi³a prof. Beatrice Bilo (Ancona,
W³ochy). Przedstawi³a skalê problemu, jakim jest alergia na
roztocza kurzu domowego. Uczulenie to stwierdza siê u ponad
50% chorych na alergiê oraz u ponad 90% dzieci chorych na
astmê oskrzelow¹. Uczulenie na alergeny ca³oroczne sprzyja
w wiêkszym stopniu rozwojowi astmy ni¿ alergiczny nie¿yt
nosa wywo³any alergenami sezonowymi. Alergiczna odpowiedŸ immunologiczna w dzieciñstwie, w fazie przedklinicznej oraz wczesnej klinicznej, jest s³aba i prawdopodobnie bardziej podatna na leczenie immunomoduluj¹ce, na przyk³ad na
immunoterapiê swoist¹, ni¿ z³o¿ona heterogenna odpowiedŸ
w bardziej zaawansowanym stadium choroby. Tak wiêc interwencja we wczesnym dzieciñstwie stwarza najwiêksz¹ szansê
wp³ywu na naturalny przebieg schorzenia. Zdaniem prof.
B. Bilo, przes³anki te powinny sk³aniaæ do powszechnego
i wczesnego stosowania szczepionek roztoczowych u dzieci
spe³niaj¹cych kryteria kwalifikuj¹ce do SIT. Najnowsze badania kliniczne alergoidu roztoczowego Allergopharmy wskazuj¹ nie tylko na zmniejszenie zbiorczego wskaŸnika nasilenia
objawów oraz zu¿ycia leków (SMS). Immunoterapia jest tak¿e jedynym sposobem leczenia zapewniaj¹cym dobr¹ kontrolê objawów astmy, mimo istotnej redukcji dawki stosowanych
glikokortykosteroidów wziewnych. Po trzech latach prowadzenia SIT szczepionk¹ Acaroid u 60,6% odczulanych dzieci
okaza³o siê mo¿liwe zupe³ne odstawienie flutikazonu wziewnego ze wzglêdu na wielomiesiêczny brak objawów choroby.
W
Warto przytoczyæ kryteria, które – wed³ug prof. Bilo – pozwalaj¹ rokowaæ efekt immunoterapii:
1. Stopieñ ciê¿koœci astmy – najlepsza odpowiedŸ
w przypadku astmy lekkiej i umiarkowanej.
2. Wspó³istniej¹ce uczulenie na inne alergeny – lepszy efekt
w alergii monowalentnej;
3. Poziom ekspozycji na alergen – dzia³ania profilaktyczne
wspomagaj¹ efekt SIT.
4. Wiek i czas trwania choroby – wp³ywaj¹ na efekt
przeciwzapalny immunoterapii.
Sesjê zakoñczy³o wyst¹pienie prof. R. Brehlera (Muenster,
Niemcy), który przekonywa³ s³uchaczy do stosowania immunoterapii iniekcyjnej. W ostatnich latach niektóre firmy produkuj¹ce
szczepionki zainwestowa³y w rozwój preparatów podjêzykowych.
S¹ one promowane na wielu europejskich rynkach, równie¿
w Polsce. Czy jest to jednak terapia pod ka¿dym wzglêdem
konkurencyjna dla szczepionek podskórnych? Na pierwszy
rzut oka wydaje siê, ¿e tak. W marcu 2013 roku amerykañska
Agencja Jakoœci i Badañ w S³u¿bie Zdrowia opublikowa³a wyniki porównawczego przegl¹du badañ skutecznoœci SCIT
i SLIT w terapii alergicznego nie¿ytu nosa i astmy oskrzelowej. W podsumowaniu raportu podkreœlono dobre udokumentowanie skutecznoœci i bezpieczeñstwa obu metod, bez wyraŸnej przewagi jednej nad drug¹. Ponadto wskazano na niedostateczn¹ liczbê badañ porównuj¹cych bezpoœrednio SLIT
i SCIT. Nale¿y jednak zwróciæ uwagê, ¿e autorzy nie uwzglêdnili
prac dotycz¹cych u¿ycia szczepionek iniekcyjnych niedostêpnych
na amerykañskim rynku. Porównaniem objêto jedynie dostêpne
w USA wyci¹gi wodne.
