Biomedyczny przegląd naukowy. Tom 1

Transkrypt

Biomedyczny przegląd
naukowy. Tom 1
Biomedyczny przegląd
naukowy. Tom 1
Redakcja:
Mariola Janiszewska
Sylwia Bilska
Lublin 2016
Recenzenci:
















prof. dr hab. Joanna Górnicka-Kalinowska
prof. dr hab. inż. Andrzej Chwojnowski
prof. dr hab. Grzegorz Cieślar
prof. dr hab. Andrzej Gamian
dr hab. Leszek Bosek, prof. UW
dr Ilona Borzęcka
dr Agnieszka Kuźniar
dr Hanna Rekosz-Burlaga
dr Anna Pytlak
dr n. med. Ewa Chemperek
dr n. med. Alina Deluga
dr n. med. Edyta Gałęziowska
dr n. med. Katarzyna Kocka
dr n. med. Marta Łuczyk
dr n. med. Robert Łuczyk
dr n. med. Dorota Żołnierczuk-Kieliszek
Wszystkie opublikowane rozdziały otrzymały pozytywne recenzje.
Skład i łamanie:
Ilona Żuchowska
Projekt okładki:
Marcin Szklarczyk
© Copyright by Wydawnictwo Naukowe TYGIEL sp. z o. o.
ISBN 978-83-65598-08-0
Wydawca:
Wydawnictwo Naukowe TYGIEL sp. z o. o.
ul. Głowackiego 35/341, 20-060 Lublin
www.wydawnictwo-tygiel.pl
Spis treści
Agnieszka Drzał, Martyna Elas
Biomarkery stresu oksydacyjnego ...................................................................... 7
Dominik Langer
Właściwości przeciwnowotworowe kwasu glicyretynowego i jego
pochodnych ....................................................................................................... 30
Natalia Dereń, Joanna Woźniak, Edyta Simińska
Naprotechnologia jako metoda oceny płodności .............................................. 42
Agnieszka Przybysz, Agnieszka Gadomska-Gajadhur, Paweł Ruśkowski
Systemy leków o kontrolowanym czasie uwalniania ...................................... 62
Véronique Petit, Aleksandra Marzęda, Joanna Szkatuła, Konrad Rejdak
Nowe perspektywy w leczeniu choroby Alzheimera ...................................... 73
Urszula Bojakowska, Paweł Kalinowski, Marta Kowalska, Ewelina Kozłowska
Cukrzyca – klasyfikacja, patogeneza i obraz kliniczny choroby..................... 87
Paulina Pruszkowska-Przybylska, Piotr Wróblewski
Epigenetyczne spojrzenie na patogenezę cukrzycy typu 1.............................. 96
Piotr Wróblewski, Paulina Pruszkowska-Przybylska
Krążące mikroRNA w cukrzycy typu 1 ......................................................... 107
Powikłania cukrzycy – przegląd literatury cz. I.............................................. 120
Powikłania cukrzycy – przegląd literatury cz. II ............................................ 132
Angelika Dobrowolska, Dariusz Baranowski, Robert Karpiński,
Konrad Rejdak
Retrospektywna analiza modyfikowalnych czynników ryzyka
niedokrwiennego udaru mózgu....................................................................... 145
Marta Nowak
Normy rozwoju fizycznego dla chłopców i dziewcząt wiejskich z regionu
Podkarpacia ..................................................................................................... 159
Anna Brudniak-Drąg
Zaburzenia integracji sensorycznej u dzieci w wieku przedszkolnym.......... 187
Danuta Smoląg
Aktywność w środowisku wodnym jako element wspomagania rozwoju
psychomotorycznego niemowląt i dzieci w wieku poniemowlęcym............ 204
Adrianna Krupa, Maciej Grad, Anna Semczuk-Sikora
Ocena wiedzy i częstości stosowania szczepień ochronnych u kobiet
ciężarnych ........................................................................................................ 220
Maciej Grad, Adrianna Krupa1, Anna Semczuk-Sikora
Ocena wiedzy kobiet ciężarnych na temat suplementacji mineralnowitaminowej w okresie ciąży .......................................................................... 230
Izabella Machaj
Wiedza na temat resuscytacji krążeniowo-oddechowej wśród pracowników
Huty Stalowa Wola ......................................................................................... 241
Barbara Krzyżewska
Prawne i etyczne aspekty terapii genowej ...................................................... 270
Edyta Simińska, Joanna Woźniak, Natalia Dereń
Opieka nad pacjentami 65+ w różnych typach placówek medycznych
– aspekty ekonomiczne ................................................................................... 285
Katarzyna Brukało
Analiza porównawcza w polityce zdrowotnej ................................................ 293
Ewa Brągoszewska, Michał Kowalski, Józef Pastuszka
Narażenie ludzi na aerozol bakteryjny występujący w powietrzu
atmosferycznym Gliwic w okresie wiosennym.............................................. 305
Joanna Banasiewicz, Klaudia Komendacka, Kamil Wachol
Bakterie symbiotyczne wiążące azot .............................................................. 315
Indeks autorów ................................................................................................ 325
Agnieszka Drzał1, Martyna Elas2
Biomarkery stresu oksydacyjnego
1. Wprowadzenie
Reaktywne formy tlenu (RFT) i azotu (RFA) są naturalnymi produktami
tlenowego metabolizmu komórek i w fizjologicznych stężeniach pełnią
ważną rolę w procesach takich jak: eliminacja drobnoustrojów, podziały
komórkowe, aktywacja czynników transkrypcyjnych, czy regulacja
poziomu wapnia [1†4]. Nadmierne ich wytwarzanie lub obniżenie
wydajności systemu przeciwutleniającego może prowadzić jednak do
nieodwracalnych i odwracalnych chemicznych modyfikacji składników
komórkowych, wyczerpania puli reduktorów oraz zakłóceń w sygnalizacji
redoks [5, 6]. Takie przesunięcie równowagi na korzyść utleniaczy
definiowane jest jako stres oksydacyjny. Jest on blisko związany z tzw.
stanem redoks, czyli możliwościami bioredukcyjnymi systemu – silny stres
oksydacyjny skutkuje większym przesunięciem stanu redoks w stronę
utlenienia [7].
Stres oksydacyjny odgrywa kluczą rolę w wielu stanach patologicznych
m.in. w chorobach serca, nowotworach, cukrzycy czy zatruciach. Z tego
powodu opracowany został szereg metod pozwalających na zmierzenie
poziomu i natury stresu oksydacyjnego. Informacje te pomagają
w odpowiedzi na pytania dotyczące mechanizmu i roli reaktywnych form
tlenu w tych chorobach oraz umożliwiają monitorowanie skuteczności
terapii przeciwutleniających. Dogłębne poznanie biologii procesów redoks
w tkankach przyczyniło się do powstania bardziej specyficznych i czułych
narzędzi do pomiaru występujących często w niskich stężeniach markerów
stresu oksydacyjnego [8]. Z diagnostycznego punktu widzenia największe
nadzieje pokłada się w biomarkerach, których pomiar możliwy jest
z materiałów takich jak krew, osocze, surowica czy bioptat, dzięki czemu
z łatwością i minimalną inwazyjnością mogą być one monitorowane
u pacjentów w trakcie przebiegu choroby. Spośród dostępnych metod
najczęściej wykorzystywany jest pośredni pomiar modyfikacji składników
komórkowych wywołanych przez RFT i RFA, m.in. uszkodzeń DNA/RNA,
peroksydacji lipidów czy utleniania lub nitracji aminokwasów [9]. Możliwa
1
[email protected], Zakład Biofizyki, Wydział Biochemii, Biofizyki
i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński
2
[email protected], Zakład Biofizyki, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii,
Uniwersytet Jagielloński
7
jest także analiza systemu przeciwutleniającego –katalazy, dysmutazy
ponadtlenkowej (SOD), glutationu, tioredoksyny (Trx), peroksyredoksyn
(Prxs) czy czynnika transkrypcyjnego Nrf2 – głównego regulatora komórkowej homeostazy redoks [10]. Ostatnią grupą opisaną poniżej są markery
generacji reaktywnych form tlenu, takie jak oksydaza ksantynowa czy
mieloperoksydaza.
Celem niniejszego artykułu jest przedstawienie obecnego stanu wiedzy
dotyczącej biomarkerów stresu oksydacyjnego wykorzystywanych w klinice
i badaniach biomedycznych.
2. Modyfikacje wywołane przez RFT
Biomarkery stresu oksydacyjnego należące do tej grupy są dowodami
bezpośredniego chemicznego wpływu reaktywnych form tlenu na składniki
biologiczne komórki. W kategorii tej znajdują się także modyfikacje
wywołane reaktywnymi formami azotu takimi jak •NO czy ONOO͞͞͞ -.
Związki te w dużych stężeniach prowadzą do stresu nitrozacyjnego i modyfikacji składników komórkowych, spośród których najczęściej wykorzystywaną w diagnostyce jest nitracja tyrozyny.
2.1. Uszkodzenia DNA/RNA
Oddziaływanie reaktywnych form tlenu z DNA prowadzi do powstawania
różnego rodzaju uszkodzeń oksydacyjnych, m.in. tworzenia adduktów
(dipirymidynowe addukty adeniny i guaniny), pęknięć nici DNA czy utleniania
pojedynczych zasad azotowych (glikol tyminy, 8-oksoguanina) [11, 12]. Ze
względu na ograniczone możliwości naprawcze i bliskość łańcucha
oddechowego mitochondrialny DNA jest w szczególności narażony na tego
typu uszkodzenia [13]. Główną RFT zaangażowaną w te reakcje jest rodnik
hydroksylowy, który może powodować uszkodzenia na poziomie zarówno
zasad azotowych, deoksyrybozy jak i wiązań fosfodiestrowych, co może
skutkować tworzeniem wiązań DNA-białko [14]. Z klinicznego punktu
widzenia to produkty utleniania guaniny są najbardziej obiecującymi
markerami stresu oksydacyjnego. Utlenione nukleotydy są wydalane
z moczem, a ich pomiar może być rozumiany jako miara uogólnionego stresu
oksydacyjnego. Tego typu analizy pozwoliły na przewidywanie rozwoju
chorób [15], a wysokie stężenie 8-oksoguaniny w moczu jest związane
z ryzykiem zachorowania na nowotwory płuc i piersi [16, 17].
Utlenianie RNA, z głównym biomarkerem tego procesu 8-okso-2‟deoksyguanozyną (8oxoGuo), również odgrywa znaczącą rolę w homeostazie
komórki. Tego typu uszkodzenia mogą prowadzić do powstawania
zmutowanych/skróconych, a co za tym idzie niefunkcjonalnych, białek oraz
blokady mikrosomalnej [18†20]. Podwyższony poziom 8oxoGuo został
8
skorelowany z występowaniem komplikacji przy cukrzycy typu II oraz
rozwojem nowotworów piersi u kobiet chorujących na ten typ cukrzycy [15].
Modyfikacje DNA/RNA wywołane reaktywnymi formami tlenu wpływają
na działanie układów biologicznych na wielu różnych płaszczyznach,
dlategodopiero po poznaniu mechanizmów leżących u podstaw badanego
schorzenia możliwa jest ocena zdolności predykcyjnych wynikających
z poziomu tych biomarkerów stresu oksydacyjnego.
2.2. Peroksydacja lipidów
Produkty utleniania lipidów należą do grupy najczęściej używanych
biomakerów stresu oksydacyjnego [21]. Na proces peroksydacji narażone
są głownie wielonienasycone kwasy tłuszczowe, w szczególności kwas
linolenowy i arachidonowy (AA), które stanowią część fosfolipidów
budujących błony biologiczne. Peroksydacja lipidów prowadzi do
naruszenia integralności błon, zmian w ich płynności i transporcie jonów
oraz szeregu zmian w metabolizmie komórki [22, 23]. W przypadku błon
mitochondrialnych peroksydacja może prowadzić do powstawania
dodatkowych RFT i dalszych zaburzeń.
Proces peroksydacji lipidów składa się z trzech etapów: inicjacji,
propagacji i terminacji (reakcje 1-3). Reaktywne formy tlenu, głównie
rodniki hydroksylowe i peroksylowe (LOO•), inicjują wolnorodnikową
autokatalityczną reakcję łańcuchową, której pierwotnymi produktami są
wodoronadtlenki lipidów.
Inicjacja: LH  R   L  RH
(1)
Propagacja: L  O2  LOO 
(2a)
LOO   LH  LOOH  L
(2b)
Terminacja: L  L  L  L
(3a)
LOO   L  L  O  LOH
(3b)
LOO   LOO   L  O  LOH  O2
(3c)
W obecności metali przejściowych może dojść do powstania
z wodoronadtlenków lipidów rodników peroksylowych i alkoksylowych
(LO•) (reakcje 4 i 5), które po odpowiednio cyklizacji i redukcji oraz
rozpadzie tworzą reaktywne aldehydy i węglowodory. Te końcowe
produkty peroksydacji lipidów uczestniczą w wielu reakcjach biologicznych oraz szlakach sygnałowych, a ze względu na swoją wysoką
9
reaktywność prowadzą do utworzenia końcowych produktów zaawansowanego utleniania lipidów – adduktów Michaela, aldehydów i białek [24, 25].
LOOH  Fe 3  LOO   Fe 2  H 
(4)
LOOH  Fe 2  LO   Fe 3  OH
(5)
Najczęściej wykorzystywanymi markerami utleniania lipidów są trans-4hydroksy-2-nonenal (4-HNE) i dialdehyd malonowy (MDA). Pomimo
swojego szerokiego zastosowania ich detekcja często wiąże się z wieloma
problemami metodycznymi. Należą do nich m.in. związanie tych cząsteczek
z białkami czy innymi makromolekułami, przez co konieczne jest ich
uwolnienie przed pomiarem oraz warunki, w jakich prowadzi się detekcję,
które powodują dodatkowe tworzenie się badanych produktów (w przypadku
oznaczania TBARS –substancji reagujących z kwasem tiobarbiturowym)
[25†27].Często konieczne jest także wykorzystanie skomplikowanej
preparatyki próbki przed pomiarem [28]. Najlepszą specyficzność wykazują
monoklonalne przeciwciała przeciwko adduktom 4-HNE i histydyny, które
pozwalają na badania immunohistochemiczne (pokazujące dwuwymiarowe
rozmieszczenie peroksydacji lipidów w pobranej tkance) czy testy ELISA na
homogenatach tkankowych lub osoczu [21, 26]. Podwyższony poziom MDA
został skorelowany z takimi schorzeniami jak choroba Parkinsona [29], czy
stwardnienie zanikowe boczne [30]. Stężenie 4-HNE w tkance powiązano
natomiast ze złośliwością glejaków [31] oraz momentem rozwinięcia się
otosklerozy [32].
Kolejną grupą biomarkerów peroksydacji lipidów są F2-izoprostany (F2iPs) –związki o budowie zbliżonej do prostaglandyny F2, powstające w wyniku
nieenzymatycznej rearanżacji produktów niezależnego od cyklooksygenazy
utleniania kwasu arachidonowego – H2-izoprostanów. Ze względu na ich dużą
stabilność i wysoką czułość na zmiany stężenia RFT, związki te uważane są za
najbardziej niezawodne markery stresu oksydacyjnego [33, 34]. F2-iPs
powstają w cząsteczkach fosfolipidów, a następnie na skutek działania
fosfolipazy A2 są uwalniane do osocza, gdzie występują w formie wolnej [35].
Pomimo szerokiego wykorzystania nadal istnieje problem wyboru najlepszej
metody ich ilościowego pomiaru. Z jednej strony mamy kosztowne, ale
najbardziej wiarygodne techniki, jak chromatografia gazowo-cieczowa
z detektorem masowym (GLC-MS), z drugiej natomiast tanie i łatwe do
zastosowania klinicznego techniki immunologiczne. Niestety znaleźć można
doniesienia, że wyniki z tych dwóch technik nie korelują ze sobą, dlatego do
analizy poziomu tego biomarkera zmierzonych technikami immunologicznymi
należy podchodzić bardzo ostrożnie [36]. Nie zmienia to faktu, że
10
podwyższony poziom F2-iPs został powiązany ze zwiększonym ryzykiem
zachorowania na nowotwór wątroby i nowotwór płuc u mężczyzn [37, 38].
Rearanżacja produktów utleniania kwasu arachidonowego, oprócz F2izoprostanów, prowadzi też do powstania bardzo reaktywnych γketoaldehydów – izolewuglandyn (iLG). Ze względu na swoją reaktywność
szybko i nieodwracalnie reagują one z aminami w komórce (np. resztami
lizyny czy fosfatydyloetanoloaminą), dlatego możliwa jest jedynie detekcja
adduktówi LG [39,40]. Podwyższony poziom adduktów izolewuglandynybiałko został znaleziony w hipokampie chorych na chorobę Alzheimera
[41] oraz w sercu, aorcie i komórkach dendrytycznych w trakcie nadciśnienia [42]. Stężenie adduktów izolewuglandyny-fosfatydyloetanoloamina podwyższone jest natomiast w osoczu pacjentów chorych na
zwyrodnienie plamki żółtej [43]. Do tej pory nie ma badań pokazujących
predykcyjne możliwości tego biomarkera w kontekście stopnia czy
momentu rozwinięcia się choroby. Związki te jednak w przeciwieństwie do
innych, wyżej opisanych markerów stresu oksydacyjnego wydają się
bezpośrednio brać udział w procesach patologicznych. Poprzez indukcję
sygnalizacji zapalnej i śmierci komórkowej oraz inhibicję funkcji kanałów
jonowych [44†46]przyczyniają się do rozwoju takich procesów chorobowych jak stan zapalny, arytmia, neurodegeneracja, miażdżyca czy
nadciśnienie [47, 48]. Ich znacząca rola w tych chorobach wskazuje, że
mogą one potencjalnie być użyte do identyfikacji szczególnie narażonych
pacjentów oraz monitorowania skuteczności terapii mających na celu
zmniejszenie stężenia iLG w organizmie.
2.3. Modyfikacje aminokwasów i białek
Głównymi RFT zaangażowanymi w modyfikacje oksydacyjne białek są
nadtlenek wodoru (H2O2), anionorodnik ponadtlenkowy (O2•-) i w szczególności rodnik hydroksylowy (OH•). Powstające pod ich wpływem rodniki
alkilowe, alkilonadtlenkowe i alkoksylowe prócz modyfikacji aminokwasów,
mogą prowadzić do rozerwania czy powstania wiązań krzyżowych w obrębie
tego samego lub różnych łańcuchów polipeptydowych. Prowadzi to do
zaburzeń w strukturze i funkcji białek [49, 50]. Ze względu na tworzące się
z nich oporne na degradacje agregaty, utlenione białka akumulują się
w komórce i upośledzają jej funkcjonowanie [51].
Na działanie reaktywnych form tlenu najbardziej narażone są aminokwasy
siarkowe (cysteina, metionina) i aromatyczne (szczególnie tyrozyna i tryptofan). Modyfikacje powstające w resztach cysteiny (mostki disiarczkowe)
i metioniny (sulfotlenki metioniny) jako jedyne mogą zostać w komórce
naprawione przez swoiste reduktazy [52].
11
Najbardziej powszechnym markerem oksydacyjnych modyfikacji białek
są pochodne karbonylowe. Powstają one w wyniku utleniania aminokwasów z wolną grupą aminową, amidową i hydroksylową oraz proliny,
której pierścień pod wpływem oksydacji ulega rozerwaniu. Wywołane
utlenianiem przerwanie łańcucha polipeptydowego, wiązanie aldehydowych produktów peroksydacji lipidów do reszt lizyny, cysteiny czy
histydyny (z wytworzeniem produktów końcowych zaawansowanej
lipoksydacji, ALE) oraz reakcje glikoksydacji między lizyną i argininą
a cukrami nieredukującymi (z wytworzeniem produktów końcowych
zaawansowanej glikacji, AGE) także prowadzą do wytworzenia pochodnych karbonylowych [53]. Substancje te mogą powstawać poprzez kilka
różnych mechanizmów, dlatego zazwyczaj występują w tkankach
w wyższym stężeniu niż inne biomarkery stresu oksydacyjnego [54].
Pomiar pochodnych karbonylowych zwykle przeprowadzany jest po
uprzedniej derywatyzacji 2,4-dinitrofenylohydrazyną (DNPH) [55].
Powstały addukt może być wykrywany spektrofotometrycznie, przy użyciu
przeciwciał przeciwko DNP (2,4-dinitrofenol) lub wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Podwyższony poziom pochodnych karbonylowych został skorelowany m.in. z chorobami neurodegener-acyjnymi
[56], czy starzeniem [57]. Modyfikacje oksydacyjne białek mogą być także
wykrywane bezpośrednio poprzez pomiar heterogennej i licznej rodziny
AGE, spośród których najbardziej znaczące to karboksymetylowalina,
karboksymetylolizyna i pentozydyna. Związki te zostały powiązane
z takimi schorzeniami jak choroba Alzheimera [58] czy otyłość [59]. Ich
detekcja może być przeprowadzona z użyciem szeregu metod– od tych
wykorzystujących specyficzne przeciwciała, poprzez spektrofluorymetrię
wykorzystującą ich właściwości autofluorescencyjne, aż po HPLC czy
spektrometrię masową. Akumulacja AGE w skórze została np. połączona
z procesem starzenia [60]. Podwyższony poziom AGE występuje także
u kobiet z syndromem policystycznych jajników [61], natomiast
zwiększoną autofluorescencję skorelowano z przewlekłą chorobą nerek
u dzieci oraz czasem trwania terapii dializami u tych samych pacjentów
[62]. Jak widać, pochodne karbonylowe i AGE są związane z zarówno
stopniem, jak i rezultatami leczenia szeregu schorzeń.
Modyfikacje siarkowych aminokwasów, cysteiny i metioniny, stanowią
kolejną grupę markerów oksydacyjnych modyfikacji białek. Jedną z prób
badania tych zmian był pomiar wolnej cystyny, dwusiarczku cysteiny,
w osoczu pacjentów z chorobami układu krążenia, który jednak skutkował
niejednorodnymi wynikami [63, 64]. Inną modyfikacją należącą do tej
grupy biomarkerów jest tworzenie mieszanych dwusiarczków z glutationem (glutationylacja). Proces ten, będąc procesem odwracalnym,
powszechnie uważany jest za mechanizm antyoksydacyjny chroniący grupy
12
–SH aminokwasów przed nieodwracalnym utlenieniem do kwasów
sulfinowych i sulfonowych [65]. Ze względu na wysokie stężenie
glutationu w cytoplazmie i zredukowaną formę cystein w większości
wewnątrzkomórkowych białek (w przeciwieństwie do białek zewnątrzkomórkowych z cysteinami zaangażowanymi w wiązania dwusiarczkowe)
proces ten zachodzi głównie wewnątrz komórki. Głównym białkiem,
którego glutationylacja wykorzystywana jest jako biomarker stresu
oksydacyjnego, jest hemoglobina. Jej glutationylowana forma wykorzystana
została w diagnostyce takich schorzeń jak cukrzyca, przewlekła niewydolność
nerek czy hiperlipidemia [66]. O ile w cytoplazmie dominuje glutationylacja,
to w płynach ustrojowych przeważa cysteinylacja (tworzenie dwusiarczków
z związanej w łańcuch polipeptydowy i wolnej cysteiny). Wzrost stężenia
cysteinylowanej albuminy w osoczu został skorelowany m.in. z przewlekłymi
chorobami wątroby czy nerek [67].Wykorzystanie tioli jako markerów stresu
oksydacyjnego wiąże się jednak z wieloma trudnościami technicznymi,
spośród których najważniejsze to ich głownie wewnątrzkomórkowe
występowanie oraz niestabilność wymagająca wykorzystania środków
alkilujących w celu zapobiegania ich dalszych przemian redoks. Sulfotlenki
metioniny, które są łatwymi w pomiarze i bardziej stabilnymi od innych
produktów utleniania tiolibiomarkerami stresu oksydacyjnego, także znalazły
zastosowanie w identyfikacji wzmożonej aktywności RFT. Ich wyższe
stężenie, przyczyniające się do rozwoju rozedmy płuc, znaleziono u palaczy
[68]. W osoczu i w lipoproteinie wysokiej gęstości (HDL) ich wyższa
koncentracja towarzyszy sepsie [69] i cukrzycy [70].
Oprócz reaktywnych form tlenu, również reaktywne formy azotu mogą
prowadzić do utleniania składników białek, a co za tym idzie również
tworzenia wiązań krzyżowych, grup karbonylowych i rozerwania łańcucha
polipeptydowego [71]. Najbardziej narażone na ich działanie są, podobnie jak
w przypadku RFT, cysteina, metionina, tryptofan i tyrozyna. Nitracja tyrozyny
jest najczęściej wykorzystywanym biomarkerem modyfikacji aminokwasów
przez RFA i jest często opisywana jako stabilny marker stresu
oksydacyjnego/nitrozacyjnego w chorobach zapalnych [72]. Produktem tego
procesu jest nitrotyrozyna (Tyr-NO2), która może występować zarówno
w postaci wolnej jak i związana w łańcuchu polipeptydowym. Podwyższone
stężenie Tyr-NO2 koreluje z występowaniem takich schorzeń jak miażdżyca
[73], nadciśnienie płucne [74] czy zwyrodnieniowa choroba stawów [75].
Dodatkowo stężenie tego biomarkera jest związane z prognozą w przypadku
pacjentów z sepsą oraz stadium reumatoidalnego zapalenia stawów. Redukcję
stężenia Tyr-NO2 w osoczu wykryto po zastosowaniu leczenia rosuvastatyną
u pacjentów z chorobą wieńcową, statynami u chorych na hipercholesterolemię
[76] czy po stosowaniu bezglutenowej diety przy celiakii [77]. Jak widać,
stężenie Tyr-NO2 zostało skorelowane ze stopniem zaawansowania wielu
13
schorzeń,a jego spadek odnotowano po skutecznym leczeniu. Dodatkowo
wydaje się, że modyfikacje istniejących wewnątrz- czy zewnątrzkomórkowych białek występują szybciej i dają większe możliwości
w kontekście monitorowania nowych terapii celujących w reaktywne formy
tlenu niż istniejące markery stanu zapalnego, np. białka C-reaktywnego,
którego zmiany stężenia opóźnione są o kilka godzin ze względu na jego
syntezę zachodzącą w wątrobie.
3. Markery układu przeciwutleniającego
W komórkach istnieje szereg mechanizmów chroniących przed
szkodliwym działaniem reaktywnych form tlenu. Stres oksydacyjny może
wynikać zarówno z nadmiernej produkcji RFT, jak i zaburzeń w układzie
przeciwutleniającym. Na układ ten składa się wiele białek i małocząsteczkowych antyoksydantów, które budują trzy systemy obrony [78]:
1) pierwszą linię obrony przeciwdziałającą powstawaniu RFT do której
należą takie enzymy jak katalaza, dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) czy
peroksydaza glutationowa; 2) druga linia obrony przerywająca łańcuchowe
reakcje wolnorodnikowe na którą składają się głównie przeciwutleniacze
małocząsteczkowe; 3) trzecia linia obrony mająca na celu naprawę
powstałych w wyniku działania RFT uszkodzeń do której należą m.in.
enzymy o aktywności oksydoreduktaz. Ważną rolę w obronie antyoksydacyjnej pełni też czynnik transkrypcyjny Nrf2 (nuclearerythroid 2-related
factor), który jest głównym regulatorem odpowiedzi na stres oksydacyjny.
W warunkach stresowych jego szlak sygnałowy jest aktywowany w celu
zwiększenia ekspresji enzymów przeciwutleniających i przywrócenia
homeostazy redoks [79]. Czynnik ten może być więc używany jako
wskaźnik nadmiernej produkcji reaktywnych form tlenu przewyższającej
możliwości systemu przeciwutleniającego.
Pierwszą grupą enzymów antyoksydacyjnych, których aktywność
uznawana jest za biomarker stresu oksydacyjnego jest katalaza, SOD
i peroksydaza glutationowa. Katalaza jest hemoproteiną zlokalizowaną
w peroksysomach, która przeprowadza rozkład nadtlenku wodoru do wody
i tlenu. Jej obniżoną aktywność znaleziono u chorych na nefropatię
cukrzycową [80] czyzwłóknienie płuc [81]. Poziom katalazy skorelowano
także z komplikacjami u cukrzyków [82], a jej podwyższona aktywność
występuje w hipokampie i ciele migdałowatym u pacjentów z chorobą
Alzheimera [83]. Dysmutaza ponadtlenkowa jest metaloenzymem
katalizującym rozkład anionorodnika ponadtlenkowego do nadtlenku
wodoru i tlenu cząsteczkowego. Występuje ona w trzech izoformach:
dwóch wewnątrzkomórkowych – SOD-1 (Cu/Zn-SOD) w cytoplazmie
i SOD-2 (Mn-SOD) w macierzy mitochondrialnej oraz jednej zewnątrz-
14
komórkowej – SOD-3 (EC-SOD) również zawierającej miedź i cynk. Jej
obniżoną aktywność wykryto w chorobach takich jak marskość, zapalenie
wątroby [84,85], kamica nerkowa [86], czy migrena [87]. Ostatnim
enzymem z tej grupy jest peroksydaza glutationowa-selenoenzym biorący
udział w redukcji nadtlenku wodoru do wody. Przekształca on przy tym
zredukowany glutation w jego postać utlenioną, czyli w dwusiarczek
glutationu (GSSG). Aktywność peroksydazy glutationowej obniżona jest
u pacjentów chorych cierpiących na sepsę [88], choroby spektrum
autystycznego [89], remitująco-nawracające stwardnienie rozsiane [90] czy
płaskonabłonkowy rak płuc [91].
Ważnym komponentem układu przeciwutleniającego jest glutation
(GSH)-tripeptyd zbudowany z kwasu glutaminowego, cysteiny i glicyny.
Zmiata on reaktywne formy tlenu z wytworzeniem dwusiarczku glutationu
(GSSG). Reakcja ta jest odwracalna – reduktaza glutationowa i NADPH
redukuje GSSG do dwóch cząsteczek glutationu. W warunkach stresu
oksydacyjnego dochodzi do obniżenia stężenia GSH, albo inaczej stosunku
stężeń GSH/GSSG [92]. Zmniejszenie się jego koncentracji może jednak
wynikać także z niedoboru cysteiny, prekursora glutationu, dlatego
kwestionuje się jego użyteczność jako biomarkera stresu oksydacyjnego
[93]. Pomimo tych zastrzeżeń wiele badań pokazuje spadek stężenia
glutationu w schorzeniach o udowodnionym związku ze stresem
oksydacyjnym m.in. chorobach spektrum autystycznego [90], syndromie
policystycznych jajników [94] i innych [95]. Ze względu na o wiele niższy
stosunek GSH/GSSG w osoczu (~3) niż w komórkach (>30) [96] wskazany
jest pomiar glutationu w komórkach [97].
Kolejną grupą biomarkerów stresu oksydacyjnego należących do układu
przeciwutleniającego są enzymy o aktywności oksydoreduktaz. Spośród
wielu przedstawicieli tej grupy szczególną uwagę przykłada się do dwóch:
tioredoksyny i peroksyredoksyn. Tioredoksyna jest białkiem którego
główną funkcją jest utrzymywanie tioli w stanie zredukowanym. Choć nie
można wykluczyć, że wzrost stężenia tego enzymu jest wywoływany także
innymi procesami, to ze względu na udowodnioną inhibicję jej wydzielania
po podaniu antyoksydantów in vitro [98] wydaje się, że jest ona
indukowana przez stres oksydacyjny. Jej stężenie jest podniesione
w osoczu chorych na nowotwory [99], reumatoidalne zapalenie stawów
[100], AIDS [101], gdzie jest negatywnie skorelowane z przeżyciem oraz
w surowicy pacjentów z niedokrwiennym udarem mózgu [102]. Peroksyredoksyny (Prx) to rodzina białek, które rozkładają wodoronadtlenki, takie
jak nadtlenek wodoru, nadtlenki organiczne, wodoronadtlenki białek
i peptydów oraz nadtlenoazotyn, do wody [103, 104]. U ssaków występuje
sześć izoform tego enzymu: Prx1, 2 i 6 w cytoplazmie, Prx 3 w macierzy
mitochondrialnej, Prx 4 w retikulum endoplazmatycznymi Prx 5 w mito15
chondriach, peroksysomach i cytoplazmie. Enzymy te są bardzo liczne
(nawet 1% wszystkich białek w niektórych organizmach i typach komórek)
i wykazują wysoką reaktywność – uważa się, że 90% nadtlenku wodoru
wytworzonego w mitochondriach reaguje właśnie z peroksyredoksynami
[105]. Rola peroksyredoksyn w obronie antyoksydacyjnej jest jednak
bardziej złożona niż tylko usuwanie wodoronadtlenków. Mogą one z łatwością
zostać inaktywowane przez swoje substraty, co ogranicza ich możliwości
przeciwutleniające [106]. Za redukcję peroksyredoksyn odpowiada system
tioredoksyny, na który składają się tioredoksyna i reduktaza tioredoksyny.
Występują one jednak w o wiele niższym stężeniu niż Prx. Wszystkie te
czynniki składają się na duży potencjał Prx jako biomarkerów stresu
oksydacyjnego. Podwyższone stężenie utlenionej formy Prx 6 w płynie
mózgowo-rdzeniowym został skorelowany z prognozami dla pacjentów
z urazami mózgu [107], natomiast odpowiednio stężenie Prx 2 i Prx4
w surowicy zwiększone jest u pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie
stawów [108] i cukrzycę [109].
Czynnik transkrypcyjny Nrf2 jest szeroko opisanym biomarkerem stresu
oksydacyjnego z możliwościami prognostycznymi w wielu typach nowotworów m.in. piersi [110], jelita grubego [111] czy płuc [112]. Jego
wysokie stężenie można znaleźć w biopsjach złośliwych nowotworów
o wysokim tempie proliferacji i oporności na terapie przeciwnowotworowe.
Wynika to głównie z mutacji w genie Nrf2 i jego represora Kaep1 [113]
oraz działania onkogenów takich jak Kras [114] czy utratyfunkcji genu
supresorowego Pten [115]. Do obniżenia aktywności Nrf2 dochodzi pod
wpływem wieku [116], a także w chorobach neurodegeneracyjnych [117].
4. Markery wytwarzania RFT
Ostatnią grupą biomarkerów stresu oksydacyjnego są enzymy zaangażowane w generowanie reaktywnych form tlenu. Ze względu na kliniczne
zastosowanie szczególnie warte uwagi są mieloperoksydaza (MPO)
i oksydaza ksantynowa (XO). Oprócz obecności w komórkach można
znaleźć je także we krwi, gdzie ich podwyższone występowanie może
wskazywać na stres oksydacyjny. Z uwagi na wpływ wielu czynników na
stężenie i aktywność tych enzymów (m.in. dostępności ich substratów)
w niektórych przypadkach lepszymi indykatorami produkcji RFT są
produkty ich przemian czy ich metabolity.
Mieloperoksydaza jest enzymem należącym do peroksydaz, który
katalizuje reakcje między nadtlenkiem wodoru i jonami chlorkowymi
prowadzące do powstania kwasu podchlorawego – związku o silnych
właściwościach przeciwwirusowych i bakteriobójczych. Występuje ona
w ziarnistościach granulocytów obojętnochłonnych i odgrywa ważną rolę
16
we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Enzym ten przyczynia się
także do wielu schorzeń o podłożu zapalnym m.in. miażdżycy [118], czy
chorób neurodegeneracyjnych [119] i uważany jest za marker stanu
zapalnego [120]. Jego podwyższone stężenie w osoczu i surowicy
występuje we wszelkiego rodzaju schorzeniach układu krążenia [121]
i otyłości, a także wskazuje zwiększone ryzyko przyszłych incydentów
sercowych [122]. Prócz metod wykorzystujących bezpośredni pomiar
stężenia i aktywności MPO możliwe jest także oznaczenie specyficznych
i niespecyficznych
produktów
utlenienia
generowanymi
przez
mieloperoksydazę oksydantami. Do specyficznych produktów należy m.in.
3-chlorotyrozyna, której podwyższone stężenie występuje m.in. w HDL
chorych na reumatoidalne zapalenie stawów [123], czy w osoczu pacjentów
po przebytym ostrym zawale mięśnia sercowego [124]. Innymi produktami
sąchlorohydryny lipidów, których występowanie potwierdzono np.
w blaszkach miażdżycowych [125] oraz sulfonamid glutationu, który
wykryto m.in. w drogach oddechowych dzieci chorych na mukowiscydozę
[126]. Do niespecyficznych produktów utleniania można zaliczyć 3nitrotyrozynę czy pochodne karbonylowe białek. Oznaczanie specyficznych produktów utleniania MPO wiąże się jednak z dużym kosztem,
związanym ze specjalistyczną aparaturą potrzebną do pomiaru ich niskich
stężeń występujących w płynach ustrojowych i żmudną preparatyką. Z tego
powodu to bezpośrednie oznaczanie MPO wydaje się być lepszym
z klinicznego punktu widzenia rozwiązaniem, szczególnie, że wyniki jej
oznaczeń są zgodne z pomiarem specyficznych produktów jej aktywności.
Oksydaza ksantynowa katalizuje przemianę ksantyny do kwasu
moczowego produkując przy tym zarówno nadtlenek wodoru, jak
i anionorodnik ponadtlenkowy [127]. Oprócz swojego zaangażowania
w produkcję RFT oraz kwasu moczowego, których wkład jest szeroko
opisany w chorobach układu krążenia [128] i który przyczynił się do
rozwinięcia metodyki oznaczania stężenia tego enzymu w obiegu [129],
XO może być też wykorzystywana jako wskaźnik stresu oksydacyjnego.
Enzym ten może występować w dwóch formach: oksydazy opisanej wyżej
oraz dehydrogenazy, która przeprowadza tą samą reakcję, ale zamiast tlenu
wykorzystuje NAD+ jako akceptor elektronów. Przejście z formy
dehydrogenazy do formy oksydazy zachodzi pod wpływem m.in. utleniania
tioli [130], dlatego w warunkach stresu oksydacyjnego wzrost częstości
tych przejść pozwala obserwować zwiększenie aktywności oksydazy
ksantynowej.
17
5. Podsumowanie
Przedstawione biomarkery stresu oksydacyjnego opisane zostały
w szerokim spektrum chorób. Pomiar niemalże każdego przedstawionego
markera wiąże się jednak z pewnymi problemami metodycznymi
utrudniającymi wprowadzenie go do rutynowej praktyki klinicznej. Tworzenie
modyfikacji oksydacyjnych czy indukcja zwiększonej aktywności
komponentów systemu przeciwutleniającego zależy nie tylko od RFT, ale
także takich parametrów tkanek jak hipoksja, stężenia substratów, lub dieta, co
utrudnia bezwzględny ich pomiar i daje duże wahania między pacjentami.
Dodatkowo część z proponowanych biomarkerów, np. modyfikacje
aminokwasów siarkowych, jest mało stabilna, co znacznie utrudnia pomiar.
Nawet trwałe oksydacyjne modyfikacje, takie jak pochodne karbonylowe
białek, czy produkty utleniania DNA/RNA i lipidów wymagają kosztownej
aparatury i czasochłonnego, indywidualnego przygotowania materiału w celu
osiągnięcia najwyższej czułości i specyficzności koniecznej do wykrycia ich
niskich stężeń. Choć możliwy jest pomiar ich przy użyciu tanich i najczęściej
wykorzystywanych w klinice metod immunologicznych można znaleźć coraz
więcej doniesień, że wyniki uzyskane tymi metodami nie korelują z bardziej
zaawansowaną metodologią jak spektrometria masowaczy HPLC. Dodatkowy
problem stanowi materiał, który jest najbardziej dostępny w diagnostyce czyli
płyny ustrojowe, w których stężenie biomarkerów stresu oksydacyjnego jest
zazwyczaj o wiele niższe niż w komórkach. Wszystkie te czynniki wpływają
na to, że na szeroką skalę tylko kilka opisanych biomarkerów używanych jest
rutynowo w klinice.
Stres oksydacyjny jest zjawiskiem leżącym u podstaw wielu różnych
stanów patologicznych. Dlatego znalezienie uniwersalnego markera i
optymalizacja jego pomiaru umożliwiłaby wykorzystaniego w poznawaniu
mechanizmu i diagnostyce wielu chorób. Dotychczasowe doświadczenia
wskazują jednak, że wysoka labilność stresu oksydacyjnego i jego wrażliwość
na wiele czynników sprawia, że jest to bardzo trudne zadanie.
18
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Das K. C., White C. W., Redox system of the cell: possible links and
implications, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99 (2002), s. 9617-9618
Nicco C., Laurent A., Chereau C., Weill B., Batteux F. Differential
modulation of normal and tumour cell proliferation by reactive oxygen
species, Biomed. Pharmacother., 59 (2005), s. 169-174
Janssen-Heininger Y. M. W., Mossman B. T., Heintz N. H., Forman H. J.,
Kalyanaraman B., Finkel T., Stamler J. S., Rhee S. G., van der Vliet A.,
Redox-based regulation of signal transduction: principles, pitfalls, and
promises, Free Radic. Biol. Med., 45 (2008), s. 1-17
Hool L. C., Corry B., Redox control of calcium channels: from mechanisms
to therapeutic opportunities, Antioxidants and Redox Signaling., 9 (2007),
s. 409-435
Schieber M., Chandel N.S., ROS function in redox signaling and oxidative
stress, Current biology., 24 (2014), s. R453-R462
Sies H., Oxidative stress: a concept in redox biology and medicine, Redox
biology., 4 (2015), s. 180-183
Martinovich G. G., Martinovich I. V., Cherenkevich S. N., Sauer H., Redox
buffer capacity of the cell: theoretical and experimental approach, Cell
biochemistry and biophysics., 58 (2010), s. 75-83
Dalle-Donne I., Rossi R., Colombo R., Giustarini D., Milzani A., Biomarkers
of oxidative damage in human disease, Clinical chemistry., 52 (2006), s. 601-623
Griffiths H. R., Moller L., Bartosz G., Bast A., Bertoni-Freddari C., Collins
A., et al., Biomarkers, Molecular aspects of medicine., 23(2002), s. 101-208
Nguyen, Truyen, Nioi P., Pickett C. B., The Nrf2-antioxidant response element
signaling pathway and its activation by oxidative stress, Journal of Biological
Chemistry., 284.20 (2009), s. 13291-13295
Cooke M. S., Evans M. D., Dizdaroglu M., Lunec J., Oxidative DNA damage:
mechanisms, mutation, and disease, FASEB J., 17 (2003), s. 1195-1214
Kasai H., Chemistry-based studies on oxidative DNA damage: formation,
repair, and mutagenesis, Free Radical Biology and Medicine., 33 (2002),
s. 450-456
Beckman K. B., Ames B. N., Endogenous oxidative damage of mtDNA,
Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis.,
424(1999), s. 51-58
Marnett L. J., Riggins J. N., West J. D., Endogenous generation of reactive
oxidants and electrophiles and their reactions with DNA and protein, The
Journal of clinical investigation., 111 (2003), s. 583-593
Broedbaek K., Siersma V., Henriksen T., Weimann A., Petersen M., Andersen
J. T., Jimenez-Solem E., Hansen L. J., Henriksen J. E., Bonnema S. J., de Fine
Olivarius N., Friis S., Poulsen H. E., Urinary markers of nucleic acid
oxidation and cancer in type 2 diabetes, Redox biology., 4C (2014), s. 34-39
Loft S., Olsen A., Møller P., Poulsen H. E., Tjønneland A., Association
between 8-oxo-7,8-dihydro-2¢-deoxyguanosine excretion and risk of
19
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
postmenopausal breast cancer: nested case-control study, Cancer
Epidemiology Biomarkers & Prevention., 22 (2013), s. 1289-1296
Loft S, Svoboda P, Kawai K, Kasai H, Sørensen M, Tjønneland A, Vogel U,
Møller P, Overvad K, Raaschou Nielsen O., Association between 8-oxo-7,8dihydroguanine excretion and risk of lung cancer in a prospective study, Free
Radical Biology and Medicine., 52 (2012), s. 167-172
Poulsen H. E., Specht E., Broedbaek K., Henriksen T., Ellervik C., MandrupPoulsen T., Tonnesen M., Nielsen P. E., Andersen H. U., Weimann A., RNA
modifications by oxidation: a novel disease mechanism?, Free Radical
Biology and Medicine., 52 (2012), s. 1353-1361
Tanaka M, Chock P. B., Stadtman E. R., Oxidized messenger RNA induces
translation errors, Proceedings of the National Academy of Sciences., 104
(2007), s. 66-71
Simms C. L., Hudson B. H., Mosior J. W., Rangwala A. S., Zaher H. S.,
An active role for the ribosome in determining the fate of oxidized mRNA, Cell
reports., 9 (2014), s. 1256-1264
Negre-Salvayre A., Auge N., Ayala V., Basaga H., Boada J., Brenke R.,
Chapple S., Cohen G., Feher J., Grune T., Lengyel G., Mann G. E., Pamplona
R., Poli G., Portero-Otin M., Riahi Y., Salvayre R., Sasson S., Serrano J.,
Shamni O., Siems W., Siow R. C. M., Wiswedel I., Zarkovic K., Zarkovic N.,
Pathological aspects of lipid peroxidation, Free radical research., 44 (2010),
s. 1125-1171
Marnett L.J., Oxy radicals, lipid peroxidation and DNA damage, Toxicology.,
181 (2002), s. 219-222
Porter N. A., Caldwell S. E., Mills K. A., Mechanisms of free-radical
oxidation of unsaturated lipids, Lipids., 30 (1995), s. 277-290
Zarkovic N., 4-Hydroxynonenal as a bioactive marker of pathophysiological
processes, Molecular aspects of medicine., 24 (2003), s. 281-291
Esterbauer H., Schaur R. J., Zollner H., Chemistry and biochemistry
of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes, Free radical
biology & medicine., 11 (1991), s. 81-128
Spickett C. M., Wiswedel I., Siems W., Zarkovic K., Zarkovic N., Advances
in methods for the determination of biologically relevant lipid peroxidation
products, Free radical research., 44 (2010), s. 1172-1202
Moore K., Roberts L. J., Measurement of lipid peroxidation, Free radical
research., 28 (1998), s. 659-671
Breusing N., Grune T., Andrisic L., Atalay M., Bartosz G., Biasi F., Borovic
S., Bravo L., Casals I., Casillas R., Dinischiotu A., Drzewinska J., Faber H.,
Fauzi N. M., Gajewska A., Gambini J., Gradinaru D., Kokkola T., Lojek A.,
Luczaj W, Margina D, Mascia C, Mateos R, Meinitzer A, Mitjavila MT,
Mrakovcic L., Munteanu M. C., Podborska M., Poli G., Sicinska P.,
Skrzydlewska E., Vina J., Wiswedel I., Zarkovic N., Zelzer S., Spickett C. M.,
An interlaboratory validation of methods of lipid peroxidation measurement
in UVA-treated human plasma samples, Free radical research., 44 (2010),
s. 1203-1215
20
29. Sharma A., Kaur P., Kumar B., Prabhakar S., Gill K. D., Plasma lipid
peroxidation and antioxidant status of Parkinson’s disease patients in the
Indian population, Parkinsonism & related disorders., 14 (2008), s. 52-57
30. Bonnefont-Rousselot D., Lacomblez L., Jaudon M., Lepage S., Salachas F.,
Bensimon G., Bizard C., Doppler V., Delattre J., Meininger V., Blood
oxidative stress in amyotrophic lateral sclerosis, Journal of the neurological
sciences., 178 (2000), s. 57-62
31. Juric-Sekhar G., Zarkovic K., Waeg G., Cipak A., Zarkovic N,. Distribution
of 4-hydroxynonenal-protein conjugates as a marker of lipid peroxidation
and parameter of malignancy in astrocytic and ependymal tumors of the brain,
Tumori., 95(2009), s. 762-768
32. Rudic´ M., Milkovic L., Zarkovic K., Borovic-Sunjic S., Sterkers O., Waeg
G., Ferrary E., BozorgGrayeli A., Zarkovic N., The effects of angiotensin II
and the oxidative stress mediator 4-hydroxynonenal on human osteoblast-like
cell growth: possible relevance to otosclerosis, Free Radical Biology and
Medicine., 57 (2013), s. 22-28
33. Milne G. L., Dai Q., and Roberts L. J., The isoprostanes – 25 years later,
Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids.,
1851 (2014), s. 433-445
34. Milne G. L., Sanchez S. C., Musiek E. S., Morrow J. D., Quantification of F2isoprostanes as a biomarker of oxidative stress, Nature protocols., 2 (2007),
s. 221-226
35. Himmelfarb J., Stenvinkel P., Ikizler T. A., Hakim R.M., The elephant in
uremia: oxidant stress as a unifying concept of cardiovascular disease in
uremia, Kidney international,, 62 (2002), s. 1524-1538
36. Il‟yasova D., Morrow J. D., Ivanova A., Wagenknecht L. E., Epidemiological
marker for oxidant status: comparison of the ELISA and the gas
chromatography/mass spectrometry assay for urine 2,3-dinor-5,6-dihydro-15F2t-isoprostane, Annals of epidemiology., 14 (2004), s. 793-797
37. Wu H-C., Wang Q., Yang H-I., Ahsan H., Tsai W-Y., Wang L-Y., Chen S-Y.,
Chen C-J., Santella R. M., Urinary 15- F2t-isoprostane, aflatoxin B1 exposure
and hepatitis B virus infection and hepatocellular carcinoma in Taiwan,
Carcinogenesis., 29 (2008), s. 971-976
38. Epplein M., Franke A. A., Cooney R. V., Morris J. S., Wilkens L. R.,
Goodman M. T., Murphy S. P., Henderson B. E., Kolonel L. N., Le Marchand
L.. Association of plasma micronutrient levels and urinary isoprostane with
risk of lung cancer: the multiethnic cohort study, Cancer Epidemiology
Biomarkers & Prevention., 18 (2009), s. 1962-1970
39. Brame C. J., Salomon R. G., Morrow J. D., Roberts L. J., Identification
of extremely reactive gamma-ketoaldehydes (isolevuglandins) as products
of the isoprostane pathway and characterization of their lysyl protein adducts,
Journal of Biological Chemistry., 274 (1999), s. 13139-13146
40. Salomon R., Bi W., Isolevuglandin adducts in disease, Antioxidants & redox
signaling., 22 (2015), s. 1703-1718
41. Davies S. S., Bodine C., Matafonova E., Pantazides B. G., Bernoud-Hubac N.,
Harrison F. E., Olson S. J., Montine T. J., Amarnath V., Roberts L. J.,
21
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
Treatment with a cketoaldehyde scavenger prevents working memory deficits
in hApoE4 mice, Journal of Alzheimer's Disease., 27 (2011), s. 49-59
Guo L., Amarnath V., Davies S. S., A liquid chromatography-tandem mass
spectrometry method for measurement of N-modified
phosphatidylethanolamines, Analytical Biochemistry., 405 (2010), s. 236-245
Li W., Laird J. M., Lu L., Roychowdhury S., Nagy L. E., Zhou R., Crabb
J.W., Salomon R. G., Isolevuglandins covalently modify
phosphatidylethanolamines in vivo: detection and quantitative analysis
of hydroxylactam adducts, Free Radical Biology and Medicine., 47 (2009),
s. 1539-1552
Brame C. J., Boutaud O., Davies S. S., Yang T., Oates J. A., Roden D.,
Roberts L. J., Modification of proteins by isoketal-containing oxidized
phospholipids, Journal of Biological Chemistry., 279 (2004), s. 13447-13451
Fukuda K., Davies S. S., Nakajima T., Ong B. H., Kupershmidt S., Fessel J.,
Amarnath V., Anderson M. E., Boyden P. A., Viswanathan P. C., Roberts L.
J., Balser J. R., Oxidative mediated lipid peroxidation recapitulates
proarrhythmic effects on cardiac sodium channels, Circulation research.,
97 (2005), s. 1262-1269
Guo L., Chen Z., Cox B. E., Amarnath V., Epand R. F., Epand R. M., Davies
S. S., Phosphatidylethanolamines modified by c-ketoaldehyde (cKA) induce
endoplasmic reticulum stress and endothelial activation, Journal of Biological
Chemistry., 286 (2011), s. 18170-18180
Kirabo A., Fontana V., de Faria A. P. C., Loperena R., Galindo C. L., Wu J.,
Bikineyeva A. T., Dikalov S., Xiao L., Chen W., Saleh M. A., Trott D. W.,
Itani H. A., Vinh A., Amarnath V., Amarnath K., Guzik T. J., Bernstein K. E.,
Shen X. Z., Shyr Y., Chen S. C., Mernaugh R. L., Laffer C. L., Elijovich F.,
Davies S. S., Moreno H., Madhur M. S., Roberts J., Harrison D. G., DC
isoketal-modified proteins activate T cells and promote hypertension, The
Journal of clinical investigation., 124 (2014), s. 4642-4656
Salomon R., Bi W., Isolevuglandin adducts in disease, Antioxidants & redox
signaling., 22 (2015), s. 1703-1718
Davies M. J., Singlet oxygen-mediated damage to proteins and its
consequences, Biochemical and biophysical research communications., 305
(2003), s. 761-770
Naskalski J. W., Bartosz G., Oxidative modifications of protein structures,
Advances in clinical chemistry., 35 (2000), s. 161-253
Sohal R. S., Role of oxidative stress and protein oxidation in the aging
process, Free Radical Biology and Medicine., 33 (2002), s. 37-44
Berlett B. S., Stadtman E. R., Protein oxidation in aging, disease, and
oxidative stress, Journal of Biological Chemistry., 272 (1997), s. 20313-20316
Dalle-Donne I., Rossi R., Giustarini D., Milzani A., Colombo R., Protein
carbonyl groups as biomarkers of oxidative stress, Clinica chimica acta.,
329 (2003), s. 23-38
Dean R. T., Fu S., Stocker R., Davies M. J., Biochemistry and pathology
of radical-mediated protein oxidation, Biochemical Journal., 324 (Pt 1)
(1997), s. 1-18
22
55. Levine R. L., Garland D., Oliver C. N., Amici A., Climent I., Lenz A. G., Ahn
B. W., Shaltiel S., Stadtman E. R., Determination of carbonyl content in
oxidatively modified proteins, Methods in enzymology., 186 (1990), s. 464-478
56. Greilberger J., Koidl C., Greilberger M., Lamprecht M., Schroecksnadel K.,
Leblhuber F., Fuchs D, Oettl K., Malondialdehyde, carbonyl proteins and
albumin disulphide as useful oxidative markers in mild cognitive impairment
and Alzheimer’s disease, Free radical research., 42 (2008), s. 633-638
57. Gil L., Siems W., Mazurek B., Gross J., Schroeder P., Voss P., Grune T., Ageassociated analysis of oxidative stress parameters in human plasma and
erythrocytes, Free radical research., 40 (2006), s. 495-505
58. Thome J., Munch G., Muller R., Schinzel R., Kornhuber J., Blum-Degen D.,
Sitzmann L., Rosler M., Heidland A., Riederer P., Advanced glycation
endproducts-associated parameters in the peripheral blood of patients with
Alzheimer’s disease, Life Sci., 59 (1996), s. 679-685
59. Brix J. M., Hollerl F., Kopp H. P., Schernthaner G. H., Schernthaner G., The
soluble form of the receptor of advanced glycation endproducts increases after
bariatric surgery in morbid obesity, International Journal of Obesity., 36
(2012), s. 1412-1417
60. Gil L., Siems W., Mazurek B., Gross J., Schroeder P., Voss P., Grune T., Ageassociated analysis of oxidative stress parameters in human plasma and
erythrocytes, Free radical research., 40 (2006), s. 495-505
61. Davies S. S., Amarnath V., Roberts L. J., Isoketals: highly reactive gammaketoaldehydes formed from the H2- isoprostane pathway, Chemistry and
physics of lipids., 128 (2004), s. 85-99
62. Smit A. J., Gerrits E. G., Skin autofluorescence as a measure of advanced
glycation endproduct deposition: a novel risk marker in chronic kidney disease,
Current opinion in nephrology and hypertension., 19.6 (2010), s. 527-533
63. Mills B. J., Weiss M. M., Lang C. A., Liu M. C., Ziegler C., Blood glutathione
and cysteine changes in cardiovascular disease, Journal of Laboratory and
Clinical Medicine., 135 (2000), s. 396-401
64. Di Giuseppe D., Di Simplicio P., Capecchi P. L., Lazzerini P. E., Pasini F. L.,
Alteration in the redox state of plasma in heart-transplant patients with
moderate hyperhomocysteinemia, Journal of Laboratory and Clinical
Medicine., 142 (2003), s. 21-28
65. Klatt P., Lamas S., Regulation of protein function by S-glutathiolation
in response to oxidative and nitrosative stress, European Journal
of Biochemistry., 267 (2000), s. 4928-4944
66. Ghezzi P., Protein glutathionylation in health and disease, Biochimica
et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects., 1830 (2013), s. 3165-3172
67. Nagumo K., Tanaka M., Chuang V. T. G., Setoyama H., Watanabe H.,
Yamada N., Kubota K., Tanaka M., Matsushita K., Yoshida A., Jinnouchi H.,
Anraku M., Kadowaki D., Ishima Y., Sasaki Y., Otagiri M., Maruyama T.,
Cys34-cysteinylated human serum albumin is a sensitive plasma marker
in oxidative stress-related chronic diseases, PLoS One, 9 (2014), e85216
68. Carp H., Miller F., Hoidal J. R., Janoff A., Potential mechanism of
emphysema: alpha 1-proteinase inhibitor recovered from lungs of cigarette
23
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
smokers contains oxidized methionine and has decreased elastase inhibitory
capacity, Proceedings of the National Academy of Sciences., 79 (1982),
s. 2041-2045
Andresen M., Regueira T., Bruhn A., Perez D., Strobel P., Dougnac A.,
Marshall G., Leighton F., Lipoperoxidation and protein oxidative damage
exhibit different kinetics during septic shock, Mediators of inflammation.,
2008 (2008), s. 168652-168658
Brock J. W. C., Jenkins A. J., Lyons T. J., Klein R. L., Yim E., Lopes-Virella
M., Carter R. E., (DCCT/EDIC) Research Group, Thorpe S. R., Baynes J. W.,
Increased methionine sulfoxide content of apoA-I in type 1 diabetes, Journal
of lipid research., 49 (2008), s. 847-855
Alvarez B., Radi R., Peroxynitrite reactivity with amino acids and proteins,
Amino Acids., 25 (2003), s. 295-311
Herce-Pagliai C., Kotecha S., Shuker D. E., Analytical methods for 3nitrotyrosine as a marker of exposure to reactive nitrogen species: a review,
Nitric Oxide., 2 (1998), s. 324-336
DiDonato J. A., Aulak K., Huang Y., Wagner M., Gerstenecker G., Topbas C.,
et al., Site-specific nitration of apolipoprotein A-I at tyrosine 166 is both
abundant within human atherosclerotic plaque and dysfunctional, Journal
of Biological Chemistry., 289.15 (2014), s. 10276-92
Aggarwal, Saurabh, et al. Nitration of Tyrosine 247 Inhibits Protein Kinase G1α Activity by Attenuating Cyclic Guanosine Monophosphate Binding, Journal
of Biological Chemistry., 289.11 (2014), s. 7948-7961
Richardot P., et al., Nitrated type III collagen as a biological marker of nitric
oxide-mediated synovial tissue metabolism in osteoarthritis, Osteoarthritis
and Cartilage, 17.10 (2009), s. 1362-1367
Shishehbor, Mehdi H., et al., Association of nitrotyrosine levels with
cardiovascular disease and modulation by statin therapy, Jama, 289.13
(2003), s. 1675-1680
terSteege, Jessica C. A., et al., Nitrotyrosine in plasma of celiac disease
patients as detected by a new sandwich ELISA, Free Radical Biology
and Medicine, 25.8 (1998), 953-963
Fang Y. Z., Yang S., Wu G., Free radical, antioxidants and nutrition,
Nutrition, 18 (2002), s. 872-878
Trachootham, Dunyaporn, et al., Redox regulation of cell survival,
Antioxidants & redox signaling, 10.8 (2008), s. 1343-1374
Sadi G., Eryilmaz N., Tütüncüoğlu E., Cingir S. Güray T., Changes
in expression profiles of antioxidant enzymes in diabetic rat kidneys,
Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 28 (2012), s. 228-235
Fattman C. L., Apoptosis in pulmonary fibrosis: Too much or not enough?,
Antioxidants & Redox Signaling, 10 (2008), s. 379-385
Lipinski B., Pathophysiology of oxidative stress in diabetes mellitus, Journal
of Diabetes and Its Complications, 15 (2001), s. 203-210
Pappolla M. A., Omar R. A., Kim K. S. Robakis N. K,. Immunohistochemical
evidence of oxidative stress in Alzheimer’s disease, American Journal
of Pathology, 140 (1992), s. 621-628
24
84. Osman H. G., Gabr O. M., Lotfy S. Gabr S., Serum levels of bcl-2 and cellular
oxidative stress in patients with viral hepatitis, Indian Journal of Medical
Microbiology, 25 (2007), s. 323-329
85. Halliwell B., Antioxidants and human disease: A general introduction,
Nutrition Reviews, 55.1 (1997), S44
86. Jones D. P., Carlson J. L., Mody V. C., Cai J., Lynn M. J., Sternberg P., Redox
state of glutathione in human plasma, Free Radic Biol Med, 28 (2000), s. 625-635
87. Pillai C. K., Pillai K. S., Antioxidants in health, Indian Journal of Physiology
and Pharmacology, 46 (2002), s. 1-5
88. Tuncel D., Tolun F. I., Gokce M., et al., Oxidative stress in migraine with and
without aura, Biol Trace Elem Res 126 (2008), s. 92-97.
89. Mostafa, Ramy, et al., Association of some adipokines and oxidative stress
biomarkers with septic patients, Journal of Bioscience and Applied Research,
1.5 (2015), s. 200-205
90. Frustaci, Alessandra, et al., Oxidative stress-related biomarkers in autism:
systematic review and meta-analyses, Free Radical Biology and Medicine,
52.10 (2012), s. 2128-2141
91. Tasset, Inmaculada, et al., Peripheral oxidative stress in relapsing – remitting
multiple sclerosis, Clinical biochemistry, 45.6 (2012), s. 440-444
92. Jaruga P., Zastawny T. H., Skokowski J., Dizdaroglu M., Olinski R., Oxidative
DNA base damage and antioxidant enzyme activities in human lung cancer,
FEBS Lett., 341 (1994), s. 59-64
93. Kaplowitz N., Fernańdez-Checa J. C., Kannan R., GarciaRuiz C., Ookhtens
M., Yi J. R., GSH transporters: molecular characterization and role in GSH
homeostasis, Biol Chem Hoppe Seyler, 377 (1996), s. 267-273
94. Murri M., Luque-Ramı´rez M., Insenser M., Ojeda-Ojeda M., EscobarMorreale H. F., Circulating markers of oxidative stress and polycystic ovary
syndrome (PCOS): a systematic review and meta-analysis, Hum Reprod
Update, 19 (2013), s. 268-288
95. Atkuri K. R., Mantovani J. J., Herzenberg L. A., Herzenberg L. A., NAcetylcysteine – a safe antidote for cysteine/ glutathione deficiency, Curr Opin
Pharmacol, 7 (2007), s. 355-359
96. Hwang C., Sinskey A. J., Lodish H. F., Oxidized redox state of glutathione
in the endoplasmic reticulum, Science 257 (1992), s. 1496-1502
97. Herzenberg L. A., Parks D., Sahaf B., Perez O., Roederer M., Herzenberg L.
A., The history and future of the fluorescence activated cell sorter and flow
cytometry: a view from Stanford, Clin Chem, 48 (2002), s. 1819-1827
98. Kondo N., Ishii Y., Kwon Y. W., Tanito M., Horita H., Nishinaka Y.,
Nakamura H., Yodoi J., Redox-sensing release of human thioredoxin from T
lymphocytes with negative feedback loops, J Immunol, 172 (2004), s. 442-448
99. Baker A. F., Dragovich T., Tate W. R., Ramanathan R. K., Roe D., Hsu C. H.,
Kirkpatrick D. L., Powis G., The antitumor thioredoxin-1 inhibitor PX-12 (1methylpropyl 2-imidazolyl disulfide) decreases thioredoxin-1 and VEGF levels
in cancer patient plasma, J Lab Clin Med., 147 (2006), s. 83-90
25
100. Jikimoto, Takumi, et al., Thioredoxin as a biomarker for oxidative stress
in patients with rheumatoid arthritis, Molecular immunology, 38.10 (2002):
s. 765-772
101. Nakamura H., De Rosa S. C., Yodoi J., Holmgren A., Ghezzi P., Herzenberg
L. A., Herzenberg L. A., Chronic elevation of plasma thioredoxin: inhibition
of chemotaxis and curtailment of life expectancy in AIDS, Proc Natl AcadSci
USA, 98 (2001), s. 2688-2693
102. Qi A. Q, Li Y., Liu Q., Si J. Z., Tang X. M, Zhang Z. Q, Qi Q. D., Chen W.
B., Thioredoxin is a novel diagnostic and prognostic marker in patients with
ischemic stroke, Free Radic Biol Med, 80 (2015), s. 129-135
103. Rhee S. G., Woo H. A., Multiple functions of peroxiredoxins: peroxidases,
sensors and regulators of the intracellular messenger H(2)O(2), and protein
chaperones, Antioxid. Redox Signal., 15 (2011), s. 781-794
104. Wood Z. A., Schroder E., Harris J. R., L.B. Poole. Structure, mechanism and
regulation of peroxiredoxins, Trends Biochem. Sci., 28 (2003), s. 32-40
105. Cox A. G., Winterbourn C.C., Hampton M. B., Mitochondrial peroxiredoxin
involvement in antioxidant defence and redox signalling, Biochem. J., 425
(2010), s. 313-325
106. Yang K. S., Kang S. W., Woo H. A., Hwang S. C., Chae H. Z., Kim K., Rhee
S. G., Inactivation of human peroxiredoxin I during catalysis as the result
of the oxidation of the catalytic site cysteine to cysteine-sulfinic acid, J. Biol.
Chem., 277 (2002), s. 38029-38036
107. Manevich Y., Hutchens S., Halushka P. V., Tew K. D., Townsend D. M.,
Jauch E. C., Borg K., Peroxiredoxin VI oxidation in cerebrospinal fluid
correlates with traumatic brain injury outcome, Free RadicBiol Med., 72
(2014), s. 210-221
108. Szabo´-Taylor K. E., Eggleton P., Turner C. A. L., Faro M. L. L., Tarr J. M.,
To´th S., Whiteman M., Haigh R. C., Littlechild J. A, Winyard P. G.,
Lymphocytes from rheumatoid arthritis patients have elevated levels
of intracellular peroxiredoxin 2, and a greater frequency of cells with
exofacialperoxiredoxin 2, compared with healthy human lymphocytes, Int J
Biochem Cell Biol, 44 (2012), s. 1223-1231
109. Abbasi A., Corpeleijn E., Gansevoort R. T., Gans R. O. B., Struck J., Schulte
J., Hillege H. L., van der Harst P., Stolk R. P., Navis G., Bakker S. J. L.,
Circulating peroxiredoxin 4 and type 2 diabetes risk: the Prevention of Renal
and Vascular Endstage Disease (PREVEND) study, Diabetologia, 57 (2014),
s. 1842-1849
110. Onodera Y., Motohashi H., Takagi K., Miki Y., Shibahara Y., Watanabe M.,
Ishida T., Hirakawa H., Sasano H., Yamamoto M., Suzuki T., NRF2
immunolocalization in human breast cancer patients as a prognostic factor,
EndocrRelat Cancer, 21 (2014), s. 241-252
111. Ji L., Wei Y., Jiang T., Wang S., Correlation of Nrf2, NQO1, MRP1, cmyc
and p53 in colorectal cancer and their relationships to clinicopathologic
features and survival, Int J Clin Exp Pathol, 7 (2014), s. 1124-1131
26
112. Yang H., Wang W., Zhang Y., Zhao J., Lin E., Gao J., He J., The role of NFE2-related factor 2 in predicting chemoresistance and prognosis in advanced
non-small-cell lung cancer, Clin Lung Cancer, 12 (2011), s. 166-171
113. Hayes J. D., McMahon M., NRF2 and KEAP1 mutations: permanent
activation of an adaptive response in cancer, Trends BiochemSci, 34 (2009),
s. 176-188
114. DeNicola G. M., Karreth F. A., Humpton T. J., Gopinathan A., Wei C., Frese
K., Mangal D., Yu K. H., Yeo C. J., Calhoun E. S., Scrimieri F., Winter J. M.,
Hruban R. H., Iacobuzio-Donahue C., Kern S. E., Blair I. A., Tuveson D. A.,
Oncogeneinduced Nrf2 transcription promotes ROS detoxification and
tumorigenesis, Nature, 475 (2011), s. 106-109
115. Rojo A. I., Rada P., Mendiola M., Ortega-Molina A., Wojdyla K., RogowskaWrzesinska A., Hardisson D., Serrano M., Cuadrado A., The PTEN/NRF2 axis
promotes human carcinogenesis, Antioxid Redox Signal, 21 (2014), s. 2498-2514
116. Suh, Jung H., et al., Decline in transcriptional activity of Nrf2 causes agerelated loss of glutathione synthesis, which is reversible with lipoic acid,
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States
of America, 101.10 (2004), s. 3381-3386
117. Gan, Li, Johnson J. A., Oxidative damage and the Nrf2-ARE pathway
in neurodegenerative diseases, Biochimica et Biophysica Acta (BBA)Molecular Basis of Disease, 1842.8 (2014), s. 1208-1218
118. Salonen, Iiris, et al., Serum myeloperoxidase is independent of the risk factors
of atherosclerosis, Coronary artery disease, 23.4 (2012), s. 251-258
119. Choi D. K., Pennathur S., Perier C., Tieu K., Teismann P., Wu D. C., JacksonLewis V., Vila M., Vonsattel J. P., Heinecke J. W., Przedborski S., Ablation
of the inflammatory enzyme myeloperoxidase mitigates features of Parkinson’s
disease in mice, J Neurosci, 25 (2005), s. 6594-6600
120. Nussbaum C., et al. Myeloperoxidase: a leukocyte-derived protagonist
of inflammation and cardiovascular disease, Antioxidants & redox signaling,
18.6 (2013), s. 692-713
121. Vita J. A., Brennan M. L., Gokce N., Mann S. A., Goormastic M., Shishehbor
M. H., Penn M. S., Keaney J. F., Hazen S. L., Serum myeloperoxidase levels
independently predict endothelial dysfunction in humans, Circulation, 110
(2004), s. 1134-1139
122. Olza J., Aguilera C. M., Gil-Campos M., Leis R., Bueno G., MartıńezJimeńez M. D., Valle M., Can˜ete R., Tojo R., Moreno L. A., Gil A.,
Myeloperoxidase is an early biomarker of inflammation and cardiovascular
risk in prepubertal obese children, Diabetes Care, 35 (2012), s. 2373-2376
123. Vivekanandan-Giri A., Slocum J. L., Byun J., Tang C., Sands R. L., Gillespie
B. W., Heinecke J. W., Saran R., Kaplan M. J., Pennathur S., High density
lipoprotein is targeted for oxidation by myeloperoxidase in rheumatoid
arthritis, Ann Rheum Dis, 72 (2013), s. 1725-1731
124. Cheng M. L., Chen C. M., Gu P. W., Ho H. Y., Chiu D. T. Y., Elevated levels
of myeloperoxidase, white blood cell count and 3-chlorotyrosine in Taiwanese
patients with acute myocardial infarction, Clin Biochem, 41 (2008), s. 554-560
27
125. Thukkani A. K., McHowat J., Hsu F. F., Brennan M. L., Hazen S. L., Ford D.
A., Identification of alpha-chloro fatty aldehydes and unsaturated
lysophosphatidylcholine molecular species in human atherosclerotic lesions,
Circulation, 108 (2003), s. 3128-3133
126. Kettle A. J., Chan T., Osberg I., Senthilmohan R., Chapman A. L. P., Mocatta
T. J., Wagener J. S., Myeloperoxidase and protein oxidation in the airways
of young children with cystic fibrosis, Am J RespirCrit Care Med, 170 (2004),
s. 1317-1323
127. McCord J. M., Fridovich I., The reduction of cytochrome c by milk xanthine
oxidase, Journal of Biological Chemistry., 243 (1968), s. 5753-5760
128. Doehner W., Landmesser U., Xanthine oxidase and uric acid in
cardiovascular disease: clinical impact and therapeutic options, Seminars
in nephrology., 31.5 (2011), s. 433-440
129. Battelli M. G., Bolognesi A., Polito L., Pathophysiology of circulating
xanthine oxidoreductase: new emerging roles for a multi-tasking enzyme,
Biochimica et BiophysicaActa (BBA)-Molecular Basis of Disease., 1842
(2014), s. 1502-1517
130. Enroth C., Eger B. T., Okamoto K., Nishino T., Pai E. F., Crystal structures
of bovine milk xanthine dehydrogenase and xanthine oxidase: structure-based
mechanism of conversion, Proceedings of the National Academy of Sciences.,
97 (2000), s. 10723-10728
W ostatnich latach pokazano, że stan redoks, definiowany jako homeostaza między pro- i antyutleniaczami, oraz stres oksydacyjny zaburzający stan redoks tkanek odgrywają kluczową rolę
w wielu stanach zarówno fizjologicznych jak i patologicznych. Z tego powodu istnieje ogromne
zapotrzebowanie na specyficzne biomarkery pozwalające na ocenę stanu redoks i stresu
oksydacyjnego w materiale takim jak krew, osocze, surowica czy bioptat, które umożliwiają
monitorowanie choroby u pacjentów w sposób mało inwazyjny.
Rozwinięte zostało wiele metod umożliwiających ocenę zakresu i charakteru stresu oksydacyjnego począwszy od modyfikacji składników komórkowych takich jak DNA, aminokwasy,
białka czy lipidy po składniki systemu obrony antyoksydacyjnej aż po enzymy biorące udział
w wytwarzaniu reaktywnych form tlenu. Dogłębne poznanie biologii procesów redoks
w tkankach przyczynił się do powstania bardziej specyficznych i czułych narzędzi do mierzenia
markerów stresu oksydacyjnego, które oprócz swojej różnorodności często występują w bardzo
małych ilościach.
Stres oksydacyjny i zaburzenia równowagi redoks w stanach patologicznych mogą stanowić cel
terapeutyczny czy marker diagnostyczny, a specyficzne biomarkery pozwalają na urzeczywistnienie takich podejść.
28
Biomarkers of oxidative stress
Redox state of tissue, defined as homeostasis between pro- and anti-oxidants, as well as oxidative
stress, disturbing the redox statusplay an important role in many physiological and pathological
conditions. Therefore there is a great need for specific biomarkers to assess the redox state and
oxidative stress in a materials such as blood, plasma, serum, or biopsy samples, which allow
monitoring of disease in patients in a minimally invasive way.
Numerous methods have been developed to measure the extent and nature of oxidative stress,
ranging from the modification of cellular components such as DNA, amino acids, proteins or
lipids through the antioxidant defense system components to the enzymes involved in the
production of reactive oxygen species. An increased understanding of redox biology has led to
more specific and sensitive tools to measure diverse oxidative stress markers even at very low
concentrations. However, rarely oxidative stress biomarkers can be assessed non-invasively in
living species.
Redox imbalance and oxidative stress in pathologies can be used as a therapeutic target or
diagnostic marker and specific biomarkers make these approaches possible.
29
Dominik Langer1
Właściwości przeciwnowotworowe
kwasu glicyretynowego i jego pochodnych
1. Wprowadzenie
Lukrecja gładka (Glycyrrhiza glabra, Leguminosae) jest byliną pochodzenia południowoeuropejskiego występującą w centralnej i południowej Azji,
która od najdawniejszych czasów była wykorzystywana jako lekarstwo
w stanach zapalnych wątroby i nieżytach górnych dróg oddechowych [1, 2].
Surowcem stosowanym w medycynie jest korzeń lukrecji – Radix
Glycyrrhizae, który z uwagi na zawartość kwasu glicyryzynowego (1) oraz
kwasu glicyretynowego (2) (rys. 1) wykazuje szerokie spectrum aktywności
biologicznych między innymi działa: antyalergiczne, antyoksydacyjne,
przeciwbakteryjnie, przeciwwirusowo, przeciwgrzybiczo, przeciwzapalnie,
przeciwwrzodowo, przeciwnowotworowo, neuroprotekcyjnie, hepatoprotekcyjnie czy przeciwmalarycznie [3].
COOH
COOH
H
H
O
O
H
H
COOH
O
O
OH
HO
H
H
HO
COOH
O
O
OH
HO
OH
2
1
Rys. 1 Wzory strukturalne kwasu glicyryzynowego i glicyretynowego [opracowanie własne]
1
[email protected], Katedra i Zakład Technologii Chemicznej Środków Leczniczych,
Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
30
Właściwości przeciwnowotworowe kwasu glicyretynowego i jego pochodnych
1.1. Kwas glicyretynowy – charakterystyka
Kwas glicyretynowy jest aglikonem kwasu glicyryzynowego stanowiąc
jednocześnie główny produkt jego hydrolizy. Hydroliza może przebiegać
w wyniku przeprowadzenia reakcji chemicznej np. z wodnym roztworem
HCl lub H2SO4, jak również jako rezultat hydrolitycznych procesów enzymatycznych zachodzących pod wpływem bakterii z rodzaju Eubacterium
sp. w jelicie cienkim [4, 5]. Według klasyfikacji chemicznej kwas
glicyretynowy zaliczany jest do grupy triterpenoidów pentacyklicznych
o strukturze oleanu (β-amyryny) [6]. Przynależność do powyższej grupy
związana jest z charakterystyczną budową chemiczną kwasu glicyretynowego, która opiera się na pentacyklicznym rdzeniu (pięć pierścieni
sześcioczłonowych A – E) wzbogaconym o trzy grupy funkcyjne (hydroksylową C-3, karbonylową C-11 oraz karboksylową C-30) (rys. 2) [6, 7].
O
Pierścień C
29
Pierścień A
11
O
25
1
H
12
19
13
10
5
H
H
24
Pierścień E
22
28
16
15
8
27
7
4
HO
OH
21
17
14
2
3
20
18
26
9
30
6
Pierścień D
23
Pierścień B
Rys. 2 Budowa chemiczna kwasu glicyretynowego [opracowanie własne]
Kwas glicyretynowy poza aktywnością biologiczną tożsamą z kwasem
glicyryzynowym wykazuje także szereg innych właściwości farmakologicznych np. działa antykoagulacyjnie, odchudzająco, promująco proces
apoptozy oraz mikrofilariobójczo [8†11].
Pomimo szerokiego spectrum działań biologicznych, aktywność przeciwnowotworowa kwasu glicyretynowego stanowi właściwość na którą coraz
częściej zwracają uwagę naukowcy poszukujący skutecznej broni w walce
z chorobami nowotworowymi. Potwierdzeniem wyżej prezentowanych
założeń są wyniki udowadniające potencjał przeciwnowotworowy kwasu
31
Dominik Langer
glicyretynowego w stosunku do linii komórek nowotworów piersi MCF-7,
prostaty DU-145, płuc NCI-H460 oraz białaczki K562 [12†15].
Co więcej inne badania przeprowadzone na liniach komórkowych
nowotworu szyjki macicy SiHa udowodniły korzystny wpływ kwasu
glicyretynowego na aktywność cytotoksyczną antybiotyków przeciwnowotworowych takich jaki kaptotecyna, mitomycyna C oraz doksorubicyna.
Zaobserwowany wzrost cytotoksyczności dla powyższych leków onkologicznych po dodaniu każdorazowo 50 μM kwasu glicyretynowego wzrósł
odpowiednio o 30% dla kaptotecyny, 22% dla mitomycyny C oraz 19% dla
doksorubicyny [16].
2. Kwas glicyretynowy – mechanizm działania
Działanie cytotoksyczne kwasu glicyretynowego polega na indukowaniu
apoptozy w komórkach nowotworowych [11]. Apoptoza czyli programowana
śmierć komórki (ang. Programmed Cell Death, PCD) stanowi ważny
mechanizm homeostazy i kluczowy element redukujący uszkodzone lub stare
komórki w organizmie. Z uwagi na ważną funkcję jaką pełni w ustroju, proces
apoptozy jest ściśle regulowany, a jej mechanizmy są poddawane szczegółowej kontroli [17].
Wyróżniamy dwie główne ścieżki przebiegu programowanej śmierci
komórki.
Pierwszą nazywaną ścieżką zewnątrzpochodną (receptorową) oraz drugą
określaną mianem ścieżki wewnątrzpochodnej (mitochondrialnej). Ścieżka
receptorowa aktywowana jest w odpowiedzi na brak czynników wzrostu, brak
substancji odżywczych oraz jako rezultat oddziaływania na komórkę
czynników fizycznych, chemicznych lub biologicznych [18]. Do czynników
fizycznych aktywujących ścieżkę zewnątrzpochodną zaliczamy wysoką
temperaturę, promieniowanie o różnej długości fali jak również obecność
wysokiego stężenia wolnych rodników. Czynnikami chemicznymi są
ksenobiotyki – leki, ceramidy, neurotoksyny, disialogangliozydy, substancje
toksyczne, cytostatyki. Natomiast jako czynniki biologiczne wymienia się
hormony, cytokiny (np. FasL, TNF, Apo3L, Apo2L) lub wirusy [18†22].
Powyższe czynniki poprzez pobudzenie receptora rodziny TNF-R
(Fas/APO-1/CD95, TNFR1, DR-3, DR-4/TRAIL-R1, DR5/TRAIL-R2) tzw.
receptora śmierci (ang. death receptor) aktywują kaspazę 8 odpowiadającą za
degradację komórki [18†22].
Druga ścieżka wewnątrzpochodna (mitochondrialna) uruchamiana jest
przez stres oksydacyjny, uszkodzenia DNA i kumulację błędnie sformatowanych białek. Ścieżkę mitochondrialną wyzwalają także zmiany potencjału
błonowego mitochondriów, zaburzenia integralności błon mitochondriów [22].
Funkcję receptorów uszkodzeń w powyższym przypadku pełnią białka
z domenami BH-3, które uczynniają kaspazę 9 jako swoistego egzekutora
śmierci komórki [18†22].
Kwas glicyretynowy indukuje apoptozę zarówno poprzez aktywację ścieżki
receptorowej stanowiąc ligand dla receptorów śmierci Fas (CD95/CD178), co
przekłada się na uruchomienie kaskady kaspaz inicjowanej przez kaspazę 8
[23, 24]. Jak również w wyniku bezpośredniego wpływu na stopień
integralności błon mitochondrialnych czy fluktuację potencjału błonowego.
Konsekwencją wymienionych wyżej uszkodzeń jest pobudzenie białek
z domenami BH-3, które uczynniają kaspazę 9 do działania [25, 26].
3. Kwas glicyretynowy – cel chemicznych modyfikacji
Badania ostatnich lat udowodniły, że poza korzystnymi właściwościami
farmakologicznymi kwas glicyretynowy wywołuje także szereg działań
niepożądanych takich jak: nadciśnienie tętnicze, obrzęki obwodowe,
hiperkaliemię i zasadowicę metaboliczną [27†30]. Wymienione działania
niepożądane stanowią zespół objawów określanych mianem rzekomego
hiperaldosteronizmu i związane są z inhibicją przez kwas glicyretynowy
enzymów występujących w nerkach w szczególności izoformy 2 dehydrogenazy 11-β hydroksysteroidowej, odpowiedzialnej w organizmie człowieka
za równowagę metaboliczną mineralokortykosteroidów [31†33].
Synteza analogów kwasu glicyretynowego odnosi się z jednej strony do
prób otrzymania związków charakteryzujących się wysokim stopniem
selektywności i cytotoksyczności względem określonego typu komórek
nowotworowych. Z drugiej strony prowadzone prace mają na celu wyeliminowanie działań niepożądanych macierzystej cząsteczki.
Budowa chemiczna kwasu glicyretynowego oparta na pentacyklicznym
rdzeniu oraz trzech grupach funkcyjnych umożliwia przeprowadzenie reakcji
chemicznych takich jak: alkilacja, estryfikacja, utlenianie, redukcja, addycja
czy substytucja [34†39]. Powyższe zmiany strukturalne pozwalają zwiększyć
aktywność cytotoksyczną wybranych analogów w stosunku do konkretnych
linii komórek nowotworowych w porównaniu do kwasu glicyretynowego jako
substancji referencyjnej. Poniżej zostały przedstawione i omówione wybrane
modyfikacje chemiczne kwasu glicyretynowego wraz z charakterystyką ich
działania przeciwnowotworowego.
3.1. Pochodne alkiloiminowe C-3 kwasu glicyretynowego
Poszukując pochodnych kwasu glicyretynowego o korzystnych parametrach przeciwnowotworowych, zsyntezowano analogi alkiloiminowe C-3
kwasu glicyretynowego (3-5) (rys. 3). Procedura syntezy opierała się na
utlenieniu grupy hydroksylowej C-3, następnie tak otrzymany produkt
przejściowy przekształcono w oksym, który finalnie został zalkilowany
33
Dominik Langer
alifatycznymi halogenkami alkilu. Związek (3) posiadał prawie dwukrotnie,
a analogi (4, 5) trójkrotnie wyższą zdolność do hamowania proliferacji linii
komórek białaczki HL-60 w porównaniu do kwasu glicyretynowego [39].
Co więcej zauważono również, że wraz ze wzrostem długości
wprowadzonych podstawników alifatycznych do grupy iminowej przy C-3
zwiększa się zdolność analogów do wywoływania apoptozy w komórkach linii
nowotworu HL-60 [39].
COOH
O
O
H
N
H
H
O
H3 CO
COOH
COOH
H
H
3
H
H
H3 CH2 CO
N
H3 CH2 CH2 CO
H
4
N
H
5
Rys. 3 Pochodne alkiloiminowe C-3 kwasu glicyretynowego (3-5) [opracowanie własne]
3.1.1. Estry grupy karboksylowej C-30 kwasu glicyretynowego
Przeprowadzając syntezę estrów kwasu glicyretynowego za pomocą
reakcji alkilacji udało się otrzymać szereg związków (6-9) (rys. 4)
o szerokim spectrum aktywności przeciwnowotworowej. Badania biologiczne wykazały, że wraz ze wzrostem parametrów lipofilowych analogów
(6-9) rosną ich właściwości cytotoksyczne względem wybranych linii
komórek nowotworów: (czerniaka 518A2), (tarczycy 8505C, SW1736),
(jajnika A2780), (płuc A549), (jelita grubego DLD-1, HCT-116, HCT-8,
HT-29, SW480), (piersi MCF-7), (nabłonka A431), (głowy i szyi A253,
FaDu) oraz (tłuszczakomięsaka Lipo) w porównaniu do kwasu glicyretynowy jako substancji referencyjnej. Ponadto zauważono także, że
wzrost lipofilności pochodnych (6-9) pozwala obniżyć ich właściwości
cytotoksycznych w stosunku do komórek mysich fibroblastów [34].
COOCH 2 CH 3
COOCH 3
H
H
O
O
H
H
HO
HO
H
H
7
6
COOCH(CH 3 ) 2
COOCH 2
H
H
O
O
H
HO
H
HO
H
8
H
9
Rys. 4 Pochodne kwasu glicyretynowego (6-9) [opracowanie własne]
Interesującym kierunkiem badań wydaje się łączenie kwasu glicyretynowego ze związkami posiadającymi już potencjał przeciwnowotworowy.
Przykładem takiej pochodnej jest związek stanowiący produkt reakcji
estryfikacji między grupą karboksylową C-30 kwasu glicyretynowego,
a cząsteczką 4-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-3-buten-2-onu. Zsyntezowany
analog charakteryzował się wyższą cytotoksycznością w stosunku do linii
komórek nowotworu: (płuc A549), (jajnika 1A9), (jelita grubego HCT-8),
(piersi ZR-751), (prostaty PC-3, DU-145, LN-Cap) czy (nosogardła KB)
w porównaniu do substratów z jakich został otrzymany [38].
3.1.2. Pochodne kwasu glicyretynowego o zmodyfikowanych
pierścieniach A, C oraz zmetylowanej grupie karboksylowej C-30
Kolejnymi związkami stanowiącymi ważny etap w pracach nad
pochodnymi kwasu glicyretynowego o działaniu przeciwnowotworowym są
analogi o zmodyfikowanych pierścieniach A i C oraz zmetylowanej grupie
karboksylowej C-30 (10-12) (rys. 5) [36]. Otrzymanie wymienionych
wcześniej analogów wiąże się z koniecznością przeprowadzenia reakcji:
estryfikacji grupy karboksylowej C-30, utlenienia grupy hydroksylowej C-3,
redukcji węgli C-2 i C-3 pierścienia A, C-9 oraz C-11 pierścienia C, eliminacji
grupy karbonylowej C-11, addycji grupy hydroksylowej do węgla C-12,
a następnie jego utlenienia do grupy karbonylowej, addycja podstawników
cyjanowego lub trifuorometylowego do węgla C-2. Otrzymane analogi 10 i 11
35
Dominik Langer
charakteryzowały się kilkukrotnie niższą cytotoksycznością względem linii
komórkowych nowotworu pęcherza KU7, 253JB-V i trzustki Panc-1, Panc-28
w porównaniu do związku 12 [36].
O
H
H
H
O
O
NC
F3 C
NC
H
H
O
COOCH3
COOCH3
COOCH3
O
H
10
O
H
11
H
12
Rys. 5. Pochodne kwasu glicyretynowego o zmodyfikowanych pierścieniach A, C oraz
zmetylowanej grupie karboksylowej C-30 (10-12) [opracowanie własne]
3.1.3. Analogi kwasu glicyretynowego jako element terapii
celowanej
Osobną grupę pochodnych kwasu glicyretynowego stanowią związki
posiadające właściwości do samoorganizowania się w roztworach wodnych
w układy wielocząsteczkowe np. micele czy nanocząstki [40, 41]. Takie
układy od pewnego czasu stanowią źródło intensywnego zainteresowania
współczesnej medycyny z uwagi na możliwość ich wykorzystania w tzw.
terapii celowanej. Idea terapii celowanej opiera się na założeniu
projektowania postaci leków w taki sposób aby substancja czynna w jak
największym stopniu docierała do miejsca zmienionego chorobowo np.
komórek nowotworowych wątroby, jednocześnie oszczędzając tkanki
zdrowe [40].
Kwas glicyretynowy z uwagi na obecności specyficznych receptorów na
błonach hepatocytów, wykazuje wysokie powinowactwo do komórek
wątroby [42]. Predyspozycje analogów do tworzenia układów wielocząsteczkowych, w połączeniu z wysokim powinowactwem kwasu
glicyretynowego do komórek wątroby są szczególnie istotne w aspekcie
prac nad otrzymaniem selektywnych nośników dla lipofilnych leków
przeciwnowotworowych takich jak doksorubicyna czy paklitaksel w nowotworach wątroby [42, 43].
Najnowsze badania dotyczące wykorzystania nanocząstek zbudowanych
z analogów polietylenoglikolowych kwasu glicyretynowego zmodyfikowanych chitosanem (CTS/PEG-GE) oraz miceli tworzonych przez
kopolimery kwasu glicyretynowego z polietylenoglikolu-b-poli(γ-glutaminianu benzylu) (GE-PEG-PBLG), udowodniły dwukrotnie wyższą cyto-
toksyczność doksorubicyny zamkniętej w powyższych strukturach względem
linii komórek nowotworu wątroby QGY-7703 w porównaniu do chlorowodorku doksorubicyny jako substancji referencyjnej [40, 41].
4. Podsumowanie
Szerokie spectrum właściwości biologicznych stawia kwas glicyretynowy
w szeregu związków stanowiących interesujący obiekt badań nad
modyfikacjami chemicznymi mającymi na celu spotęgowanie określonego
działania farmakologicznego [44]. Indukowanie apoptozy poprzez aktywację
ścieżki receptorowej oraz mitochondrialnej w komórkach linii różnych
nowotworów, jak również synergistyczny wpływ na aktywność cytotoksyczną
aktualnie stosowanych antybiotyków onkologicznych daje nadzieje na
wykorzystanie naturalnego potencjału kwasu glicyretynowego w pracach nad
syntezą selektywnych cząsteczek przeciwnowotworowych [14†16].
Niestety poza pozytywnym profilem działania kwas glicyretynowy jest
odpowiedzialny również za występowanie działań niepożądanych takich jak
nadciśnienie tętnicze, hiperkaliemia, obrzęki obwodowe czy zasadowica
metaboliczna [31]. Dlatego synteza pochodnych, które poza selektywną
aktywnością cytotoksyczną także utraciłyby zdolność do indukcji
wymienionych wyżej działań niepożądanych jest równie ważna.
Synteza pochodnych o zwiększonej aktywności przeciwnowotworowej
względem cząsteczki kwasu glicyretynowego opiera się na modyfikowaniu
grup funkcyjnych: grupy hydroksylowej C-3, karbonylowej C-11,
karboksylowej C-30 lub ingerencji w strukturę pentacyklicznego rdzenia
triterpenoidu [34†39].
Współcześni naukowcy duże nadzieje wiążą z wykorzystaniem analogów
kwasu glicyretynowego w terapii celowanej schorzeń nowotworowych
wątroby. Pochodne kwasu glicyretynowego wykazują wysokie powinowactwo
do hepatocytów co w połączniu z właściwościami do zamykania leków
onkologicznych w micele lub nanocząstki stanowi ważną przesłankę do
kontynuowania badań w tym zakresie w przyszłości [41†43].
Literatura
1.
2.
3.
