czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 3/2004 Nr 4(9)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Ocena wzrostu końcowego pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy
spowodowanym niedoborem 21-hydroksylazy
Height outcome in patients with congential adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency
Katarzyna Szeląg-Tyrawa, Jerzy Starzyk, Dominika Januś
Klinika Endokrynologii Dzieci i Młodzieży Katedry Pediatrii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
Adres do korespondencji:
lek. med. Katarzyna Szeląg-Tyrawa, Klinika Endokrynologii Dzieci i Młodzieży Katedry Pediatrii CM UJ, Polsko-Amerykański
Instytut Pediatrii, ul. Wielicka 265, 30-663 Kraków, tel/fax: 0-12 658-10-05, e-mail: [email protected]
Słowa kluczowe: wrodzony przerost nadnerczy, niedobór 21-hydroksylazy, wzrost końcowy
Key words: congenital adrenal hyperplasia, 21-hydroxylase deficiency, height outcome
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Wstęp. Oceniono wzrost końcowy 43 pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy (wpn) spowodowanym
niedoborem 21-hydroksylazy, którzy ukończyli wzrastanie. Materiał i metody. Poddano analizie związek wzrastania
pacjentów w pierwszych latach życia z ich wzrostem końcowym. U 32 pacjentów z postacią klasyczną wpn z
utratą soli: 15 chłopców (grupa Ia) i 17 dziewcząt (grupa Ib), leczenie prowadzono od okresu niemowlęcego, a
u 11 chłopców z postacią klasyczną wpn bez utraty soli (grupa II) leczenie rozpoczęto średnio w 5,6 roku życia. U
wszystkich pacjentów oceniono wzrost końcowy (FH – final height), wzrost docelowy (TH – target height), niedobór
wzrostu końcowego (FH-TH SDS). Wyniki. Chłopcy leczeni od średnio 5,6 roku życia (grupa II) uzyskali niższy
wzrost końcowy (-1,77 SDS vs –1,57 SDS oraz –1,2 SDS), a także większy niedobór wzrostu (–1,91 SDS vs –1,25
SDS i –1,1 SDS) niż dzieci leczone od okresu niemowlęcego (NS). Stwierdzono mniejszą szybkość wzrastania
dziewczynek w porównaniu do chłopców w pierwszych czterech latach życia, co wyrażało się mniejszą długością ciała
dziewczynek w wieku 4 lat (–1,9 SDS vs –0,43 SDS, p < 0,01). Nie stwierdzono zależności pomiędzy wzrastaniem
dzieci w pierwszych latach życia a wzrostem końcowym oraz niedoborem wzrostu końcowego. Wnioski. 1. Wczesne
rozpoczęcie leczenia ma korzystny wpływ na wzrost końcowy zarówno chłopców, jak i dziewcząt. 2. Wydaje się, że
obserwowane w pierwszych latach leczenia zwolnienie wzrastania, zarówno u dziewczynek, jak i chłopców nie jest
głównym czynnikiem obniżającym wzrost końcowy. 3. Konieczne są dalsze badania celem modyfikacji leczenia dla
poprawy wzrostu końcowego chorych z wpn.
The authors evaluated final heights in 43 patients with congenital adrenal hyperplasia (CAH) resulting from 21hydroxylase deficiency. The analysis included the relationship between growth rate of children in the first years of
Vol. 3/2004, Nr 4(9)
43
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 3/2004;4(9):43-47
treatment with their final height. In 32 patients with classic salt-wasting CAH (15 boys – Group Ia and 17 girls
– Group Ib) treatment was carried out since the neonatal period, while in 11 boys with classic simple virilizing CAH
(Group II) the mean time of therapy onset was 5.6 years. In all the patients the evaluation included final height (FH),
target height (TH) and growth delay (FH-TH SDS). Results: In Group II, the patients showed a lower final height
(–1.77 SDS vs –1.57 SDS and –1.2 SDS), as well as a a higher growth delay (–1.91 SDS vs –1.25 SDS and –1.1 SDS)
in comparison to children treated since the neonatal period. Girls showed a lower growth rate in comparison to boys
over the first 4 years of life, what was expressed by a lower body length at 4 years of age (–1.9 SDS vs –0.43 SDS,
p < 0.01). No association was found between growth rate in the first years of life and final height and growth delay.