W metaanalizie obejmuj¹cej obszerniejszy materia³, której
wyniki opublikowali w 2012 roku Di Bona i wsp., ogólny
wp³yw SCIT na wskaŸnik objawów by³ istotnie wiêkszy ni¿
SLIT – zarówno w postaci kropli, jak i tabletek. Podobne wyniki uzyskano dla wskaŸnika zu¿ycia leków objawowych.
Terapia
WskaŸnik punktowy
objawów
WskaŸnik zu¿ycia
leków
SMD
95%CI
SMD
95%CI
SCIT
-00,92
-1,26 do -0,58
-00,58
-0,86 do -0,30
SLIT krople
-00,25
-0,45 do -0,05
-00,37
-0,74 do -0,00
S L IT ta b letki
-00,40
-0,54 do -0,27
-00,30
-0,44 do -0,16
Skutecznoœæ leczenia zdefiniowano jako standaryzowan¹
ró¿nicê œrednich (SMD) wskaŸnika objawów i leków, uzyskan¹ podczas aktywnego leczenia SCIT i SLIT, w porównaniu
z placebo. WartoϾ SMD w przedziale -0,2 do -0,49 wskazuje
na s³aby efekt, od -0,5 do -0,8 na umiarkowany, a powy¿ej -0,8
na silny [J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130 (5): 1097-1107].
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
38
Profesor R. Brehler przytacza³ tak¿e argument wa¿ny
w codziennej praktyce alergologicznej. Otó¿, o ile w postaci
tabletek podjêzykowych dostêpny jest na razie tylko jeden, popularny alergen, czyli wyci¹g py³ku traw lub tymotki, o tyle
szczepionki podskórne stwarzaj¹ mo¿liwoœæ przyczynowego
leczenia pacjentów uczulonych na inne, równie¿ rzadziej uczulaj¹ce alergeny. Udokumentowano w badaniach skutecznoœæ
m.in. szczepionki Allergopharmy o standaryzowanej zawartoœci
alergenów g³ównych Fel d 1, Alt a 1, Ole e 1 odpowiednio
z wyci¹giem sierœci kota, pleœni Alternaria i py³ku oliwki.
Ponadto badania firmy dokumentuj¹ nasilanie efektu klinicznego w kolejnych latach trzyletniej kuracji szczepionk¹
Allergovit Trawy oraz Allergovit Brzoza, a tak¿e wieloletni
efekt immunoterapii, utrzymuj¹cy siê po zakoñczeniu odczulania.
Wybrane doniesienia z 32. Kongresu
EAACI w Mediolanie
Przegl¹d przeciwwskazañ klinicznych do immunoterapii alergenowej (AIT):
wstêpny raport grupy roboczej EAACI
imo ogromnego postêpu naukowego w dziedzinie
immunoterapii swoistej, nie ma wci¹¿ uzasadnienia, spe³niaj¹cego kryteria medycyny opartej na
faktach (EBM), dla wielu przeciwwskazañ do odczulania.
Grupa Zainteresowañ ds. Immunoterapii oraz Grupa Zainteresowañ Nadwra¿liwoœci¹ na Jady Owadów EAACI utworzy³y
12-osobowy zespó³ roboczy, którego zadaniem by³a weryfikacja przeciwwskazañ do stosowania immunoterapii. Dokonany
przegl¹d wytycznych krajowych i miêdzynarodowych towarzystw alergologicznych ujawni³ ogromne zró¿nicowanie zaleceñ
odnosz¹cych siê zarówno do sytuacji klinicznych niepozwalaj¹cych na podjêcie odczulania, jak i dotycz¹cych klasyfikacji
przeciwwskazañ na bezwzglêdne i wzglêdne. Nie osi¹gniêto
M
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
miêdzynarodowego konsensusu, zw³aszcza w przypadku niekontrolowanej astmy, nowotworów, infekcji wirusem HIV
oraz chorób uk³adu sercowo-naczyniowego, wymagaj¹cych
podawania beta-blokerów i inhibitorów ACE.
W kolejnym etapie pracy zespó³ dokona³ przegl¹du literatury,
stawiaj¹c ka¿dorazowo nastêpuj¹ce pytania:
1. Czy istnieje jakiœ negatywny wp³yw AIT na wspó³istniej¹ce
schorzenie?