Fiore C, Eisenhut M., Ragazzi E., Zanchin G., Armanini D., A history of the
therapeutic use of liquorice in Europe, Journal of Ethnopharmacology.,
10 (2005), s. 317-324
Fiore C., Eisenhut M., Krausse R., Ragazzi E., Pellati D., Armanini D.,
Bielenberg J., Antiviral Effects of Glycyrrhiza species, Phototherapy
Research., 22 (2008), s. 141-148
Kao T-C., Wu C-H., Yen G-C., Bioactivity and Potential Health Benefits
of Licorice, Journal of Agricultural and Food Chemistry., 62 (2014), s. 542-553
37
Dominik Langer
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Baltina L. A., Flekhter O. B., Putieva Zh. M., Kondratenko R. M., Krasnova
L. V., Toistikov G. A., Hydrolysis of β – glycyrrhizic acid, Pharmaceutical
Chemistry Journal., 30 (1996), s. 47-49
Akao T., Akao T., Kobashi K., Glycyrrhizin Stimulates Growth
of Eubacterium sp. Strain GLH, a Human Intestinal Anaerobe, Appleid
and Enviromental Microbiology., 54 (1988), s. 2027-2030
Kołodziejczyk A., Naturalne związki organiczne, Polskie Wydawnictwo
Naukowe, Warszawa., (2003), s. 491-532
Fenwick G.R., Lutomski J., Nieman C., Liquorice, Glycyrrhizaglabra L.
Composition, Uses and Analysis, Food Chemistry., 38 (1990), s. 119-143
Jiang L., Wang Q., Shen S., Xiao T., Li Y. Discovery of glycyrrhetinic acid
as an orally active, direct inhibitor of blood coagulation factor xa,
Thrombosis Research., 133 (2014), s. 501-506
Kalani K., Kushwaha V., Verma R., Murthy P. K., Srivastava S. K.
Glycyrrhetinic acid and its analogs: A new class of antifilarial agents,
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters., 23 (2013), s. 2566-2570
Moon M-H., Jeong J-K., Lee Y-J., Seol J-W., Ahn D-C., Kim I-S., Park S-Y.,
18β-Glycyrrhetinic acid inhibits adipogenic differentiation and stimulates
lipolysis, Biochemical and Biophysical Research Communications., 420
(2012), s. 805-810
Makino T., Tsubouchi R., Murakami K., Haneda M., Yoshino M. Generation
of reactive oxygen species and induction of apoptosis of HL60 cells by
ingredients of traditional herbal medicine, Sho-saiko-to, Basic and Clinical
Pharmacology and Toxicology., 98 (2006), s. 401-415
Shetty A. V., Thirugnanam S., Dakshinamoorthy G., Samykutty A., Zheng G.,
Chen A., Bosland M.C., Kajdacsy-Balla A., Gnanasekar M., 18αglycyrrhetinic acid targets prostate cancer cells by down-regulating
inflammation-related genes, International Journal of Oncology., 39 (2011),
s. 635-640
Sharma G., Kar S., Palit S., Das P. K., 18β-Glycyrrhetinic Acid Induces
Apoptosis Through Modulation of Akt/FOXO3a/Bim Pathway in Human
Breast Cancer MCF-7 Cells, Journal of Cellular Physiology., 227 (2011),
s. 1923-1931
Pirzadeh S., Fakhari S., Jalili A., Mirzai S., Ghaderi B., Haghshenas V.,
Glycyrrhetinic Acid Induces Apoptosis in Leukemic HL60 Cells Through
Upregulating of CD95/ CD178, International Journal of Molecular and
Cellular Medicine., 4 (2014), s. 272-278
Gao Z., Kang X., Hu J., Ju Y., Xu C. Induction of apoptosis with
mitochondrial membrane depolarization by a glycyrrhetinic acid derivative
in human leukemia K562 cells, Cytotechnology., 64 (2012), s. 421-428
Lee C. S., Kim Y. J., Lee M. S., Han E. S., Lee S. J., 18β-Glycyrrhetinic acid
induces apoptotic cell death in SiHa cells and exhibits a synergistic effect
against antibiotic anti-cancer drug toxicity, Life Sciences., 83 (2008), s. 481-489
Jaattela M., Multiple cell death pathways as regulators of tumour initiation
and progression, Oncogene., 23 (2004), s. 2746-2756
18. Czarnecka A. M., Golik P., Bartnik E., Mitochondria jako integratory
apoptozy, Postępy biologii komórki., 3 (2006), s. 525-541
19. Hajnoczky G., Davies E., Madesh M., Calcium signaling and apoptosis,
Biochemical and Biophysical Research Communications., 304 (2003), s. 445-454
20. Wang X., The expanding role of mitochondria in apoptosis, Genes
& Development., 15 (2001), s. 2922-2933
21. Pagliari L. J., Kuwana T., Bonzon C., Newmeyer D. D., Tu S., Beere H. M.,
Green D. R., The multidomain proapoptotic molecules bax and bak are
directly activated by heat, Proceedings of the National Academy of Sciences
of the United States of America., 102 (2005), s. 17975-17980
22. Leist M., Jaattela M., Four deaths and a funeral: From caspases to alternative
mechanism, Nature Reviews Molecular Biology., 2 (2001), s. 1-10
23. Pirzadeh S., Fakhari S., Jalili A., Mirzai S., Ghaderi B., Haghshenas V.,
Glycyrrhetinic Acid Induces Apoptosis in Leukemic HL60 Cells Through
Upregulating of CD95/ CD178, International Journal of Molecular and
Cellular Medicine., 4 (2014), s. 272-278
24. Haghshenas V., Fakhari S., Mirzaie S., Rahmani M., Farhadifar F., Pirzadeh
S., Jalili A., Glycyrrhetinic Acid Inhibits Cell Growth and Induces Apoptosis
in Ovarian Cancer A2780 Cells, Advanced Pharmaceutical Bulletin., 4 (2014),
s. 437-441
25. Sharma G., Kar S., Palit S., Das P. K., 18β-Glycyrrhetinic Acid Induces
Apoptosis Through Modulation of Akt/FOXO3a/Bim Pathway in Human
Breast Cancer MCF-7 Cells, Journal of Cellular Physiology., 227 (2011),
s. 1923-1931
26. Gao Z., Kang X., Hu J., Ju Y., Xu C., Induction of apoptosis with
mitochondrial membrane depolarization by a glycyrrhetinic acid derivative
in human leukemia K562 cells, Cytotechnology., 64 (2012), s. 421-428
27. Isbrucker R. A., Burdock G. A., Risk and safety assessment on the consumption of Licorice root (Glycyrrhiza sp.), its extract and powder as a food
ingredient, with emphasis on the pharmacology and toxicology of glycyrrhizin,
Regulatory Toxicology and Pharmacology., 46 (2006). s. 167-192
28. De Klerk G. J., Nieuwenhuis M. G., Beutler J. J., Hypokalaemia and
hypertension associated with use of liquorice flavoured chewing gum, Brithish
Medical Journal., 314 (1997), s. 731-732
29. Dellow E. L., Unwin R. J., Honour J. W., Pontefract cakes can be bad for you:
refractory hypertension and liquorice excess, Nephrology Dialysis
Transplantation, 14 (1999), s. 218-220
30. Farese R. V., Biglieri E. G., Shackleton C. H., Irony I., Gomez-Fontes R.
Licorice-induced hypermineralocorticoidism, New England Journal of
Medicine., 325 (1991), s. 1223-1227
31. Langer D., Stryczyński Ł., Szturo A., Tykarska E., Nadciśnienie tętnicze
indukowane przez lukrecję, Nadciśnienie tętnicze., 18 (2014), s. 121-126
32. Omar H. R., Komarova I., El-Ghonemi M., Fathy A., Rashad R., Abdelmalak
H. D., Yerramadha M. R., Ali Y., Helal E., Camporesi E. M., Licorice abuse:
time to send a warning message, Therapeutic Advances in Endocrinology
and Metabolism., 3 (2012), s. 125-138
39
Dominik Langer
33. Ferrari P., Lovati E., Frey F. J., The role of the 11beta-hydroxysteroid
dehydrogenase type 2 in human hypertension, Journal of Hypertension.,
18 (2000), s. 241-248
34. Schwarz S., Csuk R., Synthesis and antitumour activity of glycyrrhetinic acid
derivatives, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters., 18 (2010), s. 7458-7474
35. Liu Y., Qian K., Wang C-Y., Chen C-H., Yang X., Lee K-H., Synthesis and
biological evaluation of novel spin labeled 18b-glycyrrhetinic acid derivatives,
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters., 22 (2012), s. 7530-7533
36. Chadalapaka G., Jutooru I., McAlees A., Stefanac T., Safea S., Structuredependent inhibition of bladder and pancreatic cancer cell growth by 2substituted glycyrrhetinic and ursolic acid derivatives, Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters., 18 (2008), s. 2633-2639
37. Schwarz S., Siewert B., Xavier M. N., Jesus A. R., Rauter A. P., Csuk R. A.,
A “natural” approach: Synthesis and cytoxicity of monodesmosidic
glycyrrhetinic acid glycosides, European Journal of Medicinal Chemistry.,
72 (2014), s. 78-83
38. Tatsuzaki J., Taniguchi M., Bastow K. F., Nakagawa-Goto K., MorrisNatschke S. L., Itokawa H., Babac K., Lee K-H., Anti-tumor agents 255:
Novel glycyrrhetinic acid dehydrozingerone conjugates as cytotoxic agents,
Bioorganic & Medicinal Chemistry., 15 (2007), s. 6193-6199
39. Liu D., Song D., Guo G., Wang R., Lv J., Jing Y., Zhao L., The synthesis
of 18β-glycyrrhetinic acid derivatives which have increased antiproliferative
and apoptotic effects in leukemia cells, Bioorganic & Medicinal Chemistry.,
15 (2007), s. 5432-5439
40. Huang W., Wang W., Wang P., Zhang C-N., Tian Q., Zhang Y., Wang X. H.,
Cha R-T., Wang C-H., Yuan Z., Glycyrrhetinic acid-functionalized
degradable micelles as liver-targeted drug carrier, Journal of Materials
Science: Materials in Medicine., 22 (2011), s. 853-863
41. Tian Q., Zhang C-N., Wang X-H., Wang W., Huang W., Cha R-T., Wang CH., Yuan Z., Liu M., Wan H-Y., Tang H., Glycyrrhetinic acid-modified
chitosan/poly(ethylene glycol) nanoparticles for liver-targeted delivery,
Biomaterials., 31 (2010), s. 4748-4756
42. Wu F., Xu T., Liu C., Chen C., Song X., Zheng Y., He G., Glycyrrhetinic
Acid-Poly(ethylene glycol)-glycyrrhetinic Acid Tri-Block Conjugates Based
Self-Assembled Micelles for Hepatic Targeted Delivery of Poorly Water
Soluble Drug, The Scientific World Journal., (2013), s. 1- 10.
43. Negishi M., Irie A., Nagata N., Ichikawa A., Specific binding of glycyrrhetinic
acid to the rat liver membrane. Biochimica et Biophysica Acta., 1066 (1991),
s. 77-82
44. Tolstikov A., Baltina A., Serdyuk, Search for new drugs: Glycyrrhetic acid
(areview), Pharmaceutical Chemistry Journal., 32 (1998), s. 5-14
Właściwości przeciwnowotworowe kwasu glicyretynowego i jego
pochodnych
Kwas glicyretynowy podstawowy metabolit kwasu glicyryzynowego jest jednym z głównych
składników czynnych korzenia lukrecji gładkiej. Struktura chemiczna kwasu glicyretynowego
opiera się na pentacyklicznym rdzeniu oraz trzech grupach funkcyjnych, którymi są grupa
hydroksylowa, karbonylowa i karboksylowa. Taka budowa daje wiele możliwości na
przeprowadzenie chemicznych transformacji pozwalających uzyskać nowe efektywne związki
przeciwnowotworowe. Co więcej w wyniku przeprowadzenia chemicznych modyfikacji kwasu
glicyretynowego możliwe jest otrzymanie nośników leków znajdujących zastosowanie w terapii
celowanej nowotworu wątroby.
Anticancer properties of glycyrrhetinic acid and its derivatives
Glycyrrhetinic acid a primary metabolite of the glycyrrhizic acid is a one of the main active
ingridients of the glycyrrhiza glabra roots. The chemical structure of the glycyrrhetnic acid
consists of a pentacyclic triterpene core or three functional groups, which are hydroxyl, carbonyl
and carboxyl group. This structure gives great possibilities for chemical transformations leading
to new effective anticancer analouges. Moreover glycyrrhetinic acid by chemical modifications
offer many opportunities for obtaining novel liver targeted anticancer drug carriers.
41
Natalia Dereń1, Joanna Woźniak2, Edyta Simińska3
Naprotechnologia jako metoda oceny płodności
1. Wstęp
Naprotechnologia (NPT- ang. Natural Procreative Technology®) to
metoda leczenia niepłodności oraz holistyczne podejście do troski
o zdrowie pary. Korzysta ona z osiągnięć takich dziedzin medycyny jak:
ginekologia, chirurgia czy endokrynologia. Powstała w Omaha, a jej twórcą
jest ginekolog oraz chirurg – prof. Thomas Hilgers [1]. Znana jest przede
wszystkim jako metoda diagnozowania i leczenia przyczyny problemu
niepłodności, coraz częściej rozpoznawanego wśród młodych małżeństw,
starających się o dziecko. Diagnoza opiera się na badaniu podmiotowym,
przedmiotowym oraz badaniach dodatkowych [2].
Badanie podmiotowe to wywiad lekarski, rozszerzony o informacje
z karty obserwacji cyklu za pomocą Modelu Creightona (CrMS– ang.
CREIGHTON MODEL Fertility Care™ System), które para uczy się
prowadzić i odpowiednio zaznaczać na spotkaniach z instruktorem,
odbywających się w ciągu około 3 miesięcy [2]. Następnym krokiem jest
badanie przedmiotowe (fizykalne), które określa aktualny stan zdrowia
pary. Podczas tego badania ocenia się masę ciała, ciśnienie krwi, wtórne
cechy płciowe oraz stan narządów [3]. Gdy powyższe badania nie dają
jednoznacznej diagnozy, sięga się po badania dodatkowe: hormonalne,
ultrasonografię, HyCoSy (ang. Hysterosalpingo-Contrast-Sonography),
histerosalpingografię, histeroskopię, laparoskopię „bliskiego kontaktu”
(ang. Near Contact Laparoscopy), wraca się również do „historycznej”
persuflacji jajowodów [4]. Niektóre z tych metod, zwłaszcza USG,
stanowią cenne źródło informacji o stanie zdrowia nie tylko kobiety, ale
również mężczyzny. Nieodłączną częścią diagnostyki jest także ocena
nasienia, ze swoistą metodą pobrania materiału do badań, opisaną poniżej.
1
[email protected], Zakład Medycyny Rozrodu i Andrologii, Wydział Nauk o Zdrowiu,
Uniwersytet Mikołaja Kopernika Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy
2
[email protected], Zakład Genoterapii, Wydział Lekarski, Uniwersytet Mikołaja
Kopernika Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy
3
[email protected], Katedra i Zakład Toksykologii, Wydział Farmaceutyczny,
Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera
w Bydgoszczy
42
W dalszej części pracy zostaną omówione poszczególne etapy
diagnostyki, pozwalające dowieźć skuteczności tej metody w ocenianiu
płodności.
2. Cel pracy
Celem niniejszej pracy poglądowej jest analiza literatury oraz badań na
temat naprotechnologii pod kątem używanych metod, jako narzędzi do
określania płodności pary. Praca przedstawia również wystandaryzowane
metody określania płodności stosowane na całym świecie przez naprotechnologów.
3. Warunki płodności
3.1. Kobieta
Warunkami koniecznymi do zapłodnienia są śluz szyjkowy typu płodnego
oraz żywa komórka jajowa [5]. Jednak poza nimi, znaczącą rolę odgrywa
wiele czynników, począwszy od prawidłowej budowy anatomicznej, na
dobrostanie psychicznym kobiety kończąc.
By doszło do owulacji narządy płciowe muszą spełniać swoją rolę
czynnościową, co warunkuje ich prawidłowa budowa anatomiczna oraz
działanie fizjologiczne. Płodność żeńska będzie więc zależała od
czynnościowej pracy jajników, drożności jajowodów oraz zdolności jamy
macicy do zagnieżdżenia zapłodnionej komórki jajowej, by ciąża mogła się
rozwijać.
Równie ważnym aspektem jest stan zdrowia psychicznego kobiety. Takie
czynniki jak cechy osobowości, wzajemne relacje w związku, wszelkie
zaburzenia seksualne, będą miały znaczący wpływ na płodność kobiety,
pobudzając ją lub hamując do podjęcia aktu seksualnego. Natomiast
mechanizm endokrynologiczny uwarunkowany działaniem stresu, czyli częste
narażenie na dystres oraz brak umiejętności radzenia sobie w codziennych
sytuacjach stresowych będą wpływały na obecność owulacji, a co za tym idzie
– na płodność kobiety. Psychologiczne przyczyny niepłodności to szeroki
zakres problemów, które należy diagnozować [6, 7, 8]
3.2. Mężczyzna
Warunkiem niezbędnym do zapłodnienia ze strony mężczyzny jest żywy
plemnik [5], tak więc płodność mężczyzny będzie uzależniona od prawidłowej
budowy anatomicznej drogi plemnika oraz jego zdolności do zapłodnienia.
Począwszy od prawidłowego działania jąder, poprzez drożność
nasieniowodów do braku problemów z potencją – w tym zawrze się
czynnościowa rola narządów w płodności męskiej. Bardziej skomplikowanym
43
problemem będzie zdolny do zapłodnienia plemnik, z którym wiąże się dobre
jakościowo nasienie.
Poszczególne wskaźniki jakości nasienia wg WHO:
Tabela 1 Wskaźniki nasienia wg WHO
Objętość ejakulatu
Całkowita liczba plemników w ejakulacie
Koncentracja plemników (liczba plemników w 1
ml nasienia)
Ruchliwość (progresywne/nieprogresywne)
Ruchliwość plemników typu D (nieruchome)
Plemniki progresywne (A+B)
Żywotność (%plemników żywych)
pH
Morfologia plemników (% prawidłowych form)
Leukocyty test z preoksydazą
Immunobeat test
Fruktoza
≥ 1.5 ml
≥39 mln
≥15 mln/ml
40%
<60 %
≥32%
≥58%
≥7.2
≥4%
< 1 mln
< 50 %
≥13 mmol/ejakulat
Źródło: “WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen – 5th ed.” ISBN 978
92 4 154778 9
Na podstawie wyników badań klinicznych, od kilku lat obserwuje się
spadek jakości nasienia, a normy są sukcesywnie obniżane.
3.3. Niepłodność
Światowa Organizacja Zdrowia definiuje niepłodność jako: niemożność
zajścia w ciążę po 12 miesiącach regularnych stosunków płciowych bez
stosowania środków antykoncepcyjnych [9].
Jest to problem wieloczynnikowy, który może dotyczyć jedynie
mężczyzny, jedynie kobiety lub ich obojga. Statystycznie, według Światowej
Organizacji Zdrowia, niepłodności męska i żeńska to problem rzędu 35%, 20%
dotyczy obojga partnerów, natomiast pozostałe 10% to niepłodność
idiopatyczna, o nieznanym pochodzeniu [10].
3.4. Niepłodność męska, przyczyny
Wpływ na problemy z płodnością u mężczyzny, będą miały wszelkie
czynniki zaburzające procesy spermatogenezy, spermiogenezy oraz samej
ejakulacji.
W ocenie przyczyny niepłodności męskiej niezbędny jest dokładny
wywiad, w którym ujawniają się częste przyczyny niepłodności męskiej,
tj. przebyte choroby, zabiegi, środowisko dzieciństwa, obecny tryb życia,
styl pracy, ubierania się. Każdy z tych czynników rzutuje na stan nasienia
i możliwości zapłodnienia
3.5. Niepłodność żeńska, przyczyny
Nawiązując do fizjologicznych warunków płodności żeńskiej, wszelkie
zaburzenia w jej cykliczności i funkcjonowaniu będą miały znaczący
wpływ na obniżenie możliwości poczęcia dziecka. Niepłodność kobiecą, ze
względu na bezpośrednią przyczynę dzieli się na:
 endokrynologiczną;
 jajowodową;
 maciczną;
 szyjkową;
 immunologiczną [9];
 idiopatyczną.
Największy procent zajmują czynniki idiopatyczne – nieokreślonego
pochodzenia, które część osób diagnozujących problemy niepłodności
definiuje jako porażkę diagnostyczną [11]
4. Diagnostyka
4.1. Wywiad
Wywiad stanowi nawet 25% skuteczności w diagnozowaniu problemów
z płodnością [9]. Będzie on swoisty dla danej osoby, z uwzględnieniem
wieku, płci oraz historii przebytych chorób
4.2. CREIGHTON MODEL FertilityCare™ System (CrMS)
Model Creightona to główne narzędzie w diagnostyce niepłodności
w naprotechnologii, ale także narzędzie do oceniania płodności w cyklu
miesięcznym kobiety.
Prezentowany w niniejszej pracy model został opracowany przez zespół
Instytutu Badań nad Ludzką Rozrodczością im. Pawła VI w Omaha (USA),
jako rozwinięcie metody obserwacji śluzu, opisanej w 1971 r. przez
małżeństwo Billingsów [13].
Metoda ta umożliwia analizę takich parametrów jak:
 ilość i jakość śluzu szyjkowego;
 występowanie dnia szczytu (tzw. „peakday”);
 długość cyklu;
 długość fazy przedowulacyjnej;
 długość fazy poowulacyjnej;
 zmienność występowania krwawienia;
45
 obecność plamienia przedmenstruacyjnego [2].
Nauka obserwacji cyklu opiera się o spotkania z instruktorem CrMS.
Początkowo są to cztery spotkania w ciągu dwóch miesięcy, następnie
kolejne cztery spotkania co drugi, trzeci miesiąc, później w razie potrzeby
raz na rok. Po okresie trzech miesięcy para rozpoczyna również spotkania
z lekarzem, który diagnozuje ewentualne problemy na podstawie zaznaczonych informacji [2].
Obserwacje dotyczą biowskaźników kobiecego ciała, przede wszystkim
śluzu szyjkowego, który, jak opisano wcześniej, zależy od poziomu
hormonów w danej fazie cyklu. Zaznacza się również takie zmiany jak bóle
okołoowulacyjne, czy objawy związane z napięciem przedmiesiączkowym.
Warto podkreślić, że nauka CrMS promuje prozdrowotne zachowania,
takie jak np. samobadanie piersi w 7. dniu cyklu (opisywane jako „BSE”)
[2], regularne badania cytologiczne czy chociażby higienę narządów
płciowych [14].
Najważniejszych informacji dostarcza określenie jakości oraz ilości
śluzu znajdującego się w przedsionku pochwy, co możemy ocenić przy
każdorazowej wizycie w toalecie [2].
Standardem są następujące oznaczenia:
1. Kolorowe naklejki dołączone do specjalnej karty:
– krwawienie
– dni suche, bez wydzieliny
– śluz płodny
– dni bez śluzu, potencjalnie płodne
2. Oznaczenia dopisywane przez parę na karcie obserwacji cyklu:
a) Dla dni z krwawieniem (czerwona nalepka):
 H – obfite krwawienie (ang. Heavy Flow);
 M – umiarkowane krwawienie (ang. Moderate Flow);
 L – niewielkie krwawienie (ang. Light Flow);
 VL – skąpe krwawienie (plamienie) (ang. Very Light Flow);

B – krwawienie brązowe lub czarne (ang. Brown or Black
Bleeding).
b) Dla dni poza krwawieniami (pozostałe):
 brak wydzieliny (ang. Dry);
 wilgotno, bez odczucia lubrykacji (ang. Damp Without Lubrication);
 2W- mokro, bez odczucia lubrykacji (ang. Wet Without Lubrication);
 4 – błyszczący, bez odczucia lubrykacji (ang. Shiny Without
Lubrication);
 6 – śluz mało rozciągliwy (ok. 0,5 cm) (ang. Sticky- ¼ inch);
 8 – śluz średnio rozciągliwy (1-2 cm) (ang. Tacky- ½ – ¾ inch);
 10 – śluz bardzo rozciągliwy (>2,5 cm) (ang. Stretchy- 1 inchormore);
 10DL – wilgotno z odczuciem lubrykacji (ang. Damp With Lubrication);
 10SL – błyszczący z odczuciem lubrykacji (ang. Shiny With Lubri
cation);
 10WL – mokro z odczuciem lubrykacji (ang. Wet With Lubrication).
c) Dla śluzu płodnego (oznaczenia „6”, „8” oraz „10”):
 B – brązowe lub czarne krwawienie (ang. Brown or Black Bleeding);
 C – nieprzezroczysty (biały) (ang. Cloudy- White);
 C/K – półprzezroczysty (ang. Cloudy/Clear);
 G – gumowy (kleisty) (ang. Gummy- Gluey);
 K – przezroczysty (ang. Clear);
 L – dający odczucie lubrykacji (ang. Lubricative);
 P – przypominający konsystencją pastę, krem (ang. Pasty, Creamy);
 Y – żółty, także jasnożółty (ang. Yellow, even pale yellow).
d) Dla częstotliwości oceniania śluzu w ciągu dnia:
 X1 – obserwowano raz;
 X2 – obserwowano dwa razy;
 X3 – obserwowano trzy razy;
 AD – obserwowano cały dzień (ang. SeenAll Day)[3].
e) Dodatkowe oznaczenia:
 P na białej nalepce z dzieckiem- dzień „Peak”;
 Cyfry 1,2,3- umieszczane kolejno po dniu „Peak”;
 odbyty akt seksualny;
 BSE – samobadanie piersi.
Oznaczenia te obowiązują na całym świecie i są jednoznaczne dla
wszystkich lekarzy oraz instruktorów związanych z NaProTECHNOLOGY®.
Każdorazowo, na spotkaniu z instruktorem, analizuje się oznaczenia
nanoszone na karty cyklu. Instruktor ocenia poprawność oznaczeń z opisem
słownym, kontrolując prawidłową metodę nanoszenia danych. Do jego
47
obowiązków należy również ocena cyklu pod kątem ewentualnych
zaburzeń, zebranie dokładnego wywiadu z osobami prowadzącymi obserwację na temat ogólnego stanu zdrowia i stylu życia (przebyte choroby,
używki, odżywianie) oraz konsultacja z lekarzem prowadzącym [3].
Creighton Model FertilityCare™ System znajduje także zastosowanie
w przypadku określania płodności w takich zaburzeniach jak: długie
i nieregularne cykle, zaprzestanie używania środków antykoncepcyjnych,
owulacja w okresie premenopauzy czy karmienie piersią. W tym celu
wyznacza się tzw. podstawowy model niepłodności (BIP- z ang. Base
InfertilePattern) od którego wszelkie odstępstwa będą oznaczały powrót
płodności. W nauce określania BIP stosuje się dodatkowe naklejki
w kolorze żółtym, oraz oznaczenie w postaci strzałki skierowanej grotem
ku górze – jako określenie wystąpienia zmiany.
Reasumując powyższe rozważania można określić Creighton Model
FertilityCare™ System, jako wystandaryzowaną metodę obserwacji
naturalnych biowskaźników kobiecego cyklu. Stanowi on przydatne
narzędzie diagnostyczne dla ginekologów oraz par na całym świecie, nie
tylko określając okres płodności danej pary, ale również pomagając
zauważyć pierwsze symptomy zmian chorobowych w organizmie kobiety
4.3. Badanie przedmiotowe
Prowadzenie zapisów i obserwacja biomarkerów pozwala na precyzyjne
zaplanowanie dalszych badań, w tym badania przedmiotowego, oceniającego aktualny stan zdrowia pacjentki. Znajomość dokładnego przebiegu
cyklu pozwala na ocenę odczuwanych przez pacjentkę dolegliwości np.
bolesności, upławów czy uczucia dyskomfortu, gdyż mogą to być zarówno
objawy patologii jak i fizjologii, nie wymagającej leczenia [2].
Tak jak przy badaniu podmiotowym, tak i badanie fizykalne będzie
swoiste dla każdego pacjenta, zwłaszcza pod kątem płci.
4.3.1. Badanie przedmiotowe kobiety
Na badanie fizykalne kobiety składa się:
 badanie ogólne: masa ciała, BMI, ciśnienie krwi [12], ocena
wzrokowa (cechy androgenizacji), budowa tarczycy, wygląd
i wydzielina z gruczołów piersiowych [15], stan płuc i wątroby [12];
 badanie ginekologiczne: ocena anatomiczna narządów rodnych,
ocena cytologiczna tarczy i kanału szyjki macicy, badanie bakteriologiczne pochwy i śluzu szyjkowego [12].
4.3.2. Badanie przedmiotowe mężczyzny
W przypadku mężczyzn oceniamy budowę:
 jąder;
 najądrzy;
 nasieniowodów;
 ewentualnie żylaków powrózka;
 prącia;
 piersi;
 okolicy pachwinowej.
4.4. Badania dodatkowe
4.4.1. Badania biochemiczne
1. Badania krwi:
a) Gonadotropiny (LH, FSH): prawidłowy stosunek stężeń LH do
FSH podczas fazy folikularnej wynosi 2:1;
b) Prolaktyna (PRL): warto nadmienić, że w czasie ciąży jej poziom
wzrasta, osiągając 200-300 ng/ml [16], a w czasie laktacji
stężenie PRL wynosi ok. 100 ng/ml [16]. Podwyższenie ilości
prolaktyny (hiperprolaktynemia) u kobiet wpływa na zaburzenie
cykli miesięcznych, poprzez wywoływanie cykli nieowulacyjnych,
a u mężczyzn może być przyczyną niepłodności i impotencji [9,
16, 17]. Dodatkowo, stężenie powyżej 100 mg/ml w surowicy
(poza okresem ciąży oraz karmienia piersią) może sugerować
obecność gruczolaka przysadki;
c) Estrogeny (E2,E1,E3): W wieku rozrodczym głównym estrogenem
produkowanym z komórek ziarnistych jest 17-beta-estradiol (E2)
[18]. Jego stężenie poniżej normy jest typowym objawem dla
hipogonadyzmuhipogonadotropowego i hipogonadyzmuhipergonadotropowego [16]. Aktywność estronu (E1) jest od 8 do 10 razy
mniejsza od E2, jest on za to głównym estrogenem postmenopauzalnym [19]. Najsłabszym biologicznie jest estriol (E3),
który działa cytotropowo w odniesieniu do zewnętrznych
narządów płciowych, nie działa proliferacyjnie na endometrium
oraz w obrębie sutka, blokując receptory dla estronu oraz
estradiolu. Krauss i Koźlik [18] podają wskaźnik estrogenów
(E3/(E1+E2)), którego normy wynoszą odpowiednio: 1/16 dla
kobiet w fazie pęcherzykowej wczesnej oraz 1/24 w fazie przedmiesiączkowej. Obniżenie tych wartości wiąże się z zagrożeniem
rakiem endometrium oraz sutka.
49
d) Progesteron: jego oznaczenia stosuje się w celu oceny czynności
ciałka żółtego. Jest nieodzowną częścią rozpoznania jego
niewydolności, będącej przyczyną problemów z płodnością [9];
e) Testosteron: główny androgen, ważny wskaźnik przy ocenie
hirsutyzmu i wirylizacji [16] jego stężenie wykazuje niewielkie
wahania w cyklu miesięcznym, z tendencją wzrostową około
owulacji [18];
f) Siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEAS): oznaczenie tego
związku ma znaczenie przede wszystkim w diagnostyce
hiperandrogenizacji u kobiet, np. w zespole policystycznych
jajników. Stężenia powyżej 700- 800µg/l sugerują występowanie
guza nadnerczy, ponieważ jest on w 90% produkowany właśnie
przez ten narząd. Jest on też wykładnikiem przedwczesnego oraz
opóźnionego dojrzewania płciowego [16];
g) Tyreotropina(TSH), wolna tyroksyna (fT4), wolna trójjodo-tyronina
(fT3): oznaczenia tych hormonów stosuje się w diagnostyce chorób
tarczycy. Nadczynność tego narządu wiąże się z podwyższeniem
stężenia gonadotropin oraz zwiększoną odpowiedzią na
gonadoliberynę. U pacjentek obserwuje się zaburzenia
miesiączkowania w postaci skąpych i rzadszych krwawień, jednak
z zachowaną zdolnością owulacji. Natomiast hipotyreoza związana
jest z wieloma zaburzeniami w pracy układu rozrodczego kobiety.
Poczynając od nieprawidłowego rozwoju płciowego, poprzez wtórny
brak miesiączki, po niepłodność [17]. Może prowadzić do takich
powikłań jak: wczesne poronienia, porody przedwczesne, hipotrofie
płodu, czy przedwczesnego oddzielenia się łożyska [20]. Ciężka
niedoczynność tarczycy związana jest z całkowitym brakiem
owulacji [17];
2. Badania moczu:
a) Obecnie na rynku dostępnych jest kilka aparatów służących do
pomiaru hormonów w moczu, są to tzw. analizatory hormonalne.
Badają one produkty rozpadu hormonów płciowych oraz LH. Około
50-80% krążących we krwi estrogenów zostaje wydalonych
z moczem. Przeciętnie na 4 dni przed dniem „peaku” LH wzrasta
ilość wydalanego estrono-3-glukoronianu (E1-3-G), stanowi on więc
cenne źródło informacji o rozpoczynającej się płodności. Natomiast
główny metabolit progesteronu, pregnandiolo-3-glukuronian, zostaje
wydalony w pięć razy większym stężeniu tuż po jajeczkowaniu,
służy więc określeniu końca fazy płodnej;
Badaniu moczu poddaje się nie tylko kobiety, ale również mężczyzn:

Poejakulacyjne badanie moczu: Wykorzystuje się w diagnozie
wytrysku wstecznego, warunkiem wykonania takiego badania
jest objętość ejakulatu mniejsza niż 1 ml oraz brak rozpoznania
hypogonadyzmu lub wrodzonego braku nasieniowodów. Mocz
poddaje się wirowaniu, a otrzymany osad ocenia się pod
mikroskopem w 400x powiększeniu. Obecność plemnika
sugeruje występowanie wytrysku wstecznego.
3. Badanie śluzu.
We wspomnianym wyżej modelu Creightona, jest to podstawowy
wskaźnik, używany przy ocenie płodności kobiety. Rozróżnia się
następujące typy śluzu:
 Śluz G (ang. gestagenic) – produkowany przez komórki szyjkowe
tuż po miesiączce, zależny od progesteronu, wypełnia kanał
szyjkowy, stanowiąc barierę pomiędzy macicą a pochwą. Zawiera
liczne białka, chroniące macicę przed infekcją oraz, ze względu
na dużą gęstość, jest on nieprzepuszczalny dla plemników.
Stanowi głównie funkcję ochronną i nie krystalizuje;
 Śluz L (ang. loaf) – jego sekrecja następuje, gdy pobudzone zostają
wzrostem poziomu estrogenów komórki szyjkowe typu „L”.
Charakteryzuje się mniejszą lepkością niż śluz typu „G”, częściej
spływa do pochwy dlatego jego obecność można odnotować
w kartach obserwacji. Nie jest nieprzepuszczalny dla plemników,
stanowi jednak barierę dla plemników o słabej ruchliwości czy
wadliwej morfologii, dokonując swoistej segregacji potencjalnego
materiału genetycznego. Po wysuszeniu krystalizuje;
 Śluz S (ang. string) – śluz najbardziej rozciągliwy oraz
przezroczysty. Produkowany okołoowulacyjnie (±2 dni). Wraz ze
śluzem „L” stanowi tzw. typ płodny śluzu. Jego micele układają się
w kanały ułatwiające plemnikom wędrówkę w górę dróg rodnych,
sprzyja on także zapłodnieniu pokrywając ich zapotrzebowanie
energetyczne;
 Śluz P (ang. peak) – produkowany na kilka dni przed owulacją (typ
„P2”, „P6”okołoowulacyjnie), wspomaga selekcję nasienia,
„wadliwe” plemniki są kierowane na poprzeczne tory i wnikają
w śluz typu „L” [14, 21, 22].
Badania śluzu dokonuje sama kobieta, podczas codziennych obserwacji
na zasadach Modelu Creightona, lecz również lekarz w badaniu mikroskopowym.
W badaniu mikroskopowym śluzu ocenia się obecność krystalizacji,
sposób krystalizacji oraz jego skład chemiczny i ewentualną obecność
przeciwciał [23].
51
4. Badanie nasienia.
Podstawowym testem diagnostycznym w ocenie płodności mężczyzny
jest badanie nasienia. Powinno być ono przeprowadzone w warunkach
standardowej oceny seminologicznej na zasadach Światowej Organizacji
Zdrowia. Aby badanie mogło być wiarygodne, muszą zostać spełnione
pewne warunki, mianowicie: pacjent powinien zachować kilkudniową
abstynencję seksualną [24], nasienie powinno być oddane podczas
współżycia z zastosowaniem specjalnego zestawu do zebrania oraz
transportu nasienia, powinno być transportowane w temperaturze kilku
stopni niższej od temperatury ciała oraz jak najszybciej poddane badaniu
laboratoryjnemu. Zaleca się użycie poliuretanowej (nie lateksowej)
prezerwatywy, która zawiera w budowie pory, celem umożliwienia
ewentualnego zapłodnienia. Po zakończeniu współżycia nasienie umieszcza
się w jałowym pojemniku i transportuje do laboratorium. Czas transportu
nie powinien przekraczać jednej godziny.
U niektórych pacjentów standardowa analiza nasienia nie jest
wystarczającą metodą diagnostyczną. W tym celu stosuje się specjalne
testy kliniczne ulepszające ocenę płodności męskiej.
a) Test na liczebność leukocytów w nasieniu.
Zwiększona ilość leukocytów wpływa na funkcje i ruchomość
plemników. Aby odróżniać białe krwinki od niedojrzałych komórek
szeregu spermatogenezy, które w obrazie mikroskopowym mają podobny,
okrągły kształt, używa się technik barwiących oraz immunohistochemicznych. Pyospermię diagnozuje się, gdy liczba leukocytów wynosi
>1mln/ml nasienia.
b) Test na przeciwciała przeciwplemnikowe.
Obecność przeciwciał przeciwplemnikowych (ang. Antispermantibodies
– ASA) może zmniejszać płodność. Mogą być one produkowane zarówno
przez organizm mężczyzny (autoimmunizacja) jak i kobiety [24]. Jedną
z metod diagnostycznych w tym wypadku jest test MAR (ang. mixed
antiglobulin reaction). Służy on do wykrywania przeciwciał w świeżo
pobranym nasieniu. Inną metodą jest tzw. Immunobead Test. Przebieg testu
podobny do opisanego wyżej testu MAR. Różni się on faktem, że nasienie
jest poddane przygotowaniu, które polega na usunięciu składników nasienia
mogących maskować przeciwciała. Może on być także użyty jako test
pośredni, np. w badaniu surowicy krwi, w przypadku zbyt małej
ruchliwości plemników [25].
c) Testy żywotności plemników.
Żywotność plemników ocenia się dodając do świeżego nasienia tzw.
barwników przyżyciowych (eozyna, błękit trypanu) lub wykorzystując test
pęcznienia w środowisku hipoosmotycznym (ang. Hipoosmotic swelling
test- HOS Test). Żywe, chociaż nieruchome plemniki nie wybarwiają się
w testach barwienia przyżyciowego, natomiast w HOS Test widocznie
pęcznieją.
d) Test po stosunku (PC-Test).
Polega na mikroskopowej ocenie plemników obecnych w śluzie
szyjkowym. Przeprowadza się go jak najbliżej spodziewanej owulacji,
poddając ocenie obecność ruchomych plemników.
e) Komputerowa analiza nasienia.
Jest to analiza wspomagana komputerowo (ang. computer-aided sperm
analysis – CASA), wymaga ona użycia skomplikowanych narzędzi
diagnostycznych do oceny liczebności plemników uzyskanej z obrazu
mikroskopowego. Służy ocenie dokładnej ilości, ruchliwości oraz morfologii
plemników [24].
4.4.2. Ultrasonografia
Ultrasonografia polega na wykorzystaniu ultradźwięków celem
obrazowania anatomii i fizjologii poszczególnych narządów w organizmie.
Otrzymane obrazy odzwierciedlają różnice przenikliwości akustycznej
tkanek, dzięki temu udaje się różnicować wyświetlany narząd, tkankę.
Urządzenia skanujące, tzw. sondy, dzielimy ze względu na sposób
stosowania na przezpochwowe oraz przezbrzuszne.
a) USG przez powłoki brzuszne.
Warunkiem koniecznym do prawidłowego przeprowadzenia tego
badania jest możliwe maksymalne wypełnienie pęcherza moczowego.
Większość specjalistów zaleca około godziny przed badaniem wypicie 1,5 l
wody niegazowanej. W innym wypadku, zebrane gazy w ostatnim odcinku
jelita, uniemożliwiają dostęp fali do struktur organizmu, jednak należy
unikać nadmiernego wypełnienia pęcherza. Takowy będzie wpływał na
położenie jajników – będzie przesuwał je za macicę lub bocznie za mięsień
lędźwiowy [26].
b) USG przezpochwowe
Jest wykonywane zdecydowanie częściej niż przezbrzuszne, ze względu
na lepszą dostępność obrazu, omija takie przeszkody jak: otyłość,
wypełnienie jelit, blizny [27]. Stanowi on nieodłączny element badania
ginekologicznego. W celu uzyskania obrazu wykorzystuje się specjalną
głowicę z długim uchwytem, na którą nakłada się wypełnioną żelem
prezerwatywę, celem uzyskania dobrego kontaktu. Osłona taka spełnia
także rolę ochrony przed infekcjami [26]. Badanie wykonuje się przy
opróżnionym pęcherzu moczowym, najlepiej na fotelu ginekologicznym.
Ten rodzaj badania ultrasonograficznego pozwala na ocenę jajników oraz
znajdujących się w nich pęcherzyków, ze szczególnym uwzględnieniem
pęcherzyka jajnikowego. Jest również przydatne w ocenie rozwoju
53
endometrium, drożności jajowodów, budowie anatomicznej macicy oraz
przebiegu nawet wczesnej ciąży. Badania tego nie wykonuje się u kobiet,
które posiadają zachowaną błonę dziewiczą lub nie wyrażają zgody na
takie badanie [28].
c) USG transrektalna (TRUS)
Jest wskazana u pacjentów ze stwierdzoną azoospermią, w celu
ustalenia drożności dróg wyprowadzających nasienie. Stwierdzenie
poszerzenia pęcherzyków nasiennych (powyżej 1,5 cm) lub przewodów
wyprowadzających i/lub pęcherzykowej struktury sterczu w linii
pośrodkowej może sugerować problem z drożnością [24].
d) Hysterosalpingo- Contrast- Sonography (Hy-Co-Sy)
Jest to metoda wykorzystująca ultrasonografię do badania drożności
jajowodów. Prawidłowo, jajowody nie uwidaczniają się ani w USG
przezpochwowym, ani przezbrzusznym, aby je uwidocznić używa się
specjalnych środków kontrastujących zawierających jednorodnie
rozproszone pęcherzyki powietrza. Wybrany środek podaje się do jamy
macicy, gdzie pod kontrolą sondy, możemy ocenić jej kształt, a następnie
przechodzi on do jajowodów. Podstawą stwierdzenia drożności jajowodów,
jest zaobserwowanie wylania kontrastu do jamy otrzewnowej [4].
Niekwestionowaną zaletą tej metody jest możliwość obrazowania kształtu
jamy macicy oraz drożności jajowodów bez konieczności narażania
pacjentki na działanie promieni rentgenowskich [29].
4.4.3. Histerosalpingografia (HSG)
Badanie polega na wprowadzeniu do kanału szyjki macicy, jamy macicy
oraz jajowodów środka cieniującego i uwidocznieniu tych struktur za
pomocą promieni rentgenowskich. Badanie przeprowadza się 6. lub 7. dnia
po zakończeniu miesiączki. Profesor Winston [30] zaleca delikatne
zakładanie narzędzi oraz powolne wstrzykiwanie kontrastu co zmniejsza
odczucia bólowe pacjentek. Na wykonanym zdjęciu rentgenowskim ocenia
się kształt, wielkość jamy macicy a także jajowodów oraz ewentualne
nieprawidłowości w ich budowie, np. zrosty.
W normalnych warunkach płyn cieniujący przedostaje się do jamy
otrzewnowej. Profesor Hilgers [13] zaleca w naprotechnologii stosowanie
selektywnej histerosalpingografii, polegającej na wprowadzeniu cewnika
do jajowodu, najpierw prawego, następnie lewego. Dzięki temu unika się
skurczu ich mięśniówki, spowodowaną np. zbyt dużym ciśnieniem
wprowadzania kontrastu, co wyklucza fałszywą diagnozę niedrożności.
4.4.4. Persuflacja
Jest to jedna z pierwszych metod oceny drożności jajowodów. Dzisiaj
rzadko stosowana, jednak znajduje zastosowanie w naprotechnologii.
Dawniej polegała na przedmuchiwaniu jajowodów powietrzem lub
dwutlenkiem węgla, jednak ze względu na ryzyko wystąpienia zatoru
powietrznego, obecnie wykorzystuje się tylko dwutlenek węgla, wprowadzany przez specjalną aparaturę. Zabieg należy wykonać między 5. a 10.
dniem cyklu miesięcznego. Gaz podaje się po dokładnym uszczelnieniu
kanału szyjki macicy, za pomocą aparatu insuflacyjnego z miernikiem
ciśnienia i objętości podawanego ditlenku węgla. Drożność jajowodów
ocenia się na podstawie zależności pomiędzy wartością ciśnienia
wprowadzanego gazu, a jego objętością przechodzącego przez jajowody [4].
4.4.5. Histeroskopia
Jest to metoda diagnostyczna i operacyjna, która umożliwia makroskopową
ocenę kanału szyjki, jamy macicy i macicznych ujść jajowodów oraz
ewentualne zabiegi usunięcia stwierdzonych zmian patologicznych [32].
Zabieg powinien odbywać się na sali operacyjnej, poprzedzony dokładnym
badaniem ginekologicznym celem oceny budowy macicy.
Histeroskopię rozpoczyna ocena kanału szyjki macicy. Dzięki miniaturyzacji obecnie używanego sprzętu możliwe jest wprowadzenie endoskopu bez rozszerzania kanału. Po wprowadzeniu końcówki histeroskopu
stosuje się odpowiedni środek rozszerzający światło jamy macicy.
W ocenie zmian zachodzących w czasie cyklu miesięcznego wykorzystuje
się histeroskopię kontaktową oraz mikrohisteroskopię, pozwalające na
ocenę fragmentów tkanki w powiększeniu nawet 150-krotnym [33].
Przeciwwskazaniami do zastosowania histeroskopii są świeżo przebyte
lub obecne stany zapalne narządów miednicy mniejszej, obfite krwawienia
pochodzące z macicy, ciąża [32].
4.4.6. Laparoskopia
Należy do endoskopowych technik, polega na bezpośrednim wglądzie
do jam ciała i oceny narządów za pomocą sprzętu wprowadzonego do ich
wnętrza, wyposażonego w system optyczny z oświetleniem i transmisją
obrazu. Dawniej była to jedynie metoda stosowana w celach rozpoznawczych, obecnie używana jest zarówno do diagnozy jak i leczenia
ewentualnych zmian patologicznych. Zabieg odbywa się w warunkach sali
operacyjnej, z pełnym nadzorem anestezjologicznym oraz z możliwością
do natychmiastowej zmiany charakteru zabiegu na laparotomię. Pierwszym
etapem laparoskopii jest wytworzenie odmy otrzewnowej, zazwyczaj
odbywa się to przez wprowadzenie igły Veressa do jamy otrzewnowej
55
w obrębie zagłębienia pępkowego oraz insuflację dwutlenku węgla. Po
wytworzeniu odmy, usuwa się igłę i instaluje główny trokar, dzięki
któremu można wprowadzić teleskop i dokonać wstępnej oceny jamy
brzusznej. Po uzyskaniu kontaktu optycznego dokonuje się tzw. wkłucia
dodatkowe, w ilości od jednego do trzech. Najczęstszym wskazaniem do
laparoskopii jest niepłodność, gdzie technika ta jest wykorzystywana do
precyzyjnej oceny jajowodów [32, 34]. Chirurdzy naprotechnolodzy
zalecają oraz praktykują laparoskopię bliskiego kontaktu (ang. Near
Contact Laparoscopy). Polega ona na zastosowaniu dużo większych
powiększeń dzięki specjalnym szkłom powiększającym oraz przez
powiększanie obrazu wideo. Taki sprzęt oraz mikrochirurgiczna metoda
operacyjna pozwala na bardzo szczegółową diagnostykę, która odkrywa
zazwyczaj niezauważalne zmiany.
Figure1 Uwydatnienie zmian chorobowych po zbliżeniu obrazu.
Źródło: http://www.naprotechnology.com/surgical.htm
Powyższe fotografie dowodzą, że nawet z pozoru nieznaczne zmiany po
zwiększeniu obrazu uwydatniają się znacznie bardziej. Chirurgia w Naprotechnology wymaga olbrzymiej precyzji, rozumienia przyczynowo-skutkowego, Piotr Klimas [35] nazywa ją nawet „chirurgią plastyczną miednicy
mniejszej”
5. Kondycja psychiczna
5.1. Choroby psychiczne
Nieodłączną częścią zdrowia, oprócz somatycznego, jest również
zdrowie psychiczne człowieka. Rola psychologa w prawidłowej ocenie
płodności będzie miała istotne znaczenie, na równi z badaniami
wymienionymi we wcześniejszej części mojej pracy. Trudności, zaburzenia
psychiczne czy emocjonalne należy poddawać analizie, celem określenia
stopnia zaawansowania wpływu na działanie organizmu, zarówno w przypadku kobiet jak i mężczyzn. Znane są przypadki zamierzonej bezdzietności, wynikającej z problemów natury psychicznej. Patson [36] dokonał
ich podziału na:
a) powierzchowne:
 anoreksja;
 żałoba;
b) głębokie:
 poczucie winy;
 poczucie wstydu;
 lęk;
 nieprawidłowe relacje z otoczeniem.
c) bardzo głębokie:
 nie osiągnięcie najwyższej fazy rozwoju psychospołecznego.
Wpływ na płodność będą miały także wszelkie choroby psychiczne
wpływające na zaburzenia miesiączkowania, np. anoreksja.
5.2. Stres
Każdy bodziec emocjonalny jest stymulowany przez podwzgórze,
oddziałujące zarówno na układ limbiczny, ale także na układ podwzgórzowoprzysadkowo-nadnerczowy (PPN), który odpowiada za uruchamianie reakcji
stresowych. Pobudzanie osi PPN wpływa na wzrost sekrecji amin
katecholowych, zwiększających wydzielanie prolaktyny, a co za tym idzie
ryzyko wystąpienia hiperprolaktynemii. Pobudzanie podwzgórza przez stres
często wpływa na rozregulowanie sekrecji gonadoliberyny, a tym samym na
zaburzenia w funkcjonowaniu gruczołów płciowych [37]. Stres powoduje
przyblokowanie procesów prowadzących do jajeczkowania, czego skutkiem
jest przesunięcie owulacji [38]. Na płodność danej pary znaczący wpływ ma
także stres psychospołeczny, w konsekwencji którego dochodzi do wielu
zaburzeń na poziomie kontaktów międzyludzkich. U kobiet mogą one
objawiać się oziębłością płciową, zaburzeniami osiągania orgazmu, cyklami
bezowulacyjnymi czy pochwicą, natomiast u mężczyzn stres ten, będzie
powodować najczęściej zaburzenia erekcji i ejakulacji, obniżenie jakości
nasienia oraz zmniejszenie wydzielania testosteronu [37]. Często
wyeliminowanie czynników stresogennych poprawia płodność pary
i wspomaga leczenie niepłodności [1].
5.3. Radość ze współżycia
Do standardowych zaleceń, w przypadku prawidłowych parametrów
zdrowia somatycznego należy zalecanie parze podejmowanie się
nieustannych prób i częstszego odbywania stosunków płciowych. Działanie
takie przyczynia się do kojarzenia współżycia jako swojego rodzaju
„pracy”, czy obowiązku. Często powoduje to odczuwanie presji i stresu, co
mija się z naturalnym odczuwaniem przyjemności podczas kontaktu
seksualnego. W naprotechnologii, gdy zostały zbadane „medyczne” warunki
płodności i z badań wynika, że nie powinno być żadnych przeszkód do
57
poczęcia, zaleca się parze zaprzestanie starań o dziecko, a rozpoczęcie
„kochania”. Jak podkreśla dr Phil Boyle [1], „dziecko jest owocem miłości,
a nie ciężkiej pracy”. Zaleca się wyjazd na wakacje, podjęcie zaległego
urlopu. Odpoczynek od uciążliwego starania się o dziecko. Działanie takie
nie ma potwierdzenia z biologicznego punktu widzenia, jednak często
słyszy się o przypadkach poczęcia po zaadoptowaniu dziecka, w momencie
gdy para przestała myśleć o niepłodności. Zmęczeni ciągłym staraniem,
niestabilni emocjonalnie i przepracowani para mogą mieć problemy
z wydaniem potomstwa, ze powodu mechanizmów obronnych zapewnionych przez naturę. W ten sposób eliminuje ona powstanie jednostek
osłabiających gatunek.
Literatura
Boyle P., Lepsze niż in vitro, rozm. przepr. Dudała Jarosław, Gość Niedzielny,
nr 50, r. 2010
2. Barczentewicz M., NaProTechnology® – nowa wizja NPR w Polsce, Życie
i płodność, 2009, Nr 2
3. Ostrowska A., Model Creightona- żyj w zgodzie z własnym rytmem,
NaProTechnology®. Ekologia płodności, Wyd. Espe, Kraków 2009
4. Osuch B., Współczesna diagnostyka drożności jajowodów, Terapia, 2001,
Nr 2, s. 8,9
5. Dzioba A., Karta obserwacji cyklu Creighton Model FertilityCare™System
– klucz do zrozumienia płodności, Zdrowie prokreacyjne.
NaProTECHNOLOGY® w diagnozowaniu i leczeniu niepłodności, Poznań
2010
6. Bielawska, Batorowicz i inni, Współpraca ginekologa i psychologa w leczeniu
niepłodności, Ginekologia Polska, nr 64(11), r. 1993, s. 577-580
7. Podolska M., Niepłodność jako problem psychologiczny, Pielęgniarstwo
Polskie, nr 2-3 (24-25), r. 2007, s. 87-92
8. Podolska M., Bidzan M., Infertility as a psychological problem, Ginekologia
Polska, nr 82(1), r. 2011, s. 44-49
9. Opala T., Woźniak J., Rabiega D., Rzymski P., Epidemiologia i metody
diagnostyczne, Ginekologia. Podręcznik dla położnych, pielęgniarek
i fizjoterapeutów pod red. Opali T., Warszawa 2003, Wydawnictwo Lekarskie
PZWL
10. Barczentewicz M., Niepłodność jako wieloczynnikowy problem choroby
przewlekłej. Metody leczenia zachowawczego w NaProTECHNOLOGY™,
NaProTECHNOLOGY™ w diagnozowaniu i leczeniu niepłodności. Szansewyzwania- efekty., Wrocław 2012
11. Grzechocińska B. i wsp., Analiza czynników biorących udział w niepłodności
kobiecej, Ginekologia Polska, nr 69(12), r. 1998, s. 1126-1130
12. Skrzypczak J., Niepłodność żeńska, Ginekologia. Podręcznik dla położnych,
pielęgniarek i fizjoterapeutów, pod red. Opali T., Warszawa 2003,
Wydawnictwo Lekarskie PZWL
1.
13. Barczentewicz M., NaProTechnology® – podstawy naukowe i skuteczność
metody, NaProTechnology®. Ekologia Płodności, Wyd. Espe, Kraków 2009
14. Kopera E., Naprotechnology- Ekologia kobiecego cyklu, "Życie i płodność",
2002, nr 2
15. Radwan J., Badanie niepłodnej pary, Niepłodność i rozród wspomagany, pod
red. Radwana J., Wołczyńskiego S., wyd. Termedia, Poznań 2011
16. Męczekalski B., Warenik- Szymankiewicz A., Diagnostyka w endokrynologii
ginekologicznej, Położnictwo i ginekologia, pod. red. G.H. Bręborowicza,
Warszawa 2005, Wydawnictwo Lekarskie PZWL
17. Putowski L., Tkaczyk- Włach J., Leczenie niepłodności uwarunkowanej
zaburzeniami hormonalnymi, Leczenie niepłodności pod red. Lechosława
Putowskiego, Wrocław 2011
18. Krauss H., Koźlik J., Fizjologia układu hormonalnego, Fizjologia człowieka
z elementami patologii, red. Krauss H. i Sosnowski P., wyd. WSPiA, Poznań
2009
19. Rzepka-Górska I., Wołczyński S., Opala T., Endokrynologia ginekologiczna,
Ginekologia. Podręcznik dla położnych, pielęgniarek i fizjoterapeutów, red.
Opala T., Warszawa 2003, Wydawnictwo lekarskie PZWL;
20. Drews K., Seremak- Mrozikiewicz A., Choroby gruczołów dokrewnych,
[w:] Położnictwo i ginekologia, pod. red. G.H. Bręborowicza, Warszawa
2005, Wydawnictwo Lekarskie PZWL
21. McLachlan R. I., Holden C., Diagnostyka niepłodności męskiej i testy
czynnościowe nasienia, Wiadomości położniczo- ginekologiczne, Nr 3., 1996
22. Kinle M., Szymaniak M., Fazy cyklu miesiączkowego i objawy płodności
w cyklu miesiączkowym, Rozpoznawanie płodności, Praca zbiorowa pod
redakcją prof. Dr hab. Michała Troszyńskiego, Warszawa 2008, wyd.
BONAMI
23. Hilgers T. W., Daly K. D., Hilgers S. K., Prebil A. M., CREIGHTON MODEL
FertilityCareTM System, A Standartized, Case Management Approach to
Teaching-Book I: Basic TeachingSkills. Second Edition, Pope Paul VI Institute
Press, Omaha, Nebraska, 2002
24. Radwan M., Algorytmy diagnostyczno- lecznicze w niepłodności, red. S.
Wołczyński, Łódź 2011
25. Mazumdar S., Levine A. S., Antispermantibodies: etiology, pathogenesis,
diagnosis, and treatment, Fertility and Sterility, 1998
26. Palmer P.E.S., Diagnostyka ultrasonograficzna, Warszawa 1997, s. 206, 212,
214, 215, 224
27. Kaczmarek P., Ultrasonografia w niepłodności i rozrodzie wspomaganym,
Niepłodność i rozród wspomagany, red. Radwan J., Wołczyński S., Poznań
2011
28. Rekomendacje sekcji ultrasonografii Polskiego Towarzystwa
Ginekologicznego w zakresie przesiewowej diagnostyki ultrasonograficznej
w ciąży o przebiegu prawidłowym w 2015r.
29. Kamiński K., Łagan J., Tkacz Z., Kleszczewski J., Zastosowanie
histerokontrastosonografii w ambulatoryjnej ocenie jamy macicy i drożności
jajowodów,Ginekologia Praktyczna, 1997, Nr 4
59
30. Winston R. M. L., Dlaczego nie mamy dziecka, Warszawa 1995, Springer PWN
31. http://www.zycieiplodnosc.pl/kwartalnik/artykul/24
32. Wilczak M., Woźniak J., Stężycka J., Sajdak S. Wilczak M., Woźniak J.,
Stężycka J., Sajdak S., Zabiegi i sprzęt endoskopowy używany w ginekologii,
Ginekologia. Podręcznik dla położnych, pielęgniarek i fizjoterapeutów, red.
Opala T., Warszawa 2003, Wydawnictwo Lekarskie PZWL
33. Sajdak S., Histeroskopia, Giekologia, red. Słomko Z., Wydawnictwo
Lekarskie PZWL, Warszawa 2008, wyd 2
34. http://www.naprotechnology.com/surgical.htm
35. Klimas P., Chirurgia w NaProTECHNOLOGY™, Zdrowie prokreacyjne. NaPro
TECHNOLOGY™ w diagnozowaniu i leczeniu niepłodności., Poznań 2010
36. Łuczak- Wawrzyniak J., Niepłodność aspekty psychologiczne, Zdrowie
prokreacyjne. NaProTECHNOLOGY® w diagnozowaniu i leczeniu
niepłodności, Poznań 2010
37. Bidzan M., Niepłodność w ujęciu bio-psycho-społecznym, Kraków 2010,
Oficyna Wydawnicza Impuls
38. Szczawińska M., NPR w diagnostyce schorzeń ginekologiczno-położniczych,
Służba życiu, nr 1/2011
Szacuje się, że w Polsce problem niepłodności dotyczy ponad piętnastu procent par starających
się o potomstwo. Obecnie prowadzone działania kliniczne w tym temaciekoncentrują się na
metodzie zapłodnienia w warunkach sztucznych, a także pokrewnych technikach wspomaganego
rozrodu. Nie każda para może jednak skorzystać z tego typu rozwiązań. Naprotechnologia jest
alternatywną metodą leczenia niepłodności, której celem jest zidentyfikowanie nieprawidłowości,
a następnie skoncentrowane leczenie zdiagnozowanego problemu. Metoda ta zajmuje się
skutecznie także diagnostyką oraz leczeniem w przypadku niepłodności męskiej. Wykorzystując
główne narzędzie w diagnostyce niepłodności żeńskiej, jakim jest Model Creightona™,
Naprotechnologia jako metoda leczenia niepłodności eliminuje problemy etyczne, co pozwala na
szerszą dostępność dla wszystkich pacjentów, niezależnie od poglądów. Natomiast wykorzystywanie najnowszej generacji sprzętu, m.in. do laparoskopii bliskiego kontaktu (ang. Near
Contact Laparoscopy), oraz stale prowadzone badania nad efektami pracy Naprotechnologów,
czynią ją nadzieją nakolejne lata dla coraz większej liczby osób mających problem z zajściem,
a następnie utrzymaniem ciąży. Terapię w Naprotechnologii rozpoczynają spotkania z nauczycielem Modelu Creightona™. Cykl spotkań trwa zazwyczaj trzy miesiące, po tym czasie
nierzadko możliwe jest wstępne określenie problemu niepłodności małżeńskiej. Jeżeli nie
postawiono jednoznacznej diagnozy para korzysta z usług specjalistów, głównie ginekologów,
położnych oraz psychologów. Po ustaleniu przyczyny niepłodności następuje skoncentrowane
leczenie. Usunięcie stanu chorobowego umożliwia dotychczas niepłodnej parze uzyskanie
zdrowej ciąży, której przebieg w dalszym ciągu jest monitorowany pod okiem specjalistów.
Niniejsza praca poglądowa jest bazą do prowadzenia dalszych badań nad skutecznością oraz
zasadnością korzystania z Naprotechnologii przez osoby borykające się z niepłodnością.
Naprotechnology as method of fertility evaluation
It is estimated that in Poland, the problem of infertility relates to more than ten percent of couples
trying to have children. Currently, clinical studies on this subject are focused on the method of
insemination in artificial conditions, and related to another reproductive techniques. Not every
couple is able to use that kind of methods. NaProTechnology is an alternative treatment for
infertility, which aims to identify anomalies, and then concentrated treatment for the diagnosed
problem. This method also effectively deals with the diagnosis and treatment for male infertility.
Using the main tool in the diagnosis of female infertility, which is the Creighton Model System
™, NaProTechnology as a treatment for infertility eliminates ethical issues, allowing for wider
accessibility for all patients, where does not matter which kind of philosophy they are following
by. What‟s more, using of the latest generation of equipment, including to „Near Contact Laparoscopy‟, and continuously conducted research on the effects of naprotechnologist‟s work, make
it the big hope for the next years for an increasing number of people who have trouble of getting
and maintaining pregnancy. NaProTechnology begin therapy with the meeting with the teacher of
Creighton Model System™. A series of meetings usually lasts for three months, after what, it is
often possible to pre-define the problem of infertility. If there was no possibility for diagnose the
main problem, couple uses the services of professional medicine workers, especially gynecologists, midwives and psychologists. After determining the reason of infertility, the team starts
determined treatment. Removal of the disease state enables pre-infertile couple, achieves a healthy
pregnancy and the course continues to be monitored under the supervision of specialists also.
61
Agnieszka Przybysz1, Agnieszka Gadomska-Gajadhur2, Paweł Ruśkowski3
Systemy leków
o kontrolowanym czasie uwalniania
1. Wstęp
Współczesne badania nad lekami poza poszukiwaniem nowych substancji
aktywnych farmaceutycznie (z ang. Active Pharmaceutical Ingredient, API)
skupiają się również nad sposobami ich efektywnego i bezpiecznego
podawania.
W latach sześćdziesiątych XX wieku rozpoczęto prace nad makroskopowymi systemami o kontrolowanym uwalnianiu (Controlled Drug Delivery,
CDD), których pionierami byli dr n. med. Judah Folkman i Alexandro Zaffroni
[1]. Początkowo były to głównie implanty. Dalszy rozwój badań zaowocował
powstaniem biodegradowalnych mikroskopowych systemów leków
o kontrolowanym czasie uwalniania terapeutyku, tzw. DDS (z ang. Drug
Delivery Systems), które są dostępne komercyjnie od lat dziewięćdziesiątych
ubiegłego stulecia [2].
Systemami leków o kontrolowanym czasie uwalniania są formy, które
powodują uwalnianie substancji aktywnej do organizmu w określonym czasie
lub pod wpływem czynnika zewnętrznego (np. temperatury, pH lub siły
jonowej). Ta cecha powoduje, że DDS posiadają wiele zalet w porównaniu
z tradycyjnymi formami leku. Stężenie efektywne API w organizmie
utrzymywane jest znacznie dłużej, zatem dawkowanie jest rzadsze, a leki są
bezpieczniejsze i bardziej skuteczne [3].
2. Cel pracy
Celem niniejszej pracy było przygotowanie przeglądu literaturowego
dotyczącego systemów leków o kontrolowanym czasie uwalniania, które
stanowiło bazę części literaturowej pracy dyplomowej głównej autorki [4].
NIE EDYTOWAĆ TEGO POLA Sympozjum ESKULAP 2015
1
[email protected], Laboratorium Procesów Technologicznych, Wydział Chemiczny,
Politechnika Warszawska, http://lpt.ch.pw.edu.pl/
2
[email protected], Laboratorium Procesów Technologicznych, Wydział Chemiczny,
Politechnika Warszawska, http://lpt.ch.pw.edu.pl/
3
[email protected], Laboratorium Procesów Technologicznych, Wydział
Chemiczny, Politechnika Warszawska, http://lpt.ch.pw.edu.pl/
62
Systemy leków o kontrolowanym czasie uwalniania
3. Obieg substancji aktywnej w organizmie
Po podaniu leku do organizmu ulega on szeregowi przemian. Schemat
obiegu substancji leczniczej w organizmie określa się akronimem ADME
(z ang. absorption, distribution, metabolism, excretion) od słów oznaczających wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie [5].
Wchłanianie substancji aktywnej i jej dystrybucję w organizmie
zazwyczaj poprzedza podanie API w odpowiedniej formie leku (tabletka,
zastrzyk lub inne) a następnie z niej uwolnienie. W tym przypadku
uwzględnia się jeszcze uwalnianie (ang. liberation) i stosuje skrót LADME
(Rysunek 1). Substancja ta uwalniania jest do krwioobiegu, soku
żołądkowego lub jelita cienkiego.
Rysunek 1. Obieg leku z organizmie. Żółtym kolorem oznaczono ścieżkę LADME
[opracowanie własne]
Ze względu na sposób wprowadzania do organizmu wyróżniamy leki
podawane transdermalnie, dożylnie, doustnie i dojelitowo.
Leki dożylne są zawiesiną lub roztworem API w soli fizjologicznej.
Podawane są do krwioobiegu iniekcyjnie. Możliwe jest również podawanie
podskórne oraz domięśniowe. Leki transdermalne podaje się naskórnie
w formie maści, plastra lub implantu. Substancja aktywna wchłania się
przez warstwy skóry do układu krwionośnego lub limfatycznego. Zarówno
leki doustne i dojelitowe podawane są w formie tabletki lub kapsułki do
układu pokarmowego. Rozpad formy leku i uwolnienie API następuje
w żołądku (tabletki i kapsułki doustne) lub w dwunastnicy (leki
dojelitowe). Rozkład leku i wchłonięcie substancji aktywnej może nastąpić
również w jamie ustnej (podanie podjęzykowe) [5].
63
Możliwe jest również podawanie leku przez śluzówkę nosa,
inhalacyjnie do pęcherzyków płucnych, doodbytniczo lub bezpośrednio do
płynu mózgowo-rdzeniowego.
Kolejnym etapem po uwolnieniu substancji z formy leku jest
wchłanianie. terapeutyku. Opiera się ono głównie na mechanizmie biernej
dyfuzji, wywołanej różnicą stężeń pomiędzy dwoma kompartmentami
organizmu przedzielonymi błoną biologiczną [5]. W ten sposób substancje
aktywne podawane w lekach doustnych wchłaniane są przez błony śluzowe
kosmków jelitowych w jelicie cienkim a leki naskórne przenikają skórę.
Reguła piątki Lipińskiego określa warunki jakie musi spełnić lek, aby
efektywnie przenikać przez błony [6]. Jest to: posiadanie w swojej budowie
nie więcej niż 5 donorów wiązania wodorowego i nie więcej niż 10 jego
akceptorów, masa molowa poniżej 500 g/mol i dla współczynnik podziału
n-oktanol–woda logP nie większy niż 5.
Substancje aktywne są w organizmie metabolizowane. API ulega
biotransformacjom do łatwo usuwalnych form, które są z organizmu
wydalane. Część API może zostać wydalona bezpośrednio zanim zadziała
w miejscu chorobowo zmienionym. Sposobem pozbywania się substancji
jest, tak samo jak w przypadku jej metabolitów, wydalanie wraz z moczem,
żółcią lub kałem. Przeciwną sytuacją jest magazynowanie substancji
aktywnej np. w wątrobie lub mózgu.
4. Systemy leków o kontrolowanym czasie uwalniania
Systemy kontrolowanego uwalniania leku (DDS – z ang. Drug Delivery
Systems) charakteryzują się stopniowym uwalnianiem substancji aktywnej
w organizmie. Lek, aby wywołać pożądany efekt terapeutyczny, musi być
podany w ilości przekraczającej minimalne stężenie efektywne, a jednocześnie mniejszej niż maksymalne stężenie bezpieczne. Przekroczenie tej
drugiej wartości nazywamy przedawkowaniem. Przedawkowanie zwiększa
prawdopodobieństwo wystąpienia efektów ubocznych i może prowadzić do
sytuacji niebezpiecznych dla życia i zdrowia leczonego.
Leki podawane w postaci tradycyjnej tabletki osiągają stężenie
maksymalne szybko, lecz już w kilka godzin po podaniu stężenie terapeutyku całkowicie zanika, co powoduje konieczność zażycia kolejnej
dawki (Rysunek 2). Środki te mają też tendencję do krótkotrwałego
przekraczania maksymalnego stężenia bezpiecznego bądź osiągania
wartości nieznacznie niższych. Systemów o kontrolowanym czasie
uwalniania nie należy mylić z lekami o przedłużonym działaniu, które
różnią się od tradycyjnej formy leku nieznacznie dłuższym czasem trwania
efektu terapeutycznego. W DDS w wyniku powolnego narastania stężenia
leku, które następnie utrzymuje się na stałym poziomie przez dłuższy czas,
farmakoterapia jest efektywniejsza.
Rysunek 2. Porównanie profilu uwalniania rodzaju form leków [opracowanie własne]
Zwiększony komfort pacjenta jest tylko jedną z wielu zalet systemów
DDS. Można stosować je w terapii celowanej, gdzie lek podaje się
bezpośrednio w miejsce chorobowo zmienione.
Systemy leków o kontrolowanym czasie uwalniania można zazwyczaj
wprowadzać bezpośrednio do krwioobiegu, iniekcyjnie lub przezskórnie,
co zapobiega negatywnym skutkom długotrwałego zażywania doustnego
niektórych leków, jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLZP), które
powodują perforację żołądka. Zastosowanie to świetnie sprawdza się
w przypadku terapeutyków, które są zbyt szybko rozkładane w układzie
pokarmowym (np. rekombinowany hormon wzrostu).
5. Rodzaje DDS
Wśród rodzajów DDS wyróżniamy hydrożele, liposomy, micele,
pulmosfery oraz sfery i kapsułki w skali mikro- i nanometrycznej [7]. W
ich przypadku kontrolowane uwalnianie odbywa się poprzez pokonywanie
przez substancję aktywną barier fizycznych, takich jak warstwa lipidowa
czy matryca polimerowa. Innym rodzajem DDS są proleki wielkocząsteczkowe, w których substancja aktywna jest połączona z polimerem
wiązaniem chemicznym.
65
5.1. Proleki wielkocząsteczkowe
Prolek to substancja, która sama w sobie nie wykazuje efektu
terapeutycznego, dopiero w wyniku metabolizmu uwalnia się substancję
aktywną. W przypadku proleków wielkocząsteczkowych API połączone
jest z łańcuchem polimeru.
Proleki występują w organizmie naturalnie. Przykładem jest wytwarzana w trzustce proinsulina, która następnie rozkłada się na aktywną
biologicznie insulinę i nieaktywne białko [8]. Przyłączenie substancji
aktywnej do polimeru zwykle zwiększa lipofilowość leku co ułatwia
transport bierny przez błony. Lipofilowość nie może być jednak zbyt duża,
aby jednocześnie lek nie utracił rozpuszczalności w wodzie [8].
Problem otrzymywania proleków z biozgodnych i biodegradowalnych
polimerów był przedmiotem prac badawczych wykonywanych w Naszym
zakładzie [9].
5.2. Hydrożele
Hydrożel poza klasyczną emulsją typu olej w wodzie zawiera polimerowy środek żelujący, który tworzy sieci usztywniając układ i nadając
mu konsystencję żelu, jak również zatrzymując wolne cząsteczki substancji
aktywnej [10]. Jest to zatem podwójny system terapeutyczny o kontrolowanym czasie uwalniania. Uwalnianie leku odbywa się podobnie jak
w przypadku opisanych później miceli. Hydrożele stosuje się w terapiach
naskórnych. Wykazano, że jest to najefektywniejszy sposób podawania
ketoprofenu [11]. Plastry hydrożelowe są stosowane w leczeniu oparzeń
i ran. Naukowcy z Łodzi opracowali plastry hydrożelowe z tetrapeptydem
ułatwiającym gojenie się ran cukrzycowych [12].
5.3. Mikro i nanocząstki
5.3.1. Pulmosfery
Pulmosfery to mikrocząstki o bardzo dużej, sięgającej 95% porowatości
i gęstości nawet poniżej 0,06 g/cm3. Zbudowane są z fosfatydylo-choliny
[13]. Otrzymywane są metodą suszenia rozpyłowego bez użycia polimeru.
Porowatość uzyskuje się poprzez dodatki związków fluoro-wcowęglowych
(np. bromek perfluorooktylu) [14].
Pulmosfery nie są jeszcze stosowane komercyjnie. Ich potencjalne
zastosowanie to podawanie inhalacyjne bezpośrednio do płuc pacjenta.
5.3.2. Micele
Emulsja to niestabilny termodynamicznie roztwór nierzeczywisty dwóch
niemieszających się ze sobą faz: wodnej i olejowej. Na granicy faz cząsteczki
emulgatora, który zawiera w swojej budowie zarówno część hydrofilową, jak
i lipofilową, tworzą aglomeraty. Podczas tworzenia emulsji cząsteczki
emulgatora.
ustawiają się polarnymi główkami w kierunku fazy wodnej, a lipofilowymi
łańcuchami w stronę fazy olejowej tworząc micele i stabilizując emulsję [15].
W przypadku emulsji typu olej w wodzie, hydrofilowe główki emulgatora
kierują się ku fazie rozpraszanej, a lipofilowe łańcuchy ku fazie ciągłej tworząc
tzw. micele odwrotne.
Micele oraz micele odwrotne stosowane są głównie w naskórnej terapii
celowanej. Ich działanie polega na zamykaniu leku w fazie rozproszonej, który
powoli uwalniany jest do fazy ciągłej. W ten sposób przenika do powierzchni
skóry, gdzie następuje jego wchłanianie [16].
Micele mogą być wykonane z polimerów. Rolę emulgatora może pełnić
blokowy kopolimer o blokach hydrofilowych (np. z PEG, poli(glikolu
etylenowego)) oraz hybrofobowych (jak PLA, polilaktyd) [17]. Genexol PM®
jest lekiem dostępnym komercyjnie, zawierającym paklitaksel wewnątrz miceli
wykonanych z PLA-b-PEG, stosowanym w leczeniu raka piersi.
5.3.3. Liposomy
Liposomy to pęcherzyki, w których wstępuje co najmniej jedna podwójna
warstwa lipidowa. Najczęściej zbudowane są z fosfolipidów, stąd ich
podobieństwo do błon komórkowych [18].
Zasada działania liposomów jest podobna do miceli. Podwójna warstwa
lipidowa stanowi naturalną barierę dla substancji aktywnej, która wydziela się
do otoczenia powoli. Zwiększenie ilości tych warstw lub wbudowanie
hydrofilowych polimerów w warstwę podwójną liposomu powoduje
wydłużenie czasu uwalniania. Liposomy można używać zarówno do
transportu leków o charakterze hydrofilowym jak i hydrofobowym.
Dodatkowo powierzchnię sfery, która tworzą można modyfikować poprzez
przyłączanie odpowiednich ligandów.
Znane są komercyjne leki oparte na liposomach. Jest to m.in. DepoDur®,
złożone z lizosomalnej morfiny, stosowanej po zabiegach chirurgicznych do
uśmierzania bólu. Innym przykładem jest stosowana w leczeniu raka piersi
lizosomalna doksorubicyna o nazwie handlowej Myocet®. W liposomach
transportuje się również hormony, np. Estrasorb® stosowany w leczeniu
menopauzy zawiera zamknięty w liposomach estradiol [19].
Duże powinowactwo do błon komórkowych wykazują kationowe
liposomy. Przeznaczone są do zastosowania w terapii genowej ponieważ
67
kompensują ujemny ładunek kwasów nukleinowych co poprawia stabilność
układu [20]. Zastosowanie kationowych liposomów jest jednak dopiero
w fazie badań.
5.3.4. Kapsułki
Kapsułki to formy leku zawierające substancję aktywną w formie stałej
lub ciekłej, zamkniętą w otoczce polimerowej. Jest to bardzo popularna
metoda podawania klasycznych leków. Kapsułki w rozmiarze mikro- lub
manometrycznym tworzą systemy DDS.
Istnieje kilka metod wytwarzania mikrokapsułek. Obejmują one metody
koncentracji, polimeryzacji międzyfazowej, topliwej dyspersji, powlekania
w bębnie obrotowym lub w fazie fluidalnej. Nanokapsułki wytwarza się
w procesie tworzenia miceli i osadzania na nich monomeru, który następnie
polimeryzuje [21].
Ich poważną wadą jest zmiana profilu uwalniania spowodowana
uszkodzeniem zewnętrznej powłoczki polimerowej.
Mikrokapsułki stosuje się w przemyśle farmaceutycznym, jako sposób
wprowadzania do organizmu niestabilnych substancji aktywnych:
antybiotyków, probiotyków, witamin A, C, E, olejków eterycznych czy
enzymów [21]. Z szeregu zalet mikrokapsułek należy wymienić możliwość
rozdzielenia substancji wzajemnie reagujących, zmniejszenie toksyczności,
uodpornienie na działanie kwasów żołądkowych. W ten sposób np.
zabezpiecza się białka przed utratą swojej trzeciorzędowej struktury przy
jednoczesnym wydłużeniu czasu uwalniania [22]. Dodatkowo poprzez
mikrokapsułkowanie można maskować nieprzyjemny smak i zapachu
substancji aktywnej.
Przykładem leków w postaci mikrokapsułek, które są już dostępne na
rynku jest stosowany w leczeniu nowotworów Lupron Depot®. Lek ten
złożony jest z enzymu – prolidazy zamkniętej w otoczce z PLGA. Innym
przykładem są mikrokapsułki z rysperydonem, o nazwie handlowej
Rispolept Consta® stosowane w leczeniu psychoz [21]. W kosmetyce
stosowane są mikrokapsułki kwasu hialuronowego w kremach
redukujących zmarszczki jak również preparaty zawierające witaminy.
5.3.5. Sfery
Sfery różnią się od kapsułek, tym że substancja aktywna jest
inkorporowana (rozproszona) w całej objętości sfery zbudowanej z matrycy
polimerowej. API uwalniana jest z matrycy poprzez degradację polimeru,
stąd wymagana jest jego biodegradowalność.
Preparaty zawierające sfery polimerowe podaje się zwykle pozajelitowo, aczkolwiek znane są przypadki stosowania ich w kosmetyce
– naskórnie. Np. seria kosmetyków Celebrity Collection® firmy Bielenda
zawiera mikrosfery kwasu hialuronowego z substancjami aktywnymi.
Przemysłowo otrzymuje się już leki w postaci mikrosfer. Do 2009 roku
w Polsce zarejestrowano 16 takich leków [23]. Jest to np. Dodecapeptyl
Depot® (tryptorelina w PLGA) stosowany w leczeniu raka gruczołu
krokowego, endometriozie, mięśniaku macicy czy Lucrin Depot® (octan
leuproreliny w PLA) o podobnym zastosowaniu. Nutropin Depot® zawiera
rekombinowany hormon wzrostu w matrycy z PLGA i stosowany jest
u dzieci, Vivitrol® (naltrekson w mikrosferach PLGA) używany jest
w leczeniu alkoholizmu, a Risperdal Consta® (risperidon w PLGA)
schizofrenii i innych zaburzeń psychotycznych.
W literaturze znajduje się różne wartości graniczne średnic cząstek
odróżniające nanosfery od mikrosfer. Najbardziej odpowiednia wydaje się
być wartość wynikająca z definicji nanocząstki, tj. ≤100 nm. Nanosfery
mają tę przewagę nad mikrosferami, że ze względu na mały rozmiar
minimalizują ryzyko zakrzepów, mogą być podawane iniekcyjnie oraz
pokonywać barierę krew-mózg. Jest to o tyle istotne, że 98% API nie
przenika do mózgu [24]. Wykazano, że sfery o rozmiarze 100 nm
absorbowane są 2,5 razy efektywniej niż mikrosfery o średnicy 1 μm i 6
razy efektywniej niż sfery 10 μm [25]. Ponadto sfery o rozmiarze poniżej
200 nm mają zdolność do kilkukrotnej cyrkulacji przez wątrobę i nerki
zanim ulegną rozkładowi, dzięki czemu przebywają w organizmie dłużej
[26]. Z drugiej strony większe cząstki uwalniają substancje aktywne przez
dłuższy czas.
Otrzymywanie sfer z API, w matrycy z biozgodnych i biodegradowalnych polimerów był przedmiotem zainteresowań Naszego zakładu
[27†29].
6. Podsumowanie
Systemy leków o kontrolowanym czasie uwalniania są odpowiedzią na
potrzeby pacjentów i przemysłu farmaceutycznego. Celem nadrzędnym
w opracowywaniu nowych systemów jest zawsze dobro pacjenta: poprawa
jego komfortu, bezpieczeństwo leków i ich skuteczność. Istnieje wiele
rodzajów DDS, dostosowanych do właściwości substancji aktywnej i drogi
podawania leku. Wśród ich rodzajów wyróżniamy proleki wielkocząsteczkowe, hydrożele, liposomy, micele, pulmosfery oraz sfery
i kapsułki w skali mikro- i nanometrycznej Wiele z nich jest dopiero
w fazie badań (np. pulmosfery), a te lepiej poznane wciąż wykorzystywane
są w ograniczonym stopniu.
69
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
FolkmanJ.,LongD.M.,RosenbauR., Silicone rubber-a new diffusion property
useful for general anesthesia, Science, 154(1966), s.148-149
HoffmanA.S., The origin sand evolution of“controlled”drug delivery systems,
Journal of Controlled Release, 132(2008), s.152-163
Singh A., Garg G., Sharma P.K., Nanospheres: a novel approach for targeted
drug delivery systems, International Journal of Pharmaceutical Sciences
Review and Research, 5(2010), s. 84-88
Przybysz A.,Otrzymywanie hybrydowych nanosfer zawierających
chlorofenezynę,pracadyplomowa magisterska,Warszawa2015
HarveyR.A.,ChampeP.C., Lippincott’sIlustrated Reviews: Pharmacology,
wydanie4, Lippicott Williams&Wilkins, 2009
Lipinski C.A., Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution,
Drug Discovery Today: Technologies, 1 (2004), s. 337-341
Soppimatha K.S., Aminabhavia T.M., Kulkarnia A.R., Rudziński W.E.,
Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices, Journal of
Controlled Release, 70 (2001), s. 1-20
Wang B., Siahaan T., Soltero R., Drug Delivery Systems: Principles and
Applications, WILEY, 2005
Bijak V.,Otrzymywanie fungicydostatycznego produktu farmaceutycznego
zawierającego chlorofenezynę związaną z matrycą polilaktydową, praca
dyplomowa inżynierska,Warszawa 2014
Magdy I.M., Optimization of chlorphenesinemulgel formulation, The
American Association of Pharmaceutical Scientist Journal,6(2004), s. 81-87
Kołodziejczyk M.K., Kołodziejska J., udostępnione online 27.05.2015
http://www.termedia.pl/reumatologia/Niskolepki-hydrozel-na-baziekarbopolu-jako-optymalna-forma-leku-z-ketoprofenem,17545.html
Wach R.A., Rokita B., Bartoszek N., Katsumura Y., Ulański P., Rosiak J.M.,
Hydroxyl radical-induced crosslinking and radiation-initiated hydrogel
formation in dilute aqueous solutions of carboxymethylcellulose,
Carbohydrate Polymers, 112(2014), s. 412
Karolewicz B., Pluta J., Nowe rozwiązania w technologii leków wziewnych.
Część I., Farmacja Polska, 11 (2009), s. 812-820
Vehring R., Pharmaceutical particle engineering via spray drying,
Pharmaceutical Research, 25(2008), s. 999-1022
http://ztibsl.ch.pw.edu.pl/3wm/upl/1361801382.pdf
Torchilin V.P., Targeted pharmaceutical nanocarriers for cancer therapy and
imaging, Journal of Controlled Release, 73 (2001), s. 137-172
Bader R.A., Putnam D.A., Engineering polymer systems for improved drug
delivery, WILEY, 2014
Douromis D., Fakr A., Siepmann J., Snowden M., Drug Delivery Strategies
For Poorly Water-Soluble Drugs, WILEY, 2013
http://www.doz.pl
Guy R., Current status and future prospects of transdermal drug delivery.
Pharmaceutical Research 13 (1996), s. 1765-1769
21. Szymańska E., Gazeta Farmaceutyczna, Mikrocząstki w lecznictwie
– właściwości i zastosowanie, 10 (2009), s. 40-42
22. Sanders L.,Protein Delivery Physical Systems, Kluwer Academic Publishers;
1997
23. Szymańska E., Winnicka K., Mikrosfery – nowoczesna postać leku do oczu
o kontrolowanym uwalnianiu, Farmacja Polska, 65(2009), s. 378-386
24. Pardridge W.M., The blood-brain barrier: bottleneck in brain drug
development,NeuroRx, 2 (2005), s. 3-14
25. McConnell E., Fadda H., Basit A.,Gut instincts: explorations in intestinal
physiology anddrug delivery.International Journal ofPharmaceutics364(2008),
s. 213-226
26. Mustara G., Dinh S.M.,Approaches to oral delivery for challenging
molecule,Critical Reviews for Therapeutic Drug Carrier Systems, 23 (2006), s.
111-135
27. Gadomska A., Mierzejewska J., Ruśkowski P, Synoradzki L., Otrzymywanie
sfer polilaktydowych zawierających paracetamol, Przemysł Chemiczny, 10
(2015), s. 1676-1678
28. Gadomska A., Warych I.,Ruśkowski P, Synoradzki L., Otrzymywanie
nanosfer polilaktydowych, Przemysł Chemiczny, 93 (2014), s. 1311-1314
29. Kruk A. et al., Optymalizacja otrzymywania sfer poliaktydowych
zawierających neomycynę z wykorzystaniem matematycznych metod
planowania doświadczeń, Przemysł Chemiczny, w druku
Systemami leków o kontrolowanym czasie uwalniania (z ang. Drug Delivery Systems, DDS) są
te formy leku, które powodują powolne uwalnianie substancji aktywnej do organizmu. Ta cecha
powoduje, że DDS posiadają wiele zalet w porównaniu z tradycyjnymi formami leku. Stężenie
efektywne API w organizmie utrzymywane jest znacznie dłużej, zatem dawkowanie jest rzadsze,
a leki są bezpieczniejsze i bardziej skuteczne
Przegląd ten przybliża problem obiegu substancji aktywnej w organizmie: uwalnianie, wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie. Opisuje również rodzaje DDS, wśród których
wyróżniamy proleki wielkocząsteczkowe, hydrożele, liposomy, micele, pulmosfery oraz
polimerowe sfery i kapsułki w skali mikro- i nanometrycznej.
Na podstawie niniejszych badań literaturowych powstały dwie prace dyplomowe, w których
zdecydowano się na badanie połączeń polimerów biodegradowalnych z chlorofenezyną. Finalny
produkt miałby zastosowanie w leczeniu często pomijanych, a uciążliwych i przewlekłych chorób
grzybiczych. Chlorofenezyna podawana naskórnie w formie DDS zapobiegałaby rozwojowi
choroby i jej nawrotom.
71
Drug Delivery Systems
Drug Delivery Systems (DDS) are drug forms that cause slow release of Active Pharmaceutical
Ingredient (API) to organism. This feature makes DDS superior to classic drug forms. Effective
API concentration is longer, dosage less frequent, drugs are safer and more efficient.
This review depicts drug administration in organism: liberation, absorption, distribution,
metabolism and excretion. It characterizes DDS‟ types: macromolecule prodrugs, hydrogels,
liposomes, micelles, pulmospheres and polymeric micro- and nanospheres and capsules.
Information included in this literature research resulted in two diplomas, both focused on
biodegradable polymeric drug delivery systems with chlorphenesin. The final product can be
potentially used in mycosis treatment. This condition is often ignored, although chronic and
burdensome. Chlorphenesin in its on-skin DDS form should stop illness development and prevent
recurrence.
Véronique Petit1, Aleksandra Marzęda2, Joanna Szkatuła3, Konrad Rejdak4
Nowe perspektywy
w leczeniu choroby Alzheimera
1. Wstęp
Choroba Alzheimera (AD) jest postępującą chorobą zwyrodnieniową
mózgu, spowodowaną odkładaniem się patologicznych białek [1, 2, 3].
Choroba ta, stanowi najczęstszą przyczynę otępienia w podeszłym wieku
[4, 5]. Pierwszy opis choroby był opracowany przez Kraepelina w 1907r.
[6, 7]. Głównymi objawami AD są zaburzenia poznawcze [1]. AD
charakteryzuje się nie tylko utratą funkcji poznawczych, ale również
zaburzeniami afektu oraz zachowania, prowadząc do śmierci [3, 4]. W
Polsce około 500 tys. osób choruje na otępienie, w tym połowa na AD [2].
Choroba stanowi około 50% wszystkich otępień u osób po 65 roku życia
[3]. Szacuje się, że na AD choruje na świecie 15-21 milionów osób [1, 2].
Zachorowalność na AD u osób pomiędzy 65 a 85 rokiem życia podwaja się
mniej więcej co 5 lat [2, 8]. Po 85 roku życia, odsetek przypadków AD
zmniejsza się, a wzrasta częstość występowania otępienia naczyniopochodnego [9].
Jedną z przyczyn występowania AD jest wydłużenie czasu życia.
Starzenie się jest związane z wymieraniem neuronów cholinergicznych
w przodomózgowiu [1]. W patomechanizmie choroby biorą udział złogi
nieprawidłowych białek, które wypełniają neurony i stanowią charakterystyczne markery pod postacią splątków neurofibrylarnych utworzonych
przez hiperfosforylowane białko tau, blokując transport wewnątrzaksonalny
oraz tworząc blaszki starcze, zlokalizowane na zewnątrz neuronów [1, 3, 4,
5]. Pozakomórkowe strąty nierozpuszczalnych białek amyloidu ß stanowią
tzw. centra blaszek starczych [4]. Wśród depozytów białkowych znajduje
1
[email protected], Katedra i Klinika Neurologii, II Wydział Lekarski z Oddziałem
Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
2
a.marzę[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Neurologii UM
w Lublinie, II Wydział Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny
w Lublinie
3
[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Neurologii UM
w Lublinie, II Wydział Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny
w Lublinie
4
[email protected], Kierownik Katedry i Kliniki Neurologii UM w Lublinie, II Wydział
Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
73
się enzym butyrylocholinesteraza, który rozkłada związki zawierające
wiązania estrowe. W AD, dochodzi do depolimeryzacji mikrotubuli,
prowadzącej do stanu zapalnego i do śmierci neuronu. Istnieją różne
hipotezy odnośnie powstawania choroby, jednak, jednoznaczna przyczyna
choroby nie jest jeszcze w pełni poznana. W hipotezie cholinergicznej
przyjmuje się, że w AD dochodzi do niedostatku transmisji cholinergicznej
w przodomózgowiu i zwojach podstawy, co powoduje, że tempo
wymierania neuronów po 35 roku życia wzrasta gwałtownie po utracie
80% neuronów, a zdolności adaptacyjne mózgu nie pozwalają już na jego
normalne funkcjonowanie mózgu, szczególnie między 60 a 80 rokiem
życia [1]. Z kolei hipoteza glutaminergiczna zakłada udział nadmiernej
aktywacji układu glutaminergicznego, związany z nadmiernym napływem
jonów wapnia do neuronu [8, 10].
Podstawowym celem niniejszej pracy jest przedstawienie perspektyw
w leczeniu AD w oparciu o omówione w kolejnych rozdziałach podstawy
patogenetyczne, zasady diagnostyki, objawy kliniczne, czynniki ryzyka
wystąpienia choroby oraz wprowadzane obecnie do praktyki klinicznej
nowatorskie metody terapeutyczne.