Conclusions: 1. Early therapy exerts a beneficial effect on final height in both boys and girls. 2. It seems that growth
decceleration observed in the first years of life in both girls and boys is not a major factor that decreases final height.
3. Further studies are necessary to modify therapy in order to improve final height in patients with CAH.
Wstęp
Wrodzony przerost nadnerczy (wpn) spowodowany niedoborem 21-hydroksylazy (21-OH)
jest autosomalnie recesywnie dziedziczonym
schorzeniem, którego przyczyną są różnorodne
mutacje genu 21B chromosomu 6p. 21-OH jest
enzymem odpowiedzialnym za syntezę glikokortykoidów w warstwie pasmowatej kory nadnerczy. Niedobór glikokortykoidów powoduje niedostateczne hamowanie pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego podwzgórza i przysadki z nadmiernym wydzielaniem ACTH. Nadmierne pobudzenie przez ACTH syntezy androgenów w nadnerczach jest przyczyną wirylizacji płodu żeńskiego i rzekomego przedczesnego pokwitania u
obu płci. W niedoborze 21 -OH u 3/4 chorych defekt dotyczy również syntezy aldosteronu w warstwie kłębkowatej nadnerczy i jest główną przyczyną tzw. zespołu utraty soli [1, 2]. Leczenie
w wpn spowodowanym niedoborem 21-OH polega na substytucji glikokortykoidów i mineralokortykoidów. Jednym z jego głównych celów
jest normalizacja tempa wzrastania i uzyskanie
wzrostu końcowego zgodnego lub zbliżonego do
prognozowanego wzrostu docelowego. Leczenie wymaga monitorowania polegającego na systematyczej ocenie auksologicznej i biochemicznej (stężenia 17-hydroksyprogesteronu, testosteronu i androstendionu w surowicy krwi oraz
17-ketosteroidów i pregnanów w moczu). Monitorowanie leczenia w okresie wczesnego dzieciństwa jest szczególnie trudne, a prawidłowa supresja hormonalna nie zawsze oznacza właściwe
wyrównanie metaboliczne. Uważa się, że stosowanie tym okresie wyższych dawek leków może
mieć niekorzystny wpływ na osiągnięcie wzrostu
końcowego u dzieci z wpn [3-6]. Celem naszej
pracy jest ocena wzrostu końcowego 43 pacjen44
tów z niedoborem 21-OH, z których 32 było leczonych od okresu niemowlęcego.
Materiał i metody
Badaniami objęto 43 pacjentów z niedoborem
21-hydroksylazy, którzy ukończyli wzrastanie. U
32 pacjentów z postacią klasyczną wpn z utratą
soli leczenie prowadzono od okresu niemowlęcego
(15 chłopców – grupa Ia i 17 dziewcząt – grupa Ib).
U 11 chłopców z postacią klasyczną wpn bez utraty soli leczenie rozpoczęto średnio w 5.6 roku życia
(grupa II). Wszyscy pacjenci leczeni byli w sposób
skojarzony (gliko- i mineralokortykoidami) przez
jednego lekarza w danym okresie leczenia, przy
stosowaniu jednolitych zasad dawkowania. Dawki
hydrokortyzonu w 1–2 roku życia wynosiły od 15
do 35 mg/m2, w 3–4 roku życia: 15–18 mg/m2, a
powyżej 4 roku życia średnio 15 mg/m2, dawki fludrokortyzonu (Cortineff) wynosiły od 50–100 ug/d.