2. Czy mo¿na spodziewaæ siê czêstszych lub ciê¿szych
dzia³añ niepo¿¹danych AIT?
3. Czy efekt AIT mo¿e byæ s³abszy?
4. Jaki jest poziom dowodów w œwietle EBM?
39
Wyniki przegl¹du wytycznych i literatury przedyskutowano
podczas kilku spotkañ grupy roboczej. W efekcie powsta³a nowa
lista przeciwwskazañ do immunoterapii iniekcyjnej (SCIT), podjêzykowej (SLIT) oraz z u¿yciem jadów b³onkoskrzyd³ych owa-
dów (VIT). Niektóre obowi¹zuj¹ce dotychczas przeciwwskazania
zosta³y usuniête lub uznane za wzglêdne. Raport ma zostaæ wkrótce
opublikowany. Poni¿ej przedstawiamy listê umieszczon¹ na posterze
podczas 32. Kongresu EAACI w Mediolanie.
Zle kontrolowana / niekontrolowana astma
Nowotwory z³oœliwe
Beta-blokery
Inhibitory ACE
Choroby uk³adu sercowo-naczyniowego per se
Choroby autoimmunologiczne
Leczenie pocz¹tkowe podczas ci¹¿y
Leczenie podtrzymuj¹ce podczas ci¹¿y
Wiek przedszkolny
Inne grupy wiekowe
Infekcja wirusem HIV (stadium A, B, CD4 > 200 µl)
AIDS
Schorzenia psychiczne / zaburzenia umys³owe
Przewlek³e infekcje
Niedobory odpornoœci
Leczenie immunosupresyjne
SCIT
SLIT
VIT
A
R
R
A
R
R
A
–
–
R
–
–
–
R
A
R
A
R
A
–
–
–
–
–
R
R
R
–
–
–
R
A
R
R
R
R
R
A
R
R
R
R
R
A
R
R
R
R
A – przeciwwskazanie bezwzglêdne, R – przeciwwskazanie wzglêdne, (-) – brak przeciwwskazañ
Przegl¹d klinicznych przypadków chorych na nowotwory z³oœliwe w fazie remisji
lub w okresie stabilnym w trakcie leczenia, poddanych immunoterapii alergenowej (AIT)
cena wp³ywu immunoterapii alergenowej na przebieg
choroby nowotworowej ze wzglêdów etycznych nie
jest mo¿liwa. Dlatego te¿ cenne jest zebranie obserwacji z praktyki klinicznej. Wszyscy cz³onkowie Amerykañskiej
Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej otrzymali ankietê z pytaniem, ilu chorych na nowotwory z³oœliwe w fazie remisji (CaREM) lub w okresie stabilnym w trakcie leczenia
(CaTx) poddawali immunoterapii swoistej. Pytano tak¿e
o problemy, które mog³y wyst¹piæ podczas odczulania. Podzielono je na dwie grupy:
O
niewielkie problemy zdefiniowane jako „redukcja dawek lub
przek³adanie terminów iniekcji z mo¿liwoœci¹ kontynuowania AIT”;
G powa¿ne problemy zdefiniowane jako „uaktywnienie wspó³istniej¹cego schorzenia i (lub) z³a tolerancja AIT (systemowa reakcja
niepo¿¹dana) i (lub) przerwanie AIT z powodów medycznych”.
Rozes³ano 5148 ankiet. Odpowiedzi nades³a³o 1061 respondentów (20,6%), z tego 86% z terenu USA, 14% z innych krajów.
Obok zamieszczono zestawienie liczby respondentów
wskazuj¹cych na stosowanie AIT u chorych na nowotwory
z³oœliwe.
G
Okres remisji
Okres stabilny
w trakcie leczenia
onkologicznego
Sutek
316
102
Prostata
115
36
77
19
Ch³oniak
70
18
Skóra
60
9
Nowotwór z³oœliwy
Jelito grube
Bia³aczka
48
13
P³uco
33
15
Czerniak
23
11
Tarczyca
19
2
Jajnik
17
3
Nerka
14
3
Mnogie typy raka
12
9
Z uzyskanych odpowiedzi wynika, ¿e 69% respondentów
podawa³o AIT choremu (chorym) na nowotwór z³oœliwy
w okresie remisji, a 36% stosowa³o tê terapiê w okresie stabilnym choroby nowotworowej, ale w trakcie leczenia onkologicznego. 32% nie mia³o ¿adnych doœwiadczeñ z prowadzenia
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
40
immunoterapii u pacjentów objêtych CaTx, ale dopuszcza³o
mo¿liwoœæ jej stosowania w takiej sytuacji. Natomiast 33%
uzna³o CaTx za bezwzglêdne przeciwwskazanie.