2. Diagnostyka choroby Alzheimera, objawy kliniczne oraz
czynniki ryzyka choroby
2.1. Diagnostyka choroby Alzheimera oraz objawy kliniczne
choroby
Pacjenci z AD skarżą się głównie na zaburzenia pamięci, które
w jeszcze większym stopniu są zauważane przez rodzinę. W rozpoznaniu
AD, bardzo pomocne są testy psychologiczne. Testami przesiewowymi
w kierunku AD są: krótka skala oceny stanu psychicznego MINI-Mental
(MMSE) oraz test rysowania zegara (CDT). W diagnostyce różnicowej,
wymagane jest wykluczenie niedokrwistości, chorób tarczycy, zaburzeń
elektrolitowych, gospodarki węglowodanowej i lipidowej oraz chorób
układu moczowego. Konieczne jest również wykluczenie guza mózgu,
wodogłowia i krwiaków śródczaszkowych, ważna jest także ocena
obecności zmian o charakterze naczyniopochodnym w badaniu obrazowym
głowy. Podstawą rozpoznania choroby są kryteria ICD-10 lub DSM-IV [2].
Funkcje wykonawcze są kontrolowane przez korę przedczołową.
Zmiany patologiczne w AD rozpoczynają się w korze skroniowej
i potylicznej, rozszerzając się do kory przedczołowej i powodując
uszkodzenie funkcji wykonawczych [1]. Na początku choroby występują
głównie zaburzenia poznawcze [3]. W miarę postępu choroby dołączają się
zaburzenia pamięci i rozumienia, upośledzenie mowy, percepcji i zdolności
Nowe perspektywy w leczeniu choroby Alzheimera
konstrukcyjnych, a także zaburzenia praksji, umiejętności obliczania,
orientacji przestrzennej, uwagi i przetwarzania informacji [1, 11]. Pacjent
ma trudności w planowaniu, zapoczątkowaniu i monitorowaniu złożonych
zachowań, rozwiązywania problemów życia codziennego oraz w samokontroli [1].
Opis objawów i przebieg kliniczny choroby zawarty jest w skali ogólnej
deterioracji (Skala Global Deterioration Sacle – GDS). W bardzo
łagodnych zaburzeniach poznawczych, pacjent skarży się na pogorszenie
pamięci, najczęściej zgłasza, że zapomina, gdzie położył dobrze znane
przedmioty lub nie może sobie przypomnieć dobrze znanych nazw. W razie
nasilenia się objawów choroby, zaburzenia poznawcze stają się mniej
łagodne i występuje wczesny stan dezorientacji. Pacjent może się czasem
zgubić, jego współpracownicy zauważają, że chory gorzej wypełnia swoje
zadania w pracy, a zaburzeniom pamięci często towarzyszy lęk [2].
U pacjentów z AD o wczesnym początku, występującym przed 65 rokiem
życia, występuje więcej objawów zaburzeń lękowych i depresji [12].
W umiarkowanych zaburzeniach poznawczych, czyli w późnym stanie
dezorientacji, pacjent nie pamięta wydarzeń we własnym życiu, zaburzona
jest uwaga, pogarsza się umiejętność zarządzania własnymi finansami oraz
występuje niemożność wykonywania złożonych zadań. Pojawiają się
średnio głębokie zaburzenia poznawcze pod postacią zaburzeń orientacji co
do czasu i miejsca oraz trudności w rozpoznawaniu znanych choremu
miejsc i twarzy. Faza wczesnego otępienia charakteryzuje się niezdolnością
do samodzielnej egzystencji. W tej fazie AD, mogą również występować
spadki masy ciała [2]. Zanotowano również wzrost częstości występowania
upadków. Utrata funkcji wykonawczych w zaawansowanych stadiach
choroby powoduje stopniowo pełną utratę autonomii funkcjonowania
w życiu codziennym [1]. W pośredniej fazie otępienia, występują
zaburzenia osobowości, objawy pobudzenia, zachowania agresywne, apatia
oraz utrata napędu [2, 3]. Z kolei późna faza otępienia charakteryzuje się
bardzo głębokimi zaburzeniami poznawczymi, pacjent traci zdolności
werbalne i zdolności ruchowe, a ponadto występuje nietrzymanie moczu.
Przyczyną śmierci pacjentów z AD jest często infekcja dróg oddechowych,
ogólne wyniszczenie, zachłyśniecie, powikłania upadków, przechłodzenie
organizmu oraz odwodnienie. Choroba ma przebieg postępujący i trwa
zwykle 8-20 lat [2]. Pacjenci z AD o wczesnym początku (earlyonsetAlzheimer's disease – EOAD) żyją krócej niż pacjenci z AD o późnym
początku (late-onset Alzheimer's disease – LOAD) [12].
75
2.2. Czynniki ryzyka w chorobie Alzheimera
Podstawowe czynniki ryzyka
przedstawione zostały na rysunku 1.
wystąpienia
choroby
Alzheimera
Rysunek 1. Czynniki ryzyka choroby Alzheimera. Źródło: Opracowanie własne.
Ważnym czynnikiem ryzyka AD jest wiek. Do istotnych czynników
występowania ryzyka choroby należą: płeć żeńska, niski poziom
wykształcenia, samotne życie, brak kontaktów towarzyskich i rodzinnych
(Rysunek). W zespole Downa występują dodatkowe kopie genu ß-APP
w przypadku trisomii chromosomu 21. U chorych z tym zespołem występuje
większe ryzyko występowania AD. Istnieje również większe ryzyko
występowania AD u osób z polimorfizmem genu dla 24-hydroksylazy
cholesterolu (CYP 40). Dodatkowo, stwierdza się rodzinne występowanie AD
u 10-20% przypadków choroby [2]. Zostały zidentyfikowane trzy
jednogenowe postacie AD spowodowane mutacjami genów: białka prekursora
amyloidu (ß-APP), preseniliny 1 (PSEN-1), preseniliny 2 (PSE-2), których
geny zlokalizowane są odpowiednio na chromosomach 1, 14, 21. U pacjentów
z otępieniem o wczesnym początku, zalecono wykonanie analizy molekularnej
genów [2]. Oprócz wieku i obciążeń rodzinnych wymienia się również
przebyte urazy głowy oraz duże stężenie homocysteiny [11].
W badaniach przeprowadzonych w 2009 roku przez C. Purnell
i wspólników, stwierdzono, że nadciśnienie tętnicze i cukrzyca nie korelują
z występowaniem AD [13]. W niektórych badaniach naukowych
zaobserwowano jednak powiązanie między innymi chorobami przewlekłymi
i AD. W badaniach przeprowadzonych przez Dublin i wsp. w 20011 roku
stwierdzono, że wystąpienie migotania przedsionków wiąże się z większą
częstością występowania otępienia, w tym także AD wynoszącą 40-50% [14].
W badaniach opublikowanych w 2015 oku przez Panegyres wykazano, że
czynniki ryzyka związane z układem naczyniowym mózgu, takie jak: udar
mózgu,
nadciśnienie
tętnicze,
choroba
niedokrwienna
serca,
hipercholesterolemia, migotanie przedsionków oraz niedoczynność tarczycy,
mogą być istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia AD jedynie
w przypadku LOAD, ale nie w EOAD [12].
W identyfikacji czynników ryzyka wystąpienia AD oraz monitorowaniu
postępu choroby istotne znaczenie mają markery biologiczne wykorzystywane
jako testy diagnostyczne [3].
3. Leczenie w chorobie Alzheimera
3.1. Aktualne leczenie farmakologiczne w chorobie Alzheimera
3.1.1. Inhibitory acetylocholinoesterazy
Powszechnie stosowaną grupą leków są inhibitory acetylocholinoesterazy.
Działają one ośrodkowo i poprawiają neuroprzekaźnictwo cholinergiczne, nie
wpływają natomiast na procesy degeneracyjne. Przedstawicielami tej grupy
leków są Donepezil, Galantamina, Rywastygmina oraz niezarejestrowane
w Polsce Takryna i Hupercyna. Wprowadzenie ich do leczenia wiąże się
z hipotezą cholinergiczną choroby AD, sformułowaną w latach siedemdziesiątych XX wieku, na podstawie badań biochemii mózgu pacjentów [15].
Wykazano wtedy deficyt korowych stężeń acetylotransferazy cholinowej
(ChAT), spadek wydzielania acetylocholiny i wychwytu choliny oraz
selektywną utratę neuronów w jądrze podstawnym Meynerta oraz
występowanie zdegenerowanych ciał neuronów cholinergicznych u pacjentów
z AD [16]. Największą poprawę u pacjentów otrzymujących inhibitory
acetylocholinoesterazy obserwuje się w zakresie funkcji wzrokowoprzestrzennych, uwagi, czujności, uczenia się oraz tempa przetwarzania
informacji, natomiast inne funkcje poznawcze, takie jak pamięć i funkcje
językowe słabo odpowiadają na leczenie. Trudno przewidzieć indywidualną
odpowiedź pacjenta na zastosowaną terapię, dlatego ważne są regularne
kontrole, z wykorzystaniem testów psychometrycznych [17].
Donepezil wielokrotnie silniej hamuje esterazę acetylocholinową
zlokalizowaną w zakończeniach nerwowych w OUN niż cholinoesterazę
butyrylową, znajdującą się głównie poza ośrodkowym układem nerwowym
(OUN). U chorych z otępieniem w przebiegu AD Donepezil, w dawkach
terapeutycznych hamuje 64-77% aktywności acetylocholinoesterazy
erytrocytów. Podaje się go w pojedynczej dawce – początkowo 5 mg, zwykle
na noc [18]. Dawkę można zwiększyć po pierwszym miesiącu stosowania leku
do 10 mg/dobę, a jeżeli dawka 10 mg jest dobrze tolerowana, zaleca się ją
podawać długoterminowo [19].
Galantaminę można podawać dożylnie, domięśniowo lub podskórnie.
Terapię rozpoczyna się od dawki 8 mg/dobę (4 mg dwa razy dziennie), a następnie zwiększa się ją do dawki skutecznej klinicznie, tj. 12-24 mg/dobę [17].
77
Rywastygmina jest nowszym, odwracalnym inhibitorem acetylocholinoesterazy, który ponadto wywiera wpływ na inny enzym w OUN,
tzw. butyrylocholinoesterazę. Lek ten wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleksy za pomocą wiązań
kowalencyjnych i powodując czasową ich inaktywację. Rywastygmina ma
pozytywny wpływ na objawy ubytkowe dotyczące procesów poznawczych
u pacjentów z otępieniem. Stosowana jest w leczeniu łagodnej i średnio
ciężkiej postaci choroby AD. W badaniach klinicznych wykazano, że lek
ten przyjmowany w dawkach podzielonych opóźnia wystąpienie
uogólnionego upośledzenia funkcji poznawczych co najmniej o 6 miesięcy.
Leczenie rozpoczyna się od dawki 3 mg (2 razy dziennie po 1,5 mg),
przyjmowanej bezpośrednio po posiłku. Dawkę leku stopniowo zwiększa
się, w odstępach miesięcznych, do dawki maksymalnie dobrze tolerowanej,
wynoszącej zazwyczaj 6-12 mg/dobę [17]. Wprowadzono również plastry
z Rywastygminą, stosowane raz na 24 godziny, co poprawia współpracę
z pacjentem oraz ułatwia podawanie leku przez opiekuna. Dzięki systemowi transdermalnemu poziom leku we krwi pozostaje na względnie stałym
poziomie przez całą dobę, ponadto dzięki takiej formie podania leku udaje się
uniknąć działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego [20].
3.1.2. Antagoniści receptorów kwasu N-metylo-D-asparaginowego
i leczenie skojarzone
Inny mechanizm działania w porównaniu z wymienionymi powyżej lekami
prezentuje Memantyna, która jest słabo działającym niekompetycyjnym
antagonistą receptorów kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) [15].
Przypisuje się jej działanie neuroprotekcyjne, gdyż działa poprzez łagodzenie
ekscytotoksycznego działania kwasu glutaminowego, przeciwdziałając
negatywnym skutkom stresu oksydacyjnego i utracie neuronów [18].
Memantyna w małym stopniu hamuje receptory nikotynowe oraz
serotoninowe 5HT3. Lek ten, wskazany jest u pacjentów z chorobą AD
o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu. Podobnie jak w przypadku
inhibitorów acetylocholinoesterazy, nie ma dowodów na hamujący wpływ
Memantyny na procesy degeneracyjne. W randomizowanym badaniu TEAMAD (Trial of Vitamin E and Memantine in Alzheimer‟s Disease),
przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w USA, po 4 latach
obserwacji stwierdzono poprawę w zakresie czynności poznawczych w skali
Alzheimer Disease Assessment Scale (ADAS-Cog), w grupie pacjentów,
którzy przyjmowali Memantynę łącznie z witaminą E [21].
Liczne badania kliniczne wykazały korzyści z połączenia w terapii choroby
AD leków o różnych mechanizmach działania, tj. Donepezilu i Memantyny
[15, 19, 22, 23, 24]. Największy, pozytywny wpływ łącznego podawania
tych leków zaobserwowano w zakresie sprawności poznawczych,
komunikacyjnych i codziennej samodzielności u chorych w umiarkowanym
i głębokim stadium AD. Mniejszy, pozytywny wpływ leczenia skojarzonego
dotyczył zmniejszenia nasilenia zaburzeń zachowania i zapotrzebowaniu na
leki uspokajające i nasenne, w porównaniu z grupą pacjentów leczonych
jedynie Donepezilem. Leczenie skojarzone jest dobrze tolerowane przez
pacjentów, a dołączenie Memantyny może nawet zwiększać tolerancję
inhibitora cholinoesterazy [15].
3.2. Nowości w badaniach naukowych oraz postępy w leczeniu
choroby Alzheimera
Rozwój nauki i medycyny XXI wieku daje nadzieje na wykorzystanie
nowoczesnych technik również w terapii AD. Takimi innowacyjnymi
metodami są m.in. terapia genowa, ultradźwięki, komórki macierzyste oraz
podawanie immunoglobulin oraz komórki. Wszystkie te metody, znajdują
się w fazie badań naukowych, ale niewykluczone, że w przyszłości
przynajmniej część z nich, będzie wykorzystywana na szeroką skalę.
3.2.1. Terapia genowa
Pierwsza próba kliniczna zastosowania terapii genowej w przypadku
AD odbyła się w 2001 r. Do przodomózgowia myszy wprowadzono
zmodyfikowane genetycznie komórki, które dzięki wprowadzeniu transgenu
wykazywały ekspresję czynnika wzrostu nerwów (NGF). Czynnik ten
działał na dwa sposoby – po pierwsze stymulował funkcjonowanie
neuronów cholinergicznych, – po drugie hamował śmierć komórek
mózgowych z nadekspresją amyloidu. NGF poprawiał zdolność uczenia się
i pamięć myszy laboratoryjnych, sprawdzanych w testach pamięciowych,
np. labiryncie. Inna próba genoterapii polegała na podaniu w wektorze
AAV (adeno-associated viruses) fragmentu scFv przeciwciała wiążącego
białko ß-amyloidu. Po takiej interwencji, stwierdzono u leczonych myszy
zmniejszenie złogów β-amyloidu, w porównaniu do zwierząt kontrolnych
[25]. W 2004r., rozpoczęto pierwszą fazę badań klinicznych z wykorzystaniem wektora AAV kodującego gen dla NGF, do której zostało
zakwalifikowanych 12 pacjentów pomiędzy 50 a 80 rokiem życia, z łagodną
bądź umiarkowaną postacią AD. Chorych podzielono na 3 grupy, z których
każda otrzymywała inną dawkę preparatu. W ciągu 5 lat obserwacji
u pacjentów stwierdzono znaczny wzrost aktywności metabolicznej
w obrębie kory mózgowej. W 2009 r. rozpoczęto II fazę badań klinicznych
z wykorzystaniem tego samego wektora wirusowego [26].
79
3.2.2. Wykorzystanie ultradźwięków
Zespół badawczy z Queensland Brain Institute z Australii, opracował
nieinwazyjną technologię ultradźwiękową jako metodę dającą duże szanse
na usunięcie z mózgu złogów ß-amyloidu, a wyniki swoich badań
opublikował w 2015 r. w Science Translational Medicine [27]. Badaczom
przy użyciu skoncentrowanej fali ultradźwiękowej udało się delikatnie
otworzyć barierę krew-mózg, nie uszkadzając przy tym tkanki mózgowej.
W ten sposób otworzono drogę dla mikrogleju, który oczyszcza mózg ze
szkodliwych złogów. Po otwarciu bariery krew-mózg może dotrzeć do
złogów ß-amyloidu i usunąć je w ciągu kilku godzin, czyli w takim czasie,
jaki jest potrzebny organizmowi do odtworzenia bariery krew-mózg.
W powyższym badaniu udało się w pełni przywrócić pamięć u 75%
badanych myszy. Innym zastosowaniem ultradźwięków w terapii AD jest
ułatwienie przenikania leków przez barierę krew-mózg. Skoncentrowana
fala ultradźwiękowa (Focus ultrasound – FUS) wywołuje w miejscu docelowym dwa ważne efekty. Po pierwsze – energia jest przekształcana
w ciepło, co może być wykorzystane do aktywacji ciepłowrażliwych leków
– jest to efekt termiczny. Drugi efekt, nietermiczny – polega na indukowaniu
przez falę ultradźwiękową oscylacji pęcherzyków w tkankach, czyli
kawitacji [28]. Wykazano, że dzięki temu energia FUS pozwala na czasowe
i odwracalne otwarcie bariery krew-mózg, a tym samym na podaż leków
wprost do miejsca docelowego działania. Próby podawania za pomocą
ultradźwięków małych dawek przeciwciała anty-Aβ bezpośrednio do OUN
udowodniły większą skuteczność w redukowaniu złogów ß-amyloidu, niż
podawanie dużych dawek tradycyjną metodą. Precyzyjne miejsce podania
leków, m.in. okolice hipokampa czy zakrętu zębatego określa się dzięki
zastosowaniu rezonansu magnetycznego (MR Imaging–guided Focused
Ultrasound – MRIgFUS) [28, 29, 30].
3.2.3. Komórki macierzyste
Coraz większe zainteresowanie budzi zastosowanie w terapii różnych
chorób, komórek macierzystych. Ich największą zaletą jest plastyczność,
czyli możliwość różnicowania się w inne komórki organizmu. Zastosowanie tych komórek w terapii AD jest ograniczone ze względu na słabą
przeżywalność po wszczepieniu ich do mózgu. W celu zapobiegania ich
obumierania, zaproponowano dostarczenie do nich czynników neurotroficznych, takich jak cerebrolizyna. W 2015 r., myszom laboratoryjnym
leczonym ogólnoustrojowo cerebrolizyną wszczepiono nerwowe komórki
macierzyste, a następnie analizowano ich przeżycie po 1, 3, 6 i 9 miesiącach.
W porównaniu z grupą kontrolną, u myszy leczonych cerebrolizyną
zaobserwowano większą przeżywalność komórek macierzystych
i przekształcanie się ich w neuroblasty, a także większą ekspresję
neurotropowego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) oraz większą
immonoreaktywność [31].
Naukowcy z Uniwersytetu w Kalifornii próbowali w 2015 r. nasilić
produkcję neprylizyny (NEP), proteolitycznego enzymu, który rozkłada
ß-amyloid i wykazuje słabszą aktywność w mózgu chorych z AD.
Naukowcy postanowili ocenić możliwości dostarczania NEP bezpośrednio
do mysiego mózgu. Dwóm modelom mysim wstrzyknięto zmodyfikowane
nerwowe komórki macierzyste – z nadekspresją neprylizyny, które
wytwarzały 25 razy więcej enzymu niż kontrolne komórki macierzyste
(pod pozostałymi względami obie grupy komórek były identyczne).
U myszy ze zmodyfikowanymi komórkami macierzystymi znacząco
zmniejszyła się liczba blaszek amyloidowych, a efekt ten utrzymywał się
nawet przez miesiąc po przeszczepie. Podejmowano także próby
dostarczenia neprylizyny do OUN w wektorach wirusowych, jednak były
one mniej skuteczne oraz wiązały się z indukowaniem odpowiedzi
immunologicznej i wtórną toksycznością [32].
3.2.4. Zastosowanie immunoglobulin
Badania nad możliwością zastosowania immunoterapii w AD są
konsekwencją pozytywnych wyników ekperymentów na modelach
zwierzęcych. U myszy zaobserwowano obniżenie częstości występowania
zmian patologicznych charakterystycznych dla AD oraz przywracanie
funkcji poznawczych po immunizacji aktywnej i biernej, jednak
mechanizm tego działania nie jest do końca poznany [11]. Badanie fazy II
u 4 pacjentów z AD w łagodnym i średnim stadium choroby, oparte na
podawaniu dożylnej immunoglobuliny (IVIG) przez okres 3 lat, wykazało
u nich stabilizację zdolności poznawczych i zachorowania, jednak
w badaniu III fazy, nie uzyskano równie zadowalających wyników [33].
3.2.5. Inne nowatorskie metody terapeutyczne
Z punktu widzenia profilaktyki AD, obiecującym mechanizmem
działania przyszłych leków wydaje się być hamowanie syntezy i odkładania
białka amyloidowego oraz hamowanie agregacji białka tau i aktywności
enzymów: ß i ɤ-sekretazy [18].
Zakończone badania kliniczne nad preparatem Colostrinin, potwierdziły
jego właściwości neuroprotekcyjne. Preparat ten, będący bogatym
w prolinę kompleksem polipeptydowym, izolowanym z siary, w niektórych
krajach dostępny jest jako suplement diety dla chorych cierpiących na AD
[34]. Zwraca się też uwagę na nutraceutyki, składniki odżywcze, których
niedobory mogą przyczyniać się do pogłębienia, a nawet zainicjowania
81
patologicznych zmian w układzie nerwowym [18]. Do badań przedklinicznch na modelach zwierzęcych wybrano następujące związki:
nukleotyd urydyny, kwasy tłuszczowe omega-3 oraz cholinę. Substancje te
zwiększają syntezę fosfolipidów w błonach komórkowych synaps, co
stymuluje tworzenie nowych wypustek dendrytycznych w mózgu [18, 35,
36, 37]. Zastosowanie odpowiedniej kombinacji tych związków powoduje
wzrost stężenia specyficznych białek synaptycznych, będących
wykładnikiem nowych synaps odpowiedzialnych za poprawę funkcji
poznawczych [18]. U chorych z łagodną fazą AD (20-26 punktów w skali
MMSE) nie otrzymujących leczenia farmakologicznego, przeprowadzone
badania kliniczne nad skutecznością doustnej diety przemysłowej
Souvenaid, która zawierała wybrane składniki odżywcze, niezbędne do
odbudowy błon komórkowych neuronów i tworzenia nowych synaps
potwierdziły pozytywny wpływ tej diety na funkcje poznawcze [18].
U chorych po 12 i 24 tygodniach stosowania diety potwierdzono jej dobrą
tolerancję oraz poprawę pamięci świeżej i odroczonej. Pewną rolę
w zapobieganiu rozwojowi otępienia oraz we wspomaganiu leczenia AD
odgrywają także witaminy o charakterze antyoksydacyjnym – A, C i E [38].
Choroba Alzheimera wciąż stanowi wyzwanie dla współczesnej
medycyny i wymaga prowadzenia interdyscyplinarnych badań naukowych
celem zrozumienia istoty procesów degeneracyjnych zachodzących
w OUN, znalezienia metod skutecznego leczenia oraz poprawy jakości
życia pacjentów.
4. Podsumowanie i wnioski
Wśród chorób wieku podeszłego, AD będąca chorobą degeneracyjną
mózgu, stanowi jeden z największych współczesnych problemów
zdrowotnych [3]. Rozwój metod diagnostycznych przyczynił się do
wczesnego wykrywania i efektywnego różnicowania choroby AD.
W ostatnich latach zwrócono uwagę na istotną rolę układu immunologicznego
w regulacji procesów neurodegeneracji [5]. Zasadniczym kierunkiem badań
nad patogenezą chorób neurodegeneracyjnych są badania o podłożu
genetycznym. Celem przyszłych badań naukowych powino być również
poszukiwanie biologicznych markerów wczesnej fazy zachorowania [3].
Ponieważ patogeneza choroby nie jest jeszcze w pełni poznana,
stosowane dotychczas leczenie nie jest w pełni skuteczne. Pomimo
trwających już wiele lat badań nad leczeniem przyczynowym AD, wciąż
nie udało się opracować terapii, która spowodowałaby u pacjentów
przywrócenie funkcji poznawczych, na poziomie takim, jak przed zachorowaniem. Obecnie, leczenie choroby opiera się na leczeniu objawowym,
obejmującym postępowanie farmakologiczne, trening pamięci, działania
edukacyjne i wsparcie dla opiekuna chorego, mające na celu spowolnienie
postępu choroby, a także poprawę funkcji poznawczych, stanu
psychicznego oraz komfortu życia pacjenta [39]. Najpowszechniej
stosowaną grupą leków są inhibitory acetylocholinoesterazy. Falmakologiczne leczenie skojarzone uwzgledniające dołączenie Memantyny jest
dobre tolerowane przez pacjentów i może zwiększać tolerancję inhibitora
cholinoesterazy. Obecnie farmakoterapia AD jest jednak mało skuteczna,
co wynika głównie ze zbyt późnego, pomimo postępu nauk medycznych,
rozpoznawania u pacjentów tej postaci otępienia. Rozwój nowych metod
leczenia wymaga postawienia wczesniej diagnoz, gdyż w początkowym
stadium choroby, stosowane leki są bardziej skuteczne.
Obecnie prowadzone są badania nad innowacyjnymi metodami leczenia
takimi jak m.in. terapia genowa, stosowanie komórek macierzystych,
wykorzystanie ultradźwięków oraz podawanie immunoglobulin, które
przynoszą zadowolające wyniki w niektórych próbach badawczych
prowadzonych na modelach eksperymentalnych z użyciem myszy. Zwraca
się też uwagę na jakość diety u chorych na AD, a szczególnie na
odpowiednią zawartość składników odżywczych, których niedobory mogą
przyczyniać się do pogłębienia, a czasem nawet zaincjonowania patologicznych zmian w układzie nerowwym. Jednak pomimo wspomnianych
badań naukowych do chwili obecnej nie wyjaśniono jednoznacznie
mechanizmu choroby i nie opracowano skutecznego leku przeciw tej
chorobie. Aktualnie żadna z dostępnych metod terapeutycznych nie
zapobiega rozwojowi choroby, ani nie hamuje w pełni jej postępu [8].
Choroba Alzheimra dotyczy nie tylko samego pacjenta, ale również
modyfikuje styl życia całej rodziny. Opieka nad pacjentem z AD wymaga
współudziału wielu specjalistów, a leczenie tych chorych wymaga dużych
nakładów finansowych. Warto podkreślić, że wysokie koszty związane są
z leczeniem zarówno samej AD, jak i schorzeń współistniejających [40]. W
2012r. szacowano, że koszt leczenia 5,4 miliona Amerykanów chorujących
na AD w systemie opieki zdrowotnej stanowi ponad 200 miliardów
dolarów [12].
Literatura
1.
2.
3.
Vetulani J., Starzenie, choroba Alzheimera i butyrylocholinoesteraza,
Psychogeriatria Polska, 5 (1) (2008), s. 1-13
Hausz-Piskorz B., Buckowski K. Diagnostyka i leczenie choroby Alzheimera
warunkach praktyki lekarza rodzinnego, Forum Medycyny Rodzinnej, 7 (4)
(2013), s. 198-207
Ożarowski M., Kupisz J., Torlińska T., Biologiczne czynniki ryzyka choroby
Alzheimera, Nowiny Lekarskie, 75 (2), (2006), s. 193-198
83
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Dobryszycka W., Leszek J., Diagnostyka laboratoryjna choroby Alzheimera,
Advances in Clinical and Experimental Medicine, 15 (6) (2006), s. 1121-1127
Zabłocka A., Choroba Alkzheimera jako przykład schorzenia
neurodegeneracyjnego, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej,
60, (2006), s. 209-216
Alzheimer A., Über eine eigenartige Erkankrung der Himrinde, Allgemeine
Zeitschrift für Psychiatrie und Psychisch-Gerichtliche Medizin, 64 (1907),
s. 146-148
Stelzmann R. A., Schnitzlein H. N., Murtagh F. R., An english translation
of Alzheimer's 1907 paper ''Über eine eigenartige Erkankrung der Himrinde'',
Clinical Anatomy 8 (1995), s. 429-431
Banasiak M., Pietras T., Dimebon: stary lek, nowe zastosowanie w leczeniu
choroby Alzheimera, Postępy Psychiatrii i Neurologii, 18 (1) (2009), s. 79-83
Barcikowska M., Otępienie [w.] Interna Szczeklika. Pod redakcją Gajewski P,
Medycyna Praktyczna, Kraków, (2012), s. 2058-2063
Vertulni J., Leszek J., Neurochemia zaburzeń procesów poznawczych.
Perspektywy terapeutyczne [w.] Patofizjologia chórb otępiennych – wybrane
zagadnienia, Pod redakcją Leszek J., Continui, Wrocław, (2003), s. 167-191
Kubiś A. M., Janusz M., Choroba Alzheimera – nowe możliwości
terapeutyczne oraz stosowane modele eksperymentalne, Postępy Higieny
i Medycyny Doświadczalnej, 62 (2008), s. 372-392
Panegyres P. K., Chen H. Y., Choroba Alzheimera o wczesnym początku:
globalna analiza przekrojowa, Neurologia Praktyczna, 3 (2015), s. 23-30
Purnell C., Gao S., Callaban C. M., Hendrie H. C., Cardiovascular risk factors
and incident Alzheimer disease, a systematic review of the literature,
Alzheimer Disease and Associated Disorders, 23 (1) (2009), s. 1-10
Dublin S., Anderson M. L., Haneuse S. J., Heckbert S. R., Crane P. K.,
Breitner J. C., McCormick W., Bowen J. D., Teri L., McCurry S. M., Larson
E. B., Atrial fibrillation and risk of dementia, a prospective cohort study,
Journal of the American Geriatrics Society, 59 (2011), s. 1369-1375
Flirski M., Sobów T., Memantyna i inhibitory cholinesteraz: terapia
skojarzona choroby Alzheimera, Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii,
2 (2011), s. 75-83
Kilimann I., Grothe M., Heinsen H., Alho E. J., Grinberg L., Amaro E. Jr.,
Dos Santos G. A., Da Silva R. E., Mitchell A. J., Frison G. B., Bokde A. L.,
Fellgiebel A., Filippi M., Hampel H., Klöppel S., Teipel S. J., Subregional
basal forebrain atrophy in Alzheimer's disease: a multicenter study, Journal
of Alzheimer‟s Disease, 40 (3) (2014), s. 687-700
Kiejna A., Pacan P., Trypka E., Sobów T., Parnowski T., Kłoszewska I.,
Bidzan L., Borzym A., Antoniak D., Cieślak U., Paszkowska E., Jarema M.,
Standardy leczenia otępień, Psychogeriatria Polska, 5 (2) (2008), s. 59-94
Szczygieł B., Gaweł M., Ukleja A., Boniecka I., Rola wybranych składników
odżywczych we wspomaganiu leczenia farmakologicznego choroby
Alzheimera, Medycyna Wieku Podeszłego 4 (1) (2014), s. 7-15
19. Jelic V., Darreh-Shori T., Donepezil: A review of pharmacological
characteristics and role in the management of Alzheimer disease, Clinical
Medicine Insights: Therapeutics (2010), s. 771-788
20. Winblad B., Cummings J., Andreasen N., A six-month double-blind,
randomized, placebo-controlled study of a transdermal patch in Alzheimer's
disease-rivastigmine patch versus capsule, International Journal of Geriatric
Psychiatry, 22 (5) (2007), s. 456-67
21. Dysken M. W., Sano M., Asthana S., Vertrees J. E., Witamina E i memantyna
w leczeniu cierpiących na chorobę Alzheimera o łagodnym lub umiarkowanym
stopniu zaawansowania – wyniki badania TEAM-AD, Medycyna Praktyczna
Psychiatria, 4 (2015), s. 57-61
22. Tariot P. N., Farlow M. R., Grossberg G. T., Graham S. M., McDonald S.,
Gergel I., Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer
disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial, Journal
of the American Medical Association, 291 (3) (2004), s. 317-324
23. Atri A., Molinuevo J. L., Lemming O., Wirth Y., Pulte I., Wilkinson D.,
Memantine in patients with Alzheimer’s disease receiving donepezil: new
analyses of efficacy and safety for combination therapy, Alzheimer‟s Research
& Therapy, (2013), s. 5-6
24. McShane R., Memantine plus donepezil improves physical and mental health
in people with Alzheimer's disease, Evidence-Based Mental Health, 7 (3)
(2004), s. 76
25. Rutkowski A., Jaźwa A., Józkowicz A., Dulak J., Wektory AAV w terapii
genowej, Biotechnologia, 3 (78) (2007), s. 33-44
26. Wawer A., Sznejder-Pachołek A., Joniec-Maciejak I., Schwenkgrub J.,
Członkowski A., Wirusy zależne od adenowirusów w terapiach genowych
chorób neurodegeneracyjnych, Farmakoterapia w psychiatrii i neurologii,
1 (2012), s. 33-40
27. Leinenga G., Götz J., Scanning ultrasound removes amyloid-β and restores
memory in an Alzheimer’s disease mouse model, Science Translational
Medicine, 7 (278) (2015), s. 233
28. Burgess A., Aubert I., Hynynen K., Focused ultrasound: crossing barriers
to treat Alzheimer’s disease, Therapeutic Delivery, 2 (3) (2011), s. 281-286
29. Jolesz F. A., Science to practice: Opening the blood-brain barrier with
focused Ultrasound – A potential treatment for Alzheimer disease?,
Radiology, 273 (3) (2014), s. 631-633
30. Burgess A., Dubey S., Yeung S., Hough O., Eterman N., Aubert I., Hynynen
K., Alzheimer Disease in a mouse model: MR imaging-guided focused
ultrasound targeted to the hippocampus opens the blood-brain barrier and
improves pathologic abnormalities and behavior, Radiology, 273 (3) (2014),
s. 736-745
31. Rockenstein E., Desplats P., Ubhi K., Mante M., Florio J., Adame A., Winter
S., Brandstaetter H., Meier D., Masliah E., Neuro-peptide treatment with
Cerebrolysin improves the survival of neural stem cell grafts in an APP transgenic model of Alzheimer disease, Stem Cell Research, 15 (1) (2015), s. 54-67
85
32. Yuanli L., Wang J., Zhang S., Liu Z., Neprilysin gene transfer: A promising
therapeutic approach for Alzheimer's disease, Journal of Neuroscience
Research, 93 (9) (2015), s. 1325-1329
33. Loeffler D. A., Intravenous immunoglobulin and Alzheimer's disease: what
now?, Journal of Neuroinflammation, 10 (70) (2013), s. 1-7
34. Bartoszewska M., Molekularne mechanizmy choroby Alzheimera, Postępy
Biologii Komórki, 35 (2) (2008), s. 333-350
35. Wurtman R. J., Ulus I. H., Cansev M., Watkins C. J., Wang L., Marzloff G.,
Synaptic proteins and phospholipids are increased in gerbil brain by
administering uridine plus docosahexaenoic acid orally, Brain Research, 1088
(2006), s. 83-92
36. Cansev M., Wurtman R. J., Sakamoto T., Ulus I. H., Oral administration
of circulating precursors for membrane phosphatides can promote the
synthesis of new brain synapses, Alzheimer‟s & dementia : Journal of the
Alzheimer‟s Association, 4 (1) (2008), s. 153-168
37. Wurtman R. J., Cansev M., Sakamoto T., Ulus I., Nutritional modifiers
of aging brain function: use of uridine and other phosphatide precursors
to increase formation of brain synapses, Nutrition Reviews, 68 (2) (2010),
s. 88-101
38. Birkner E., Zalejska-Fiolka J., Antoszewski Z., Aktywność enzymów
antyoksydacyjnych i rola witamin o charakterze antyoksydacyjnym w chorobie
Alzheimera, Postępy Higieny Medycyny Doświadczalnej, 58 (2004), s. 264-269
39. Kaliszan R., Macur K., Na tropie środków przydatnych w terapii lub profilaktyce
choroby Alzheimera, Forum Medycyny Rodzinnej, 4 (1) (2010), s. 1-9
Choroba Alzheimera jest chorobą neurodegeneracyjną, która powoli i stopniowo niszczy komórki
mózgu. Choroba ta, jest najbardziej rozpowszechnioną formą demencji, która dotyka 60-65%
osób z demencją na świecie. Celem pracy jest przedstawienie charakterystyki choroby
Alzheimera oraz nowych perspektyw w leczeniu tej choroby, w tym próby genetycznego
modyfikowania komórek nerwowych oraz zastosowania ultradźwięków, komórek macierzystych
i immunoglobulin w leczeniue tej choroby. Mimo stosowanych wielu różnorodnych modeli
badawczych często trudno jest znaleźć w jaki sposób i jakimi czynnikami można spowolnić
chorobę. Choroba Alzheimera wciąż stanowi wyzwanie dla współczesnej medycyny i wymaga
prowadzenia interdyscyplinarnych działań w kierunku jej skutecznej terapii.
New prospects for the treatment of Alzheimer's disease
Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease that slowly and progressively destroys
brain cells. This disease is the most common form of dementia, affecting 60-65% percent of
people with dementia. The aim of the study is to present Alzheimer's disease and new prospects
for the treatment of this disease, among them the attempts to genetical modification of neural cells
and application of ultrasound, stem cells and immunoglobulins in the treatment of this disease.
Despite the use of many diverse research models it is often difficult to ascertain how and using
which factors one can slow the course of disease. Alzheimer's disease is still a challenge for
modern medicine and requires the conduct continuation of interdisciplinary work towards its
effective therapy.
Urszula Bojakowska1, Paweł Kalinowski2, Marta Kowalska3, Ewelina
Kozłowska4
Cukrzyca – klasyfikacja, patogeneza
i obraz kliniczny choroby
1. Wstęp i cel pracy
Cukrzyca zwana epidemią XXI wieku stanowi jeden z głównych
problemów zdrowotnych społeczeństw państw wysoko rozwiniętych. Na
podstawie danych określających występowanie cukrzycy w różnych
środowiskach i w różnych szerokościach geograficznych zalicza się ją do
współczesnych chorób społecznych i cywilizacyjnych. Choroba ta dotyczy
ludzi wszystkich ras, występuje na wszystkich kontynentach i może
ujawnić się w każdym wieku.
Celem pracy było przedstawienie istoty i klasyfikacji cukrzycy.
Szczególną uwagę zwrócono na patogenezę oraz obraz kliniczny choroby.
2. Pojęcie, istota i klasyfikacja cukrzycy
Cukrzyca to przewlekła choroba metaboliczna, która charakteryzuje się
zwiększonym stężeniem glukozy we krwi (tzw. hiperglikemia), będącym
wynikiem zaburzeń wydzielania lub działania insuliny. Chorobę tę
definiuje się także, jako zespół zaburzeń metabolicznych związanych
z nieprawidłową gospodarką węglowodanową organizmu, które zakłócają
funkcjonowanie wielu narządów i układów takich jak: nerki, układ
nerwowy, oczy, serce, naczynia krwionośne [1].
Klasyfikacja i nazewnictwo zmieniały się kilkakrotnie w XX wieku.
Aktualnie obowiązujący podział, który klasyfikuje cukrzycę według
etiologii zaproponowany został przez Światową Organizację Zdrowia
w 1999 roku (Tabela I). Takie ujęcie pozwala na poszerzanie klasyfikacji
w miarę postępu medycyny [2].
1
[email protected], Samodzielna Pracownia Epidemiologii, Wydział Nauk
o Zdrowiu, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
2
[email protected], Samodzielna Pracownia Epidemiologii, Wydział Nauk o Zdrowiu,
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
3
4
87
Tabela I. Etiologiczna klasyfikacja cukrzycy według WHO (1999)
Cukrzyca typu 1
– autoimmunologiczna
– idiopatyczna
Cukrzyca typu 2
Inne specyficzne typy cukrzycy
Cukrzyca ciężarnych
Źródło: Opracowanie własne
Cukrzyca typu 1 obejmuje wszystkie rodzaje cukrzycy, w której
życiowa i terapeutyczna insulinozależność jest bezwzględna. Wydzielanie
egzogenne insuliny prawie nie występuje lub jest znacznie zmniejszone,
ketonemia i hiperglikemia szybko narastają, powodując śpiączkę ketonową
i w konsekwencji zgon, jeśli nie podejmuje się natychmiastowego leczenia
insuliną [3]. W typie 1 wyróżnia się cukrzycę autoimmunologiczną oraz
idiopatyczną.
Cukrzyca autoimmunologiczna jest wynikiem autoimmunologicznej
destrukcji komórek β wysp trzustki. Choroba rozwija się szczególnie
szybko przede wszystkim u niemowląt i dzieci, a powoli głównie
u dorosłych.
Kolejny zasadniczy typ choroby to cukrzyca idiopatyczna, która nie ma
ustalonej etiologii. Występuje w tym typie silna predyspozycja do
dziedziczenia choroby. Cechuje się ona insulinopenią i skłonnością do
kwasicy ketonowej, przy braku dowodów na jej autoimmunologiczne
podłoże [4].
Cukrzyca typu 2 odnosi się do osób z insulinoopornością i zwykle
względnym niż całkowitym niedoborem insuliny. Oporność na insulinę
może ulec zmniejszeniu w skutek redukcji masy ciała i leczenia
farmakologicznego hiperglikemii, jednak rzadko uzyskuje się stan
prawidłowy. Większość pacjentów chorujących na ten typ cukrzycy to
osoby z nadwagą lub otyłe, na wystąpienie choroby wpływa również wiek
oraz niski poziom aktywności fizycznej. Zwykle cukrzyca typu 2 pozostaje
przez wiele lat nierozpoznana, hiperglikemia bowiem rozwija się
stopniowo [3].
Trzecia grupa w klasyfikacji WHO obejmuje inne specyficzne typy
cukrzycy. Zaliczamy do niej wszystkie postaci choroby o poznanej etiologii
lub wtórne w stosunku do innych zaburzeń. Kategoria ta z założenia
powinna być uzupełniana oraz rozszerzana w miarę postępu wiedzy
i odkrywania kolejnych typów cukrzycy. Zaliczamy tu przede wszystkim
typy cukrzycy wywołane przez genetyczne defekty funkcji komórek β oraz
działania insuliny, endokrynopatię, choroby zewnątrzwydzielniczej części
trzustki, zakażenia, a także leki lub inne związki chemiczne. Do tej grupy
Cukrzyca – klasyfikacja, patogeneza i obraz kliniczny choroby
zalicza się również rzadkie postacie cukrzycy uwarunkowanej
immunologicznie oraz typy cukrzycy występujące niekiedy w zespołach
genetycznych [5].
W aktualnym podziale WHO utrzymano osobną kategorię dla cukrzycy
rozpoznanej w czasie ciąży. Pojęciem tym określa się wszelkie zaburzenia
glikemii, które pojawiają się w czasie ciąży i ustępują po porodzie. Prawie
u 70% kobiet z cukrzycą ciężarnych rozwija się w późniejszym życiu inna
postać cukrzycy [6].
3. Etiologia i patogeneza cukrzycy
Określenie „cukrzyca” sygnalizuje stan przewlekłej hiperglikemii na
czczo, po posiłkach lub jego powikłania. Stan ten powodowany jest przez
wiele różnych czynników i mechanizmów patogenetycznych. Stanowi to
podstawę do różnicowania i klasyfikacji cukrzycy.
Kliniczne rozpoznanie cukrzycy typu 1 opiera się na stwierdzeniu
objawów spowodowanych niedoborem insuliny. Wykrycie choroby
następuje zwykle w chwili, gdy wyspy trzustkowe nie są w stanie zapewnić
organizmowi wystarczającej ilości tego hormonu, koniecznego do
utrzymania prawidłowego stężenia glukozy we krwi [7].
Zdolność wydzielnicza zdrowej trzustki znacznie przekraczają
przeciętne zapotrzebowanie organizmu na insulinę. Wartość graniczna,
poniżej której utrzymanie prawidłowego stężenia glukozy we krwi staje się
niemożliwe, stanowi około 20% całkowitej zdolności wydzielania insuliny.
Oznacza to, że w chwili klinicznego rozpoznania cukrzycy typu 1 trzustka
straciła 80% zdolności wytwarzania tego hormonu. Zwyczajowo wyróżnia
się dwie fazy choroby: okres przedkliniczny cukrzycy typu 1 trwający do
chwili rozpoznania oraz następujący po nim okres cukrzycy jawnej
klinicznie [8].
W zapoczątkowaniu procesu chorobowego biorą udział czynniki
genetyczne i środowiskowe, prowadzące do uruchomienia odpowiedzi
humoralnej i komórkowej skierowanej przeciw komórkom β wysp
Langerhansa. Powolna destrukcja tych komórek w stadium przedklinicznym cukrzycy doprowadza do stopniowej utraty zdolności
wydzielania insuliny i w konsekwencji do bezwzględnego jej niedoboru.
Okres przedcukrzycowy trwający od kilku miesięcy do kilkunastu lat,
charakteryzuje się obecnością autoprzeciwciał skierowanych przeciwko
strukturom wysp trzustkowych we krwi, upośledzeniem pierwszej fazy
wydzielania insuliny oraz powolną, stopniową utratą masy wysp
Langerhansa. Proces destrukcji komórek β może zostać zainicjowany już
w okresie płodowym, a czas jego trwania jest bardzo różny – od kilku
miesięcy do kilkudziesięciu lat przed wystąpieniem klinicznych objawów
89
cukrzycy typu 1, jak to ma miejsce w przypadku późno ujawniającej się
cukrzycy typu 1 u dorosłych [9].
Bodziec inicjujący proces niszczenia komórek β wysp Langerhansa
związany jest najprawdopodobniej z czynnikiem pochodzącym ze
środowiska zewnętrznego i pomimo intensywnych badań pozostaje wciąż
nieznany.
Rozpatruje się możliwy udział w tym procesie czynników infekcyjnych
oraz dietetycznych, a także substancji chemicznych. Spośród czynników
zakaźnych w najbliższym związku z cukrzycą wydaję się pozostawać
wirusy, najczęściej: wirusy Coxsackie, nagminne zapalenie przyusznic,
różyczki oraz cytomegalowirus. Najczęściej rozpatrywanym mechanizmem, który mógłby prowadzić do destrukcji komórek tą drogą jest
reakcja krzyżowa. Ma ona miejsce w przypadku, kiedy czynnik zewnątrzpochodny jest nośnikiem determinant antygenowych podobnych do
struktur zakażonego ustroju, a wzbudzona reakcja immunologiczna zostaje
skierowana przeciwko komórkom posiadającym takie struktury. Mimo
wielu badań naukowych rola wirusów w etiopatogenezie cukrzycy typu 1
nadal nie jest znana [8].
Kolejnym czynnikiem uwzględnianym w rozważaniach ostatnich lat nad
inicjowaniem procesów immunopatologicznych w cukrzycy typu 1 jest
wpływ diety stosowanej w karmieniu niemowląt, głównie wiąże się to ze
zwiększonym spożyciem mleka krowiego we wczesnym okresie
dzieciństwa [7].
Obecnie wiadomo, że w proces doprowadzający do cukrzycy typu 1
zaangażowany jest układ immunologiczny. Charakter tych zjawisk nosi
nazwę reakcji autoimmunologicznej. Oznacza to, że mechanizmy obronne
organizmu doprowadzają do niszczenia własnych komórek [8].
Pod wpływem czynników środowiskowych u osób z predyspozycją
genetyczną dochodzi do zapalnego nacieku wysp trzustkowych. Komórki te
bezpośrednio lub pośrednio wydzielając czynniki zapalne, uszkadzają
komórki β trzustki przez uruchomienie procesu apoptozy, pobudzenie
indukcyjnej syntazy tlenku azotu oraz nacieku z komórek zapalnych [7].
Bezpośrednio za niszczenie komórek wytwarzających insulinę
odpowiedzialna jest skierowana przeciwko nim odpowiedź komórkowa.
Wskazuje na to analiza składu komórkowego nacieku w obrębie wysp,
w którym dominują limfocyty T CD8+ (cytotoksyczne), CD4+ (pomocnicze) oraz makrofagi. Istotną rolę w patogenezie cukrzycy typu 1
odgrywać może zaburzenie równowagi między subpopulacjami limfocytów
pomocniczych T (Th1 i Th2). Limfocyty Th1 indukują reakcję komórkowa,
a Th2 reakcję hormonalną. Miejscowe wydzielanie cytokinin np interferonu
gamma, co może mieć miejsce w czasie infekcji wirusowej, również może
wpływać na utratę tolerancji immunologicznej. Dodatkowo duże stężenie
cytokinin w obrębie wysp jest jednym z elementów bezpośrednio
uszkadzających komórki β [8].
U chorych na cukrzycę typu 1 wykrywa się obecność przeciwciał
skierowanych przeciwko wyspom trzustki. Pojawiają się ona na wiele
miesięcy, a nawet lat przed wykryciem cukrzycy, następnie stopniowo
zanikają proporcjonalnie do czasu trwania choroby. Stanowią one dobre
narzędzie wykrywania i monitorowania rozwoju procesu autoimmunologicznego w wyspach trzustki. Najwcześniej poznanym markerem są
przeciwciała przeciwwyspowe (ICA) [7]. Wykrycie tych przeciwciał przed
10. rokiem życia wiąże się z 80% ryzykiem ujawnienia się cukrzycy
w ciągu 5 lat, natomiast wśród dzieci starszych wynosi ono 20% [10].
Innym rodzajem przeciwciał skierowanych przeciwko strukturom komórek
β są autoprzeciwciał przeciwinsulinowe (IAA). Stwierdza się je u połowy
pacjentów jeszcze przed wystąpieniem pierwszych objawów choroby. W
połączeniu z innymi autoprzeciwciałami stanowią cenne uzupełnienie
diagnostyki przedklinicznej choroby. Kolejnym autoantygenem, przeciwko
któremu skierowana jest reakcja immunologiczna jest enzym charakterystyczny dla komórek β i neuronów GABA-ergicznych – dekarboksylaza
kwasu glutaminowego (GDA). Jest to najważniejszy spośród znanych
obecnie antygenów zaangażowanych w patomechanizm destrukcji wysp
trzustkowych. Przeciwciała skierowana przeciwko GDA stanowią wcześnie
pojawiający się marker zachorowania. Wykrywa się je u większości
chorych na cukrzycę typu 1 już w chwili jej rozpoznania. Następnym
ważnym wskaźnikiem są przeciwciała skierowane przeciwko białkowej
fosfatazie tyrozynowej IA–2/ICA 512. Przeciwciała te w większości
przypadków cukrzycy typu 1 wykrywane są już w chwili rozpoznania
choroby, stanowią one zatem ważny element w diagnostyce przedklinicznej. Pojawienie się ich jest zła prognozą i zapowiada szybkie
wystąpienie objawów klinicznych [8].
Spostrzeżenia dotyczące związku cukrzycy z tłem genetycznym
wskazują, że najbardziej zaangażowanym w kodowanie genetycznej
predyspozycji do zachorowania na cukrzycę typu 1 są znajdujące się
w chromosomie 6 geny głównego układu zgodności tkankowej HLA.
Genetyczne uwarunkowanie cukrzycy typu 1 związane z regionem HLA
nie może w pełni wyjaśnić zjawiska predyspozycji do zachorowania.
Niektórzy oceniają, że układ ten determinuje w 40-50 % osobniczą
skłonność rozwoju choroby. Współodpowiedzialny za stan predyspozycji
do zachorowania na cukrzycę typu 1 może być również locus położony na
ramieniu długim chromosomu drugiego. Region ten zawiera gen kodujący
dla receptora limfocytów T, silnie powiązanego funkcjonalnie z przebiegiem
apoptozy, ważnego procesu regulacyjnego układu immunologicznego [7].
91
Określenie cukrzyca typu 2 odnosi się do metabolicznych zaburzeń
objawiających się przewlekłą hiperglikemią i skojarzonymi z nią
przewlekłymi zaburzeniami przemiany węglowodanów, tłuszczów, białek
i innych składników [11]. Przyczyną cukrzycy typu 2 są dwa podstawowe
defekty metaboliczne: upośledzone wydzielanie insuliny i spadek
wrażliwości na ten hormon w tkankach obwodowych, takich jak mięsnie
szkieletowe, mięsień sercowy, tkanka tłuszczowa, wątroba. W etiopatogenezie choroby zasadniczą rolę odgrywają uwarunkowania genetyczne
i czynniki środowiskowe. Częstą przyczyną tego schorzenia jest interakcja
pomiędzy tymi czynnikami [12].
Ważnymi czynnikami ryzyka cukrzycy typu 2, a jednocześnie objawami
skojarzonymi z nią są: hipertriglicerydemia, otyłość, zwiększenie stężenia
cholesterolu w LDL i zmniejszenie stężenia cholesterolu w HDL,
nadciśnienie tętnicze, stłuszczenie wątroby, hiperurykemia, łuszczyca,
szczawianica, zwiększona podatność na infekcje skóry i błon śluzowych,
także grzybice, obciążające wywiady rodzinne, bezczynność mięśniowa,
długotrwałe stosowanie leków diabetogennych,. Duży udział w rozwoju
cukrzycy typu 2 przypisuje się także paleniu tytoniu [8].
Ważną rolę w patogenezie cukrzycy typu 2 może odgrywać dziedziczenie wielogenowe, nie ustalono jednak genów odpowiedzialnych za
zachorowanie na ten typ cukrzycy [10]. Jak wynika z badań populacji,
ok. 20% osób z cukrzycą typu 2 ma w bliskiej rodzinie chorego na
cukrzycę, a pary jednojajowych bliźniaków wykazują zgodność zachorowań rzędu 80%. W badaniach genetycznych często identyfikuje się
patogenne geny metodą genów – kandydatów oraz przeprowadza się
biochemiczną analizę wybranych odcinków DNA zawierających badane
geny. Badania genetyczne odnoszą się do przyczyn powstania
insulinooporności i genezy niedoboru insuliny w cukrzycy typu 2 [11].
W zakresie upośledzenia wydzielania insuliny do genów kandydatów
zalicza się geny transportery glukozy 2 (GLUT2), receptorów sulfonylomocznika, kanałów potasowych, kanałów wapniowych i całej kaskady
wewnątrzkomórkowej przemiany wapnia oraz białek strukturalnych
ziarnistości wydzielających insulinę. Za insulinooporność oprócz
genetycznie uwarunkowanego defektu receptora insulinowego mogą
odpowiadać geny kodujące białka postreceptorowe, takie jak substraty
receptora insulinowego, kinazy białkowe, kinazy serynowe i transportazy
glukozy. Diabetogenny wpływ maja polimorficzne geny odpowiedzialne za
produkcję i wydzielanie wielu substancji i hormonów wytwarzanych przez
tkankę tłuszczową. Mogą one decydować o nasileniu insulinooporności
i poprzez swój udział w patogenezie zespołu metabolicznego mogą
współuczestniczyć w rozwoju cukrzycy typu 2. Wymienione polimorfizmy
wywierają wpływ diabetogenny najczęściej w połączeniu z innymi
polimorfizmami genów odpowiedzialnych za wydzielanie i działanie
insuliny oraz czynnikami środowiskowymi [10].
Główne zwiększenie częstości występowania cukrzycy typu 2 tłumaczy
się czynnikami środowiskowymi. Najistotniejszym czynnikiem rozwoju
cukrzycy typu 2 jest wspomniana już otyłość, zwłaszcza brzuszna.
Cukrzyca występuje 9 razy częściej wśród osób otyłych, 80% przypadków
choroby kojarzy się z otyłością. Jedną z przyczyn tego stanu jest fakt, iż
w otyłości pojawia się zmniejszenie wrażliwości adipocytów zarówno na
endogenną, jak i egzogenną insulinę, którego nie wyrównuje zwiększone
przenikanie insuliny z krwi wrotnej przez wątrobę do krwi obwodowej [8].
Udowodniono, że niski poziom aktywności fizycznej również odgrywa
dużą rolę w rozwoju cukrzycy typu 2. Bezczynność ruchowa prowadzi do
takich zaburzeń jak komórkowa insulinooporność i upośledzenie tolerancji
glukozy, co w konsekwencji prowadzi do objawów cukrzycy typu 2. Jest to
głównie insulinooporność receptorowa. Zauważono, że w stanach hipokinezji
dochodzi do zmniejszenia biosyntezy komórkowych transporterów glukozy,
np. GLUT – 4. Jednocześnie zmniejsza się biosynteza w komórkach
adenozyny – substancji będącej ważnym pośrednikiem metabolicznych
wpływów insuliny w komórkach. Brak aktywności fizycznej upośledza także
transport glukozy do mięśni szkieletowych i jest przyczyną zmniejszenia masy
ciała [9].
4. Obraz kliniczny cukrzycy
Kliniczne objawy wszystkich typów cukrzycy pojawiają się przy
znacznie podwyższonym poziomie glukozy we krwi. Stanowią one zatem
następstwo toczącego się od pewnego czasu procesu, który długo pozostaje
niezauważony przez chorego i jest niemożliwy do stwierdzenia w czasie
rutynowych badań lekarskich [7].
Początek cukrzycy typu 1 charakteryzuje się najczęściej szybkim
postępowaniem i narastaniem objawów bezwzględnego niedoboru insuliny
– w ciągu kilku dni. Niekiedy jednak ujawniają się one w ciągu kilku
tygodni, a nawet dłużej.
Do typowych objawów należą:
 spadek masy ciała, mimo nadmiernego łaknienia;
 wzmożone pragnienie i wielomocz;
 skłonność do rozwoju ketozy;
 ogólne osłabienie [13].
W około 30% przypadków, po burzliwym początku, w 2-3 miesiącu
leczenia choroby występuje przejściowe wygaśnięcie objawów (remisja),
które utrzymuje się niejednokrotnie kilka miesięcy lub dłużej [14].
93
Cukrzyca typu 2 przez wiele lat przebiega w sposób utajony bez
jakichkolwiek objawów. Bardzo często dotyczy osób otyłych. Nieuchwytny
początek choroby stwierdza się u ponad 85% pacjentów, natomiast ostry
początek choroby można stwierdzić tylko u 15% chorych. Zdarza się, że
o chorobie mogą świadczyć uporczywa czyraczność, świąd w okolicy
narządów płciowych (grzybica), zgorzel stopy, nagłe zaburzenia widzenia lub
nerwobóle. Niedobór insuliny w tym typie cukrzycy zwykle narasta powoli
i jest częściowy, dlatego w leczeniu wystarcza stosowanie diety lub połączenie
jej z podawaniem doustnych leków przeciwcukrzycowych [13].
5. Podsumowanie
Cukrzyca pomimo ogromnego postępu badań naukowych nadal jest
chorobą nieuleczalną, przewlekłą, wymagającą codziennych zabiegów
leczniczych i terapeutycznych. Wszelkim podejmowanym działaniom
i realizowanym programom powinna towarzyszyć myśl przewodnia, iż
pomimo choroby możliwe jest osiągnięcie pełnej długości i dobrej jakości
życia pacjentów. Dlatego tak ważne jest, by wiedza dotycząca choroby była
możliwie jak najpełniejsza, dzięki temu łatwiej będzie zaakceptować ją
oraz wynikające z niej ograniczenia.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Jarosz M., Cukrzyca: definicja, rozpoznanie, konsekwencje zdrowotne,
społeczne i ekonomiczne,[w:] Cukrzyca. Zapobieganie i leczenie, red. Jarosz
M., Kłosiewicz-Latoszek L. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2007,
s. 9-14
Skupień J., Małecki M. T., Rozbudowywanie podziału cukrzycy – nowe
podtypy i możliwości lecznicze, Diabetologia Praktyczna, 8 (1) (2007), s. 1-12
Tatoń J., Etiologiczna klasyfikacja cukrzycy, [w:] Diabetologia, tom 1, red.
Tatoń J., Czech A., Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001, s. 2-13
Wyzgał J., Senatorski G., Cukrzyca, [w:] Choroby wewnętrzne. Podręcznik
dla studentów Pielęgniarstwa i Położnictwa, red. Pączek L., Mucha K.,
Foroncewicz B., Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004, s. 501-511
Tatoń J., Czech A., Bernas M., Epidemiologia i klasyfikacja cukrzycy,
[w:] Diabetologia Kliniczna, red. Tatoń J., Czech A., Bernas M.,
Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008, s. 53-90
Rydén L., Standy E. i wsp, Wytyczne ESC/EASD dotyczące cukrzycy, stanu
przedcukrzycowego i chorób układu krążenia, Kardiologia Polska 65 (4)
(2007), s. 377-423
Krokowski M., Etiologia i patogeneza cukrzycy typu 1. [w:] Diabetologia, tom
1, red. Tatoń J., Czech A., Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001,
s. 134-150
Tatoń J., Czech A., Bernas M., Etiologia i patogeneza cukrzycy,
Predyspozycje genetyczne do cukrzycy, [w:] Diabetologia Kliniczna, red.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Tatoń J., Czech A., Bernas M., Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa
2008, s. 91-121
Siewko K., Szelachowska M. i wsp, Etiopatogeneza cukrzycy typu 1. Część I,
Przegląd Kardiodiabetologiczny, 2 (3) (2007), s. 158-162
Sieradzki J., Cukrzyca i zespół metaboliczny, [w:] Choroby wewnętrzne, tom I,
red. Szczeklik A, Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2005, s.
1179-1215
Tatoń J., Etiologia i patogeneza cukrzycy typu 2, [w:] Diabetologia, tom 1,
red. Tatoń J., Czech A., Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001,
s. 151-166
Kłosiewicz-Latoszek L., Patogeneza i przyczyny cukrzycy, [w:] Cukrzyca.
Zapobieganie i leczenie, red. Jarosz M., Kłosiewicz-Latoszek L.,
Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2007, s. 19-21
Czech A., Tatoń J., Diagnostyka kliniczna, [w:] Cukrzyca, red. Czech A.,
Tatoń J., Wydawnictwo Elamed, Katowice 2009, s. 33-37
Tatoń J., Rozpoznanie cukrzycy, upośledzenia tolerancji glukozy, upośledzenia
glikemii na czczo oraz stanu prawidłowego, [w:] Diabetologia, tom 1, red. Tatoń
J., Czech A., Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001, s. 194-215
Cukrzyca to przewlekła choroba metaboliczna, która charakteryzuje się zwiększonym stężeniem
glukozy we krwi (tzw. hiperglikemia), będącym wynikiem zaburzeń wydzielania lub działania
insuliny. Cukrzyca jest groźną, nieuleczalną chorobą przewlekłą, która stanowi coraz większy
problem wśród populacji krajów wysokorozwiniętych. Określenie „cukrzyca” sygnalizuje stan
przewlekłej hiperglikemii na czczo, po posiłkach lub jego powikłania. Stan ten powodowany jest
przez wiele różnych czynników i mechanizmów patogenetycznych. Stanowi to podstawę do
różnicowania i klasyfikacji cukrzycy. Dopiero w XX wieku nastąpił przełom w leczeniu tej
śmiertelnej wcześniej choroby, poznano jej różnorodne postacie oraz lepiej zrozumiano ich
złożoną patogenezę. W 1999 roku przyjęto zaproponowany przez komitet ekspertów WHO
podział uwzględniający etiologię poszczególnych typów choroby.
Diabetes – classification, pathogenesis and clinical picture
Diabetes is a chronic metabolic disease, which is characterized by an increased blood glucose
(hyperglycemia) resulting from abnormalities in insulin secretion and insulin action. Diabetes is
a serious, incurable chronic disease, which is a growing problem among population in highly
developed countries. The term "diabetes" indicates the state of chronic hyperglycemia, fasting
after meals or its complications. This condition is caused by many different factors and
pathogenic mechanisms. This is the basis for the differentiation and classification of diabetes. Not
before the 20th century the breakthrough in management of this formerly lethal condition was
achieved. The last century brought a better understanding of the pathogenesis and the
heterogeneity of multiple disorders constituting distinct types of diabetes. In 1999 The Expert
Committee of the World Health Organization has adopted the etiology-based classification of
diabetes mellitus.
95
Paulina Pruszkowska-Przybylska1, Piotr Wróblewski2
Epigenetyczne spojrzenie
na patogenezę cukrzycy typu 1
1. Wstęp
Epigenetyka to nauka zajmująca się chemicznymi modyfikacjami
materiału genetycznego, które wpływają na zmianę ekspresji genów [1]. Ta
nowatorska gałąź nauki wydaje się być szczególnie interesująca z punktu
widzenia etiologii cukrzycy typu 1, która wciąż pozostaje pod wielkim
znakiem zapytania. Cukrzyca typu 1 to wieloczynnikowa choroba
autoimmunologiczna skutkująca niszczeniem własnych komórek beta
trzustki [2]. Obecny stan wiedzy na temat czynników sprawczych tejże
choroby mówi o predyspozycjach genetycznych (haplotypy HLA), ale
także elementach środowiskowych (metale ciężkie, pestycydy, dieta) [1†3].
Coraz bardziej prawdziwe staje się stwierdzenie, że epigenetyka jest
kluczowym mechanizmem, w którym czynniki środowiskowe oddziałując
na genom uruchamiają patologiczny ciąg procesów prowadzący do
cukrzycy typu 1[3].
2. Cel pracy
Celem pracy jest przedstawienie najaktualniejszych informacji
integrujących wiedzę z ostatnich dziesięciu lat na temat poznanych
epigenetycznych mechanizmów wpływających na etiopatogenezę cukrzycy
typu 1 z uwzględnieniem metylacji, fosforylacji, acetylacji, ubikwitynacji
oraz aktywności wybranych mikroRNA. Ponadto zebrane zostaną
najnowsze doniesienia na temat zastosowania mechanizmów epigenetycznych w bio-farmaceutyce.
3. Cukrzyca typu 1 – etiologia
Na świecie ok. 382 milionów osób to diabetycy z czego 10% stanowią
pacjenci z cukrzycą typu 1 [4]. W Europie obok astmy oskrzelowej stanowi
najczęstszą przewlekłą chorobę wieku rozwojowego [5]. Dane epidemiologiczne wskazują, że liczba chorych dzieci poniżej 5 roku życia podwoi
1
[email protected], Zakład Immunopatologii i Genetyki, Wydział Lekarski,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
2
[email protected] Zakład Immunopatologii i Genetyki, Wydział Lekarski,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
96
Epigenetyczne spojrzenie na patogenezę cukrzycy typu 1
się do 2020 roku [2]. Cukrzyca typu 1 polega na formowaniu się wyspowo
zależnych limfocytów T-cytotoksycznych, oraz autoprzeciwciał, a w końcu
na destrukcji komórek beta trzustki [2]. Według zwolenników
tzw.,,kopenhaskiego” modelu cukrzycy typu 1 proces autoimmunologiczny
zachodzi bezpośrednio w komórkach beta trzustki według następującego
mechanizmu: Komórki immunokompetentne (APC – ang. antigen
presenting cells; głównie makrofagi i komórki dendrytyczne) prezentują
przechwycony autoantygen. Proces prezentacji odbywa się dzięki
obecności antygenów II klasy HLA na powierzchni komórek APC.
Kluczową rolę w reakcji autoimmunologicznej odgrywają limfocyty
pomocnicze T, które poprzez obecny receptor TCR (TCR – ang. T Cell
Receptor) identyfikują antygeny prezentowane przez komórki APC
i ulegają aktywacji. Zaktywowane limfocyty T produkują limfokiny mające
cytotoksyczne działanie na komórki beta trzustki. Ponadto wpływają na
migrację innych komórek immunologicznych tj. komórki NK czy
makrofagi, a także na produkcję cytokin. Na skutek działania tychże
czynników dochodzi do nacieku wysp trzustkowych komórkami mononuklearnymi [6].
Inni teoria mówi o tym, że obecność autorekatywnych limfocytów T
w komórkach beta trzustki ma charakter wtórny i jest odpowiedzią na
defekt reakcji immunologicznej, a także zaburzonej selekcji autoantygenów w grasicy [7].
3.1. Czynniki genetyczne
W związku z tym,że patogeneza cukrzycy typu 1 ściśle związana jest
z odpowiedzią immunologiczną to czynniki genetyczne związane
z autoagresją mogą odgrywać istotne znaczenie. Istnieje ponad 40 loci
związanych z rozwojem cukrzycy typu 1 [8]. Region największego ryzyka
koduje antygeny głównego układu zgodności tkankowej – HLA. Inne
ważne loci zwiększające ryzyko zachorowania to: INS, CTLA4, PTPN22,
IL2RA1-4 (Tab.1).
97
Tabela. 1 Znaczenie najważniejszych genów biorących udział w patogenezie cukrzycy typu
1 [8, 7, 9]
Gen/
marker
HLA
DR
i HLA
DQ
INS
CTL
A4
PTPN
22
Miejsce na
chromosomie
6p21
11p15.5
2q33
1p13.2
Znaczenie
Haplotypy zwiększające
prawdopodobieństwo zachorowania:
DQB1*02-DQA1*0301, DQB1*0302DQA1*0301, DRB1*03-DRB1*04
Heterozygotyczna forma powiązana
z etiopatogenezą cukrzycy typu 1
Polimorfizm A/G w pozycji +49 związany
z etiopatogenezą cukrzycy typu 1.
Polimorfizm C/T w pozycji 1858 związany
jest z predyspozycją do cukrzycy typu 1
3.2. Czynniki środowiskowe
Niektóre czynniki środowiskowe mogą przyczynić się do rozwoju
cukrzycy typu 1 [3]. Za kluczowe czynniki środowiskowe mogące
wpływać na rozwój cukrzycy typu 1 uważa się: dietę, stres, wirusy,
chemikalia [10].
3.2.1. Dieta
Już od pierwszych dni życia człowieka dieta stanowi ważny element
również w aspekcie zachorowania na cukrzycę typu 1. Badania na temat
wpływu karmienia piersią na rozwój cukrzycy typu 1 wykazały, że proces
ten ma charakter protekcyjny. Wielu badaczy zauważyło pewien związek
z podawaniem mleka krowiego od wczesnych miesięcy życia, a włączaniem autoimunnologicznego procesu niszczenia komórek beta trzustki [11].
Prawdopodobnie wynika to z podobieństwa niektórych białek mleka
krowiego z przeciwciałami IA-2 i, reakcji krzyżowej z epitopami antygenów trzustkowych [12]. Ponadto naukowcy zwracają uwagę na stężenie
witaminy D i jej niskiego stężenia z wyższym prawdopodobieństwem
zachorowaniem na cukrzycę typu 1 [11].
3.2.2. Stres
Istnieją dowody wskazujące na to, że wysoki poziom stresu u dzieci
związany m.in. ze stratą najbliższych krewnych [13], ekspozycją na
codzienne wydarzenia stresogenne, presją rodziców oraz brakiem
odpowiednich warunków socjoekonomicznych [14] przyczynia się do
nierównowagi systemu immunologicznego oraz destrukcji komórek beta
trzustki.
3.2.3. Wirusy
Wśród wirusów odpowiedzialnych za rozwój cukrzycy typu 1 wymienia
się rotawirusy, wirusy cytomegalii, świnki, różyczki, retrowirusy, czy
Ljungan wirus [11]. Głównym podejrzanym wydaje się być wirus Coxackie
B4, którego sekwencja aminokwasowa jest homologiczna do antygenu
dekarboksylazy kwasu glutamionwego (GAD) jednego z przeciwciał
cukrzycowych [15].
3.2.4. Związki chemiczne
Wśród związków chemicznych mogących mieć wpływ na rozwój
cukrzycy typu 1 wymieni się m.in.:polichlorowane bifenyle (PCB),
dioksyny (TCDD), metale ciężkie, produkty spalania dymu tytoniowego
[16†17].
3.3. Epigenetyczne zmiany
Stan obecnej wiedzy bierze za pewnik kumulatywny efekt czynników
środowiskowych i genetycznych. Okazuje się, że czynniki środowiskowe
odpowiedzialne są za zmiany epigenetyczne genomu. Ponadto zmiany te
nie są dziedziczone. Do głównych mechanizmów epigenetycznych zalicza
się metylacje, potranslacyjne modyfikacje histonów, fosforylacje,
ubikwitynacje, a także aktywność mikroRNA [10].
3.3.1. Metylacje
Metylacje to modyfikacje polegające na przyłączaniu reszt metylowych do
różnych części DNA, najczęściej są to jednak wyspy CpG, znajdujące się
w miejscach promotorowych genów. Zdarza się też, że do kowalencyjnego
przyłączenia grup metylowych dochodzi w przypadkowo rozmieszonych
miejscach CpG zwanych,,orphan islands”, a także w obszarach CpT
szczególnie w komórkach macierzystych [1]. Zarówno hipermetylacje jak
i hipometylacje konkretnych regionów mogą mieć wpływ na rozwój cukrzycy
typu 1 poprzez regulację transkrypcji wpływającą na ekspresję genów [3].
W 2008 roku Miao i wsp. [18] wykazali wzrost metylacji w obwodowych
limfocytach i monocytach histonu H3K9me2 pośród genów wzmożonego
ryzyka dla cukrzycy typu 1. Inni badacze wykazali, iż hipermetylacje
w obszarze promotorowym genu NfkappaB-p65 wpływają na podwyższenie
glikemii warunkując hiperglikemie [19].
99
3.3.2. Acetylacje
Najlepiej scharakteryzowane modyfikacje histonów to acetylacje w tym
konkretnym przypadku dotyczące lizyny. N-acetylacje zapobiegają wiązaniom DNA z grupami Ɛ-aminokwasowymi pomagając w rozluźnianiu
złożonej chromatyny. Natomiast deacetylacje terminalnie położonych lizyn
wpływają na wyciszanie genów. Acetylacje histonów są regulowane przez
acetylotransferazę histonową (HAT), przyłączającą reszty acetylowe to
ogonów histonowych, natomiast deacetylaza histonowa (HDAC) odpowiada za proces odwrotny, czyli usuwa powyższe reszty z histonów [1].
Jak wskazują badania Miao i wsp. [20] hiperacetylacje histonów
prowadzą do efektów patologicznych. Wykazali, iż 38 miejsc z obecnymi
hiperacetylacjami jest powiązanych z licznymi komplikacjami metabolicznymi wśród pacjentów z cukrzycą typu 1.
3.3.3. Ubikwitynacje
Ubikwitynacje polegają na związaniu wiązaniem izopeptydowym
ubikwityny z grupą e-aminową przy udziale C-końcowej reszty glicyny, co
ma miejsce podczas modyfikacji potranslacyjnych [21]. Wewnątrzkomórkowe ubikwitynacje proteiny A20 (zwana także TNFAIP3)
odgrywają istotną rolę w wyłączaniu NF-κB w odpowiedzi na wielokrotne
pobudzanie, a także regulują aktywność czynnika TNF indukującego
apoptozę. Dlatego też tego typu modyfikacje również okazują się być
istotne w rozwoju cukrzycy typu 1, oraz w innych chorobach autoimmunologicznych [22].
3.3.4. Niekodujące RNA
Niekodujące RNA (ncRNAs) mogą mieć wpływ na ekspresję i regulację
genów aktywując je lub hamując. Badania GWAS (genome wide
association studies) wykazały, że większość polimorfizmów pojedynczego
nukleotydu (SNP- single nucleotide polimorphism) związanych
z rozwojem cukrzycy typu 1 znajduje się w obrębie miejsc niekodujących
ludzkiego genomu [23]. Niekodujące RNA podzielono na dwie główne
grupy bazujące na ilości nukleotydów: cząsteczki krótkie – zawierające do
dwudziestu-kilku nukleotydów mikroRNA, oraz cząsteczki długie
– lncRNA. W ostatnich latach wykazano istotną zależność pomiędzy
działalnością ncRNA, a patogenezą cukrzycy typu 1[24†26].
3.3.4.1. Rola mikroRNA
MikroRNA to krótkie dwudziesto-kilku nukleotydowe, niekodujące
sekwencje RNA, będące potranskrypcyjnymi regulatorami. Wiążą cząsteczkę
mRNA w regionie 3' nieulegającym transkrypcji (3'UTR), wpływając tym
samym na degradację mRNA i w efekcie na modyfikacje ekspresji genów [27].
Okazuje się, że miRNA odgrywają ważną rolę w rozwoju, różnicowaniu
oraz regulowaniu funkcji komórek beta trzustki. Wiele cząsteczek miRNA
jest regulowanych przez cytokiny, a także stężenie glukozy w komórkach
beta trzustki gdzie miRNA modulują transkrypcję i sekrecję, proliferację,
czy apoptozę [28].
W ostatnich latach identyfikowana jest coraz większa ilość tychże
cząsteczek związanych z rozwojem cukrzycy typu 1, ale i tych, które mogą
wpływać na powikłania u diabetyków [Tab. 2]. Publikowane są także
doniesienia mówiące o tym, że komórki beta trzustki wydzielają
egzosomalne miRNA, które mogą być przekazywane do sąsiadujących
komórek wysp trzustki. Takie dane otwierają nowe możliwości oceny
komunikacji pomiędzy miRNA, komórkami beta trzustki oraz innymi
komórkami układu immunologicznego [29].
Tabela 2. Znaczenie wybranych mikroRNA w patogenezie cukrzycy typu 1.
Nazwa
mikroRNA
mir-24
mir-25
miR-27a
miR-146a
mir-326
mir-375
let-7g
Znaczenie
-wpływa na zaburzenia działania miejsca promotorowego
i poziomu mRNA insuliny [30]
-związany z innymi chorobami autoimmunologicznymi:
Nieswoiste zapalenie jelit (IBD), reumatoidalne zapalenie
stawów (RA) [31]
-związany z nieprawidłowym funkcjonowaniem komorek
β trzustki [32]
-wyższy poziom u pacjentów z cukrzycą typu 1 [32]
-zwiazany z innymi chorobami autoimmunologicznymi:
reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, toczeń
rumieniowaty układowy [33]
-podwyższony poziom ekspresji powiązany z wysokim
mianem przeciwciał antyGAD w surowicy [34]
- komórki Tregs wykazują wyższy poziom ekspresji
miRNA-146a niż limfocyty T cells [35]
-wykazuje wyższą ekspresję u pacjentów z cukrzycą typu 1
związany z reakcją autoimmunologiczną [36]
-biomarker śmierci komórek β trzustki [37]
-zwiazany z innymi chorobami autoimmunologicznymi
chooba Graves'a (GD), choroba Hashimoto (HT) [38]
-bierze udział w rozwoju trzustki, który jest regulowany
przez takie geny jak: NeuroD1, Ngn3, Pdx1,Hnf6 [39]
- specyficzny w obwodowych komórkach
mononuklearnych u diabetyków [40]
101
3.3.4.2. Rola lncRNA
LncRNA to długie,niekodujące fragmenty RNA składające się z co
najmniej 200 nukleotydów. Mogą regulować ekspresję genów zarówno
pozytywną jak i negatywną poprzez różne poziomy transkrypcjne, posttranskrypcyjne oraz translacyjne. Na razie niewiele wiadomo na temat
związku lncRNA i patogenezy cukrzycy typu 1 [41, 42].
4. Farmakologia przyszłości
Coraz lepsza znajomość modyfikacji epigenetycznych, staje się realnym
narzędziem terapeutycznym. To, jak konkretne zmiany wpływają na
ekspresję kluczowych dla rozwoju cukrzycy typu 1 genów może zostać
wykorzystane w doborze odpowiednich leków. Jak wskazują doniesienia
naukowe, inhibitory odwracające deacetylację histonów, a także
wpływające na zmiany metylacji oraz aktywności mikroRNA warunkują
zmiany ekspresji genów. To może dać efekt terapeutyczny w postaci
zregenerowanych komórek B trzustki (Rys.1).
Rysunek 1. Mechanizm indukowania procesu chorobotwórczego z możliwą do zastosowania
terapią na poziomie epigenetycznym [43]
5. Podsumowanie
Wieloczynnikowość choroby jaką jest cukrzyca typu 1 stanowi główny
problem doboru właściwej terapii. Dzięki coraz szerszej wiedzy z zakresu
epigenetyki pojawia się światło w tunelu w postaci nowych środków
terapeutycznych dla wielu diabetyków.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Ngoc Dang M., Buzzetti R., Pozzilli P., Epigenetics in autoimmune diseases
with fokus on type 1 diabetes, Diabetes Metab Res Rev., 29 (2013), s. 8-18
Todd J. A., Etiology of type 1 Diabetes, Immunity, 32 (2010), s.457-467
Stefan M., Zhang W., Concepcion E., Yi Z., Tomer Y., DNA methylation
profiles in type 1 diabetes twins point to strng epigenetic effects on etiology,
Journal of Autoimmunity, 50 (2014), s. 33-37
Atlas, I. D., International Diabetes Federation, (2014), URL: http://www. idf.
org/diabetesatlas. Accessed, 18.
Jarosz-Chobot P., Epidemiologia cukrzycy typu 1, [w:] Cukrzyca typu 1., red.
Otto-Buczkowska E., (2006), s. 57-61
Młynarski W., Wyka K., Bodalska-Lipińska J., Andrzejewski W., Zmysłowska
A., Bodalski J, Wartość prognostyczna humoralnych i metabolicznych
markerów w ocenie ryzyka rozwoju klinicznej postaci cukrzycy typu 1,
Endokrynol. Diabetol. Przem. Mat. Wieku Rozwoj., (2003), s. 5-17
Krętkowiak, Młynarski W., Genetyka w cukrzycy [w:] Cukrzyca typu 1., red.
Otto-Buczkowska E., (2006), s. 57-61
Barrett J. C., Clayton D. G., Concannon P., Akolkar B., Cooper J. D., Erlich H.
A., Julier C., Morahan G., Nerup J., Nierras C., Plagnol V., Pociot
F., Schuilenburg H., Smyth D. J.,Stevens H., Todd J. A., Walker N. M., Rich S.
S., Type 1 Diabetes Genetics Consortium. Genome-wide association study and
meta-analysis finds over 40 loci affect risk of type 1 diabetes, Nat Genet.41(6)
(2009), s. 703-707
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene
MacFarlane A. J. Strom A, Scott FW., Epigenetics: deciphering how
environmental factors may modify autoimmune type 1 diabetes, Mamm
Genome. 20 (9-10) (2009), s. 624-632
Knip M., Simell O., Environmental Triggers of Type 1 Diabetes, Cold Spring
Harb Perspect Med. 2(7), (2012), s. 1-15
Harrison L. C., Honeyman M. C., Cow's milk and type 1 diabetes. The real
debate is about mucosal immune function, Diabetes., 48 (1991), s. 1501-1507
Virk, J., Ritz, B., Li, J., Obel, C., & Olsen, J., Childhood Bereavement and
Type 1 Diabetes: a Danish National Register Study, Paediatric and perinatal
epidemiology. (2015)
Carlsson E., Frostell, A., Ludvigsson J., & Faresjö M., Psychological stress
in children may alter the immune response, The Journal of Immunology,
192(5), (2014), s. 2071-2081
Sadeharju K., HÄMÄLÄINEN A. M., Knip M., Lönnrot M., Koskela P.,
Virtanen S. M., Hyöty H., Enterovirus infections as a risk factor for type I
diabetes: virus analyses in a dietary intervention trial, Clinical &
Experimental Immunology, 132(2), (2003). s. 271-277
Bodin J., Stene L. C., Nygaard U. C., Can exposure to environmental
chemicals increase the risk of diabetes type 1 development?,Bio Med research
international, (2015)
103
17. Chen Y. W., Yang C. Y., Huang C. F., Hung, D. Z., Leung Y. M., Liu,S. H.,
Heavy metals, islet function and diabetes development, Islets, 1(3),(2009)
s. 169-176
18. Miao F., Smith D. D., Zhang L., Min A., Feng W., Natarajan, R., Lymphocytes
from patients with type 1 diabetes display a distinct profile of chromatin
histone H3 lysine 9 dimethylation an epigenetic study in diabetes, Diabetes,
57(12), (2008), s. 3189-3198
19. Gray S. G., De Meyts P, Role of histone and transcription factor acetylation in
diabetes pathogenesis, Diabetes/Metabolism Research and Reviews 21(5),
(2005), s. 416-433
20. Miao F., Chen Z., Genuth S., Paterson A. D., Zhang L., Wu X., Lorenzi G.,
Evaluating the Role of Epigenetic histone modifications in the Metabolic
Memory of Type 1 Diabetes, Diabetes, DB_131251. (2014)
21. Bubko I., Gruber B. M., Anuszewska E. L., w Warszawie, N. I. L., & i Biofarmaceutyków, Z. B., Rola proteasomu w terapii chorób nieuleczalnych The role
of the proteasome for therapy of incurable diseases, Journal cover, 69 (2015)
22. Vereecke L., Beyaert R., van Loo G., The ubiquitin-editing enzyme A20
(TNFAIP3) is a central regulator of immunopathology, Trends in
immunology, 30(8), (2009), s. 383-391
23. Hindorff L. A, Sethupathy P, Junkins H. A, et al, Potential etiologic and
functional implications of genome–wide association loci for human diseases
and traits, Proc Natl Acad Sci U S A. 106, (2009), s: 9362-7
24. Eliasson L, Esguerra J. L., Role of non-coding RNAs in pancreatic beta-cell
development and physiology, Acta Physiol (Oxf). 61., (2014), s. 273-84
25. Plaisance V., Waeber G., Regazzi R., et al, Role of microRNAs in islet beta-cell
compensation and failure during diabetes, J Diabetes Res. (2014), s. 618-652
26. Guay C., Jacovetti C., Nesca V., et al, Emerging roles of non-coding RNAs in
pancreatic beta-cell function and dysfunction, Diabetes Obes Metab.14 Suppl
3, (2012), s. 12-21
27. Bartel D. P., MicroRNAs: target recognition and regulatory function,. Cell.
136, (2009), s. 215-33
28. Özcan S., Minireview: microRNA function in pancreatic β cells, Mol
Endocrinol. 28, (2014), s. 1922-33
29. Guay C., Menoud V., Rome S., et al, Horizontal transfer of exosomal
microRNAs transduce apoptotic signals between pancreatic betacells, Cell
Commun Signal, (2015), s. 13-17
30. Melkman-Zehavi T, Oren R, Kredo-Russo S, Shapira T, Mandelbaum AD,
Rivkin N, Nir T, Lennox KA, Behlke MA, Dor Y, Hornstein E. miRNAs
control insulin content is pancreatic β-cells via downregulation of
transcriptional repressors. EMBO J 30. (2014), s: 835-845
31. Zigang Qu.,Wenhui Li., Baoquan Fu., MicroRNAs in Autoimmune Diseases.
Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International, (2014), s. 1-8
32. Nielsen L. B., Wang C., Sorensen K., Bang-Berthelsen C. H, Hansen L,
Andersen M. L, Hougaard P., Juul A., Zhang C. Y., Pociot F., Mortensen H. B,
Circulating levels of microRNA from children with newly diagnosed type 1
diabetes and healthy controls: evidence that miR-25 associates to residual
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
betacell function and glycaemic control during disease progression, Exp
Diabetes Res, (2012), s, 8963-62
In‟t Veld P., Insulitis in human type 1 diabetes: a comparison between patients
and animal model, Semin Immunopathol. 36, (2014), s. 569-579
Yang M., Ye L., Wang B., Gao J., Liu R., Hong J., Ning G., Decreased
miR‐146 expression in peripheral blood mononuclear cells is correlated with
ongoing islet autoimmunity in type 1 diabetes patients. Journal of diabetes,
7(2), (2015), s. 158-165
Hezova R., Slaby O., Faltejskova P., Mikulkova Z., Buresova I., Raja K. R.,
et al, microRNA-342, microRNA-191 and microRNA-510 are differentially
expressed in T regulatory cells of type 1 diabetic patients, Cell. Immunol. 260,
(2010) s. 70-7
Sebastiani G., Grieco F. A., Spagnuolo I., Galleri L., Cataldo D., Dotta F.,
Increased expression of microRNA miR‐326 in type 1 diabetic patients with
ongoing islet autoimmunity, Diabetes/metabolism research and reviews, 27(8),
(2011), s. 862-866
Erener S1., Mojibian M., Fox J. K., Kieffer T. J., Circulating miR-375 as
a biomarker of β-cell death and diabeDenroche HCtes in mice,
Endocrinology.154(2), (2013), s. 603-8
Yamada H., Itoh M., Hiratsuka I., Hashimoto S., Circulating microRNAs in
autoimmune thyroid diseases, Clinical Endocrinology. 81, (2014), s. 276-281
Li, X. MiR-375, a microRNA related to diabetes. Gene, 533(1), (2014), s: 1-4
Collares C. V., Evangelista A. F., Xavier D. J., Rassi D. M., Arns T., FossFreitas M. C., Donadi E. A., Identifying common and specific microRNAs
expressed in peripheral blood mononuclear cell of type 1, type 2, and gestational
diabetes mellitus patients, BMC research notes, 6(1), (2013), s. 491
Wang K. C., Chang H. Y., Molecular mechanisms of long noncoding RNAs,
Mol Cell. 43(72), (2011), s. 904-14
Knoll M., Lodish H. F., Sun L., Long non-coding RNAs as regulators of the
endocrine system, Nat Rev Endocrinol. 11, (2015), s. 151-60
Jayaraman S., Novel methods of type 1 diabetes treatment, Discov
Med.17(96), (2014), s. 347-55
105
Cukrzyca typu pierwszego to choroba o podłożu autoimmunologicznym, na którą cierpi ok. 382
milionów osób z czego 10% stanowią pacjenci z cukrzycą typu 1. Pomimo wielu badań
dotyczących etiologii schorzenia i detekcji czynników sprawczych, pozostaje wiele
niewiadomych. Nowe światło na obecny stan wiedzy rzuca epigenetyka, będąca jak się okazuje
jednym z kluczowych mechanizmów wpływających na rozwój T1DM (ang. Type 1 diabetes
mellitus).
T1DM polega na patologicznej degradacji komórek beta trzustki. Proces ten powiązany jest
z genetyczną predyspozycją (m. in. haplotypy HLA), ale również z sygnałem płynącym
z uszkodzonych komórek beta trzustki. Do grona czynników uszkadzających komórki beta
zaliczane są m.in.: chemikalia występujące w środowisku (np. metale ciężkie, dioksyny), stres,
dieta, wirusy, a także działanie tzw. akceleratorów wpływających na apoptozę komórek β
warunkując rozwój reakcji autoimmunologicznej. Uważa się, że wyżej wspomniane czynniki
środowiskowe są jednocześnie związane z uruchomieniem szlaku odpowiedzi epigenetycznej
w formie: metylacji, fosforylacji, acetlylacji, ubikwitynacji, a także zmian anktywności
mikroRNA, różnych części genomu.
Głównym celem pracy jest przedstawienie najnowszych informacji na temat roli zdarzeń
epigenetycznych w patogenezie T1DM uwzględniając najważniejsze poznane dotąd mechanizmy, a także możliwości wykorzystania tej wiedzy w bio-farmaceutyce
Epigenetics in the pathogenesis of type 1 diabetes
Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is an autoimmunological disease. Nowadays 382 million
of diabetes patients are under observation, 10% of them suffer from type 1 diabetes. Despite
numerous efforts to identify factors affecting T1DM there the causative factor of the disease
remains elusive. However, more and more recently gathered data suggest that that epigenetic
mechanisms are play a key part of the development of T1DM.
T1DM is a result of autoimmunological attack on the pancreas β-cells. This proces ic connected
with genetic predisposition (ex. haplotype HLA) but also by a signal from destroyed pancreas βcells stem from nnvironmental factors like chemicals (ex. heavy metals, dioxins), stress, diet and
viruses precipitate the dectruction of pancreatic β-cells. Environmental factors which were
mentioned are also engaged in epigenetic modification of genome in the following forms:
methylation, acetylation, phosphorylation, ubiquitination and activity of microRNAs.
The aim of this work is to summarize the newest data about epigenetic modification in the
pathogenesis of T1DM taking into account the most important known mechanisms as well
as possible implementation of this knowledge in bio-pharmaceutic industry.
Piotr Wróblewski1, Paulina Pruszkowska-Przybylska2
Krążące mikroRNA w cukrzycy typu 1
1. Wprowadzenie
Cukrzyca typu 1 (ang. Type 1 diabetesmellitus; T1DM) jest chorobą
autoimmunologiczną, której patogeneza nie jest do końca poznana. Obecnie
uważa się, iż choroba ta dotyka osoby predysponowane genetycznie, po
zadziałaniu czynników środowiskowych zapoczątko-wujących reakcje
immunologiczną [1]. Przyczyną T1DM jest destrukcja komórek beta wysp
Langerhansa wywołana złożoną odpowiedzią immunologiczną, zarówno
humoralną, jak i komórkową. Proces niszczenia komórek beta wysp
trzustkowych odpowiedzialnych za produkcję insuliny,zależny jest od
działania limfocytów T cytotoksycznych i przebiega bezobjawowo przez
wiele miesięcy, a nawet lat. Okres ten nazywa się „prediabetes”, czyli stanem
przedcukrzycowym. Po uszko-dzeniu 85-90% komórek beta dochodzi do
bezwzględnego niedoboru insuliny i rozwoju hiperglikemii, co skutkuje
wystąpieniem burzliwych objawów klinicznych [2]. W zależności od
nasilenia procesu immunolo-gicznego przebieg choroby różni się między
pacjentami. Choć nie jest to regułą, zazwyczaj objawy kliniczne szybciej
narastają u młodszych pacjentów, niż w populacji dorosłych. W czasie
rozpoznania T1DM u 85-90% obecne są markery procesu autoimmunologicznego, czyli przeciwciała przeciw antygenom trzustki takim jak:
przeciwwyspowe (ICA), przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego
(anty-GAD), przeciwko fosfatazie tyrozyny białkowej (IA2), przeciwinsulinowe (IAA), oraz przeciw trans-porterowi cynku(ZnT8) (rys.1)[3]. Do
klasycznych objawów stwierdzanych w chwili rozpoznania T1DM należą
m.in. : nasilone pragnienie, często-mocz, potęgujące się osłabienie, spadek
masy ciała, infekcje, postępujące osłabienie ostrości wzroku [2].