W leczeniu uwzględniono przyjęte w ostatnich latach tendencje do zmniejszania dawek glikokortykoidów [7]. Protokół leczenia był też zgodny z wytycznymi konsensusu The Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and The European Society
for Paediatric Endocrinology [8].
U wszystkich pacjentów oceniono wzrost końcowy (FH – final height), wzrost docelowy (TH
– target height) oraz niedobór wzrostu końcowego (FH-TH). Wartości tych parametrów wyrażono w centymetrach oraz w odchyleniach standardowych. U pacjentów z grupy Ia i Ib oceniono średnie
odchylenie standardowe długości ciała w 0–2 i 3–4
roku życia (SDS-L 0-24 i SDS-L 25-48), średnie
przyrosty wzrostu w 3–4 roku życia (Δ SDS-L 2548) oraz średni wzrost w 48 miesiącu życia (SDS-L
48). Do analizy statystycznej zastosowano: test korelacji rang Spearmana, test U Manna-Whitneya
oraz test Wilcoxona.
Szeląg-Tyrawa K. i inni – Ocena wzrostu końcowego pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy...
Wyniki
W grupie chłopców leczonych od okresu niemowlęcego (grupa Ia) średnie odchylenie standardowe wzrostu (SDS-L 0-24) w pierwszych dwóch
latach życia wynosiło: –0,85 SDS, a w dwóch ko-
ło: –1,77 SDS (–3,8–0,5), a średni niedobór wzrostu
końcowego 10,3 cm (–4,5–18,2 cm), co odpowiadało –1,91 SDS (–3,4–0,73) (rys. 1, tab. I).
Chłopcy z wpn, u których leczenie rozpoczęto średnio około 5,6 roku życia (grupa II), uzyskali niższy wzrost końcowy oraz większy nie-
Tabela I. Dane auksologiczne pacjentów z wpn
Table I. Auxological data in CAH patients
GRUPA I a
GRUPA I b
GRUPA II
Liczba dzieci
15
17
11
SDS–L0–24
–0,85
–1,6
–
SDS–L25–48
–0,52*
–1,5*
p < 0,01
–
SDS–L 48
–0,43*
–1,9*
p < 0,01
–
Δ SDS–L 25–48
–0,02
–0,47
–
Wzrost końcowy
(cm)
167,8
(155,6–176,8)
155,4
(137,4–166)
164,2
(152,2–178)
Wzrost końcowy
(SDS)
–1,57
(–3,4–0,1)
–1,2
(–4,2–0,2)
–1,77
(–3,8–0,5)
Niedobór wzrostu końcowego
(cm)
6,1
(–5,3–15,5)
5,2
(–3,2–16,6)
10,3
(–4,5–18,2)
Niedobór wzrostu końcowego
(SDS)
–1,25
(–2,7–0,4)
–1,1
(–3,3–0,7)
–1,91
(–3,4–0,73)
lejnych latach : –0,52 SDS, co odpowiadało przyrostowi wzrostu: –0,02 SDS. Średni wzrost w 4 roku
życia wynosił: –0,43 SDS.
W grupie dziewczynek leczonych od okresu niemowlęcego (grupa Ib) średnie odchylenie standardowe wzrostu (SDS-L 0-24) w pierwszych dwóch
latach życia wynosiło: –1,6 SDS, a w dwóch kolejnych latach: –1,5 SDS, co odpowiadało przyrostowi
wzrostu: –0,47 SDS. Średni wzrost w 4 roku życia
wynosił: –1,9 SDS (tab. I).