W przypadku alergologów podaj¹cych AIT w okresie remisji choroby nowotworowej 482 (91%) nie obserwowa³o
¿adnych powik³añ, 43 (8%) zg³osi³o niewielkie, a 1 (0,2%) powa¿ne problemy. W odniesieniu do stabilnej choroby nowotworowej w trakcie leczenia 196 (83%) respondentów nie zg³asza³o
problemów z AIT, 36 (15%) niewielkie, a 5 (2,1%) powa¿ne. Te
ostatnie wyst¹pi³y u chorych na czerniaka z³oœliwego oraz raka
jelita grubego, nerki i sutka podczas chemioterapii.
Autorzy pracy podkreœlaj¹, ¿e ankiety dokumentuj¹ du¿e
doœwiadczenie kliniczne respondentów zwi¹zane z podawaniem
AIT pacjentom w fazie CaREM i CaTx. Nale¿a³oby zatem
rozwa¿yæ, czy nowotwór z³oœliwy w trakcie remisji powinien byæ
nadal przeciwwskazaniem do immunoterapii.
Szczepienia ochronne w trakcie immunoterapii iniekcyjnej (SCIT): bezpieczeñstwo
podania bez zalecanego odstêpu czasowego
godnie z zaleceniami EAACI z 2006 roku iniekcje
szczepionki alergenowej powinny byæ wykonywane
w odstêpie co najmniej tygodnia od podania szczepionki przeciwbakteryjnej lub przeciwwirusowej. Uznano bowiem, ¿e reakcje niepo¿¹dane mog¹ wynikaæ z dodatkowej
aktywacji uk³adu immunologicznego.
W sesji plakatowej podczas 32. Kongresu EAACI zaprezentowano wyniki retrospektywnej analizy danych
dotycz¹cych 875 pacjentów (23% stanowi³y dzieci i m³odzie¿
do 18. r.¿.), leczonych w ramach praktyki laryngologicznej
(Wedemark, Niemcy), pochodz¹ce z lat 2007–2012. Z tej liczby: 444 pacjentów zosta³o objêtych wy³¹cznie szczepieniem
ochronnym (przeciw grypie, pneumokokom, b³onicy/tê¿cowi,
odrze/œwince/ró¿yczce, kleszczowemu zapaleniu mózgu –
TBE), 336 poddawano tylko SCIT, a 79 otrzyma³o szczepionki
alergenow¹ i przeciwzakaŸn¹ w jednym dniu, podane w odrêbne miejsca. Ponadto poddano analizie 16 pacjentów, którzy
otrzymali SCIT w ci¹gu czterech dni lub w krótszym czasie po
szczepieniu ochronnym, poniewa¿ nie zg³osili zaszczepienia lekarzowi prowadz¹cemu odczulanie. Do immunoterapii iniekcyjnej stosowano zarówno alergoidy, jak i alergeny niemodyfikowane, na ogó³ wed³ug schematu ca³orocznego. Nie re-
Z
dukowano dawki w sezonie pylenia, ani przy zmianie opakowania szczepionki, jedynie w razie przerwania odczulania na ponad
10 tygodni. Nie odnotowywano reakcji miejscowych (obrzêk,
rumieñ, œwi¹d), lecz tylko systemowe. Przegl¹d nie by³ inicjowany
ani sponsorowany przez firmê Allergopharma GmbH, której
Dzia³ Naukowy uczestniczy³ jedynie w opracowaniu wyników.
Poni¿ej zestawiono dane o szczepionkach alergenowych
i przeciwinfekcyjnych u pacjentów, którzy otrzymali je w tym
samym dniu (n = 95, pacjentów otrzymuj¹cych ≥ 2 preparaty
SCIT i szczepionkê ochronn¹ oraz ≥ 2 szczepionki i jeden preparat SCIT uwzglêdniono kilkakrotnie).
U pacjentów, u których wykonano tylko szczepienie
ochronne, nie obserwowano ¿adnej reakcji systemowej.