1
[email protected], Klinika Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii,
I Katedra Pediatrii, Wydział Nauk Biomedycznych i Kształcenia Podyplomowego, Uniwersytet
Medyczny w Łodzi, www.umed.pl
2
[email protected], Klinika Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii, I Katedra
Pediatrii, Wydział Lekarski, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, www.umed.pl
107
Rysunek 1. Fazy rozwoju cukrzycy typu 1 według modelu Eisenbartha
[zmodyfikowano wgEisenbarth G.S., 1986]
Szacuje się, że obecnie na cukrzycę choruje 382 mln osób (rys. 2),
z czego 5-10% stanowią pacjenci z T1DM. Dane epidemiologiczne
wskazują, że liczba ta zwiększy się do 592 mln do 2035 roku. Niewłaściwe
zarządzanie procesem leczenia, przewlekłe hiperglikemie oraz hipoglikemiepowodują, że u pacjentów z cukrzycą typu 1 rozwijają się poważne
powikłania, które zmniejszają jakość i długość ich życia. Tylko w 2013
roku, liczba zgonów spowodowanych bezpośrednio przez cukrzycę
wyniosła 5,1mln [4].
108
Rysunek 2. Liczba chorych na świecie i w poszczególnych obszarach geograficznych w 2013
roku [zmodyfikowano wg IDF Diabetes Atlas, 2013]
T1DM to najczęściej spotykana choroba metaboliczna i endokrynna
wśród dzieci i młodzieży. Szacuje się, że 75% osób chorujących na T1DM
to młode osoby, poniżej 19 roku życia [2]. Głównymi przyczynami
śmiertelności wśród tej grupy pacjentów są ostre powikłania choroby:
cukrzycowa kwasica ketonowa (ang. Diabeticketoacidosis; DKA) oraz
ciężka hipoglikemia (ang. Severehypoglycemia; SHG).
2. Kwasica ketonowa i ciężka hipoglikemia
DKA jest stanem bezpośredniego zagrożenia życia, który ujawnia się
w czasie naturalnego przebiegu T1DM. Najczęściej występuje w trakcie
rozpoznania choroby. W przewlekłej T1DM pojawia się sporadycznie
z częstością około 2,4 epizodów/ 100 pacjentów/ rok [5]. Każdy epizod
DKA jest potencjalnie niebezpieczny dla życia i zdrowia osoby chorej.
Przeprowadzone badania sugerują, że w 6 miesięcy po epizodzie DKA
współistniejącym z obrzękiem mózgu, u 35% pacjentów dochodzi do
nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych takich jak: osłabienie wzroku,
zaburzenie funkcji motorycznych, osłabienie pamięci krótkotrwałej oraz
problemy z uczeniem się [6].
Kolejnym z ostrych powikłań T1DM jest hipoglikemia (ang.
Hypoglycemia; HG). Jest to spadek stężenia glukozy we krwi będący
potencjalnie szkodliwym dla zdrowia. Glikemia na poziomie niższym niż
70mg/dL jest ogólnie uznawana za HG, jednak próg ten jest indywidualny
109
dla każdego pacjenta [7]. SGH jest definiowana jako zdarzenie
przebiegające z napadem drgawkowym lub też z utratą przytomności.
Częstość SHG szacowana jest na 5-20 epizodów/ 100 pacjentów/ rok [8].
Wystąpienie SHG u dzieci z T1DM jest również związane z nieodwracalnymi następstwami. Należą do nich m.in. : osłabienie orientacji
przestrzennej, obniżenie zdolności poznawczych, ograniczenie umiejętności psychoruchowych oraz upośledzenie funkcjonowania narządu
przedsionkowego [9†11].
3. Czynniki genetyczne związane z cukrzycą typu 1
W patogenezie T1DM znaczącą rolę odgrywają czynniki genetyczne.
Z analizy danych epidemiologicznych wynika, że ryzyko wystąpienia
cukrzycy typu 1 w obrębie rodzin osób dotkniętych chorobą jest znacznie
wyższe, niż w przypadku osób z populacji generalnej, u których ryzyko to
wynosi około 0,5%.
Predyspozycje genetyczne przedstawiają się następująco [2]:
 0,5% – brak cukrzycy w rodzinie;
 1-4% – u potomstwa matek chorych na cukrzycę;
 3-8% – u potomstwa ojców chorych na cukrzycę;
 30% – u potomstwa obojga rodziców chorych na cukrzycę;
 3-6% – u nie bliźniaczego rodzeństwa chorego na cukrzycę;
 8% – u niezygotycznych bliźniąt chorego;
 30% – u bliźniąt monozygotycznych w ciągu 10 lat od rozpoznania
T1DM u chorego bliźniaka i 65% do wieku 65 lat.
Związek patogenezy cukrzycy typu 1 z nieprawidłową aktywnością układu
immunologicznego skłonił badaczy do identyfikacji genów odpowiedzialnych
za wywołanie reakcji immunologicznej skierowanej przeciwko komórkom
beta wysp trzustkowych. W ten sposób wytypowano ponad 40 loci
genetycznych związanych z cukrzycą typu 1 [12]. Najsilniejszy związek
wykazują geny głównego układu zgodności tkankowej (ang. Major
histocompatibility complex; MHC), zlokalizowane w krótkim ramieniu
chromosomu 6 (6p21)[13].
Geny znajdujące się w regionie 6p21 kodują antygeny ludzkich leukocytów
(ang. Human leukocyte antygen; HLA). HLA to glikoproteiny znajdujące się
na powierzchni komórek zaangażowane w procesy prezentacji antygenu
limfocytom T. Istnieją 2 klasy HLA: HLA klasy 1 prezentujące antygen
limfocytom T cytotoksycznym (CD8+), oraz HLA klasy 2 prezentujące
antygen limfocytom T regulatorowym (CD4+). Zdolność wiązania antygenów
przez glikoproteiny klasy 2 jest uzależniona od zawartości budujących je
aminokwasów. Z tego względu, że aminokwasy są kodowane przez DNA
uważa się, że niektóre polimorficzne warianty genów HLA klasy 2 mają
110
związek z cukrzycą typu 1. Są to głównie polimorfizmy genów kodujących
podregiony DR i DQ. Zidentyfikowano 3 genotypy predysponujące do
rozwoju cukrzycy oraz 1 genotyp ochronny. Największe ryzyko rozwoju
cukrzycy typu 1 mają osoby posiadające heterozygotyczny genotyp HLA
DR3/DR4. Są to osoby mające allele DQA1*501 oraz DQB1*0302.
Nosicielstwo allela DRB1*0405 również związane jest ze zwiększonym
ryzykiem zachorowania na cukrzycę typu 1, natomiast allele DRB1*0403
oraz DRB1*0406 uznawane są za allele ochronne. (tab. 1) [14†16].
Tabela 1. Iloraz szans (OR) rozwoju cukrzycy typu 1 na podstawie genotypowania HLA według
Noble‟a i wsp., 2011
Genotyp
HLA
DR3/DR4
DR3/DR3
Pełny genotyp
DRB1*0301-DQA1*0501DQB1*0201 i DRB1*0401/5DQA1*0301-DQB1*0302
DRB1*0301-DQA1*0501DQB1*0201
DR4/DR4
DRB1*0401/5-DQA1*0301DQB1*0302
DR2/DR2
DRB1*1501-DQA1*102DQB1*0602
Iloraz szans
OR (95% CI)
16,59
(13,70-20,10)
6,32
(5,12-7,80)
5,68
(3,91-8,23)
0,03
(0,01-0,07)
OR (odds ratio) – iloraz szans; CI (confidenceinterval) – przedział ufności
4. mikroRNA
Uważa się, że RNA to jeden z podstawowych czynników odpowiedzialnych za kontrolę procesu ekspresji informacji genetycznej. Jak dotąd,
opisano kilka typów krótkich regulatorowych RNA (ang. small regulatory
RNA; srRNA), biorących udział w wyciszaniu genów na różnych
poziomach molekularnych. Wyodrębniono dwie główne grupy srRNA:
mikroRNA (ang. microRNA; miRNA) biorące udział w regulacji ekspresji
genów na poziomie potranskrypcyjnym, oraz krótkie interferujące RNA
(ang. Small interfering RNA; siRNA), odgrywające istotną rolę w wyciszaniu genów na poziomie zarówno transkrypcyjnym jak i potranskrypcyjnym [17†19]. Istnieje również grupa krótkich cząsteczek RNA,
nazywanychpiRNA (ang. piwi-interacting RNA; piRNA), które poprzez
tworzenie kompleksów z białkami PIWI wpływają na proces translacji oraz
biorą udział w procesie związanym z tworzeniem się par przez
chromosomy homologiczne [20].
111
MikroRNA to najliczniejsza grupa jednoniciowych, niekodujących,
endogennych cząsteczek RNA. Dojrzałe miRNA powstają z dwuniciowych
prekursorów i zbudowane są zwykle z 21-23 nukleotydów. Pojedyncza
cząsteczka miRNA może jednocześnie brać udział w regulacji ekspresji
wielu docelowych genów [21]. Szacuje się, że ponad 30% genów
kodujących białka w komórkach eukariotycznych podlega regulacji przez
miRNA [22]. miRNA pełnią istotną rolę w przebiegu wielu procesów
fizjologicznych oraz patofizjologicznych. Między innymi odgrywają ważną
rolę w rozwoju, różnicowaniu oraz regulowaniu funkcji komórek beta
trzustki [23].
Pierwszymi opisanymi w latach dziewięćdziesiątych miRNA były lin-4
i let-7 odpowiedzialne za rozwój i organogenezę nicienia Caenorhabditis
elegans [24]. Za odkrycie zjawiska interferencji RNA-RNAi (ang. RNA
interference; RNAi) Andrew Z. Fire i Craig C. Mello zostali uhonorowani
w 2006 roku Nagrodą Nobla w zakresie biologii i medycyny [25].
W międzyczasie potwierdzono wszechobecność cząsteczek miRNA o różnej
budowie i profilu ekspresji [26].
4.1. Biogeneza miRNA
Geny kodujące miRNA są transkrybowane w jądrze komórki przez
enzym polimerazę II RNA, tworząc pierwotny prekursor miRNA, primiRNA, o charakterystycznej strukturze długiej, nieregularnej „spinki do
włosów”. Dojrzewanie miRNA odbywa się w dwóch etapach katalizowanych przez rybonukleazy należące do rodziny RNaz III, Drosha oraz
Dicer [27]. Jeszcze w jądrze komórki pri-miRNA jest cięte przez kompleks
tzw. Mikroprocesora składającego się z enzymu Drosha oraz białka DGCR8.
W ten sposób powstaje pre-miRNA, które następnie transportowane jest na
zewnątrz jądra przez Eksportynę-5 (ang. Exportin-5; Exp-5) związaną
z białkiem Ran zależnym od GTP [26]. W cytoplazmie komórki premiRNA jest cięte przez kompleks składający się z enzymu Dicer oraz
białek Argonaute (Ago) oraz TRBP i/lub PACT. Produktem tego etapu
biogenezy jest dupleks miRNA-miRNA, który może tworzyć dojrzałe
aktywne kompleksy wyciszające ekspresję genów (ang. microRNA
inducedsilencing complex; miRISC) (rys. 3) [28].
112
Rysunek 3. Biogeneza mikroRNA [zmodyfikowano wg Winter J. i wsp., 2009]
4.2. Regulacyjna funkcja miRNA
MiRNA biorą udział w regulacji ekspresji genów na poziomie
potranskrypcyjnym. Wiążą cząsteczkę mRNAw regionie 3‟ nieulegającym
transkrypcji (3‟UTR)[29].Wyciszanie ekspresji genów jest możliwe dzięki
komplementarności par zasad miRNA oraz RNA informacyjnego.
Regulacja ta może odbywać się w dwojaki sposób: poprzez degradację
mRNA lub represję translacji. Do uruchomienia pierwszego mechanizmu
niezbędna jest całkowita komplementarność. Wtedy białko Ago jest
w stanie rozszczepić nić mRNA i doprowadzić do jej degradacji. MiRNA
nie ulega podczas tego procesu uszkodzeniu i może wpływać na kolejne
cząsteczki mRNA. Gdy nie ma całkowitej komplementarności translacja
jest blokowana – mówi się wtedy o zahamowaniu translacji transkryptu
(rys. 3)[30]. U zwierząt oraz ludzi dominuje właśnie ten mechanizm.
Niestety nie jest on do końca poznany [31].
113
5. miRNA związane z cukrzycą typu 1
W 2012 roku Nielsen opublikował wyniki swojej pracy dotyczące
analizy profili miRNA u pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1.
Badacz zidentyfikował 12 miRNA (miR-24, miR-25, miR-26a, miR-27a,
miR-27b, miR-29a, miR-30a-5p, miR-148a, miR-152, miR-181a, miR200a oraz miR-210), których ekspresja znacząco różniła się u osób
z cukrzycą typu 1, w porównaniu z grupą kontrolną, którą stanowiły
dobrane wiekowo osoby zdrowe. W badaniu tym wykazano również
korelację pomiędzy stężeniem miR-25 a resztkową funkcją komórek B
(określoną na podstawie stężenia c-peptydu) oraz poziomem glikemii
(określonym przy pomocy hemoglobiny glikowanej, HbA1c, po 3
miesiącach od rozpoznania choroby) [32].
Na spotkaniu Europejskiego Stowarzyszenia Badań nad Cukrzycą
(ang. European Association for the Study of Diabetes; EASD) w 2012 roku,
Sebastiani przedstawił wyniki swojej pracy dotyczącej porównania poziomów
ekspresji miRNA u osób z cukrzycą typu 1 a zdrową grupa kontrolną. Z 206
miRNA wykrytych w surowicy osób badanych, 64 profile różniły się między
grupami. Analiza zmienionych profili wykazała, że zidentyfikowane miRNA
biorą udział w regulacji funkcji komórek układu odpornościowego (miR-31,
miR-146a, miR-155, miR-181a oraz miR-199a) oraz komórek B (miR-9 oraz
miR-34a). Sebastiani zaproponował również wykorzystanie profilu miR-375
jako stabilnego markera śmierci komórek B [33].
Postanowiono także zbadać poziomy miRNA w komórkach krwi, które
mogą brać udział w odpowiedzi immunologicznej prowadzącej do
destrukcji komórek B oraz powstania obrazu klinicznego cukrzycy typu 1.
Salas-Perez zidentyfikował miRNA (miR-21a oraz miR-93), mające
zmniejszoną ekspresję w komórkach jednojądrzastych z krwi obwodowej
(ang. peripheralbloodmononuclearcells; PBMC) u pacjentów z cukrzycą
typu 1. Badania in vitro wykazały, że ekspresja miR-21a zmienia się
również w trakcie inkubacji PBMC w medium zawierającym wysokie
stężenie glukozy (25mmol/l). Wyniki tego badania sugerują, że
zmniejszenie ekspresji miR-21a może być spowodowane przewlekłą
hiperglikemią [34].
Sebastiani w badaniu dotyczącym ekspresji miRNA w limfocytach
z krwi od pacjentów z cukrzycą typu 1, zaobserwował podwyższoną
ekspresję miR-326. Wykazał również, że poziom ekspresji miR-326
koreluje z procesem autoimmunizacji wysp trzustkowych.
Yang wraz ze współpracownikami, zidentyfikował 26 miRNA, których
ekspresja w PBMC była zaburzona u pacjentów ze świeżo rozpoznaną
cukrzycą typu 1 w porównaniu ze zdrową grupą kontrolą. Badacz wykazał
114
związek pomiędzy zmniejszoną ekspresją miR-146a a wysokim mianem
przeciwciał anty-GAD [35].
Takahashizidentyfikował u pacjentów z cukrzycą typu 1, 44 zmienione
profile miRNA (35 o zwiększonej ekspresji oraz 9 o zmniejszonej
ekspresji), które mogą stanowić potencjalne biomarkery cukrzycy.
Przeprowadzono również analizę potencjalnych genów targetowych dla
zmienionych profili miRNA. W ten sposób wytypowano 47 potencjalnych
genów, prawdopodobnie regulowanych przez miRNA oraz związanych
z cukrzycą typu 1 [36].
6. Podsumowanie
Cząsteczki miRNA nabierają coraz większego znaczenia w badaniach
związanych z różnymi chorobami, w tym z T1DM. Niektóre miRNA
uwalniane do krwiobiegu mogą zostać wykorzystane do oceny stanu
zdrowia pacjentów oraz progresji choroby. Krążące miRNA mogą stać się
w przyszłości narzędziem identyfikacji pacjentów w grupie wysokiego
ryzyka rozwoju ostrych powikłań T1DM. Prawidłowe rozpoznanie
zagrożenia może realnie wpłynąć na poprawę jakości opieki medycznej
i tym samym na zapobieganie wystąpienia kolejnych epizodów DKA i HG
oraz następstw tych ostrych powikłań T1DM.
miRNA produkowane są wewnątrz komórek, ale są również uwalniane
na zewnątrz, co umożliwia pomiar ich ekspresji w płynach ustrojowych,
takich jak surowica lub osocze krwi. Z tego względu pozyskiwanie
materiału do badań wydaje się być mniej kłopotliwe. Poza tym miRNA
charakteryzują się większą stabilnością i odpornością na degradację niż
mRNA. miRNA stanowią doskonały materiał badawczy, który można
wykorzystać w celu dokładniejszego poznania choroby jaką jest T1DM.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
Stefan M., Zhang W., Concepcion E., et al, DNA methylation profiles in type 1
diabetes twins point to strong epigenetic effects on etiology, J Autoimmun,
2014 May;50:33-7
Sieradzki J., Cukrzyca. Tom 1, Gdańsk: VIA MEDICA; 2015
Winter W. E., Schatz D. A., Autoimmune markers in diabetes, Clin Chem,
2011 Feb;57(2):168-75
International Diabetes Federation, IDF Diabetes Atlas, 6 ed. Brussels,
Belgium, International Diabetes Federation, 2013
Cherubini V., Pintaudi B., Rossi M. C., et al, Severe hypoglycemia and
ketoacidosis over one year in Italian pediatric population with type 1 diabetes
mellitus: a multicenter retrospective observational study, Nutr Metab
Cardiovasc Dis, 2014 May;24(5):538-46
115
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Edge J., Hawkins M., Winter D., et al., The risk and outcome of cerebral
oedema developing during diabetic ketoacidosis, Arch Dis Child, 2001
Jul;85(1):16-22
Seaquist E. R., Anderson J., Childs B., et al, Hypoglycemia and diabetes:
a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the
Endocrine Society, Diabetes Care, 2013 May;36(5):1384-95
Ly T. T., Maahs D. M., Rewers A., et al, Assessment and management
of hypoglycemia in children and adolescents with diabetes, Pediatr Diabetes,
2014 Jul;15(20):180-92
Hershey T., Perantie D. C., Warren S. L., et al, Frequency and timing of severe
hypoglycemia affects spatial memory in children with type 1 diabetes,
Diabetes Care, 2005 Oct;28(10):2372-7
Asvold B. O, Sand T., Hestad K., et al, Cognitive function in type 1 diabetic
adults with early exposure to severe hypoglycemia: a 16-year follow-up study,
Diabetes Care, 2010 Sep;33(9):1945-7
Gawron W., Pospiech L., Orendorz-Fraczkowska K., et al, Are there any
disturbances in vestibular organ of children and young adults with Type I
diabetes?, Diabetologia, 2002 May;45(5):728-34
Barrett J. C., Clayton D. G., Concannon P., et al, Genome-wide association
study and meta-analysis find that over 40 loci affect risk of type 1 diabetes,
Nat Genet, 2009 Jun;41(6):703-7
Nejentsev S., Howson J. M., Walker N.M., et al, Localization of type 1
diabetes susceptibility to the MHC class I genes HLA-B and HLA-A, Nature,
2007 Dec;450(7171):887-92
Noble J. A., Erlich H .A., Genetics of type 1 diabetes, Cold Spring Harb
Perspect Med, 2012 Jan;2(1):a007732
Noble J. A., Valdes A.M., Genetics of the HLA region in the prediction of type
1 diabetes, Curr Diab Rep, 2011 Dec;11(6):533-42
Baisch J. M., Weeks T., Giles R., et al, Analysis of HLA-DQ genotypes and
susceptibility in insulin-dependent diabetes mellitus, N Engl J Med, 1990
Jun;322(26):1836-41
Athanasius F., Bompfünewerer Consortium, Backofen R, Bernhart SH, et al.,
RNAs everywhere: genome-wide annotation of structured RNAs, J Exp Zool B
Mol Dev Evol. 2007 Jan;308(1):1-25
Filip A., MikroRNA: nowe mechanizmy regulacji ekspresji genów, Post Bioch,
2007;53: 413-419
Li S. C., Tang P., Lin W.C., Intronic microRNA: discovery and biological
implications, DNA Cell Biol, 2007 Apr;26(4):195-207
Ghildiyal M., Zamore P. D., Small silencing RNAs: an expanding universe,
Nat Rev Genet, 2009 Feb;10(2):94-108
Satoh J., Tabunoki H., Comprehensive analysis of human microRNA target
networks, Bio Data Min, 2011 Jun;4:17
Berezikov E., Guryev V., van de Belt J., et al, Phylogenetic shadowing and
computational identification of human microRNA genes, Cell, 2005
Jan;120(1):21-4
116
23. Ozcan S., Minireview: microRNA function in pancreatic β cells, Mol
Endocrinol, 2014 Dec;28(12):1922-33
24. Pasquinelli A. E., Ruvkun G., Control of developmental timing by micrornas
and their targets, Annu Rev Cell Dev Biol, 2002 Jun;18:495-513
25. Fire A., Xu S., Montgomery M. K., et al, Potent and specific genetic
interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans, Nature,
1998 Feb;391(6669):806-11
26. Dominique L., Ouellet, Marjorie P. Perron, Lise-AndréeGobeil, et al.,
MicroRNAs in Gene Regulation: When the Smallest Governs It All, J Biomed
Biotechnol. 2006 Jul;2006:69616
27. Guay C., Regazzi R., Circulating microRNAs as novel biomarkers for diabetes
mellitus, Nat Rev Endocrinol, 2013 Sep;9(9):513-21
28. Winter J., Jung S., Keller S., et al, Many roads to maturity: microRNA
biogenesis pathways and their regulation, Nat Cell Biol, 2009 Mar;11(3):228-34
29. Bartel D.P., MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function,
Cell, 2004 Jan;116(2):281-97
30. Zeng Y., Wagner E. J., Cullen B.R., Both natural and designed micro RNAs
can inhibit the expression of cognate mRNAs when expressed in human cells,
Mol Cell. 2002 Jun;9(6):1327-33
31. John B., Enright A. J., Aravin A., et al, Human MicroRNA targets, PLoS Biol,
2004 Nov;2(11):e363
32. Nielsen L. B., Wang C., Sorensen K., et al, Circulating levels of microRNA
from children with newly diagnosed type 1 diabetes and healthy controls:
evidence that miR-25 associates to residual beta-cell function and glycaemic
control during disease progression, Exp Diabetes Res, 2012 Jul;2012:896362
33. Sebastiani G., Spagnuolo I., Patti A., et al, MicroRNA expression fingerprint
in serum of type 1 diabetic patients, Diabetologia, 2012 Oct;55:48
34. Salas-Pérez F., Codner E., Valencia E., et al, MicroRNAs miR-21a and miR-93
are down regulated in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from
patients with type 1 diabetes, Immunobiology, 2013 May;218(5):733-7
35. Yang M., Ye L., Wang B., et al, Decreased miR-146 expression in peripheral
blood mononuclear cells is correlated with ongoing islet autoimmunity in type
1 diabetes patients 1miR-146, J Diabetes, 2015 Mar;7(2):158-65
36. Takahashi P., Xavier D. J., Evangelista A. F., et al, MicroRNA expression
profiling and functional annotation analysis of their targets in patients with
type 1 diabetes mellitus, Gene, 2014 Apr;539(2):213-23
117
Cukrzyca typu 1 (ang. type 1 diabetesmellitus; T1DM) jest chorobą z autoagresji, której
przyczyną jest zniszczenie komórek beta wysp trzustkowych przez proces autoimmunologiczny
zależny od limfocytów T. Po uszkodzeniu ponad 90% komórek dochodzi do bezwzględnego
niedoboru insuliny i rozwoju hiperglikemii, co skutkuje wystąpieniem zwykle burzliwych
objawów klinicznych. T1DM może pojawić się u każdego, jednak najczęściej dotyka dzieci
i młodych dorosłych. Szacuje się, że obecnie na cukrzycę choruje około 382 mln osób, z czego
10% stanowią pacjenci z T1DM. Dane epidemiologiczne wskazują, że liczba ta podwoi się do
2050 roku. Niewłaściwe zarządzanie procesem leczenia powoduje że, u pacjentów z T1DM
rozwijają się poważne powikłania, które zmniejszają jakość i długość ich życia. Tylko w 2012
roku, liczba zgonów spowodowanych bezpośrednio przez cukrzycę wyniosła 1,5 mln.
Cukrzycowa kwasica ketonowa (ang. diabeticketoacidosis; DKA) oraz ciężka hipoglikemia (ang.
severehypoglycemia; SHG) to główne przyczyny śmiertelności u dzieci i młodzieży z rozpoznaną
T1DM. Podstawowym wyzwaniem dla pediatrów oraz opiekunów diabetyków jest
przeciwdziałanie wystąpieniu tych stanów, a także monitorowanie ich przebiegu. Rozpoznanie
DKA oraz SHG jest relatywnie proste i polega na ocenie stężenia glukozy oraz gazometrii krwi.
T1DM jest związana z wyraźnymi zmianami w profilu mikroRNA (miRNA) – cząsteczek
niekodującego RNA, które odgrywają istotną rolę w regulacji ekspresji genów oraz uczestniczą
w wielu procesach patofizjologicznych. miRNA produkowane są wewnątrz komórek, ale są
również uwalniane na zewnątrz, co umożliwia pomiar ich ekspresji w płynach ustrojowych.
Zmiany w funkcjonowaniu organizmu wywołane stanem patologicznym powodują zaburzenia
poziomu ekspresji miRNA, a zmienione profile są charakterystyczne dla danej jednostki
chorobowej. Z tego względu miRNA jest coraz częściej traktowane jako marker diagnostyczny
w chorobach neurodegeneracyjnych, nowotworowych, czy układu immunologicznego
organizmu.
Niektóre miRNA uwalniane do krwiobiegu mogą zostać wykorzystane do oceny stanu zdrowia
pacjentów z T1DM oraz progresji choroby. Krążące miRNA mogą stać się w przyszłości
narzędziem identyfikacji pacjentów w grupie wysokiego ryzyka rozwoju ostrych powikłań
T1DM. Prawidłowe rozpoznanie zagrożenia może realnie wpłynąć na poprawę jakości opieki
medycznej i tym samym na zapobieganie wystąpienia kolejnych epizodów DKA i HG oraz
następstw tych ostrych powikłań T1DM.
Celem pracy jest usystematyzowanie wiedzy i informacji dotyczących zmian w obrębie profili
miRNA spowodowanych wystąpieniem T1DM oraz jej ostrych powikłań: DKA i SHG.
The circulating miRNome of type 1 diabetes
Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is an autoimmune disease that results from the destruction of
pancreatic beta cells due to an autoimmune T cell-dependent process. After the destruction of
more than 90% of the cells, the absolute insulin deficiency leads to hyperglycemia. Which
manifests with turbulent clinical symptoms. T1DM can occur in anyone, but most commonly
affects children and young adults. It is estimated that diabetes currently affects around 382 million
people, of which 10% are patients with T1DM. Epidemiological data indicate that this number
will double by 2050. Without proper management, patients with diabetes mellitus develop serious
complications that reduce their quality of life and life expectancy. In 2012, an estimated 1.5
million deaths were directly caused by diabetes.
Diabetic ketoacidosis (DKA) and severe hypoglycaemia (SHG) are major causes of mortality in
children and adolescents with diagnosed T1DM. The primary challenge for pediatricians and
caregivers of diabetics is to prevent the occurrence of these states, and monitor their progress.
Diagnosis of DKA and SHG is relatively simple and is based on the assessment of glucose levels
in blood and measurement of blood gases.
118
T1DM is associated with distinct modifications in the profile of microRNAs (miRNAs) – noncoding RNAs that play an important role in the regulation of gene expression and participate in
many pathophysiological processes. miRNAs are produced inside the cells, but are also released
to the bloodstream, which enables measurement of their expression in body fluids.
Pathophysiological changes in the human body cause disturbances of miRNAs concentration, and
these changes are characteristic of the disease entity. Therefore, miRNAs are used as a diagnostic
marker in neurodegenerative diseases, cancers and immune response of the body more frequently.
Some miRNAs are detectable in the serum or plasma and can be used to evaluate health status of
patients with T1DM and disease progression. Circulating miRNAs might soon become
a diagnostic tool to identify individuals at high risk of developing short term complications of
T1DM. Proper identification of the hazards can actually lead to improved quality of healthcare
and thereby prevent the onset of subsequent episodes of DKA and HG, and the consequences of
these acute complications of T1DM.
The aim of this work is to present systematically the knowledge and information relating to
changes in the profiles of miRNAs resulted from the occurrence of T1DM and its acute
complications: DKA and SHG.
119
Kozłowska4
Powikłania cukrzycy – przegląd literatury cz. I
Cukrzyca może prowadzić do groźnych powikłań wielu układów
i narządów, które są związane głównie z hiperglikemią. Utrzymujące się
złe wyrównanie cukrzycy skutkuje wystąpieniem ostrych powikłań,
a trwająca dłużej cukrzyca, zwłaszcza leczona mało intensywnie, powoduje
powstanie uszkodzeń narządów.
Celem pracy było przedstawienie powikłań cukrzycy. Szczególną
uwagę zwrócono na powikłania ostre wynikające z hiperglikemii,
hipoglikemię oraz powikłania o charakterze mikroangiopatii.
2. Podział i charakterystyka powikłań cukrzycy
Powikłania cukrzycy to grupa dolegliwości i objawów tworzących
charakterystyczne zespoły, które występują w chorobie i determinują jej
przebieg.
Powikłania cukrzycy dzielimy na:
Powikłania ostre – grupę tą stanowią pojawiające się nagle stany
głębokiego zaburzenia metabolicznego, połączone z reguły z zaburzeniem
równowagi kwasowo – zasadowej i gospodarki wodno – elektrolitowej,
spowodowane ostrym niedoborem insuliny. Doprowadzają one szybko do
znacznego upośledzenia stanu ogólnego, zaburzeń świadomości i często do
śmierci. Do tej grupy zalicza się także powikłania związane z leczeniem
insuliną.
Powikłania przewlekłe – do grupy tej zaliczamy charakterystyczne
zespoły dolegliwości i objawów będące klinicznym wykładnikiem zmian
w naczyniach, nerwach i innych narządach. Pojawiają się one w miarę
1
2
3
4
120
trwania cukrzycy i przyczyniają się do inwalidztwa oraz przedwczesnej
umieralności.
Zaliczamy tu zespół:
 mikroangiopatii – w wyniku indukowanych przez niedobór insuliny
i hiperglikemię zaburzeń metabolicznych składników ściany
włośniczek i małych naczyń – głównie retinopatii i nefropatii
cukrzycowej;
 makroangiopatii – w wyniku zaburzeń metabolicznych i innych
zmian w biologii ściany tętnic – przyspieszenie i modyfikowanie
rozwoju miażdżycy tętnic mózgu, serca i kończyn dolnych;
 neuropatii cukrzycowej – zależne od toksycznego działania
hiperglikemii i angiopatii w układzie nerwowym uszkodzenie ośrodkowego, obwodowego i autonomicznego układu nerwowego [1].
2.1. Powikłania ostre
Hiperglikemia występuje jeżeli poziom glukozy w osoczu krwi żylnej
jest ≥ 7,8 mmol/l (140 mg/dl). Powstaje ona przede wszystkim w wyniku
zaburzeń zależnych od upośledzenia regulacyjnego wpływu insuliny [2].
W cukrzycy w wyniku ostrego, bezwzględnego lub względnego
niedoboru insuliny może dojść do rozwoju głębokich zaburzeń metabolicznych, które powodują powstanie ostrych zespołów klinicznych
z zaburzeniami lub utratą przytomności [3]. Zaliczamy do nich: kwasicę
ketonową, zespół hiperglikemiczno – hipermolalny oraz kwasicę
mleczanową. Wszystkie te stany związane głównie z hiperglikemią
powinno się traktować jako stany zagrażające życiu [4].
Kwasica i śpiączka ketonowa może wystąpić w cukrzycy każdego typu,
jednak często jako pierwsza manifestuje się w cukrzycy typu 1. Śmiertelność
w przebiegu tego powikłania szacuje się na 5-10%. Cukrzycowa kwasica
ketonowa jest kompleksem ostrych zaburzeń przemiany glukozy, białek,
tłuszczów, wody i elektrolitów, a także równowagi kwasowo-zasadowej [3].
Rozwija się w skutek bezwzględnego lub względnego niedoboru insuliny,
współistniejącego ze zwiększeniem stężeń antaganistycznych w stosunku do
insuliny hormonów katabolicznych. Spośród czynników ryzyka kwasicy
i śpiączki ketonowej do najważniejszych należą ostre zakażenia bakteryjne
i wirusowe oraz przerwanie insulinoterapii, a także błędy w jej stosowaniu.
Wywołać ten stan mogą także ostre choroby sercowo – naczyniowe, takie jak
udar mózgu czy zawał serca, opóźnione rozpoznanie cukrzycy oraz wszystkie
stany powodujące gwałtowne zwiększenie zapotrzebowania na insulinę [5].
Ostro powstający niedobór insuliny łącznie z zaburzeniami zwiększającymi
tkankową insulinooporność powoduje narastające zwiększanie się
glukoneogenezy oraz zmniejszenie asymilacji glukozy w tkankach, przede
121
wszystkim w mięśniach i wątrobie. Powstaje szybko narastająca
hiperglikemia wywołująca diurezę osmotyczną, ketonurię i glukozurię. W
wyniku tych zaburzeń organizm traci energię wodę i elektrolity – K, Na,
Mg, fosforany – powstaje ostry zespół odwodnienia z dyselektrolitemią.
Jednocześnie intensywnemu nasileniu ulega lipoliza. Powoduje to
zwiększenie wolnych kwasów tłuszczowych we krwi i ich przemiana do
ciał ketonowych. Ketony działają jak dość silne kwasy – powodują kwasicę
metaboliczną [6]. Kwasicę ketonową z reguły poprzedzają objawy
ostrzegawcze, do których zaliczamy suchość w jamie ustnej, nadmierne
pragnienie, ogólne osłabienie, wielomocz, ból brzucha i ból w klatce
piersiowej, bóle i zawroty głowy, uczucie zmęczenia i senność. W wyniku
postępującej kwasicy może dojść do zaburzeń świadomości i śpiączki. Do
objawów przedmiotowych w przebiegu kwasicy i śpiączki ketonowej
zaliczymy tachykardię, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, przyspieszony
i głęboki oddech, a w późniejszym okresie płytki. Kwasicy ketonowej
również towarzyszy odwodnienie, na które składa się utrata masy ciała
i zmniejszone napięcie skóry. Często obserwuje się osłabienie odruchów
ścięgnistych, zapach acetonu z ust i zaczerwienienie twarzy [5]. Określenie
nasilenia zaburzeń metabolicznych dokonuje się zarówno na podstawie
wyników badań biochemicznych, jak i stopnia zaburzeń świadomości.
Łagodną kwasicę ketonową charakteryzuje hiperglikemia większa niż
19,4 mmol/l (350 mg/dl) z acetonurią oraz zmniejszeniem stężenia wodorowęglanów poniżej 18 mmol/l i pH mniejszym niż 7,36. Jeśli stężenie
wodorowęglanów jest mniejsze niż 15 mmol/l, a pH mniejsze niż 7,2
i występuje znaczna acetonuria odpowiada to umiarkowanie ciężkiej
kwasicy ketonowej. Gdy stężenie glukozy przekracza 27,8 mmol/l
(500 mg/dl), zasób zasad jest mniejszy niż 10 mmol/l, a pH jest mniejsze
niż 7,1, istnieje ketonuria lub zaburzenia świadomości to stan taki określa
się jak ciężką kwasicę ketonową. Jeśli powyższym zaburzeniom towarzyszy utrata przytomności rozpoznaje się pełną śpiączkę ketonową [3].
Stwierdzenie kwasicy ketonowej nie jest równoznaczne z rozpoznaniem
cukrzycowej kwasicy ketonowej (DAK), jej obecność bowiem może być
związana z innymi stanami, jak ketoza głodowa czy alkoholowa.
W rozpoznaniu wówczas pomocne jest zebranie wywiadu oraz oznaczenie
glikemii, która w ketozie głodowej czy alkoholowej jest często obniżona,
nawet do wartości hipoglikemii, nie występuje także charakterystyczny dla
DAK cukromocz [4]. Leczenie ma na celu zahamowanie zaburzeń
metabolicznych, które powstają w czasie rozwoju kwasicy ketonowej,
a wiec zahamowanie katabolizmu białek, przywrócenie komórkowej
asymilacji glukozy i innych substratów, zmniejszenie glukoneogenezy
i lipolizy, wyrównanie niedoborów energii oraz wyrównanie niedoborów
wody i elektrolitów [3].
122
Zespół hiperglikemiczno – hipermolalny to ostre powikłanie cukrzycy
rozwijające się również w wyniku niedoboru insuliny, jednak najczęściej
nie tak znacznego, jak w zespołach z ketozą [3]. Zespół ten występuje
głównie u chorych na cukrzycę typu 2, zwłaszcza w wieku starszym, ale
zdarza się również w cukrzycy typu 1 w młodszym wieku, nawet u dzieci.
Śmiertelność w pełnoobjawowych zespołach nieketonowej śpiączki
hipermolalnej wynosi około 15% [5]. Na czoło powikłań wysuwa się
zapaść i niewydolność nerek, groźnym powikłaniem w przebiegu tego
zaburzenia jest także obrzęk mózgu [4]. Wyjaśniając przyczynę zespołu
hiperglikemiczno – hipermolalnego najczęściej wskazuje się niesprzyjający
ektogenezie wpływ małego stężenia kwasów tłuszczowych we krwi
i upośledzenia ich wytwarzania przez hepatocyty, a także bezpośrednie
hamowanie enzymów ektogenezy przez częściowo zachowaną sekrecję
insuliny [3]. Kliniczne zaburzenia zespołu obejmują hiperglikemię większą
od 600 mg/dl (33,3 mmol/l), odwodnienie hiperosmotyczne, podwyższoną
osmolalność osocza – 320-400 mOsm/l oraz spadek ciśnienia tętniczego [6].
Główne objawy towarzyszące temu zaburzeniu to utrata świadomości, aż do
śpiączki, objawy znacznego odwodnienia, zaczerwienienie, tachykardia,
przyspieszony i płytki oddech, często obniżenie ciśnienia tętniczego krwi.
Leczenie polega przede wszystkim na uzupełnieni niedoboru wody,
zmniejszeniu hiperglikemii, wyrównaniu zaburzeń elektrolitowych
podobnie jak w kwasicy ketonowej oraz leczeniu przyczynowym [5].
Kolejnym ostrym powikłaniem związanym z zaburzeniami metabolicznymi jest cukrzycowa kwasica mleczanowa. Mianem kwasicy
mleczanowej określa się zespół, który pod względem biochemicznym jest
kwasicą metaboliczną spowodowaną nagromadzeniem się mleczanu we
krwi w ilości większej niż 5 mmol/l oraz obniżeniem pH poniżej 7,37 [6].
Zespół ten spowodowany jest nadmiernym nagromadzeniem się we krwi
kwasu mlekowego w wyniku zwiększonego jego wytwarzania, bądź
ograniczenia zużycia – zwykle oba te zaburzenia występują równolegle [4].
Kwasica i śpiączka mleczanowa występują u pacjentów chorujących na
cukrzycą rzadko, jednak śmiertelność w konsekwencji tego zaburzenia
sięga 50%. Kwasica mleczanowa jest swoistym powikłaniem cukrzycy
i najczęściej występuje u chorych we wstrząsie. Częściej zdarza się
w cukrzycy typu 2, chodź zaawansowana mikroangiopatia (zwłaszcza
w niewydolności nerek) może sprzyjać wystąpieniu kwasicy mleczanowej
w cukrzycy typu 1 [5]. Pod względem patogenezy wyróżnia się dwa typy
kwasicy mleczanowej: typ A i typ B. Do typu A należą te zespoły kwasicy
metabolicznej, których przyczyną jest nadmierne wytwarzanie mleczanu
spowodowane niedotlenieniem krwi tętniczej i tkanek. Typ B kwasicy
mleczanowej powodowany jest zarówno przez hipoksję, jak i inne czynniki
[6]. Obraz kliniczny tego zespołu jest mało charakterystyczny – zwykle
123
szybki początek, zwiększenie częstości i głębokości oddechów, wymioty,
nudności, postępujące zaburzenia świadomości. Może wystąpić hipotermia,
hipotensja i zaburzenia rytmu serca [4]. Leczenie kwasicy mleczanowej
powinno się rozpocząć natychmiast po ustaleniu rozpoznania i przebiegać
pod intensywnym nadzorem. Obejmuje ono takie działania jak przeciwdziałanie hipoksji i hipoksemii, wyrównanie odwodnienia i hipowolemii,
przeciwdziałanie nadmiernemu wytwarzaniu kwasu mlekowego i zwiększenie jego wydzielania, a także wyrównanie kwasicy za pomocą
wodorowęglanu sodu [3].
Stan hipoglikemii występuje, gdy stężenie glukozy w osoczu krwi
żylnej jest mniejsze od 60 mg/dl (3,3 mmol/l) z reguły powoduje
patologiczne objawy kliniczne. Przy znacznym spadku glikemii lub jego
dłuższym trwaniu pojawić się może zupełna utrata świadomości oraz wiele
zagrażających życiu uszkodzeń mózgu i innych narządów [7]. W chorych
na cukrzycę typu 1, u których dąży się do utrzymania ścisłej kontroli
glikemii, hipoglikemia występuje u 10% osób w tym średnio z 1 epizodem
ciężkiej hipoglikemii w ciągu roku. U pacjentów leczących się z powodu
cukrzycy typu 2 epizody hipoglikemii występują znacznie rzadziej, nawet
przy stosowaniu intensywnej insulinoterapii. W zależności od poziomu
glukozy we krwi hipoglikemię dzielimy na łagodną, którą chory sam
potrafi opanować przyjmując dodatkowy pokarm w postaci kostki cukru
lub wypijając słodzony płyn. W hipoglikemii umiarkowanej wymagana jest
pomoc drugiej osoby, która poda dodatkowy pokarm, cukier prosty lub
wstrzyknie glukagon. Najbardziej niebezpieczna jest postać ciężka,
w której dochodzi do utraty przytomności, wymaga ona hospitalizacji [5].
Główną przyczyną zwiększenia częstości występowania epizodów hipoglikemii poinsulinowej, w tym także jej ciężkiej postaci jest upowszechnienie wśród pacjentów intensywnej insulinoterapii. Zastosowanie
insulinoterapii, w tym szczególnie intensywnej wymaga odpowiedniego
doboru pacjentów oraz odpowiedniego przygotowania do niej, istotny jest
także zwiększony nadzór ze strony lekarzy i zespołów medycznych [8].
Do głównych czynników ryzyka hipoglikemii zaliczamy:
 Nadmierne stężenie insuliny we krwi spowodowane za dużą dawką
insuliny lub doustnego leku hipoglikemizującego, błędami lekarza
lub farmaceuty, wyborem złego algorytmu wstrzyknięć (niedostosowanego do stylu życia pacjenta), zwiększenie biodostępności,
świadome przedawkowanie insuliny, podanie insuliny do tkanki
tłuszczowej, zwiększenie wchłaniania poprzez ogrzanie lub masaż
miejsca wstrzyknięć, uszkodzenie nerek (metabolizmu insuliny),
remisja cukrzycy;
124
 Mały pobór węglowodanów ze względu na nieprzestrzeganie diety,
odchudzanie czy choroby psychiczne, takie jak anoreksja czy
bulimia;
 Zwiększenie wrażliwości na insulinę głównie z powodu niedoboru
hormonów przeciwregulacyjnych w niedoczynności przysadki
i chorobie Addisona. Stan taki powoduje także wychudzenie zmiany
w cyklu miesiączkowym oraz intensywny trening fizyczny;
 Inne czynniki, do których zaliczamy alkohol powodujący spadek
wątrobowego wytwarzania glukozy oraz niektóre leki [7].
W prewencji hipoglikemii niezwykle ważna rolę ma samoobserwacja
pod kątem objawów, które sygnalizują obniżenie glukozy we krwi lub
zapowiadają jego nadchodzenie. Mogą to być różnego rodzaju odczucia,
które rozpozna każdy pacjent, jeśli prowadzi samokontrolę, a także jeśli
objawy te znikają już po spożyciu niewielkiej ilości pokarmu bogatego
w cukry proste [9].
Do najczęstszych objawów wskazujących na stan hipoglikemii zaliczymy:
 Objawy autonomiczne takie jak kołatanie serca, zaburzenia rytmu
serca, poty, drżenie mięśni, głód i wzrost ciśnienia tętniczego krwi;
 Objawy neuroglikopeniczne, wśród których najbardziej charakterystyczny jest brak orientacji, zaburzenia myślenia i nielogiczne
kojarzenie, zawroty głowy, może pojawić się także zaburzenia mowy
i widzenia, parestezje w obrębie twarzy, halucynacje, śpiączka,
upośledzenie koordynacji ruchowej i nietypowe zachowania;
 Objawy wtórne, głównie bóle głowy, wymioty, skutki urazu,
pogorszenie kontaktów społecznych i towarzyskich, a także lęk
przed powtórzeniem się stanu hipoglikemii [8];
Przedłużanie się hipoglikemii z jakichkolwiek powodów może spowodować nieodwracalne zmiany martwicze w mózgu, wątrobie i sercu. Z tego
powodu ważne jest, aby zapobiegać znacznemu obniżeniu poziomu
glukozy we krwi, które polega przede wszystkim na unikaniu nagłych
zmian w diecie i dawkach insuliny oraz wysiłku fizycznym, a także
spożywanie małych posiłków między większymi posiłkami, niezależnie od
apetytu [7].
2.2. Przewlekłe powikłania cukrzycy
2.2.1. Mikroangiopatia cukrzycowa
Mikroangiopatia jest to swoisty dla cukrzycy proces patologiczny, który
toczy się w obrębie układu naczyń włosowatych oraz najdrobniejszych
tętnic i żył (o średnicy mniejszej niż 100 nm). Polega ona na zmianach
zwyrodnieniowych włośniczek szczególnie w obrębie siatkówki i nerek [10].
125
2.2.2. Choroby narządu wzroku
Cukrzyca wywołuje wiele chorób narządu wzroku. Skuteczne leczenie
zaburzeń metabolicznych spowodowanych cukrzycą znacznie ogranicza
ryzyko powstania tych powikłań, a jeśli już one się pojawią, zwalnia lub
hamuje tempo ich narastania. Zaniedbania w leczeniu cukrzycy znacznie
zwiększają zapadalność i chorobowość z powodu retinopatii i innych
powikłań ocznych [11].
Wśród powikłań narządu wzroku spowodowanych cukrzycą wyróżnia się:
 powikłania o podłożu naczyniowym, do których zalicza się retinopatię cukrzycową z makulopatią cukrzycową;
 inne rodzaje powikłań, takie jak jaskra pierwotna i wtórna, zaćma;
 schyłkową chorobę cukrzycową oczu prowadzącą do utraty widzenia
końcowe, sumaryczne stadium wszystkich powikłań cukrzycowych
narządu wzroku [12].
Retinopatia cukrzycowa jest mikroangiopatią dotyczącą tętniczek
przedwłosowatych, włośniczek i drobnych naczyń żylnych. Większe
naczynia również mogą być wciągnięte w proces chorobowy. Retinopatię
charakteryzuje zarówno zamknięcie drobnych naczyń, jak i zwiększona ich
przepuszczalność Klinicznie rozróżnia się trzy główne typy retinopatii
cukrzycowej nieproliferacyjny, przedproliferacyjny i proliferacyjny [13].
Wraz z czasem trwania cukrzycy wzrasta zapadalność na retinopatię wśród
pacjentów. W ciągu 5–tego roku cukrzycy retinopatia rozwija się u 1/100
pacjentów, natomiast w ciągu 14-tego u 11/100 pacjentów, którzy nie mieli
do tego czasu zaburzeń wzroku. Po 15 latach trwania cukrzycy większość
pacjentów ma pewne zmiany o charakterze retinopatii [14]. Główny
czynnik ryzyka w retinopatii cukrzycowej to czas trwania cukrzycy.
U chorych, u których rozpoznano cukrzycę przed 30 r.ż. prawdopodobieństwo wystąpienia retinopatii cukrzycowej po 10 latach ocenia się
na 50%, a po 30 latach na 90%. Wyjątkowo rzadko choroba pojawia się
w ciągu pierwszych 5 lat. Prawidłowa kontrola metabolizmu nie chroni
przed wystąpieniem retinopatii cukrzycowej, ale może opóźnić jej
wystąpienie o kilka lat. Przeciwnie, zła kontrola metabolizmu może
doprowadzić do wcześniejszego wystąpienia zmian. Inne czynniki, które
mogą mieć niekorzystny wpływ na nasilenie retinopatii cukrzycowej to:
ciąża, choroby nerek, niedokrwistość i nadciśnienie tętnicze. W miarę
możliwości ostatnie trzy czynniki powinny być pod ścisłą kontrolą [13].
Retinopatia cukrzycowa ulega progresji od etapu łagodnych
nieproliferacyjnych
zmian,
charakteryzujących
się
zwiększoną
przepuszczalnością naczyń poprzez stadium umiarkowanej i nasilonej
retinopatii nieproliferacyjnej, która cechuje się zamknięciem naczyń, aż do
retinopatii proliferacyjnej, charakteryzującej się rozrostem nowych naczyń
126
w obszarze siatkówki oraz tylnej powierzchni ciała szklistego. Na każdym
etapie rozwoju retinopatii może dojść do powstania obrzęku plamki żółtej,
czyli pogrubienia siat-kówki na skutek zwiększonej przepuszczalności oraz
wysięku z naczyń [15].
Inną chorobą równie często diagnozowaną wśród pacjentów leczących
się z powodu cukrzycy jest zaćma. Choroba ta jest najczęściej spotykanym
stanem patologicznym soczewki, polegającym na jej częściowym lub
całkowitym zmętnieniu. Powoduje ona, że soczewka traci swoją
podstawową cechę optyczną, tzn. przejrzystość [16]. Wśród chorych na
cukrzycę zarówno typu 1 jak i typu 2, zaćma pojawia się około 2 razy
częściej niż w ogólnej populacji, a postęp zmętnienia soczewki jest
przeważnie szybszy. Zaćma wywołana bezpośrednio przez cukrzycę
powstaje w wyniku dłużej trwających okresów hiperglikemii. Oprócz
bezpośredniego wpływu na przejrzystość soczewki zwiększonego stężenia
glukozy i glikacji krystality – białka, z którego zbudowana jest soczewka,
działają w tych przypadkach także mechanizmy patogenetyczne, które
wywołują zaćmę u osób bez cukrzycy [11]. Właściwa zaćma cukrzycowa
występuje u dzieci i młodzieży z cukrzycą i jest spowodowana m.in.
zaburzeniami osmotycznymi wynikłymi z przechodzenia glukozy
w sorbitol, wzrastającym uwodnieniem oraz dalszymi zaburzeniami
w biochemicznych procesach soczewki. Zmiany zaćmowe u młodych
pacjentów rozpoczynają się zmętnieniami podtorebkowymi w formie
„płatków śniegu” lub też „rozety” w obrębie tylnej komory soczewki.
Zmętnienia bardzo szybko zagęszczają się i rozszerzają – w ciągu kilku dni
może powstać zaćma całkowita. Charakterystyczne dla zaćmy o tej
etiologii jest to, że w niektórych przypadkach może nastąpić wycofanie się
zmętnienia soczewki po wyrównaniu gospodarki węglowodanowej [34].
Wśród chorych na cukrzycę zarówno typu 1, jak i typu 2 zaćma pojawia się
około 2 razy częściej niż w ogólnej populacji, a postęp zmętnienia
soczewki jest przeważnie znacznie szybszy [11].
Inny rodzaj nieprawidłowości soczewki, który może być obserwowany
w przebiegu cukrzycy, to wzrost jej współczynniki załamania, powodujący
przejściową krótkowzroczność. Może być ona sygnałem alarmującym
zwracającym uwagę na istnienie nierozpoznanej cukrzycy [16].
Często spotykaną chorobą w przebiegu cukrzycy jest jaskra, w której
występują: podwyższone ciśnienie śródoczne, zagłębienie lub postępujący
zanik nerwu wzrokowego oraz postępujące ubytki w polu widzenia [17].
W cukrzycy częściej pojawia się jaskra wtórna powstająca w wyniku
rozplemu naczyń na tęczówce oka. Ten typ jaskry powoduje najczęściej
dolegliwości bólowe ze znacznym pogorszeniem widzenia, niereagującym
na tradycyjne metody terapii, źle odpowiada na leczenie zachowawcze
i jest zazwyczaj skazany na terapię chirurgiczną, niestety często
127
ograniczoną do zabiegów przetokowych czy zabiegów z użyciem zastawek
filtrujących. W cukrzycy występuje także jaskra pokrwotoczna, która
powstaje w wyniku zaczopowania beleczkowania kąta rogówkowotwardówkowego przez krwinki pozostałe po wylewach krwi do komory
przedniej oraz do ciała szklistego. Cukrzyca sprzyja też powstawaniu jaskry
o nieznanej etiologii, tak zwanej jaskry pierwotnej otwartego kąta, która
odpowiednio wcześnie wykryta i leczona może być kontrolowana [12].
2.2.3. Nefropatia cukrzycowa
Cukrzyca, zwłaszcza niedostatecznie leczona, powoduje powstanie
w obrębie mikronaczyń kłębuszków nerkowych i innych części nefronu
postępujących zmian zwyrodnieniowych [18]. Zmiany w błonie podstawnej
prowadzą do zmniejszenia jej ładunku ujemnego, zwiększenia porów i wzrostu
ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego wskutek hiperglikemii (zwiększenie
przepływu nerkowego i obkurczenie naczyń odprowadzających kłębuszków
nerkowych) powoduje to przesączanie albumin, najpierw w postaci
mikroalbuminurii, a nastepnie jawnego białkomoczu [5].
Nefropatia cukrzycowa jest z reguły składnikiem uogólnionej angiopatii
cukrzycowej i współwystępuje z innymi naczyniopochodnymi uszkodzeniami
narządów [19]. Jawna nefropatia cukrzycowa powstaje u 20-35% pacjentów
z cukrzycą typu 1, u pozostałych pacjentów zadowalająca funkcja nerek
utrzymuje się przez wiele lat, mimo obecności charakterystycznych dla
cukrzycy strukturalnych zmian w nerkach. U pacjentów chorujących na
cukrzycę typu 2 schyłkowa niewydolność nerek jest również dość częsta
szczególnie, jeśli cukrzyca ujawniła się we względnie młodym wieku. Szacuje
się, że wartość wskaźnika chorobowości wśród pacjentów z rozpoznaną
cukrzycą mieści się w przedziale 8-20% [18].
W procesie uszkadzania nerek u chorych na cukrzycę uczestniczy wiele
czynników. Zgodnie z definicją najczęstszym czynnikiem etiologicznym
u chorych na cukrzycę z nefropatią jest hiperglikemia, ale istotne są także
predyspozycje genetyczne oraz palenie tytoniu. Najważniejsze jest jednak
występowanie nadciśnienia tętniczego, nie tylko przed i we wczesnych etapach
pojawienia się mikroalbuminurii, ale także jako inny rodzinny czynnik ryzyka,
ponieważ u chorych na cukrzycę z dodatnim wywiadem rodzinnym
w kierunku nadciśnienia tętniczego występuje większe ryzyko nefropatii [20].
Do czynników ryzyka nefropatii zaliczyć można także nadmierną podaż
białka w diecie, hiperlipidemię oraz otyłość zwłaszcza brzuszną. Przewlekła
hiperglikemia przyspiesza rozwój nefropatii cukrzycowej w wyniku
zwiększonej przemiany glukozy na szlaku polionowym, zwiększonej glikacji
białek, zaburzeń czynności śródbłonka i nasilenia stresu oksydacyjnego,
128
zwiększenia wydzielania hormonów, a także powodowania zaburzeń
hemostatycznych [18].
Nadciśnienie tętnicze prawdopodobnie stanowi przyczynę i następstwo
nefropatii cukrzycowej. Wczesne oddziaływanie układowego nadciśnienia
tętniczego na kłębuszki nerkowe prowadzi do rozszerzenia tętniczek
doprowadzających, co powoduje nadciśnienie wewnątrzkłębuszkowe,
hiperfiltrację i uszkodzenie wywołane zaburzeniami hemodynamicznymi.
W przypadku nefropatii cukrzycowej interakcje nerek z układem reninaangiotensyna mogą być zaburzone. Dlatego preparaty prowadzące do
normalizacji ciśnienia wewnątrz kłębuszkowego są lekami z wyboru
w terapii nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę. Inhibitory ACE
swoiście zmniejszają ciśnienie w tętniczce odprowadzającej, a przez to
ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe i chronią kłębuszki przed dalszym
uszkodzeniem poprzez korzystny wpływ na mikroalbuminurię. Kontrola
metaboliczna jest jedynym czynnikiem zapobiegającym rozwojowi
choroby nerek, szczególnie gdy występuje już mikroalbuminuria. Nadciśnienie tętnicze na tym etapie wskazuje na szybką progresję uszkodzenia
nerek. Kontrola ciśnienia tętniczego ma coraz większe znaczenie wraz
z wystąpieniem i rozwojem uszkodzenia nerek [20].
U chorych z nefropatią cukrzycową należy systematycznie oceniać
czynność nerek. Pozwala to na określenie czasu wystąpienia niewydolności
nerek oraz kontrolę wyników stosowanego leczenia [19].
3. Podsumowanie
Powikłania będące następstwem niewyrównaniej cukrzycy lub
wieloletniej choroby stanowią istotny problem wśród pacjentów
chorujących na cukrzycę. Utrzymanie poziomów glukozy w granicach
normy, odpowiednie zabiegi pielęgnacyjne oraz wykonywanie badań
profilaktycznych w dużej mierze chroni pacjenta przed nimi oraz
przyczynia się do opóźnienia czasu wystąpienia tych powikłań.
Literatura
1.
2.
3.
Czech A., Tatoń J., Definicja, epidemiometria i wskaźniki rozwoju epidemii
cukrzycy, [w:] Cukrzyca, red. Czech A., Tatoń J., Wydawnictwo Elamed,
Katowice (2009), s. 17-27
Tatoń J., Główne zaburzenia pośredniego metabolizmu w cukrzycy, [w:]
Diabetologia tom 1, red. Tatoń J., Czech A., Wydawnictwo Lekarskie PZWL,
Warszawa (2001), s. 61-79
Tatoń J., Czech A., Stany ostrego niedoboru insuliny – śpiączki
hiperglikemiczne, [w:] Diabetologia tom 1, red. Tatoń J., Czech A,
Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa (2001), s. 402-436
129
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Otto – Buczkowska E., Ostre powikłania cukrzycy – kwasice metaboliczne,
[w:] Cukrzyca w populacji wieku rozwojowego – co nowego, red. OttoBuczkowska E., Wydawnictwo Cornetis, Wrocław (2009), s. 268-291
Sieradzki J., Cukrzyca i zespół metaboliczny, [w:] Choroby wewnętrzne tom I,
red. Szczeklik A., Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków (2005), s.
1179-1215
Czech A., Tatoń J., Prewencja i leczenie metabolicznych stanów naglących
w cukrzycy, [w:] Cukrzyca, red. Czech A., Tatoń J., Wydawnictwo Elamed,
Katowice (2009), s. 241-254
Czech A., Tatoń J., Ryzyko hipoglikemii – metody prewencji i leczenia, Zespół
„nieświadomości hipoglikemii”, [w:] Cukrzyca, red. Czech A., Tatoń J.,
Wydawnictwo Elamed, Katowice (2009), s. 255-265
Tatoń J., Ryzyko hipoglikemii poinsulinowej – metody prewencji i leczenia,
Zespół „nieświadomości hipoglikemii”, [w:] Intensywne leczenie cukrzycy
typu 1, red. Tatoń J., Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa (2004),
s. 172-184
Tatoń J., Bernas M., Hipoglikemia i neuroglikopenia u osób z cukrzycą, [w:]
Diabetologia tom 1, red. Tatoń J., Czech A., Wydawnictwo Lekarskie PZWL,
Warszawa (2001), s. 402-436
Tatoń J., Etiologia i patogeneza angiopatii cukrzycowej, [w:] Diabetologia
tom 2, red. Tatoń J., Czech A., Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa
(2001), s. 2-21
Tatoń J., Jamiołkowska E., Choroby narządu wzroku powodowane przez
cukrzycę, [w:] Diabetologia tom 2, red. Tatoń J., Czech A., Wydawnictwo
Lekarskie PZWL, Warszawa (2001), s. 80-119
Pieczyński J., Bandurska – Stankiewicz E., i wsp, Cukrzycowa choroba oczu,
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna, 10,1 (2010), s. 1-10
Kański J. J., Choroby siatkówki pochodzenia naczyniowego, [w:] Okulistyka
kliniczna, red. Zagórski Z. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner,
Wrocław (1997), s. 344-379
Idzior-Waluś B., Epidemiologia przewlekłych powikłań cukrzycy,
[w:] Przewlekłe powikłania cukrzycy, red. Sieradzki J. Wydawnictwo Fundacji
Rozwoju Diagnostyki Laboratoryjnej, Kraków (1998), s. 19-31
Fong D. S., Aiello L., i wsp, Retinopatia cukrzycowa, Diabetologia
Praktyczna, 5, supl. A (2004), s. A127-A131
Niżankowska M. H., Choroby soczewki, [w:] Podstawy okulistyki, Podręcznik
dla lekarzy i studentów medycyny, red. Niżankowska M. H. Wydawnictwo
Volumed, Wrocław (2000), s. 207-224
Pyzowski J., Zarys chorób narządu wzroku, [w:] Zarys okulistyki, Podręcznik
dla szkół medycznych, red. Litwin M. B., Wydawnictwo Lekarskie PZWL,
Warszawa (1997), s. 28-62
Czech A., Tatoń J., Planowe ujęcie prewencji, diagnostyki i terapii
cukrzycowych chorób układu moczowego, [w:] Cukrzyca, red. Czech A.,
Tatoń J., Wydawnictwo Elamed, Katowice (2009), s. 281-296
130
19. Tatoń J., Czech A., Choroby nerek powodowane przez cukrzycę,
[w:] Diabetologia tom 2, red. Tatoń J., Czech A., Wydawnictwo Lekarskie
PZWL, Warszawa (2001), s. 120-175
20. Evans T. C., Capell P., Nefropatia cukrzycowa, Diabetologia Praktyczna,
2, 1 (2001), s. 15-23
Cukrzyca jest poważną chorobą prowadzącą do groźnych powikłań wielu układów i narządów,
które są związane głownie z hiperglikemią. Utrzymujące się złe wyrównanie cukrzycy skutkuje
wystąpieniem ostrych powikłań, a trwająca dłużej cukrzyca, zwłaszcza leczona mało
intensywnie, powoduje powstanie uszkodzeń narządów z powodu zmian zwyrodnieniowych
w małych i średnich naczyniach oraz w dużych tętnicach. Mikroangiopatia jest to swoisty dla
cukrzycy proces patologiczny, który toczy się w obrębie układu naczyń włosowatych oraz
najdrobniejszych tętnic i żył. Polega ona na zmianach zwyrodnieniowych włośniczek szczególnie
w obrębie siatkówki i nerek. Retinopatia cukrzycowa rozwijająca się w większości przypadków
wieloletniej cukrzycy, niezależnie od jej typu prowadzi do głębokiego upośledzenie widzenia lub
całkowitej utraty wzroku. Stały wzrost liczby zachorowań, a także przedłużenie życia chorych na
cukrzycę jest głównym powodem nieodwracalnej ślepoty szczególnie w krajach rozwiniętych.
Nefropatia cukrzycowa jest główną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek i znacząco
pogarsza jakość życia pacjentów.
Complications of diabetes – review of literature part I
Diabetes is a serious illness leading to dangerous complications of many systems and organs that
are mainly related to hyperglycemia. Incorrect sugar level results in acute complications. Longlasting diabetes, especially not cured intensively, results in organs damage because of
degenerative changes in small and medium-sized vessels, and in large arteries. Microangiopathy
is specific for diabetes pathological process that takes place within the capillaries and the smallest
arteries and veins. It consists in degenerative capillary especially retinal and renal. The most
important diabetic eye complication is diabetic retinopathy which is the most frequent cause of
new cases of blindness. Diabetic nephropathy as the main cause of the end stage renal disease and
leading for significant worsening the quality of life.
131
Kozłowska4
Powikłania cukrzycy – przegląd literatury cz. II
Powikłania cukrzycy to heterogenna grupa dolegliwości i objawów
tworzących charakterystyczne zespoły, które występują w chorobie
i determinują jej przebieg. Powikłania cukrzycy stanowią ogromny problem
dla pacjentów i niejednokrotnie jeśli nie są odpowiednio leczone
doprowadzają do trwałego kalectwa lub śmierci pacjentów.
Celem pracy było przedstawienie informacji na temat powikłań
cukrzycy o charakterze makroangiopatii oraz neuropatii cukrzycowej.
2. Makroangiopatia cukrzycowa
Makroangiopatia cukrzycowa to termin stosowany w odniesieniu do
procesu miażdżycowego, w dużej mierze powodowanego i kształtowanego
przez czynniki etiologiczne i patogenetyczne wynikające z cukrzycy.
Obejmują one oddziaływanie: biochemiczne na komórki i macierz międzykomórkową ściany, głównie małych i średnich tętnic, a także czynników
hemodynamicznych i hemostatycznych [1].
2.1. Choroba niedokrwienna serca
Cukrzyca wyraźnie zwiększa ryzyko rozwoju miażdżycy, prowadząc do
powstania charakterystycznych zespołów naczyniowych. Choroba
niedokrwienna serca jest najczęstszym zespołem klinicznym spowodowanym makroangiopatią u chorych, zwłaszcza na typ 2 cukrzycy [2].
Z prowadzonych badań epidemiologicznych wynika, że choroba
niedokrwienna serca występuje u osób z cukrzycą 2-3 razy częściej, aniżeli
w populacji, w której oni żyją [3]. Do zwiększenia chorobowości
i śmiertelności z powodu choroby niedokrwiennej serca u osób z cukrzycą
1
2
3
4
132
znamiennie przyczynia się długotrwale utrzymująca się w skutek niedostatecznego leczenia hiperglikemia, a zwiększone stężenie hemoglobiny
glikowanej łączy się ze zwiększoną śmiertelnością z powodu zawału serca [4].
Ryzyko choroby niedokrwiennej serca wiąże się zarówno z klasycznymi
czynnikami ryzyka, jak i ze specyficznymi czynnikami zależnymi od cukrzycy
[5]. Do czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca bezpośrednio
zależnych od cukrzycy zaliczamy nasilenie hiperglikemii i glikacji białek,
w tym hemoglobiny glikowanej, wtórną hiprercholesterolemię i hipertriglicerydemię, nefropatię cukrzycową, otyłość brzuszną, nadciśnienie tętnicze
związane z cukrzycą, zespół metaboliczny, poziom stresu oksydacyjnego,
nadkrzepliwość, upośledzenie fibrynolizy, aktywację płytek krwi,
hiperurykemię, cechy dysfunkcji śródbłonka zależne od hiperglikemii oraz
czas trwania cukrzycy [2].
Obraz kliniczny choroby niedokrwiennej serca, a w szczególności zawału
serca u chorych na cukrzycę nie różni się od obrazu tej choroby w ogólnej
populacji. Rozpoznanie opiera się na powszechnie przyjętych kryteriach.
W cukrzycy dość często zawał przebiega bezbólowo lub ból jest słabo
nasilony, tak więc u tych chorych należy liczyć się z możliwością tak zwanego
„niemego” zawału serca częściej, niż u pacjentów bez cukrzycy [3].
Przeprowadzenie badań diagnostycznych w kierunku choroby niedokrwiennej serca jest wskazane, gdy objawy podmiotowe lub przedmiotowe
nasuwają podejrzenie choroby sercowo naczyniowej, zmiany w spoczynkowym EKG wskazują na niedokrwienie lub przebyty zawał serca, występuje
miażdżyca tętnic szyjnych i obwodowych, planowana jest rozpoczęcie
intensywnych ćwiczeń fizycznych wśród osób po 35 r.ż., w przeszłości mało
aktywnych fizycznie, cukrzyca typu 1 trwa dłużej niż 15 lat. Występują ≥2
spośród następujących czynników ryzyka, takich jak: nadciśnienie tętnicze,
palenie tytoniu, dyslipidemia, neuropatia autonomiczna, przedwczesna
miażdżyca w rodzinie, mikro lub makroalbuminuria, [6].
Typowe badanie obejmuje wykonanie odpowiednich testów. Powszechnie
stosowaną metodą jest elektrokardiogram spoczynkowy. Umożliwia ono
wykrycie między innymi niemego niedokrwienia lub blizny po przebytym
bezbólowym zawale serca. Czułość badania EKG jest niewielka, z tego
powodu u pacjentów z cukrzycą i obecnością jednego lub większej liczby
czynników ryzyka powinno wykonać się test wysiłkowy. Test wysiłkowy
pozwala stwierdzić obecność niedokrwienia, ocenić związek zaburzeń rytmu
z niedokrwieniem i określić odpowiedź hemodynamiczną na wysiłek [7].
U wielu osób z cukrzycą przeprowadzenie testu wysiłkowego bywa trudne
ze względu na obniżenie sprawności fizycznej i obecności neuropatii
obwodowej. Jeśli jednak podejrzenie choroby niedokrwiennej serca jest
znaczne, należy wykonać badanie o większej czułości i swoistości
diagnostycznej – echokardiografię obciążeniową oraz scyntygrafię serca [4].
133
Badanie echokardiograficzne pozwala wykryć zaburzenia kurczliwości
ścian i funkcji lewej komory serca oraz ocenić ewentualny przerost mięśnia
lewej komory w przypadkach nadciśnienia tętniczego i wielkość frakcji
wyrzutowej. Wskazane jest ono w przypadku uzyskania niejednoznacznych
lub niemożliwych do interpretacji wyników testu wysiłkowego oraz u osób
z chorobami uniemożliwiającymi jego wykonanie [7].
Scyntygrafia perfuzyjna mięśnia serca to badanie wskazane, jeśli
u pacjenta nie można wykonać EKG wysiłkowego, jego interpretacja jest
utrudniona lub jeśli nie występują objawy niedokrwiennej choroby serca,
a obraz EKG wskazuje na przebyty zawał. Metoda ta charakteryzuje się
największa czułością i swoistością. Scyntygrafię perfuzyjną mięśnia
sercowego najczęściej wykonuje się metodą tomografii emisyjnej
pojedynczego fotonu z użyciem talu 201 lub technetu. Ocena polega na
porównywaniu scyntygramów mięśnia lewej komory w czasie stosowania
bodźców zwiększających przepływ wieńcowy ze scyntygrafem spoczynkowym. Słabsze gromadzenie się znacznika na scyntygrafach wysiłkowych
przy prawidłowym gromadzeniu się w spoczynku wskazuje na przemijające niedokrwienie mięśnia sercowego [2].
Wykrycie jakichkolwiek zmian odpowiadających niedokrwiennej
chorobie serca za pomocą wymienionych nieinwazyjnych badań jest u osób
z cukrzycą pełnym wskazaniem do wykonania koronarografii [7].
Chociaż zależność między rozwojem choroby niedokrwiennej serca,
a stopniem zaburzeń metabolicznych w cukrzycy jest różnie oceniana,
optymalne wyrównanie tych zaburzeń od początku choroby stanowi jeden
z podstawowych warunków zapobiegania występowaniu zmian w naczyniach wieńcowych u chorych na cukrzycę. Ponadto istotne znaczenie ma
eliminowanie wpływu innych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej
serca, niezależnych od cukrzycy. Można oczekiwać, ze bardzo dokładny
nadzór metaboliczny i stosowanie z reguły insuliny przyczyni się do
zmniejszenia liczby zgonów w przebiegu już rozwiniętego zawału serca
u chorych na cukrzycę [3].
2.2. Choroby naczyniowe mózgu
Choroba naczyniowa mózgu jest to zbiór nieswoistych dla cukrzycy
zespołów neurologicznych, będących klinicznym wyrazem zaburzeń
ukrwienia mózgu, spowodowanych miażdżycą tętnic i stwardnieniem
tętniczek [3].
Najczęstszym powikłaniem angiopatii tętnic mózgu jest udar niedokrwienny.
Udar mózgu jest ostro powstałym ogniskowym uszkodzeniem mózgu
spowodowanym zamknięciem dopływu krwi w skutek niedrożności tętnicy.
134
Udar niedokrwienny powstaje na skutek zamknięcia tętnicy przez materiał
zatorowy lub zakrzep, najczęściej powstający miejscowo w łączności
z blaszką miażdżycową [8].
Udar niedokrwienny mózgu stanowi około 70-80% wszystkich
rodzajów udarów mózgu. Uważa się, ze u chorych na cukrzycę występuje
częściej, niż u osób bez cukrzycy i cechuje się cięższym przebiegiem oraz
większą śmiertelnością [9].
Choroby naczyniowe mózgu, choć odbierane przez chorego i jego
rodzinę jako nagła katastrofa życiowa, poprzedzone są długotrwałym
procesem oddziaływania różnych czynników ryzyka. Czynniki te można
podzielić na niemodyfikowalne i modyfikowalne. Wśród czynników
niemodyfikowalnych wyróżnia się wiek, począwszy od 55 r.ż. zachorowalność wyraźnie wzrasta i podwaja się z każdą kolejna dekadą, czynniki
genetyczne oraz płeć męska. Do modyfikowalnych czynników ryzyka
należy nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu
całkowitego, niska aktywność fizyczna, otyłość, palenie tytoniu oraz
nadużywanie alkoholu. Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego
zwiększają także choroby sercowo-naczyniowe, choroby autoimmunologiczne,
cukrzyca, dna moczanowa oraz niedoczynność tarczycy [9].
Każdy chory na cukrzycę powinien podlegać wcześnie planowanym
badaniom diagnostycznym i terapii zapobiegającej udarowi mózgu.
W profilaktyce konieczne jest wykonanie planowej, wczesnej oceny tętnic
szyjnych i mózgowych za pomocą USG lub MR [8].
W profilaktyce pierwotnej udarów mózgu istotną rolę odgrywa
nadciśnienie tętnicze. Doprowadza ono do przebudowy tętnic i w konsekwencji do zmniejszenia ich elastyczności. Skutkiem czego jest obniżona
tolerancja na wahania ciśnienia, co sprzyja udarowi niedokrwiennemu
mózgu. Ważną rolę w prewencji udaru mózgu spełnia także kontrola
glikemii, ponieważ hiperglikemia jest jednym z najważniejszych
czynników uszkadzających naczynia krwionośne, co w konsekwencji
zwiększa ryzyko zachorowania na choroby naczyniowe, w tym naczyń
mózgowych [9].
Leczenie nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę doprowadza do
wyraźnego spadku zachorowalności na udary mózgu. Intensywne leczenie
hiperglikemii również jest istotne, ma jednak nieco mniejsze znaczenie
[10].
2.3. Zespół stopy cukrzycowej
Zmiany zwyrodnieniowe w obrębie wszystkich tkanek stóp objawiające
się zniekształceniami, owrzodzeniami, martwicą i zakażeniem określane są
jak zespół stopy cukrzycowej [11].
135
Zespół stopy cukrzycowej jest istotnym problemem w terapii osób
chorych na cukrzycę. W tej grupie pacjentów występuje około 40-60%
amputacji kończyny dolnej nie spowodowanych urazem. W 85%
przypadków amputacje poprzedza wystąpienie owrzodzenia, a jego
częstość w populacji chorych na cukrzycę wynosi 4-10% [12].
Przyczynami rozwoju zespołu stopy cukrzycowej są: niedokrwienie
wynikające z miażdżycy i mikroangiopatii, neuropatia stopy oraz
zakażenie.
W zależności od głównego czynnika etiologicznego wyróżnia się:
 zespół stopy cukrzycowej niedokrwiennej;
 zespół stopy cukrzycowej neuropatycznej;
 zespół stopy cukrzycowej mieszanej [13].
Zespół stopy cukrzycowej niedokrwiennej powstaje w wyniku
miażdżycy tętnic, zmian stwardnieniowych w drobnych tętniczkach oraz
często zmian zwyrodnieniowych w naczyniach włosowatych tkanek stóp.
Miażdżyca tętnic kończyn u chorych na cukrzycę najczęściej dotyczy
naczyń goleni i małych tętnic stóp. Ma ona z reguły wieloodcinkowy,
rozsiany charakter, zwykle szybko postępuje i powoduje znaczne nasilone
powikłania niedokrwienne i martwicze.
Niedokrwienną stopę cukrzycową znamionują zachowanie unerwienia
czuciowego i prawidłowe, a czasami nawet wzmożone odczuwanie bólu,
z jednoczesnym upośledzeniem ukrwienia. Proces niedokrwienia u pacjentów
z cukrzycą postępuje szybko, często dotyczy młodych pacjentów, prowadzi
do wieloodcinkowych, obustronnych niedrożności tętnic – głównie
piszczelowych, strzałkowych i mniejszych [14].
Wczesnymi objawami niedokrwienia kończyn dolnych są:
 cienka, sucha skóra (dyshydroza);
 zanik włosków na skórze stopy;
 zanik tkanek miękkich;
 skłonność do powstawania pęknięć na skórze pięt i innych
wyniosłościach w obrębie stopy;
 wydłużenie czasu wypełniania żylnego powyżej 20 sekund;
 brak tętna na tętnicy grzbietowej stopy oraz piszczelowej tylnej;
 bladość stóp po uniesieniu kończyn powyżej poziomu ciała;
 zasinienie palców lub całych stóp po opuszczeniu kończyn dolnych [15].
Późne objawy niedokrwienia kończyn są zazwyczaj bardzo wyraźne
i łączą się ze zniszczeniami tkanek.
Niedokrwiona stopa jest ogólnie niedożywiona, zanikająca, zmniejszona
i zasiniała. Skóra wykazuje cechy zanikowe, bywa pomarszczona, sucha,
traci większe włosy rosnące często u nasady palców, jak i meszek
włosowy. Ponadto jest spękana, a także szybko i wyraźnie blednie po
136
uniesieniu kończyny. Oprócz braku tętna na tętnicy grzbietowej stopy,
często stwierdza się zmniejszenie tętna lub jego zanik nad tętnicą
podkolanową i udową. Jeśli niedokrwienie dotyczy całej kończyny dolnej,
mięśnie w jej obrębie ulegają ogólnemu zanikowi [16].
Zespół stopy cukrzycowej neuropatycznej powstaje w wyniku
czynnościowego oraz anatomicznego uszkodzenia czuciowego, ruchowego
oraz autonomicznego unerwienia tkanek stopy powodowanego przez
cukrzycę. Uszkodzenie unerwienia powoduję zaburzenia regulacji
przepływu krwi polegające na jego zwiększeniu, ale z niekorzystnymi dla
odżywienia stopy zaburzeniami dystrybucji krwi. Otwierają się połączenia
tętniczo-żylne, a krew mija właściwe łożysko naczyń włosowatych.
Zmiany te powodują zwiększenie szybkości przepływu krwi i ciśnienia
w krążeniu stopy oraz wtórne stwardnienie tętniczek [11].
W zespole stopy cukrzycowej, która powstaje w wyniku neuropatii,
z reguły stwierdza się upośledzenie różnych rodzajów czucia oraz
jednocześnie oznaki utrzymania względnie dobrego krążenia. Wszystkie
szczególne cechy przebiegu tego rodzaju zespołu wynikają z faktu, że
utrata czucia sprzyja niekontrolowanym urazom stóp, a względne
utrzymanie krążenia ułatwia gojenie się ran i ograniczenie infekcji [16].
Do typowych objawów w stopie cukrzycowej zależnej od neuropatii
należą:
 utrzymanie względnie dobrego stanu odżywienia tkanek;
 zmniejszenie lub brak czucia dotyku, temperatury, bólu, wibracji,
brak
 odruchów ścięgnowych w kończynach dolnych;
 obecność tętna na tętnicach grzbietowych stopy i tętnicy piszczelowej tylnej;
 powstawanie palców młoteczkowanych i wysokiego łuku sklepienia
stóp;
 zniekształcenia stawów – artropatia Charcota;
 modzele w punktach podparcia stóp;
 nakładanie się na wymienione powyżej objawy objawów infekcji,
owrzodzeń;
 zapalenia kości;
 opadanie stóp w przypadkach nasilonych [15].
Konsekwencją długotrwałego zespołu stopy cukrzycowej jest artropatia
Charcota, która jest postępującym, przewlekłym schorzeniem kości
i stawów, charakteryzującym się bolesną lub bezbolesną destrukcją kości
i stawów kończyny pozbawionej czucia bólu [17].
Najczęściej występującą formą zespołu stopy cukrzycowej jest stopa
mieszana. Zespół stopy cukrzycowej mieszanej charakteryzuje się
137
jednoczesnym wystąpieniem objawów niedokrwienia stóp i uszkodzeniem
unerwienia ich tkanek (czuciowe, ruchowe i autonomiczne). Wynika to
z faktu, że powstanie zarówno angiopatii, jak i neuropatii uzależnione jest
od podobnych czynników klinicznych, jak podłoże genetyczne, stopień
wyrównania metabolicznego i długość trwania cukrzycy [18].
Działania profilaktyczne zespołu stopy cukrzycowej powinny być
wdrażane już od momentu rozpoznania u chorego cukrzycy. Zasadniczą
rolę w prewencji zespołu stopy cukrzycowej odgrywa edukacja, która
powinna obejmować zarówno samych pacjentów, jak i personel medyczny.
Podstawową zasadą jest regularna kontrola stóp chorego na cukrzycę,
badanie w kierunku neuropatii oraz innych czynników ryzyka owrzodzeń
i amputacji.
Stwierdzenie cech uszkodzenia włókien nerwowych powoduje, że
pacjent taki znajduje się w grupie ryzyka rozwoju owrzodzenia i powinien
zostać przeszkolony w zakresie zasad postępowania [19].
Zasady te obejmują codzienną kontrolę stóp pod kątem obecności
drobnych ran i odleżyn, unikanie chodzenia boso, codzienne oglądania
stóp, stosowanie odpowiednio dopasowanego obuwia, unikania ogrzewania
stóp o piece i kaloryfery, właściwą pielęgnację paznokci i leczenie
paznokci wrastających. Istotne w prewencji zespołu stopy cukrzycowej jest
także stosowanie odpowiednio dobranych ćwiczeń stóp [13].
Działania profilaktyczne obejmują również regularne usuwanie
obszarów hiperkeratozy (modzeli) za pomocą skalpela. Główną barierę
w skutecznym leczeniu zespołu stopy cukrzycowej jest najczęściej brak
zrozumienia roli, jaką odgrywa zanik czucia bólu w rozwoju owrzodzeń,
a także szczególnego podłoża patogenetycznego ran stopy u chorych na
cukrzycę, jak również lekceważenie wczesnych zmian, które od samego
początku wymagają intensywnego leczenia [19].
3. Neuropatia cukrzycowa
Neuropatia cukrzycowa to opisowy termin, oznaczający chorobę
manifestującą się klinicznie lub podklinicznie, występującą w przebiegu
cukrzycy i bez związku z innymi możliwymi przyczynami neuropatii.
Objawy tej choroby wynikają z zajęcia zarówno somatycznego, jak
i autonomicznego obwodowego układu nerwowego [20]. Częstość występowania neuropatii cukrzycowej w populacji chorych na cukrzycę jest
szacowana na 8-90%. Rozbieżności te wynikają z braku ustalonych kryteriów
klasyfikacji i różnego obrazu klinicznego neuropatii cukrzycowej [21].
Przyczyną neuropatii jest uszkodzenie komórek nerwów obwodowych
przez hiperglikemię. Najbardziej wrażliwe są komórki najdłuższe,
o największej liczbie przerw w osłonce mielinowej, czyli neurony
138
czuciowe i ruchowe sięgające najbardziej dystalnych części ciała – rąk
i nóg. Z tego powodu istotnym czynnikiem ryzyka neuropatii cukrzycowej
jest wzrost. W badaniach epidemiologicznych wykazano, że ważnym
czynnikiem ryzyka jest także płeć męska, ale może to wynikać z faktu, że
mężczyźni mają zazwyczaj wyższy wzrost niż kobiety. Innym czynnikiem
ryzyka rozwoju neuropatii jest picie alkoholu oraz palenie tytoniu [22].
Patogeneza neuropatii cukrzycowej nie jest wyjaśniona, a hipotezy jej
rozwoju obejmują wiele czynników. Do najbardziej istotnych należy teoria
metaboliczna i naczyniowa [23].
Teoria metaboliczna, zdaniem większości autorów uznawana za
najważniejsza wskazuje, że główna przyczyna neuropatii cukrzycowej to
hiperglikemia. Wskazuje na to częste występowanie uszkodzenia obwodowego
układu nerwowego w cukrzycy źle kontrolowanej, występowanie
skomplikowanej subklinicznej neuropatii u dzieci chorujących krótko oraz
przynajmniej częściowa poprawa lub stabilizacja procesu chorobowego
w nerwach obwodowych po poprawieniu kontroli metabolicznej.
U ludzi zdrowych glukoza metabolizowana jest w układzie nerwowym
głównie w szlaku kwasu pirogronowego, w mniejszym stopniu zachodzi
przemiana w sorbitol i fruktozę. U chorych na cukrzycę hiperglikemia
prowadzi do aktywacji enzymu reduktazy aldozowej, która pośredniczy
w przemianie glukozy w sorbitol, a ten zostaje utleniony do fruktozy.
W efekcie dochodzi do nagromadzenia w komórce glukozy, sorbitolu
i fruktozy. Nieprawidłowości te prowadzą z jednej strony do obrzęku
hemocytów, z drugiej do upośledzenia aktywności ATP-azy sodowopotasowej. W skutek upośledzenia transportu aksonalnego i syntezy białek
podporowych dochodzi do uszkodzenia aksonów [24].
W patogenezie neuropatii cukrzycowej od wielu lat zwracano uwagę na
znaczenie angiopatii. W wielu badaniach anatomopatologicznych
wykazano współwystępowanie neuropatii i mikroangiopatii u chorych
z długo trwającą cukrzycą. Jest kilka mechanizmów, które mogą prowadzić
do zmniejszenia przepływu krwi w naczyniach odżywiających nerw.
Przyczyną zaburzeń funkcji śródbłonka włośniczek wewnątrznerwowych,
mogą być opisane wcześniej zaburzenia metaboliczne. Ponadto upośledzenie mikrokrążenia może również wynikać z występujących w cukrzycy
zmian reologicznych krwi. Prowadzi to do zmniejszenia przepływu krwi
w naczyniach odżywiających nerw, jego hipoksji i uszkodzenia.
Niedokrwienie nerwu może również wystąpić w wyniku bezpośredniego
zamknięcia naczynia [23].
Opracowano kilka klasyfikacji neuropatii cukrzycowej. Najbardziej
przydatny z klinicznego punktu widzenia wydaje się następujący podział
neuropatii:
139
 neuropatia obwodowego układu nerwowego (somatyczna):
– obwodowa, symetryczna czuciowo – ruchowa neuropatia;
– neuropatia jedno- i wieloogniskowa.
 neuropatia układu autonomicznego (neuropatia trzewna) [25].
Neuropatia obwodowa, symetryczna czuciowo-ruchowa jest najczęstszą
postacią neuropatii, cechującej się wcześniejszym i bardziej nasilonym
uszkodzeniem nerwów czuciowych, mniejszym nerwów ruchowych, przy
czym miejscem predylekcyjnym tych zmian są kończyny dolne, rzadziej
kończyny górne. Zaburzenia występują obustronnie, symetrycznie
i stopniowo się nasilają. W początkowym okresie chorzy uskarżają się na
takie dolegliwości jak: pieczenie, mrowienie, rzadziej piekące i rwące bóle
stóp. Dolegliwości te występują w spoczynku, nasilają się w porze nocnej,
pod wpływem ciepła. Nierzadko występuje zespół „niespokojnych nóg”.
W neuropatia średnio ciężkiej dolegliwości nasilają się, zwłaszcza bardzo
dokuczliwe staje się pieczenie stóp, a równocześnie pojawiają się obszary
zmniejszonego czucia powierzchownego. Cechą znamienną jest wcześniejsze zaburzenie czucia bólu i temperatury, aniżeli czucia dotyku
i wibracji. W ciężkiej neuropatii następuje zaburzenie wszystkich form
czucia powierzchniowego oraz wibracji i nasila się tak dalece, że chory ma
wrażenie „martwych nóg” [3].
Ruchowa neuropatia jedno- lub wieloogniskowa (czaszkowa lub
obwodowa) występuje wśród pacjentów rzadziej niż obwodowa,
symetryczna polineuropatia. Powstaje ona nagle zwykle u chorych na
cukrzycę typu 2 w starszym wieku. Nie wykazuje zależności od czasu
trwania cukrzycy. Najczęściej dotyczy III i VI nerwu czaszkowego
powodując jednostronną oftalmoplegię i niekiedy ból głowy. Objawy
ustępują po kilku tygodniach lub miesiącach. Rzadziej uszkodzeniu ulega
nerw IV i VII. Często uszkodzeniu ulegają nerwy obwodowe: pośrodkowy
i łokciowy oraz udowy i strzałkowy. U większości chorych dolegliwości
pod postacią bólu i osłabienia siły mięśniowej występują stopniowo i są
poprzedzone okresem złej kontroli cukrzycy. Objawy chorobowe ustępują
samoistnie po 6-12 miesiącach [25].
Neuropatia układu autonomicznego jest najbardziej skomplikowanym
typem uszkodzeń układu nerwowego w cukrzycy. Uszkodzenie układu
autonomicznego obserwuje się przede wszystkim u pacjentów z wieloletnią
cukrzycą typu 1 o niestabilnym przebiegu [23].
W neuropatii autonomicznej dochodzi do rozlanego uszkodzenia
włókien
cholinergicznych,
adrenergicznych
i peptydergicznych.
Uszkodzenie włókien może być ujawnione klinicznie lub wykrywalne tylko
testami.
140
Objawy kliniczne neuropatii autonomicznej to ze strony:
 przewodu pokarmowego – atonia żołądka i pęcherzyka żółciowego,
enteropatia przełyku, upośledzona czynność ruchowa jelita grubego
z biegunkami i zaparciami oraz zaburzenie czynności zwieracza
odbytu;
 układu sercowo-naczyniowego – częstoskurcz serca w spoczynku,
upośledzenie odpowiedzi układu sercowo-naczyniowego na wysiłek
oraz hipotonia ortostatyczna;
 układu moczowo-płciowego – osłabienie czucia wypełnienia pęcherza,
nawracające infekcje dróg moczowych, u kobiet upośledzenie
wydzielania śluzu w pochwie, a u mężczyzn upośledzenie erekcji
i wsteczna ejakulacja;
 skóry – upośledzenie wydzielania potu w obwodowych partiach
kończyn dolnych oraz nadmierne pocenia się skóry tułowia;
 źrenic – zmniejszenie średnicy oraz upośledzenie reakcji na światło [24].
Neuropatia cukrzycowa należy do powikłań cukrzycy najtrudniej
poddających się leczeniu. Współczesna medycyna nie dysponuje lekami,
które poprawiłyby istotnie czynność uszkodzonych neuronów. Leczenie
utrudnia także złożona patogeneza neuropatii cukrzycowej, z tego powodu
stosowanie jednej metody jest zazwyczaj nieskuteczne. Leczenie neuropatii
może mieć charakter: przyczynowy (optymalizacja wyrównania glikemii),
metaboliczny (korekta zaburzeń metabolizmu neuronów) oraz objawowy
(leczenie przeciwbólowe oraz zmniejszenie dolegliwości związanych
z neuropatią autonomiczną) [22].
4. Podsumowanie
Cukrzyca stanowi istotny problem dotyczący ponad 194 milionów osób
na całym świecie [7]. Dane epidemiologiczne wskazują na systematyczny,
a może nawet lawinowy trend narastania przypadków cukrzycy w ostatnim
10-leciu, co spowodowało nawet określenie schyłku XX wieku mianem
epidemii cukrzycowej [8]. Choroba ta jest zatem jednym z głównych
i narastających problemów zdrowotnych na świecie. W związku z tym, że
prowadzi do licznych powikłań należy zwracać uwagę zarówno pacjentów
jak i personelu medycznego na posiadanie jak najpełniejszej wiedzy
z zakresu powikłań cukrzycy oraz sposobów zapobiegania im.
141
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Czech A., Tatoń J., Prewencja i leczenie metabolicznych stanów naglących
w cukrzycy, [w:] Cukrzyca, red. Czech A., Tatoń J., Wydawnictwo Elamed,
Katowice (2009), s. 241-254
Tatoń J., Niedokrwienna choroba serca u osób z cukrzycą, [w:] Diabetologia
tom 2, red. Tatoń J., Czech A., Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa
(2001), s. 196-227
Czyżyk A., Powikłania cukrzycy, [w:] Patofizjologia i klinika cukrzycy, red.