W grupie Ia średni wzrost końcowy wynosił
167,8 cm (155,6–176,8 cm), co odpowiadało: –1,57
SDS (–3,4–0,1). Średni niedobór wzrostu końcowego wynosił 6,1 cm (–5,3–15,5 cm), co odpowiadało –1,25 SDS (–2,7–0,4). W grupie Ib średni wzrost
końcowy wynosił 155,4 cm (137,4–166 cm), co odpowiadało: –1,2 SDS (–4,6–0,2), a średni niedobór
wzrostu końcowego 5,2 cm (–3,2–16,6 cm), co odpowiadało: –1,1 SDS (–3,3–0,7). W grupie chłopców z wpn bez utraty soli średni wzrost końcowy
wynosił 164,2 cm (152,2–178 cm), co odpowiada-
dobór wzrostu końcowego niż dzieci leczone od
okresu niemowlęcego, jakkolwiek różnica ta nie
była istotna statystycznie. Stwierdzono mniejszą szybkość wzrastania dziewczynek w porównaniu do chłopców w pierwszych latach życia, co
wyrażało się znamiennie mniejszą długością ciała dziewczynek w wieku 4 lat (–1,9 SDS vs –0,43
SDS, p < 0,01). Nie stwierdzono zależności pomiędzy wzrastaniem dzieci w pierwszych latach
życia a wzrostem końcowym oraz niedoborem
wzrostu końcowego.
Dyskusja
Średni wzrost końcowy pacjentów we wszystkich badanych grupach wyniósł –1,51 SD, co odpowiadało średniemu niedoborowi wzrostu (THPAH) –1,42 SDS. Wyniki te są zbliżone do uzyskanych przez Eugster i Muirheada w dwóch badaniach wieloośrodkowych [9, 10]. Jakkolwiek
we wszystkich grupach wiekowych stosowano
45
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 3/2004;4(9):43-47
jednolite zasady dawkowania leków, to jednak
chłopcy z wpn późno rozpoczynający leczenie, i
tym samym leczeni o około 5,6 lat krócej od dzieci leczonych od okresu niemowlęcego, osiągnęli niższy wzrost końcowy oraz większy niedobór wzrostu końcowego. W obu grupach dzieci
leczonych od okresu niemowlęcego dawki hydrokortyzonu stosowane w pierwszych czterech latach były wyższe niż w latach późniejszych. Było
to prawdopodobnie przyczyną zwolnienia szybkości wzrastania leczonych dzieci w tym okresie.
Stwierdzono jednak, istotny statystycznie, większy niedobór wzrostu u dziewczynek niż u chłopców, co jest trudne do wytłumaczenia. Różnice
te nie miały jednak wpływu na wartość wzrostu
końcowego. Wydaje się więc, że obserwowane
w pierwszych latach leczenia zwolnienie wzrastania, opisywane także przez innych autorów [9,
11], nie jest głównym czynnikiem obniżającym
wzrost końcowy. Niższy wzrost końcowy i większy niedobór wzrostu końcowego u chłopców z
późno rozpoznanym wpn są natomiast najpewniej
wynikiem niekorzystnego oddziaływania androgenów na chrząstki wzrostowe i wiek kostny pacjentów przed okresem leczenia [9, 11]. W ocenie wpływu leczenia na wzrastanie pacjentów należy wziąć pod uwagę dużą różnorodność genotypowo-fenotypową u poszczególnych pacjentów
[12]. Wydaje się jednak, zgodnie z doniesieniami innych autorów, że do najważniejszych czynników mających wpływ na osiągnięcie prawidłowego wzrostu końcowego należą wczesne rozpoznanie choroby, dobra współpraca z chorym i
jego rodzicami w procesie leczenia
oraz systematyczna auksologiczna ocena jego wyników
[7, 9, 13-15]. Korzystny wpływ na osiągnięcie
wzrostu końcowego zgodnego z prognozowanym
wydaje się mieć leczenie rekombinowanym hormonem wzrostu (rhGH) lub leczenie skojarzone
rhGH i długodziałającym analogiem GnRH [3, 9,
16]. Obserwacje własne (dane nie publikowane)
wskazują na małą skuteczność leczenia samym
GnRH dla poprawy wzrastania pacjentów z wpn,
jakkolwiek w okresie dołączenia się GnRH-zależnego przedwczesnego pokwitania u leczonych
pacjentów jego stosowanie jest konieczne.