U 3 chorych na astmê oskrzelow¹, objêtych wy³¹cznie SCIT,
stwierdzono jedn¹ reakcjê III stopnia (dusznoœæ) oraz dwie II
stopnia (dyskomfort oddechowy), niewymagaj¹ce leczenia
szpitalnego. U 95 pacjentów otrzymuj¹cych w jednym dniu
lub w odstêpie czterech lub mniej dni szczepionkê alergenow¹
i przeciwzakaŸn¹ nie odnotowano ¿adnej reakcji systemowej.
Analiza ta wskazuje na mo¿liwoœæ skrócenia zalecanego
obecnie tygodniowego odstêpu miêdzy podaniem SCIT
i szczepionki przeciwzakaŸnej.
Liczba pacjentów otrzymuj¹cych
SCIT z wyci¹giem alergenowym
szczepienie przeciw
grypie
pneumokokom
TBE
WZW
tê¿cowi
Roztocze
25
3
–
–
–
Drzewa wczeœnie kwitn¹ce
56
–
–
3
1
Trawy
43
2
2
–
–
Kot
2
1
–
1
–
Lepidoglyphus
1
–
–
–
–
Osa
2
–
–
–
–
Pszczo³a
1
–
–
–
–
Pies
1
–
–
–
–
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
41
Opracowanie zestawu do oceny blokowania wi¹zania alergenu Alt a 1
u³atwionej przez IgE jako metody obiektywnej oceny efektu immunoterapii
swoistej wyci¹giem Alternaria
badaniach klinicznych immunoterapii swoistej
oceniano od wielu lat stê¿enie swoistych
alergenowo przeciwcia³ klasy IgG. Okaza³o siê
ono dobrym markerem podanej podczas kuracji dawki alergenu,
natomiast du¿o s³abszy by³ zwi¹zek miêdzy zwiêkszeniem stê¿enia sIgG4 a klinicznym efektem odczulania. Pierwszorzêdowym
parametrem oceny skutecznoœci immunoterapii pozostaje wiêc
wskaŸnik nasilenia objawów i zu¿ycia leków, opieraj¹cy siê na
obserwacjach zapisywanych w dzienniczku. Nie ma jednak
obiektywnej metody immunologicznej monitorowania SIT. Kilka
lat temu rozpoczêto prace nad zestawem diagnostycznym.
Oceniano zdolnoœæ przeciwcia³ klasy IgG indukowanych
immunoterapi¹ do zahamowania wi¹zania kompleksów
antygen-IgE z limfocytami B jako komórkami prezentuj¹cymi
antygen. Wykorzystuj¹c surowice pacjentów poddanych
immunoterapii wyci¹giem py³ku traw, udowodniono, ¿e dobry
efekt leczenia koreluje ze zwiêkszeniem nie tyle stê¿enia, co
aktywnoœci IgG blokuj¹cych wi¹zanie kompleksów IgE
– antygen z limfocytami B.
W
Dzia³ Naukowy firmy Allergopharma opracowa³ zestaw
swoisty dla alergenu Alt a 1. Wymaga³o to uzyskania surowicy
o wysokim mianie IgE swoistych dla Alta a 1 od uczulonych
pacjentów, niepoddawanych immunoterapii. Surowicê
wskaŸnikow¹ inkubuje siê z alergenem Alt a 1 i badan¹ surowic¹. Nastêpnie do zestawu dodawane s¹ limfocyty B,
które poddaje siê analizie metod¹ cytometrii przep³ywowej.
Jeœli w badanej surowicy by³o wysokie miano IgG o aktywnoœci blokuj¹cej, stopieñ wi¹zania kompleksów Alt a 1 –
IgE z limfocytami B jest niewielki.
Za pomoc¹ zestawu zbadano surowice pobrane od
pacjentów uczestnicz¹cych w trzyletnim badaniu DBPC
z u¿yciem szczepionki Novo-Helisen Depot Alternaria
100%. U wszystkich chorych z grupy aktywnie leczonej,
u których terapia by³a skuteczna, próbki surowicy ju¿ po
pierwszym roku wykazywa³y zdolnoœæ ca³kowitego
blokowania wi¹zania kompleksów IgE – alergen. Natomiast
surowice pacjentów z grupy placebo blokowa³y wi¹zanie
kompleksów w niewielkim stopniu lub wcale.