Czyżyk A., Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa (1997), s. 439-536
Tatoń J., Czech A., Bernas M., Intensyfikacja diagnostyki, prewencji i leczenia
niedokrwiennej choroby serca u osób z cukrzycą, [w:] Diabetologia Kliniczna,
red. Tatoń J., Czech A., Bernas M., Wydawnictwo Lekarskie PZWL,
Warszawa (2008), s. 665-720
Kozek E., Choroba wieńcowa u chorych na cukrzycę – odrębności kliniczne,
Diabetologia Praktyczna, 3, 4 (2002), s. 197-211
Sieradzki J., Cukrzyca i zespół metaboliczny, [w:] Choroby wewnętrzne tom I,
red. Szczeklik A., Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków (2005),
s. 1179-1215
Czech A., Tatoń J., Planowa, kompleksowa diagnostyka, prewencja i leczenie
niedokrwiennej choroby serca, [w:] Cukrzyca, red. Czech A., Tatoń J.,
Wydawnictwo Elamed, Katowice (2009), s. 297-314
Tatoń J., Czech A., Bernas M., Angiopatia tętnic szyjnych i mózgu i jej
powikłania u osób z cukrzycą, [w:] Diabetologia Kliniczna, red. Tatoń J.,
Czech A., Bernas M., Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa (2008),
s. 669-672
Zagórski J., Udar niedokrwienny mózgu u chorego na cukrzycę,
[w:] Diabetologia, red. Moczulski D, Wydawnictwo Medical Tribune Polska,
Warszawa (2010), s. 197-202
Tatoń J., Angiopatia mózgu i jej powikłania u osób z cukrzycą,
[w:] Diabetologia tom 2, red. Tatoń J., Czech A, Wydawnictwo Lekarskie
PZWL, Warszawa (2001), s. 235-242
Tatoń J., Zespół stopy cukrzycowej, [w:] Diabetologia tom 2, red. Tatoń J.,
Czech A., Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa (2001), s. 243-267
Edmonds M., Korzon – Burakowska A., Wielodyscyplinarne poradnie stopy
cukrzycowej, Diabetologia Praktyczna, 6, 2, (2005), s. 81-83
Krasowski G., Kruk M., Zespół stopy cukrzycowej, [w:] Leczenie odleżyn
i ran przewlekłych, red. Krasowski G, Kruk M., Wydawnictwo Lekarskie
PZWL, Warszawa (2008) s. 59-64
Głuszek S., Rączka M., Zagórska S., Stopa cukrzycowa jako trudny
interdyscyplinarny problem kliniczny, Studia Medyczne Akademii
Świętokrzyskiej, 8, (2007), s. 61-66
Tatoń J., Intensyfikacja postępowania medycznego w zespole stopy cukrzycowej
– prewencja amputacji, Medycyna Metaboliczna, 4 (2009), s. 76-82
142
16. Czech A., Tatoń J., Plan intensyfikacji postępowania medycznego w zespole
stopy cukrzycowej – prewencja amputacji, [w:] Cukrzyca, red. Czech A. Tatoń
J., Wydawnictwo Elamed, Katowice (2009), s. 315-329
17. Friedlein J., Zmiany kostne w stopie cukrzycowej, Diabetologia Praktyczna,
6, 2 (2005), s. 84-87
18. Tatoń J., Czech A., Bernas M., Intensywne postępowanie w zespole stopy
cukrzycowej – prewencja amputacji, [w:] Intensywne leczenie cukrzycy typu
2. Rekomendacje dla lekarzy praktyków, Wydawnictwo Lekarskie PZWL,
Warszawa (2005), s. 271-283
19. Korzon – Burakowska A., Zespół stopy cukrzycowej – patogeneza i praktyczne
aspekty postępowania, Choroby serca i naczyń, 4,2 (2007), s. 93-98
20. Rajewski P., Rajewski P., Etiologia i patogeneza neuropatii cukrzycowej
w świetle aktualnych badań, Przegląd Kardiodiabetologiczny, 2,4 (2007),
s. 267-272
21. Tatoń J., Neuropatia obwodowego układu nerwowego spowodowana przez
cukrzycę, [w:] Diabetologia tom 2, red. Tatoń J., Czech A., Wydawnictwo
22. Czupryniak L., Neuropatia cukrzycowa. Spojrzenie diabetologa,
[w:] Diabetologia, red. Moczulski D, Wydawnictwo Medical Tribune Polska,
Warszawa (2010), s. 148-157
23. Łabuz – Roszak B., Pierzchała K., Neuropatia cukrzycowa. Spojrzenie
neurologa, [w:] Diabetologia, red. Moczulski D, Wydawnictwo Medical
Tribune Polska, Warszawa (2010), s. 158-168
24. Kazibutowska Z., Neuropatia cukrzycowa – obwodowa i autonomiczna,
[w:] Cukrzyca wieku rozwojowego, red. Otto Buczkowska E, Wydawnictwo
Medyczne Urban & Partner, Wrocław (1999), s. 163-169
25. Tatoń J., Czech A., Bernas M., Kliniczne zespoły neuropatii wikłające
przebieg cukrzycy typu 2 – szansa wtórnej prewencji, [w:] Intensywne leczenie
cukrzycy typu 2. Rekomendacje dla lekarzy praktyków, Wydawnictwo
26. Czech A., Tatoń J., Definicja, epidemiometria i wskaźniki rozwoju epidemii
cukrzycy, [w:] Cukrzyca, red. Czech A., Tatoń J., Wydawnictwo Elamed,
Katowice (2009), s. 17-27
27. Nowakowski A., Epidemiologia cukrzycy, Diabetologia Praktyczna,
3, 4 (2002), s.181-185
143
Powikłania będące następstwem wieloletniej cukrzycy stanowią istotny problem wśród
pacjentów chorujących na cukrzycę. Cukrzyca wyraźnie zwiększa ryzyko rozwoju miażdżycy,
prowadząc do powstania charakterystycznych zespołów naczyniowych. Choroba niedokrwienna
serca jest najczęstszym zespołem klinicznym spowodowanym makroangiopatią u chorych,
zwłaszcza na typ 2 cukrzycy. Choroba naczyniowa mózgu jest to zbiór nieswoistych dla cukrzycy
zespołów neurologicznych, będących klinicznym wyrazem zaburzeń ukrwienia mózgu,
spowodowanych miażdżycą tętnic i stwardnieniem tętniczek. Najczęstszym powikłaniem
angiopatii tętnic mózgu jest udar niedokrwienny. Neuropatia cukrzycowa oznacza chorobę
manifestującą się klinicznie lub podklinicznie, występującą w przebiegu cukrzycy i bez związku
z innymi możliwymi przyczynami neuropatii. Objawy tej choroby wynikają z zajęcia zarówno
somatycznego, jak i autonomicznego obwodowego układu nerwowego. Zmiany zwyrodnieniowe
w obrębie wszystkich tkanek stóp objawiające się zniekształceniami, martwicą i zakażeniem
określane są jako zespół stopy cukrzycowej. Stanowi on poważny problem szczególnie wśród
pacjentów z wieloletnim przebiegiem cukrzycy i jest wśród tych pacjentów główna przyczyną
amputacji. Utrzymywanie poziomu glukozy w granicach normy, odpowiednie zabiegi
pielęgnacyjne oraz wykonywanie badań profilaktycznych w dużej mierze chroni pacjenta przed
nimi oraz przyczynia się do opóźnienie czasu wystąpienia tych powikłań.
Complications of diabetes – review of literature part II
Complications resulting from long-standing diabetes are major problem among patients with
diabetes. Diabetes significantly increases the risk of developing atherosclerosis, which leads to
characteristic vascular syndrome. Coronary heart disease is the most common clinical syndrome
caused by macrovascular disease patients, especially type 2 diabetes. Vascular disease of the
brain is a collection of nonspecific for diabetes, neurological syndromes, which are the clinical
expression of brain blood flow disorders caused by atherosclerosis and hardening of the arterioles.
The most common complication angiopathy of the arteries of the brain is ischemic stroke.
Diabetic neuropathy is a disease manifested by clinical or sub-clinical, occurring in diabetes and
without reference to other possible causes of neuropathy. The symptoms of the disease result
from activities of both somatic and autonomic peripheral nervous system. Degenerative changes
within all the tissues of interest manifested by distortion, necrosis and infection are referred as
diabetic food syndrome. It is a serious problem especially among patients with long-term course
of diabetes and is the leading cause of amputation. Keeping glucose levels within normal limits,
appropriate treatments and performing examinations largely protect a patient from the
complications and contribute to the delay time of their appearance.
144
Angelika Dobrowolska1, Dariusz Baranowski2, Robert Karpiński3,
Konrad Rejdak4
Retrospektywna analiza
modyfikowalnych czynników ryzyka
niedokrwiennego udaru mózgu
1. Wprowadzenie
Udar mózgu (łac. insultus cerebri, apoplexia cerebri, ang. stroke)
według definicji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health
Organization) z 1980 r. to nagłe wystąpienie ogniskowych lub uogólnionych zaburzeń czynności mózgu, trwających dłużej niż 24 godziny (o ile
uprzednio nie doprowadzą do zgonu chorego), spowodowanych wyłącznie
przyczynami naczyniowymi, związanymi z mózgowym przepływem krwi.
Definicja została zmodyfikowana w 2013 r. i obecnie obejmuje również
sytuacje, w których charakterystyczne objawy kliniczne udaru mózgu
trwały krócej niż 24 godziny, jeżeli ognisko niedokrwienne jest
jednoznacznie udokumentowane za pomocą badań neuroobrazowych [1].
Ograniczenie przepływu krwi poprzez zamknięte zakrzepem lub materiałem zatorowym tętnicze naczynie domózgowe prowadzi do ograniczenia
dopływu tlenu i glukozy do tkanki mózgowej z następczym zaburzeniem
jej procesów metabolicznych i rozwojem kwasicy metabolicznej,
a końcowym efektem tych procesów jest zawał mózgu i śmierć istotnych
funkcjonalnie komórek nerwowych.
Udar niedokrwienny mózgu należy postrzegać w zarówno w kontekście
medycznym, jak i społecznym. Skalę problemu obrazuje fakt, iż z powodu
udaru mózgu umiera rocznie ok. 4,5 miliona osób, co czyni tę chorobę
trzecią co do częstości przyczyną zgonów na świecie [2]. Globalnie udar
mózgu stanowi główną przyczynę trwałego inwalidztwa u osób dorosłych,
co skutkuje konsekwencjami socjalnymi i ekonomicznymi, na które
1
[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Neurologii,
II Wydział Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
2
[email protected], Katedra i Klinika Neurologii, II Wydział Lekarski z Oddziałem
Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
3
[email protected], Kierownik Katedry i Kliniki Neurologii UM w Lublinie, II Wydział
Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
4
[email protected], Koło Naukowe Technologii Materiałów, Wydział
Mechaniczny, Politechnika Lubelska
145
Angelika Dobrowolska, Dariusz Baranowski, Robert Karpiński, Konrad Rejdak
składają się wykluczenie zawodowe czy konieczność zapewnienia stałej
opieki i pielęgnacji chorym z rezydualnym deficytem ruchowym lub
poznawczym [3]. Ze względu na dużą liczbę urazów komunikacyjnych ze
skutkiem śmiertelnym, w Polsce udar mózgu stanowi czwartą przyczynę
zgonów. Co roku w naszym kraju udaru mózgu doznaje około 60 000 osób,
spośród których około 1/3 umiera w ciągu jednego roku [4]. W populacji
polskiej, ze względu na duże rozpowszechnienie, leżących u podłoża
patogenezy udaru niedokrwiennego mózgu schorzeń sercowo-naczyniowych,
chorzy częściej doświadczają rozległych udarów półkulowych mózgu [5].
Jak pokazują wyniki badań epidemiologicznych całkowity koszt leczenia
w ciągu całego roku jednego pacjenta z udarem mózgu w Polsce opiewa na
kwotę około 60 000 PLN [6]. Tylko µ chorych po przebytym udarze
mózgu powraca do wykonywanej pracy [7].
2. Modyfikowalne czynniki ryzyka udaru niedokrwiennego
mózgu
Wśród modyfikowalnych czynników ryzyka udaru niedokrwiennego
mózgu można wyróżnić:
 przyczyny kardioemboliczne (migotanie przedsionków, stenoza
mitralna i aortalna, pozawałowa odcinkowa hipokineza lewej
komory serca);
 choroby dużych naczyń domózgowych (miażdżyca, rozwarstwienie);
 choroby małych naczyń mózgowych (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca
dyslipidemia);
 inne (nikotynizm, nadużywanie alkoholu).
Nadciśnienie tętnicze to jeden z najwcześniej uznanych czynników
ryzyka udaru mózgu. Wraz ze wzrostem ciśnienia tętniczego ryzyko
wystąpienia pierwszego udaru zwiększa się liniowo, przy czym nie
potwierdzono istnienia wartości progowej, poniżej której zależność ta nie
występuje [14]. W długotrwałej obserwacji wzrost ciśnienia rozkurczowego o 5 mmHg wiąże się z 34% wzrostem ryzyka udaru mózgu [15].
Wyniki szeregu badań klinicznych dowiodły, że spadek ciśnienia
skurczowego o 10-12 mmHg i ciśnienia rozkurczowego o 5-6 mmHg
skutkuje 37% spadkiem ryzyka wystąpienia udaru mózgu i 40% spadkiem
ryzyka zgonu z powodu tej choroby [16, 17]. W innych badaniach
udokumentowano, że obniżenie ciśnienia tętniczego krwi o kilka mmHg,
wliczając także osoby z prawidłowym ciśnieniem, przyczynia się do
obniżenia ryzyka udaru o 30-40% [16, 17]. Nadciśnienie tętnicze wywołuje
zmiany zwyrodnieniowe w drobnych naczyniach przeszywających mózgu,
prowadząc do wystąpienia udarów lakunarnych (zatokowych). Przyczynia
się także do powstawania zmian miażdżycowych w dużych naczyniach
146
Retrospektywna analiza modyfikowalnych czynników ryzyka niedokrwiennego udaru mózgu
mózgowych, co prowadzi do udarów niedokrwiennych na podłożu zmian
zakrzepowych. Nadciśnienie tętnicze koreluje również z przerostem lewej
komory, chorobą niedokrwienną serca czy migotaniem przedsionków.
Wymienione stany chorobowe mogą powodować udary niedokrwienne na
bazie zatorowości kardiogennej. Jako graniczne wartości ciśnienia
tętniczego krwi w prewencji udaru mózgu uznaje się 140 mmHg dla
ciśnienia skurczowego i 90 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego. U
pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi i cukrzycą zaleca się
dążenie do uzyskania niższych wartości ciśnienia [16, 18]. Najlepsze
wyniki i skuteczność w profilaktyce udarów mózgu osiągnięto korzystając
z inhibitorów konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin-convertingenzyme inhibitors, ACEI) i diuretyków tiazydowych [16, 17]. Leki betaadrenolityczne są równie efektywne, jednak biorąc pod uwagę ich działania
uboczne są sporadycznie zalecane i są preferowane zwłaszcza u pacjentów
z chorobą niedokrwienną serca.
Migotanie przedsionków (ang. atrial fibrillation, AF) to najczęściej
spotykane zaburzenie rytmu serca będące przyczyną udaru niedokrwiennego mózgu. Osoby z migotaniem przedsionków mają 3-5% roczne
ryzyko wystąpienia udaru mózgu. AF odpowiada za około połowę
wszystkich zakrzepowo-zatorowych udarów mózgu. Wraz z wiekiem
ryzyko udaru mózgu u chorych z migotaniem przedsionków zwiększa się.
W grupie wiekowej 80-89 lat ponad 20% wszystkich udarów występuje
u pacjentów z tą arytmią serca [19].
Istnieje istotne powiązanie pomiędzy podwyższonym stężeniem
cholesterolu we krwi i wtórnym rozwojem zmian miażdżycowych
w dużych naczyniach krwionośnych, a częstością występowania udarów
niedokrwiennych mózgu. W przeprowadzonych badaniach klinicznych
wykazano, że stosowanie statyn (inhibitorów reduktazy HMG-CoA), leków
o działaniu plejotropowym, zmniejszających poziom lipidów w surowicy,
a w szczególności atorwastatyny i simwastatyny, powoduje redukcję
ryzyka udaru mózgu u chorych z chorobą niedokrwienną serca o prawie
30% [20]. Dowodzi to, że inhibitory reduktazy HMG-CoA poprzez swoje
wielokierunkowe działanie mogą skutecznie oddziaływać na ograniczenie
ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu.
Osoby uzależnione od nikotyny mają 2-krotnie większe ryzyko udaru
niedokrwiennego mózgu i wzrasta ono u osób intensywnie palących [11,
21]. Wydaje się, że u palaczy częściej występują małe udary, czyli udary
lakunarne. Palenie tytoniu pobudza rozwój miażdżycy, bardzo niekorzystny
z punktu widzenia wzrostu ryzyka udaru mózgu.
Cukrzyca jest modyfikowalnym czynnikiem udaru niedokrwiennego
mózgu zwiększającym ryzyko jego wystąpienia około 1,5-4 razy [11].
W wyniku zwiększenia stężenia glukozy we krwi łatwiej powstają zaawan147
sowane produkty glikacji białek, lipoprotein, kwasów nukleinowych. Taki
stan sprzyja także wewnątrzkomórkowemu gromadzeniu się sorbitolu.
Autooksydacja glukozy niesie ze sobą negatywne skutki w postaci
zwiększonego wydzielania wysoce reaktywnych wolnych rodników,
uszkadzających struktury komórkowe. Hiperglikemia wpływa niekorzystnie
na hemodynamikę w naczyniach poprzez zmiany szybkości przepływu
krwi i wzrostu tarcia śródnaczyniowego. Prowadzi to do nasilenia zmian
miażdżycowych i jednocześnie do zwiększenia ryzyka udarów niedokrwiennych mózgu [22].
U 7-10% mężczyzn i 5-7% kobiet przekraczających wiek 65 lat
potwierdza się występowanie zwężenia tętnic szyjnych wynoszącego ponad
50% średnicy światła naczynia. U takich osób ryzyko udaru wynosi 1-2%
w skali roku [23, 24]. W ramach profilaktyki wystąpienia udarów niedokrwiennych mózgu u tych chorych wykonywana jest endarterektomia tętnic
szyjnych (ang. carotid endarterectomy, CEA) – zabieg operacyjny, którego
celem jest eliminacja blaszek miażdżycowych z tętnic szyjnych. Przed tą
procedurą pacjent powinien być dokładnie zbadany, powinny być wzięte
pod uwagę choroby towarzyszące, płeć oraz przewidywana długość życia
chorego. Lekarz jest zobowiązany do poinformowania chorego o ryzyku,
ewentualnych powikłaniach i korzyściach płynących z proponowanego
sposobu leczenia chirurgicznego.
Dieta może istotnie wpływać na zwiększanie bądź zmniejszanie ryzyka
udaru niedokrwiennego mózgu. Za produkty żywnościowe przyczyniające
się do podwyższenia tego ryzyka uważa się tłuszcze zwierzęce, sól i kawę,
natomiast ryby, owoce, warzywa i witaminy wykazują działanie protekcyjne
w tym zakresie. Dotychczas brak jest niestety poprawnie przeprowadzonych
badań klinicznych, które potwierdziłyby lub zaprzeczyły pozytywnym
i negatywnym działaniom wymienionych pokarmów w ramach profilaktyki
udarów niedokrwiennych mózgu.
Wysiłek fizyczny korzystnie wpływa na czynność układu sercowonaczyniowego, a także przyczynia się do normalizacji ciśnienia tętniczego krwi
i redukcji masy ciała. Wyniki badań potwierdziły pozytywne znaczenie
umiarkowanego i dużego wysiłku fizycznego stosowanego w ramach
profilaktyki udaru mózgu na stan organizmu pacjentów [25].
Wzrost stężenia homocysteiny odgrywa kluczową rolę w powstawaniu
zmian miażdżycowych i uchodzi za niezależny czynnik ryzyka udaru
niedokrwiennego mózgu. Częstość hiperhomocysteinemii u osób z udarem
mózgu określa się na 19-42%. Hiperhomocysteinemia występuje częściej
u osób w podeszłym wieku, płci męskiej, z niedoborem kwasu foliowego.
Homocysteina poprzez działanie cytotoksyczne powoduje uszkadzanie
śródbłonka naczyń. Neutralizuje również pozytywne działanie naczyniorozszerzające tlenku azotu, wiążąc się z nim, co prowadzi do skurczu
148
naczyń i zwiększa zdolność płytek krwi do agregacji. Podwyższone
stężenie homocysteiny może wynikać z czynników egzo- i endogennych.
Do grupy czynników egzogennych należą: głodzenie, niedobór witamin
z grupy B, alkoholizm, nadużywanie kofeiny, nikotynizm, terapia
niektórymi lekami, metotreksat (inhibitor reduktazy dihydrofolianowej),
fenytoina, karbamazepina, antagoniści kwasu foliowego i lewodopa oraz
niektóre choroby, takie jak nowotwory złośliwe i niedoczynność tarczycy.
Podstawową przyczyną endogenną hiperhomocysteinemii są mutacje
w genach kodujących główne enzymy szlaku metabolicznego homocysteiny: MTHFR, MS, CBS i / lub obniżenie aktywności tych enzymów [26].
3. Cel pracy
Celem niniejszej pracy była retrospektywna analiza istotności klinicznej
poszczególnych czynników ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu
w kontekście pierwotnej i wtórnej jego profilaktyki, ze szczególnym
uwzględnieniem obecności wielu czynników ryzyka u jednego chorego
i procentowej częstość ich występowania uwzględniającej poszczególne
rozpoznania zawału mózgu według Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób
ICD-10 (ang. International Statistical Classification of Diseases and
Related Health Problems).
4. Materiały i metody
Badania przeprowadzono na podstawie danych statystycznych populacji
pacjentów z rozpoznaniem udaru niedokrwiennego mózgu (zawału mózgu)
hospitalizowanych w Pododdziale Udarowym Kliniki Neurologii
Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego nr 4 w Lublinie
w pierwszej połowie 2015 r. Liczba badanych pacjentów wynosiła 273,
z których 136 osób (49,82%) stanowili mężczyźni, a 137 osób (50,18%)
kobiety. Wszystkich pacjentów podzielono na 8 grup z uwzględnieniem
rozpoznania zawału mózgu ustalonego w oparciu o klasyfikację ICD-10,
których kolejność odpowiada liczebności pacjentów w określonej grupie:
1. zawał mózgu spowodowany przez zator tętnic mózgowych;
2. nieokreślony zawał mózgu;
3. zawał mózgu spowodowany przez zakrzep tętnic mózgowych;
4. inny zawał mózgu;
5. zawał mózgu spowodowany przez nieokreśloną niedrożność lub
zwężenie tętnic mózgowych;
6. zawał mózgu spowodowany przez zakrzep tętnic przedmózgowych;
7. zawał mózgu spowodowany przez nieokreśloną niedrożność lub
zwężenie tętnic przedmózgowych;
149
8. udar mózgu spowodowany przez zator tętnic przedmózgowych.
W każdej grupie pacjentów oceniono częstość występowania poszczególnych czynników ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu.
5. Omówienie wyników
W badanej grupie było 273 osoby, w tym 136 mężczyzn = (49,82%)
badanych i 137 kobiet = (50,18%) badanych. Pacjenci zostali podzieleni na
8 grup, według rozpoznania ICD-10. Rozkład procentowy liczebności
pacjentów w poszczególnych grupach przedstawia tabela 1.
Tabela 1.Rozkład procentowy liczby pacjentów w poszczególnych grupach wg ICD-10
kod
liczba
%
pacjentów
pacjentów
101
37,00
I63.4
73
26,74
I63.9
66
24,18
I63.3
15
5,49
I63.8
ICD-
rozpoznanie
10
zawał mózgu spowodowany przez zator
tętnic mózgowych
nieokreślony zawał mózgu
zawał mózgu spowodowany przez
zakrzep tętnic mózgowych
inny zawał mózgu
7
2.56
I63.5
nieokreśloną niedrożność lub zwężenie
tętnic mózgowych
7
2,56
I63.0
zakrzep tętnic przedmózgowych
3
1,1
I63.2
nieokreśloną niedrożność lub zwężenie
tętnic przedmózgowych
1
0,37
I63.1
zawał mózgu spowodowany przez zator
tętnic przedmózgowych
W grupie pierwszej, w której zawał mózgu spowodowany był przez
zator tętnic mózgowych, dominującymi czynnikami ryzyka były choroby
150
układu krążenia. Cierpiało na nie łącznie 80 pacjentów, co stanowi 79,21%
wszystkich chorych w tej grupie. Wśród tych chorych najliczniejszą grupę
stanowili pacjenci z nadciśnieniem tętniczym – 56 osób (55,45%),
następnie pacjenci z migotaniem i trzepotaniem przedsionków – 43 osoby,
(42,57%), oraz pacjenci z chorobą niedokrwienną serca – 20 osób
(19,80%). Pozostałymi zidentyfikowanymi chorobami układu krążenia
w tej grupie były m.in. niewydolność serca, inne zaburzenia rytmu serca,
niedomykalność zastawki dwudzielnej. Częstość występowania chorób
naczyń w tej grupie chorych nie przekraczała 2%, a były to niedrożność
i zwężenie tętnicy szyjnej wewnętrznej, nie prowadzące do zawału mózgu
oraz zator i zakrzep tętnic kończyn górnych. Cukrzyca występowała
u 18,81% pacjentów tej grupy, przy czym dominowali chorzy z cukrzycą
typu 2 (16 osób), a chorych z cukrzycą typu 1 było jedynie 3. Zaburzenia
metabolizmu lipoprotein i inne lipidemie, w tym czysta hipercholesterolemia i czysta hiperglicerydemia występowały w tej grupie u 3,96%
pacjentów. U jednego pacjenta (0,99%) stwierdzono otyłość prostą.
Ponadto u 1 pacjenta z tej grupy zidentyfikowano chorobę krwi i narządów
krwiotwórczych (niedokrwistość z niedoboru żelaza) a u 1 chorobę
przebiegającą z udziałem mechanizmów immunologicznych (niedokrwistość autoimmunohemolityczną).
W drugiej grupie pacjentów z nieokreślonym zawałem mózgu wśród
czynników ryzyka udaru również dominowały choroby układu krążenia
– łącznie 69,86% chorych, w tym najczęściej nadciśnienie tętnicze
(45,20%), migotanie i trzepotanie przedsionków (8,22%) i niewydolność
serca (5,45%). Cukrzycę stwierdzono u 13,70% pacjentów, przy czym
ponad 2-krotnie częściej była to cukrzyca typu 2. U blisko 3% pacjentów
z tej grupy występowały zaburzenia lipidowe, a u jednego pacjenta
niedokrwistość z niedoboru żelaza.
W trzeciej grupie, pacjentów z zawałem mózgu spowodowanym przez
zakrzep tętnic mózgowych 80,30% stanowili pacjenci z chorobami układu
krążenia, w tym z nadciśnieniem tętniczym (68,18%), chorobą niedokrwienną serca (13,64%), niewydolnością serca (9,09%) oraz migotaniem
i trzepotaniem przedsionków (4,55%). Cukrzyca występowała u 16,67%
pacjentów z tej grupy, przy czym dwukrotnie częściej była to cukrzyca
typu 2 niż typu 1. U 18,18% chorób współistniały zaburzenia lipidowe,
głównie hipercholesterolemia i inne zaburzenia przemian lipoprotein.
Ponadto w tej grupie u jednego pacjenta stwierdzono otyłość, u dwóch
pacjentów rozpoznano zaburzenia krzepnięcia krwi, a jeden pacjent
uzależniony od nikotyny.
W czwartej grupie, pacjentów z innym zawałem mózgu choroby układu
krążenia występowały u 33,33% chorych, w tym 26,67% pacjentów miało
151
nadciśnienie tętnicze. U 6.67% pacjentów z tej grupy rozpoznano
zaburzenia przemian lipoprotein.
W piątej grupie, chorych z zawałem mózgu spowodowanym przez
nieokreśloną niedrożnością lub zwężeniem tętnic mózgowych odsetek
pacjentów z chorobami układu krążenia wynosił 57,14%, a trzech spośród
siedmiu pacjentów miało cukrzycę typu 2.
W szóstej grupie, pacjentów z zawałem mózgu spowodowanym przez
zakrzep tętnic przedmózgowych, wśród kardiologicznych czynników
ryzyka udaru dominowało nadciśnienie tętnicze, które stwierdzono
u 57,14% chorych. W tej grupie pacjentów relatywnie często występowały
cukrzyca typu 2 (28,57%) i czysta hipercholesterolemia (14,29%).
W siódmej grupie, pacjentów z zawałem mózgu spowodowanym przez
nieokreśloną niedrożność lub zwężenie tętnic przedmózgowych u wszystkich
3 pacjentów (100%) występowały choroby układu krążenia, w grupie tej
był pacjent z nadciśnieniem tętniczym, pacjent z chorobą niedokrwienną
serca oraz chory u którego stwierdzono niedrożność i zwężenie tętnicy
szyjnej wewnętrznej.
W ostatniej grupie, pacjentów z zawałem mózgu spowodowanym przez
zakrzep tętnic przedmózgowych u jedynego pacjenta nie stwierdzono
czynników ryzyka udaru mózgu.
6. Profilaktyka pierwotna i wtórna udaru niedokrwiennego mózgu
Obecnie badania klinicznie, skupiające się na identyfikacji czynników
ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu, wytyczają metody ich optymalnej
kontroli, przez co zmniejsza się zapadalność na tę niebezpieczną jednostkę
chorobową. W praktyce klinicznej, aby efektywnie ograniczyć deficyt
neurologiczny wynikający z następstw udaru mózgu, neurolodzy i lekarze
POZ muszą skupić się na [6]:
 aktywnym poszukiwaniu i identyfikacji czynników ryzyka udaru
mózgu, obecnych zwłaszcza w populacji pacjentów obciążonych
chorobami układu krążenia w ramach prewencji pierwotnej udaru
mózgu,
 optymalizacji efektywnego postępowania z pacjentami w ostrym
okresie udaru niedokrwiennego (sieć oddziałów udarowych,
doświadczenie kliniczne w leczeniu zachowawczym i inwazyjnym),
 prewencji wtórnej po epizodzie udaru mózgu, mającej na celu ograniczenie ryzyka kolejnego udaru,
 ograniczenie skutków udaru mózgu, poprzez logoterapię, psychoterapię i rehabilitację ruchową [6].
152
6.1. Główne założenia profilaktyki pierwotnej mózgu
Zminimalizowanie ryzyka wystąpienia pierwszego epizodu udaru
niedokrwiennego, dzięki redukcji czynników ryzyka to główny cel profilaktyki pierwotnej udaru niedokrwiennego mózgu. Można to osiągnąć
poprzez oddziaływanie na tzw. modyfikowalne czynniki ryzyka, to jest
takie, których rozpropagowanie, można zmienić za pomocą działań
medycznych lub też przez zmianę stylu życia i norm zachowania [8].
W konsekwencji zmniejsza się liczba osób narażonych na wystąpienie
choroby.
Na prewencję pierwotną incydentów naczyniowo-mózgowych składają się:
 optymalna kontrola wartości ciśnienia tętniczego krwi, często
wymagająca skojarzonego leczenia hipotensyjnego (wartości graniczne: 140/90 mmHg, a u chorych na cukrzycę: 130/80 mmHg),
całodobowe monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi, w celu
wykrycia zaburzeń dobowego rytmu zmienności ciśnienia oraz
nadciśnienia utajonego;
 aktywne poszukiwanie i skuteczne leczenie zaburzeń gospodarki
węglowodanowej (dieta cukrzycowa, zmniejszenie masy ciała);
 terapia hipolipemizująca, sugerowane inhibitory reduktazy HMGCoA (statyny) (redukcja stężenia cholesterolu całkowitego poniżej
5 mmol/l = 193 mg/dl), a przy współistnieniu powyżej 2 czynników
ryzyka redukcja stężenia frakcji LDL poniżej 135 mg/dl);
 profilaktyka przeciwkrzepliwa u chorych ze wskazaniami: migotanie
przedsionków, wrodzone lub nabyte zaburzenia układu krzepnięcia
(trombofilie), wady zastawkowe serca (zakres zalecanych wartości
INR wynosi 2-3, a w przypadku zastawek mechanicznych 3-4);
 leczenie chirurgiczne zwężenia tętnicy szyjnej (przy objawowym
zwężeniu tętnicy domózgowej oszacowanym na > 70% i przy braku
przeciwwskazań);
 zmiana stylu życia: regularny wysiłek fizyczny, zaniechanie palenia
tytoniu, unikanie nadmiernego spożycia alkoholu (możliwy
korzystny wpływ umiarkowanych ilości alkoholu);
 zmniejszenie wskaźnika masy ciała BMI < 30 kg/m2 (pożądany
BMI <27 kg/m2).
6.2. Profilaktyka wtórna
Kolejny udar mózgu wiąże się ze zmniejszeniem szans przeżycia
pacjenta, pogorszeniem jego poudarowej sprawności ruchowej
i wydłużeniem czasu hospitalizacji [9]. Ponad 3% nawrotów udaru mózgu
następuje w ciągu pierwszych 30 dni po pierwszym incydencie
153
naczyniowo-mózgowym, co wskazuje na wczesny okres poudarowy jako
czas newralgiczny [10,11]. Stąd u każdego chorego z udarem mózgu lub
TIA (ang. Transient Ischemic Attack, – przemijający atak niedokrwienny)
powinny być przeprowadzone badania w kierunku ustalenia etiologii
i czynników ryzyka, a także ocenione wskazania i wdrożenie odpowiedniego postępowania profilaktycznego. Profilaktyka wtórna udarów
powinna dotyczyć:
 leczenia przeciwpłytkowego i / lub doustnego przeciwkrzepliwego,
 modyfikacji stylu życia i czynników ryzyka,
 leczenia chirurgicznego zmian miażdżycowych w tętnicach.
Leczenie przeciwpłytkowe obejmuje następujące zalecenia [12, 13]:
 każdemu choremu z udarem niedokrwiennym mózgu, nie poddanemu leczeniu trombolitycznemu, należy podać ASA w dawce
150-325 mg w ciągu pierwszych 48 godzin (po trombolizie leczenie
takie włącza się po wykluczeniu wtórnego ukrwotocznienia,
najczęściej w drugiej dobie leczenia udaru);
 chorzy powinni kontynuować leczenie przeciwpłytkowe, by zapobiec
nawrotowi udaru mózgu i następnym incydentom naczyniowym:
ASA w dawce 50-325 mg na dobę lub klopidogrel w dawce 75 mg
na dobę (skuteczniejszy niż ASA) lub tiklopidyna w dawce 250 mg
2 razy na dobę. Podając tiklopidynę, należy kontrolować morfologię
krwi co 2 tygodnie w ciągu pierwszych 3 miesięcy;
 aby zmniejszyć ryzyko nawrotu udaru mózgu, należy stosować ASA
w dawce 50-325mg;
 w porównaniu z ASA klopidogrel (75 mg/d) skuteczniej zapobiega
kolejnym incydentom naczyniowym;
 klopidogrel można stosować jako lek pierwszego wyboru w przypadkach, gdy ASA jest źle tolerowany, a także u osób obciążonych
dużym ryzykiem udaru mózgu;
 u chorych, u których rozpoczyna się leczenie pochodną tienopirydyny (klopidogrel, tiklopidyna), należy zamiast tiklopidyny
stosować klopidogrel rzadziej powodujący działania niepożądane.
Tiklopidynę stosuje się w dawce 250 mg 2 razy na dobę.
Aktualnie obowiązują następujące zalecenia odnośnie leczenia
przeciwkrzepliwego:
 należy rozważyć leczenie antykoagulacyjne u wszystkich chorych po
udarze sercowo-pochodnym (kardioembolicznym);
 w przypadku antagonistów witaminy K, lek wprowadza się
stopniowo, zwiększając dawkę aż do osiągnięcia wartości INR
w zakresie 2,0-3,0;
154
 w przypadku przeciwwskazań do stosowania antykoagulantów
należy podawać lek przeciwpłytkowy.
Zmiana trybu życia i minimalizowanie czynników ryzyka w zasadzie
pokrywają się z zasadami profilaktyki pierwotnej.
Zasady leczenia operacyjnego w ramach profilaktyki wtórnej obejmują:
 rozważenie endarterektomii (CEA) u wszystkich chorych
z objawowym zwężeniem tętnicy szyjnej powyżej 70%;
 nie wykonywać zabiegu w przypadkach przeciwwskazań do CEA
lub zwężeń w miejscach niedostępnych chirurgicznie;
 rozważenie zabiegu PTA u pacjentów z restenozą po CEA oraz
u chorych ze zwężeniem tętnicy po radioterapii.
7. Podsumowanie
W przeprowadzonej retrospektywnej analizie danych klinicznych
najistotniejszą grupą modyfikowalnych czynników ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu były choroby układu krążenia, stwierdzane u 73,63%
spośród 273 badanych pacjentów. Spośród chorób układu krążenia
najczęstszym czynnikiem ryzyka udaru było nadciśnienie tętnicze
– 53,85% ogółu, drugim choroba niedokrwienna serca – 24,54%, a trzecim
migotanie i trzepotanie przedsionków 19,05%. Istotną rolę odgrywały także
zaburzenia gospodarki węglowodanowej – cukrzyca typu 1 i 2 – 16,48%
oraz zaburzenia lipidowe – 7,32%.
Co niezwykle ważne, najczęściej stwierdzano współistnienie 2
czynników ryzyka – 36,63%. Współwystępowanie kilku czynników ryzyka
było częste i w istotny sposób zwiększało ryzyko wystąpienia udaru
mózgu. Współistnienie w badanej populacji chorych kilku czynników
ryzyka u jednego chorego, wskazuje że czynniki te są ze sobą powiązane
i działają w sposób addycyjny, a rzadko niezależnie.
Analiza czynników ryzyka udaru mózgu przeprowadzona na podstawie
badań statystycznych ma decydujące znaczenie w określeniu optymalnych
metod postępowania profilaktycznego omówionych w ostatniej części
pracy.
Literatura
1.
2.
3.
4.
Gajewski P., i wsp., Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych,
Medycyna Praktyczna, Kraków 2014, s.2094-2103
Kopyta I., Marszał E., Czynniki ryzyka udaru mózgu u dzieci I. Wybrane
biochemiczne i immunologiczne czynniki ryzyka udaru niedokrwiennego
mózgu u dzieci, Udar mózgu, 2 (2004), s.47-55
Kozubski W., Liberski P., Neurologia. Podręcznik dla studentów medycyny,
Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2012
Członkowska A., Świderski W., Udar mózgu: zapobieganie, leczenie,
rehabilitacja, Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa 1997
155
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Błaszczyk B., Czernecki R., Prędota-Panecka H., Profilaktyka pierwotna
i wtórna udarów mózgu, Studia Medyczne, 9 (2008); s.71-75
Pankiewicz J. Dembińska-Kieć A., Słowik A., Rudzińska M., Szczudlik A.,
Rola statyn w prewencji udaru niedokrwiennego mózgu, Przegląd Lekarski
57(8) (2000), s.406-410
Ryglewicz D., Wiszniewska M., Cichy S., Lechowicz W., Członkowska A.,
Ischemic strokes are more severe in Poland than in the United States,
Neurology 54 (2000), s. 513-515
Brola W., Fudala M., Profilaktyka udaru mózgu- rola lekarza rodzinnego,
Przegląd Medyczny Uniwersytetu Rzeszowskiego i Narodowego Instytutu
Leków w Warszawie, 1 (2011), s.128-140
Rincon F., Sacco R.L., Secondary stroke prevention, Journal of Cardiovascular
Nursing, 1 (2008), s. 34-41
Graham G. D., Secondary stroke prevention: from guidelines to clinical
practice, Journal of the National Medical Association, 10 (2008), s.1125-1137
Paciaroni M., Bogousslavsky J., Primary and secondary prevention of
ischemic stroke, European Neurology, 63(5) (2010), s.267-278
Adams H., Adams R., Del Zoppa G., Goldstein L.B., Guidelines for the early
Management of Patients with Ischemic Stroke. 2005 Guidelines update, A
Scientific statement from the Stroke Council of the American Heart
Association, American Stroke Assiociation. Stroke, 36 (2005), s. 916
Coull B. M., Williams L.S., Goldstein L.B., Meschia J.F., Heitzman D.,
Chaturvedi S., et al, Anticoagulants and antiplatelet agents in acute ischemic
stroke: report of the Joint Stroke Guideline Development Commitee of the
American Academy of Neurology and the American Stroke Association
(a division of the American Heart Association), Neurology, 59 (2002), s.13-22
MacMahon S., Peto R., Cutler J., Collins R., Sorlie P., Neaton J., et al, Blood
pressure, stroke, and coronary heart disease, Part 1, Prolonged differences in
blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression
dilution bias, Lancet, 335 (1990), s. 765-774
Czarnecka D., Zabojszcz M., Nadciśnienie tętnicze a udar mózgu, Choroby
Serca i Naczyń, 1 (2004), s.19-25
Staessen J. A., Wang J., Blood-pressure lowering for secondary prevention
of stroke, Lancet, 358 (2001), s.1026-1027
PROGRESS Collaborative Group, Randomised trial of perindopril-based
blood-pressure lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke
or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358,1033-1041
Feinberg W. M., Primary and secondary stroke prevention. Current Opinion in
Neurology, 9 (1996), s.46-52
Garcia D., Hylek E, Stroke prevention in elderly patients with atrial
fibrillation, Lancet, 370(2007) s. 460-461
Blauw G. J., Lagaay M., Smelt A. H. M., Westendorp R. J. H., Stroke, statins
and cholesterol: a meta analysis of randomised, placebo controlled, double
blind trials with HMG-CoA reductase inhibitors, Stroke 28 (1997), s.346-350
Goldstein L. B., Adams R., Alberts M. J., Appel L. J., Brass L. M., Bushnell
C. D., et al, Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the
American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council:
cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease
156
22.
23.
24.
25.
26.
Interdisciplinary Working Group; Cardiovascular Nursing Council; Clinical
Cardiology Council; Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Council;
and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working
Group: the American Academy of Neurology affirms the value of this
guideline. Stroke 37(6) (2006), s.1583-1633
Kropiwnicka A., Drzewoski J., Udary mózgu u chorych na cukrzycę. Stroke
in diabetes, Diabetologia Praktyczna,2(3) (2001), s. 183-189
Nowacki P., Bajer-Czajkowska A., Profilaktyka wtórna niedokrwiennego
udaru mózgu w świetle medycyny opartej na dowodach, Polski Przegląd
Neurologiczny, 3(2008), s.147-152
Alamowitch S., Eliasziw M., Algra A., North American Symptomatic Carotid
Endarterectomy Trial.Risk, causes and prevention of ischaemic stroke in
eldery patients with symptomatic internal carotid artery stenosis, Lancet,
357 (2001), s.1154-1160
Chiuve S. E., Rexrode K. M., Spiegelman D., Logroscino G., Manson J. E.,
Rimm E. B., Primary prevention of stroke by healthy lifestyle, Circulation,
118 (2008), s. 947-954
Banecka-Majkutewicz Z., Gąsecki D., Jakóbkiewicz-Banecka J., Banecki B.,
Węgrzyn G., Nyka W., Hiperhomocysteinemia – ważny czynnik ryzyka udaru
mózgu. Hyperhomocysteinemia – important risk factor for ischemic stroke,
Udar Mózgu, 2 (2005), s. 61-65
Retrospektywna analiza modyfikowalnych czynników ryzyka udaru
niedokrwiennego mózgu
Udar niedokrwienny mózgu jest jednocześnie problemem medycznym i społecznym. Statystycznie stanowi drugą, po chorobie niedokrwiennej serca, przyczynę zgonów na świecie (trzecią
w Polsce). Szacuje się, że co 2 sekundy jedna osoba na świecie doznaje udaru mózgu, w Polsce
dochodzi do tego co 8 minut. Problem dotyczy nie tylko osób starszych, ale także 30-sto
i 40-stolatków. Udar niedokrwienny mózgu jest główną przyczyną trwałej niepełnosprawności
u osób po 40 r.ż., co skutkuje konsekwencjami socjalnymi i ekonomicznymi (wykluczenie
zawodowe, konieczność zapewnienia stałej opieki). Najważniejsze poddające się modyfikacji
czynniki ryzyka udaru mózgu to choroba niedokrwienna serca, migotanie przedsionków,
nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, dyslipidemia. Rzadziej za wystąpienie udaru odpowiadają
zaburzenia krzepliwości krwi.
Wykrywanie i leczenie modyfikowalnych czynników ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu
może ograniczyć liczbę udarów w populacji oraz korzystnie wpływać na przebieg zachorowania,
zmniejszając stopień inwalidztwa i śmiertelność poudarową.
Celem pracy była retrospektywna analiza istotności klinicznej czynników ryzyka udaru
niedokrwiennego mózgu w kontekście pierwotnej i wtórnej jego profilaktyki. Została ona
przeprowadzona na podstawie danych statystycznych populacji 273 pacjentów z udarem
niedokrwiennym mózgu hospitalizowanych w pierwszej połowie 2015 r. w Pododdziale
Udarowym Kliniki Neurologii SPSK 4 w Lublinie. Wykazano, że najistotniejszą grupą
modyfikowanych czynników ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu były choroby układu
krążenia, stwierdzane u 73,63% spośród 273 badanych pacjentów, w tym nadciśnienie tętnicze
(53,85%) choroba niedokrwienna serca (24,54%) oraz migotanie i trzepotanie przedsionków
(19,05%). Istotnymi czynnikami ryzyka były także cukrzyca typu 1 i 2 (16,48%) oraz zaburzenia
lipidowe (7,32%). Współistnienie 2 czynników ryzyka udaru potwierdzono u 36,63% pacjentów.
W pracy przedstawiono ponadto aktualne zasady profilaktyki pierwotnej i wtórnej udaru niedokrwiennego mózgu
157
A retrospective analysis of modifiable risk factors for ischemic brain
brain stroke
An ischemic stroke is both medical and social problem. Statistically is the second, after ischemic
heart disease, the cause of death worldwide (third in Poland). It is estimated that every two
seconds one person in the world suffer stroke, Poland reaches every 8 minutes. The problem
concerns not only the elderly, but also the 30-and 40-year olds. An ischemic stroke is the leading
cause of permanent disability in people over age 40, resulting in social and economic
consequences (exclusion unions, the need to provide permanent care). The most important
modifiable factors making the risk of stroke are ischemic heart disease, atrial fibrillation,
hypertension, diabetes, dyslipidemia. Less likely to have a stroke are responsible for blood
clotting disorders. Detection and treatment of modifiable risk factors for stroke can reduce the
number of strokes in the population and favorably affect the course of the disease, reducing the
degree of disability and mortality post-stroke. The aim of the study was a retrospective analysis of
the clinical significance of risk factors for stroke in the context of the primary and secondary
prevention. Analysis was based on statistical data of the population of 273 patients with ischaemic
brain stroke hospitalized in the first half of 201. in a Stroke Unit Teaching Hospital Department of
Neurology No 4 in Lublin. It was found that the most important group of modifiable risk factors
for ischemic brain stroke were diseases of circulation detected in 73,63% from 273 analysed
patients, among them arterial hypertension (53, 85%), ischaemic heart disease (24,54%) as well
as atrial fibrillation and flagellation (19,05%). Significant risk factors were also diabetes type 1
and 2 (16,48%) and dyslipidemia (7,32%). Coexistence of 2 risk factors for stroke was confirmed
in 36,63% of patients. The actual rules of primary and secondary prophylaxis of ischaemic brain
stroke were also presented in the paper.
158
Marta Nowak1
Normy rozwoju fizycznego dla chłopców
i dziewcząt wiejskich z regionu Podkarpacia
1. Wstęp
Procesy wzrastania dzieci i młodzieży stanowią przedmiot zainteresowania wielu środowisk naukowych. Wartość biologiczna młodego
pokolenia jest uzależniona od zapewnienia mu odpowiednich warunków
niezbędnych do wszechstronnego rozwoju, który stanowi podstawę stanu
zdrowia w okresach: dzieciństwa, młodości oraz dojrzałości. W ostatnich
dekadach na gruncie antropologii ontogenetycznej oraz pediatrii powstała
nauka zwana auksologią, zajmująca się wieloma aspektami rozwoju
biologicznego człowieka. Pojęcie auksologii (z gr. auksein – wzrastać,
rosnąć, rozwijać się) wprowadził francuski lekarz i antropolog P. Godin
w 1903 r. [1, 2].
Tematyka auksologiczna obejmuje kilka nurtów badawczych.
Uwzględnia ona zagadnienia z zakresu: prawidłowości rozwoju wielu
właściwości morfologicznych i funkcjonalnych, badania roli społecznych
modyfikatorów rozwoju, tendencji przemian międzypokoleniowych,
zróżnicowania dymorficznego rozwoju cech biologicznych, wpływu chorób
i zaburzeń rozwojowych na procesy wzrastania i dojrzewania, różnic
międzypopulacyjnych czy wewnątrzpopulacyjnych, jak również tworzenia
norm rozwojowych (regionalnych, ogólnopolskich) [3†5].
Fenotypowy obraz cechy jest uzależniony od wpływu: determinatorów
genetycznych, stymulatorów paragenetycznych oraz modyfikatorów
naturalnych i społeczno-kulturowych. Na skutek ich wzajemnych
oddziaływań organizmy ludzkie charakteryzują się bardzo dużą zmiennością międzyosobniczą [5]. Znajomość tych zjawisk umożliwia
kontrolowanie procesów wzrastania oraz dojrzewania dzieci i młodzieży,
natomiast informacje z tego zakresu należą do tzw. pozytywnych
mierników stanu zdrowia [2]. Rozwój fizyczny, sprawność motoryczna,
poziom rozwoju umysłowego i aktywność fizyczna są zaliczane do
bezpośrednich pozytywnych mierników stanu zdrowia [6].
W ocenie rozwoju fizycznego wykorzystywane są biologiczne układy
odniesienia – normy rozwojowe. Norma biologiczna stanowi funkcjonalne
1
[email protected], Zakład Anatomii Porównawczej Kręgowców i Antropologii, Uniwersytet
Rzeszowski
159
Marta Nowak
optimum jednostki, populacji lub gatunku, natomiast w przypadku
normalnego rozkładu cech jej wzmocnieniem może być norma
statystyczna. W biologii norma określana jest przez wielkość danej cechy
najbardziej charakterystyczną dla zbioru badanych cech, który najczęściej
wykazuje zgodność z przeciętnym stanem. Granice norm biologicznych nie
są ostre [4].
Wyróżnia się kilka rodzajów norm:
 populacyjne (środowiskowe – tworzone dla populacji wielkomiejskiej,
małomiejskiej i wiejskiej oraz regionalne – opracowywane dla dzieci
z różnych regionów kraju);
 grupowe – uwzględniające czynniki genetyczne w formie cech
rodziców;
 docelowe – skonstruowane dla wyselekcjonowanej populacji żyjącej
w najlepszych warunkach społeczno-ekonomicznych;
 uwzględniające somatotyp osobnika [4, 7].
Wyniki badań krajowych wykazały występowanie różnic środowiskowych oraz regionalnych w rozwoju somatycznym dzieci i młodzieży [8].
Z uwagi na to najczęściej wykorzystywanymi standardami rozwojowymi,
umożliwiającymi wstępną analizę stanu rozwoju biologicznego danej
populacji, są normy populacyjne. W ocenie rozwoju morfologicznego
stosuje się kilka rodzajów norm rozwojowych, wśród których należy
wymienić: tablice liczbowe Pirqueta, siatki centylowe, morfogramy
i graficzną metodę oceny wieku rozwojowego oraz proporcji wagowowzrostowych. W praktycznej ocenie procesów wzrastania dzieci
i młodzieży najczęściej wykorzystywane są siatki centylowe [4].
2. Cel pracy
Celem pracy było opracowanie zakresów referencyjnych w postaci
siatek centylowych pięciu cech somatometrycznych dla chłopców
i dziewcząt wiejskich w wieku szkolnym z województwa podkarpackiego.
Materiał badawczy stanowią chłopcy i dziewczęta wiejskie w wieku
6-19 lat z województwa podkarpackiego. Pomiary antropometryczne
przeprowadzono w roku szkolnym 2004/05 na terenie siedmiu centralnie
położonych powiatów województwa: rzeszowskiego, kolbuszowskiego,
ropczycko-sędziszowskiego, strzyżowskiego, brzozowskiego, łańcuckiego
oraz przeworskiego. Badania uczniów wykonano w gabinetach higieny
szkolnej w szkołach o wszystkich profilach kształcenia. Grupy wieku
kalendarzowego z uwzględnieniem podziału na płeć utworzono stosując
system dziesiętny, a zatem odpowiedni wiek był średnią arytmetyczną
160
Normy rozwoju fizycznego dla chłopców i dziewcząt wiejskich z regionu Podkarpacia
górnej i dolnej granicy przedziału klasowego. Liczebność grupy badawczej
dobrano w sposób statystycznie reprezentatywny tak, aby w każdej klasie
wieku wynosiła co najmniej 3,5 % populacji generalnej. Pomiarami objęto
1 887 chłopców oraz 1 809 dziewcząt, a łączna liczba przebadanych
wynosi 3 696 osób. Liczebność grupy badawczej z wyszczególnieniem
podziału na wiek i płeć zawiera Tabela 1.
Tabela 1. Liczebność chłopców i dziewcząt wiejskich w badanych grupach wieku
Wiek [lata]
Chłopcy
Dziewczęta
6
109
104
7
114
108
8
119
113
9
122
116
10
125
120
11
130
128
12
137
138
13
145
144
14
149
143
15
151
142
16
147
137
17
146
138
18
147
138
19
146
140
Łącznie
1 887
1 809
W badaniach zastosowano dwie metody: pomiarową – opartą na
technice Martina [Martin, Saller 1957 za: [9]] oraz statystyczne [10].
W niniejszej pracy uwzględniono wyniki pomiarów pięciu cech
somatometrycznych tj. długość tułowia (sst-sy), długość kończyny górnej
(a-daIII), długość kończyny dolnej (B-sy), szerokość barków (a-a) oraz
szerokość bioder (ic-ic). Na podstawie średniej arytmetycznej oraz
odchylenia standardowego wskazanych parametrów morfologicznych
obliczono ich wielkości na poziomie: 3., 10., 25., 50., 75., 90. oraz 97.
centyla oddzielnie dla każdej badanej grupy wieku i płci. W obliczeniach
zastosowano wzór: C p  x U p  SD , gdzie Cp – wielkość cechy na
poziomie p-tego centyla, x – średnia arytmetyczna, SD – odchylenie standardowe, Up – wielkość zmiennej losowej U odczytana z tablicy kwantyli
161
Marta Nowak
rozkładu normalnego na poziomie odpowiedniego centyla [4, 7].Otrzymane
linie centylowe wygładzono z zastosowaniem wyrównywania matematycznego krzywych. Metoda ta wykorzystuje tzw. średnią ruchomą
– polega ona na obliczeniu poprawki dla określonego punktu z uwzględnieniem sąsiednich punktów [11]. W oparciu o otrzymane dane,
przedstawione w tabelach 2-11, skonstruowano siatki centylowe dla
badanych cech somatycznych. Na osi odciętych układu współrzędnych
zaznaczono grupy wieku, zaś na osi rzędnych – wielkości cechy.
Przebiegające linie centylowe wyznaczają odsetek dzieci znajdujący się
w każdej grupie wieku poniżej ich poziomu.
4. Analiza wyników
Otrzymane dane stały się podstawą do skonstruowania siatek centylowych pięciu przedstawionych parametrów dla populacji dzieci i młodzieży wiejskiej z województwa podkarpackiego. Tabele oraz siatki
centylowe dla podstawowych cech somatycznych – wysokości i masy ciała,
jak również dla siedmiu obwodów ciała, grubości trzech fałdów skórnotłuszczowych oraz wybranych wskaźników proporcji (w tym BMI) zostały
opublikowane w monografii Nowak [1].
Wielkości centylowe długości tułowia chłopców wiejskich przedstawiono
w tabeli 2, natomiast dziewcząt – w tabeli 3. Siatki centylowe wskazanego
parametru dla obu płci zilustrowano odpowiednio na rycinach 1 oraz 2.
U chłopców w wieku 6-9 lat linie centylowe długości tułowia przebiegają
raczej na wyrównanym poziomie. Przyrosty wielkości centyli w tym okresie są
niewielkie i wahają się w granicach od: 0,29 (6-7 r.ż. dla 3. centyla) do 1,41 cm
(8-9 r.ż. dla 97. centyla). W odcinku ontogenezy 9-15 lat u badanych
zaobserwowano najbardziej dynamiczny rozwój tej cechy, mniej dynamiczny
– pomiędzy 15-19 r.ż. W pierwszym wymienionym przedziale wieku
przyrosty międzyrocznikowe wykazują zmienność w zakresie wartości od:
1,13 (9-10 r.ż.) na poziomie 3. centyla do 2,56 cm (12-13 r.ż.) dla 75. centyla,
natomiast w drugim okresie od: 0,52 (18-19 r.ż. – 3. centyl) do 1,72 cm (15-16
r.ż. – 10. centyl).
Podobną tendencję w rozwoju długości tułowia stwierdzono u dziewcząt
w wieku 6-14 lat. Pomiędzy 6-9 r.ż. odnotowano niewielkie przyrosty roczne
tej cechy wahające się w granicach od: 0,45 (6-7 r.ż.) dla 3. centyla do 1,77 cm
(6-7 r.ż.) na poziomie 97. centyla, a zatem nieco większymi aniżeli
u chłopców. W okresie 9-14 lat u dziewcząt zaobserwowano przyśpieszenie
zjawiska wydłużania się tułowia, a wielkości przyrostów rocznych utrzymują
się w zakresie od: 1,05 (9-10 r.ż. – 3. centyl) do 2,52 cm (12-13 r.ż. – 3.
centyl). U dziewcząt w wieku 14-19 lat rozwój badanego parametru ulega
stabilizacji.
162
W okresie 6-8 oraz 15-19 lat linie centylowe długości tułowia na ogół
przebiegają na wyższym poziomie u chłopców w porównaniu z ich
rówieśnicami. Różnice o większych wartościach (w zakresie od: 0,53-5,34
cm) oraz wzrastające wraz z wiekiem badanych odnotowano w wycinku
ontogenezy 15-19 r.ż. W okresie 9-14 lat dziewczęta wykazują niewielką
przewagę nad chłopcami w zakresie wielkości centylowych długości
tułowia.
Tabela 2. Wartości centylowe długości tułowia (sst-sy) chłopców wiejskich [cm]
Wiek
[lata]
6
C3
31,91
C10
33,11
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
32,20
32,68
33,32
34,45
35,71
37,36
39,52
42,01
44,19
45,87
47,05
48,03
48,55
33,51
34,07
34,85
36,04
37,42
39,15
41,44
43,89
45,92
47,64
48,73
49,64
50,26
Chłopcy
Centyle – długość tułowia (sst-sy)
C25
C50
C75
C90
34,34
35,55
36,82
38,11
34,90
35,53
36,42
37,62
39,17
40,88
43,32
45,87
47,75
49,26
50,41
51,39
51,97
36,33
37,10
38,09
39,45
41,06
42,98
45,42
47,88
49,86
51,21
52,20
53,18
53,89
163
37,73
38,58
39,76
41,22
42,89
44,83
47,39
49,92
51,77
53,05
54,03
54,94
55,81
39,20
40,22
41,49
43,07
44,8
46,78
49,25
51,76
53,62
54,79
55,71
56,67
57,55
C97
39,48
40,62
41,69
43,10
44,90
46,69
48,81
51,18
53,59
55,37
56,50
57,46
58,36
59,27
Marta Nowak
Tabela 3. Wartości centylowe długości tułowia (sst-sy) dziewcząt wiejskich [cm]
Wiek
[lata]
Dziewczęta
Centyle – długość tułowia (sst-sy)
C25
C50
C75
C90
33,35
34,66
35,97
37,17
34,14
35,73
37,18
38,72
35,04
36,78
38,53
40,24
C3
30,98
31,43
31,94
C10
32,15
32,79
33,48
32,71
33,76
35,18
34,32
35,55
37,16
36,07
37,35
39,00
37,88
39,35
41,07
39,86
41,32
43,22
41,68
43,27
45,13
43,50
45,24
47,14
13
14
37,35
39,87
42,20
39,26
41,68
43,91
41,12
43,49
45,50
43,21
45,43
47,24
45,28
47,45
48,98
47,28
49,22
50,57
49,22
51,04
52,13
15
16
17
18
19
43,66
44,38
44,74
45,00
45,05
45,15
45,83
46,11
46,39
46,51
46,61
47,18
47,56
47,84
47,95
48,11
48,68
49,00
49,36
49,51
49,65
50,18
50,52
50,83
51,07
51,17
51,56
51,98
52,27
52,51
52,68
53,06
53,50
53,73
53,93
6
7
8
9
10
11
12
Rycina 1. Siatka centylowa długości tułowia (sst-sy) chłopców wiejskich [cm]
164
C97
38,34
40,11
41,84
Rycina 2. Siatka centylowa długości tułowia (sst-sy) dziewcząt wiejskich [cm]
Rozkłady centylowe długości kończyny górnej dla chłopców wiejskich
zawiera tabela 4, zaś dla dziewcząt – tabela 5. Na rycinach 3 oraz 4
przedstawiono siatki centylowe omawianej cechy morfologicznej
odpowiednio dla badanych obu płci. W serii chłopców w wieku 6-16 lat
zaobserwowano dynamiczny rozwój długości kończyny górnej.
Szczególnie w okresie 8-16 r.ż. przyrosty roczne wielkości centylowych tej
cechy wahają się w wąskim zakresie od: 2,03 (8-9 r.ż. – 3. centyl) do 3,23
cm (11-12 r.ż. – 97. centyl). W wycinku ontogenezy 16-19 lat długość
kończyny górnej u chłopców wykazuje stabilizację rozwojową. Świadczą
o tym małe wartości przyrostów międzyrocznikowych należące do
przedziału od: -0,09 do 0,85 cm na poziomie odpowiednich centyli.
W grupie dziewcząt w wieku 6-14 r.ż. stwierdzono zbliżone przyrosty
centyli długości kończyny górnej. W okresie 6-8 lat ich wielkości wahają
się w granicach od: 1,91 (7-8 r.ż.) dla 3. centyla do 2,27 cm (7-8 r.ż.) na
poziomie 97. centyla. W wycinku ontogenezy 8-14 lat przyrosty roczne
wykazują zmienność w zakresie od: 2,03 (8-9 i 9-10 r.ż. – odpowiednio
– 3. oraz 10. centyl) do 2,95 cm (9-10 r.ż. – 97. centyl). W grupie
dziewcząt w okresie 14-19 lat linie centylowe omawianej cechy przebiegają
na wyrównanym poziomie wskazującym na jej stabilizację.
Wielkości długości kończyny górnej obliczone dla poszczególnych
centyli we wszystkich grupach wieku są większe w serii chłopców na tle
dziewcząt. Na ogół różnice o mniejszych wartościach odnotowano
165
Marta Nowak
pomiędzy 6-14 r.ż. (0,50-3,42 cm), natomiast większe zaznaczają się
w przedziale wieku 15-19 lat (3,00-7,64 cm).
Wielkości centylowe długości kończyny dolnej dla chłopców
i dziewcząt wiejskich zamieszczono odpowiednio w tabelach 6 oraz 7, zaś
graficzny obraz krzywych zilustrowano na rycinach 5 i 6. Dynamika
rozwoju linii centylowych wskazanego parametru somatycznego kształtuje
się w bardzo zbliżony do linii długości kończyny górnej u obu płci, chociaż
przebiega na wyższym poziomie. Wśród chłopców w wieku 6-16 lat
przyrosty międzyrocznikowe długości kończyny dolnej wahają się
w granicach od: 1,89 (15-16 r.ż.) dla 97. centyla do 4,38 cm (7-8 r.ż.) na
poziomie tego samego centyla. W okresie 16-19 lat powyższa cecha ulega
stabilizacji rozwojowej.
W wycinku ontogenezy 6-13 r.ż. u dziewcząt zaobserwowano zjawisko
dynamicznego wydłużania się kończyny dolnej. W wymienionym
przedziale wieku przyrosty roczne wartości centylowych należą do zakresu
od: 2,49 (12-13 r.ż. – 10. centyl) do 4,09 cm (8-9 r.ż. – 97. centyl). Zatem
w serii dziewcząt już od 13 r.ż. do końca badanego okresu ontogenezy
stwierdzono tendencję do stabilizowania się rozwoju tego parametru.
Tabela 4. Wartości centylowe długości kończyny górnej (a-daIII) chłopców wiejskich [cm]
6
7
8
9
C3
47,49
48,96
50,81
52,84
Chłopcy
Centyle – długość kończyny górnej(a-daIII)
C10
C25
C50
C75
C90
49,04
50,59
52,18
53,75
55,28
50,64
52,34
54,12
55,84
57,62
52,47
54,20
56,10
57,98
59,85
54,55
56,42
58,34
60,37
62,41
10
11
12
13
14
15
16
17
18
55,13
57,57
60,31
63,13
65,97
68,89
71,58
72,42
72,54
56,90
59,51
62,19
65,07
68,03
71,03
73,58
74,43
74,57
58,76
61,38
64,13
67,11
70,12
73,25
75,59
76,39
76,51
60,83
63,58
66,45
69,44
72,58
75,59
77,80
78,60
78,63
62,88
65,76
68,75
71,90
75,10
77,84
80,01
80,79
80,78
64,93
67,93
71,05
74,26
77,41
80,18
82,02
82,79
82,74
67,18
70,08
73,31
76,45
79,64
82,28
84,00
84,61
84,52
19
72,79
74,78
76,72
78,67
80,70
82,67
84,50
Wiek
[lata]
166
C97
56,71
59,28
61,76
64,43
Tabela 5. Wartości centylowe długości kończyny górnej (a-daIII) dziewcząt wiejskich [cm]
6
7
C3
46,53
48,42
Dziewczęta
Centyle – długość kończyny górnej (a-daIII)
C10
C25
C50
C75
C90
48,07
49,64
51,36
53,08
54,65
50,01
51,60
53,39
55,13
56,70
C97
56,19
58,37
8
9
10
11
12
13
14
50,33
52,36
54,62
56,98
59,55
62,26
65,02
51,97
54,00
56,26
58,72
61,36
64,13
66,81
53,60
55,70
58,04
60,53
63,21
66,03
68,62
55,37
57,55
59,92
62,50
65,23
68,15
70,62
57,06
59,45
61,89
64,64
67,48
70,29
72,62
58,92
61,32
64,10
66,87
69,63
72,16
74,43
60,64
63,16
66,11
68,94
71,68
74,13
76,22
15
16
17
18
19
65,89
65,94
66,24
66,39
66,41
67,66
67,77
67,89
68,14
68,07
69,47
69,57
69,57
69,77
69,75
71,45
71,58
71,61
71,68
71,60
73,43
73,49
73,46
73,40
73,45
75,24
75,42
75,18
75,14
75,13
77,01
77,07
76,97
76,91
76,92
Wiek
[lata]
Rycina 3. Siatka centylowa długości kończyny górnej (a-daIII) chłopców wiejskich [cm]
167
Marta Nowak
Rycina 4. Siatka centylowa długości kończyny górnej (a-daIII) dziewcząt wiejskich [cm]
Tabela 6. Wartości centylowe długości kończyny dolnej (B-sy) chłopców wiejskich [cm]
6
7
8
C3
51,59
54,83
58,11
Chłopcy
Centyle – długość kończyny dolnej (B-sy)
C10
C25
C50
C75
C90
53,38
55,19
57,19
59,19
61,00
56,81
58,79
60,99
63,19
65,13
60,32
62,49
64,94
67,13
69,12
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
61,37
64,54
67,77
71,04
74,02
76,78
79,56
81,84
82,44
82,21
63,69
66,96
70,31
73,62
76,46
79,29
81,99
84,40
84,72
84,51
66,06
69,46
72,86
76,04
79,11
81,91
84,63
86,92
87,44
87,00
68,64
72,25
75,71
78,94
81,97
84,69
87,48
89,59
90,32
89,74
70,85
74,49
78,15
81,58
84,62
87,60
90,29
92,46
92,79
91,97
73,13
76,76
80,31
83,84
87,31
90,28
92,87
94,88
95,14
94,32
75,33
79,13
82,82
86,30
89,77
93,00
95,56
97,45
97,64
96,69
19
82,03
84,38
86,66
89,07
91,28
93,51
95,73
Wiek
[lata]
168
C97
62,79
67,03
71,41
Tabela 7. Wartości centylowe długości kończyny dolnej (B-sy) dziewcząt wiejskich [cm]
6
7
C3
51,57
55,11
Dziewczęta
Centyle – długość kończyny dolnej (B-sy)
C10
C25
C50
C75
C90
53,51
55,49
57,63
59,75
61,81
57,09
58,96
61,02
63,14
65,31
C97
63,75
67,27
8
9
10
11
12
13
14
58,77
62,25
65,67
69,24
72,77
75,45
75,98
60,76
64,32
67,85
71,45
75,02
77,51
78,22
62,66
66,34
69,83
73,51
77,08
79,83
80,52
64,67
68,49
72,23
75,86
79,29
82,06
82,89
66,86
70,83
74,57
78,21
81,75
84,59
85,47
68,88
72,97
76,75
80,35
84,04
87,13
87,91
71,03
75,13
79,01
82,72
86,38
89,53
90,55
15
16
17
18
19
76,30
76,65
76,73
76,74
76,82
78,47
78,87
79,03
79,01
79,00
80,81
81,13
81,17
81,09
81,20
83,20
83,44
83,51
83,58
83,63
85,94
86,09
86,02
86,11
86,06
88,34
88,35
88,27
88,39
88,26
90,61
90,57
90,55
90,63
90,44
Wiek
[lata]
Rycina 5. Siatka centylowa długości kończyny dolnej (B-sy) chłopców wiejskich [cm]
169
Marta Nowak
Rycina 6. Siatka centylowa długości kończyny dolnej (B-sy) dziewcząt wiejskich [cm]
Ponadto w okresie 6-13 lat odnotowano na ogół większe lub zbliżone
wartości centylowe długości kończyny dolnej wśród dziewcząt w porównaniu z chłopcami. Natomiast w wieku 14-19 r.ż. przewagę w tym zakresie
wykazują chłopcy. Szczególnie duże różnice dymorficzne zaobserwowano
w wycinku ontogenezy 15-19 lat, a ich wartości wahają się w granicach od:
3,26 (15 r.ż.) na poziomie 3. centyla do 7,09 cm (17 r.ż.) dla 97. centyla.
W tabeli 8 zaprezentowano wielkości centylowe szerokości barków dla
chłopców, natomiast w 9 – dla dziewcząt. Graficzne przedstawienie
krzywych centylowych tej cechy morfologicznej u obu płci zilustrowano
odpowiednio na rycinach 7 oraz 8. W odcinku ontogenezy 6-11 lat
w grupie chłopców wartości centyli szerokości barków nieznacznie
wzrastają wraz z wiekiem badanych. We wskazanym okresie wielkości
przyrostów rocznych omawianego parametru należą do zakresu od: 0,08
(6-7 r.ż. – 3. centyl) do 1,28 cm (10-11 r.ż. – 97. centyl). Największy skok
wzrastania szerokości barków zaobserwowano u chłopców w wieku 11-13
lat – wartości przyrostów międzyrocznikowych wahają się w granicach od:
1,79 (6-7 r.ż.) dla 3. centyla do 2,31 cm (12-13 r.ż.) na poziomie 75.
centyla. W wycinku ontogenezy 13-17 lat dynamika rozwoju tej cechy
zmniejsza się wraz z wiekiem, natomiast pomiędzy 17-19 r.ż. ulega
stabilizacji.
Podobnie przedstawia się dynamika rozwoju szerokości barków
u dziewcząt w okresie 6-11 lat, jak u chłopców. Duży skok wzrastania
170
omawianego parametru odnotowano w wieku 11-13 r.ż. (wielkości
przyrostów rocznych mieszczą się w zakresie od: 1,75 (12-13 r.ż. – 3.
centyl) do 2,34 cm (12-13 r.ż. – 97. centyl)), mniejszy w odcinku
ontogenezy 13-15 lat. W okresie 15-19 lat u dziewcząt linie centylowe
szerokości barków przebiegają na stałym poziomie wskazującym na
stabilizację rozwoju.
W całym badanym okresie u chłopców zaobserwowano na ogół większe
wartości szerokości barków lub wielkości różnic dymorficznych
wyrównują się. Mniejsze różnice odnotowano w wycinku ontogenezy 6-14
r.ż., natomiast w wieku 15-19 lat ich wartości znacznie wzrastają wraz
z wiekiem badanych w granicach od: 1,31 (15 r.ż.) na poziomie 3. centyla
do 5,12 cm (19 r.ż.) dla 97. centyla.
W tabelach 10 oraz 11 zestawiono rozkłady centylowe szerokości
bioder odpowiednio dla chłopców i dziewcząt wiejskich. Siatki centylowe
tego parametru morfologicznego dla obu płci przedstawiono na rycinach
9 oraz 10. U chłopców w wieku 6-16 lat wielkości centylowe szerokości
bioder wzrastają regularnie wraz z wiekiem badanych. Wartości przyrostów
rocznych wahają się w wąskim zakresie od: 0,47 (15-16 r.ż.) dla 97. centyla
do 1,16 cm (6-7 r.ż.) na poziomie 97. centyla. W okresie 16-19 lat
zaobserwowano stabilizację rozwoju badanej cechy.
Tabela 8. Wartości centylowe szerokości barków (a-a) chłopców wiejskich [cm]
Wiek
[lata]
Chłopcy
Centyle – szerokość barków (a-a)
C25
C50
C75
C90
24,83
25,53
26,29
26,98
25,22
26,09
27,04
27,90
6
7
C3
23,46
23,54
C10
24,14
24,41
8
9
10
11
12
13
14
15
16
23,84
24,21
24,75
25,76
27,55
29,74
31,40
32,83
34,19
24,75
25,16
25,80
26,80
28,69
30,88
32,54
33,98
35,31
25,63
26,17
26,80
27,85
29,96
32,09
33,71
35,17
36,43
26,64
27,24
27,91
29,07
31,20
33,36
35,09
36,48
37,69
27,74
28,41
29,14
30,29
32,38
34,69
36,38
37,77
38,98
28,70
29,45
30,29
31,48
33,60
35,89
37,68
39,03
40,24
29,58
30,46
31,41
32,69
34,87
37,05
38,79
40,22
41,36
17
18
19
35,31
35,93
36,29
36,42
36,99
37,36
37,47
38,11
38,45
38,75
39,34
39,64
39,94
40,49
40,83
41,19
41,67
41,92
42,27
42,75
42,99
171
C97
27,72
28,71
Marta Nowak
Tabela 9. Wartości centylowe szerokości barków (a-a) dziewcząt wiejskich [cm]
Wiek
[lata]
Dziewczęta
Centyle –szerokość barków (a-a)
C25
C50
C75
C90
24,67
25,50
26,33
27,09
25,06
25,94
26,75
27,51
25,41
26,25
27,09
27,85
6
7
8
C3
23,17
23,54
23,90
C10
23,91
24,29
24,65
9
10
11
12
13
14
24,23
24,81
25,82
27,60
29,35
30,75
25,06
25,63
26,56
28,57
30,25
31,73
25,83
26,42
27,32
29,40
31,21
32,68
26,67
27,28
28,15
30,30
32,38
33,73
27,50
28,08
28,98
31,20
33,45
34,78
28,34
28,92
29,77
32,03
34,45
35,73
29,11
29,68
30,62
32,84
35,18
36,66
15
16
17
18
19
31,52
31,91
32,17
32,27
32,27
32,46
32,87
33,06
33,13
33,15
33,42
33,76
34,03
34,07
34,05
34,47
34,78
34,97
35,03
35,03
35,52
35,81
35,93
36,09
36,01
36,48
36,76
36,89
37,03
36,96
37,42
37,75
37,86
37,94
37,87
Rycina 7. Siatka centylowa szerokości barków (a-a) chłopców wiejskich [cm]
172
C97
27,83
28,26
28,60
Rycina 8. Siatka centylowa szerokości barków (a-a) dziewcząt wiejskich [cm]
Tabela 10. Wartości centylowe szerokości bioder (ic-ic) chłopców wiejskich [cm]
Wiek
[lata]
6
7
8
C3
16,18
16,81
17,44
C10
17,02
17,73
18,44
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
18,11
18,85
19,63
20,44
21,29
22,16
23,13
23,97
24,46
24,65
24,84
19,16
19,90
20,68
21,46
22,27
23,18
24,12
24,94
25,37
25,53
25,74
Chłopcy
Centyle – szerokość bioder (ic-ic)
C25
C50
C75
17,85
18,76
19,59
18,61
19,59
20,58
19,38
20,46
21,57
20,17
20,97
21,76
22,55
23,36
24,21
25,06
25,85
26,19
26,37
26,57
21,34
22,24
23,05
23,76
24,51
25,33
26,17
26,84
27,16
27,32
27,52
173
22,51
23,43
24,20
24,98
25,74
26,48
27,19
27,86
28,13
28,32
28,40
C90
20,46
21,54
22,61
C97
21,32
22,48
23,54
23,60
24,52
25,34
26,10
26,83
27,56
28,19
28,78
29,01
29,16
29,21
24,59
25,55
26,42
27,20
27,90
28,59
29,18
29,65
29,90
30,02
30,00
Marta Nowak
Tabela 11. Wartości centylowe szerokości bioder (ic-ic) dziewcząt wiejskich [cm]
Wiek
[lata]
Dziewczęta
Centyle – szerokość bioder (ic-ic)
C25
C50
C75
17,81
18,61
19,38
18,48
19,38
20,21
19,22
20,21
21,11
6
7
8
C3
16,36
16,87
17,48
C10
17,09
17,69
18,35
9
10
11
12
13
14
18,17
18,89
19,68
20,53
21,42
22,29
19,12
19,90
20,74
21,61
22,48
23,31
20,04
20,91
21,78
22,65
23,49
24,27
21,11
22,03
22,94
23,83
24,65
25,44
15
16
17
18
19
23,05
23,56
23,78
23,93
24,08
24,02
24,52
24,71
24,93
24,99
24,98
25,39
25,62
25,83
25,90
26,05
26,41
26,64
26,79
26,89
C90
20,11
21,08
22,07
C97
20,85
21,92
23,01
22,09
23,08
24,05
24,96
25,82
26,52
23,08
24,09
25,07
26,02
26,85
27,59
24,10
25,17
26,19
27,14
28,01
28,69
27,10
27,47
27,69
27,81
27,88
28,17
28,61
28,76
28,79
28,78
29,27
29,66
29,80
29,79
29,67
Rycina 9. Siatka centylowa szerokości bioder (ic-ic) chłopców wiejskich [cm]
174
Rycina 10. Siatka centylowa szerokości bioder (ic-ic) dziewcząt wiejskich [cm]
W wycinku ontogenezy 6-15 r.ż. w serii dziewcząt stwierdzono zbliżone
przyrosty roczne wielkości centylowych szerokości bioder. Ich wartości
należą do wąskiego zakresu od: 0,51 (6-7 r.ż. – 3. centyl) do 1,09 cm (7-8
oraz 8-9 r.ż. – 97. centyl). W wieku 15-19 lat dynamika rozwoju linii
centylowych zmniejsza się wraz z wiekiem badanych dziewcząt, a zatem
badana cecha wykazuje tendencję do stabilizacji.
W okresach: 6-10 oraz 15-19 lat u chłopców stwierdzono na ogół
większe lub zbliżone wielkości centyli szerokości bioder na tle rówieśnic.
W wieku 11-14 r.ż. u dziewcząt zaobserwowano tendencję do występowania nieco większych wartości szerokości bioder na poziomie odpowiednich centyli w porównaniu z chłopcami.
5. Dyskusja
Parametry antropometryczne są istotnymi i obiektywnymi wskaźnikami
stosowanymi w ocenie stanu rozwoju fizycznego dzieci i młodzieży [12, 13].
Dane referencyjne umożliwiają monitorowanie rozwoju i są wykorzystywane
przez lekarzy pediatrów, pracowników służby zdrowia do diagnozowania m.in.
stanów niedożywienia, nadwagi, otyłości, niskorosłości czy zaburzeń
endokrynologicznych [14]. Wielkości wskaźników antropometrycznych są
zróżnicowane w określonych populacjach i mogą ulegać zmianom
w zależności od: przynależności rasowej i etnicznej, zachowań żywieniowych
czy trybu życia [12, 15].
175
Marta Nowak
Siatki centylowe są najważniejszym narzędziem stosowanym w ocenie
wzrastania dzieci i młodzieży, co ma duże znaczenie dla podjęcia
odpowiednich działań profilaktycznych [16]. Pierwszą siatkę centylową
skonstruował pod koniec XVIII w. hr. Philibert de Montbeillard [17]. Siatki
centylowe są graficzną metodą stosowaną do monitorowania poziomu rozwoju
osiąganego przez dziecko na tle prawidłowej populacji dzieci w tym samym
wieku i o tej samej płci. Z uwagi na statystyczną zmienność próbki
referencyjnej krzywe centylowe otrzymane na podstawie surowych danych są
nieregularne, dlatego powinny zostać wygładzone [13, 18]. P-ty centyl jest to
taka wartość cechy, która występuje u mniej niż p % osobników w określonej
grupie wieku i płci [4]. Siatki centylowe pokazują zarówno określone wymiary
danego dziecka, jak i tempo jego wzrastania czy wiek wystąpienia i wielkość
skoku pokwiatniowego. Tempo wzrastania może być wyrażone w jednostkach
pomiarowych, np. cm/rok, lub alternatywnie – w wartościach centylowych
w całym badanym okresie [17].
Badania nad regionalnym zróżnicowaniem rozwoju fizycznego
i motorycznego dzieci i młodzieży w Polsce mają bogatą tradycję [5]. Wiele
krajowych ośrodków antropologicznych utworzyło normy populacyjne dla
dzieci z różnych regionów i miast Polski: Poznania i Wielkopolski [7, 19†21],
Łodzi [2, 22, 23], Gdańska [24], Krakowa [25†27], kieleckiego [28, 29],
Warszawy [30], konińskiego [3], Rzeszowa i podkarpackiego [1, 31],
kujawsko-pomorskiego [32†34],bialskopodlaskiego i bialskiego [35, 36],
żywieckiego [37],lubuskiego [38] oraz Nowego Sącza [39]. Znane są również
normy ogólnopolskie [8, 40†45] skonstruowane na podstawie statystycznie
reprezentatywnej próbki dzieci i młodzieży zebranej z wszystkich województw
w kraju.
Ukazały się ogólnokrajowe normy rozwojowe, głównie wysokości, masy
ciała oraz BMI, dla populacji dzieci i młodzieży z innych państw: Wielkiej
Brytanii [17, 46], Francji [47, 48], Niemiec [49, 50], Białorusi [51], Iranu [15,
16], Indii [14, 52], Chin [53, 54], Brazylii [55, 56], USA [12, 57], Kanady [58],
czy Nowej Zelandii [13].
Liczne doniesienia wykazały zróżnicowanie środowiskowe rozwoju
fizycznego, zarówno w skali kraju, jak i w badaniach populacji lokalnych [5].
Z uwagi na to, wielkości badanych parametrów wysokościowych oraz
szerokościowych, oszacowane na poziomie poszczególnych centyli dla
chłopców i dziewcząt wiejskich z Podkarpacia, porównano z dostępnymi
aktualnymi danymi dla populacji dzieci i młodzieży z innych regionów kraju
– bialskiego [36] oraz nowosądeckiego [39]. W badanej serii zarówno
chłopców, jak i dziewcząt linie centylowe długości kończyny dolnej,
a zwłaszcza szerokości bioder, na ogół utrzymują się na niższym poziomie na
tle populacji dzieci i młodzieży wiejskiej z powiatu bialskiego [36]. Odmienne
dane otrzymano w wyniku zestawienia wielkości centyli szerokości barków
176
i bioder w badanej populacji z dziećmi nowosądeckimi [39]. Z wyjątkiem
97. centyla, u badanych obu płci z województwa podkarpackiego
stwierdzono większe wartości szerokości bioder dla pozostałych centyli. Na
ogół większą szerokość barków zarejestrowano w serii chłopców
i dziewcząt z Podkarpacia na poziomie: 3., 10., 25. i 50. centyla
(w zależności od grupy wieku), natomiast mniejszą dla: 75., 90. i 97.
centyla na tle dzieci z Nowego Sącza. Wykazane różnice w poziomie
rozwoju porównywanych populacji przemawiają za koniecznością
stosowania regionalnych norm rozwojowych [59].
Dynamika wzrastania przedstawionych w niniejszej pracy cech morfologicznych jest zgodna z ogólnie znanymi w auksologii prawidłowościami
rozwojowymi [7]. W serii wiejskiej z województwa podkarpackiego
w okresie przedpokwiatniowym (6-10 lub 11 r.ż. – w zależności od
omawianego parametru) odnotowano mało dynamiczny rozwój długości
tułowia i szerokości barków, natomiast przyśpieszenie stwierdzono
w odcinku ontogenezy: 10 lub 11-14 r.ż., natomiast stabilizację u chłopców
w okresie 17-19 lat, zaś u dziewcząt 14-19 lat.
Regularne przyrosty wielkości centylowych długości kończyny górnej
i dolnej oraz szerokości bioder wraz z wiekiem badanych zarejestrowano
wśród chłopców w wieku 6-16 r.ż., natomiast w grupie dziewcząt w okresie
6-13 lub 14 r.ż. Tendencję do stabilizacji rozwojowej wymienionych
parametrów zaobserwowano u chłopców w przedziale 16-19 lat, natomiast
u dziewcząt wcześniej od 13 lub 14 r.ż.
Z przeglądu literatury wynika, że różnice dymorficzne w zakresie cech
somatycznych najsilniej zaznaczają się w czasie pokwitania oraz w okresie
popokwitaniowym, najmniej w grupie młodszych dzieci – przed wejściem
w fazę dojrzewania [60†65]. Wielu autorów podkreśla, że wielkość zmian
dymorficznych jest uzależniona od wielkości miejsca zamieszkania –
największe różnice obserwuje się w dużych miastach, natomiast
najmniejsze w środowisku wiejskim. Powyższa prawidłowość wynika
z wolniejszego tempa rozwoju dzieci wiejskich w zakresie wymiarów ciała
i dojrzałości biologicznej oraz odmiennego sposobu spędzania wolnego
czasu przez dzieci pochodzące z różnych środowisk [65].
Rozwój długości tułowia w populacji wiejskiej z Podkarpacia
w zasadzie nie odbiega od danych innych autorów. W odcinkach
ontogenezy: 6-8 i 15-19 lat wartości centylowe długości tułowia utrzymują
się na wyższym poziomie w serii chłopców w porównaniu z dziewczętami.
Wzrastające wraz z wiekiem różnice dymorficzne w okresie 14-19 r.ż. mają
bogatą dokumentację w literaturze [66]. U dziewcząt w okresie 9-14 lat
stwierdzono słabo zaznaczającą się tendencję do występowania dłuższego
tułowia na tle rówieśników, na co wskazują rezultaty badań
przeprowadzonych w populacjach: miasta Poznania (10-13 r.ż.) [7], miasta
177
Marta Nowak
Rzeszowa (12-13 r.ż.) [67], trzebnickiej (9-13 lat) oraz lubińskiej (11-13 lat)
[68] czy dolnośląskiej (11-13 lat) [66].
W całym badanym okresie ontogenezy u chłopców wiejskich
z Podkarpacia odnotowano większe wartości długości kończyny górnej
obliczone na poziomie poszczególnych centyli w porównaniu
z dziewczętami. Najmniejsze różnice dymorficzne zaobserwowano
w wycinku ontogenezy 6-14 lat. W okresie 14-17 r.ż. różnice ulegają
zwiększeniu, natomiast 18-19 lat – względnej stabilizacji. Zgodność
z wyżej przedstawionymi danymi, wyrażającą się w występowaniu
dłuższego tułowia u chłopców aniżeli dziewcząt, wykazali również:
Burdukiewicz i in. [61, 62] w grupie dzieci z Lubina pomiędzy 7-14 r.ż.,
Radochońska [67] w populacji rzeszowskiej (6-18 lat) oraz Nowicki [69]
w badaniach longitudinalnych populacji z regionu bydgoskiego (7,5-19,5
r.ż.). Wzrastanie dymorfizmu wskazanej cechy metrycznej powyżej 14 r.ż.
odnotowali wszyscy wyżej cytowani autorzy.
W okresie 6-13 lat rozwój długości kończyny dolnej w zasadzie
przebiega na nieco wyższym lub zbliżonym poziomie w serii dziewcząt
z Podkarpacia na tle chłopców. Tendencję do występowania dłuższej
kończyny dolnej u dziewcząt odnotowano również w badaniach populacji:
dzieci wiejskich z Lubina w okresach: 7-8 i 10-12 lat [63], 7-12 lat [68],
w 7 i 12 r.ż. oraz 9-10 lat [62], miejskiej z Rzeszowa w 10 r.ż. i 12-13 lat
[67] i z regionu Bydgoszczy (7,5-8,5 lat) [69]. Niewielkie różnice
dymorficzne w zakresie wielkości tej cechy w okresie 6-15 lat wykazali
także Zaworski, Młyńska [70]. Powyższe zjawisko silniej zaznaczyło się
w seriach dzieci pochodzących z terenu: Trzebnicy w przedziałach
wiekowych: 9-12 lat [61], 9-12 i w 7 r.ż. [68], 7-13 lat [62], z miasta
Poznania 10-12 r.ż. [7] oraz z obszarów wiejskich Dolnego Śląska 11-13 lat
[66]. Występowanie większych różnic dymorficznych w zakresie długości
kończyny dolnej zaobserwowano w wieku 14-19 lat. Powyższe
spostrzeżenia znalazły potwierdzenie w materiałach zebranych przez
innych autorów [7, 69].
Wskazane zjawisko jest wynikiem stabilizacji cech wysokościowych
u dziewcząt ok. 15-16 r.ż. oraz ich dalszego wzrastania w grupie chłopców.
Względne wyhamowanie tempa rozwoju wymienionych parametrów w tej
ostatniej grupie ma miejsce w okresie 18-19 lat.
W przedziale wieku 6-13 r.ż. wielkości centylowe szerokości barków
u chłopców wiejskich z województwa podkarpackiego utrzymują się na
nieco wyższym lub zbliżonym poziomie w porównaniu z dziewczętami.
Wyrównywanie się różnic dymorficznych pomiędzy 10-13 r.ż. jest
spowodowane większym tempem wzrastaniatego parametru w serii
dziewcząt aniżeli chłopców. Podobnie kształtuje się szerokość barków
w populacji bydgoskiej [69]. W odcinku ontogenezy 14-19 lat w serii
178
z Podkarpacia obserwuje się wzrastanie różnic dymorficznych wraz
z wiekiem. Otrzymane wyniki są zgodne z doniesieniami innych autorów
[7, 67, 69].
Kształtowanie się wielkości szerokości bioder w populacji wiejskiej
z województwa podkarpackiego potwierdza ogólnie znane prawidłowości
rozwojowe. W okresach: 6-10 oraz 15-19 lat większe wartości centylowe
tej cechy stwierdzono u chłopców. Pomiędzy 11-14 r.ż. ich wielkości są
nieco większe u dziewcząt lub ulegają wyrównaniu u obu płci na skutek ich
szybszego wejścia w fazę pokwitania. Powyższe zjawisko jest zgodne
z wynikami badań innych autorów, lecz dotyczy ono szerszego przedziału
wiekowego, np. 10-15 lat [7], 10-14 lat [67], 12-15 lat [71] oraz 12,5-13,5
lat [69]. Przewagę chłopców nad dziewczętami w zakresie wartości tej
cechy w drugim wymienionym okresie w odnotowali również:
Radochońska [67] w wieku 16-18 r.ż. oraz Nowicki [69] w wycinku
ontogenezy 14,5-19,5 lat. Doniesienia Zaworskiego, Młyńskiej [70]
z badań dzieci z terenu Kaszub wskazują na słabo zaznaczający się
dymorfizm powyższego parametru w okresie od 6-15 r.ż., co znajduje
potwierdzenie w niniejszej pracy.
6. Wnioski
Siatki centylowe opracowane na podstawie statystycznie reprezentatywnej próby dla populacji chłopców i dziewcząt wiejskich z regionu
Podkarpacia umożliwiają ocenę wielkości przedstawionych parametrów
wysokościowych i szerokościowych ciała.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Nowak M., Dziecko wiejskie podkarpackie, The rural child of podkarpackie
province, Wyd. Uniwersytetu Rzeszowskiego, Rzeszów 2011
Malinowski A., Chlebna-Sokół D., (red.), Dziecko łódzkie: metody badań
i normy rozwoju biologicznego, Wyd. Ankal, Łódź 1998
Grabowska J., (red.), Dziecko konińskie: rozwój fizyczny dzieci i młodzieży
województwa konińskiego, Wyd. Uniwersytetu Łódzkiego, Łódź 1998
Malinowski A., Auksologia. Rozwój osobniczy człowieka w ujęciu
biomedycznym, Oficyna Wydawnicza Uniwersytetu Zielonogórskiego, Zielona
Góra 2009
Jaworski J., Środowiskowe i rodzinne uwarunkowania poziomu wybranych
koordynacyjnych zdolności motorycznych. Longitudinalne badania dzieci
wiejskich w wieku od 7 do 11 lat, Wyd. AWF, Kraków 2012
Jopkiewicz A., Przychodni A., Jopkiewicz A., Krzystanek K., Pozytywne
wskaźniki zdrowia dzieci i młodzieży kieleckiej, Wyd. Naukowe Instytutu
Technologii Eksploatacji – Państwowego Instytutu Badawczego, Radom
– Kielce 2011
179
Marta Nowak
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Cieślik J., Kaczmarek M., Kaliszewska-Drozdowska M. D., Dziecko
poznańskie’90: wzrastanie, dojrzewanie, normy i metody oceny rozwoju, Wyd.
Naukowe Bogucki, Poznań 1994
Kułaga Z., Różdżyńska R., Palczewska I., Grajda A., Gorzkowska B.,
Napieralska E., Litwin M. oraz Grupa Badaczy OLAF, Siatki centylowe
wysokości, masy ciała i wskaźnika masy ciała dzieci i młodzieży w Polsce
– wyniki badania OLAF, Standardy Medyczne/Pediatria 2010a; 7:690-700
Malinowski A., Bożiłow W., Podstawy antropometrii. Metody, techniki,
normy, PWN, Warszawa – Łódź 1997
Grzegorzewski P., Bobecka K., Dembińska A., Pusz J., Rachunek
prawdopodobieństwa i statystyka, Wydawnictwo Wyższej Szkoły Informatyki
Stosowanej i Zarządzania w Warszawie, Warszawa 2008
Wolański N., Metody kontroli i normy rozwoju dzieci i młodzieży, PZWL,
Warszawa 1975
Kuczmarsky R. J., Ogden C. L., Guo S. S., Grummer-Strawn L. M., Flegal K.