Rys. 1. Porównanie wzrostu końcowego (FH SDS) i docelowego
(TH SDS ) u poszczególnych pacjentów w grupach Ia, Ib, II.
Fig. 1. Comparision of final height (FH SDS) and target haight
(TH SDS) in patients of grups Ia, Ib, II.
46
Szeląg-Tyrawa K. i inni – Ocena wzrostu końcowego pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy...
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
Charmandari E., Matthews D., Johnston A. et al.: Serum Cortisol and 17-hydroxyprogesterone interrelation in classic 21hydroxylase deficiency: Is current replacement therapy satisfactory? J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2001:86, 4679–4685.
Starzyk J.: Przewlekłe zaburzenia rozwoju płciowego uwarunkowane genetycznie. [w:] Medycyna wieku młodzieńczego.
Klinika i postępowanie w chorobach przewlekłych. Red. Rybakowa M. Wydawnictwo Medyczne, Kraków 2001, 227–262.
New M.I.: Factors determining final height in congenital adrenal hyperplasia. J. Ped. Endocrinol. Metab., 2001:14, 933–937.
Gasparini N., Di Maio S., Salerno M.: Growth pattern during the first 36 months of life in congenital adrenal hyperplasia (21
hydroxylase deficiency). Horm. Res., 1997:47, 17–22.
Young M.C., Hughes I.A.: Response to treatment of congenital adrenal hyperplasia in infancy. Arch. Dis. Child., 1990:65,
441–444.
Pincus D.R., Kelnar C.J.H., Wallace A.M.: 17- hydroxyprogesterone rhythms and growth velocity in congenital adrenal
hyperplasia. J. Paediatr. Child. Health., 1993:29, 302–304.
Migeon C.J., Wisniewski A.B.: Congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Growth, development, and
therapeutic considerations. Endocrinol. Metabol. Clin. N. Amer., 2001:30 (1), 193–206.
Clayton P., Miller W., Oberfield S. et al.: Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from The Lawson Wilkins
pediatric Endocrine Society and The European Society for Paediatric Endocrinology. J. Clin. Endocrinol. Metabol., 2002:87
(9), 4048–4053.
Eugster E.A., Dimeglio L.A., Wright J.C. et al.: Height outcome in congenital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase
deficiency: a meta-analysis. J. Pediatr., 2001:138 (1), 26–32.
Muirhead S., Sellers E.A., Guyda H.: Indicators of adult height outcome in classical 21-hydroxylase deficiency congenital
adrenal hyperplasia. J. Pediatr., 2002:141 (2), 247–252.
Hargitai G., Solyom J., Battelino T. et al.: MEWPE-CAH Study Group. Growth patterns and final height in congenital adrenal
hyperplasia due to classical 21-hydroxylase deficiency. Results of a multicenter study. Horm. Res., 2001:55 (4), 161–171.
Morel Y., Miller W.L.: Clinical and molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency.
Arch. Dis. Child., 1990:65, 312–314.
Schwartz R.P.: Back to basics: early diagnosis and compliance improve final height outcome in congenital adrenal
hyperplasia. J. Pediatr., 2001:138 (1), 3–5.
Paganini C., Radetti G., Livieri C. et al.: Height, bone mineral density and bone markers in congenital adrenal hyperplasia.
Horm. Res., 2000:54 (4), 164–168.
Ercan O., Hatemi S., Kutlu E., Turan N.: Effect of treatment on growth in congenital adrenal hyperplasia. Ind. J. Ped., 2000:
67 (11), 783–789.
Quintos J.B., Vogiatzi M.G., Harbison M.D., New M.I.: Growth hormone therapy alone or in combination with gonadotropinreleasing hormone analog therapy to improve the height deficit in children with congenital adrenal hyperplasia. J. Clin.
Endocrinol. Metabol., 2001:86 (4), 1511–1517.
47