Przewlek³e zapalenie b³ony œluzowej nosa i zatok: od fenotypu do endotypu
rzewlek³e zapalenie b³ony œluzowej nosa i zatok
(CRS) obejmuje obecnie dwa g³ówne fenotypy: CRS
bez polipów nosa (CRSsNP) oraz z towarzysz¹cymi
polipami (CRSwNP). Pocz¹tkowo w populacji europejskiej
przypisywano tym fenotypom dwa mechanizmy
patofizjologiczne (endotypy): przewagê limfocytów Th1
w CRSsNP z du¿ym stê¿eniem IFN-γ oraz dominacjê
limfocytów Th2 w CRSwNP z du¿ym stê¿eniem IL-5.
Ostatnie badania immunopatologiczne próbek polipów
pobranych od chiñskich pacjentów nie potwierdzi³y jednak
tej korelacji fenotyp – endotyp. Badanie Grupy Roboczej
GA2LEN ds. Sinusitis mia³o na celu analizê klasterow¹
du¿ej populacji europejskich chorych na CRS i bardziej
szczegó³owe opracowanie endotypowe tej jednostki
chorobowej.
W wielooœrodkowym badaniu analizowano materia³
tkankowy polipów nosa oraz b³ony œluzowej zatok, uzyskany podczas zabiegów chirurgicznych od chorych na CRS.
Wykluczono pacjentów otrzymuj¹cych w ci¹gu trzech miesiêcy przed zabiegiem doustne glikokortykosteroidy. Po homogenizacji oznaczano w pobranym materiale stê¿enie: IL-
P
-1ß, IL-5, IL-6, IL-8, IL-17, IL-22, IFN-γ, TGF-ß, TNF-α,
MPO, ECP, ca³kowitej IgE oraz IgE swoistej dla enterotoksyny gronkowca z³ocistego (SE-IgE).
Badaniem objêto grupê 173 pacjentów, z tego 83 chorych
na CRSwNP oraz 90 na CRSsNP. Na podstawie oznaczeñ
cytokin,
bia³ek
markerowych
i
immunoglobulin
wyodrêbniono 10 klasterów: (1) wszystkie oznaczenia ujemne
(2) IL-22+ (3) IFN-γ+ (4) IL-17+ (5) IL-5+ (6) IL-5+ IFN-γ+
(7) IL-5+ IL-22+ (8) IL-5+ IL-17+ (9) IL-5+ SE-IgE+ (10)
IL-5+ IL-17+ SE-IgE+.
Klastery 1–3 wystêpowa³y w ponad 90% przypadków
CRSsNP, klastery 4–6 – u 50–70% chorych na CRSwNP,
a klastery 8–10 u ponad 90% pacjentów z rozpoznanym
CRSwNP. 85% chorych na CRS ze wspó³istniej¹cymi polipami zaliczono do jednego z klasterów IL-5 pozytywnych.
Tak wiêc niektóre endotypy odpowiadaj¹ fenotypom
CRSwNP oraz CRSsNP zgodnie z prostszym wczeœniejszym
podzia³em. W niektórych przypadkach stwierdzono jednak nak³adanie siê endotypów zwi¹zanych z limfocytami Th1 i Th2.
Opisano tak¿e endotypy zale¿ne g³ównie od Th17 i Th22 oraz
z udzia³em sIgE dla enterotoksyny gronkowcowej.
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
42
Opisane badanie stanowi z pewnoœci¹ wa¿ny krok na drodze do bardziej zindywidualizowanego i skuteczniejszego leczenia tak powszechnie spotykanej w praktyce alergologa i laryngologa jednostki chorobowej, jak¹ jest przewlek³e zapalenie b³ony œluzowej nosa i zatok.
Opracowano na podstawie posterów:
1. Pitsios C., Bilo M.B., Rueff F. et al.: Evaluation of clinical
contraindications in allergen immunotherapy: preliminary
report of an EAACI Task Force.
2. Larenas Linnemann D., Rank M., Calabria C. et al.: Trans-continental survey on allergen immunotherapy in patients
with cancer in remission or stable cancer under treatment.
3. Ullrich D., Ullrich K., Mussler S. et al.: Vaccination during
concurrent subcutaneous Immunotherapy (SCIT): safety of
simultaneous application.