M., Mei Z., Wei R., Curtin L. R., Roche A. F., Johnson C. L., 2000 CDC
growth charts for United States: methods and development,Vital Health Stat
11. 2002; (246): 1-190
Ramsden L., Day A. S., Paediatric growth charts: How do we use them and
can we use them better?,j J. Paediatr. Child Health,2012; 48: 22-25
Khadilkar V., KhadilkarA., Growth charts: A diagnostic tool, Indian J.,
Endocrinol, Metab, 2011; 15 Suppl. 3: 166-171
Kelishadi R., Heidari-Beni M., Azizi-Soleiman F., Ardalan G., Khoshhali M.,
Heshmat R., Hosseini S. M., Reference curves of anthropometric indices in
two national studies conducted among Iranian children in 2003-2004 and
2009-2010, The Caspian study, J. Res. Med. Sci, 2014; 19: 709-14
Abtahi M., Doustmohammadian A., Abbdollahi M., Construction of National
Standards of Weight and Height and Growth Charts of Iranian
Children,A Review Article. Int. J. Prev. Med. 2011; 2(3): 122-126
Cole T. J., The development of growth references and growth charts. Ann.
Hum. Biol. 2012; 39 (5): 382-394
Flegal K. M., Cole T. J., Construction of LMS Parameters for the Centers
for Disease Control and Prevention 2000 Growth Charts, Natl. Health Stat.
Report. Nr 63, February 11, 2013
Malinowski A., (red.), Dziecko poznańskie. Normy i metody kontroli rozwoju
fizycznego, Wyd. UAM, Poznań 1976
Malinowski A., (red.), Dziecko wielkopolskie. Normy rozwoju fizycznego
dzieci i młodzieży z różnych środowisk Wielkopolski, Wyd. UAM, Poznań
1978
Krzyżaniak A., Stawińska-Witoszyńska B., Krzywińska-Wiewiórowska M.,
Gałęcki J. Sowińska A., Zdrowie poznańskich uczniów, Wydawnictwo
Miejskie, Poznań 2009
Nawarycz T., Ostrowska-Nawarycz L., Wskaźnik masy ciała u dzieci
i młodzieży łódzkiej w wieku szkolnym, Pol. Merk. Lek. 2007a; 23 (135): 264-270
Nawarycz T., Ostrowska-Nawarycz L., Otyłość brzuszna u dzieci i młodzieży
– doświadczenia łódzkie, Endokrynol. Otyłość. 2007b; 3 (1): 1-8
180
24. Rożnowski F., Dziecko pomorskie: normy rozwoju fizycznego dzieci
i młodzieży. Wyd. WSP, Słupsk 1984
25. Chrzanowska M., Gołąb S., Bocheńska Z., Panek S., Dziecko krakowskie:
poziom rozwoju biologicznego dzieci i młodzieży miasta Krakowa, Wyd.
Monograficzne AWF, Kraków 1988
26. Chrzanowska M., Gołąb S., Bocheńska Z., Panek S., Dziecko krakowskie:
poziom rozwoju biologicznego dzieci i młodzieży miasta Krakowa, Wyd.
Monograficzne AWF, Kraków 1992
27. Chrzanowska M., Gołąb S., Żarów R., Sobiecki J., Brudecki J., Dziecko
krakowskie 2000: poziom rozwoju biologicznego dzieci i młodzieży miasta
Krakowa, Gołąb S. Chrzanowska M. (red.), Wyd. AWF, Kraków 2002
28. Jopkiewicz A., Dziecko kieleckie: normy rozwoju biologicznego, Wyd.
Instytutu Technologii Eksploatacji, WSP, Kielce – Radom 1996
29. Jopkiewicz A., Dziecko kieleckie: normy rozwoju biologicznego, Wyd.
Instytutu Technologii Eksploatacji, WSP, Kielce – Radom 2000
30. Palczewska I., Niedźwiedzka Z., Siatki centylowe do oceny rozwoju
somatycznego dzieci i młodzieży, Instytut Matki i Dziecka 1999
31. Radochońska A., Perenc L., Aktualizacja norm do oceny rozwoju fizycznego
chłopców i dziewcząt z Rzeszowa w wieku od 3 do 18 lat, Prz. Nauk. Inst.
Wychow. Fiz. Z. 1999; 3-4: 7-21
32. Napierała M. P., Dziecko z regionu kujawsko-pomorskiego: rozwój fizyczny
i motoryczny dzieci z klas początkowych, Wyd. Uczelniane Akademii
Bydgoskiej, Bydgoszcz 2000
33. Napierała M., Siatki centylowe jako jednocechowe metody oceny rozwoju
somatycznego dzieci i młodzieży z województwa kujawsko-pomorskiego, Ann.
UMCS Sect. D. 2005; 60, Suppl. 16 (346): 48-51
34. Nowicki G., Wskaźniki rozwoju biologicznego dzieci i młodzieży regionu
kujawsko-pomorskiego, Wyd. Kujawsko-Pomorskiej Szkoły Wyższej,
Bydgoszcz 2006
35. Skład M., Popławska H., Dziecko wiejskie bialskopodlaskie, Wyd. ZWWF,
Biała Podlaska 2004
36. Górniak K., Popławska H., Wilczewski A., Lichota M., Dmitruk A., Hołub
W., Huk-Wieliczuk E., Czeczuk A., Kargulewicz B., Dziecko wiejskie
bialskie, Wyd. AWF w Warszawie, WWF w Białej Podlaskiej, Biała Podlaska
2010
37. Głąb H., Haduch E., Kaczanowski K., Mayer B., Niedźwiecka E., Schmager
J., Szczepanek A., Szostek K. Wronka I., Dziecko żywieckie, Kaczanowski K.
(red.), Wyd. Zakład Antropologii UJ, PiT, Kraków 2005
38. Malinowski A. (red.), Asienkiewicz R., Tatarczuk J., Stuła A., Wandycz A.,
Dziecko lubuskie, Oficyna Wydawnicza Uniwersytetu Zielonogórskiego,
Zielona Góra 2005
39. Sztafa K., Kożuch P., Adamowicz I., Sławecki K., Dziecko nowosądeckie
– normy rozwoju somatycznego i sprawności fizycznej dzieci oraz młodzieży
Nowego Sącza, Chrzanowska M. (red.). Wyd. Naukowe Państwowej Wyższej
Szkoły Zawodowej w Nowym Sączu, Nowy Sącz 2010
181
Marta Nowak
40. Kułaga Z., Litwin M., Tkaczyk M., Różdżyńska A., Barwicka K., Grajda A.,
Świąder A., Gurzkowska B., Napieralska E., Pan H., The height-, weight-,
and BMI-for-age of Polish school-aged children and adolescents relative to
international and local growth references, BMC Public Health. 2010b; 10:109
41. Kułaga Z., Litwin M., Tkaczyk M., Palczewska I., Zajączkowska M.,
Zwolińska D., Krynicki T., Wasilewska A., Moczulska A., Morawiec-Knysak
A., Barwicka K., Grajda A., Gurzkowska B., Napieralska E., Pan H., Polish
2010 growth references for school-aged children and adolescents, Eur. J.
Pediatr. 2011; 170: 599-609
42. Kułaga Z., Grajda A., Gurzkowska B., Góźdź M., Świąder A., RóżdżyńskaŚwiątkowska A., Litwin M., Polish 2012 growth references for preschool
children, Eur. J. Pediatr. 2013; 172: 753-761
43. Wojnarowska B., Palczewska I., Oblacińska A., Standardy rozwoju fizycznego
dzieci w wieku 0-5 lat. Siatki centylowe długości/wysokości i masy ciała,
wskaźnika masy ciała BMI i obwodu głowy, Med. WiekuRozwoj. 2012; 16 (3):
232-239
44. Jaworski M., Kułaga Z., Płudowski P., Grajda A., Gurzkowska B.,
Napieralska E., Świąder A., Pan H., Litwin M., Population-based centile
curves for triceps, subscapular, and abdominal skinfold thicknesses in Polish
children and adolescents – the OLAF study, Eur. J. Pediatr. 2012; 171: 1215-1221
45. Gurzkowska B., Kułaga Z., Litwin M., Grajda A., Świąder A., Kułaga K.,
Góźdź M., Wojtyło M., The relationship between selected socioeconomic
factors and basic anthropometric parameters of school-aged children and
adolescents in Poland, Eur. J. Pediatr. 2014; 173: 45-52
46. Cameron N., British growth charts for height and weight with
recommendations concerning their use in auxological assessment, Ann. Hum.
Biol. 2002; 29 (1): 1-10
47. Heude B., Kettaneh A., de Lauzon Guillain B., Lommez A., Borys J.-M.,
Ducimetie`re P., Charles M.-A., the Fleurbaix Laventie Ville Sante´ Group,
Growth curves of anthropometric indices in a general population of French
children and comparison with reference data, Eur. J. Clin. Nutr. 2006; 60:
1430-1436
48. Scherdel P., Botton J., Rolland-Cachera M.-F., Léger J., Pelé F., Yves Ancel
P., Simon C., Castetbon K., Salanave B., Thibault H., Lioret S., Péneau S.,
Gusto G., Charles M.-A., Heude B., Should the WHO Growth Charts Be Used
in France?, PLoS ONE 2015; 10 (3): e0120806. doi:10.1371/journal.
pone.0120806
49. Kromeyer-Hauschild K., Wabitsch M., Kunze D., Geller F., Geiß H.C., Hesse
V., von Hippel A., Jaeger U., Johnsen D., Korte W., Menner K., Müller G.,
Müller J.M., Niemann-Pilatus A., Remer T., Schaefer F., Wittchen H.-U.,
Zabransky S., Zellner K., Ziegler A., Hebebrand J., Perzentile für den Bodymass-Index für das Kindes- und Jugendalter unter Heranziehung
verschiedener deutscher Stichproben, Monatsschr. Kinderheilk. 2001; 149:
807-819
182
50. Schaffrath Rosario A., Schienkiewitz A., Neuhauser H., German height
references for children aged 0 to under 18 years compared to WHO and CDC
growth charts, Ann. Hum. Biol. 2011; 38(2): 121-130
51. Hurbo T., Secular changes in height, weight and chest circumference of 4-7
year old children from Minsk in the 20th century, Acta Med. Litu. 2008;
15 (4): 222-228
52. Kumar S., Kumar Bhalla A., Mukhopadhyay K., Narang A., Postnatal
percentile growth charts for Indian appriopriate for gestational age (AGA)
very low birth weight babies, Acta Paediatr. 2012; 101: 422-425
53. Hui L. L., Schooling C. M., Cowling B. J., Leung S. S. L., Lam T. H., Leung
G. M., Are universal standards for optimal infant growth appropriate?
Evidence from a Hong Kong Chinese birth kohort, Arch. Dis. Child. 2008;
93: 561-565
54. Zong X.-N., Li H., Construction of a New Growth References for China Based
on Urban Chinese Children: Comparison with the WHO Growth Standards,
PLoS ONE 2013; 8(3): e59569. doi:10.1371/journal.pone.0059569
55. Gigante D. P., Nazmi A., Lima R. C., Barros F. C., Victora C. G.,
Epidemiology of early and late growth in height, leg and trunk length: findings
from a birth cohort of Brazilian males, Eur. J. Clin. Nutr. 2009 ; 63: 375-381
56. Guedes D. P., Beltrão de Matos J. A., Lopes V. P., Ferreirinha J. E., Silva A.
J., Physical growth of schoolchildren from the Jequitinhonha Valley, Minas
Gerais, Brazil: Comparison with the CDC-2000 reference using the LMS
method, Ann. Hum. Biol. 2010; 37 (4): 574-584
57. Mei Z., Grummer-Strawn L. M., Comparison of Changes in Growth
Percentiles of US Children on CDC 2000 Growth Charts With Corresponding
Changes on WHO 2006 Growth Charts, Clin. Pediatr. 2011; 50 (5): 402-407
58. Lawrence S., Cummings E., Chanoine J. P., Metzger D., Palmert M., Sharma
A., Rodd C., Use of growth charts in Canada: A National Canadian
Paediatric Surveillance Program survey, Paediatr. Child Health. 2015; 20 (4):
1205-7088
59. Gelander L., Children’s growth: A health indicator and a diagnostic tool, Acta
Paediatr.2006; 95: 517-518
60. Henneberg M., Pezacka M., Stan rozwoju fizycznego ludności wsi Wielkie
Drogi w przedziale wieku 2-80 lat, Prz. Antrop. 1988; 54 (1-2): 49-58
61. Burdukiewicz A., Janusz A., Miałkowska J., Charakterystyka morfologiczna
dzieci i młodzieży wiejskiej z okolic Trzebnicy i Lubina, [W:] Janusz A.,
Ignasiak Z. (red.) Populacja dzieci wiejskich w badaniach
longitudinalnych.Cz. 1. Studia i Monografie (36) AWF/ Wrocław, 1993; 31-53
62. Burdukiewicz A., Janusz A., Pietraszewska J., Ogólna charakterystyka
morfologii ciała dzieci i młodzieży wiejskiej z okolic Trzebnicy i Lubina,
[W:] Janusz A., Burdukiewicz A. (red.) Populacja dzieci wiejskich
w badaniach longitudinalnych. Cz. 3. Studia i Monografie (51), AWF/
Wrocław, 1997; 17-42
63. Burdukiewicz A., Janusz A., Miałkowska J., Pietraszewska J., Dymorfizm
płciowy cech wydolności fizycznej dzieci i młodzieży wiejskiej,
183
Marta Nowak
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
[W:] Gąsiorowski A, Gurba J., Kozak-Zychman W. (red.) Człowiek wczoraj,
dziś, jutro. Wyd. UMCS, Lublin 1998; 81-85
Łuba R., Malinowski A., Stolarczyk H., Rozwój fizyczny dzieci łódzkich
i regionu łódzkiego w latach 1975-1976, [W:] Malinowski A., Łuczak B.,
Grabowska J. (red.) Antropologia a medycyna i promocja zdrowia. T. 2. Wyd.
UŁ, Łódź 1996; 245-257
Bukszyński W., Malinowski A., Próba określenia wpływu czynników
społecznych na nasilenie dymorfizmu płciowego u dzieci przedszkolnych
regionu gdańskiego gdyńskich, [W:] Malinowski A., Tatarczuk J.,
Asienkiewicz R. (red.) Ontogeneza i promocja zdrowia w aspekcie medycyny,
antropologii i wychowania fizycznego. Wyd. Uniwersytetu Zielonogórskiego,
Zielona Góra 2002; 98-102
Miałkowska J., Pietraszewska J., Powiązania cech somatycznych i zdolności
siłowych u dzieci wiejskich w okresie pokwitania, [W:] Jopkiewicz A. (red.)
Auksologia a promocja zdrowia. t.3, KTN, Kielce 2004; 105-112
Radochońska A., Zmiany w rozwoju somatycznym dzieci i młodzieży
z Rzeszowa w latach 1978-94, Prz. Nauk. Inst. Wychow. Fiz. Rzeszów 1998; 3
(2): 23-34
Burdukiewicz A., Janusz A., Miałkowska J., Zmiany z wiekiem cech
somatycznych u dzieci i młodzieży z regionu Trzebnicy i Lubina, [W:] Janusz
A., Ignasiak Z. (red.) Populacja dzieci wiejskich w badaniach longitudinalnych.
Cz. 2. Studia i Monografie (42), AWF/ Wrocław, 1994; 39-66
Nowicki G., Rozwój fizyczny dzieci i młodzieży w rodzinach wiejskich, Wyd.
KPSW, Bydgoszcz 2004
Zaworski B., Młyńska D., Zróżnicowanie płciowe budowy ciała dzieci
kaszubskich, [W:] Zagórski J., Popławska H., Skład M. (red.) Uwarunkowania
rozwoju dzieci i młodzieży wiejskiej. Monografia IMW, Lublin 2004; 254-265
Rzepka J., Przybyła E., Rozwój somatyczny dzieci i młodzieży w wieku 6-15 lat
szkół podstawowych wsi podbeskidzkich (Doniesienie wstępne), [W:]
Malinowski A., Łuczak B., Grabowska J. (red.) Antropologia a medycyna
i promocja zdrowia. T. 2, Wyd. Uniwersytetu Łódzkiego, Łódź 1996; 314-335
184
Normy rozwoju fizycznego dla chłopców i dziewcząt wiejskich
z regionu Podkarpacia
Wstęp Procesy wzrastania dzieci i młodzieży stanowią przedmiot zainteresowania badaczy
zjawisk rozwojowych. W ocenie rozwoju fizycznego stosowane są biologiczne układy
odniesienia – standardy rozwojowe. W praktyce duże znaczenie mają normy populacyjne, wśród
których wyróżnia się: normy środowiskowe – opracowane dla dzieci wielkomiejskich,
małomiejskich i wiejskich oraz regionalne – uwzględniające badanych z różnych regionów kraju.
Cel Celem było opracowanie zakresów referencyjnych w postaci siatek centylowych pięciu
parametrów somatometrycznych dla dzieci wiejskich z Podkarpacia.
Materiał i metody Materiał badawczy stanowią chłopcy i dziewczęta wiejskie w wieku 6-19 lat.
Badania przeprowadzono w roku szkolnym 2004/05 na terenie 7 centralnie położonych powiatów
województwapodkarpackiego. W każdej grupie wieku uwzględniono próbkę statystyczną
wynoszącą nie mniej niż 3,5 % populacji generalnej, a łączna liczba przebadanych wynosi 3696
osób – 1887 chłopców oraz 1809 dziewcząt. W badaniach zastosowano 2 metody: pomiarową
– opartą na technice Martina oraz statystyczne. Wykonano pomiary 5 cech somatometrycznych tj.
długości: tułowia, kończyny górnej i kończyny dolnej oraz szerokości barków i bioder. Obliczono
wartości wymienionych parametrów z uwzględnieniem podziału na wiek i płeć badanych na
poziomie: 3., 10., 25., 50., 75., 90. oraz 97. centyla z wykorzystaniem wzoru: C p  x U p  SD ,
gdzie Cp – wielkość cechy na poziomie p-tego centyla, x – średnia arytmetyczna, SD – odchylenie
standardowe, Up – wielkość zmiennej losowej U odczytana z tablicy kwantyli rozkładu normalnego na poziomie odpowiedniego centyla. Linie centylowe wygładzono z zastosowaniem
wyrównywania matematycznego krzywych.
Wyniki Otrzymane dane stały się podstawą do skonstruowania siatek centylowych 5 badanych
cech dla dzieci wiejskich z województwa podkarpackiego. Zakresy referencyjne oraz siatki
centylowe m.in. dla podstawowych parametrów somatometrycznych – wysokości i masy ciała
zostały opublikowane w monografii Nowak [1]. Wśród chłopców wiejskich z Podkarpacia
wielkości długości kończyny górnej i szerokości barków obliczone na poziomie poszczególnych
centyli są większe w badanych grupach wieku w porównaniu z serią rówieśnic. Natomiast
dziewczęta na ogół osiągają większe wartości centylowe: długości tułowia, długości kończyny
dolnej oraz szerokości bioder wyłącznie w okresie pokwitania na tle chłopców. Ponadto
u dziewcząt zaobserwowano wcześniejszą stabilizację rozwoju w zakresie wszystkich badanych
cech morfologicznych w porównaniu z rówieśnikami. Zróżnicowana specyfika rozwoju wynika
z przynależności badanych do grup płci. Kinetyka wzrastania omawianych parametrów jest
zgodna z ogólnie znanymi w auksologii prawidłowościami rozwojowymi.
Wnioski Siatki centylowe opracowane na podstawie statystycznie reprezentatywnej próby dla
populacji chłopców i dziewcząt wiejskich z regionu Podkarpacia umożliwiają ocenę wielkości
przedstawionych parametrów wysokościowych i szerokościowych ciała.
Standards of physical development for rural boys and girls from the
Subcarpatian region
Introduction Processes of growth in children and adolescents are in interest of researchers of the
developmental phenomena. Biological reference systems, growth standards, are used in the
assessment of physical development. In practice, the population standards are very important,
including environmental standards – prepared for urban, suburban and rural children and regional
ones – taking account of those from different regions of the country.
Aim The objective was to prepare the reference ranges in the form of percentile charts of five
somatometric parameters for rural children from the Subcarpathia.
Material and methods The research material are the rural boys and girls aged 6-19 years. The
survey was conducted in the school year 2004/05 in 7 centrally located districts of the
185
Marta Nowak
Subcarpathian voivodeship. The statistical sample of not less than 3.5% of the general population
was included in each age group, and the total number surveyed individuals is 3,696-1,887 boys
and 1,809 girls. Two methods were used in the study: the measuring one, based on Martin
techniques, and the statistical one. Five somatometric features, i.e. the lengths of the trunk, upper
extremity and lower extremity, and the widths of the shoulders and hips were measured. The
values of these parameters with the division into age and sex of the examined individuals on the
level of the 3rd, 10th, 25th, 50th, 75th, 90th and 97th percentile were calculated by using the
following formula: C p  x U p  SD , where Cp – the value of the feature on the level of p-th
percentile, x - the arithmetic mean, SD – the standard deviation, Up– the value of the random
variable U read from the array of the quantile normal distribution on the level of the appropriate
percentile. The percentile lines were smoothed by using the mathematical equalization of curves.
Results The obtained data were the basis for constructing the percentile charts of 5 surveyed
somatometric features for the children in the rural areas from the Subcarpathian voivodeship. The
reference ranges and the percentile charts, including the basic somatometric parameters – the
body height and weight, were published in the monograph Nowak [1]. The values of the upper
extremity length and the width of shoulders calculated on the level of particular percentiles in the
rural boys from the Subcarpathia are higher in the studied age groups in comparison with the
series of their peers. Whereas, the girls generally have larger percentile values of the length of the
trunk, the lower extremity length and the width of hips only at puberty in comparison with the
boys. Moreover, the earlier developmental stabilization of all the examined morphological
features in comparison with their peers was observed among the girls. The varied specificity
of growth stems from the membership of the surveyed persons to sex groups. The developmental
kinetics of the discussed parameters is consistent with the generally known developmental rules
in auxology.
Conclusions The percentile charts prepared on the basis of a statistically representative sample
of the population of the rural boys and girls from the Subcarpathian region allow to assess the size
of the lengthwise and width body dimensions.
186
Anna Brudniak-Drąg1
Zaburzenia integracji sensorycznej
u dzieci w wieku przedszkolnym
1. Wstęp
Integracją sensoryczna (SI), zmysłową, J. Ayers nazywa możliwość
rejestrowania świata zewnętrznego przez narządy zmysłów, ich przetwarzanie w ośrodkowym układzie nerwowym i wykorzystanie do celowego
działania [1]. Dzięki integracji sensorycznej każdy człowiek może
funkcjonować, utrzymywać równowagę ciała, odbierać bodźce ze
środowiska zewnętrznego. ntegracja czynności zmysłowo-ruchowych, jest
to takie porządkowanie wrażeń zmysłowych, aby mogły być wykorzystane
w celowym działaniu [2].
Integracja sensoryczna postrzega człowieka poprzez zmysły oraz
determinanty warunkujące jego prawidłowy rozwój psychoruchowy.
Odbieranie bodźców ze środowiska zewnętrznego i wewnętrznego
organizmu człowieka to zdolność zwana zmysłami. Prawidłowy odbiór
bodźców przez poszczególne zmysły, które współdziałają ze sobą, określa
poprawne przetwarzanie informacji sensorycznej – integrację zmysłową
[3]. Celem pracy jest zwrócenie uwagi na problem zaburzenia integracji
sensorycznej u jak najmłodszych dzieci. Im wcześniejsza obserwacja
dziecka, prowadząca do diagnozy zaburzenia tym szybsza i skuteczniejsza
terapia SI.
2. Przetwarzanie bodźców sensorycznych
Bodźce płynące ze środowiska zewnętrznego są odbierane przez
podstawowe zmysły, jakimi są zmysł smaku, węchu, wzroku, słuchu oraz
dotyku, ale SI podkreśla znaczenie zmysłów, które znajdują się wewnątrz
człowieka i mają istotny wpływ na całą organizację funkcjonalną. Mowa
o zmysłach interoceptywnym, przedsionkowym i proprioceptywnym [3].
Zmysły dostarczają informacji zarówno o fizycznej kondycji ciała jak
i o otoczeniu wokół człowieka. Dane pochodzą z receptorów zmysłów.
Mózg nieustannie organizuje wiadomości – lokalizując je, rozpoznając,
segregując i integrując. Gdy wiadomości płyną w należytej organizacji,
mózg może użyć ich do formułowania percepcji, planowania ruchu,
1
[email protected], Akademia Ignatianum w Krakowie, Koło Naukowe Studentów Resocialis
187
Anna Brudniak-Drąg
napięcia mięśniowego, postawy, emocji, mowy, uczenia się (pisania,
czytania) i wielu innych [4]. Z biegiem czasu i wraz z rozwojem dziecka
rozwija się zdolność do organizacji wrażeń sensorycznych. Kształtuje
się koncentracja na doznaniach sensorycznych, właściwa rejestracja
i przetwarzanie. Rozwija się integracja sensoryczna, która prowadzi do
koordynacji ruchów ciała oraz organizacji zachowań. Bezbłędna integracja
sensoryczna jest fundamentem do prawidłowego rozwoju ruchowego,
uczenia się i zachowania. Koordynacja ruchowa, planowanie ruchu,
percepcja słuchowa, czy wzrokowa: mowa, czytanie, pisanie, liczenie, te
skomplikowane procesy zależne są od procesów integracyjnych
dokonujących się w ośrodkowym układzie nerwowym [5]. Początek
procesów integracyjnych zaczyna się w pniu mózgu, gdzie dokonuje się
organizacja wrażeń. Wówczas, po przejściu pnia mózgu, może dokonywać
się bardziej szczegółowe opracowywanie wrażeń sensorycznych w korze
mózgowej, bowiem mózg funkcjonuje jako całość2 [6]. Na poprawność
procesów korowych, takich jak np. percepcja wzrokowa, zdolność do czytania, pisania, mają wpływ procesy integracyjne, dokonujące się w ośrodkach podkorowych i na odwrót, na zasadzie sprzężenia zwrotnego [4].
2.1. Zmysły
Zmysły są podstawowym narzędziem człowieka do eksplorowania
świata oraz do zdobywania doświadczeń związanych z właściwościami
obiektów. Prawidłowe funkcjonowanie zmysłów jest podstawą rozwoju
dziecka. Jakiekolwiek zakłócenie na tym etapie rozwoju powoduje
zaburzenie w rozwoju poznawczym, emocjonalnym, motorycznym czy
społecznym [7].
Najwcześniej dojrzewającym zmysłem u człowieka jest zmysł dotyku,
następnie proprioceptywny i przedsionkowy. Stanowią one podstawę, która
wraz z rozwojem i integracją odruchów stanowi podstawę rozwoju dziecka
[8]. Zmysł dotyku ma szczególne znaczenie dla właściwego rozwoju
fizycznego, emocjonalnego i psychicznego człowieka. Poprzez dotyk
dziecko poznaje siebie oraz otaczający go świat (uścisk, głaskanie,
muśnięcie, szarpanie, ból, ciepło, zimno, przytulanie). Znajdujący się
w uchu wewnętrznym zmysł przedsionkowy, dojrzewający już w okresie
płodowym, dostarcza wiele doświadczeń sensorycznych niezbędnych do
rozwoju pozostałych zmysłów. Odpowiada za utrzymanie równowagi,
informuje o położeniu ciała w przestrzeni, pozwala na sprawne poruszanie
się, odnalezienie właściwej pozycji ciała oraz integruje wrażenia płynące
z innych układów zmysłów. Ze zmysłem dotyku i przedsionkowym
2
Integracja sensoryczna to funkcjonowanie, czynność ośrodkowego układu nerwowego
188
Zaburzenia integracji sensorycznej u dzieci w wieku przedszkolnym
związany jest zmysł proprioceptywny (zmysł pozycji, mięśniowy),
odpowiadający za czucie głębokie [3]. Dzięki temu zmysłowi człowiek
posiada niezbędne informacje dotyczące schematu własnego ciała,
poprawnie porusza się krok za krokiem. [3]. By organizm przeżył, są mu
potrzebne informacje, płynące z organów wewnętrznych np. poczucie
głodu, łaknienia, emocji, tętna, dostarczane przez zmysł interoceptywny
[5]. Równie ważnymi zmysłami dla człowieka są smak, węch, wzrok
i słuch. Bardzo szybko, bo już w trzecim trymestrze ciąży, rozwija się
smak. Dostarcza małemu człowiekowi wiele przyjemnych doznań i stanowi
ważny element rozwoju emocjonalnego. Zmysłem węchu człowiek
posługuje się nieświadomie, wpływa on na poczucie równowagi emocjonalnej i poczucie bezpieczeństwa. Najbardziej złożonym systemem
zmysłowym człowieka jest wzrok. Zdolność widzenia wpływa na pozytywny rozwój psychiki człowieka, nieodzownie związana z procesem
uczenia się, orientację w przestrzeni [3]. Umiejętność selekcji, różnorodność postrzegania, adaptacja, fiksacja, konwergencja, akomodacja, odruch
chwytny oczu, orientacja w kierunku góra-dół, to mechanizmy istotne dla
percepcji wzrokowej, uwarunkowane współpracą gałek ocznych z układem
przedsionkowym [5]. Ostatnim ze zmysłów jest słuch, determinujący
prawidłowy rozwój umysłu, pozwalający na komunikację werbalną.
Już w życiu wewnątrzłonowym reagują na bodźce oraz współpracują ze
sobą, osiągając pewien stopień integracji zmysły: dotyku (eksterocepcja),
równowagi (układ przedsionkowy), czucia głębokiego (propriocepcja).
Kolejne etapy w rozwoju współdziałania narządów zmysłów wyróżnić
można po narodzinach dziecka. Etap I obejmuje okres noworodkowy
i pierwsze miesiące życia. Można w nim wyróżnić: typowe odruchy
bezwarunkowe, stopniowy rozwój pracy mięśni przeciw sile grawitacji
(praca antygrawitacyjna), który przejawia się zmianą ułożenia ciała
(postawy), początek współpracy mięśni poruszających gałkami ocznymi,
dzięki pozytywnym doznaniom, płynącym z układu dotykowego
i równowagi, podczas zabiegów pielęgnacyjnych i karmienia rozwija się
więź uczuciowa z matką. Zmysły dotyku, propriocepcji i równowagi coraz
lepiej współpracują ze sobą [2].
Zmiana odruchów pierwotnych w coraz bardziej złożone reakcje
i wykształcanie się ruchów dowolnych to etap drugi. Układ czucia
powierzchownego (dotykowy, propriocepcja) i narząd równowagi
współpracują jeszcze ściślej [2]. Na etapie III następuje dalszy rozwój
celowej i dowolnej aktywności ruchowej, rozwój koordynacji wzrokoworuchowej i percepcji wzrokowej, współdziałania zmysłu słuchu i wzroku ze
współpracującymi już ze sobą zmysłami dotyku, równowagi i czucia
głębokiego. U dziecka zaczyna rozwijać się mowa oraz bardziej
skomplikowane umiejętności ruchowe, takie jak: obroty, pełzanie,
189
Anna Brudniak-Drąg
raczkowanie, stanie czy chodzenie. Jest to możliwe dzięki wyhamowaniu
odruchów bezwarunkowych i rozwojowi tak zwanych reakcji prostowania
i równowagi, co osiąga się wraz z dojrzewaniem ośrodkowego układu
nerwowego [3]. Etap IV rozwija się do końca okresu przedszkolnego.
Następuje wytworzenie podstawowej integracji układów zmysłów, której
wynikiem końcowym powinno być osiągnięcie: zdolności do koncentracji,
zdolności do organizacji wszelkich zamiarów, działań i własnych myśli,
poczucia własnej wartości, opanowania, pewności siebie, zdolności do
nauki, abstrakcyjnego myślenia i rozumowania, dominacji jednej strony
ciała i półkuli mózgu, przyswojenia odpowiednich, obowiązujących
w danej kulturze wzorców zachowania [4]. Należy podkreślić, że przejście
przez kolejne etapy rozwoju integracji jest warunkiem prawidłowego
rozwoju funkcji wymienionych jako wynik końcowy.
3. Zaburzenia integracji sensorycznej
Zaburzenia integracji sensorycznej – dysfunkcję ośrodkowego układu
nerwowego, można zaobserwować już u noworodka, w pierwszych
dziesięciu dniach jego życia. W zależności od zaburzonych funkcji danego
zmysłu zależne będą objawy dysfunkcji, dlatego rozróżniono kilka
rodzajów zaburzenia przetwarzania sensorycznego:
 zaburzenia modulacji sensorycznej: nadreaktywność, podreaktywność;
 dzieci poszukujące wrażeń sensorycznych;
 zaburzenia dyskryminacji sensorycznej;
 zaburzenia motoryczne o podłożu sensorycznym: zaburzenia posturalne, dyspraksja rozwojowa [4].
Pierwszą grupą zaburzeń, modulacji sensorycznej, stanowią dzieci,
które są nadreaktywne, podreaktywne lub poszukujące wrażeń
sensorycznych. Dzieci nadreaktywne mają problemy ze słuchaniem,
obserwowaniem, zapamiętywaniem co zaburza proces uczenia się. Unikają
bliskości, dotyku, wszelkich zabrudzeń, aktywności ruchowej. W zabawach
statycznych czują się bezpiecznie. Często mają chorobę lokomocyjną.
Dziecko odbierane jest jako „sztywne” i „leniwe”. Dzieci broniąc się przed
nadmierną ilością bodźców wzrokowych czy słuchowych zasłaniają oczy
lub uszy, są bardziej wrażliwe na zapachy i smaki [3]. Często są rozdrażnione, wycofane w wyniku dotknięcia, rozproszone lub przerażone,
zalęknione nową zabawą [6].
Przeciwieństwem nadreaktywności jest podreaktywność. Dzieci z tym
zaburzeniem reagują na bodźce z niewystarczającą intensywnością.
Dziecko aby zareagować na bodziec potrzebuje jego dużej liczby. Jest
spokojne, bierne, wycofane, często znudzone, nie podtrzymuje zainteresowania zabawą, nie domaga się uwagi czy towarzystwa innych, ale poddaje
190
się innym, nie potrafi przewidzieć niebezpieczeństwa. Aktywnie
uczestniczy w zabawach siłowych takich jak przeciąganie, noszenie. Dzieci
te mają często problem w nawiązaniu relacji społecznych, problemy
emocjonalne czy niskie poczucie własnej wartości. Ignorują bodźce
słuchowe, wzrokowe, powonienia i smaku [3].
Dzieci wpadające na innych, mało delikatne, bardzo ruchliwe,
energiczne, kręcące się w kółko, wokół własnej osi lub na karuzeli, lubiące
huśtawki to dzieci poszukujące wrażeń sensorycznych. Uwielbiają bodźce
wzrokowe, poszukują bodźców zapachowych (wszystko wąchają),
smakowych, a bodźce dźwiękowe im nie przeszkadzają – lubią dziwne
dźwięki [4].
Nieumiejętność rozróżnienia bodźców (dziecko nie wie w którą część
ciała zostało dotknięte) jest objawem zaburzenia dyskryminacji
sensorycznej. Dzieci z tymi zaburzeniami są niezdarne, nie radzą sobie
z precyzyjnymi czynnościami, nie potrafią rozpoznać przedmiotu tylko za
pomocą dotyku, nie są w stanie rozpoznać stopnia bólu czy temperatury
ciała. Po zabawach obrotowych często są słabo zorientowane w przestrzeni,
słabo kontrolują pozycje ciała i mięśni. Słabo lub wcale nie różnicują
bodźców wzrokowych, smakowych czy słuchowych [3].
Zaburzenia posturalne i dyspraksja rozwojowa stanowią trzecią grupę
zaburzeń motorycznych o podłożu sensorycznym. Nieprawidłowości
w zakresie wzorców ruchu, równowagi czy koordynacji obustronnej
zaliczamy do zaburzeń posturalnych. Dzieci te są słabe, zmęczone,
niezgrabne, nie są w stanie dostosować siły do potrzeb, mają obniżone
napięcie mięśniowe, nie potrafią skoordynować ruchów obu rąk
równocześnie, mają problemy z używaniem ręki – nogi czy oka po
przeciwnej stronie ciała. Aby uzyskać optymalny poziom funkcjonowania
potrzebują dużo ruchu [4].
Dzieci, które mają trudności z planowaniem nowych zadań, z zabawami
konstrukcyjnymi, lub zabawami z instrukcją i czynnościami angażującymi
małą motorykę przejawiają rozwojowe zaburzenie koordynacji i celowości
działań – dyspraksję rozwojową [3].
3.1. Przyczyny zaburzeń integracji sensorycznej
Procesy integracji sensorycznej rozwijają się od życia prenatalnego do
koło 7-8 roku życia dziecka. Są wynikiem źle funkcjonującego układu
nerwowego, który niewłaściwie odbiera i organizuje bodźce sensoryczne
w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, w konsekwencji nieprawidłowo na nie reaguje. Dysfunkcje integracji sensorycznej nie wynikają
z uszkodzenia narządów zmysłu, lecz z powikłań powstałych na różnych
etapach rozwoju płodu/dziecka i dotyczą nieprawidłowości w zakresie
191
Anna Brudniak-Drąg
przetwarzana bodźców sensorycznych w obrębie systemów czuciowego,
przedsionkowego, słuchowego, wzrokowego, węchowego i smakowego.
Jednymi z odpowiedzialnych za dysfunkcję integracji sensorycznej mogą
być powikłania związane z:
 okresem prenatalnym i przebytymi infekcjami przez kobietę,
przyjmowanie używek, powikłania w ciąży (zagrożenie poronieniem
– związane z leżeniem, nadciśnienie tętnicze, toksoplazmoza,
niekontrolowana cukrzyca, stres, urazy mechaniczne);
 okresem okołoporodowym, powikłaniami okołoporodowymi,
przedwczesnym lub po terminie, wywoływanym porodem, cesarskim
cieciem, niedotlenieniem itp.);
 okresem kolejnych faz życia dziecka np. opóźnieniem w rozwoju
psychoruchowym, uwarunkowaniami genetycznymi, ciężkimi
chorobami związanymi z unieruchomieniem dziecka [9].
Należy pamiętać, że w rozwoju dziecka ruch, odbiór i przetwarzanie
bodźców zmysłowych jest ze sobą ściśle powiązane i wzajemnie na siebie
oddziaływają. Własna aktywność, różnorodne działania uczą dziecko
rozumienia otoczenia. Dlatego dodatkowym czynnikiem, wpływającym na
zaburzenie SI jest niewielka ilość ruchu dziecka, statyczny tryb życia,
wyręczanie dziecka przez osoby dorosłe w najprostszych czynnościach
samoobsługowych [4]. Dziecko prowadzące taki tryb życia będzie miało
w przyszłości problemy z koordynacją ruchów, utrzymaniem równowagi
i postawy ciała, sprawnością motoryki małej i dużej, odczuwaniem czy
interpretacją własnego schematu ciała [10].
4. Zaburzona integracja sensoryczna u czterolatków – badania
własne
Przedmiotem badań uczyniono zaburzenia integracji sensorycznej
w grupie czterolatków. Głównym celem przeprowadzonych badań było
uzyskanie informacji czy w danej grupie wiekowej są dzieci, u których
może występować zaburzona integracja sensoryczna. Jakie obszary SI są
najczęściej zaburzone. Jaką wiedzę na temat SI posiadają nauczyciele. Czy
rodzice i nauczyciele znają charakterystyczne zachowania wskazujące na
SI. Jedną z intencji prowadzenia badań dotyczących SI było zwrócenie
uwagi na jak najwcześniejsze podjecie działań, które zmierzałby do
minimalizacji tych zaburzeń u dziecka. Badania zostały przeprowadzone
w listopadzie 2014 r. w Publicznym Punkcie Przedszkolnym „Bajeczna
Kraina” w Krakowie. W badaniach zastosowano metodę sondażu diagnostycznego – ankietę. Skorzystano z istniejącego już narzędzia badawczego, kwestionariusza ankiety SI stworzonego przez Wojciecha
Kozłowskiego [11]. Kwestionariusz ankiety zawierał 8 obszarów zaburzeń:
192
dotyk, równowaga i ruch (podreaktywność, nadreaktywność), koordynacja,
napięcie mięśni, słuch, wzrok, węch, uwaga i zachowanie. W każdym
obszarze wymieniono po 10 charakterystycznych zachowań, które mogłyby
wskazywać na możliwość występowania SI. Kwestionariusz ankiety
zawierał pytania zamknięte. Zadaniem rodzica lub nauczycieli było
zaznaczenie pytań, gdzie odpowiedz potwierdzała prawdziwość zdania.
W tabeli nr 1 przedstawiono skalę według której sprawdzano kwestionariusze ankiet. Dla zmysłów: dotyku, równowagi i ruchu (podreaktywność), napięcia mięśni, słuchu oraz uwagi i zachowania norma
wynosiła od 0 do 2. W pozostałych obszarach zmysłu: koordynacji, wzroku
i węchu norma wynosiła od 0 do 3. Wyjątek stanowił obszar równowagi
i ruchu – nadreaktywność, gdzie norma wynosiła 0. Norma dla danego
obszaru to maksimum 2 lub 3 potwierdzające odpowiedzi na zadane
pytanie. Jeżeli u badanego dziecka, w minimum pięciu obszarach została
przekroczona norma, może to wskazywać na możliwość wystąpienia
zaburzeń przetwarzania sensorycznego.
Tabela 1. Skala kwestionariusza ankiety SI W. Kozłowskiego
Skala
Dotyk
Równowaga i ruch:
podreaktywność
Równowaga i ruch:
nadreaktywność
Koordynacja
Napięcie mięśni
Słuch
Wzrok
Węch
Uwaga i zachowanie
Norma
0-2
Ryzyko
3-10
0-2
3-7
0
1-6
0-3
0-2
0-2
0-3
0-3
0-2
4-10
3-10
3-10
4-10
4-10
3-10
Źródło: W. Kozłowski, Kwestionariusz SI, http://www.si-poznan.pl/kwestionariusz_SI.html%20%20test%20dla%20rodzic%C3%B3w (24.10.2014)
Badaniami objęto pięćdziesiąt czterolatków (27 chłopców i 23
dziewczynki) uczęszczających do przedszkola oraz ich rodziców i dwie
nauczycielki – wychowawczynie grupy. Nauczycielki, prowadziły własną
obserwację podczas zajęć edukacyjnych, zabaw zorganizowanych czy
swobodnych. Rodzicom przedstawiono ten sam kwestionariusz ankiety.
Dotyk
W obszarze zmysłu dotyku 24 rodziców, zaznaczyło 3 lub więcej
potwierdzających pytania odpowiedzi. Zauważyli, że ich dziecko przesadnie
zwraca uwagę na ból, unika aktywności związanych z brudzeniem rąk, nie lubi
193
Anna Brudniak-Drąg
niespodziewanego dotyku, preferuje pewne ubrania – często narzeka na metki
lub drapiące ubrania. Pozostała część rodziców, (26 osób), twierdząco
odpowiedziała na 1 lub 2 zadane pytania i wskazała na szczególną łaskotliwość
dzieci (9 rodziców), poszukiwanie dotyku (6 rodziców), brudzenie się podczas
różnych aktywności (7 rodziców), nie zwracanie uwagi na drobne skaleczenia
czy siniaki (4 rodziców).
Z obserwacji nauczycielek wynika, że aż 16 dzieci może mieć
zaburzony obszar zmysłu dotyku. Większość dzieci zarówno mieszczących
się w normie jaki i poza nią skarżyła się na metki lub drapiące ubrania.
Spośród wyłonionej 16 osobowej grupy dzieci, 12 miało problemy ze
szczególną łaskotliwością, bardzo lubiło dotyk lub unikało dotyku innych,
unikało aktywności z brudzeniem rąk lub lubiło aktywności związane
z brudzeniem rąk. U czterech chłopców dodatkowo zaobserwowano
poszukiwanie agresywnego kontaktu np. poprzez uderzanie głową
w ścianę, w inny przedmiot lub nadmierne prowokowanie bójek.
Widoczna jest różnica w obserwacjach dokonanych przez rodzica
i nauczyciela.
Tabela 2. Zaburzenia w obszarze zmysłu dotyku zaobserwowane przez rodzica i nauczyciela
Norma=0-2
3-5
6-8
Liczba dzieci
obserwowanych przez
rodziców
26
19
7
Liczba dzieci
obserwowanych przez
nauczycielki
34
12
4
Równowaga i ruch
W obszarze ruchu i równowagi (tabela nr 3) 36% (18) rodziców uważa,
że ich dziecko uwielbiało szybki ruch, lubiło ruch który samo inicjowało,
lubiło kręcić się na karuzeli czy krześle obrotowym, wokół własnej osi,
często huśtało się na krześle. Pozostali rodzice – 64%, wskazali na
trudności w nauce jazdy na rowerze – 14% (7), słabą równowagę dziecka
– 10% (5), podpieranie głowy podczas rysowania – 12% (6), unikanie
szybkiego ruchu – 6% (3),unikanie huśtania – 10% (5), unikanie wspinania
się – 8% (4), wskazali lęk wysokości – 16% (8).
Podczas monitorowania nauczycielki dostrzegły u 24% (12)
czterolatków problemy w tym obszarze. Dzieci te nie podejmowały
aktywności fizycznych, nie lubiły huśtania się, wspinania, szybkiego ruchu
z innymi dziećmi, inicjowały swój ruch, często się przewracały lub
wpadały na inne dzieci, podczas rysowania lub posiłków podpierały głowę.
U 76% (38) przedszkolaków zaobserwowano pojedyncze zaburzenia.
194
Niektóre dzieci miały ulubioną formę ruchu np. huśtanie – 54% (27),
kręcenie się na karuzeli – 36% (18), zbieganie z górki – 18% (9) czy
wspinanie się – 6% (3).
Tabela 3. Zaburzenia w obszarze ruchu i równowagi zaobserwowane przez rodziców
i nauczycieli
Liczba dzieci
obserwowanych przez
rodziców
Norma
podreaktywności=0-2
3-5
6-8
Norma
nadreaktywności=0
1-8
Liczba dzieci
obserwowanych przez
nauczycielki
32
38
13
4
8
3
49
49
1
1
Koordynacja
Znaczna część rodziców – 32% (16), zaobserwowała, że dziecko ma
problemy z manipulacją, nie trzyma kartki podczas rysowania, źle trzyma
ołówek lub kredki, ma trudności z zapinaniem guzików czy ubieraniem
butów na rzepy, nie rozróżnia prawego i lewego buta, ma trudności
w łapaniu piłki lub nauki nowych czynności. Pozostali rodzice, 68% (34)
dostrzegli, że ich dziecko podczas rysowania wyjeżdża poza linię – 14%
(7), brzydko maluje kredkami – 18% (9). Z zapinaniem guzików nie radzi
sobie 12% (6) czterolatków, a z ubieraniem butów 10% (5) czterolatków.
Obserwacje nauczycielek pokrywają się ze spostrzeżeniami rodziców.
Tabela 4. Zaburzenia w obszarze koordynacji zaobserwowane przez rodziców i nauczycielki
Norma=0-3
4-6
7-8
Liczba dzieci
obserwowanych przez
rodziców
34
11
5
Liczba dzieci
obserwowanych przez
nauczycielki
34
11
5
Napięcie mięśni
Zbyt mocne lub słabe ściskanie np. ołówka, skażenie się na ból dłoni,
szybką męczliwość, wypadanie z rąk kredek, trudności z podnoszeniem
przedmiotów czy nieprawidłowe siedzenie u swojego dziecka dostrzegło
34% (17) rodziców. Inni rodzice – 66% (33), zwrócili uwagę na pewną
195
Anna Brudniak-Drąg
niezgrabność ruchową – 4% (2), siedzący tryb życia dziecka – 6% (3),
rozluźnienie i słabą postawę ciała – 8% (4), unikanie zabaw ruchowych –
4% (2), zbyt mocne ściskanie ołówka – 16% (8), zbyt słabe trzymanie
ołówka – 10% (5).
Problemy z napięciem mięśni nauczycielki dostrzegły u 38% (19)
przedszkolaków. Najczęstszym problemem było zbyt słabe lub zbyt mocne
trzymanie ołówka, co wpływało na ból i szybką męczliwość dłoni.
Zaobserwowano również problemy z podnoszeniem przedmiotów oraz
dostosowaniem siły chwytu podczas podnoszenia. Postawa ciała podczas
stania i siedzenia była kolejnym problemem u czterolatków z grupy ryzyka.
Inne czterolatki nie miały problemów – 52% (26) lub powijały się
pojedyncze problemy z obszaru napięcia mięśni – 10% (5).
Tabela 5. Zaburzenia z obszaru napięcia mięśni zaobserwowane przez rodziców i nauczycielki
Norma = 0-2
3-5
6-8
Liczba dzieci
obserwowanych przez
rodziców
33
14
3
Liczba dzieci
obserwowanych przez
nauczycielki
31
15
3
Słuch
Najczęściej zauważanym problemem w obszarze słuchu dziecka przez
rodziców było powtarzanie przez nich poleceń. U 16% (8) dzieci rodzice
zaobserwowali irytację lub lęk w miejscach hałaśliwych, zatykanie uszu
przez dziecko, mruczenie lub śpiewanie podczas wykonywania czynności,
powtórzenia polecenia, wrażliwość na dźwięki. Dziwnymi dźwiękami
interesowało się 24% (12) czterolatków. Myliło podobne dźwięki
w słowach 10% (5) czterolatków.
Z obserwacji nauczycielek wynika, że 16% (8) przedszkolaków ma
problemy z wykonywaniem poleceń, nie rozumie ich, fiksuje się na jednym
dźwięku i powtarza go lub zatyka uszy by go nie słyszeć, nie może się
skupić w miejscach głośnych, jest pobudzone lub zalęknione w miejscach
hałaśliwych. Kolejnym problemem było mylenie lub zamienianie
podobnych dźwięków w słowach -14% (7), unikanie zabawek wydających
dźwięki – 6% (3), a 34% (17) przedszkolaków lubiło słuchać dźwięków
a następnie powtarzać je.
196
Tabela 6. Zaburzenia w obszarze słuchu zaobserwowane przez rodziców i nauczycielki
Norma = 0-2
3-5
6-8
Liczba dzieci
obserwowanych przez
rodziców
42
7
1
Liczba dzieci
obserwowanych przez
nauczycielki
42
6
2
Wzrok
W obszarze wzroku prawie wszyscy rodzice dostrzegli, że ich dzieci
mrużą oczy podczas słonecznego dnia, wolą światło rozproszone. Aż 16%
(8) miało problemy z zasłanianiem oczu i ograniczaniem pola widzenia
podczas zabaw, z różnicowaniem kształtów, skupieniem wzroku na danym
przedmiocie, rysując odwracało kształty, często mrugało. Krótki okres
fiksacji zauważono u 24% (12) czterolatków, z trudnością śledziło
przedmioty 6% (3) dzieci, było bardzo pobudzone gdy miało do czynienia
z wieloma bodźcami wzrokowymi 8% (4) przedszkolaków.
Podobne spostrzeżenia, jak rodzice, miały nauczycielki. Spośród pięćdziesięcioosobowej grupy czterolatków u 8 zaobserwowano liczne zaburzenia w obszarze wzroku. U pozostałej części grupy zaobserwowano od
1 do 3 zaburzeń w tym obszarze. Najczęściej były to zaburzenia związane
ze skupieniem uwagi, odwracaniem liter czy niechęcią zasłaniania oczu
podczas zabawy.
Tabela 7. Zaburzenia w obszarze wzroku zaobserwowane przez rodziców i nauczycielki
Liczba dzieci
obserwowanych przez
rodziców
42
Liczba dzieci
obserwowanych przez
nauczycielki
42
4-6
6
6
7-8
2
2
Norma = 0-3
Węch
Zdaniem 32% (16) rodziców ich dziecko było wrażliwe na zapachy,
często zatykało nos, nie jadło pokarmów bez wcześniejszego wąchania,
nadwrażliwe na zapach perfum czy środków czystości, miało łatwy odruch
wymiotny na wiele zapachów i preferowało pokarmy o łagodnym smaku.
U 16% (8) zaobserwowano wąchanie przedmiotów nie przeznaczonych do
jedzenia, u 4% (2) ignorowanie nawet bardzo nieprzyjemnych zapachów,
197
Anna Brudniak-Drąg
a 12% (6) czterolatków lubiło spożywać pokarmy o intensywnym zapachu
przypraw.
W przedszkolu nauczycielki zaobserwowały podobne zachowania
u czterolatków. Aż 30% (15) dzieci było nadwrażliwe na pewne zapachy,
wąchało pokarmy przed posiłkiem, było nadwrażliwe na zapachy perfum czy
środków higienicznych, preferowało pokarmy o łagodnym smaku. Pozostała
część dzieci była np. nadwrażliwa na zapachy – 4% (2), miało odruch
wymiotny czując pewne zapachy – 8% (4), ignorowało nieprzyjemne zapachy
10% (5), lubiło wąchać przedmioty – 20% (10), lubiło doprawione potrawy
14% (7) przedszkolaków.
Tabela 8. Zaburzenia w obszarze węchu zaobserwowane przez rodziców i nauczycielki
Norma = 0-3
4-6
7-8
Liczba dzieci
obserwowanych przez
rodziców
34
13
3
Liczba dzieci
obserwowanych przez
nauczycielki
35
12
3
Uwaga i zachowanie
W obszarze uwagi i zachowania 28% (14) rodziców zaobserwowało
u dziecka nerwowość, pobudzenie, impulsywność, problemy z organizacją
zadań i ich wykonywaniem, niespokojność wtedy kiedy trzeba się skupić,
szybkie i łatwe pobudzenie przez dźwięki czy światło. U 10% (5) dzieci
zauważono ciągły ruch i brak uwagi i skupienia. Labilność emocjonalną
dostrzeżono u 4% (2) czterolatków, problemy ze skupieniem uwagi miało
12% (6) dzieci, a z impulsywnością 16% (8) przedszkolaków.
Podczas zajęć w przedszkolu nauczycielki zaobserwowały u 32% (16)
nerwowość, impulsywność, pobudzenie, problemy z wykonywaniem zadań
i ich organizacją, szybkie rozpraszanie się. Znaczna część grupy 66% (33)
bardzo lubiła ruch (podskoki, biegi). U 12% zaobserwowano krótki czas
skupienia uwagi, a u 14% (7) niespokojność wtedy kiedy trzeba być cicho.
Tabela 9. Zaburzenia w obszarze uwagi i zachowania zaobserwowane przez rodziców
i nauczycielki
Norma = 0- 2
3-5
6-8
Liczba dzieci
obserwowanych przez
rodziców
36
9
5
198
Liczba dzieci
obserwowanych przez
nauczycielki
34
10
6
Ośmioosobowa (16%) grupa rodziców, zaobserwowała u swojego
dziecka trudności we wszystkich obszarach zachowań. Czterech (8%)
rodziców uważało, że ich dziecko może mieć trudności w sześciu z ośmiu
obszarów. W pięciu z ośmiu obszarów zaburzenia zaobserwowało 6% (3)
rodziców, w czterech z ośmiu obszarów 14% (7), a w trzech z ośmiu 12%
(6) rodziców. Prócz zaburzeń w obszarach dotyku, równowagi I ruchu,
koordynacji i napięcia mięśni zauważali trudności w skupieniu uwagi
i w zachowaniu oraz w słuchaniu. Największym problemem okazała się
nerwowość dziecka, pobudzenie i impulsywność, brak momentu skupienia
uwagi, szybkie rozpraszanie się, niespokojność dziecka wtedy kiedy trzeba
być cicho. W obszarze słuchu dzieci miały największe trudności
w rozumieniu poleceń, nie lubiły głośnych dźwięków, myliły dźwięki,
zatykały uszy słysząc niektóre dźwięki.
5. Wnioski
Dziewięcioro (18%) rodziców spostrzegło u swojego dziecka trudności
w dwóch obszarach. Troje rodziców zauważyło bardzo krótki czas fiksacji
wzrokowej – skupienia wzroku na przedmiocie, nadwrażliwość na światło,
częsty ból głowy, czy trudności w śledzeniu poruszającego się przedmiotu.
Drugim obszarem, gdzie ich dziecko miało problemy to uwaga
I zachowanie (brak skupienia uwagi na zadaniu, szybko sie rozprasza).
Czworo rodziców uważało, że ich dziecko jest nadwrażliwe na zapachy,
często zatyka nos mówiąc że coś nieprzyjemnie pachnie. Preferowało
jedzenie zmielone, zmiksowane o lepkiej konsystencji, nie doprawione,
najlepiej bezwonne. Dwoje rodziców zauważyło trudności w sferze dotyku
i wzroku. Dziecko aby coś rozpoznać musiało widzieć przedmiot, miało
problemy z różnicowaniem kształtów, mrużyło oczy podczas słonecznego
dnia, unikało aktywności związanych z brudzeniem, nie lubiło eksploracji
dotykowej obiektów, przeszkadzały mu metki lub skarżyło się na drapiące
ubrania.
Spośród pięćdziesięcioosobowej grupy rodziców trzynaścioro (26%)
zauważyło trudności w jednym z obszarów. Dwanaścioro rodziców
zaobserwowało, że ich dziecko było szczególnie łaskotliwe, lubiło szybki
ruch, huśtanie, kręcenie się wokół własnej osi, bało się wysokości. Jeden
z rodziców uważał że jego dziecko musi wszystko wąchać. Obserwacje
rodziców pokrywały się ze spostrzeżeniami nauczycielek.
199
Anna Brudniak-Drąg
Wykres 1. Zaburzona ilość obszarów w badanej grupie czterolatków
W badanej grupie zaobserwowano pewne zachowania u czterolatków, które
wskazywałby na możliwość wystąpienia SI. Zarówno rodzice jak
i nauczyciele bardzo dokładnie opisali obszary zmysłów oraz odbiegające
od normy zachowania dzieci. Grupę ryzyka stanowiły czterolatki u których
zaobserwowano zaburzenia w co najmniej pięciu obszarach zmysłów.
Niektóre ze spostrzeżeń nauczycieli rodziców były niepokojące i mogły
wskazywać na trudności, które mogły być wskaźnikiem do podjęcia
diagnozy SI.
Interesującym wydaje się fakt, że dzieci u których zaobserwowano
zachowania, w więcej niż pięciu obszarach, mogące wskazywać na
możliwość występowania SI, były wcześniakami, dziećmi z „trudnych
porodów” lub urodzone przez cesarskie cięcie. Oznacza to, że mogą mieć
deficyty w pewnych obszarach przetwarzania sensorycznego, które należy
poprzez odpowiednią terapię, stymulowanie niwelować. Deficyty czy
zaburzenia nie znikną wraz z rozwojem dziecka, wręcz przeciwnie, będą
się pogłębiać. Dziecko będzie odnosiło mniejsze sukcesy w nauce, lub
będzie miało trudności w nauce czytania, pisania czy kontaktach społecznych.
Po obserwacji dzieci przez terapeutę SI, u siedmiorga zostały
zdiagnozowane zaburzenia integracji sensorycznej: u trójki dzieci
zdiagnozowano nadwrażliwość, u dwójki podwrażliwość, u pozostałej dwójki
dyspraksję rozwojową i posturalną, a u trzech pewne deficyty w przetwarzaniu
bodźców sensorycznych. U czwórki dzieci nie zdiagnozowano zaburzeń ani
deficytów SI, zasugerowano wizytę u psychologa. Terapeuta objął terapią
indywidualną zdiagnozowane dzieci.
200
W przedszkolu podjęto działania mające na celu pomoc w usprawnieniu
terapii. Dzieci z zaburzeniami SI objęto szczególna uwagą, w czasie zabaw
wprowadzono, wskazane przez terapeutę, zestawy ćwiczeń. Miejsce
w szatni, przy stole dostosowano do ich możliwości oraz wymagań
wskazanych przez terapeutę. W ramach zapobiegania I usprawniania,
wprowadzono również program zabaw, ćwiczeń i gier stymulujących różne
zmysły wszystkich dzieci. Zabawy i ćwiczenia miały na celu dostarczyć
dzieciom, kontrolowanej ilości bodźców sensorycznych, wywołujących
w konsekwencji poprawę integracji bodźców docierających do dziecka
z otoczenia oraz z jego ciała. Stosowanie odpowiednich zestawów ćwiczeń
eliminuje, wyhamowuje lub ogranicza niepożądane bodźce. Takie
wielotorowe ale jednolite współdziałania, podjęte przez terapeutę podczas
terapii, nauczycieli w przedszkolu oraz rodziców domu mogą sprawić że
dziecko z zaburzeniami SI zacznie odnosić sukcesy w coraz większej ilości
różnych zadań. Wpłynie to na podniesienie własnej samooceny, dziecko
chętniej będzie uczestniczyć w nowych zabawach. To z kolei wpłynie na
inne postrzeganie dziecka przez otoczenie i grupę rówieśniczą oraz jego
relacje z innymi dziećmi.
Badania wskazują, że aż 15% polskich dzieci ma problem z integracja
sensoryczną [12]. Zarówno rodzice jak i nauczyciele nie powinni
bagatelizować problemu zaburzeń przetwarzania sensorycznego, który nie
zniknie wraz z czasem dorastania dziecka, muszą podjąć współpracę,
i wspólnie dążyć do niwelowania występujących dysfunkcji czy zaburzeń.
Można je tylko skorygować pod okiem terapeuty, uczęszczając na terapię
integracji sensorycznej, która działa na ośrodkowy układ nerwowy
i rozwija prawidłowy odbiór różnorodnych bodźców.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Maas V. W., Integracja sensoryczna a neuronauka- od narodzin do starości,
Fundacja Innowacaja i Wyższa Szkoła Społeczno – Ekonomiczna, Warszawa
2007, pp. 32
Borkowska M., Wagh K., Integracja sensoryczna na co dzień, PZWL,
Warszawa 2013, pp. 15
Kohut D., Integracja sensoryczna, [w:] Dziecko o specjalnych potrzebach
w kręgu interdyscyplinarnej terapii, D. Kohut (red.), Impuls, Kraków 2013,
pp.33-51
Przyrowski Z., Integracja sensoryczna. Wybrane wskaźniki zaburzeń,
reEdukacja – internetowy serwis pedagogiczny,
http://www.reedukacja.pl/default.aspx?action=view&item=22 [21.11.2014]
Eliot L., Co tam się dzieje?, Media Rodzina, Poznań 2010, pp. 203-210,
203-217, 218, 121-124
Przyrowski Z., Integracja sensoryczna. Wprowadzenie do teorii, diagnozy
i terapii, Empis, Warszawa 2012, pp.49-51
201
Anna Brudniak-Drąg
Cichosz-Sadowska J., Zrozumieć dziecko z zaburzeniami integracji
sensorycznej, Sztuka leczenia 1-2, pp. 25
8. Maas V. W., Uczenie się przez zmysły. Wprowadzenie do teorii integracji
sensorycznej, WSiP, Warszawa 1998, pp. 53
9. Emmons Godwin P., Anderson McKendry L., Dzieci z zaburzeniem integracji
sensorycznej, K.E. Liber, Warszawa 2007, pp. 29-39
10. Jakie mogą być przyczyny zaburzeń integracji sensorycznej, Simba,
Wspomaganie Rozwoju Dziecko i Młodzieży, http://www.simbaterapia.pl/jakie-mog-by-przyczyny-zaburze-integracji-sensorycznej
(25.11.2014)
11. Kozłowski W., Kwestionariusz SI, w: http://www.sipoznan.pl/kwestionariusz_SI.html – test dla rodziców (27.10.2014)
12. Polskie Towarzystwo Integracji Sensorycznej,
http://www.integracjasensoryczna.org.pl (18.11.2014)
7.
Prócz determinantów fizycznych, widocznych u dziecka mogą pojawić się te niewidoczne, które
warunkują jego prawidłowy rozwój psychoruchowy. Mowa o integracji sensorycznej.
Zrozumienie integracji sensorycznej pozwala na identyfikację problemów rozwojowych
pojawiających się u dziecka. Celem artykułu jest zwrócenie uwagi na problem zaburzeń integracji
sensorycznej oraz współpracy rodziców, nauczycieli i lekarzy, specjalistów, terapeutów. Im
wcześniejsze rozpoznanie problemów, deficytów pojawiających się u dziecka tym wcześniejsza
interwencja, terapia, która ma na celu niwelowanie, zapobieganie dalszym zaburzeniom lub
odnaleźć sposób na przezwyciężenie danych trudności. Już w wieku przedszkolnym nauczyciele
czy rodzice, rzadziej pediatrzy, zwracają uwagę i zgłaszają pewne pojawiające się problemy
w zachowaniu dziecka. Częstą reakcją jednej ze stron jest tłumaczenie, racjonalizowanie
nieodpowiednich zachowań dziecka lub zbywanie, uspokajanie, że takie zdarzenia mogą mieć
miejsce z racji charakteru lub wieku rozwojowego dziecka. W jednym z krakowskich przedszkoli
prowadzono dwutorową (przez rodziców oraz nauczycieli) obserwację czterolatków. Badania
wykazały, że u kilkorga czterolatków zaobserwowano poważne problemy wskazujące na
zaburzenie przetwarzania sensorycznego. Dzieci te trafiły do terapeuty integracji sensorycznej,
który zdiagnozował różne rodzaje zaburzeń przetwarzania sensorycznego. Drugą grupą były
czterolatki, u których również zauważono pewne zachowania wskazujące na problemy
z integracją sensoryczną, wobec nich zastosowano terapie zapobiegawczą. W przedszkolu
wprowadzono specjalny program ćwiczeń, mający na celu stymulowanie i pobudzanie zmysłów
wszystkich dzieci. Współpraca rodziców oraz nauczycieli, wymiana doświadczeń, przemyśleń
oraz pomysłów na pracę z dzieckiem przyniosły pozytywne efekty w postaci poprawy
funkcjonowania dziecka w domu i w grupie.
202
Disruptions of sensory integration with kids at preschool age
Except physical determinants, seen in child, there can also be those not seen, which determine his
right psychomotor development. We‟re talking about sensory integration. Understanding
of sensory integration allows identifying development problems manifesting in child. Point of this
article is to focus attention on sensory integration problems and on cooperation of parents,
teachers, doctors, specialists and therapists. The sooner the recognition of problems, deficits
appearing in child, the sooner we can intervene, begin therapy which goal is to eliminate and
prevent further disruptions or to find a way to overcome said difficulties. Already at preschool age
of a child, teachers or parents, mostly pediatricians, notice and report some problems that appear
in child‟s behavior. Most common reaction of one of the sides is explaining, rationalizing of
wrong behaviors or disposing, reassuring that those kinds of actions can come from specific
character Or from development age of a child. In one of Kraków preschools there was conducted
a double track (by teachers and parents) observation of four year olds. Research has shown, that
with few of said four year olds there were serious problems observed, pointing at disruption of
sensory processing. Those kids got a sensory integration therapist who diagnosed different types
of disruptions of sensory processing. Second group was four year olds, in which also some
problems with sensory integration were noticed and preventive therapy was applied. Said
preschool implemented special program of exercises that goal is to stimulate and induce senses
of all children. Cooperation of parents and teachers, exchange of experiences, thoughts and ideas
for working with children brought positive effects such as increase in child‟s functioning at home
and in group.
203
Danuta Smoląg1
Aktywność w środowisku wodnym
jako element wspomagania rozwoju
psychomotorycznego niemowląt i dzieci
w wieku poniemowlęcym
1. Wstęp
1.1. Wprowadzenie
Ruch stanowi podstawę rozwoju człowieka od momentu jego poczęcia.
Stymuluje rozwój Centralnego Układu Nerwowego, toruje procesy uczenia
się, zapamiętywania, zdolności psychospołeczne oraz adaptacyjne.
Wszystkie wyżej wymienione cechy stanowią potencjał, jaki dziecko
będzie wykorzystywało w swoim dalszym, dorosłym życiu. Prawidłowy
rozwój młodego organizmu wpływa na zmniejszanie barier w przystosowaniu człowieka do mikro-, mezo- i makrośrodowiska. Praktyczne
połączenie wiedzy z zakresu psychologii, pedagogiki, neurofizjologii
i anatomii daje możliwości wykorzystania naturalnego ruchu i aktywności
fizycznej do organizowania pracy mózgu. Środowisko wodne stwarza
bardzo dobre warunki do stymulacji układu przedsionkowego, który jest
odpowiedzialny za ruchy antygrawitacyjne, równowagę, orientację
przestrzenną oraz usprawnianie koordynacji oko-ruchowej. Jego atutem jest
działanie bodźców fizykalnych (temperatura, ciśnienie, …) w połączeniu ze
wzmożoną propriocepcją. Pływanie i aktywność w wodzie stanowić
powinny stały element programu wczesnego wspomagania rozwoju dzieci
dysfunkcyjnych, co byłoby innowacją w aktualnym podejściu do ogólnodostępnej terapii.
1.2. Definicje
1.2.1. Hydroterapia
Hydroterapia określana również jako wodolecznictwo lub akwaterapia
to metoda terapeutyczna polegającą na zewnętrznym zastosowaniu wody
w stanie ciekłym, stałym lub też gazowym. Zasada działania terapii opiera
1
[email protected], doktorantka Wydziału Lekarskiego Collegium Medicum,
Uniwersytet Jagielloński
204
Aktywność w środowisku wodnym jako element wspomagania rozwoju psychomotorycznego
niemowląt i dzieci w wieku poniemowlęcym
się na wykorzystaniu wody o odpowiedniej temperaturze i ciśnieniu.
W przypadku aktywności niemowląt i małych dzieci w wodzie, jej
temperatura powinna wynosić ok.33-34 stopnie Celsjusza.
1.2.2. Oswajanie dzieci z wodą – pływanie niemowląt
Środowisko wodne jest pierwotnym środowiskiem rozwoju człowieka.
Płodowe umiejętności pływania wygasają jednak w pierwszych miesiącach
po nadrodzinach, w związku z czym kluczowym dla ponownej adaptacji do
środowiska wodnego jest czas w jakim podejmuje się pierwsze próby
oswajania dziecka z wodą.
Zjawisko pływania niemowląt i dzieci w wieku poniemowlęcym znane
było już w starożytności (Grecja, Japonia). Aktywność w wodzie jako
element usprawniający rozwój dostrzeżona została w latach 60-tych XX
wieku. Za prekursorkę teorii pływania niemowląt uznać należy Virginię
Hunt Newman (USA), która stworzyła pierwsze programy adaptacji
niemowląt i małych dzieci do środowiska wodnego. Idea ta rozwijała
się także w Rosji, Australii, Wielkiej Brytanii, Holandii, Niemczech.
W krajach Skandynawskich programy przyjęte zostały w latach 80-tych;
w Polsce „moda” na takie zajęcia pojawiła się dopiero kilka lat temu.
Od 2006 roku istnieje w Polsce Stowarzyszenie Pływania Niemowląt.
Rys.1. Virginia Hunt Newman, www.wabcswim.com
205
Danuta Smoląg
Rys.2. Grupa ≤ rok, szkoła – ciociarybka.pl, zdjęcie – źródło własne
Pod pojęciem „pływanie niemowląt” należy rozumieć aktywność
ruchową w wodzie, oswajanie ze środowiskiem wodnym dzieci od 4-6
tygodnia życia. W związku ze wzrostem zapotrzebowania na różne formy
aktywności ruchowej w środowisku wodnym (profilaktyczne i terapeutyczne), zwiększonym dostępem do pływalni zapewniających optymalne
dla dzieci warunki oraz zainteresowaniem rodziców, powstaje wiele szkół
pływania niemowląt i małych dzieci.
Decyzję o rozpoczęciu zajęć w wodzie należy skonsultować z lekarzem
pediatrą, istnieje bowiem grupa przeciwwskazań do uczestniczenia
w ćwiczeniach, istotny jest też aktualny poziom rozwoju psychomotorycznego
dziecka. Do głównych przeciwskazań należą: zapalenie uszu, oczu, nosa, ostre
infekcje dróg oddechowych i pokarmowych, niektóre choroby skóry,
nawracające choroby układu moczowego, nasilony refluks żołądkowoprzełykowy, uczulenie na środki dezynfekujące wodę (chlor, ozon), a także
niedawno przebyta infekcja.W sesji zajęciowej biorą udział pary rodzic
– dziecko, co stanowi dodatkowy atut natury emocjonalnej i zapewnia
poczucie komfortu oraz bezpieczeństwa wszystkim uczestnikom.
206
1.2.3. Motoryczność, rozwój motoryczny, nauczanie motoryczne
Motoryczność ludzka pojmowana jest jako wyraz ruchowych możliwości człowieka przejawiających się w formach i treściach życia
ruchowego. W toku ontogenezy człowiek przechodzi przez niezliczoną
liczbę ruchów. Przemiany te dają wyraz w niezaradności noworodka
i niemowlęcia, poprzez sprawne ruchy człowieka dorosłego do inwolucyjnego ubóstwa osoby starej [3].
Rozwojem motorycznym rządzą następujące zasady:
 rozwój przebiega od ruchów ogólnych do specyficznych;
 rozwój ruchów przebiega w kierunku kranialno-kaudalnym;
 ruch przebiega stopniowo od osi głównej ciała;
 rozwój ruchów jest początkowo symetryczny;
 ruchy cykliczne wyprzedzają acykliczne;
 strefa czuciowa połączona jest ze strefą ruchową (chwyt poprzedza reakcję sensomotoryczną);
 wraz z rozwojem CUN pojawia się wolicjonalna kontrola ruchu;
 rozwój ruchu odbywa się na drodze asocjacji, syntezy i analizy;
 rozwój ruchowy jest wspomagany poprzez proprioreceptory,
tango receptory i telereceptory.
Rozwój motoryczności jest uzależniony od właściwego poziomu rozwoju
aparatu kostno-stawowego i układu mięśniowego.
Umiejętności motoryczne kodowane są poprzez procesy neurobiologiczne.
Nabywanie możliwości ruchowych – nauczanie motoryczne – opiera się
o praktykę i sprzężenie zwrotne.
Zdolność wykonywania płynnych, poprawnych ruchów osiągana jest
poprzez intensywne ćwiczenia i utrzymuje się w sytuacji zaprzestania treningu.
Mózg dziecka posiada ogromną zdolność do plastycznej reorganizacji swojej
struktury.
W okresie rozwojowym człowiek uczy się najszybciej, przyswaja
największą ilość informacji i nabywa garnitur umiejętności, pozwalających na
zamianę reakcji odruchowych w celowe. Okres noworodkowy charakteryzuje
się wąskim wachlarzem ruchowym rozpoczyna się od momentu urodzenia do
około czwartego tygodnia życia. Występują odruchy oddychania, kichania,
ssania, połykania krzyku, wydzielania śliny podczas karmienia. Pojawiają się
odruchy zaciskania ręki przy dotknięciu jej powierzchni wewnętrznej, odruch
naprzemiennego dotykanie stóp do podłoża, odruch pełzania w pozycji leżącej,
odruch pływania (noworodek zanurzony w wodzie zachowuje zdolność
oddychania i utrzymywania się na powierzchni wody). Odruch Moro
przejawia się w wysuwaniu rąk do przodu i zaciskaniu rąk w momencie
dotknięcia okolicy brzusznej. Odruch Babińskiego powstaje w chwili
podrażnienia wewnętrznej powierzchni stopy w postaci wyprostu
207
Danuta Smoląg
i rozstawiania pozostałych palców stopy. Okres ten kończy się odpadnięciem pępowiny. Okres niemowlęctwa trwa od 4 tygodnia życia do
przyjęcia spionizowanej postawy. Okres ten cechuje się dużym tempem
w rozwoju motoryki [1,3].
1.2.4. Ruch a proces uczenia się
Rozwój integracji sensorycznej czyli odbiór bodźców zmysłowych, ich
przetwarzanie odbywa się poprzez CUN. Według Ayers duże znaczenie ma
tu układ przedsionkowy, którego receptory ulokowane są w uchu
wewnętrznym. Zespala on wszystkie wrażenia zmysłowe, dzięki czemu
możliwa jest świadoma percepcja ciała i kontrola nad nim, percepcja
wzrokowa oraz słuchowa.
W zaburzeniach układu przedsionkowego wyróżnić można między
innymi pod- i nadwrażliwość, niepewność grawitacyjną, zaburzenia
posturalno-oczne i nietolerancję ruchu. Dzieci nadwrażliwe unikają ruchu
przyspieszonego, nie lubią się kręcić, często mają chorobę lokomocyjną.
Podwrażliwe posiadają wzmożoną potrzebę ruchu, nie odczuwają leku
i zagrożenia z nim związanego. Niepewność grawitacyjną cechuje lęk
przed upadkiem – przebywanie w pozycjach niskich, niechęć do zabaw
związanych ze wspinaczką i skokami.
Kolejnym ważnym układem, wpływającym na procesy uczenia się jest
układ czucia powierzchownego. Nadwrażliwość tego układu powoduje
między innymi nadpobudliwość i obronność dotykową. Podwrażliwość
może być przyczyną nadmiernej stymulacji skóry i samookaleczeń (np.
w autyzmie).
Wiodącą rolę w rozwoju ruchowym ma układ proprioceptywny. Jego
prawidłowa praca warunkuje powstawanie odruchów, planowanie ruchu,
kontrolę napięcia mięśniowego i koordynacji. Patologiczne przewodnictwo
nerwowe w tym układzie jest powodem zaburzeń posturalno-ocznych,
a w wieku szkolnym dysgrafii i dyspraksji. Ruchy dziecka są niezgrabne,
ma ono problemy z przeniesieniem wzroku z przedmiotu na przedmiot,
myli prawą i lewą stronę, nie jest w stanie utrzymać obu rąk w górze leżąc
na brzuchu. Dominacja rąk jest słaba, dziecko jest mniej odporne na stres.
Istotne w rozwoju dzieci są funkcje poznawcze. Percepcja wzrokowa
i słuchowa (dominacja ucha, dobry słuch fonemowy). Zaburzenia tych
funkcji niosą ze sobą negatywne konsekwencje w uczeniu się oraz
pośrednio powodują zmianę napięcia mięśniowego oraz pogorszenie
postawy ciała.
Wszystkie wyżej wymienione cechy i patologie obecne u dzieci
niepełnosprawnych wymagają diagnozy, kontroli i usprawniania [5, 6].
208
Na zaburzenia rozwoju i problemy w kształceniu dzieci (co może
przekładać się nawet na problemy w dorosłym życiu) ma również wpływ
przetrwanie odruchów pierwotnych i brak wykształcenia odruchów
posturalnych we wczesnym okresie życia.
Środowisko wodne stwarza optymalne warunki do terapii i stymulacji
dziecka zaburzonego, przeciwdziałając wymienionym wyżej problemom.
Tab.1. Przetrwałe odruchy pierwotne i ich konsekwencje
Odruch:
Problem:
przesadne reakcje lękowe, brak selekcji
bodźców, wzrost produkcji adrenaliny
MORO
i kortyzolu, zaburzenie rozwoju mięśnia
strzemiączkowego i zaburzona
możliwości fiksacji wzroku na
przedmiocie
niezręczność hamuje ruchy kciuka,
PALMARA
brzydkie pismo, poprzez pętlę Babkina
wpływa na zaburzenia artykulacji
podczas pisania, nadwrażliwość dłoni
utrudnia ruchy naprzemienne,
raczkowanie, zaburza integrację układu
ATOS
przedsionkowego z innymi zmysłami;
trudności w czytaniu i pisaniu, słaba
lateralizacja, trudności z przelaniem
myśli na papier
problemy z artykulacją,mimowolne ruchy
SSANIA I SZUKANIA
języka, trudności w żuciu, nadwrażliwość
okolicy ust, poprzez pętlę Babkina
zaburza zręczność manualną;
209
Danuta Smoląg
śladowa postać pow. nadwrażliwość
pleców od łopatki do biodra(problemy
GALANTA
z opieraniem się, ubieraniem, wiercenie
się, słaba pamięć krótkoterminowa
i koncentracja, problemy z utrzymaniem
moczu
-przetrwały zaburza ustalanie głowy,
powoduje zakłócenia pracy oczu,
prioprocepcji, utrudnia pełzanie
i raczkowanie
-niezintegrowany przedni utrudnia
TOB
kształtowanie poprawnej sylwetki ciała,
słaba równowaga i lęk wysokości,
zaburzenia tworzenia sekwencji, zab.
poczucia czasu
-tylny – chodzenie na palcach, sztywność
ruchów, choroba lokomocyjna, słaba
percepcja wzrokowa typu figura-tło
niep. postawa, problemy z pisaniem,
słaba koordynacja ruchowa,brak
STOS
skupienia
powoduje zginanie palców podczas
PODESZWOWY
chodzenia i w poz stojącej, brak poczucia
bezpieczeństwa, zaburza rozwój
manualny
210
Tab.2. Niewykształcone odruchy posturalne i ich konsekwencje.
Odruch:
Problem:
USTALANIA GŁOWY
Problemy ze skupieniem wzroku
WZROKOWY
i kontrolą głowy
Osłabienie mm. pozwalających na
LANDAUA
utrzymanie głowy w wyproście
Zaburzone ruchy naprzemienne
AMFIBII
kończyn, harmonia ruchów, ćwiczenia
fizyczne są utrudnione
SPADOCHRONOWY,
Zaburzenia równowagi, szczególnie
PODPARCIA BOCZNY
w ruchu
Materiały z kursu „wczesne wspomaganie i interwencja” – UP Kraków [4]
1.2.5. Monachijska Funkcjonalna Diagnostyka Rozwojowa
Monachijska Funkcjonalna Diagnostyka Rozwojowa jest metodą diagnostyczną, służącą do oceny rozwoju dziecka od pierwszego miesiąca do
trzeciego roku życia. Oparta jest o etiologiczną metodę badawczą
– obserwację, analizę i interpretację zachowania dziecka.
Analizie psychomotorycznej podlega 8 obszarów:
wiek siadania, wiek chodzenia, wiek percepcji, wiek mówienia, wiek
rozumienia mowy, wiek raczkowania, wiek rozwoju społecznego. Główne
założenia metody mówią, że każdy stopień rozwoju bazuje na poprzednim,
a rozwój można zmierzyć dzięki określonym, reprezentatywnym
jednostkom zachowania (podzielonym na krótsze odcinki). Wczesne
wykrycie zaburzeń rozwoju umożliwia wprowadzenie optymalnej
interwencji praz kompleksowej terapii, dając szanse na znormalizowanie
zaburzonych procesów. MFDR może stanowić narzędzie profilaktyki
zaburzeń rozwojowych, która powinna obejmować wszystkie niemowlęta.
2. Cel pracy
Celem pracy było wykazanie wpływu aktywności w wodzie na
wspomaganie rozwoju dziecka; określenie relacji pomiędzy nauczaniem
motorycznym w środowisku wodnym a rozwojem fizykalnym i psychospołecznym małych dzieci. Podjęto próbę hipotetycznej modyfikacji modelu
wczesnego wspomagania rozwoju dziecka.
211
Danuta Smoląg
Badano aspekt społeczno – emocjonalny oraz biofizyczny rozwoju
dzieci. W badaniu wzięło udział 50 losowo wybranych par (rodzic
– dziecko) uczestniczących w zajęciach na pływalni. Badanie dotyczyło
dzieci w wieku 0-5 lat. W pracy posłużono się autorskim kwestionariuszem
ankiety, przeprowadzono badanie fizykalne oraz test wieku rozwojowego
MFDR. Otrzymany materiał poddano analizie statystycznej. Za kryterium
włączenia uznano minimum 2-u miesięczne uczestnictwo w zajęciach na
pływalni (min. 1 sesja tygodniowo).
3.1. Ćwiczenia na pływalni
Badanie przeprowadzone zostało dzięki uprzejmości jednej ze szkół
pływania niemowląt w Krakowie. Zajęcia prowadzone były przez
fizjoterapeutę i certyfikowanego instruktora nauki pływania niemowląt.
Temperatura wody w basenie wynosiła 33-34°C, nigdy poniżej tego
zakresu, z uwagi na możliwość wychłodzenia organizmu dziecka.
Głębokość niecki, w której organizowane są zajęcia wynosi od 0,3 do 1,4
metra. Woda poddana jest systemowi uzdatniania, w obiekcie znajduje się
zaplecze wyposażone w przewijaki.
Zajęcia adaptujące dziecko do środowiska wodnego mają na celu przede
wszystkim oswojenie z wodą oraz nabycie podstawowych umiejętności
ruchowych w wodzie. Adaptacja do środowiska wodnego osiągana jest we
wstępnym okresie poprzez kształtowanie czucia wody, wydłużanie pobytu
dziecka w wodzie, utrzymywanie i zmianę pozycji. Kształtowanie
umiejętności pływania statycznego możliwe jest dzięki hartowaniu,
utrwaleniu czucia wody, wypracowaniu umiejętności samodzielnego
pływania na plecach i na piersiach z podtrzymaniem pasywnym oraz
doskonaleniu nurkowania. Na dalszym etapie nauki, kształtowane są
umiejętności pływania dynamicznego. W zależności od możliwości
rozwojowych, podopiecznych dzieli się na grupy : dzieci 3-12 miesięcy,
1-2 lata, 2-3 lata, 3-4 (4,5) lata. W wieku niemowlęcym w zajęciach udział
biorą dzieci razem z rodzicem lub opiekunem. Do pierwszego roku życia
dziecka, aktywność ruchowa w wodzie związana jest z zastosowaniem
różnorodnych chwytów oraz podtrzymań. Ważnym elementem oswajania
dziecka z wodą jest polewanie. Powinno być ono trenowane podczas każdej
kąpieli w wannie. Polewanie należy rozpoczynać od stóp i kończyć na
głowie dziecka. Polewanie stanowi element przygotowania dziecka do
wejścia do wody, a także poprzedza zanurzenie w wodzie. Kolejne istotne
ćwiczenie stanowią skoki. Początkowo wykonywane z pozycji siedzącej,
przysiadu, a następnie z pozycji stojącej, z zanurzeniem lub bez. Punktem
kulminacyjnym sesji zajęciowej jest nurkowanie. Początkowo wykonywane
wspólnie z rodzicem, poprzedzone serią ćwiczeń „oddechowych” oraz
bodźcem w postaci polewania.
212
Rys.3 Pływanie pasywne, podtrzymanie w dołach pachowych; źródło własne
Rys.4 Ćwiczenie skoków do wody z podrzuceniem; ciociarybka.pl, źródło własne
213
Danuta Smoląg
Rys.5. Julia – 6 miesięcy; źródło własne
214
Rys.6. Julia – 8 miesięcy; źródło własne
3.2. Ankiety i testowanie
W badaniu wykorzystane zostały autorskie kwestionariusze ankiety.
Rodzice/ opiekunowie odpowiadali na pytana związane ze stanem zdrowia
ich dzieci, chorobowością, umiejętnościami rozwojowym maluchów.
Pytani byli między innymi o zauważane korzyści osiągane przez dziecko
i jego rodzinę w związku z uczestniczeniem w zajęciach na pływalni.
W badaniu poziomu rozwoju psychomotorycznego dzieci posłużono się
technikami MFDR. Do przeprowadzenia badania przy pomocy „Monachijskiej Funkcjonalnej Diagnostyki Rozwojowej" wykorzystywany jest
materiał standaryzowany [7]. W komplecie 1. roku życia znajduje się:
 dzwoneczek;
 czerwona grzechotka;
 kolorowe „kółko do chwytania" o średnicy 12 cm;
215
Danuta Smoląg
 jednokolorowe kostki drewniane o długości boku 3 cm;
 płaskie kolorowe kółeczka o średnicy 2,6 cm w puszce o średnicy
otworu 4,6 cm;
 lalka;
 kostka z otworem, o długości boku 7,5 cm;
 pielucha bawełniana;
 drewniany samochodzik długości 14 cm ze sznurkiem;
 papier pergaminowy (szeleszczący).
Arkusz oceny stanu rozwoju służył do rejestracji wyników wykonania
poszczególnych zadań. Do każdego badania używany był osobny arkusz.
Na odwrocie jest miejsce na spostrzeżenia o charakterze jakościowym
(między innymi obserwacje współpracy, koncentracji, interakcji matkadziecko, jakości wypełniania zadań, wyraźna różnica w czasie wykonywania prób).
Ustalenie dokładnego wieku dziecka było niezbędne dla przeprowadzenia badania. Kluczowa była długość trwania ciąży. Jeśli poród
nastąpił kilka tygodni przed obliczonym terminem i tę liczbę odejmie się od
wieku kalendarzowego, to otrzymamy tak zwany skorygowany pourodzeniowy wiek kalendarzowy, który według „Monachijskiej Funkcjonalnej
Diagnostyki Rozwojowej" jest podstawą do oceny (stąd brak potrzeby
przeprowadzania wielokrotnego badania w czasie tej samej grupy lub
stosowania próby kontrolnej).
Rys.7 Materiał testowy
216
4. Wyniki
Wyniki wykazały, że doskonalenie zdolności motorycznych w wodzie
na każdym etapie rozwoju dziecka daje podstawy do zdobywania nowych
umiejętności – zarówno ruchowych, jak i językowych, aktywnego
słuchania, koncentracji uwagi a przede wszystkim stanowi podwaliny
dobrego zdrowia (zwiększenie odporności,, zwiększona tolerancja na stres,
lepszy rozwój psychospołeczny).
90% rodziców deklaruje, że ich dzieci wykazują większą odporność
organizmu (rzadko chorują, nie przeziębiają się), 90% – zwiększona
odporność na stres i „elementy zaskoczenia”, wszyscy opiekunowie
zgodnie twierdzą, że dzieci po zajęciach są radośniejsze, lepiej sypiają, są
śmielsze w kontaktach z innymi dziećmi.
Badanie funkcjonalne oraz test rozwojowy wykazały, że dzieci biorące
udział w zajęciach na pływalni, rozwijają swoje zdolności motoryczne
z wyprzedzeniem średnio 1,8 miesiąca (względem wieku biologicznego),
a minimum o 1 miesiąc. Przyspieszeniu ulega u nich także wiek rozumienia
mowy oraz wiek nabywania zdolności społecznych. Wyostrza się także
zmysł obserwacji i koncentracji uwagi.
U dzieci dysfunkcyjnych (badane na początku przystąpienia do zajęć
oraz po minimum 2 miesiącach) zaburzone funkcje uległy poprawie
o 1 miesiąc (1 przedział). Redukcji uległo patologiczne napięcie mięśniowe, poprawiły się reakcje równoważne. Zajęcia na pływalni pozwoliły
na wygaszenie odruchów przetrwałych, uniemożliwiających postęp
w dalszym rozwoju.
5. Wnioski
Ruch stanowi o dobrostanie zdrowotnym dzieci. Środowisko wodne
w kompleksowy sposób stymuluje rozwój niemowląt i dzieci w wieku
poniemowlęcym. Zajęcia w wodzie stanowią dobrą formę aktywności
adaptowanej dla dzieci dysfunkcyjnych.
Pływanie niemowląt i małych dzieci stanowić powinno stały element
programu wczesnego wspomagania rozwoju dzieci zaburzonych, co byłoby
innowacją w aktualnym podejściu do ogólnodostępnej terapii.
217
Danuta Smoląg
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Hagel G., Edukacja motoryczno-zdrowotna z metodyką, Szczecin 2013, s. 1-10
Fischer K., Einfubrung in die Psychomotorik, Stuttgart, Verlag: UTB,
Auflage:3, Stuttgart 2009, s.203
Lennon S., Stokes M., Fizjoterapia w rehabilitacji neurobiologicznej,
Wrocław 2010, s.29-48
Materiały z kursu „Wczesna diagnostyka i terapia małego dziecka” (opr. UP,
C. Grzywniak)
Cieszyńska J., Korendo M., Wczesna interwencja terapeutyczna, Kraków:
Wyd.Edukacyjne Kraków; 2007
Wczesne wspomaganie rozwoju dziecka od chwili wykrycia
niepełnosprawności do podjęcia nauki w szkole, Warszawa: MENiS; 2005
Hellbrugge T., Monachijska Funkcjonalna Diagnostyka Rozwojowa
– pierwszy rok/ drugi i trzeci rok życia, Kraków; 1994; s 1-250
Aktywność w środowisku wodnym jako element wspomagania rozwoju
psychomotorycznego niemowląt i dzieci w wieku poniemowlęcym
Ruch stanowi podstawę rozwoju człowieka od momentu jego poczęcia. Stymuluje rozwój
Centralnego Układu Nerwowego, toruje procesy uczenia się, zapamiętywania, zdolności
psychospołeczne oraz adaptacyjne. Wszystkie wyżej wymienione cechy stanowią potencjał, jaki
dziecko będzie wykorzystywało w swoim dalszym, dorosłym życiu. Prawidłowy rozwój młodego
organizmu wpływa na zmniejszanie barier w przystosowaniu człowieka do mikro-, mezoi makrośrodowiska. Praktyczne połączenie wiedzy z zakresu psychologii, pedagogiki, neurofizjologii i anatomii daje możliwości wykorzystania naturalnego ruchu i aktywności fizycznej do
organizowania pracy mózgu. Środowisko wodne stwarza bardzo dobre warunki do stymulacji
układu przedsionkowego, który jest odpowiedzialny za ruchy antygrawitacyjne, równowagę,
orientację przestrzenną oraz usprawnianie koordynacji oko-ruchowej. Jego atutem jest działanie
bodźców fizykalnych (temperatura, ciśnienie, …) w połączeniu ze wzmożoną propriocepcjąW
badaniu wzięło udział 50 losowo wybranych par (rodzic – dziecko) biorących udział w zajęciach
na pływalni. Badanie dotyczyło dzieci w wieku 0-5 lat... Badano aspekt społeczno-emocjonalny
oraz biofizyczny rozwoju. W pracy posłużono się autorskim kwestionariuszem ankiety,
przeprowadzono badanie fizykalne oraz test wieku rozwojowego MFDR. Otrzymany materiał
poddano analizie statystycznej. Wyniki wykazały, że doskonalenie zdolności motorycznych
w wodzie na każdym etapie rozwoju dziecka daje podstawy do zdobywania nowych umiejętności
– zarówno ruchowych, jak i językowych, aktywnego słuchania, koncentracji uwagi a przede
wszystkim stanowi podwaliny dobrego zdrowia (zwiększenie odporności,, zwiększona tolerancja
na stres, lepszy rozwój psychospołeczny). Pływanie niemowląt i małych dzieci stanowić powinno
stały element programu wczesnego wspomagania rozwoju dzieci dysfunkcyjnych, co w byłoby
innowacją w aktualnym podejściu do ogólnodostępnej terapii.
218
Activity in the aquatic environment as a support psychomotor
development of infants and toddlers
The movement is the basis of human development since its conception. It stimulates the central
nervous system development, paves the processes of learning, memory, psychosocial and
adaptive capacities. All the above mentioned features are the potential that the child will use
in their further, adult life. Normal development of the young organism influences the reduction
of barriers to human adaptation to micro, meso and makrośrodowiska. Practical combination
of knowledge of psychology, pedagogy, neurophysiology and anatomy gives the possibility of
using natural movement and physical activity for organizing the brain. The aquatic environment
creates very good conditions for stimulation of the vestibular system, which is responsible for the
movements of anti-gravity, balance, spatial orientation and improving eye-motor coordination. Its
advantage is the action of physical stimuli (temperature, pressure,...) combined with increased
propriocepcjąW study involved 50 randomly selected pairs (parent – child) taking part in
activities at the swimming pool. The study involved children aged 0-5 years.. We investigated the
socio-emotional aspect and biophysical development. The study questionnaire was used copyright
survey conducted physical examination and a test of developmental age MFDR. The resulting
material was subjected to statistical analysis. The results showed that improvement of motor skills
in the water at each stage of child development gives rise to new skills – both motor and
language, active listening, attention and, above all, is the cornerstone of good health (increased
resistance, increased tolerance to stress, better psychosocial development). Swimming infants and
young children should be a regular part of the program early support development of children
dysfunctional, which would be an innovation in the current mainstream approach to therapy.
219
Adrianna Krupa1, Maciej Grad1, Anna Semczuk-Sikora2
Ocena wiedzy i częstości
stosowania szczepień ochronnych
u kobiet ciężarnych
1. Wstęp
Obecnie choroby zakaźne występują znacznie rzadziej, a jest to możliwe
dzięki powszechnemu stosowaniu szczepień ochronnych. Początki
szczepień sięgają Chin na przełomie I i II w. p.n.e., kiedy to przenoszono
wydzielinę ropną z chorego na ospę na osobę zdrową, co doprowadzało do
lekkiego przechorowania i w efekcie do uodpornienia. Jednak dopiero
w trakcie I wojny światowej zaczęto stosować wewnątrzskórne szczepienia
przeciwko ospie u żołnierzy, a w 1980 r. Światowa Organizacja Zdrowia
(WHO) ogłosiła całkowitą eradykację ospy prawdziwej [1]. Tak długa
historia wynalezienia szczepień oraz dalszego ich udoskonalania pozwala
dostrzec jak wielkie wyzwanie stanowiły choroby zakaźne oraz jak bardzo
starano się je powstrzymać.
W dzisiejszych czasach szczepienia ochronne są najpopularniejszą,
a zarazem najskuteczniejszą formą profilaktyki chorób zakaźnych. Mimo,
że stały się elementem codziennej praktyki lekarskiej to stosowanie ich
w populacji kobiet ciężarnych nadal budzi wiele kontrowersji. Niewiele
przyszłych matek uświadamia sobie, że immunizacja w czasie ciąży nie
tylko chroni je przed groźnymi chorobami zakaźnymi, ale również przed
powikłaniami przez nie powodowanymi. Oprócz tego, podczas ciąży
dochodzi do przezłożyskowej transmisji przeciwciał, co zapewnia ochronę
przez pierwszych 6 miesięcy życia dziecka. W związku z tym bardzo
ważna staje się edukacja i uświadamianie kobiet, że ciąża nie jest
bezwzględnym przeciwwskazaniem do wykonania szczepienia, a celem
szczepień ochronnych w ciąży jest nabycie odporności skierowanej
przeciwko danej chorobie przez matkę i przekazanie jej dziecku [2]. Wiele
towarzystw naukowych przedstawiło swoje zalecenia odnośnie rekomendowanych i przeciwwskazanych szczepień w okresie ciąży. Dla lepszej
ochrony ciężarnych pacjentek Advisory Committee on Immunization
1
Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Położnictwa i Patologii Ciąży Uniwersytetu
Medycznego w Lublinie
2
Katedra i Klinika Położnictwa i Patologii Ciąży Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Adrianna Krupa: [email protected]
220
Ocena wiedzy i częstości stosowania szczepień ochronnych u kobiet ciężarnych
Practices (ACIP) oraz American Congress of Obstetricians and Gynecologists
(ACOG) zalecają szczepienie przeciwko grypie u wszystkich kobiet, które są
lub będą w ciąży w sezonie zwiększonego zachorowania na tę chorobę.
Szczepienia te należy wykonywać niezależnie od czasu trwania ciąży [3,
4]. Do pozostałych szczepień stosowanych w populacji kobiet ciężarnych
należą między innymi: szczepienie przeciw tężcowi, błonicy i krztuścowi
(stosowane po 20 tygodniu ciąży), szczepienie przeciw wirusowemu
zapaleniu wątroby (WZW) typu A i B oraz przeciw pneumokokom [2, 5].
Drugą grupę szczepień stanowią te, którym należy poddać kobietę przed
planowaną ciążą. Należą do nich między innymi różyczka, ospa oraz odra.
Dlatego, jeżeli w okresie przedkoncepcyjnym okaże się, że kobieta nie była
szczepiona lub nie chorowała wcześniej, należy wykonać zalecane
szczepienia.
2. Cel pracy
Celem pracy była ocena wiedzy kobiet ciężarnych na temat szczepień
ochronnych, zalecanych przed planowaną ciążą oraz w okresie jej trwania.
Dodatkowo oceniono częstość wykonywania zalecanych szczepień przed
planowaną ciążą oraz przeanalizowano miano przeciwciał przeciwko
różyczce w 1 trymestrze ciąży.
Grupę badaną stanowiło 114 ciężarnych kobiet hospitalizowanych
w Katedrze i Klinice Położnictwa i Patologii Ciąży Uniwersytetu
Medycznego w Lublinie w 2014 roku. Badania przeprowadzono za pomocą
autorskiego formularza zawierającego 20 pytań. Ocenie została poddana
wiedza kobiet na temat szczepień przeciwko grypie, ospie wietrznej,
różyczce oraz WZW typu A i B. Przeanalizowano zebrane dane dotyczące
częstości wykonywanych szczepień przed planowaną ciążą oraz w czasie
jej trwania w badanej populacji. Na podstawie informacji zawartej w karcie
ciąży przeanalizowano także poziom przeciwciał przeciwko wirusowi
różyczki badany u ciężarnej w 1 trymestrze ciąży. Ocenie został poddany
również wpływ wieku matki, wykształcenia, miejsca zamieszkania oraz jej
rodności na częstość wykonywanych szczepień ochronnych podczas ciąży.
4. Wyniki
W grupie badanej najmłodsza matka miała 20 a najstarsza 44 lata,
średnio 29,6 lat. Najliczniejszą grupę stanowiły ciężarne pomiędzy 26 a 30
rokiem życia – 46 (40%), natomiast najmniej ankietowanych było w wieku
20 i poniżej oraz powyżej 40 r. ż., odpowiednio 1 (0,9%) oraz 2 (2%).
Analizując wykształcenie ankietowanych kobiet stwierdzono, że najwięcej
221
deklarowało posiadanie wykształcenia wyższego 78 (68%), pozostałe
kobiety (32%) miały wykształcenie średnie lub zawodowe. Pod względem
miejsca zamieszkania grupę podzielono na mieszkanki miasta – 80 (70%)
oraz mieszkanki wsi 34 (30%).
Podczas analizy przeszłości położniczej pacjentek stwierdzono, że
prawie połowa kobiet była w pierwszej ciąży – 53 (47%), 46 (40%)
w drugiej, a 15 (13%) w trzeciej lub kolejnej.
Pierwszym zagadnieniem dotyczącym wiedzy kobiet na temat szczepień
ochronnych było pytanie "Czy wie Pani czemu służy szczepienie?".
Większość ankietowanych odpowiedziała na nie twierdząco (84%), jako
odpowiedzi podając głównie: zapobieganie zachorowaniu lub zmniejszenie
ryzyka wystąpienia chorób, profilaktykę chorób, ochronę matki i dziecka,
nabycie oraz wspomaganie odporności organizmu, a także zapobieganie
powikłaniom w ciąży. Jedynie 16% ankietowanych ciężarnych nie
wiedziało jaki jest cel szczepień ochronnych. Natomiast na pytanie o to
jakie szczepienia są zalecane przed planowaną ciążą jedynie 23% (26)
badanych potrafiło udzielić poprawnej odpowiedzi. Były to w przeważającej większości mieszkanki miasta (19 ciężarnych), posiadające wyższe
wykształcenie (22 ciężarne). Jako przykłady chorób, przeciwko którym
należy zaszczepić się w okresie poprzedzającym zajście w ciążę najczęściej
wymieniano różyczkę, WZW typu A i B, ospę wietrzną a także grypę.
Z kolei wiedzę na temat szczepień ochronnych zalecanych w okresie ciąży
posiadało jedynie 18 (16%) ankietowanych kobiet, w większości posiadających wyższe wykształcenie (13 ankietowanych) i mieszkających
w mieście (12 ankietowanych). Za przykład podawane było szczepienie
przeciwko grypie. Wśród ankietowanych jedynie 30 (26%) poddało się
szczepieniu przeciwko grypie w przeszłości. Były to przeważnie kobiety
z wyższym wykształceniem mieszkające w mieście. Zaledwie 5 (4%)
pacjentek zostało poinformowanych przez lekarza o zaleceniach
dotyczących szczepień przeciwko grypie w trakcie ciąży. Jedynie 8 (7%)
ankietowanych ciężarnych poddało się tym szczepieniom w związku
z planowaną ciążą, a tylko 1 (0,9%) została zaszczepiona w czasie jej
trwania. Wskazując na powody szczepienia 4 kobiety wykonywały
zalecenia lekarskie, a kolejne 4 zmotywowały rady innych matek.
Podczas analizy stopnia immunizacji przeciwko ospie wietrznej,
stwierdzono, że wśród ankietowanych kobiet 32 (28%) były szczepione
przeciwko tej chorobie w dzieciństwie, 87 (76%) przebyło chorobę
w przeszłości, a 11 (10%) nie było szczepionych i nie chorowało. Jedynie
10 (9%) respondentek skontrolowało poziom przeciwciał przeciwko ospie
wietrznej przed planowaną ciążą. Były to mieszkanki dużego miasta
(10 ciężarnych), 5 z nich posiadało wykształcenie wyższe, a 5 wykształcenie średnie.
222
Analizując stopień immunizacji przeciwko różyczce, stwierdzono, że
52 (46%) spośród ankietowanych pacjentek było szczepionych w dzieciństwie, 55 (48%) chorowało na tę chorobę w wieku dziecięcym, a jedynie
16 (14%) nie było szczepionych i nie chorowało. Przeanalizowano także
dane pochodzące z karty ciąży i sprawdzono poziom przeciwciał w klasie
IgG przeciwko wirusowi różyczki, który oznaczony został w I trymestrze
ciąży. Wyniki powyższych badań podzielono na pięć kategorii i przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Poziom przeciwciał przeciwko wirusowi różyczki w klasie IgG w grupie badanych
ciężarnych w 1 trymestrze ciąży
Liczba badanych
N (%)
Poziom (IU/ml)
0-10
11-50
51-100
>100
Brak badania
8 (11)
14 (19)
8 (11)
17 (23)
27 (36)
W grupie ankietowanych ciężarnych badanie to zostało wykonane u 74
(65%) kobiet. 27 (36%) pacjentek nie miało oznaczonego poziomu przeciwciał
w I trymestrze ciąży, a u 8 kobiet (11%) poziom przeciwciał był
niewystarczający aby zapewnić ochronę w okresie ciąży. Spośród
ankietowanych jedynie 73 kobiety (64%) deklarowały, iż posiadają wiedzę
o korzyściach związanych z immunizacją przeciwko wirusowi różyczki przed
planowaną ciążą.
Analizie poddano częstość wykonywania szczepień przeciwko WZW
typu A i B. Wykazano, że w grupie badanych kobiet 19 (17%) było
zaszczepionych przeciwko WZW typu A, a 50 (44%) przeciwko WZW
typu B. Jednak, u żadnej z tych kobiet szczepienie to nie zostało
przeprowadzone w związku z planowana ciążą.
5. Dyskusja
Szczepienia stosowane w trakcie ciąży mają na celu ochronę zdrowia
zarówno matki jak i płodu. Dzięki nim uniknąć można wielu powikłań
związanych z wystąpieniem danej choroby u ciężarnej. Szczepienia
wykonane w populacji kobiet ciężarnych powodują również nabycie przez
dziecko biernej ochrony w ciągu pierwszych miesięcy życia. Uzupełnieniem tego protekcyjnego działania jest tzw. strategia kokonu skierowana
zarówno do matki jak i jej otoczenia. Polega ona na poddaniu szczepieniom
nie tylko kobiety w ciąży lub ją planującej ale również osoby z ich
223
najbliższego otoczenia. Ma to na celu zwiększenie ilości osób
uodpornionych w otoczeniu dziecka do 6 miesiąca życia. Jest to czas,
w którym organizm dziecka jest szczególnie narażony na zakażenie, a nie
posiada jeszcze zdolności do walki z nim. W badaniach przeprowadzonych
przez Jaroszewską i wsp. ocenie została poddana wiedza rodziców
o strategii kokonowej szczepień przeciw grypie i krztuścowi. W badaniu
tym wzięło udział 111 rodziców dzieci do 12 miesiąca życia i okazało się,
że 66% ankietowanych nie zna definicji strategii kokonowej. Natomiast
48% respondentów uważało, że szczepienie przeciwko grypie jest
bezpieczne u kobiety w ciąży. Z kolei okres połogu aż 53% badanych
uważało za bezpieczny do wykonania szczepienia przeciw grypie
i krztuścowi. A okres laktacji został uznany za bezpieczny przez 49%
ankietowanych [6].
Zachorowanie na grypę w trakcie ciąży może spowodować wystąpienie
ciężkich komplikacji zarówno u kobiety ciężarnej jak i płodu. Wśród
powikłań można wyróżnić zapalenie płuc o ciężkim przebiegu u matki,
wady rozwojowe u płodu tj. zaburzenia rytmu serca czy wady cewy
nerwowej a także drgawki w okresie noworodkowym [7]. Stwarzają one
bezpośrednie zagrożenie zarówno dla życia matki jak i dziecka. Wydaje
się, że jedyną możliwością zminimalizowania ryzyka jest szczepienie
kobiety ciężarnej przeciwko grypie w sezonie wysokiego zachorowania. W
Stanach Zjednoczonych szczepienia przeciwko wirusowi grypy były
zalecane u ciężarnych od lat 50. XX wieku [8]. Według aktualnych
wytycznych WHO (2005r.) szczepienie przeciwko grypie jest zalecane
u wszystkich kobiet, które w nadchodzącym sezonie grypowym będą
w ciąży [9]. Jednak odsetek kobiet, które się im poddają waha się pomiędzy
2-20% [10]. W wyniku pandemii wirusa grypy H1N1 w 2009 roku odsetek
zaszczepionych ciężarnych w Stanach Zjednoczonych wzrósł do około
46% [11] i utrzymywał się na podobnym poziomie w kolejnych latach.
Immunizacja kobiet ciężarnych pozwala na obniżenie ryzyka związanego
z zachorowaniem na grypę w ciąży. Wiele pacjentek nie posiada wiedzy na
temat możliwości szczepień przeciwko grypie w ciąży oraz bezpieczeństwa
stosowanych szczepionek. Tymczasem milionom kobiet na całym świecie
została podana szczepionka przeciwko grypie, a wiele przeprowadzonych
badań dowiodło braku szkodliwych efektów zarówno u matek jak i ich
dzieci. Munoz i wsp. opisali przeprowadzone w latach 1998-2005, badanie
retrospektywne na grupie 225 ciężarnych poddanych szczepieniu
przeciwko grypie na różnym etapie ciąży. Nie zaobserwowali oni żadnych
działań niepożądanych u badanych kobiet, ani odległych skutków u ich
potomstwa. Nie wykazano żadnego związku pomiędzy szczepieniem kobiet
ciężarnych a zwiększonym ryzykiem poronienia. Nie zauważono również
różnic w liczbie cięć cesarskich w badanej grupie w porównaniu
224
z populacją ogólną [12]. Podobne wyniki opisali Symaya i wsp. [13].
Porównali oni występowanie wad rozwojowych i powikłań w trakcie ciąży
w grupie 56 ciężarnych kobiet szczepionych przeciwko grypie do 450
nieszczepionych ciężarnych. W obu grupach nie zaobserwowano żadnych
znaczących różnic w trakcie trwania ciąży oraz podczas porodu [13].
W randomizowanych badaniach Zamana i wsp. wykazano natomiast, iż
w grupie niemowląt, których matki były szczepione w ciąży nastąpił 63%
spadek zachorowań na potwierdzoną grypę, w porównaniu z grupą dzieci,
których matki nie otrzymały szczepienia. W zestawieniu tym niemowlęta
szczepionych kobiet również w mniejszym stopniu chorowały na infekcje
górnych dróg oddechowych z gorączką (spadek o 29%). Matki również
o 36% rzadziej przechodziły te infekcje w trakcie ciąży [14]. Korzyści
płynące ze szczepień w trakcie ciąży wykazali także Benowitz i wsp.
Według tych badań, u niemowląt szczepionych matek zmniejszeniu ulega
prawdopodobieństwo hospitalizacji z powodu grypy w pierwszych
12 miesiącach życia dziecka (aż 92% efektywność szczepień) [15].
W badanej przez nas grupie pacjentek jedynie 4% (5 kobiet) zostało
zaszczepionych przeciwko grypie przed ciążą lub w trakcie jej trwania. Jest
to znacznie mniejsza liczba niż w badaniach innych autorów.
Ospa wietrzna jest chorobą wirusową, na którą kobieta planująca ciążę
powinna być uodporniona. Szczepienie przeciwko tej chorobie znajduje się
w kalendarzu szczepień, jednak jeśli pacjentka nie była mu wcześniej
poddana należy je wykonać przed planowaną ciążą. Przypadkowe
zaszczepienie ciężarnej nie jest wskazaniem do przerwania ciąży [16].
W przeprowadzonym w Melbourne w latach 1998-1999 badaniu seroprewalencji, w dużej populacji kobiet ciężarnych, 94% pacjentek miało
pozytywne wyniki badań na obecność przeciwciał przeciw wirusowi ospy
wietrznej (VZV) [17]. Wśród 66% ciężarnych kobiet, które zgłaszały
wcześniejsze zachorowanie 95% miało pozytywne wyniki badań
serologicznych. Natomiast spośród pacjentek, które nie chorowały na ospę
wietrzna oraz nie były pewne czy chorowały, odpowiednio 86% oraz 96%
miało pozytywne wyniki badań przeciwciał IgG skierowanych przeciwko
VZV [17]. Wynika z tego, iż około 6% kobiet w wieku rozrodczym nie
wykazuje odporności na wirusa ospy wietrznej. Dlatego też znajomość
historii zakażeń oraz prowadzenie badań przesiewowych powinno stanowić
część działań przedkoncepcyjnych. Pozwoliłoby to na wyłonienie
nieuodpornianych kobiet i poddanie ich szczepieniu przed planowaną ciążą.
Wśród ankietowanych przez nas pacjentek, tylko jedna (0,9%) podała
wykonanie szczepienia przeciw ospie wietrznej przed planowaną ciążą.
Wszystkie osoby poniżej 19 roku życia oraz każdy z co najmniej
jednym wskazaniem powinien być zaszczepiony przeciwko wirusowemu
zapaleniu wątroby typu B. Wśród wskazań do wykonania szczepienia
225
przeciw WZW typu B możemy wymienić te związane z ryzykiem
zawodowym, środowiskowym czy powiązane ze stylem życia, jak również
szczególne grupy pacjentów, a wśród nich między innymi chorzy
z niedoborem odporności. Ciężarne, które nigdy wcześniej nie były
zaszczepione znajdują się również w grupie ryzyka i z tego też względu
powinny otrzymać szczepienie przeciw WZW B w trakcie ciąży [18].
W naszym badaniu 6% (7) kobiet było szczepionych przed samą ciążą
przeciwko WZW typu B lub C, natomiast żadna nie została zaszczepiona
w trakcie jej trwania. Wśród niemowląt najczęstszym źródłem infekcji
WZW typu B jest matka bądź osoba z najbliższego otoczenia. Wczesne
zakażenie u dziecka wiąże się z dużo większym ryzykiem rozwoju
przewlekłego WZW typu B oraz rozwoju marskości czy raka wątroby.
Dlatego poddanie immunizacji ciężarnych ma znaczenie w zapobieganiu
zakażeniom u niemowląt, zanim będą mogły być one poddane szczepieniu
i wytworzą odporność. Tak wczesne podjęcie prób immunizacji ma
szczególne znaczenie ze względu na wpływ na zdrowie oraz dalszy rozwój
dziecka.
Różyczka jest chorobą wirusową o wysokiej zakaźności przenoszoną
najczęściej drogą kropelkową. Natomiast w przypadku nieuodpornionych
kobiet w ciąży może dojść do transmisji przezłożyskowej i zakażeń
wrodzonych u ich dzieci, prowadzących do powstania ciężkich wad
rozwojowych a nawet obumarcia płodu. Zakażenie w pierwszych 16
tygodniach ciąży jest szczególnie niebezpieczne, dlatego bardzo ważne jest
poradnictwo przedkoncepcyjne, w trakcie którego można ustalić poziom
przeciwciał przeciwko różyczce u kobiety, i w przypadku zbyt niskiego
poziomu poddać ją szczepieniu. Postępowanie takie odracza zajście w ciążę
na kolejne 1-3 miesiące. Natomiast spopularyzowanie badania poziomu
przeciwciał przeciwko różyczce w pierwszym trymestrze ciąży pozwala na
szczególną opiekę nad pacjentką ze zbyt niskim poziomem odporności.
Jednym z celów badania przeprowadzonego przez Olejniczak i wsp.
było ustalenie zakresu edukacji zdrowotnej kobiet w ciąży i w okresie
laktacji. 107 badanych ciężarnych odpowiedziało na pytanie jaka powinna
być tematyka edukacji zdrowotnej w ciąży. Wśród najczęściej wymienianych odpowiedzi znalazły się żywienie w ciąży (53%) oraz w okresie
laktacji (41%), sposób żywienia noworodka (32%) oraz aktywność
fizyczna (30%). Jedynie 17% ankietowanych kobiet wskazało na potrzebę
edukacji w kierunku szczepień ochronnych [19]. Badanie to pokazuje jak
mała jest świadomość kobiet oraz jak duży nacisk powinien zostać
położony na edukację w zakresie szczepień ochronnych. Natomiast
w badaniach dotyczących świadomości zdrowotnej kobiet w okresie
przedkoncepcyjnym i w czasie ciąży Małecka-Wołoch wykazała, iż kobiety
podejmowały się wykonania badań profilaktycznych i szczepień przed
226
planowaną ciążą. Jednak odsetek ten stanowiły 21% ankietowanych kobiet,
które wykonały szczepienie przeciw WZW typu B oraz 17% przeciw
różyczce. Natomiast 57% kobiet nie poddało się żadnym dodatkowym
szczepieniom przed planowaną ciążą [20].
6. Wnioski
Wiedza kobiet ciężarnych na temat szczepień ochronnych w okresie
poprzedzającym ciążę oraz w trakcie jej trwania jest niewystarczająca. Na
stan wiedzy w tym zakresie wpływ miało wykształcenie kobiet oraz
miejsce zamieszkania. Ciężarne z wyższym wykształceniem oraz
zamieszkujące miasta posiadają większą wiedzę na temat szczepień
ochronnych w ciąży i w okresie ją poprzedzającym.
Niewielka liczba kobiet w wieku rozrodczym posiada wiedzę
o celowości szczepienia przeciwko grypie w okresie ciąży, co wpływa na
niski odsetek wyszczepialności tej grupy.
Pomimo szczepień ochronnych wykonywanych przeciwko wirusowi
różyczki w 13 roku życia w całej populacji, miano przeciwciał może być
niewystarczające u kobiet ciężarnych. Wprowadzenie obowiązkowej
kontroli przeciwciał przeciwko różyczce w 1. trymestrze ciąży znacznie
spopularyzowało temat szczepień w okresie ciąży, ale mimo to wiedza
kobiet na temat szczepień, które mogą być wykonane w trakcie ciąży jest
w dalszym ciągu niewystarczająca.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Fenner F., Fenner F., Henderson D. A., Arita I., Jezek Z., Ladnyi I. D.,
Smallpox and its eradication, World Health Organization, (1988), 1460
National Center for Immunization and Respiratory diseases, General
recommendations on immunization – recommendations of the Advisory
Committee on Immunization Practices (ACIP), MMWR Recomm. Rep.
(2011), 1-64
Center for Disease Control and Prevention (CDC), Prevention and control
of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the Advisory
Committee on Immunization Practices – United States (2013-2014), MMWR
(2013), 62
American Congress of Obstetricians and Gynecologists Committee
on Obstetric Practice. ACOG committee opinion no. 468: influenza
vaccination during pregnancy, Obstet Gynecol (2010),1006-1007
CDC, ACIP provisional recommendations for pregnant women on use
of tetanus toxoid, reduced diphtheria toxoid and acellular pertussis vaccine
(Tdap), (August 2011)
Jaroszewska K., Gawlak M., Fijałkowska A., Życińska K., Wardyn K. A.,
Nitsch-Osuch A., Wiedza rodziców o strategii kokonowej szczepień przeciw
grypie i krztuścowi, Family Medicine & Primary Care Review 4 (2014), 341-344
227
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Nitsch-Osuch A., Woźniak-Kosek A., Brydak L. B., Szczepienia przeciwko
grypie u kobiet ciężarnych – bezpieczeństwo i efektywność, Ginekologia
Polska (2013), 56-61
Bruney L. E., Influenza immunization: statement, Public Health Rep., (1960), 944
Influenza vaccines. Releve epidemiologigue hebdomadaire, Health Section
of the Secretariat of the Leauge of Nations, (2005), 1-40
CDC, Seasonal influenza and 2009 H1N1 influenza vaccination coverage
among pregnant women – 10 states, 2009-10 influenza season, MMWR
(2010), 1541-1545
CDC, Influenza vaccination coverage among pregnant women: United States,
2010-11 influenza season, MMWR (2011), 1078-82
Munoz F., Gresinger A., Wehmahen O., Mouzoon M. E., Hoyle J.C., Smith F.
A., Glezen W. P., Safety of influenza vaccination during pregnancy, American
Journal of Obstetrics and Gynecology (2005), 1098-1106
Sumaya C., Gibbs R., Immunization of pregnant women with influenza A/New
Jersey/76 virus vaccine: reactogenicity and immunogenicity in mother and
infant, The Journal of Infectious Diseases (1979), 141-146
Zaman K., Roy E., Arifeen S., Rahman M., Raqib R., Wilson E., Omer S. B.,
Shahid N. S., Breiman R. F., Steinhoff M. C., Effectiveness of maternal
influenza immunization in mothers and infants, The New England Journal
of Medicine (2008), 1555-1564
Benovitz I., Esposito S., Gracey K., Shapiro E. D., Vázquez M., Influenza
vaccine given to pregnant women reduces hospitalizations in infants, Clinical
Infectious Diseases (2010), 1355-1361
Jackowska T., Chybicka A., Czajka H., Dobrzańska A., Duszczyk E.,
Hryniewicz W., Lukas W., Marczyńska M., Ołdakowska A., Stefanoff P.,
Wysocki J., Szenborn L., Rekomendacje zespołu ekspertów dotyczące
stosowania dwudawkowego schematu szczepień przeciw ospie wietrznej,
Pediatria Polska (2010), 243-250
Karunajeewa H., Siebert D., Hammond R., Garland S., Kelly H.,
Seroprevalence of varicella zoster virus, parovirus B19 and Toxoplasma
gondii in a Melbourne obstetric population: Implications for management,
Aust N Z J Obstet Gynaecol (2001), 23-28
Mast E. E., Margolis H. S., Fiore A. E., Alter M. J., Bell B. P., Finelli L.,
Rodewald L. E., Douglas J. M. Jr, Janssen R. S., Ward J. W., A comprehensive
immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection
in the United States: recomendations of the ACIP part 1: immunization of the
infants, children and adolescents, MMWR Recomm Rep. (2005), 1-31
Olejniczak D., Krakowiak K., Ocena potrzeby edukacji zdrowotnej kobiet
w ciąży w zakresie stylu życia i karmienia piersią, Nowa Pediatria (2013), 97-105
Małecka-Włoch M. A., Świadomość zdrowotna kobiet w okresie
przedkoncepcyjnym iw czasie ciąży, Przegląd Lekarski (2015), 49-52
228
Ocena wiedzy i częstości stosowania szczepień ochronnych u kobiet
ciężarnych
Szczepienia ochronne stały się jedną z najpopularniejszych oraz najbardziej skutecznych form
profilaktyki chorób zakaźnych. Dzięki ciągłemu postępowi w tej dziedzinie nauki, zdołano
wyeliminować wiele chorób. Jednakże, stosowanie szczepień w populacji ciężarnych budzi wiele
kontrowersji. Niewiele przyszłych matek uświadamia sobie, że immunizacja w czasie ciąży
zmniejsza ryzyko wystąpienia u nich poważnych chorób zakaźnych. Odsetek kobiet świadomie
zaszczepionych przed planowana ciążą lub w jej trakcie jest ciągle jeszcze niewielki. Bardzo
ważna staje się edukacja i uświadamianie kobiet, że ciąża nie jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do szczepień.
Assessment of knowledge and frequency of use of preventive
vaccination of pregnant women
Vaccinations become one of the most popular and most effective forms of prevention
of infectious diseases. Due to continuous advances in the field of science, been able to eliminate
many diseases. However, the use of vaccination in a population of pregnant raises a lot
of controversy. Just a few expectant mothers realize that immunization during pregnancy reduce
their risk of serious infectious diseases. Besides, there is a transplacental transmission of
antibodies which provide protection in the first six months of life. It is very important to educate
and raise awareness of women that pregnancy is not an absolute contraindication to vaccination.
229
Maciej Grad1, Adrianna Krupa1, Anna Semczuk-Sikora2
Ocena wiedzy kobiet ciężarnych
na temat suplementacji mineralno-witaminowej
w okresie ciąży
1. Wstęp
Obserwacje i badania od lat prowadzone przez człowieka, pozwalają
uzyskać odpowiedzi na wiele pytań, które go nurtują. Już dawno temu
zauważono, że niedostateczne spożywanie niektórych grup produktów
spożywczych może powodować pojawienie się różnych objawów
wynikających z niedoborów składników istotnych dla prawidłowej funkcji
i rozwoju organizmu ludzkiego. W niektórych sytuacjach dostarczenie do
organizmu poszczególnych składników powinno być większe, gdyż ich
niedostateczna podaż może prowadzić do niebezpiecznych dla zdrowia
i życia klinicznych powikłań. Takim stanem jest na przykład ciąża, kiedy to
podaż poszczególnych substancji odżywczych powinna być zwiększona,
aby zapewnić prawidłowe funkcjonowanie organizmu matki, a przede
wszystkim prawidłowy rozwój płodu. Do istotnych składników, których
dodatkowa suplementacja w ciąży powinna być stosowana, należą: kwas
foliowy, witamina D, jod oraz kwas dokozaheksaenowy (DHA).
Liczne badania dowiodły, że suplementacja kwasu foliowego podczas
ciąży znacznie zmniejsza ryzyko urodzenia dziecka z wadą cewy nerwowej
[1]. Do uszkodzenia stuktur centralnego układu nerwowego może dojść
u płodu już w trzecim tygodniu życia. Mimo że najwięcej kwasu foliowego
(w postaci folianów) znajduje się w łatwo dostępnych w diecie surowych
zielonych warzywach (kapusta, szparagi, brukselka, szpinak, brokuły,
sałata), roślinach strączkowych (groch, fasola) i owocach cytrusowych, to
jednak może nie zapewnić to wystarczającej ilości tej witaminy. Zalecane
jest więc przyjmowanie dziennie 0,4 mg kwasu foliowego w preparatach
jednoskładnikowych i wieloskładnikowych przez 3 miesiące przed
planowaną ciążą i aż do dwunastego tygodnia ciąży. Późne rozpoczęcie
suplementacji nie zapewnia ochronnego efektu [2].
1
Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Położnictwa i Patologii Ciąży Uniwersytetu
Medycznego w Lublinie
2
Katedra i Klinika Położnictwa i Patologii Ciąży Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Maciej Grad: [email protected]
230
Ocena wiedzy kobiet ciężarnych na temat suplementacji mineralno-witaminowej w okresie ciąży
Według badań przeprowadzanych w różnych częściach świata,
właściwy poziom jodu w organizmie matki zapobiega matczynej
i płodowej hipotyroksynemii, która może spowodować u dziecka
nieodwracalne uszkodzenie mózgu, opóźniające rozwój umysłowy
i powodujące różne zaburzenia neurologiczne [3]. Według Światowej
Organizacji Zdrowia (WHO) dzienne zapotrzebowanie kobiety w ciąży na
jod wynosi około 0,25 mg. Nie jest ono pokrywane w diecie (nawet
spożywając sól wzbogaconą w jod). Zalecane jest zatem, aby od początku
ciąży zażywały 0,15 mg jodu w postaci preparatów. Należy również
pamiętać o odpowiednim zgromadzeniu w organizmie zapasów jodu przed
zajściem w ciążę, aby w pierwszym trymestrze ciąży synteza hormonów
tarczycy była na odpowiednim poziomie, gdyż rozwój płodu uzależniony
jest od hormonów matki [4].
Ze względu na wpływ witaminy D na metabolizm m.in. wapnia, jej
niedobór u płodu może spowodować hipokalcemię u noworodka,
a w dalszym etapie życia może dojść do rozwoju krzywicy u niemowlęcia.
Na niedobór narażone są także dzieci karmione piersią przez matkę
z niedoborem witaminy D. W 90% źródłem witaminy D jest ekspozycja na
promieniowanie świetlne. W polskim klimacie do skórnej syntezy tej
witaminy dochodzi w największym stopniu w okresie wiosenno-letnim
(kwiecień – wrzesień). Wystarczy 15-minutowa ekspozycja na słońce
w godzinach od 10 do 15 bez użycia filtrów ochronnych. Z pokarmem
witamina D w największym stopniu dostarczana jest w świeżych rybach
morskich. Jednak ze względu na ich wysoką cenę oraz małą dostępność
w Polsce ich spożycie jest zbyt niskie, aby w pełni pokryć zapotrzebowania
na tę witaminę. Zaleca się, aby dzienna dawka witaminy D w preparatach
wielowitaminowych wynosiła około 400 IU. Rekomendacje Polskiego
Towarzystwa Ginekologicznego z 2009 roku zalecają w przypadku
niedostatecznej podaży z pokarmem witaminy D i niewystarczającej
ekspozycji skórnej, zwiększenie dziennej dawki do 800-1000 IU [2].
U kobiet z prawidłową zawartością witaminy D w organizmie przed ciążą
i jej dodatkową nadmierną suplementacją, może dojść do przedawkowania
(nie należy przyjmować więcej niż 4000IU na dobę). Dlatego najlepszym
sposobem kontroli jest oznaczanie jej poziomu w surowicy krwi
obwodowej [5].
Kwas dokozaheksaenowy (DHA) jest egzogennym wielonienasyconym
kwasem tłuszczowym omega-3. DHA jest szeroko rozpowszechnionym
składnikiem lipidowym struktur mózgu oraz siatkówki, dlatego jego
odpowiednio wysokie występowanie w diecie, szczególnie w okresie prei perinatalnym, jest kluczowe dla rozwoju układu nerwowego. Preferowaną
metodą pozyskania tego kwasu jest spożywanie pokarmów bogatych w ten
związek np. tłustych ryb morskich oraz owoców morza. W okresie ciąży
231
Maciej Grad, Adrianna Krupa, Anna Semczuk-Sikora
i laktacji zapewnienie wystarczających ilości kwasów tłuszczowych wydaje
się mieć fundamentalne znaczenie dla rozwijającego się płodu
i niemowlęcia. Do tej pory wykazano, że suplementacja kwasu DHA m.in.
wydłuża czas trwania ciąży, zapobiega przedwczesnemu porodowi i wpływa
na zwiększenie masy urodzeniowej dziecka. W wielu doniesieniach
podkreśla się rolę DHA w prawidłowym rozwoju ośrodkowego układu
nerwowego, w tym funkcji poznawczych, mowy oraz narządu wzroku.
Odpowiedzialny jest również za odporność dziecka, może zmniejszać
częstość występowania alergii oraz prawdopodobieństwo wystąpienia
astmy oskrzelowej. Badania prowadzone w ostatnich latach wykazały
redukcję liczby porodów przedwczesnych wśród kobiet stosujących
preparaty z DHA [6]. Według Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego,
gdy spożywanie ryb w populacji polskich ciężarnych nie jest zbyt wysokie,
zaleca się stosowanie nie mniej niż 500 mg DHA dziennie przez cały okres
ciąży. Natomiast w przypadku stwierdzonych czynników ryzyka
wystąpienia porodu przedwczesnego, zaleca się przyjmowanie
przynajmniej 1000 mg DHA dziennie przez cały okres ciąży [2].
2. Cel pracy
Celem pracy była ocena wiedzy kobiet ciężarnych na temat suplementacji mineralno-witaminowej w ciąży.
3. Materiał i metody
Badaniami objęto 114 kobiet ciężarnych hospitalizowanych w Klinice
Położnictwa i Patologii Ciąży Uniwersytetu Medycznego w Lublinie od
marca do lipca 2014 roku.
Do przeprowadzenia badania wykorzystano metodę sondażu diagnostycznego, a jako narzędzia badawczego użyto ankietę. Pacjentkom zadano
14 zamkniętych pytań dotyczących suplementacji mineralno-witaminowej
przed planowaną ciążą i w okresie ciąży. Dotyczyły one zasad stosowania
produktów lub preparatów zawierających kwas foliowy, witaminę D, jod oraz
kwas dokozaheksaenowy (DHA). Celem badania było również przeanalizowanie z jakich źródeł pacjentki ciężarne uzyskują informacje
o zaleceniach i konieczności stosowania preparatów mineralno-witaminowych.
Ponadto ankieta zawierała 6 pytań dotyczący wieku pacjentki, jej
wykształceniu, miejsca zamieszkania oraz rodności. W ankiecie uwzględniono
również masę urodzeniową dziecka, płeć i tydzień rozwiązania ciąży.
232
4. Analiza wyników
W analizowanej przez nas grupie najmłodsza matka miała 19 lat,
najstarsza 44 lata, średni wiek kobiet wynosił 29,5 lat. Najliczniejszą grupę
stanowiły kobiety w przedziale wiekowym 26-30 lat – 46 osób (40%),
natomiast najmniej ankietowanych było poniżej 20 roku życia i powyżej 40
roku życia, odpowiednio 1 osoba (ok. 1%) i 2 osoby (ok. 2%). Pod względem
zamieszkania najliczniejszą grupę stanowiły mieszkanki Lublina (duże miasto)
– 70 ankietowanych (61%). W małych miastach mieszkało 10 kobiet (8,7%),
zaś tereny wiejskie zamieszkiwały 34 osoby (29,8%).
Analizując wykształcenie ankietowanych kobiet stwierdzono, że najwięcej
deklarowało posiadanie wykształcenia wyższego – 78 ciężarnych (69%),
pozostałe kobiety – 36 (31%) miały wykształcenie średnie lub zawodowe.
Analizując przeszłość położniczą pacjentek stwierdzono, że prawie połowa
kobiet była w pierwszej ciąży – 53 (47%), 46 (40%) w drugiej, a 15 (13%)
w trzeciej lub kolejnej. Cięcie cesarskie było wykonane u 17(15%)
ankietowanych, a 97 (85%) rodziło drogami i siłami natury, 2 (2%) kobiety
były w ciąży bliźniaczej.
Na podstawie wyników ustalono, że 57 pacjentek (50%) stosowało
jakąkolwiek suplementację mineralno-witaminową przed ciążą. Najpowszechniej stosowana była wśród pacjentek w grupach wiekowych od 26-30 lat
i 31-35 lat. Odnosząc się do kobiet, które udzieliły w tym pytaniu pozytywną
odpowiedź (N=57), to stanowiły one odpowiednio 42% (24 osoby) i 32% (18
osób). Dla porównania w grupie młodych ciężarnych w wieku 21-25 lat tylko
16% (9) badanych stosowało przed ciążą suplementację mineralnowitaminową. Największy procentowy udział wśród pacjentek suplementujących witaminy przed ciążą pod względem miejsca zamieszkania,
odnotowany został dla kobiet zamieszkujących duże miasto (Lublin) – 53%
(37 osób), zaś pod względem wykształcenia – pacjentki z wykształceniem
wyższym 31% (24 osoby). Stosowanie suplementacji najpowszechniejsze było
wśród kobiet będących obecnie w drugiej ciąży – 35% (16 badanych).
Przyjmowanie kwasu foliowego stwierdzono u 109 pacjentek (96%), zaś
tylko 36 kobiet (32%) rozpoczęło suplementację już na trzy miesiące przed
planowaną ciążą. W obydwu przypadkach stosowanie preparatów
najpowszechniejsze było wśród kobiet będących w pierwszej i drugiej ciąży.
233
Tabela 1 Suplementacja kwasu foliowego w badanej grupie ciężarnych
Suplementacja kwasu foliowego
Przed ciążą (N=36)
W trakcie ciąży (N=109)
Ciąża
N
%
Ciąża
N
%
1
16
44
1
50
46
2
16
44
2
46
42
>=3
4
12
>=3
13
12
Najpopularniejszym źródłem informacji na temat suplementacji kwasem
foliowym okazał się lekarz – 95 ciężarnych (83,33%). Ale ponad jedna
trzecia badanych ciężarnych informacje o roli kwasu foliowego i zasadach
jego suplementacji w czasie ciąży uzyskała od osób znajomych oraz
z Internetu odpowiednio – 41 (36%) oraz – 38 osób (33%).
80% ciężarnych (91%) wiedziało, że skutkiem niedoboru kwasu
foliowego w okresie ciąży może być wada cewy nerwowej u płodu, ale już
tylko 12% (14 kobiet) powiązało niedobór kwasu foliowego z możliwością
wystąpienia anemii u matki, 15 pacjentek (13%) przyznało się do braku
jakiejkolwiek wiedzy o skutkach dla matki i płodu niedoboru kwasu
foliowego. Największy odsetek stanowiły w tym przypadku kobiety
z małych miast – 30% (3 osoby) i będące w pierwszej ciąży – 17%
(9 osób). Blisko jedna czwarta pacjentek (28 odpowiedzi) stosowała kwas
foliowy codziennie (Tabela 2).
234
Tabela 2 Częstość stostowania kwasu foliowego i DHA w grupie ankietowanych ciężarnych
Kwas foliowy (N=114)
Częstość
Codziennie
3 razy
DHA (N=114)
N
%
N
%
28
25
7
6
17
15
4
4
15
13
17
15
14
12
39
34
11
10
38
33
10
9
5
4
w tygodniu
2 razy
w tygodniu
Raz
w tygodniu
Rzadziej niż
raz
w tygodniu
Brak
spożywania
Dodatkowe przyjmowanie witaminy D podczas ciąży zadeklarowało 46
ankietowanych (40%). W grupie tej przeważały kobiety dobrze wykształcone i w wieku 21-25 lat – odpowiednio – 46% (36 odpowiedzi) i u kobiet
w wieku 21-25 lat – 57% (13 odpowiedzi).
Suplementowanie jodu odnotowano wśród 42 ciężarnych (37%).
W większości były to kobiety z wyższym wykształceniem – 31 osób (40%)
oraz młodsze (wiek 21-25 lat) – 11kobiet (48%).
Również w przypadkach suplementowania witaminy D i jodu najczęściej
informacje takie ciężarne kobiety uzyskiwały od lekarza 28% (32 odpowiedzi).
Kolejno źródłem informacji był Internet – 22% (25 odpowiedzi) i prasa
kobieca – 12% (14 odpowiedzi).
Spożywanie w trakcie ciąży preparatów zawierających kwas
dokozaheksaenowy
(DHA)
deklarowało
61
kobiet
(53,5%).
Najpowszechniejsze było to wśród kobiet z wykształceniem wyższym,
w wieku 21-25 lat i 26-30 lat oraz mieszkających w dużym mieście.
Minimalne zapotrzebowanie dietetyczne na kwasy DHA, tj. spożycie ryb
morskich raz w tygodniu deklarowało jedynie 34% badanych ciężarnych (38
235
osób), a jedna trzecia badanej populacji podawała spożycie ryb w czasie ciąży
rzadziej niż raz w tygodniu (38 kobiet). Jednak, aż 61% ankietowanych
zamierza podawać kwasy DHA swojemu dziecku.
5. Dyskusja
W badaniu przeprowadzonym w Norwegii wśród 85176 dzieci
urodzonych w latach 2002-2008 zaobserwowano pojawienie się chorób
autystycznych u 270 osób. Kobiety, które w trakcie ciąży suplementowały
kwas foliowy, choroby autystyczne pojawiły się u 0,1% dzieci (64/61042
badanych). U dzieci kobiet niesuplementujących w ciąży kwasu foliowego
choroby autystyczne rozwinęły się u 0,2% osób (50/24134 badanych) [7].
W badaniu przez nas przeprowadzonym, jedynie 32% kobiet rozpoczęło
suplementację kwasu foliowego jeszcze przed planowaną ciążą. Według
badań przeprowadzonych w Wielkiej Brytanii, [8] opublikowanych w 2008
roku, wśród kobiet reprezentujących różne rasy etniczne i planujące ciążę,
suplementowanie kwasu foliowego wahało się od 21% do 48%. Stwierdzono, że uzyskane niskie wyniki spowodowane były nieplanowanym
zajściem w ciążę. Niskie wyniki odnotowano również w grupie kobiet
młodych o najniższym statusie socjoekonomicznym. Najwyższe wyniki
odnotowano, podobnie jak w naszym badaniu, wśród kobiet z wykształceniem wyższym. Autorzy brytyjscy wskazali, że pochodzenie etniczne
odgrywało istotną rolę w rozpoczynaniu suplementacji kwasem foliowym
przed ciążą. Najczęściej suplementacja stosowana była wśród rasy
kaukaskiej, następnie u Azjatów i u Afrykanów. Ze względu na niskie
zróżnicowanie etniczne w Polsce w naszym badaniu nie udało się wykazać
takiej zależności. Podobnie jak w naszym badaniu najpopularniejszym
źródłem informacji o suplementacji podczas ciąży również był lekarz oraz
media [8]. W naszym badaniu 13% ciężarnych nie miało jakiejkolwiek
wiedzy na temat skutków niedoboru kwasu foliowego zarówno u płodu jak
i u matki.
Ankietowane przez nas kobiety przyjmowały kwas foliowy w 96%
w trackie trwania ciąży. Badanie przeprowadzone przez Bannink i wsp. [9]
wykazało, że u dzieci, których matki zaczęły przyjmować kwas foliowy
dopiero w drugim lub trzecim trymestrze, u 4 z 394 z nich doszło do
rozszczepu kręgosłupa. Kobiety, które suplementowały ten związek
chemiczny wcześniej, urodziły dziecko bez obecnej wady cewy nerwowej.
Wykazano również, że wśród niesuplementujących ciężarnych ponad 93%
z nich nie posiadało medycznej informacji o konieczności suplementacji,
a 79% nie znało skutków jego niedoboru w trakcie ciąży.
Wśród ankietowanych przez nas kobiet ciężarnych, 40% z nich,
najczęściej z wyższym wykształceniem i w wieku 21-25 lat, zażywało
236
preparaty z witaminą D. Według Aronsson i wsp. [10] w USA 81%
badanych kobiet ciężarnych przyjmowało witaminę D w trakcie trwania
ciąży. Niższe wyniki uzyskano w państwach europejskich – w Norwegii
71%, w Szwecji 48%, w Niemczech 33% [10]. Najczęściej suplementy te
zażywane były w tych krajach wśród kobiet z wykształceniem wyższym
oraz (z wyjątkiem Niemiec) będących powyżej 30 roku życia. Zaobserwowano częstsze suplementowanie witaminy D wśród ciężarnych palących
papierosy. Poszczególne państwa są zlokalizowane na różnych szerokościach geograficznych, a co za tym idzie, stopień nasłonecznienia w ciągu
dnia i roku oraz jego czas jest inny. W krajach, gdzie występuje mniejsza
ekspozycja na promienie słoneczne, kobiety ciężarne muszą w większym
stopniu zadbać o prawidłową zawartość witaminy D w organizmie. Pora
roku, ze względu na różny czas dziennego nasłonecznienia i ilości
docierających promieni, może się wiązać ze zwiększonym zapotrzebowaniem
na witaminę D. Według Dawodu i wsp. [11] odpowiednia suplementacja
witaminy D przez kobiety ciężarne odgrywa istotną rolę w prawidłowym
rozwoju dziecka, ponieważ przechodzi ona do mleka i jej odpowiednia
ilość chroni dziecko przed ewentualnymi konsekwencjami niedoboru
witaminy D. W naszym badaniu 61% ciężarnych zadeklarowało
suplementację DHA. Najczęściej decydowały się na to kobiety
z wykształceniem wyższym, mieszkające w dużym mieście i wieku 21-30
lat. Według Aronsson i wsp. [10] odsetek kobiet ciężarnych stosujących
preparaty zawierające kwasy tłuszczowe wynosił w Niemczech 32%,
w USA 24%, a w Finlandii i Szwecji odnotowano wyniki poniżej 10%.
W krajach skandynawskich, ze względu na położenie geograficzne,
powszechny dostęp do ryb morskich i ich wysokie spożycie, suplementacja
kwasami tłuszczowymi może okazać się niekonieczna. Z wyjątkiem
Finlandii, starsze ciężarne częściej stosowały preparaty z kwasami
tłuszczowymi, w porównaniu do populacji młodszych kobiet. Według Oken
i wsp. [12] częste spożywanie ryb morskich umożliwia dostarczenie
kwasów DHA w wystarczających dla ciężarnej ilościach. Kwas ten
odgrywa kluczową rolę w kształtowaniu się układu nerwowego dziecka,
lecz ze względu na stan zanieczyszczenia wód zwiększa się ilość
dostarczanej do organizmu toksycznie działającej rtęci. Autorzy nie
zalecają spożywania mięsa rekina i makreli. Kwasy tłuszczowe według
tego badania mogą być dostarczane spożywając owoce morza, głównie
skorupiaki.
Według Rogers i wsp. [13] niedobór DHA może prowadzić do
wystąpienia porodu przedwczesnego.
W populacji australijskiej według Charlton i wsp. [14] suplementy
zawierające jod zażywało 20% kobiet ciężarnych. Najczęściej kobiety
będące w pierwszej ciąży i z wykształceniem wyższym. Głównymi
237
źródłami wiedzy o korzyściach płynących ze spożywania suplementów byli
przedstawiciele służby zdrowia i Internet. Dzienne zapotrzebowanie na jod
w każdej jego postaci u młodzieży i osoby dorosłej wynosi około 0,15mg,
a u kobiet ciężarnych i w okresie laktacji od 0,22 do 0,27mg dziennie [15].
Niedobór jodu u kobiet ciężarnych spowodowany jest najprawdopodobniej
brakiem świadomości o znaczeniu jodu w organizmie człowieka, niewykorzystywaniu soli jodowanej w przemyśle spożywczym oraz mniejszym
spożyciem naturalnych produktów (np. ryb morskich) zawierających duże
ilości jodu. Według autorów australijskich [14] kobiety ciężarne otrzymały
mniej informacji o konieczności zwrócenia uwagi na prawidłową podaż
jodu w porównaniu z innymi ważnymi dla ciężarnych substancjami.
Autorzy twierdzą, że należy zwiększyć nacisk na bardziej skuteczne
informowanie społeczeństwa o korzyściach płynących z prawidłowej
suplementacji mineralno-witaminowej, by poprawić jej powszechność.
Według Katz i wsp. [16] przed zajściem w ciążę preparaty mineralnowitaminowe zawierające jod spożywało 71% kobiet, zaś w trakcie ciąży
blisko 91%. Powszechność suplementacji jodu przez ciężarne w tym
badaniu (Kanada), znacznie przewyższa suplementację przez nasze
ankietowane (37%). W badaniu tym skupiono się jednocześnie na
dodawaniu przez ankietowane do potraw soli wzbogacanych w jod.
Codziennie ten rodzaj soli stosowało 46% ciężarnych, 61% 4 do 6 razy
w tygodniu, zaś 5% nie dosalało w ogóle potraw. Suplementacja ta była
najbardziej powszechna wśród kobiet z wysokim wykształceniem
i stosunkowo zamożnych.
6. Wnioski
Badanie wykazało, że suplementacja kwasem foliowym w ciąży wśród
pacjentek Kliniki Położnictwa i Patologii Ciąży Uniwersytetu Medycznego
w Lublinie jest powszechnie stosowana i spełnia zalecenia ustalone przez
WHO. Stosunkowo niski odsetek pacjentek suplementujących kwas
foliowy i inne preparaty mineralno-witaminowe przed ciążą może wynikać
z nieświadomości i niewiedzy o konieczności zwiększenia podaży
niektórych substancji mineralno-witaminowych przed planowaną ciążą.
Jedynie od 37% do 54% badanych kobiet ciężarnych suplementowało
witaminę D, jod oraz kwas DHA. Niski nacisk na edukację i różnego
rodzaju kampanie informacyjne skierowane do kobiet w okresie
prokreacyjnym może mieć wpływ na niedostateczną wiedzę kobiet
o zaleceniach suplementacji kwasem foliowym i innymi preparatami
zarówno przed ciążą, jak i w czasie jej trwania. Łatwiejsza i większa
dostępność w miastach niż na wsiach do ośrodków zdrowia i poradnictwa
medycznego może mieć wpływ na większą wiedzę kobiet dotyczącą
238
suplementacji mineralno-witaminowej. Wiek, doświadczenia z poprzednich
ciąż oraz poziom wykształcenia ciężarnej może przyczyniać się do
zwracania uwagi na konieczność zażywania preparatów mineralnowitaminowych. Inne niż lekarz źródła informacji takie jak np. Internet,
telewizja, prasa kobieca oraz znajomi mogą być cennym czynnikiem
zwiększającym wiedzę i świadomość kobiet.
Piśmiennictwo
1.
Mulinare J., Cordero J. F., Erickson J. D., Berry R. J., Periconceptional use
of multivitamins and the occurrence of neural tube defects, „JAMA” (1988),
3141-3145
2. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego dotyczące
zastosowania suplementacji kwasem dokozaheksaenowym w profilaktyce
porodu przedwczesnego; Ginekol Pol. (2014), 395-399
3. Bath S. C., Walter,A., Taylor A., Wright J., Rayman M. P., Iodine Deficiency
in Pregnant Women Living in the South-East of the UK: The Influence of Diet
and Nutritional Supplements on Iodine Status, The British journal of nutrition
(2014), 1622-1631
4. The Public Health Committee of the American Thyroid Association. Iodine
Supplementation for pregnancy and lactation – United States and Canada.
Recommendations of the American Thyroid Association. Thyroid (2006),
949-951
5. Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes:
Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D and Fluoride. National
Academy Press, Washington, DC, (1997)
6. Cambridge Applied Polymers Ltd. Latest Publications on the Link between
DHA and Intelligence / The Brain. Retrieved on April 4, (2006)
7. Surén P., Roth C., Bresnahan M., Haugen M., Hornig M., Hirtz D., Lie K. K.,
Lipkin W. I., Magnus P., Reichborn-Kjennerud T., Schjølberg S., Davey
Smith G., Øyen A. S., Susser E., Stoltenberg C., Association between maternal
use of folic acid supplements and risk of autism spectrum disorders in
children, JAMA (2013), 570-577
8. Peake J. N., Copp A. J., Shawe J., Knowledge and Periconceptional Use of
Folic Acid for the Prevention of Neural Tube Defects in Ethnic Communities
in the United Kingdom: Systematic Review and Meta-Analysis. Birth Defects
Research. Part A, Clinical and Molecular Teratology (2013), 444-451
9. Bannink F., Larok R., Kirabira P., Bauwens L., van Hove G., Prevention
of spina bifida: folic acid intake during pregnancy in Gulu district, northern
Uganda, The Pan African Medical Journal (2015), 90
10. Aronsson C. A., Vehik K., Yang J., Uusitalo U., Hay K., Joslowski G.,
Riikonen A., Ballard L., Virtanen S. M., Norris J. M., On behalf of the TEDDY
Study Group. Use of dietary supplements in pregnant women in relation to
sociodemographic factors – a report from The Environmental Determinants
of Diabetes in the Young (TEDDY) study, Public Health Nutrition (2013),
1390-1402
239
11. Dawodu A., Davidson B., Woo J. G., Peng Y.-M., Ruiz-Palacios G. M.,
Guerrero,M. de L., Morrow A. L., Sun Exposure and Vitamin D
Supplementation in Relation to Vitamin D Status of Breastfeeding Mothers and
Infants in the Global Exploration of Human Milk Study, Nutrients (2015),
1081-1093
12. Oken E., Guthrie L. B., Bloomingdale A., Gillman M. W., Olsen S. F.,
Amarasiriwardena C. J., Platek D. N., Bellinger D. C., Wright R. O.,
Assessment of Dietary Fish Consumption in Pregnancy: Comparing 1, 4,
and 36 Item Questionnaires, Public health nutrition (2014), 1949-1959
13. Rogers L. K., Valentine C. J.,. Keim S. A., DHA Supplementation: Current
Implications in Pregnancy and Childhood, Pharmacological research : the
official journal of the Italian Pharmacological Society (2013), 13-19
14. Charlton K., Yeatman H., Lucas C., Axford S., Gemming L., Houweling F.,
Goodfellow A., Ma G., Poor Knowledge and Practices Related to Iodine
Nutrition during Pregnancy and Lactation in Australian Women: Pre- and
Post-Iodine Fortification, Nutrients (2012), 1317-1327
15. Nutrient Reference Values for Australia and New Zealand Including
Recommended Dietary Intakes. [(accessed on 25 August 2012)]. Available
online:http://www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/publications/attachments/
n35.pdf
16. Katz P. M., Leung A. M., Braverman L. E., Pearce E. N., Tomlinson G., He
X., Vertes J., Okun N., Paul G. W., Feig D. S., Iodine nutrition during
pregnancy in Toronto, Canada, Endocrine practice : official journal of the
American College of Endocrinology and the American Association of Clinical
Endocrinologists (2013), 206-211
Ocena wiedzy kobiet ciężarnych na temat suplementacji mineralnowitaminowej w okresie ciąży
Dostarczanie do organizmu substancji mineralnych oraz witaminowych odgrywa istotną rolę
w prawidłowym funkcjonowaniu organizmu matki oraz w rozwoju i funkcjonowaniu płodu.
Substancje te spożywane są wraz z pokarmem oraz mogą być przyswajane w postaci preparatów
farmaceutycznych zawierających niezbędne dzienne dawki minerałów i witamin. Wiedza kobiet
ciężarnych o roli i konieczności odpowiedniej podaży związków mineralnych i witamin przed
ciążą i w trakcie jej trwania jest różna. Wydaje się, że zależy ona od wieku, wykształcenia,
miejsca zamieszkania czy rodności kobiet. Bardzo istotne jest uświadamianie społeczeństwa,
a szczególnie kobiet w wieku rozrodczym w celu podniesienia świadomości na temat
odpowiedniej suplementacji mineralno-witaminowej.
Assessment of knowledge of pregnant women on vitamin and mineral
supplementation during pregnancy
Delivery minerals and vitamin to the body plays an important role in the proper functioning of the
mother's body and the development and functioning of the fetus. These substances are consumed
with food and may be absorbed in the form of pharmaceutical preparations which contain the
necessary daily doses of minerals and vitamins. Knowledge of pregnant women about the role
and need for an adequate supply of minerals and vitamins before pregnancy and during its
duration varies. It seems that it depends on age, education, place of residence and fertility of
women. It is important to inform society, especially women of childbearing age in order to raise
awareness about the appropriate vitamin and mineral supplementation.
240
Izabella Machaj1
Wiedza na temat resuscytacji krążeniowooddechowej wśród pracowników Huty Stalowa
Wola
1. Wstęp
Codziennie na świecie śmierć ponoszą tysiące ludzi z powodu nagłego
zatrzymania krążenia, z czego większość ma miejsce po za terenem
szpitala. Tym samym świdomość społeczeństwa na temat resuscytacji
krążeniowo-oddechowej bez wątpienia jest kluczowym elementem
ratowania życia. Coraz częściej możemy zauważyć różne kampanie, które
zachęcają do nauki resuscytacji, jednak według mnie kampanie te są za
rzadko organizowane oraz nie trafiają do osób, które najbardziej tego
potrzebują. Wybór tematu był dla mnie oczywisty, resuscytacja to
ratowanie życia, a życie ludzkie szybko przemija dlatego też każda próba
jego ratowania jest na wagę złota.
Badanie przeprowadzono w zakładadzie Huta Stalowa Wola S.A.
powstałej w Stalowej Woli. Jest to zakład przemysłu przetwórczego
Centralnego Okręgu Przemysłowego. Pierwotnie zakład zajmował się
wyrobem maszyn budowlanych do 2012r. kiedy to produkcja została
przejęta przez Guangxi LiuGong Machinery Co. Ltd. Aktualnie zakład
zajmuje się projektowaniem, produkcją oraz sprzedażą wyrobów
wojskowych. Jako pierwsza firma stała się producentem i dostawcą sprzętu
dla wojska.
Celem pracy była próba oceny wiedzy pracowników Huty Stalowa
Wola S.A. na temat resuscytacji krążeniowo-oddechowej. Poprzez
przeprowadzenie kwestionariusza ankiety zbadano czy szkolenia
przeprowadzane w dużych zakładach pracy posiadają wystarczającą jakość
szkoleń by przygotować pracowników do podjęcia podstawowych działań
resuscytacyjnych.
2. Cel pracy
Celem pracy była próba oceny wiedzy pracowników Huty stalowa Wola
na temat resuscytacji krążeniowo-oddechowej.
1
[email protected], Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego
i Angiologii, Wydział Nauk o Zdrowiu, Warszawski Uniwersytet Medyczny
241
Izabella Machaj
3. Materiał i metody
W celu uzyskania miarodajnych wyników i analizy wykorzystano
program Microsoft Office Excel 2007.
W badaniu wzięło udział 138 respondentów, wśród których co trzeci
ankietowany był płci żeńskiej. Wśród osób badanych dominowały osoby
o wykształceniu średnim i zawodowym. Natomiast co siódma osoba
ankietowana posiadała wykształcenie magisterskie. Większość badanych
posiadała staż pracy od 31 do 40 lat, natomiast najmniejszą grupę stanowiły
osoby o stażu pracy powyżej 40 lat. Wśród badanych 56 osób to
pracownicy umysłowi, a 82 to pracownicy fizyczni.
Badania zostały przeprowadzone w dniach 24.09.2012r.-1.10.2012r.
W tym celu wykorzystano kwestionariusz ankiety własnego autorstwa.
Ankiety zostały wypełnione w Zakładzie Z5 Huty Stalowa Wola S.A. za
zgodą Prezesa spółki i posiadały formę pytań zarówno otwartych jak
i zamkniętych. Respondenci to osoby zamieszkujące Stalową Wolę oraz
okolice.
Ankietę przygotowano w celu przeprowadzenia badań. Ankieta
zbudowana jest z dwóch części, pierwszą stanowi metryczka składająca się
z 5 pytań natomiast drugą kwestionariusz właściwy zawierający 21
zamkniętych pytań.
4. Zasady resuscytacji krążeniowo-oddechowej według
wytycznych Europejskiej Rady Resuscytacji z 2010 r
4.1. Podstawowe zabiegi reanimacyjne (BLS)
BLS z angielskiego Basic Life Support są to bezprzyrządowe zabiegi
resuscytacyjne, które służą utrzymaniu drożności dróg oddechowych
i podtrzymywaniu krążenia i oddychania. NZK czyli nagłe zatrzymanie
krążenia to główna przyczyna zgonów w Europie. U 25-30 % przypadków
NZK podczas wstępnej analizy rytmu serca stwierdzić można migotanie
komór (VF) lub częstoskurcz komorowy (VT). W BLS-ie ważne jest
szybkie reagowanie świadków zdarzenia, ponieważ u poszkodowanego
w momencie NZK jest jeszcze obecne VF. Leczenie zalecane
w zatrzymaniu krążenia w mechanizmie VF powinno polegać na szybkim
podjęciu RKO (30 uciśnięć klatki piersiowej oraz dwa oddechy ratownicze)
oraz defibrylacji elektrycznej. Niekardiogenne zatrzymanie krążenia
w większości ma podłoże oddechowe, tak jest też w przypadku tonięcia czy
asfiksji. W przypadku tonięcia oddechy ratownicze moją największe
znaczenie w powodzeniu resuscytacji [1].
Łańcuch przeżycia jest podsumowaniem czynności niezbędnych do
skutecznej resuscytacji. Łańcuch ten składa się z czterech ogniw, które
242
Wiedza na temat resuscytacji krążeniowo-oddechowej wśród pracowników Huty Stalowa Wola
opiszę poniżej. Pierwsze ogniwo czyli wczesne rozpoznanie zatrzymania
krążenia lub bezpośredniego zagrożenia życia, jest najważniejszym
ogniwem w łańcuchu przeżycia. Ogniwo obejmuje np. rozpoznanie bólu,
który wystąpił w klatce piersiowej oraz wezwaniu służb ratowniczych.
Szansa na przeżycie poszkodowanego zwiększa się gdy wezwanie służb
ratowniczych przez świadków zdarzenia nastąpi przed utratą przytomności.
Drugim ogniwem łańcucha przeżycia jest wczesne podjęcie RKO przez
świadków zdarzenia. Szybkie podjęcie RKO przez ratowników może
znacząco zwiększyć szanse na przeżycie u poszkodowanych, u których
doszło do NZK. Osoba, która wzywa pomoc, a nie jest przeszkolona
w udzieleniu pierwszej pomocy powinna podjąć się samego uciskania
klatki piersiowej do mementu przyjazdu odpowiednich służb. Wczesna
defibrylacja jest trzecim ogniwem łańcucha przeżycia. Prowadzenie RKO
w połączeniu z szybką defibrylacją w czasie 3-5 minut zwiększa
przeżywalność do 49-75 %. Z każdą minutą opóźnienia w defibrylacji
prawdopodobieństwo przeżycia zmniejsza się o 10-12 %. Ostatnim
ogniwem jest jak najwcześniejsze podjęcie zaawansowanych zabiegów
resuscytacyjnych oraz standaryzowana opieka poresuscytacyjna. Ostateczny
wynik leczenia jest uzależniony od jakości leczenia w okresie poresuscytacyjnym. Dobrze udokumentowaną metodą leczenia jest terapeutyczna
hipotermia, która poprawia przeżycie z dobrym wynikiem końcowym
w zakresie neurologicznym. Do przyjazdu służb ratowniczych wiele zależy
od świadków zdarzenia, którzy w porę rozpoczną BLS z wykorzystaniem
AED. RKO zapewnia poszkodowanemu istotny przepływ krwi przez
najważniejsze narządy, czyli mózg i serce. W sytuacji gdy nie ma
możliwości wykonania defibrylacji w pierwszych minutach, naważniejsze
jest uciskanie klatki piersiowej. Jeśli świadkowie zdarzenia podejmują
RKO natychmiast po utracie przytomności to z każdą minutą szanse na
przeżycie poszkodowanego maleją wolniej o 3-4 % [1].
Poniżej znajduje się sekwencja działań BLS, która powinna być
przeprowadzona przez ratowników podczas ratowania życia poszkodowanego.
243
Izabella Machaj
Ryc 1. Algorytm BLS u dorosłych – sekwencja postępowania [opracowanie własne
na podstawie] [1]
Przed przystapieniem do przeprowadzenia BLS istotne jest by ocenić
bezpieczeństwo poszkodowanego, świadków zdarzenia oraz własne.
Następną czynnością, którą powinien wykonać ratownik to sprawdzenie
reakcji poszkodowanego na pytania o stan świadomości. Jeśli poszkodowany reaguje na nasze ruchy oraz głos należy zostawić poszkodowanego
w pozycji, w której go zastaliśmy. Jeśli potrzebna będzie pomoc należy ją
wezwać oraz oceniać co jakiś czas stan poszkodowanego. [1].
Natomiast jeśli poszkodowany nie reaguje trzeba wykonać następujące
czynności:
 zawołać pomoc;
 jeśli zastaliśmy poszkodowanego w innej pozycji należy odwrócić go
na plecy a następnie udrożnić drogi oddechowe.
Gdy drogi oddechowe są udrożnione oceniamy oddech poprzez wzrok
(ruchy klatki piersiowej), słuch (nasłuchiwanie szmerów oddechowych),
dotyk (ruch powietrza na policzku ratownika). Na ocenę oddechu ratownik
powinien przeznaczyć nie więcej niż 10 s.
Postępowanie przy oddechu prawidłowym jest następujące:
244
 ułożyć poszkodowanego w pozycji bezpiecznej;
 zadzwonić pod nr 112/ 999 lub jeśli ratownik posiada pomocnika
poprosić, aby to on wezwał wykwalifikowaną pomoc;
 regularna ocena oddechu.
Natomiast jeśli oddech jest nieprawidłowy lub nieobecny :
 Poprosić kogoś o przyniesienie AED oraz wezwanie pomocy. Jeśli
nie ma nikogo obok ratownik powinien sam zadzwonić po
pogotowie ratunkowe
 Rozpoczęcie resuscytacji powinno zacząć się od 30 uciśnięć klatki
piersiowej (głębokość uciśnięć 5-6 cm, częstotliwość 100/min, ale
nie przekraczając 120/min)
 Ponownie udrażniając drogi oddechowe należy wykonać dwa
oddechy ratownicze. Wdmuchiwanie powietrza powinno odbywać
się przez ok. 1 sekundę.
 Kontynuacja BLS w stosunku 30:2 [1].
Jeżeli poszkodowany zacznie reagować należy przerwać działania
resuscytacyjne. Jednak resuscytację powinno się zaprzestać jedynie w paru
przypadkach takich jak: wyczerpanie sił ratownika, przybycie służb
medycznych oraz reakcja poszkodowanego.
Do rozpoznania zatrzymania krążenia i oddychania ważne jest
prawidłowe udrożnienie dróg oddechowych. Ratownicy, którzy nie
posiadają wykształcenia medycznego nie powinni stosować rękoczynu
wysunięcia żuchwy. Ratownicy mają trudności z określeniem braku lub
obecności prawidłowego oddechu u poszkodowanego. Wynika to najczęściej
z wykonywanych przez poszkodowanego agonalnych westchnięć lub
niedrożności dróg oddechowych. Świadkowie zdarzenia bardzo często
mylnie interpretują westchnięcia agonalne jako prawidłowy oddech. Może
to skutkować nie podjęciem RKO przez osoby udzielające pomocy.
Westchnięcia agonalne występują u 40 % poszkodowanych w ciągu
pierwszych minut od zatrzymania krążenia i powinny być rozpoznane jako
objaw NZK. Westchnięcia agonalne charakteryzują się słabym, ciężkim
oddechem lub przerywane, głośne westchnięcia. Jeśli osoba wzywająca
pomoc przekaże wiadomość dyspozytorowi, że poszkodowany jest
nieprzytomny bez oddechu lub ma nieprawidłowy oddech, wówczas
dyspozytor zareaguje tak jak w przypadku zatrzymania krążenia.
Dokładność w rozpoznawaniu NZK przez osobę odbierającą zgłoszenie
waha się od 50-80%. W ciągu tych kilku minut powinno rozpocząć się
RKO, ponieważ zawartość tlenu we krwi jest wystarczająca i pozwoli na
dostarczenie go do mózgu oraz mięśnia sercowego. Właśnie dlatego
w początkowej fazie NZK wentylacja jest mniej istotna aniżeli uciskanie
klatki piersiowej. Zakłada się, że pierwotną przyczyną NZK u dorosłych
245
Izabella Machaj
wymagających RKO jest choroba serca. Priorytetem RKO są uciśnięcia
klatki piersiowej, dlatego zaleca się rozpoczęcie resuscytacji właśnie od
uciśnięć. W efektownych oddechach ratowniczych najważniejsze jest
uniesienie klatki piersiowej. Oddech ratowniczy powinien trwać około
1 sekundy tak aby klatka piersiowa wyraźnie się uniosła. W ciągu 5 minut
ratownicy powinni wykonać oddechy ratownicze u osoby poszkodowanej.
Jest to zalecenie wszystkich form wentylacji podczas resuscytacji
krążeniowo-oddechowej. Wentylacja metodą usta – nos jest alternatywą
wentylacji usta – usta. Metoda usta – nos jest dozwolona gdy usta poszkodowanego są uszkodzone, nie można ich otworzyć lub nie można uzyskać
pełnej szczelności metodą usta – usta. Kolejną metodą wykorzystywaną
u poszkodowanych z tracheostomią jest metoda usta – tracheostomia. [1]
Osoba wykonująca uciśnięcia klatki piersiowej powinna ułożyć dłonie
na środku klatki piersiowej. Prawidłowa częstotliwość uciśnięć wykonywanych w ciągu minuty jest dużą szansą skutecznej defibrylacji.
Częstotliwość uciśnięć powinna wynosić co najmniej 100/min, lecz
rzeczywista liczba jest mniejsza ze względu na przerwy w wykonywaniu
oddechów ratowniczych oraz analizy z wykorzystaniem AED. Poprawnie
liczba wykonanych uciśnięć powinna wynosić co najmniej 60 w ciągu
każdej minuty.
Strach ratownika przed spowodowaniem urazu poszkodowanemu,
zmęczenie, ograniczona siła mięśniowa osób przeprowadzających RKO
powodują, że wykonywane są płycej, niż powinny być wykonane.
Medycyna nie posiada bezpośrednich dowodów na to, że obrażenia klatki
piersiowej wywołanych RKO związane są z głębokością uciśnięć. Jednak
nawet u dobrze zbudowanych dorosłych zaleca się, aby głębokość nie
przekraczała 6 cm. Prowadzenie RKO powinno odbywać się na twardym
podłożu. Aby zwiększyć efektywność RKO bardzo ważna jest pełna
relaksacja po uciśnięciu. Pozwala to na powrót krwi żylnej do klatki
piersiowej [1].
Ratownicy bez wykształcenia medycznego jak również Ci z wykształceniem medycznym często przyznają, że niechętnie wykonują wentylację
metodą usta-usta szczególnie u osób nieznanych z NZK. Podczas
wykonywania uciśnięć klatki piersiowej bez wentylacji poszkodowanego
tlen, który znajduje się w krwi tętniczej wyczerpuje się po 2-4 minutach.
Samo uciskanie klatki piersiowej może być skuteczne jedynie
w pierwszych minutach po utracie przytomności. W przypadku tonięcia
bądź duszenia, czyli przyczyn niekardiogennych zatrzymania krążenia
wyłączne uciskanie klatki piersiowej nie jest skuteczne jak standardowe
RKO. Obawy ratowników o spowodowanie uszczerbku poszkodowanemu
są często spotykane [1].
246
Ćwiczenie resuscytacyjne jak i rzeczywista resuscytacja są bezpiecznymi manewrami. Jeśli podczas ćwiczeń u osoby szkolącej się wystąpiły
niepokojące objawy (np. silna duszność, ból w klatce piersiowej) wówczas
należy przerwać prowadzenie resuscytacji. Kolejne badania przeprowadzone na fantomach pokazały, że po dwóch minutach prowadzonej
resuscytacji głębokość uciśnięć może spadać. Dlatego tak ważne jest aby
ratownicy zmieniali się co 2 minuty, to zmniejsza ryzyko zmęczenia
ratowników oraz wzrasta wydajność uciśnięć klatki piersiowej. Zewnętrzne
defibrylatory automatyczne mogą być wykorzystywane bezpiecznie przez
osoby nieprzeszkolone jak i służby paramedyczne. Należy pamiętać jednak,
że nie wolno wykonywać uciśnięć klatki piersiowej gdy defibrylator
dostarcza wyładowanie. W przypadku wyładowania za pomocą AED nikt
ze świadków zdarzenia wraz z ratownikami nie powinien dotykać
poszkodowanego [1].
Zasadne jest stosowanie rękawiczek podczas wykonywanie RKO.
Jednak jeśli nie mamy rękawiczek nie możemy opóźniać lub w ogóle nie
podjąć resuscytacji. Środki ostrożności powinni zastosować ratownicy,
którzy wiedzą, że poszkodowany zarażony jest np. gruźlicą, wirusem
SARS, WZW B, HIV. Odnotowano kilka przypadków prowadzenia RKO,
w których mogło dojść do transmisji zakażenia, m. in. Staphylococcus
aureus, Salmonella infantis, wirus SARS, Helicobacter pylori,
meningococcal meningitis, wirus Herpes Simple, zapalenia jamy ustnej,
tchawicy, skórna gruźlica. Możemy zmniejszyć ryzyko zakażenia podczas
prowadzenia RKO stosując zabezpieczenia takie jak maski kieszonkowe
czy chusty twarzowe [1].
Wariantów pozycji bezpiecznej jest kilka, jednak nie ma idealnej dla
każdego poszkodowanego. Pozycja ta powinna być jak najbardziej stabilna,
ponieważ głowa musi mieć podparcie z jednoczesnym nie uciskaniem
klatki piersiowej, by umożliwić prawidłowy oddech. Pozycję bezpieczną
powinno wykonywać się w następującej sekwencji:
 wyprostowanie obu nóg poszkodowanego;
 rękę bliżej ratownika ułożyć pod kątem prostym, dłoń skierowana
ku górze;
 rękę dalsza przełożyć przez klatkę piersiową, stronę grzbietową dłoni
przytrzymać przy policzku;
 chwycić poszkodowanego za dalszą kończynę dolną zgiętą w stawie
kolanowym i pociągnąć do siebie. chwycona kończyna powinna
spoczywać pod kątem prostym;
 głowa powinna być odgięta ku tyłowi by udrożnić drogi oddechowe;
 ratownik regularnie powinien sprawdzać oddech poszkodowanego [1].
247
Izabella Machaj
4.2. Zasady korzystania z zewnętrznego defibrylatora
automatycznego (AED)
Defibrylatorem nazywamy urządzenie medyczne za pomocą, którego
możemy wykonać zabieg defibrylacji serca. Dzięki AED możliwa jest
bezpieczna defibrylacja przez ratowników nie mających wykształcenia
medycznego przed przybyciem specjalistycznej pomocy. Ważne jest aby
minimalizować przerwy w wykonywaniu uciśnięć klatki piersiowej gdy
ratownicy naklejają elektrody. Ratownicy bezwzględnie powinni stosować
się do komend głosowych wydawanych przez AED. Standardowy AED jest
odpowiedni dla dorosłych oraz dzieci powyżej ósmego roku życia.
Sekwencja użycia AED:
Ryc 2. Algorytm użycia AED [opracowanie własne na podstawie] [2]
Algorytm AED zawsze zaczyna się od sekwencji BLS. Jednak gdy tylko
pojawi się AED należy go włączyć, jak najszybciej nakleić elektrody na
klatce piersiowej. Jeśli jest dwóch ratowników to wówczas nie przerywamy
RKO. Należy postępować zgodnie z poleceniami głosowymi bez żadnego
opóźnienia. Przy analizie rytmu ważne jest aby nikt nie dotykał poszkodowanego. Jeżeli po analizie rytmu jest zalecane wyładowanie należy
248
nacisnąć przycisk defibrylacji uważając aby nikt nie dotykał ratowanego
podczas wyładowania. Po wyładowaniu natychmiast należy podjąć RKO
w sekwencji 30:2. Należy kontynuować RKO zgodnie z dalszymi
poleceniami AED. Natomiast jeśli wyładowanie nie jest zalecane należy
podjąć standardowe RKO oraz postępować zgodnie z poleceniami do
przyjazdu służb medycznych, ratowany zacznie reagować lub gdy ratownik
ulegnie wyczerpaniu [2].
Podczas przygotowywania defibrylatora ratownicy powinni w dalszym
ciągu wykonywać wysokiej jakości RKO. AED po włączeniu wydaje
komendy głosowe, w które powinniśmy się wsłuchać i po kolei je
wykonywać. Gdy zautomatyzowane AED wykryje rytm do defibrylacji,
system głosowy poinformuje ratownika o gotowości do wyładowania.
Badania na temat zautomatyzowanych urządzeń jakimi są AED pokazały,
że nieprzeszkoleni studenci pielęgniarstwa dzięki użyciu w pełni zautomatyzowanego AED popełniali rzadziej błędy niż przy użyciu półautomatycznego AED [2].
Ogólno dostępne AED powinny znajdować się w miejscach publicznych,
takich jak biura, kasyna, obiekty sportowe, samoloty jak i lotniska. Są to
miejsca, w których zwykle dochodzi do zatrzymania krążenia w obecności
świadków (potencjalnych ratowników). Aby odnieść sukces tych programów
należy przeszkolić jak najwięcej ratowników oraz udostępniać AED. PAD,
czyli program publiczny dostępu do defibrylacji rozwija się z udziałem osób
przeszkolonych mogą zwiększyć liczbę świadków zdarzenia, którzy
niezwłocznie podejmą RKO oraz wykonają wczesną defibrylację. Na miejsce
zdarzenia niezwłocznie powinna przybyć kwalifikowana pierwsza pomoc
(pogotowie ratunkowe). Opóźnienie w przybyciu karetki pogotowia zmniejsza
przeżywalność poszkodowanego. Ważne jest również oznakowanie miejsca
gdzie znajduje się AED oraz drogi, która prowadzi do tego miejsca. Dzięki
ILCOR mamy oznakowanie lokalizacji AED, które jest rozpoznawane na
całym świecie. Natomiast kolor i symbol został opracowany zgodnie
z zaleceniami ISO 3864-3. Znak ten został zaprojektowany zgodnie
z zaleceniami ISO 7010 [2].
Ryc 3. Symbol ILCOR, informuje o dostępności AED
[http://www.ilcor.org/home/,dostęp dn. 17.01.2013r.]
249
Izabella Machaj
To właśnie defibrylacja jest kluczem łańcucha przeżycia oraz jedną
z interwencji po której poprawia się leczenie w NZK. Jeśli defibrylację
wykonano do 3 minut od zatrzymania krążenia wskaźnik przeżycia wynosi
nawet 75%. Widząc duże powodzenie defibrylacji AED, urządzenie
wprowadzono w szpitalach. Przeszkolony personel medyczny wykonuje
defibrylację z użyciem AED zanim pojawi się zespół resuscytacyjny.
Osoby z obowiązkiem podjęcia RKO, czyli personel medyczny powinny
być szkolone, wyposażane w niezbędne akcesoria oraz zachęcane do
podejmowania RKO jak i defibrylacji. W placówkach ochrony zdrowia,
szpitalach oraz miejscach publicznych powinien być szybki dostęp do
defibrylatora. Niektóre AED są wyposażone w instrukcje wykonywania
defibrylacji oraz optymalne uciśnięcia klatki piersiowej. Zaraz po
przybyciu zespołu medycznego defibrylator automatyczny wymieniany jest
na defibrylator manualny. Wymiana zewnętrznego defibrylatora
automatycznego na manualny powinna nastąpić po analizie rytmu
i defibrylacji jeśli była zalecana. AED wymagają przerwy w uciśnięciach
klatki piersiowej, podczas których ocenia się oddech poszkodowanego.
Przerwa przeddefibrylacyjna może być skrócona poniżej 5 sekund tylko
wtedy gdy ratownik wykonuje uciśnięcia podczas ładowania defibrylatora.
Ocena bezpieczeństwa podczas wyładowania elektrycznego powinna
przebiegać szybko i skutecznie. Podczas defibrylacji prąd dostarczany do
mięśnia sercowego pokonuje opór klatki piersiowej. U poszkodowanych
z bardzo owłosioną klatką piersiową trudno jest przykleić elektrody,
ponieważ między elektrodami, a klatką piersiową zostaje „uwięzione”
powietrze. Powietrze to zmniejsza skuteczność defibrylacji, zwiększa opór.
Gdy elektrody nie są dostatecznie przyklejone powstaje łuk elektryczny,
czyli iskrzenie, które może zwiększyć prawdopodobieństwo poparzenia
klatki piersiowej poszkodowanego. Przy używaniu łyżek ważne jest aby
przyłożyć je możliwie jak najmocniej. Mocne przyłożenie łyżek zmniejsza
opór oraz objętość klatki piersiowej. Przy użyciu metalowych łyżek
defibrylacyjnych wskazaniem jest umieszczenie ich pomiędzy skórą
a metalem materiału przewodzącego. Pozwala to na zmniejszenie oporu,
minimalizując powstanie łuku elektrycznego oraz mniejsza ryzyko oparzeń
skóry. Wyładowanie elektryczne będzie największe, jeśli elektrody zostaną
przyłożone w okolicę serca, która objęta jest migotaniem. Osoby
posiadające wszczepiony rozrusznik serca lub kardiowerter (ICD – Implantable Cardioverter Defibrillator) powinny nosić bransoletki informujące
o wszczepionym urządzeniu. Gdy elektrody umieści się dokładnie nad
urządzeniem i przebiegnie przez nie impuls elektryczny może spowodować
uszkodzenie urządzenia. Łyżki defibrylatora u osób z wszczepionymi
defibrylatorami należy umieścić co najmniej 8 cm od urządzenia. Pozycje
250
ułożenia elektrod w przedsionkowej kardiowersji zaburzeń rytmu: pozycja
przednio-koniuszkowa, pozycja przednio-tylna [3†4].
Według AAMI (Association for the Advancement of Medical
Instrumentation) suma powierzchni elektrod nie powinna być mniejsza niż
150 cm². Średnica elektrod klasycznych oraz samoprzylepnych do defibrylacji dorosłych wynosi 8-12 cm. Ratownicy stosujący elektrody klasyczne
powinni używać jednorazowych podkładek żelowych. Podkładki stosuje się
do zmniejszenia oporu elektroda-skóra. W praktyce korzystniejsze jest
używanie do defibrylacji oraz monitorowania elektrod samoprzylepnych
niż klasycznych łyżek. W porównaniu z łyżkami elektrody samoprzylepne
są bezpieczniejsze i bardziej efektywne. Podczas używania podkładek
żelowych pod łyżki do monitorowania rytmu można zaobserwować na
monitorze 3-4 minutową asystolię. Dzieje się tak, ponieważ żel
elektrolitowy w trakcie defibrylacji zostaje spolaryzowany [3†4].
4.3. Wyposażenie dużych zakładów pracy w sprzęt potrzebny do
podstawowych zabiegów resuscytacyjnych na przykładzie Huty
Stalowa Wola S.A. – apteczki pierwszej pomocy
Pracodawca jest zobowiązany do zapewnienia odpowiedniego wyposażenia zakładowej apteczki pierwszej pomocy. Obowiązek ten wynika
z ustawy dn. 26 czerwca 1947 – Kodeks Pracy (dział dziesiąty) [5] oraz
rozporządzenia Ministra Pracy i Polityki Socjalnej dn. 26 września 1997 [6].
W Hucie Stalowa Wola S.A. znajdują się trzy apteczki pierwszej
pomocy. Dwie usytuowane są naściennie oraz są prawidłowo oznakowane
(zielone tło biały krzyż). Apteczka wykonana jest z materiały odpornego na
czynniki mechaniczne. Obok apteczki znajduje się instrukcja postępowania
podczas udzielania pierwszej pomocy oraz lista osób upoważnionych do
udzielania pierwszej pomocy. Wyposażenie apteczek jest ogólnie prawidłowe jednak z małymi uchybieniami. Podczas odwiedzin w zakładzie
pozwoliłam sobie na sprawdzenie zawartości apteczek. W dwóch apteczkach spostrzegłam uchybienia, Pierwsza z nich miała przeterminowaną
wodę utlenioną, natomiast w składzie drugiej apteczki brakowało maseczki
do sztucznego oddychania. Główna apteczka znajduje się w centralnym
punkcie hali i przypada do niej 300 pracowników. Za tą apteczkę
odpowiedzialnych jest siedem osób, które zostały przeszkolone (szkolenie
ośmiogodzinne na fantomach) przez ratownika medycznego w zakresie
BLS i AED oraz ogólnych zasad udzielania pierwszej pomocy. Osoby
przeszkolone są odpowiedzialne za uzupełnianie ewentualnych braków
oraz okresowe sprawdzanie całego wyposażenia. W stacjonarnej apteczce
głównej znajduje się również przenośna apteczka typu DIN 13157.
251
Izabella Machaj
Poniżej znajduje się zdjęcie apteczki głównej, przenośnej apteczki typu
DIN 13157 oraz wyposażenie apteczki typu DIN.
Ryc 4. Zakładowa apteczka główna
Ryc 5. Apteczka typu DIN 13157 znajdująca się w apteczce głównej
252
Tab 1. Skład apteczki typu DIN 13157
Skład apteczki typu DIN 13157
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Opatrunek indywidualny G
2 szt.
Opatrunek indywidualny M
3 szt.
Plastry 10 × 6 (8szt.)
1 opakowanie
Plaster 5m × 2,5 cm
1 szt.
Opaska elastyczna 6
3 szt.
Opaska elastyczna 8
3 szt.
Chusta opatrunkowa 40 × 60 cm
1 szt.
Chusta opatrunkowa 40 × 80 cm
1 szt.
Kompres 10 × 10
3 szt.
Chusta trójkątna
1 szt.
Nożyce 19 cm
1 szt.
Rękawice lateks
4 szt.
Koc ratunkowy 160 × 210
1 szt.
Plastry (10 szt.)
1 opakowanie
Plastry małe
10 szt.
Chusta na twarz
10 szt.
Kompres na oko
2 szt.
Opaska siatkowa
1 szt.
Instrukcja udzielania I pomocy wraz
z wykazem telefonów alarmowych
1 szt.
253
Izabella Machaj
Do apteczki poniżej (ryc.6), upoważnione jest siedem osób. Na każdej
zmianie pozostają trzy osoby przeszkolone w udzielaniu pierwszej pomocy.
Do tej apteczki przypada od. 150 osób pracujących w zakładzie. Obok
apteczki znajduje się instrukcja postępowania podczas pierwszej pomocy.
Apteczka znajduje się w jedynym pomieszczeniu biurowym na hali, tzn.
u kierownika danego wydziału.
Ryc 6. Apteczka naścienna oraz lista osób odpowiedzialnych za udzielenie pierwszej pomocy
Ryc 7. Skład apteczki naściennej
254
Do drugiej apteczki upoważniona jest jedna osoba. Osoby pracujące
i podlegające do tej apteczki to pięć kobiet oraz dwóch mężczyzn.
Ryc 8. Lokalizacja apteczki naściennej oraz instrukcje postępowania podczas
udzielania pierwszej pomocy
Poniżej na ryc.9 znajduje się instrukcja udzielania pierwszej pomocy,
która znajduje się przy każdej z apteczek:
Ryc 9. Instrukcja udzielania pierwszej pomocy przedmedycznej
255
Izabella Machaj
Skład apteczek powinien zawierać najpotrzebniejsze środki przydatne
podczas wypadków w czasie pracy. Apteczki nie posiadają w swoim
składzie lekarstw oraz środków do dezynfekcji.
4.4. Szkolenia w zakresie pierwszej pomocy w dużych zakładach
pracy na przykładzie Huty Stalowa Wola S.A.
Szkolenia w zakresie pierwszej pomocy w Hucie Stalowa Wola S.A. są
przeprowadzane na podstawie instrukcji o udzielaniu pierwszej pomocy
przedlekarskiej w nagłych wypadkach. Instrukcja jest opracowana przez
sekcję organizacji HSW – ZM Sp.z.o.o. oraz uzgodniona z lekarzem
Publicznego Zakładu Opieki Zdrowotnej. Niestety instrukcja o dzielaniu
pierwszej pomocy, którą otrzymałam od głównego BHP-owca jest
przestarzała. W miejscu gdzie przeprowadzałam badania zatrudnionych jest
ok. 850 pracowników. W zakładzie zatrudniony jest jeden główny BHPowiec oraz dwie osoby przeprowadzające szkolenia. Osoba odpowiedzialna
powinna posiadać tytuł minimum technika BHP. Osoby odpowiedzialne za
przeprowadzanie szkoleń w dziedzinie BHP są przeszkolone przez
ratownika lub lekarza w zakresie BLS i AED. Szkolenie to trwa osiem
godzin, ćwiczenia praktyczne odbywają się na fantomie. Na szkolenie do
BHP-owca przychodzi 20-30 osób. Osoba szkoląca omawia całą tematykę
z zakresu BHP, następnie odtwarza film o udzielaniu pierwszej pomocy.
Wiedza przeszkolonych na temat pierwszej pomocy nie zawsze jest
sprawdzana. Z przekazu ustnego dowiedziałam się, że jeśli odbywa się
egzamin pisemny sprawdzający wiedzę, jest on rozwiązywany grupowo
razem z osobą szkolącą. Pracownicy fizyczni są szkoleni raz na 3 lata,
natomiast pracownicy umysłowi co 5 lat. Szkolenie kończy się
otrzymaniem zaświadczenia o ukończeniu szkolenia w dziedzinie
bezpieczeństwa i higieny pracy.
Huta Stalowa Wola S.A. nie prowadzi rejestru przyjazdów karetek
pogotowia ratunkowego, natomiast prowadzi rejestr wypadków przy pracy.
Najczęstszymi wypadkami przy pracy są: złamania kończyn, rany głowy,
otwarte rany kończyn, amputacje, udary. Ze względu na rodzaj
wykonywanej pracy częściej wypadkom ulegają pracownicy fizyczni.
Czytając rejestr wypadków nie znalazłam przypadku NZK.