4. Mertens M., Arlt B., Kupczyk M. et al.: Establishment of
an Alt a 1-specific FAB-assay as a metod to evaluate the
outcome of Alternaria-immunotherapy.
5. Tomassen P., Bachert C.: Chronic rhinosinusitis: from phenotype to endotype.
Nagroda Allergopharmy po raz trzynasty
Podczas 32. Kongresu EAACI w Mediolanie
przyznano po raz trzynasty nagrodê firmy
Allergopharma za wybitn¹ pracê naukow¹
w dziedzinie alergologii i immunologii.
W myœl regulaminu mog¹ siê o ni¹ ubiegaæ
cz³onkowie EAACI, którzy nie ukoñczyli
40. roku ¿ycia.
Od lewej: laureat nagrody dr Ch. Möbs, dyrektor zarz¹dzaj¹ca Allergopharmy
U. Kemmerich-Keil, prezydent EAACI prof. C. Akdis
alergologia wspó³czesna
G
nr 30
2013 roku nagrodê otrzyma³ dr Christian Möbs
z Kliniki Dermatologii i Alergologii Szpitala Uniwersyteckiego w Marburgu za pracê poœwiêcon¹
mechanizmom immunologicznym odpowiedzialnym za trwa³¹
tolerancjê alergenu w wyniku immunoterapii swoistej.
W pracy oceniano odpowiedŸ immunologiczn¹ na alergen
g³ówny py³ku brzozy Bet v 1 u 16 pacjentów poddanych najpierw trzyletniej immunoterapii swoistej, nastêpnie dwuletniej
obserwacji po zakoñczeniu odczulania.
Analizowano swoiste dla Bet v 1 limfocyty T we krwi obwodowej, uwalniaj¹ce IL-5, IFN-γ oraz IL-10. W surowicy
oznaczano stê¿enie przeciwcia³ IgE i IgG swoistych dla py³ku
brzozy oraz zdolnoœæ przeciwcia³ IgG do blokowania wi¹zania
IgE z alergenem oraz do jego prezentacji.
Stwierdzono zanik procesu sezonowego zwiêkszania siê
liczby limfocytów TH2 swoistych dla Bet v 1 ju¿ po pierwszym
roku SIT, bez przesuniêcia w kierunku odpowiedzi zale¿nej od
TH1. Odsetek limfocytów regulatorowych TR1 wytwarzaj¹cych IL-10, który zwiêkszy³ siê w pierwszym roku leczenia,
w kolejnym powróci³ do wartoœci sprzed terapii. Natomiast
stê¿enie swoistych alergenowo IgG ci¹gle wzrasta³o podczas
SIT, zmniejsza³o siê zaœ po zakoñczeniu immunoterapii. Analiza
czynnoœciowa potwierdzi³a zdolnoœæ IgG do blokowania interakcji IgE – alergen, najbardziej nasilon¹ pod koniec trzeciego
roku stosowania SIT, która równie¿ ulega³a powolnemu obni¿aniu
po zakoñczeniu leczenia.
Tak wiêc trwa³a tolerancja alergenu, uzyskiwana dziêki
immunoterapii swoistej, jest zwi¹zana z rozwojem obwodowej
tolerancji limfocytów T, któr¹ charakteryzuj¹ zmniejszona
reaktywnoœæ limfocytów TH2 swoistych dla Bet v 1 oraz
wzrost stê¿enia swoistych alergenowo IgG, konkuruj¹cych
z przeciwcia³ami klasy IgE o wi¹zanie alergenu.
W
Opracowano na podstawie:
Möbs Ch., Ipsen H., Mayer L. et al.: Birch pollen immunotherapy results
in long-term loss of Bet v 1-specific TH2 responses, transient TR1 activation, and synthesis of IgE-blocking antibodies. J. Allergy Clin. Immunol.
2012; 130: 1108-1016.

Podobne dokumenty

Pobierz numer - Alergologia współczesna

Pobierz numer - Alergologia współczesna jednak doniesienia, których autorzy przekonują o możliwości istnienia związku między występowaniem obu rodzajów schorzeń lub ryzyka rozwoju choroby z autoagresji. W badaniu populacji dzieci, u któr...

Bardziej szczegółowo