4.5. Charakterystyka grupy badanej
Poniższy wykres obrazuje procentowy rozkład odpowiedzi na pytanie
dotyczące płci. Uzyskane odpowiedzi wyraźnie wskazują na przewagę
ilości mężczyzn w przeprowadzonej ankiecie – na trzy przebadane osoby,
dwie są płci męskiej. (wykres 1)
256
Płeć
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
71%
29%
Mężczyźni
Kobiety
Wykres 1. Rozkład procentowy według płci
Spośród badanych najliczniejszą grupę, tj. ponad 90% całej liczby osób
stanowiły osoby w wieku 25- 45 lat oraz 46-65 lat. Wśród ankietowanych
nie wystąpiły osoby w wieku powyżej 65 lat oraz bardzo nieliczna grupa
osób w wieku do 25 lat. (wykres 2)
Wiek
60,0%
51,5%
50,0%
43,5%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
5,0%
0,0%
0,0%
poniżej 25 lat
25-45 lat
46-65 lat
powyżej 65 lat
Wykres 2. Struktura wiekowa respondentów
Grupa badana charakteryzowała się w głównej mierze osobami
z wykształceniem średnim – liczba osób wynosiła niemalże 50% wszystkich
badanych. W badaniu wzięła udział także dość liczna grupa osób
z wykształceniem II stopnia (studia magisterskie). Wśród badanych bardzo
257
Izabella Machaj
niewiele osób posiadało wykształcenie I stopnia (studia licencjackie) bądź
też podstawowe – w sumie niecałe 8% wszystkich respondentów. (wykres 3).
Wykształcenie
60,0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
47,8%
29,2%
5,8%
2,0%
15,2%
0,0%
Wykres 3. Struktura respondentów pod względem wykształcenia
Procentowy rozkład stażu pracy wśród badanej grupy rozłożony był
bardzo równomiernie z niewielką przewagą osób ze stażem pracy w przedziale 31-40 lat oraz trochę mniejszą liczbą osób ze stażem 11-20 lat.
W badaniu wzięło udział zdecydowanie mniej osób ze stażem powyżej
40 lat – tylko 4,4%. (wykres 4)
Staż pracy [w latach]
35,5%
40,0%
28,3%
30,0%
20,2%
20,0%
11,6%
10,0%
4,4%
0,0%
0 - 10
11 - 20
21 - 30
31 - 40
powyżej 40
Wykres 4. Rozkład stażu pracy respondentów [w latach]
Wśród ankietowanych większą liczbę stanowili pracownicy fizyczni
– 60,2 %, natomiast liczba pracowników umysłowych wyniosła 39,8%
wszystkich badanych. (wykres 5)
258
Rodzaj wykonywanej pracy
70,0%
60,2%
60,0%
50,0%
40,0%
39,8%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
pracownik umysłowy
pracownik fizyczny
Wykres 5. Rozkład respondentów według rodzaju wykonywanej pracy
4.6. Wyniki badań oraz ich interpretacja
Wyniki odpowiedzi na pytanie dotyczące okresu kiedy ostatnio odbył
się kurs pierwszej pomocy okazały się nie jednoznaczne. Zdaniem
respondentów szkolenie z zakresu pierwszej pomocy miało głównie
charakter teoretyczny, aczkolwiek zdaniem części ankietowanych miały
miejsce również ćwiczenia na manekinie. W odpowiedziach wystąpiły
również inne formy szkolenia takie jak: przekaz ustny, prezentacja
multimedialna. W paru odpowiedziach okazało się, że takiego szkolenia nie
było. Najczęstszą odpowiedzią respondentów na pytanie dotyczące czasu
trwania szkolenia były odpowiedzi ´ h, 1 h oraz 2 h.
Pierwsze pytanie z części kwestionariusza właściwego miało na celu
uzyskanie odpowiedzi czy dana osoba kiedykolwiek w swoim życiu
udzieliła pierwszej pomocy osobie poszkodowanej. W przeważającej ilości
były to odpowiedzi negatywne, stanowiące prawie 70%. (wykres 6)
259
Izabella Machaj
Czy udzielał Pan/ Pani kiedyś
pierwszej pomocy osobie
poszkodowanej?
80,0%
67,4%
60,0%
40,0%
32,6%
20,0%
0,0%
TAK
NIE
Wykres 6. Procentowy rozkład odpowiedzi na temat udzielania pierwszej pomocy
Kolejne pytanie poruszało istotną kwestię, a mianowicie wymagało od
ankietowanych udzielenia jednoznacznej odpowiedzi na pytanie „Kiedy
ostatnio odbywał/a Pan/i kurs pierwszej pomocy?”. Z poniższego wykresu
można zaobserwować, że wachlarz odpowiedzi rozłożył się bardzo szeroko
(wykres 7).
Kiedy ostatnio odbywał/a Pan/
Pani kurs pierwszej pomocy?
35,0%
30,0%
25,0%
20,0%
15,0%
10,0%
5,0%
0,0%
30,4%
20,3%
19,6%
16,0%
7,2%
6,5%
w ciągu
w ciągu
w ciągu
w ciągu
w ciągu powyżej 10
ostatnich ostatniego ostatnich 2 ostatnich 5 ostatnich
lat
miesięcy
roku
lat
lat
10 lat
Wykres 7. Podział odpowiedzi według ostatnio odbywanego kursu pierwszej pomocy
260
Kolejne pytanie miało na celu sprawdzenie czy dany ankietowany byłby
gotów udzielić pomocy, gdyby „właśnie” wydarzył sie wypadek.
Zdecydowana większość respondentów odpowiedziała twierdząco – niemal
70% (wykres 8).
Czy uważa Pan/Pani, że na
dzisiejszą chwilę byłby/łaby w
stanie udzielić pierwszej pomocy
osobie poszkodowanej?
49,0%
60,0%
40,0%
20,0%
20,0%
5,0%
13,0%
13,0%
RACZEJ NIE
NIE WIEM
0,0%
TAK
RACZEJ TAK
NIE
Wykres 8. Rozkład odpowiedzi według możliwości pomocy poszkodowanemu w teraźniejszości
Na pytanie czy ankietowany potrafi posługiwać się zewnętrznym
defibrylatorem automatycznym tylko co piąty wybrał odpowiedzi
twierdzące. Spośród badanych 7,4 % niepotrafiło określić czy posiadają
taką umiejętność (wykres 9).
Czy wie Pan/ Pani jak używać
zewnętrznego defibrylatora
automatycznego?
50,0%
47,1%
40,0%
24,6%
30,0%
16,6%
20,0%
4,3%
10,0%
7,4%
0,0%
NIE
RACZEJ NIE RACZEJ TAK
261
TAK
NIE WIEM
Izabella Machaj
Wykres 9. Zdolności respondentów do używania zewnętrznego defibrylatora automatycznego
Następne pytanie miało na celu zbadania wiedzy respondentów
dotyczącej wiedzy na temat prawidłowego stosunku liczby uciśnięć klatki
piersiowej do wykonanych oddechów ratowniczych. Prawidłowej odpowiedzi – 30:2 – udzielił niemalże co drugi ankietowany (wykres 10).
Jaki powinien być stosunek
uciśnięć klatki piersiowej do
oddechów ratowniczych:
60,0%
50,0%
40,0%
47,8%
39,1%
30,0%
20,0%
7,2%
10,0%
5,9%
0,0%
15:2
1:15
30:2
15:30
Wykres 10. Odpowiedzi ankietowanych dotyczące stosunku uciśnięć klatki piersiowej do
oddechów ratowniczych
Na pytanie w jakim miejscu na ciele człowieka poszkodowanego
powinno układać się ręce podczas reanimacji tylko co trzeci badany wybrał
prawidłową odpowiedź (wykres 11).
262
Podczas uciskania klatki
piersiowej, ręce na
poszkodowanym układamy:
40,0%
30,0%
34,9%
29,7%
15,9%
20,0%
19,5%
10,0%
0,0%
1/3 dolnej części 1/3 górnej
mostka
części mostka
2 palce na
centralnie na
wyrostkiem
klatce
mieczykowatym piersiowej
Wykres 11. Struktura odpowiedzi dotycząca ułożenia rąk na klatce piersiowej poszkodowanego
Rozkład odpowiedzi w przedostatnim pytaniu rozłożył się następująco:
ponad 60 % badanych wskazało strach przed zrobieniem krzywdy
poszkodowanemu jako czynnik, który powstrzymałby ją przed udzieleniem
pierwszej pomocy. Prawie 17% ankietowanych jako ten czynnik wskazało
obawę o własne życie, natomiast niemalże 9% wskazało obawę przed
odpowiedzialnością prawną. Wśród reszty odpowiedzi respondenci wymienili: brak umiejętności oraz brak powstrzymującej bariery (wykres 12).
Co powstrzyma Pana/Panią od
udzielenia pierwszej pomocy?
80,00%
60,10%
60,00%
40,00%
20,00%
16,70%
8,70%
14,50%
0,00%
obawa przed
strach przed
Obawa o własne
odpowiedzialnością zrobieniem krzywdy zdrowie lub życie
prawną
poszkodowanemu
Inne
Wykres 12. Czynniki powstrzymujące przed udzieleniem pierwszej pomocy
263
Izabella Machaj
4.7. Interpretacja wpływu poszczególnych czynników na poziom
wiedzy wśród pracowników
W tym podrozdziale chciałabym przedstawić jaki wpływ na poziom
wiedzy wśród ankietowanych mają poszczególne czynniki: płeć, wiek,
stopień wykształcenia, staż pracy oraz kategoria pracy. Opierałam się
o dane statystyczne wyliczone na podstawie przeprowadzonych ankiet.
Wyniki zostały uzyskane poprzez wykorzystanie średniej ilości zdobytych
punktów, która w tym przypadku jest najbardziej miarodajną wartością
statystyczną. W części sprawdzającej wiedzę można zdobyć maksymalnie
10 punktów.
Pierwszy wykres ma na celu ukazanie czy płeć danej osoby ma
znaczenie w stosunku do posiadanej wiedzy na temat udzielania pierwszej
pomocy. Wprawdzie wśród ankietowanych kobiety uzyskały lepszy wynik,
ale był on wyższy o jedynie 0.09 pkt bazowych, z czego łatwo można
wywnioskować, że ten czynnik nie ma żadnego wpływu na poziom wiedzy
wśród badanych (wykres 13).
Wpływ płci na wiedzę dotyczącą
pierwszej pomocy
5,78
5,76
5,74
5,72
5,70
5,68
5,66
5,64
5,62
5,76
5,67
Kobiety
Mężczyźni
Wykres 13. Liczba poprawnych odpowiedzi ze względu na płeć
Kolejny wykres i idące za nim obliczenia mają za zadanie wykazać czy
wiek danej osoby ma przełożenie na ilość punktów zdobytych w części
sprawdzającej wiedzę. Poniższe wyniki niezaprzeczalnie potwierdzają, że
wraz z wiekiem rośnie doświadczenie pracownika, a zatem i wiedza na
temat życia codziennego. Grupa badanych w wieku 45-65 lat uzyskała
średnio o 0.9 punktów bazowych więcej niż grupa w wieku poniżej 25 lat.
264
Niestety różnica w ilości zdobytych punktów przez poszczególne grupy
wiekowe nie jest na tyle wyraźna, aby można było postawić wniosek, że
wiek ma bardzo duży wpływ na wiedzę z zakresu pierwszej pomocy
(wykres 14).
Wpływ wieku na wiedzę
dotyczącą pierwszej pomocy
7,00
6,00
5
5,9
5,5
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0
0,00
poniżej 25 lat
25 - 45
46 - 65
powyżej 65 lat
Wykres 14. Liczba poprawnych odpowiedzi ze względu na wiek
Następny wykres dotyczy wpływu stopnia wykształcenia danej osoby na
poziom wiedzy dotyczącej pierwszej pomocy. Wyniki uzyskane podczas
obliczeń i ukazane na poniższym wykresie ewidentnie potwierdzają, że
znajomość danego zagadnienia uzależniona jest w największej mierze od
stopnia zaangażowania pracowników jak i częstotliwości przekazywania
niezbędnych informacji, a więc w tej sytuacji przeprowadzania szkoleń
z zakresu pierwszej pomocy. Najlepszy wynik uzyskała grupa posiadające
wykształcenie zawodowe – 5,85 punktów, natomiast najgorszy zdobyła
grupa posiadająca wykształcenie wyższe 1 stopnia (wykres 15).
265
Izabella Machaj
Wpływ wykształcenia na wiedzę
dotyczącą pierwszej pomocy
7,00
6,00
5,85
5,43
5,71
5
4,75
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
podstawowe zawodowe
średnie
licencjackie magisterskie
Wykres 15. Liczba poprawnych odpowiedzi ze względu na wykształcenie
Ostatni wykres oparty o wyniki uzyskane z przeprowadzonych ankiet
przedstawia wpływ kategorii pracy na poziom wiedzy o udzielaniu
pierwszej pomocy. Jest to kolejny dowód potwierdzający tezę, iż poszczególne czynniki z metryczki nie mają przekonującego wpływu na poziom
wiedzy (wykres 16).
Wpływ kategorii pracy na
wiedzę o udzielaniu pierwszej
5,73
pomocy
5,73
5,72
5,71
5,71
5,70
5,69
pracownik umysłowy
pracownik fizyczny
Wykres 16. Liczba poprawnych odpowiedzi ze względu na kategorię pracy
266
Podsumowując powyższe wykresy obrazujące wpływ poszczególnych
czynników na poziom wiedzy o udzielaniu pierwszej pomocy wśród
badanych, można bez wątpienia stwierdzić, że najważniejszym czynnikiem
jest zakres, częstotliwość i jakoś prowadzonych szkoleń. Wartości
metryczki danej grupy badanej nie mają istotnego wpływu na ilość
zdobytych punktów.
5. Podsumowanie
Analiza omówionych powyżej wyników badań pozwoliła na postawienie następujących wniosków. Dzięki badaniom przeprowadzonym
w zakładzie Huty Stalowa Wola S.A. mogłam dowiedzieć się na jakim
poziomie przeprowadzane są szkolenia z zakresu pierwszej pomocy.
Z wyników można wywnioskować, że wiedza pracowników jest
niewystarczająca lub przestarzała. Moim zdaniem w zakładzie powinno być
większe przygotowanie pracowników do udzielania pierwszej pomocy
w szczególności przygotowanie praktyczne. Każdy pracownik powinien
być przeszkolony przez osobę z wykształceniem medycznym. Analizując
wyniki badań można wywnioskować, że szkolenie odbywa się na poziomie
jedynie podstawowym i polega wyłącznie na przeczytaniu krótkich
materiałów. Większość odpowiedzi z kwestionariusza sprawdzającego
wiedzę była udzielana poprawnie, jednak w niektórych pytaniach różnica
między odpowiedziami jest niewielka co może oznaczać, że w grupie
badanej brakuje wiedzy typowo medycznej. BHP-owcy nie posiadają
certyfikatów potwierdzających odbycie szkolenia z ratownikiem
medycznym. Apteczki w zakładzie pracy są niedostatecznie wyposażone
tzn. brakuje niektórych elementów wyposażenia. Być może związane jest
to z długim czasem oczekiwania na sprzęt oraz obszerną biurokracją, którą
osoba odpowiedzialna za wyposażenie apteczki musi wypełnić aby
otrzymać brakujący sprzęt. Gdyby istniała możliwość odpowiedniego
wyposażenia apteczek być może skutkowałoby to bardziej udaną pomocą
podczas zdarzeń losowych. Moim zdaniem liczba apteczek pierwszej
pomocy jest wystarczająca jak na taką liczbę pracowników. Niedociągnięcia w apteczkach, które zaobserwowałam można zniwelować dzięki
częstszym kontrolom wyposażenia przez osoby odpowiedzialne za
uzupełnianie braków.
Jeśli chodzi o dokumenty to instrukcja o udzielaniu pierwszej pomocy
przedlekarskiej w nagłych wypadkach jest nieaktualna. Za jedną z przyczyn
można uznać brak zwrócenia uwagi przez BHP-owca na dany dokument.
Być może drugą przyczyną jest niewiedza o ciągłym aktualizowaniu tak
ważnych dokumentów. Wyniki badań mogłyby okazać się lesze gdyby
dokumenty używane podczas szkolenia były zaktualizowane.
267
Izabella Machaj
Wyniki pokazują, że wiedza pracowników jest niewystarczająca lub
przestarzała. W zakładzie powinno być większe przygotowanie
pracowników do udzielania pierwszej pomocy, a w szczególności
przygotowanie praktyczne. Przeprowadzone badania pokazały, że
większość pracowników boi się podejść do poszkodowanego, aby nie
zrobić mu krzywdy dlatego też tak ważne jest szybkie i profesjonalne
reagowanie. Z ekonomicznego punktu widzenia zatrudnienie osoby
z wykształceniem medycznym pomogłoby ograniczyć koszty, na które
narażone są przedsiębiorstwa o środowisku pracy z dużym ryzykiem
wypadków biorąc pod uwagę częste wezwania karetek pogotowia.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Koster R. W., Baubin M. A., Bossaert L. L., Wytyczne Europejskiej Rady
Resuscytacji 2010, European Resuscitation Council Secretariat vzw, Belgium
2010, rozdział 2, s. 74-86
Koster R. W., Baubin M. A., Bossaert L. L., Wytyczne Europejskiej Rady
2010, rozdział 2, s. 87-90
Deakin Ch. D., Nolan J. P., Sunde K., Wytyczne Europejskiej Rady
2010, rozdział 3, s. 94-99
Deakin Ch. D., Nolan J. P., Soar J., Wytyczne Europejskiej Rady Resuscytacji
2010, European Resuscitation Council Secretariat vzw, Belgium 2010,
rozdział 4, s. 108-152
Ustawa dn. 26 czerwca 1947 – Kodeks Pracy, Dział dziesiąty
– Bezpieczeństwo i higiena pracy, Rozdział I, s. 82
Rozporządzenie Ministra Pracy i Polityki Socjalnej z dnia 26 września 1997 r.
w sprawie ogólnych przepisów bezpieczeństwa i higieny pracy,
Dz.U.2003.169.1650
Strony internetowe
7.
8.
9.
10.
http://www.ilcor.org/home/, dn. 17.01.2013r.
https://www.erc.edu/, dn. 3.10.2012r.
http://www.prc.krakow.pl/, dn. 18.10.2012r.
http://isap.sejm.gov.pl/index.jsp, dn. 27.02.2013r.
268
Wiedza na temat resuscytacji krążeniowo-oddechowej wśród
pracowników Huty Stalowa Wola
Resuscytacja krążeniowo-oddechowa są to czynności, które powinniśmy wykonać
u poszkodowanego u którego doszło do nagłego zatrzymania krążenia. Resuscytację możemy
podzielić na: BLS z angielskiego Basic Life Support są to bezprzyrządowe zabiegi
resuscytacyjne, które utrzymują drożność dróg oddechowych oraz podtrzymywanie krążenia
i oddychania. Natomiast zaawansowanymi zabiegami resuscytacyjnymi są zabiegi ALS
z angielskiego Advanced Life Support. Podczas zawansowanych zabiegów resuscytacyjnych
oprócz defibrylacji ratownicy m.in. podają leki, intubują poszkodowanego oraz monitorują
czynności życiowe. Coraz częściej możemy brać udział w różnych kampaniach, które zachęcają
do nauki resuscytacji, jednak kampanie te są za rzadko organizowane oraz nie trafiają w osoby,
które najbardziej tego potrzebują. Temat resuscytacji powinien być jak najszerzej komentowany,
ponieważ życie ludzkie szybko przemija dlatego też każda próba jego ratowania jest na wagę
złota. Celem pracy była próba oceny wiedzy pracowników Huty Stalowa Wola S.A. na temat
resuscytacji krążeniowo – oddechowej. W badaniu wzięło udział 138 respondentów, wśród
których co trzeci ankietowany jest płci żeńskiej. Spośród badanych najliczniejszą grupę stanowiły
osoby w wieku 25- 45 lat oraz 46-65 lat. Badanie zostało przeprowadzone w formie
kwestionariusza ankiety własnego autorstwa. Wyniki pokazują, że wiedza pracowników jest
niewystarczająca lub przestarzała. W zakładzie powinno być większe przygotowanie pracowników do udzielania pierwszej pomocy w szczególności przygotowanie praktyczne. Badania
pokazały, że większość pracowników boi się podejść do poszkodowanego, aby nie zrobić mu
krzywdy dlatego też tak ważne jest szybkie i profesjonalne reagowanie. Z ekonomicznego punktu
widzenia zatrudnienie takiej osoby pomogłoby ograniczyć koszty, na które narażone są
przedsiębiorstwa o środowisku pracy z dużym ryzykiem wypadków biorąc pod uwagę częste
wezwania karetek pogotowia.
Knowledge about cardiopulmonary resuscitation among employees
of Huta Stalowa Wola
Cardiopulmonary resuscitation are the activities that should be given to the victim of sudden
cardiac arrest. CPR can be divided into: BLS which is Basic Life Support (they are performed
without any support of instruments), which are meant to maintain a clear airway and subsequent
circulatory and respiratory support. In contrast, the advanced resuscitation treatments are ALS
which is Advanced Life Support. During advanced life support in addition to defibrillation first
aiders provide the appropriate medication, perform intubation and monitor the vital signs.
Nowadays the number of campaigns that encourage learning CPR is increasing, however these
campaigns are too rarely organized and do not reach the people who most need it. Resuscitation
should be as widely commented as possible especially because human life passes far too quickly
and therefore any attempt to rescue it is priceless. The major aim of the paper was to evaluate
knowledge of Huta Stalowa Wola SA employees about the CPR. The study involved 138
respondents, of which a third of the respondents are female. The largest group of the respondents
were people aged between 25 and 45 years and 46-65 years. The study was conducted in the form
of a questionnaire survey of personal authorship. The results indicates that the knowledge of
employees is inadequate or outdated. The company should take greater actions in order to prepare
the employees for the first aid with far more attention, especially in terms of practice. Studies
have shown that most of the employees would not even approach the victim so as not to hurt him
which proves how important a professional and quick response is. From the economic point of
view, the employment of a person with first aid profession would help reduce costs linked with
a high risk of accidents and frequent calls for ambulances.
269
Barbara Krzyżewska1
Prawne i etyczne aspekty terapii genowej
1. Wprowadzenie
Medycyna, jak i biotechnologia szybko się rozwijają, co bezsprzecznie
stanowi ogromne osiągnięcie człowieka, ale budzi też problemy oraz kreuje
pytania w sferze normatywnej. Takimi sferami są prawo i etyka, które
pozostają oczywiście wtórne wobec rozwoju wyżej wymienionych
dziedzin.
Lon Luvois Fuller wskazywał, że prawo jest jedynym ludzkim studium
niemającym własnych wyraźnych granic, a tam gdzie można uznać, że owe
granice istnieją, wywodzą się nie z samego prawa, lecz z etyki, socjologii
i ekonomii2. Prawo powinno być przede wszystkim gwarantem bezpieczeństwa jednostki. Nowoczesna medycyna, mimo wielkiego postępu,
może paradoksalnie stanowić źródło zagrożenia dla jednostki, zarówno jej
zdrowia, życia, jak i autonomii. Świadomość tego powinna przyczyniać się
do tworzenia precyzyjnego ustawodawstwa, które normowałoby korzystanie
z nowych terapii medycznych oraz tworzyło ramy dopuszczalności ingerencji w ustrój człowieka.
Według wielu teoretyków prawa, zwłaszcza wśród pozytywistów,
powinien istnieć rozdział prawa i moralności. Jednak w sferze tzw. prawa
medycznego prawo i etyka szczególnie często przenikają się. Jest to
zapewne spowodowane tym, że ta sfera normatywna zajmuje się de facto
głównie dwoma dobrami: zdrowiem i życiem, które są najwyżej
usytuowane w systemie wartości większości kultur. Myślę, że w wielu
regulacjach znajduje zastosowanie pogląd Herberta Lionela Adolphusa
Harta3 głoszący, że prawo powinno stanowić minimum moralności.
Problem ten został poruszony m.in. w uzasadnieniu postanowienia
Trybunału Konstytucyjnego z dnia 7 października 1992 r. (sygn. akt
U 1/92). Trybunał podkreślił, że normy prawne powinny mieć oparcie
w akceptowanym przez społeczeństwo systemie wartości oraz pomimo, że
zbiory norm prawnych i norm etycznych nie pokrywają się i tworzą dwa
względnie niezależne od siebie kręgi (…) [to]nieuprawnione jest twierdzenie,
1
[email protected], Instytut Filozofii, Wydział Filozofii i Socjologii, Wydział Prawa
i Administracji, Uniwersytet Warszawski, www.filozofia.uw.edu.pl, www.wpia.uw.edu.pl
2
L.L. Fuller, Anatomia prawa, Daimonion, Lublin 1993, s. 11
3
Żył w latach 1907-1992, był angielskim filozofem analitycznym, jednym z najwybitniejszych
przedstawicieli analitycznej teorii prawa i pozytywizmu prawniczego
270
że norma etyczna musi być zgodna z normą prawną. Twierdzenie takie
zakładałoby priorytet norm prawnych nad normami etycznymi. To raczej
prawo powinno mieć legitymację etyczną.
2. Cel pracy
Celem pracy jest scharakteryzowanie argumentów etycznych, które
najczęściej pojawiają się przy problemach etycznych, jakie obecnie rodzi
terapia genowa oraz zrekonstruowanie z polskiego systemu prawnego norm
dotyczących terapii genowych, a także uwzględnienie uregulowań, jakie są
zawarte w Konwencji o Ochronie Praw Człowieka i Godności Istoty
Ludzkiej wobec Zastosowań Biologii i Medycyny wraz z Protokołem
dodatkowym dotyczącym testów genetycznych dla celów zdrowotnych.
3. Terapia genowa4
Terapia genowa polega na identyfikacji genów powodujących choroby
i modyfikacji genetycznej komórek chorych osób. Jest to metoda leczenia,
podczas której oddziałuje się na materiał genetyczny pacjenta. Zazwyczaj,
za Williamem Frenchem Andersonem, przyjmuje się cztery kategorie
interwencji genetycznych:
1. terapię genetyczną komórek somatycznych, która polega na zmianie
zapisu genetycznego;
2. terapię genetyczną linii rozrodczej (germ-line), polegającą na
zmianie zapisu genetycznego wczesnego zarodka lub komórek
rozrodczych;
3. doskonalącą inżynierię genetyczną (wzmocnienie genetyczne
polegające na udoskonaleniu konkretnej cechy organizmu);
4. eugeniczną inżynierię genetyczną, tj. zmianę lub ulepszenie kompleksu cech5.
Według Prof. dra hab. n. med. Gerarda Drewy6 celem genoterapii jest
naprawienie defektu genetycznego, a przedmiotem manipulacji genetycznych
w tym zakresie mogą być gamety lub zarodki we wczesnych stadiach
rozwojowych, jak i niektóre komórki somatyczne dojrzałego organizmu.
Należy zaznaczyć, że utożsamianie terapii genowej z genetycznym
ulepszaniem i z ingerencjami typowo eugenicznymi jest błędne. Pomimo, że
granice między pojęciami terapii genowej, genetycznego ulepszania oraz
4
Na podstawie:Lynn B. Jorde, John C, Carey, Michael J. Bamshad, Genetyka medyczna, pod red.
Bogdana Kałużewskiego, wyd. Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2014, s. 268-278
5
Por. D.Ślęczek-Czakon, Problem wartości i jakości życia w sporach bioetycznych,
Wydawnictwo Uniwersytetu Śląskiego, Katowice 2004, s. 160
6
Por. G. Drewa, Podstawy genetyki, wyd. Volumed, Wrocław 1995, s. 312
271
Barbara Krzyżewska
ingerencjami o charakterze eugenicznym nie są ostre, to nie można
utożsamić terapii z którąkolwiek z pozostałych kategorii.Otóż, o ile
w przypadku terapii genetycznej ingerencja polega na genetycznej
korekcie, o tyle genetyczne ulepszanie to wprowadzenie genu w celu
„wzmocnienia” określonej cechy.Genetyczne ulepszanie nie odnosi się do
przywracania prawidłowego funkcjonowania organizmu i jego podsystemów, a do posiadania danej cechy w znacznie większym zakresie7.
Z kolei, jak zauważa William French Anderson, ingerencja eugeniczna
polega na zmienianiu lub poprawianiu złożonych cech, które są uwarunkowane współdziałaniem wielu genów, np. osobowości, charakteru,
fizycznego wyglądu itd.8.
Z punktu widzenia prawa i etyki istotne jest rozróżnienie na somatyczną
oraz germinalną terapię genową.
3.1. Somatyczna terapia genowa9
Zgodnie z literaturą medyczną somatyczna terapia genowa polega na
genetycznej modyfikacji komórek somatycznych człowieka, tj. może
dotyczyć wszystkich komórek organizmu poza komórkami płciowymi.
Komórki te są pozyskiwane z organizmu pacjenta, następnie dokonuje się
genetycznych modyfikacji poza ustrojem (terapia ex vivo) lub w niektórych
przypadkach modyfikacje przeprowadza się na komórkach pozostających
w organizmie (terapie in vivo). Zasadniczo terapia ta polega na zastąpieniu
uszkodzonej kopii genu kopią prawidłową, na modyfikacji specyficznych
komórek somatycznych ustroju. Należy zaznaczyć, że dana zmiana nie
podlega dziedziczeniu.
3.2. Germinalna terapia genowa10
W przeciwieństwie do terapii somatycznej germinalna terapia genowa
obejmuje modyfikacje wszystkich komórek ustroju, również tych, które
dają początek gametom.Często jest uważana pod wieloma względami za
prostszą od terapii somatycznej.Docelowym typem komórek są właśnie
komórki rozrodcze (gamety) oraz komórki we wczesnym stadium zarodkowym, ze względu na co dokonane zmiany podlegają dziedziczeniu.
7
B. Chrynowicz, Etyka i terapia genowa [w:] Bioetyka, red. J. Różyńska, W. Chańska, Wolters
Kluwer, Warszawa 2013, s. 397
8
W.F. Anderson, Human GeneTherapy: Scientific and EthicalConsiderations, The Journal of
Medicine and Philosophy 10, 1985, s. 147, 159, [cyt. za:] B. Chrynowicz, Etyka i terapia genowa
[w:] Bioetyka, red. J. Różyńska, W. Chańska, Wolters Kluwer, Warszawa 2013, s. 397
9
Na podstawie: Por. Lynn B. Jorde, John C. Carey, Michael J. Bamshad, Genetyka medyczna,
pod red. Bogdana Kałużewskiego, wyd. Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2014, s. 268-278
10
Na podstawie: Ibid.
272
Wynika z tego, że terapia germinalna dotyczy nie tylko samego pacjenta,
ale również jego potomków. Pozwala ona na „genetyczne wzbogacanie”.Co prawda jest możliwa u ludzi, ale wiąże się z nią wiele
problemówtakich jakto, że:
 zarodki, u których dokonano iniekcji zwykle albo giną, albo
dochodzi do powstania wad wrodzonych lub rozwoju nowotworów,
 gen, który jest korzystny w jednych warunkach środowiskowych,
może być szkodliwy w innych,
 wprowadzenie korzystnego genu może spowodować niezamierzone
efekty (np. gen powodujący polepszenie jednej cechy może wpływać
negatywnie na inną),
 istnieje możliwość klonowania reprodukcyjnego ludzi.
Już na poziomie ogólnego wyjaśnienia istoty poszczególnych terapii
widać ile, i jakiej rangi, problemów jest do rozwiązania w tej sferze,
a przynajmniej do próby ich rozwiązania.
4. Aspekty etyczne
Oczywistą rzeczą jest, że materialny ludzki genom jest biologiczną
częścią ciała. Jako taki podziela jego status i to nie jako odrębna część
strukturalna organizmu, ale jako niezbędny element ustroju. Podobnie gen
lub fragment genu11. Ze względu na to, że zawiera informacje na temat
budowy ludzkiego organizmu,poruszana tematyka nie dotyczy jakiegoś
materiału genetycznego, a materiału genetycznego konkretnego człowieka,
konkretnej jednostki. Nieodpowiednia ochrona tych informacji może
naruszyć autonomiczność człowieka, jego godność, prywatność.
Poruszając tematykę z zakresu etyki medycznej należy mieć na uwadze
tzw. teorię czterech zasad w etyce medycznej. Owe zasady wskazali
i opisali Tom L. Beauchamp oraz James F. Childress w Zasadach etyki
medycznej, a są to12: szacunek dla autonomii, niekrzywdzenie (tj. norma
zakazująca wyrządzania krzywdy), dobroczynność (rozumiana jako
wyświadczanie dobra, maksymalizacja nadwyżki zysków nad kosztami
i ryzykiem) oraz sprawiedliwość (pojmowana jako odpowiednia
dystrybucja dobra, ryzyka i kosztów).
11
B. Chrynowicz, Etyka i terapia genowa [w:] Bioetyka, red. J. Różyńska, W. Chańska, Wolters
Kluwer, Warszawa 2013, s. 391
12
T.L. Beauchamp, J.F. Childress, Zasady etyki medycznej, tłum. W. Jacórzyński, Książka
i Wiedza, Warszawa 1996, s. 47
273
Barbara Krzyżewska
Często pojawiającym się problemem w kontekście terapii genowej jest
problem tożsamości13. Jako, że terapia genowa dotyczy cech indywidualnych,
które są doniosłe ze względu na rozróżnienie jednostkowe, może pojawić się
pytanie: „Kiedy terapia genowa zakłóca tożsamość?”. Adekwatna odpowiedź
powinna zaczynać się od słów „to zależy”, bowiem istotna jest przy udzieleniu
odpowiedzi skala i stopień dokonanych zmian. Odpowiedzi jednoznacznej
udzielić nie można. Jest to sytuacja analogiczna do paradoksu statku Tezeusza,
który odnosi się do pytania o to, czy wymienienie wszystkich elementów
przedmiotu X na nowe, stanowi o tym, że nowy przedmiot nie jest tożsamy
z Xem, a nowym przedmiotem X1. Jednak w kontekście terapii genowej
zmiany są zazwyczaj przeprowadzane na mniejszą skalę, niż ma to miejsce
w przykładzie statku Tezeusza.
Wspomniany przykład dotyczy ujęcia ilościowego. Jednak to nie ilość
powinna skupiać naszą uwagę. Jak zauważa Roger Elliott możliwa jest zmiana
niewielka ilościowo, ale istotna jakościowo, czego przykładem może być
zmiana nuty w utworze muzycznym, która to może mieć niewielki wpływ na
brzmienie koncertu, ale zmiana innej, ważniejszej funkcjonalnie może wywołać
odmienny rezultat14. W kontekście terapii genowej podobnie – ujęcie ilościowe
ustępuje ujęciu jakościowemu.
Podczas debaty dotyczącej terapii genowej zawsze pojawiają się trzy
argumenty, mianowicie: argument „z odgrywania roli Boga”, argument
„z odpowiedzialności za przyszłe pokolenia” oraz argument „z równi pochyłej”.
4.1. Argument „z odgrywania roli Boga” (playing God argument)
Tzw. playing God argument określa się zazwyczaj jako przypisywanie
sobie przez człowieka boskich prerogatyw. Argument ten zakłada, że istota
ludzka nie ma moralnego upoważnienia do ingerowania we własną naturę.
Za granicę możliwej ingerencji uważa się zazwyczaj moment niebezpiecznego manipulowania procesami biologicznymi. Nazwa tego argumentu może sugerować jego ścisłą korelację z religią, teologią, jednak
pogląd taki nie jest właściwy, bowiem istnieją cztery wersje tego
argumentu, wyróżnił je Nils Holtug.
Według tego duńskiego filozofa można zauważyć stosowanie playing
God argument w przypadku:
 przypisywania sobie przez człowieka boskich prerogatyw;
 działania wbrew naturze;
 niewłaściwego oceniania jakości życia;
13
Szerzej omówione w: R. Elliott, Tożsamość a etyka terapii genowej, tłum. Bartosz Przybył,
[w:] Filozofia podmiotu, red. J. Górnicka-Kalinowska, Wyd. Aletheia, Warszawa 2001, str.225-241
14
Ibid.
274
 ryzykownego manipulowania naturą15.
W kontekście terapii genowej zastosowanie znajduje każda w wyżej
wymienionych wersji tego argumentu.
4.2. Argument „z odpowiedzialności za przyszłe pokolenia”
Kolejnym argumentem jest argument „z odpowiedzialności za przyszłe
pokolenia”. W kontekście terapii genowej odnosi się on do terapii
germinalnej i germinalnego ulepszania, które mogą prowadzić do zmian
dziedziczonych przez potomstwo. Można powiedzieć, że argument ten
kryje w sobie pewien imperatyw, który brzmiałby: „Korzystaj z nauki
w taki i tylko taki sposób, który przyczyni się do dobrobytu (w tym
zdrowia) przyszłych pokoleń.”. Julian Huxley16już w latach 60. XX wieku
zauważył, że pogorszenie kondycji naszego gatunku jest paradoksalnie
spowodowane rozwojem medycyny. Kiedyś jednostki słabe biologicznie
nie przeżywały, dziś zakładają rodziny i przekazują „słabe geny”. Ewolucja
nie prowadzi już do doskonalenia się gatunku. Jedynym wyjściem dla nas,
rozumnych istot, jest wykorzystanie naszej wiedzy, by przywrócić
właściwy wektor ewolucji. Można powiedzieć, że Huxley uważał, iż
medycyna jest najbardziej nienaturalną nauką. Fakt, że ingerujemy w ustrój
człowieka od pierwszych jego chwil życia, a współcześnie istnieje
możliwość zdecydowanie wcześniejszej ingerencji, uważał za upoważnienie do genetycznego ulepszania.
4.3. Argument z równi pochyłej (slippery slope argument)
Ostatnim z najczęściej pojawiających się argumentów jest argument
z równi pochyłej. Argument ten opiera się na założeniu, że przyjęcie
A (czyn lub klasa czynów, które nie są same w sobie złe) doprowadzi nas
do przyjęcia B (czyn lub klasa czynów o zdecydowanie słabszej/gorszej
wartości moralnej niż A), nawet jeśli w chwili t1 (chwila przyjęcia A) nie
zgadzaliśmy się z B. Przejście od A do B polega na zaistnieniu sekwencji
zdarzeń/czynów (działań lub zaniechań).
15
N. Holtug, Altering Humans – The Case For and Against Human Gene Therapy, Cambridge
Quarterly of Helthcare Ethics 1997, vol. 6, nr 2, s. 158-159, [cyt. za:] B. Chrynowicz, Etyka
i terapia genowa [w:] Bioetyka, red. J. Różyńska, W. Chańska, Wolters Kluwer, Warszawa 2013,
s. 400
16
Julian Huxley (1887-1975) – brytyjski biolog, zwolennik doboru naturalnego, pierwszy
dyrektor generalny UNESCO, jeden z założycieli World Wildlife Fund (WWF)
275
Barbara Krzyżewska
Metaforą tego argumentu jest równia pochyła, gdzie, jak zauważa prof.
Marek Wichrowski17, u góry znajduje się Dobro, u dołu Zło, a Upadek
oznacza wejście na płaszczyznę równi.
Jest to bardzo często krytykowany argument ze względu na jego
kauzalny determinizm, który nie zawsze jest prawdziwy. Prawdziwe
przesłanki wcale nie muszą nas doprowadzić do prawdziwego wniosku,
przez co rozumowanie to jest zawodne.
5. Aspekty prawne
W Polsce terapia genowa nie jest wprost uregulowana. Ustawa z dnia
25 czerwca 2015 r.o leczeniu niepłodności.18(tzw. ustawa o in vitro)
dotyczy m.in. metod leczenia niepłodności, zasad ochrony zarodków
i komórek rozrodczych oraz zadań ośrodków medycznie wspomaganej
prokreacji oraz banków komórek rozrodczych i zarodków, lecz nie odnosi
się do tzw. terapii zaawansowanej, w tym terapii genowej oraz do
zagadnienia testów DNA. Produkty lecznicze terapii genowej
przedstawiane są jako produkty posiadające zdolność leczenia lub
profilaktyki chorób u ludzi lub jako produkty, które mogą być stosowane
lub podawane ludziom w celu przywrócenia, poprawy lub modyfikowania
czynności fizjologicznych poprzez wykorzystanie głównie działania
farmakologicznego, immunologicznego lub metabolicznego. Zapisy na
temat tzw. terapii zaawansowanej znajdują się m.in. w dyrektywie
2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r.
w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów
leczniczych stosowanych u ludzi, a także w rozporządzeniu (WE) nr
1394/2007 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 13 listopada 2007 r.
w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej i zmieniającym
dyrektywę 2001/83/WE oraz rozporządzeniu (WE) nr 726/2004. Poza tym
należy w tym kontekście zwrócić uwagę na Powszechną Deklarację Praw
Człowieka oraz Powszechną Deklarację o Genomie Ludzkim i Prawach
Człowieka, które to są aktami o charakterze deklaratywnym. Normy
dotyczące omawianej materii znajdują się również w traktatach
międzynarodowych takich jak: Konwencja o ochronie praw człowieka
i podstawowych wolności z 4 listopada 1950 roku, Europejska Karta
Społeczna z 18 października 1961 roku, Międzynarodowy Pakt Praw
Obywatelskich i Politycznych oraz Międzynarodowy Pakt Praw
Gospodarczych, Społecznych i Kulturalnych z 16 grudnia 1966 roku,
17
Por. M. Wichrowski, Wnioskowanie „równi pochyłej” a etyka medyczna [w:] Etyka 1994,
nr 27, s. 119.
18
Dz.U. 2015 poz. 1087
276
Konwencja o ochronie osób w związku z automatycznym przetwarzaniem
danych osobowych z 28 stycznia 1981 roku oraz Konwencja Praw Dziecka
z 20 listopada 1989 roku.
5.1. Polskie prawo krajowe
Rekonstruując normy prawne dotyczące terapii genowej należy powołać
się przede wszystkim na normy konstytucyjne, takie jak: na wyrażoną
w art. 30 Konstytucji Rzeczypospolitej Polskiej z dnia 2 kwietnia 1997 r.19
zasadę nienaruszalności i poszanowania godności człowieka, która jest
naczelną zasadą konstytucyjną oraz stanowi źródło praw i wolności
człowieka, prawo do ochrony życia (art. 38 Konstytucji RP), zasadę
ochrony życia prywatnego (art. 47 Konstytucji RP), ochronę informacji
o sobie (art. 51 Konstytucji RP) oraz prawo do ochrony zdrowia (art. 68
Konstytucji RP). Wymienione normy chronią prywatność, integralność,
intymność i autonomię jednostki.
Następnie należy wskazać kontratyp czynności leczniczej. Instytucja ta
opiera się na czterech przesłankach: zgodzie pacjenta, wykonywaniudanej
czynności w celu leczniczym, zgodności z aktualnym stanem wiedzy
i należytą starannością oraz na formalnej kompetentności wykonawcy.
Zgodnie z tą konstrukcją prawną podjęcie terapii genowej powinno mieć na
celu wyleczenie lub poprawę zdrowia pacjenta.Logiczną zasadą jest, że
powinna być rozpoczęta po uzyskaniu zgody od pacjenta, bowiem (przy
założeniu, że uzyskanie zgody było możliwe) rozpoczęcie terapii bez zgody
jest ściganym na wniosek pokrzywdzonego występkiem z art. 192 § 1 k.k.20
(zabieg leczniczy bez zgody), zagrożonym grzywną, karą ograniczenia
wolności albo pozbawienia wolności do lat 2. Poza tym, terapia powinna
być przeprowadzona przez osobę formalnie kompetentną, czyli człowieka,
który posiada odpowiednią wiedzę merytoryczną. Wiedza praktyczna oraz
umiejętności mieszczą się w przesłance dotyczącej należytej staranności.
Ponadto podjęte działania muszą odpowiadać aktualnemu stanowi wiedzy
medycznej. Zawarcie przesłanki implikującej okazjonalizm „aktualnej”
nakłada na osobę, która wykonuje czynność leczniczą obowiązek stałego
doszkalania się i uzgadniania swojej wiedzy z nowymi standardami,
wytycznymi oraz publikowanymi badaniami.
Interwencja genetyczna wiąże się z wykonywaniem określonej działalności, w tym przypadku działalności medycznej, ergo ma zastosowanie
ustawa z dnia 5 grudnia 1996 r. o zawodzie lekarza i lekarza dentysty21 ze
19
Dz.U. 1997 nr 78 poz. 483
Ustawa z dnia 6 czerwca 1997 r. – Kodeks karny, Dz.U. 1997 nr 88 poz. 553.
21
Dz.U. 1997 nr 28 poz. 152
20
277
Barbara Krzyżewska
względów podmiotowych. Zgodnie ze wspomnianą ustawą w kontekście
terapii genowej zastosowanie znajdą przepisy dotyczące wyrażenia zgody
oraz udzielenie przystępnej informacji (podobnie jak przepisy dotyczące tej
samej materii zawarte w ustawie z dnia 6 listopada 2008 r. o prawach
pacjenta i Rzeczniku Praw Pacjenta22), a także instrukcje podmiotowe,
takie jak: kogo można uznać za lekarza (por. art. 2 ust. 1 ustawy
o zawodzie lekarza i lekarza dentysty). Poza tym, pomimo że nie ma
jednolitej definicji świadczenia zdrowotnego, na potrzeby niniejszej pracy
można przyjąć tę zawartą w ustawie o zawodzie lekarza i lekarza dentysty.
I tak przez świadczenie zdrowotne rozumie się: badanie stanu zdrowia,
rozpoznawanie chorób i zapobieganie im, leczenie i rehabilitację,
udzielanie porad lekarskich, a także wydawanie opinii i orzeczeń przez
osoby, które mają odpowiednie kwalifikacje, kompetencje formalne.
Wydawać by się mogło, że wyżej wskazane normy konstytucyjne,
opisany kontratyp oraz normy wynikające z „ustawy o zawodzie lekarza”
i „ustawy o prawach pacjenta” są jedynymi w polskim prawie krajowym
normami, jakie można by było wskazać przy omawianiu tej tematyki.
Jednak informacja genetyczna, jaką zawiera ludzki genom jest uznawana za
tzw. dane sensytywne, dane wrażliwe. Zgodnie z art. 27 ustawy z dnia 29
sierpnia 1997 r. o ochronie danych osobowych23 zakazane jest przetwarzanie danych o kodzie genetycznym. Ustawodawca polski popełnił jednak
błąd, bowiem pojęcie kodu genetycznego nie jest tożsame z pojęciem
danych genetycznych24. Przez kod genetyczny należy rozumieć sposób
zapisu informacji genetycznej w cząsteczkach DNA25, a przez dane
genetyczne (zgodnie z Międzynarodową Deklaracją w sprawie Danych
Genetycznych Człowieka,przyjętą w 2003 r. przez UNESCO) należy
rozumieć „informacje o dziedzicznych cechach jednostek uzyskane
z analizy kwasów nukleinowych i innych naukowych analiz”.
Polska ustawa o ochronie danych osobowych przewiduje możliwość
przetwarzania tych informacji m.in. za pisemną zgodą osoby, której dane te
dotyczą lub też, gdy dane te są niezbędne do dochodzenia praw przed
sądem. Ponadto ustawa ta w art. 49 ust. 2 penalizuje przetwarzanie danych
wrażliwych przez osobę nieuprawnioną pod karą grzywny, ograniczenia
wolności albo pozbawienia wolności do lat 3.
W kontekście testów genetycznych brakuje regulacji ustawowych. Art.
26 ustawy o leczeniu niepłodności, co prawda wskazuje, że badania
22
Dz.U. 2009 nr 52 poz. 417
Dz.U. 1997 nr 133 poz. 883
24
Por. J. Kapelańska-Pręgowska, Prawne i bioetyczne aspekty testów genetycznych, Wolters
Kluwer, Warszawa 2011, s. 138.
25
Por. Encyklopedia PWN, red. Andrzej Krupa, Warszawa 2003, hasło: kod genetyczny.
23
278
powinny być wykonywane w medycznym laboratorium diagnostycznym
oraz zakazuje „wyboru cech fenotypowych” (również płci), ale dotyczy to
tylko sytuacji związanych z medycznie wspomaganą prokreacją.
Jak wynika z raportu Zespołu do Spraw Molekularnych Badań
Genetycznych i Biobankowania26 przy Ministrze Nauki i Szkolnictwa
Wyższego „wykonywanie testów genetycznych poza publiczną służbą
zdrowia – jako forma usługi medycznej, która nie podlega żadnej kontroli
– rodzi wiele zagrożeń, jak na przykład:
 udostępnianie pacjentowi wyników badań, bez właściwej ich interpretacji i bez porady genetycznej;
 wykorzystywanie wyników tego typu testów przez towarzystwa
ubezpieczeniowe i pracodawców;
 brak zapewnienia wysokich standardów poufności danych dotyczących nie tylko pacjentów, ale i osób z nimi spokrewnionych.”.
Diagnostyka genetyczna jest istotna z punktu widzenia interesów
jednostki, bo poprzedza podjęcie terapii genowej. Z punktu widzenia
systemowego, skuteczna diagnostyka pełni m.in. funkcje prewencyjne,
pozwala zapobiec rozwojowi chorób, których leczenie jest często znacznie
droższe niż wczesna terapia.
5.2. Projekt ustawy o testach genetycznych wykonywanych dla
celów zdrowotnych
Brak polskiej regulacji ustawowej, która wprost regulowałaby tematykę
terapii genowej został zauważony. Efektem prac Zespołu do Spraw
Molekularnych Badań Genetycznych i Biobankowania przy Ministrze
Nauki i Szkolnictwa Wyższego zakończonych w 2012 roku jest raport27,
który po przeanalizowaniu przedmiotowej problematyki sporządził projekt
ustawy (stanowiący załącznik do raportu). Niestety nie doszło do uchwalenia ustawy na jego podstawie.
Zgodnie z tym projektem celem ustawy o testach genetycznych
wykonywanych dla celów zdrowotnych powinno być określenie warunków
dopuszczalności wykonywania testów genetycznych oraz zapobieganie
wszelkim formom dyskryminacji i nierównego traktowania w oparciu
o cechy genetyczne, a także zapewnienie poszanowania i ochrony godności
26
Raport z 2012 roku sporządzony przez Zespół do Spraw Molekularnych Badań Genetycznych
i Biobankowania przy Ministrze Nauki i Szkolnictwa Wyższego, s. 4. Raport dostępny pod
adresem: https://www.google.pl/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&cad=rja&uact
=8&ved=0ahUKEwixr9LA2JLLAhUiQpoKHTq6CVsQFggbMAA&url=http%3A%2F%2Fww
w.rynekzdrowia.pl%2FPliki%2F128401.html&usg=AFQjCNEe5XNABZDwxTiRFPokqHF0dB
MWXw&sig2=nldXPlPruztO-Fxt6vWKMw&bvm=bv.115277099,d.bGs
27
Ibid.
279
Barbara Krzyżewska
człowieka. Projekt przewiduje stosowanie skonstruowanych przepisów
w kontekście wykonywania testów genetycznych w odniesieniu do osób
fizycznych, ludzkich embrionów i płodów, a także do postępowania
z danymi genetycznymi i materiałem genetycznym pobranym w ramach
badań genetycznych dla celów medycznych, określenia pokrewieństwa, jak
również dla celów ubezpieczeniowych i zatrudnienia. Wynika z tego, że
ustawa ta miałaby szeroki zakres stosowania, a wyłączenie jej stosowania
dotyczyłoby m.tn. postępowania z danymi genetycznymi orazz materiałem
genetycznym dla celów badawczych i dla celów postępowania karnego.
Projekt ustawy wiele konstrukcji zaczerpnął z Konwencji o prawach
człowieka i biomedycynie (o której niżej), co jest wielką zaletą projektu.
Poza tym, zawarto w nim normy uszczegóławiające, pod kątem specyfiki
diagnostyki genetycznej, kwestie takie jak: kwalifikacje lekarza, zgodę,
obowiązek informacyjny, poradnictwo genetyczne, dostęp do wyników
testów genetycznych oraz ich przechowywanie, przedurodzeniowe badania
genetyczne, przesiewowe badania genetyczne, a także kwestie wykonywania testów genetycznych w celu określenia pokrewieństwa oraz dla
celów ubezpieczeniowych. Projekt zawiera wszystkie te regulacje, które są
istotne z punktu widzenia diagnostyki genetycznej, a które albo są
rozproszone i nieprecyzyjne (z punktu widzenia badań genetycznych)
w krajowym ustawodawstwie, albo uregulowań takich w polskim systemie
prawnym nie ma.
Warto wspomnieć, że projekt ten wprost wyłącza możliwość żądania
przez ubezpieczyciela przeprowadzenia badań genetycznych lub
ujawnienia już wykonanych badań. Jest to istotne, bowiem tego typu
informacje mogłyby, z niekorzyścią dla ubezpieczającego się, wpłynąć na
kształt umowy ubezpieczenia.
5.3. Konwencja o prawach człowieka i biomedycynie
Pełna nazwa Konwencji o prawach człowieka i biomedycynie to:
Konwencja o Ochronie Praw Człowieka i Godności Istoty Ludzkiej wobec
Zastosowań Biologii i Medycyny. Sporządzona została w Oviedo 4
kwietnia 1997 roku, weszła w życie 1 grudnia 1999 roku. Polska podpisała
Konwencję 7 maja 1999 roku, ale nadal jej nie ratyfikowała. Konwencja
posiada cztery protokoły dodatkowe, które ją uzupełniają i są to protokoły
dotyczące: zakazu klonowania istot ludzkich, transplantacji organów
i tkanek pochodzenia ludzkiego, badań biomedycznych oraz protokół
dodatkowy dotyczący testów genetycznych dla celów zdrowotnych.
Już na wstępie należy nadmienić, że Konwencja została sporządzona
jako traktat ramowy, wyznaczający minimalny zakres ochrony jednostki
przed negatywnymi następstwami rozwoju biomedycyny. Nie narzuca ona
280
żadnych rozwiązań, a jedynie przedstawia pewien minimalny standard,
który powinien znaleźć swój oddźwięk w regulacjach ustawowych. Treść
Konwencji powinna stanowić prawny klucz hermeneutyczny.
Z perspektywy terapii genowej interesować nas będą normy wyrażone
w samej Konwencji oraz w jej ostatnim protokole dodatkowym,
tj. protokole dodatkowym dotyczącym testów genetycznych dla celów
zdrowotnych.
Rozdział IV Konwencji o biomedycynie w czterech artykułach
wymienia naczelne normy, dotyczące ludzkiego genomu. Pierwszą z nich
jest, wyrażona w art. 11 Konwencji, norma zakazująca dyskryminacji ze
względu na „dziedzictwo genetyczne”. Koresponduje ona ściśle z ideą
przyrodzonej i niezbywalnej godności człowieka – co więcej – można
powiedzieć, że jest ona jej swoistą emanacją, bowiem wyklucza możliwość
kategoryzacji i deprecjacji jednostek ze względów genetycznych. Kolejny
przepis wskazuje, że każdy test prognozujący musi być działaniem
celowościowym. Owy telosma być związany z działaniami leczniczymi
albo naukowymi badaniami zdrowotnymi. Co ważne, art. 12 Konwencji
przewiduje powiązanie tego typu diagnostyki z odpowiednim poradnictwem medycznym. Przesłanka celowościowa jest istotna również w art.
13 Konwencji, dotyczącym interwencji wobec ludzkiemu genomu. Jednak
od aspektu pozytywnego istotniejszy jest tu aspekt negatywny, tj. kiedy
tego typu interwencja nie może być podjęta. Zgodnie z tym przepisem
interwencji mającej „na celu dokonanie zmian w genomie ludzkim” nie
można dokonać, jeśli celem jest „wywołanie dziedzicznych zmian
genetycznych”. Oznacza to, że podjęcie germinalnej terapii genowej jest
wykluczone. Ostatnim przepisem dotyczącym stricte aspektów, związanych z ludzkim genomem jest art. 14 Konwencji i zakaz dokonywania
wyboru płci. Należy zwrócić uwagę, że zasadą jest wyłączenie możliwości
wyboru płci, ale istnieje wyjątek. Wyjątkiem tym jest możliwość uniknięcia
„poważnej choroby dziedzicznej zależnej od płci dziecka”. Opiera się to na
fakcie, że istnieją choroby genetyczne silnie sprzężone z płcią, takie jak np.
hemofilia, daltonizm, czy dystrofia mięśniowa Duchenne‟a, które to
sprzężone są akurat z płcią męską. Z wymienionych trzech chorób, można
założyć, że nie uznanoby jako „poważnej choroby dziedzicznej”
daltonizmu. Hemofilia oraz dystrofia mięśniowa Duchenne‟a,
w przeciwieństwie do daltonizmu, są ciężkimi chorobami i stanowią realne
zagrożenie dla życia.
W preambule protokołu dodatkowego w sprawie testów genetycznych
wykonywanych w celach medycznych z dnia 27 listopada 2008 roku ludzki
genom określono jako „wspólny dla wszystkich istot ludzkich”, jako
tworzący „wzajemną więź” między ludźmi. Mogłoby się wydawać, że jest
to stanowisko dalekie od autonomicznego, jednak zostało zaznaczone, że to
281
Barbara Krzyżewska
niewielkie różnice w genomie ludzkim stanowią o jego indywidualności
i jednostkowości. Protokół wielokrotnie podkreśla pierwszeństwo
interesów i dobra jednostki nad „wyłącznym interesem społeczeństwa lub
nauki”, expressis verbis wyraża tę zasadę w art. 3, który jest formułą
analogiczną do art. 2 Konwencji. Zasada ta jest podstawą wszystkich norm
płynących z omawianego protokołu dodatkowego.
Przedmiotem regulacji protokołu są testy genetyczne, ich definicja
legalna jest zawarta w art. 2 i zgodnie z nią przez testy genetyczne należy
rozumieć testy, które „są wykonywane w celach medycznych,
obejmujących analizę próbek biologicznych pochodzenia ludzkiego
i mających na celu identyfikację cech genetycznych danej osoby, które
zostały odziedziczone albo nabyte w okresie wczesnego rozwoju
prenatalnego”. Treść protokołu stanowi uszczegółowienie norm zawartych
w Konwencji o biomedycynie, jego unormowania nie obejmują „testów
genetycznych wykonywanych wobec ludzkiego embrionu lub płodu” oraz
„testów genetycznych wykonywanych w celach badań naukowych”.
6. Podsumowanie
Ciągły rozwój medycyny i biotechnologii budzi liczne nadzieje. Można
zauważyć ekspansję imperatywu technologicznego: to, co jest technicznie
możliwe, musi być wcześniej czy później wykonane28. Jednak trzeba trzymać
się wyznaczonych granic, bowiem żadne ekstrema nie przynoszą dobrych
skutków. Jedną z takich granic, niestety trudnych do uchwycenia, jest
pierwszeństwo dobra jednostki nad dobrem ogółu. Należy pamiętać co jest
celem nauk medycznych. Wydaje mnie się, że jest nim komfort życia,
rozumiany jako życie zdrowe, wolne od chorób, natomiast zdecydowanie
nie jest nim eksploracja nowych zagadnień naukowych ponad wszelką
możliwość.
W wytyczaniu i przestrzeganiu takich granic pomocne okazują się
prawo oraz etyka. Etyczna problematyka terapii genowej jest opracowywana od kilkudziesięciu lat, natomiast prawne ujęcie tego leczenia
w polskim ustawodawstwie krajowym prawie nie istnieje. Skoro prawo ma
być m.in. gwarantem bezpieczeństwa jednostki należy podjąć działania
ustawodawcze. Można by było w toku tych prac wykorzystać analizy
i projekt ustawy, sporządzone przez Zespół do Spraw Molekularnych
Badań Genetycznych i Biobankowania przy Ministrze Nauki i Szkolnictwa
Wyższego.
28
D.Ślęczek-Czakon, Problem wartości i jakości życia w sporach bioetycznych, Wydawnictwo
Uniwersytetu Śląskiego, Katowice 2004, s. 155
282
Bibliografia
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Fuller L.L., Anatomia prawa, Daimonion, Lublin 1993
Jorde L. B., Carey J. C., Bamshad M. J., Genetyka medyczna, pod red.
Kałużewskiego B., wyd. Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2014, s. 268-278
Ślęczek-Czakon D., Problem wartości i jakości życia w sporach bioetycznych,
Wydawnictwo Uniwersytetu Śląskiego, Katowice 2004
Drewa G., Podstawy genetyki, wyd. Volumed, Wrocław 1995
Chrynowicz B., Etyka i terapia genowa [w:] Bioetyka, red. Różyńska J.,
Chańska W., Wolters Kluwer, Warszawa 2013
Kapelańska-Pręgowska J., Prawne i bioetyczne aspekty testów genetycznych,
Wolters Kluwer, Warszawa 2011
Beauchamp T. L., Childress J. F., Zasady etyki medycznej, tłum. Jacórzyński
W., Książka i Wiedza, Warszawa 1996
Elliott R., Tożsamość a etyka terapii genowej, tłum. Bartosz Przybył,
[w:] Filozofia podmiotu, red. J. Górnicka-Kalinowska, Wyd. Aletheia,
Warszawa 2001, str. 225-241
Wichrowski M., Wnioskowanie „równi pochyłej” a etyka medyczna
[w:] Etyka 1994, nr 27
Ślęczek-Czakon D., Problem wartości i jakości życia w sporach bioetycznych,
Wydawnictwo Uniwersytetu Śląskiego, Katowice 2004
Raport z 2012 roku sporządzony przez Zespół do Spraw Molekularnych
Badań Genetycznych i Biobankowania przy Ministrze Nauki i Szkolnictwa
Wyższego
Konstytucja Rzeczypospolitej Polskiej z dnia 2 kwietnia 1997 r. (Dz.U. 1997
nr 78 poz. 483)
Ustawa z dnia 25 czerwca 2015 r. o leczeniu niepłodności (Dz.U. 2015 poz.
1087)
Ustawa z dnia 6 czerwca 1997 r. – Kodeks karny, Dz.U. 1997 nr 88 poz. 553
Ustawa z dnia 5 grudnia 1996 r. o zawodzie lekarza i lekarza dentysty (Dz.U.
1997 nr 28 poz. 152)
Ustawa z dnia 6 listopada 2008 r. o prawach pacjenta i Rzeczniku Praw
Pacjenta (Dz.U. 2009 nr 52 poz. 417)
Ustawa z dnia 29 sierpnia 1997 r. o ochronie danych osobowych (Dz.U. 1997
nr 133 poz. 883)
283
Barbara Krzyżewska
Praca dotyczy problematyki terapii genowej w kontekście prawnym i etycznym. Omówione
zostały główne argumenty, pojawiające się w trakcie debaty etycznej dotyczącej terapii genowej.
Przedstawiona została również problematyka prawnej regulacji przedmiotowej terapii, normy,
które można zrekonstruować z polskiego prawa krajowego, projekt ustawy o testach genetycznych wykonywanych dla celów zdrowotnych oraz normy wynikające z tzw. Konwencji
o biomedycynie (wraz z protokołem dodatkowym, dotyczącym testów genetycznych dla celów
zdrowotnych).
Legal and ethicalaspects of genetherapy
The work deals with the issues of gene therapy in the context of law and ethics. It discusses the
main arguments that arise during the debate on the ethics of gene therapy. There are presented the
issues of legal regulation of this therapy, the standards which can be reconstructed from the polish
national law, the draft law on genetic testing performed for health purposes and the standards
deriving from the so-called Convention on Biomedicine (with additional protocol about genetic
testing for health purposes).
284
Edyta Simińska1, Joanna Woźniak2, Natalia Dereń3
Opieka nad pacjentami 65+
w różnych typach placówek medycznych
– aspekty ekonomiczne
1. Wprowadzenie
Proces starzenie się społeczeństwa, definiowany jako zwiększony udział
osób powyżej 65 roku życia w ogólnej populacji, w sposób jasny wynika
z wydłużania się życia ludzkiego będącego niepodważalnym sukcesem
współczesnej medycyny. Korzystne zjawisko wydłużania życia ludzkiego,
współistniejąc z ruchami emigracyjnymi młodych osób oraz niskim, nie
zapewniającym zastępowalności pokoleń, poziomem dzietności, stwarza
jednak wiele zagrożeń [1,2]. Jedną z najpowszechniej stosowanych miar
zaawansowania procesu starzenia społeczeństwa jest skala opracowana
przez ONZ. Według tej skali populacja młoda to taka, w której udział osób
w wieku 65+ nie przekracza 4%, dojrzała charakteryzuje się udziałem tej
grupy wiekowej na poziomie 4-7%, a populacja stara stwierdzana jest gdy
udział osób starszych w społeczeństwie przekracza próg 7% [3].
2. Cel pracy
Celem pracy było przedstawienie dynamiki zmian demograficznych
w Polsce i ściśle z nimi związanych zmian organizacji i finansowania
świadczeń opieki zdrowotnej w różnych typach placówek medycznych na
podstawie przeglądu najnowszych dostępnych raportów finansowych
i danych literaturowych.
3. Aktualna i prognozowana sytuacja demograficzna Polski
Według danych Głównego Urzędu Statystycznego (GUS) w 2013 roku
ludność Polski wynosiła 38,5 mln, spośród których osoby w wieku 65+
stanowiły około 5,7 mln. Udział polskich seniorów wynosił więc 14,7%, co
1
[email protected], Katedra i Zakład Toksykologii, Wydział Farmaceutyczny,
Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera
w Bydgoszczy
2
Kopernika w Toruniu Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy
3
Kopernika w Toruniu Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy
285
świadczy o zaawansowanej starości demograficznej kraju. Udział osób
starszych w społeczeństwie na przestrzeni 24 lat (1989-2013) wzrósł o 4,7
punkty procentowe (prawie 1,9 mln osób), przy jednoczesnym istotnym
zmniejszeniu odsetka dzieci i młodzieży o ponad 10 punktów procentowych. Wspomniany próg 7% Polska przekroczyła już w 1967 r. [2].
W omawianej grupie około 850 tys. osób ma zasadnicze problemy
z mobilnością i poruszaniem się, a 100 tys. osób nieustannie przebywa
w łóżku i jest obłożnie chorych, co w oczywisty sposób wpływa na
zwiększony popyt na świadczenia zdrowotne. Znaczące zmiany struktury
demograficznej większości państw europejskich wybrzmiewają coraz
rozleglejszymi konsekwencjami. Problem następstw ekonomicznych
starzenia się społeczeństwa jest w ostatniej dekadzie jednym z najczęściej
podejmowanych na arenie politycznej tematów. Mówi się o następstwach
dla gospodarki, finansów publicznych, rynku pracy, systemu ubezpieczeń
społecznych czy systemu ochrony zdrowia [4].
Według prognoz demograficznych GUS odsetek osób starszych
w populacji polskiej w kolejnych latach ulegnie znaczącemu wzrostowi
i osiągnie 32,7% w 2050 roku [2]. Dostępne w literaturze dane wskazują na
globalny charakter zjawiska starzenia się ludności. ONZ prognozuje, że do
2050 roku poziom starości demograficznej osiągnie 84% wszystkich
państw świata. Aktualnie około 40% krajów przekroczyło próg starości
demograficznej [3].
4. Zmiany finansowania różnego rodzaju świadczeń
zdrowotnych jako konsekwencja zwiększonego udziału grupy
65+ w populacji
GUS prognozuje, iż liczebność populacji polskiej zmniejszy się do 2030
roku o 1,5 mln osób. Należy zwrócić uwagę, że sytuacja ta nie spowoduje
jednak istotnego zmniejszenia nakładów na opiekę zdrowotną, gdyż
zredukowany zostanie głównie udział grupy najrzadziej korzystającej ze
świadczeń zdrowotnych. Prognozy wskazują na zmniejszenie liczebności
wszystkich roczników poniżej 42 roku życia już w 2030 roku. Jednocześnie
przewiduje się istotne zwiększenie populacji w wieku emerytalnym.
Przedstawione zmiany demograficzne w istotny sposób oddziałują na
finansowanie ochrony zdrowia w Polsce, a także wpływają na decyzje
w zakresie rodzajów i wielkości dostępnych świadczeń [5].
Zestawienie finansowe Narodowego Funduszu Zdrowia dotyczące
poniesionych kosztów świadczeń opieki zdrowotnej w ostatnich pięciu
latach, a także odniesienie ich do kosztów prognozowanych na lata 2020
i 2030 wskazuje na stały wzrost nakładów finansowych na ochronę zdrowia
na przestrzeni lat. Na lata 2020 i 2030 przewiduje się istotny wzrost
286
Opieka nad pacjentami 65+ w różnych typach placówek medycznych – aspekty ekonomiczne
finansowania świadczeń zdrowotnych względem roku 2014 kolejno
o 2,6 mld (4,9%) i 6,4 mld (12%). Przytoczona analiza wskazuje także na
znaczny wzrost wydatkowania na świadczenia zdrowotne dla grupy
wiekowej 60+, co jest jasną konsekwencją zmian w strukturze demograficznej [5, 6].
Od wielu lat rodzajem świadczeń zdrowotnych, na który przeznaczana
jest największa część budżetu NFZ jest leczenie szpitalne. Według raportu
finansowego NFZ koszty wydatkowane na świadczenia szpitalne w 2014r.
wynosiły 31,214 mld zł i stanowiły 49,28% wszystkich poniesionych przez
NFZ kosztów świadczeń. Kwota ta było prawie miliard złotych wyższa niż
w roku poprzedzającym. Całkowite koszty świadczeń opieki zdrowotnej
w Polsce w 2014r. wyniosły 63,338 mld zł, co stanowiło 98,7% planu
finansowego sporządzonego na ten rok. Największy udział w strukturze po
leczeniu szpitalnym mają świadczenia wykonywane w placówkach
podstawowej opieki zdrowotnej (POZ) i stanowiły 12% całości budżetu
przeznaczanego na ochronę zdrowia w 2014 r. Kolejne istotne elementy
struktury wydatków do refundacja leków – 11,9% i świadczenia
ambulatoryjnej opieki specjalistycznej (AOS) – 8,6% [5, 6, 7].
Prognozy NFZ wskazują, że największy nominalny wzrost finansowania
w kolejnych latach będzie dotyczył rodzaju świadczeń najbardziej
kosztochłonnych, czyli leczenia szpitalnego. Przewiduje się tu wzrost
o ponad 3 mld zł do 2030 roku. Zakładając brak zmian na liście leków
refundacyjnych szacuje się także, że refundacja leków wyniesie ponad 1,2
mld zł w tym samym okresie czasu. W tabeli 1 przedstawiono
prognozowaną dynamikę zmian kosztów w wybranych najbardziej
kosztochłonnych rodzajach świadczeń w latach 2014, 2020 i 2030 [5, 6].
Tabela 1. Prognozowana dynamika zmian kosztów w wybranych rodzajach świadczeń
Leczenie
szpitalne
Refundacja
leków
Ambulatoryjna
opieka
specjalistyczna
2020r./
2014r.
104,4%
106,5%
103,3%
2030r./
2014r.
111%
116,3%
107,4%
Źródło: Opracowanie własne na podstawie [5]
Należy również podkreślić istotny wzrost kosztów świadczeń, których
główną grupą odbiorców są osoby starsze. Zauważa się bowiem zarówno
aktualny, jak i prognozowany wzrost wydatków na lecznictwo uzdrowis287
kowe, świadczenia pielęgnacyjno-opiekuńcze, opiekę paliatywną i hospicyjną
czy rehabilitację leczniczą [5].
Kwoty przeznaczane na finansowanie ochrony zdrowia w Polsce są
jednymi z najniższych spośród wszystkich krajów Organizacji Współpracy
Gospodarczej i Rozwoju (ang. Organisation for Economic Cooperation and
Development, OECD). Wskazuje się, że może być to powodem krótszej
długości życia Polaków w porównaniu do średniej mieszkańców innych
państw członkowskich (3,5 roku krótsza od średniej OECD) [8].
5. Specyfika udzielania świadczeń osobom starszym i dostępność
do opieki geriatrycznej w Polsce
Powszechnie wiadomo, że potrzeby zdrowotne są ściśle skorelowane
z wiekiem. Zjawisko wielochorobowości, choroby przewlekłe czy
niepełnosprawność zdecydowanie częściej występują w grupie osób 65+
niż w młodszej części społeczeństwa. Szacuje się, że osoby starsze chorują
średnio na 3-4 choroby przewlekłe jednocześnie i zażywają regularnie 4-5
leków. Tylko około 7% osób powyżej 75, roku życia w Polsce pozostaje
bez stwierdzonej żadnej choroby przewlekłej [8]. W konsekwencji, analizy
korzystania ze świadczeń opieki zdrowotnej w poszczególnych grupach
wiekowych wskazują, że zarówno w opiece specjalistycznej, jak i szpitalnej,
szczyt nakładów finansowych przypada na grupę pacjentów po 70. roku
życia. Najwyższe koszty jednostkowe przypadają na mężczyzn po 72 roku
życia [8, 9].
Zdrowie zarówno ogólnej jak i starszej populacji powinno być oceniane
według obiektywnych wskaźników. W kontekście podejmowanego tematu
należy jednak skupić się również na subiektywnej ocenie stanu zdrowia
przez seniorów. Samoocena ta wpływa bowiem bezpośrednio na jakość
życia omawianej grupy, a także na to w jakim stopniu ubiegają się oni
o skorzystanie ze świadczeń ambulatoryjnej opieki specjalistycznej,
zakładów opiekuńczo-leczniczych, domów pomocy społecznej czy
zakładów pielęgnacyjno-opiekuńczych. W tej kwestii starsza populacja
wypowiada się w większości negatywnie. Badania GUS opublikowane
w 2007 roku wykazują, że ponad 82% mężczyzn z grupy 70+ ocenia swój
stan zdrowia poniżej poziomu dobrego. Kobiety wyrażają niezadowolenie
ze swojego zdrowia w ponad 89%. U populacji między 50 a 69 rokiem
życia wskaźniki niskiej samooceny oscylują wokół wartości 70% [10].
Jasną konsekwencją tak niskiej samooceny stanu zdrowia jest częstsze
korzystanie ze świadczeń zdrowotnych tej części społeczeństwa. Z danych
zaprezentowanych w Diagnozie Społecznej 2009 wynika, że ponad 90%
populacji w wieku 65 lat i więcej korzysta z usług placówek ochrony
zdrowia [11].
288
Istnieje wiele czynników sprawiających, że opieka zdrowotna nad
pacjentami po 65 roku życia różni się od tej udzielanej w pozostałych
grupach wiekowych. Należą do nich między innymi:
 zjawisko wielochorobowości;
 nakładanie się objawów chorób oraz zmian będących konsekwencjami procesu starzenia się;
 niepełnosprawność funkcjonalna;
 zaburzenia wzroku i słuchu, które utrudniają wywiad lekarski,
przedstawienie pacjentowi zaleceń lekarskich czy schematu leczenia;
 maskowanie objawów;
 zaburzenia pamięci.
Ponadto obiektywne wskaźniki świadczą o negatywnym obrazie
kondycji zdrowotnej osób starszych – ok. 75% cierpi na nadciśnienie
tętnicze, 30% ma niezdiagnozowaną depresję, około 35% zaćmę, a 25%
choruje na cukrzycę. W tej grupie wiekowej głównym problemem zdrowotnym są choroby przewlekłe, wśród których wymienia się aż 200
jednostek chorobowych charakterystycznych dla osób starszych [12, 13, 14].
Wszystkie przytoczone argumenty potwierdzają, że starsi pacjenci
wymagają odmiennego rodzaju specjalistycznej opieki medycznej, zwanej
opieką geriatryczną [12]. Potrzeby te niestety nie mają odzwierciedlenia
w dostępności do tych świadczeń. Szacuje się, że obecnie w Polsce jest 275
lekarzy geriatrów, z których specjalizację tę praktykuje zaledwie około
140. W konsekwencji odnotowuje się niewiele poradni geriatrycznych, a te
które powstały, znajdują się w dużych miastach i cechują się niską
dostępnością dla pacjentów. Utrudnieniem dla osób starszych jest także
konieczność posiadania skierowania na wizytę do poradni geriatrycznej.
W krajach zachodnich na 100 000 mieszkańców przypada co najmniej
1 lekarz geriatra, podczas gry w Polsce wskaźnik ten jest na poziomie 0,36,
oraz 7-46 lekarzy geriatrów na 100 000 osób powyżej 65 roku życia
w krajach zachodnich, do 2,5 lekarzy w Polsce. Szacuje się, że na jednego
lekarza geriatrę w Polsce przypada około 50 tys. pacjentów [13, 15, 16].
W 2013 r. liczba poradni geriatrycznych wynosiła 73 i nie zmieniła się ona
do 2015r. Wartość zakontraktowanych świadczeń geriatrycznych była
w 2015 r. o 40% wyższa niż w 2013r. Narodowy Fundusz Zdrowia wycenił
świadczenie geriatryczne na poziomie 7,70-9,30 zł za punkt.
Dostępność do opieki geriatrycznej stale się poprawia, choć nadal jest
zdecydowanie zbyt niska. Obserwuje się wzrost liczby łóżek na oddziałach
geriatrycznych na przestrzeni lat. W 2000 roku istniało 429 łóżek
geriatrycznych w całym kraju, a w 2013 roku odnotowano ich 721 i liczba
ta powoli, ale systematycznie rośnie. Wzrost ten nie wydaje się jednak
satysfakcjonujący, biorąc pod uwagę, że według standardów Unii Euro-
289
pejskiej powinno ich być ponad 10 razy więcej (7,6 tys.). W województwach
pomorskim i warmińsko-mazurskim nie ma oddziałów geriatrycznych.
Niewystarczająca ilość oddziałów geriatrycznych oraz lekarzy geriatrów
sprawia, że pacjenci ci przyjmowani są na oddziały internistyczne.
Wykazano, że skutkuje to mniejszą skutecznością i większymi kosztami
leczenia [13, 15, 16].
6. Wnioski
Prezentowanego wzrostu nakładów na opiekę zdrowotną (zarówno tego
już odnotowanego, jak i prognozowanego) nie można uniknąć. Przemiany
demograficzne mają bowiem bezpośredni wpływ na strukturę
wydatkowania finansów publicznych, szczególnie tych przeznaczanych na
system zabezpieczenia społecznego (m.in. opieka zdrowotna, świadczenia
emerytalno-rentowe) [8]. Ważne jest więc, aby osoby decydujące
o zakresie i wielkości świadczeń oraz planujące i zabezpieczające rezerwy
finansów stale analizowały i wyciągały wnioski długofalowe ze zmian
demograficznych. Próg starości demograficznej Polska osiągnęła już
w 1967 roku. Z każdy rokiem zjawisko to ulegało intensyfikacji. Jednak
pomimo upływu prawie połowy wieku, nie skonstruowano systemów i nie
wdrożono rozwiązań, które zapewniłyby teraz odpowiednią, zbliżoną do
innych państw członkowskich OECD czy UE, dostępność do opieki dla
coraz bardziej dominującej części społeczeństwa, czyli osób starszych.
Aktualnie stwierdza się niedostateczne zaplecze wspierające, opiekuńcze
i lecznicze dla seniorów w Polsce, a należy pamiętać, że zmiany
demograficzne w najbliższych latach będą następować w coraz bardziej
dynamicznym tempie.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
Warych-Juras A., Gałka J., Starzenie się ludności w polskich obszarach
metropolitalnych, (w:) Człowiek w przestrzeni zurbanizowanej, Instytut
Geografii i Gospodarki Przestrzennej UJ Kraków (2011), s. 99-110
Departament Badań Demograficznych i Rynku Pracy, Sytuacja demograficzna
osób starszych i konsekwencje starzenia się ludności Polski w świetle
prognozy na lata 2014-2050, Główny Urząd Statystyczny, Warszawa (2014)
Abramowska-Kmon A., O nowych miarach zaawansowania procesu starzenia
się ludności, Studia Demograficzne 1(159), Warszawa (2011)
Kubicki P., Ekspertyza przygotowana w ramach projektu „EAPN Polska
– razem na rzecz Europy Socjalnej”, Ubóstwo i wykluczenie społeczne osób
starszych, Instytut Gospodarstwa Społecznego SGH, Zakład Gerontologii
Społecznej IPiSS
Dziełak D., Klonowska K., Prognoza kosztów świadczeń opieki zdrowotnej
finansowanych przez Narodowy Fundusz Zdrowia w kontekście zmian
290
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
demograficznych w Polsce, Departament Analiz i Strategii Narodowego
Funduszu Zdrowia, Warszawa (2015)
Łączne sprawozdanie finansowe Narodowego Funduszu Zdrowia za okres
1.01-31.12.2014 r., Warszawa (2015)
Plan Finansowy Narodowego Funduszu Zdrowia na 2014r.;
http://www.nfz.gov.pl/bip/finanse-nfz/
Węgrzyn M., Wydłużanie życia ludności a problem zapewnienia
bezpieczeństwa zdrowotnego, Uniwersytet Ekonomiczny we Wrocławiu
Centrala NFZ, Departament Świadczeń Opieki Zdrowotnej, Analiza
korzystania ze świadczeń opieki zdrowotnej w 2009 r. i rozkładu
indywidualnych wydatków Narodowego Funduszu Zdrowia związanych
z finansowaniem tych świadczeń, Warszawa (2010), s. 4-7
Główny Urząd Statystyczny, Stan zdrowia ludności Polski w przekroju
terytorialnym w 2004 r., Główny Urząd Statystyczny, Warszawa (2007)
Czapiński J., Panek T., Diagnoza społeczna 2009, Rada Monitoringu
Społecznego, Warszawa (2009), s.109
Dubiel M., Klich-Rączka A., Specyficzne potrzeby lecznicze osób starszych
a kształcenie geriatrów. Dlaczego geriatria jest specjalizacją ważną
i dlaczego ciągle brakuje geriatrów? Zdrowie Publiczne i Zarządzanie, tom
IX, nr 1, (2011),s. 101-109
Gałuszka M., System opieki zdrowotnej w Polsce wobec potrzeb seniorów:
priorytety, racjonowanie i dyskryminacja ze względu na wiek, Przegląd
Socjologiczny 62/2, (2013) s.79-108
Golinowska S., Sowa A., Zdrowie i sprawność. Przemiany w Polsce, Polityka
Społeczna, nr 2, (2012)
Kujawska J., Organizacja i zarządzanie opieką nad osobami starszymi¸
ZESZYTY NAUKOWE UNIWERSYTETU SZCZECIŃSKIEGO nr 855,
Finanse, Rynki Finansowe, Ubezpieczenia nr 74, t. 1 (2015), s. 709-722
Derejczyk J., Bień B., Kokoszka-Paszkot J., Szczygieł J., Gerontologia
i geriatria w Polsce na tle Europy –czy należy inwestować w ich rozwój
w naszym kraju?, Gerontologia Polska, t. 16, nr 3, (2008), s. 149-159
Mossakowska M., Więcek A., Błędowski P.,2012, Aspekty medyczne,
psychologiczne, socjologiczne i ekonomiczne starzenia się ludzi w Polsce,
Termedia wydawnictwo medyczne, Poznań
291
Opieka nad pacjentami 65+ w różnych typach placówek medycznych
– aspekty ekonomiczne
Intensyfikacja procesu starzenia się społeczeństwa z jednej strony świadczy o niepodważalnym
sukcesie współczesnej medycyny, jakim jest wydłużenie życia ludzkiej, z drugiej strony zaś
stanowi ogromne wyzwanie i liczne zagrożenia. Znaczące zmiany struktury demograficznej
większości państw europejskich wybrzmiewają coraz rozleglejszymi konsekwencjami. Celem
pracy było przedstawienie dynamiki zmian demograficznych w Polsce i ściśle z nimi związanych
zmian w organizacji i finansowaniu świadczeń opieki zdrowotnej w różnych typach placówek
medycznych na podstawie przeglądu najnowszych dostępnych raportów finansowych i danych
literaturowych.
Polska jest krajem o zaawansowanej starości demograficznej, a stan ten nadal się pogłębia.
Według prognoz demograficznych GUS odsetek osób starszych w populacji polskiej w kolejnych
latach ulegnie znaczącemu wzrostowi i osiągnie 32,7% w 2050 roku. Przytoczone w pracy
analizy finansowe świadczą o znacznym wzroście wydatkowania na świadczenia zdrowotne,
ściśle związanym ze zmianami w strukturze demograficznej. Prognozy NFZ wskazują, że największy nominalny wzrost finansowania w kolejnych latach będzie dotyczył rodzaju świadczeń
najbardziej kosztochłonnych, czyli leczenia szpitalnego. Istotny wzrost wydatków prognozuje się
także w zakresie refundacji leków, ambulatoryjnej opieki specjalistycznej i podstawowej opieki
zdrowotnej. W pracy wskazano także na istotne niedomagania opieki geriatrycznej w Polsce
i dokonano porównań wskaźników opieki geriatrycznej do średniej krajów OECD.
Prezentowanego wzrostu nakładów na opiekę zdrowotną (zarówno tego już odnotowanego, jak
i prognozowanego) nie można uniknąć. Przemiany demograficzne mają bowiem bezpośredni
wpływ na strukturę wydatkowania finansów publicznych, szczególnie tych przeznaczanych na
system zabezpieczenia społecznego (m.in. opieka zdrowotna, świadczenia emerytalno-rentowe).
Ważne jest więc, aby osoby decydujące o zakresie i wielkości świadczeń oraz planujące
i zabezpieczające rezerwy finansów wyciągały wnioski długofalowe ze zmian demograficznych.
Economics aspects of patients 65+ healthcare in various types medical
institutes
Intensification of aging populations is unquestionable succes of modern medicine on the one
hand, and a huge challenge and risks on the other. Significant changes in the demographic
structure of most European countries are doing more and more consequences. The aim of the
study was to present the dynamics of demographic changes in Poland and changes in the
organization and financing of health care services in various types of medical institutes on the
basis of a review on the most recent financial reports and literature data.
Poland is a advanced demographic aging country. Demographic forecasts show that the
percentage of elderly in the Polish population would be significantly increased in the next years.
Forecast to 32.7% of the elderly by 2050 in Poland. Financial analysis indicates that significantly
increased spending on health care benefits due to changes in the demographic structure. The
largest increase in funding will be in hospital services. Significantly increase expenses for
reimbursement of medicines, outpatient specialist care and primary health care too. In this work
indicate significant deficiencies geriatric care in Poland and compared indicators of of geriatric
care in Poland to OECD countries.
It is impossible to avoid an increase in funding for health care. Demographic changes directly
affect the structure of public finance spending, in especially finance allocated to the social
security system.
292
Katarzyna Brukało1
Analiza porównawcza w polityce zdrowotnej
1. Wstęp
Działalność decydentów w ramach polityki zdrowotnej prowadzona na
szczeblu krajowym czy samorządowym w znaczny sposób wpływa na
kształtowanie poziomu zdrowia, a przez to jakości życia populacji. Ciągłe
polepszanie ich poziomu bazuje nie tylko na nakładach finansowych czy
czasowych, ale także ciągłym udoskonalaniu podejmowanych praktyk.
Adekwatnym modelem zarządzania może być w tym zakresie
benchmarking, który polega na doborze najlepszej praktyki oraz jej
twórczym zaadaptowaniu. Proces doskonalenia w polityce zdrowotnej
przybiera wówczas postać nie tylko kopiowania rozwiązań zastosowanych
przez liderów, ale nade wszystko – ich kreatywnej adaptacji.
Przed systemami ochrony zdrowia w wyniku transformacji
epidemiologicznej chorób oraz zmieniającego się otoczenia stoją coraz to
nowe wyzwania. Powszechnie wiadomo natomiast, że potrzeby ludzkie
(także zdrowotne) są nieograniczone, zaś możliwości ich zaspokojenia
zawsze pozostają ograniczone. Należy zatem używać wszelkich możliwych
środków, aby podnosić efektywność systemu ochrony zdrowia. W niniejszej pracy podjęto próbę adaptacji i przystosowania procesu benchmarkingu do specyficznych warunków polityki zdrowotnej.
2. Benchmarking – definicja, podział
Benchmarking jest pojęciem niezwykle szerokim, stanowiącym istotny
element teorii zarządzania strategicznego. W literaturze przedmiotu
podkreśla się fakt, iż benchmarking jest uczeniem się od najlepszych
poprzez poszukiwanie najefektywniejszych metod funkcjonowania
przedsiębiorstwa selekcjonowanych w oparciu o uzyskane wyniki oraz ich
porównanie [1]. Jednocześnie benchmarking stanowi drogę poszukiwania
„najlepszej praktyki” [2].
Termin „benchmarking” pochodzi od angielskiego słowa „bench -mark”,
– co oznacza widoczny z daleka punkt orientacyjny wykorzystywany
w pomiarach niwelacyjnych. W teorii zarządzania będzie to zatem
1
Zakład Polityki Zdrowotnej, Wydział Zdrowia Publicznego w Bytomiu, Śląski Uniwersytet
Medyczny w Katowicach, zpz.sum.edu.pl
293
Katarzyna Brukało
odnośnik, który sprzyja optymalizacji funkcjonowania przedsiębiorstwa
poprzez obserwowanie konkurencji [3].
Ze względu na to, że benchmarking dotyczy nie tylko porównywania
wyników, ale także całego procesu, praktyk i metod działania innych
organizacji, można go podzielić w różny sposób, w zależności od przyjętego
kryterium [1].
W literaturze spotykany jest podział benchmarkingu ze względu na badany
obszar – benchmarking przedmiotowy i lub pole działania – benchmarking
podmiotowy.
Benchmarking przedmiotowy dotyczy:
a) strategii – porównanie myśli przewodnich oraz założeń wdrażanych
rozwiązań
b) procesu – porównanie procesów jakie zachodzą w organizacji
c) produktów – obejmuje zarówno specyfikę wytwarzania jaki i odbiór
przez klienta
d) metod zarządzania – porównanie aspektów zarządzania organizacją
Benchamrking podmiotowy natomiast postrzega się poprzez pryzmat:
a) wewnętrzny – w ramach jednego przedsiębiorstwa
b) zewnętrzny – odniesienie do najlepszych w tej samej branży
c) funkcjonalny – odniesienie do najlepszych z innych branż.
W benchmarkingu istotne jest także kryterium etapu dokonywania pomiaru.
Może to być benchmarking procesów, którego istotą będzie porównanie
sposób realizowania danej funkcji czy procesu, lub benchmarking wyników,
które świadczyć będą o efektywności danej firmy [1].
3. Benchmarking w sektorze
Pierwotnie benchmarking stosowany był w sektorze prywatnym,
nastawionym przede wszystkim na poprawę konkurencyjności. Jednak
w latach 80. XX wieku zaczął przenikać do sektora publicznego,
początkowo w USA i Europie Zachodniej (Wielka Brytania, kraje
skandynawskie) [4]. Co warte podkreślenia, już pierwsze analizy benchmarkingowe dotyczyły ochrony zdrowia [5].
Założenia, cele i metody benchmarkingu stosowanego w organizacjach
publicznych nie różniły się znacząco w stosunku do tych stosowanych
w organizacjach komercyjnych [6]. Obecnie jednak obserwuje się tren, iż
benchmarking w sektorze publicznym jest coraz mniej sformalizowany.
Przyjmuje on raczej postać dyskusji dotyczących praktyk stosowanych
w innych organizacjach, służy wspólnemu rozwiązywaniu problemów oraz
wzajemnemu doskonaleniu się [5].
Jak wskazują doświadczenia w stosowaniu benchmarkingu w sektorze
publicznym metoda ta może być wdrażana na poziomie globalnym
294
(np. Unia Europejska), krajowym lub samorządowym (w obu przypadkach
jego nadrzędnym celem będzie wsparcie przy konstruowaniu polityk czy
strategii) [7].
Benchmarking w ochronie zdrowie dotyczy najczęściej badania jakości
usług zdrowotnych (jako produktu finalnego całego procesu) lub placówek
medycznych (jako miejsca wytworzenia tychże usług). Czym innym będzie
natomiast benchmarking polityki zdrowotnej samej w sobie – procesu
kształtowania zachowań i podejmowania decyzji dotyczących zdrowia
społeczeństwa. Owe rozróżnienie ilustruje poniższa tabela:
Tabela I Zestawienie benchmarkingu polityki zdrowotnej, placówki ochrony zdrowia oraz usługi
medycznej. Źródło: opracowanie własne
Table I Benchmarking in health policy, health care center and medical service
Rodzaj
benchamrkingu
Placówka ochrony
zdrowia
Polityka
zdrowotna
Świadczeni
e zdrowotne
Strategia
Określone
kierunki
działania
i metody ich
realizacji
Strategia rozwoju
i działania placówki
ochrony zdrowia
Proces
Proces
wdrażania
i realizacji
założeń
Proces udzielania
świadczeń z zakresu
ochrony zdrowia
Proces
świadczenia
usługi
Produkt
Udział
społeczeństwa
w działaniach dla
zdrowia,
edukacja
zdrowotna
społeczeństwa
Jakość placówki
ochrony zdrowia
w opinii pacjentów
Wartość
i jakość
świadczeń
zdrowotnych
w opinii
pacjentów
295
Katarzyna Brukało
Wewnętrzny
Strategie
i programy
zdrowotne
Jednostki
organizacyjne danej
placówki ochrony
(oddziały, poradnie)
zdrowia
Inne
świadczenia
zdrowotne
realizowane
przez
określony
podmiot
Zewnętrzny
Inne polityki
zdrowotne
Inne placówki
ochrony zdrowia
Inne
świadczenia
zdrowotne
realizowane
przez inny
podmiot
Funkcjonalny
Inne polityki
krajowe
i zagraniczne
Inne
przedsiębiorstwa
Inne
świadczenia
4. Ocena funkcjonowania systemów ochrony zdrowia – WHO 2000
Instytucje i ludzie, którzy kreują kształt polityki zdrowotnej dążą do
poprawy funkcjonowania swoich systemów zdrowotnych. Aby tego
dokonać konieczne jest zdefiniowanie braków i niedociągnięć. Eksperci
Światowej Organizacji Zdrowia w roku 2000 stworzyli narzędzie, które
miało umożliwić, ocenę i porównanie działania systemów ochrony zdrowia
we wszystkich krajach członkowskich [8].
W opublikowanym raporcie zdefiniowano system zdrowotny jako
„zawierający w sobie wszelkie działania, których podstawowym celem jest
promowanie, odzyskiwanie lub zachowanie zdrowia”. Nadto, nakreślono
także nadrzędne cele systemu zdrowotnego, do których należy: zdrowie
społeczeństwa, wrażliwość systemu na potrzeby pacjentów niezwiązane
bezpośrednio z opieką medyczną oraz sprawiedliwość w zakresie
wydatków gospodarstw domowych na zdrowie. Uznano, iż poziom
realizacji celów nadrzędnych odzwierciedli funkcjonowanie systemu
ochrony zdrowia, a przez to – umożliwi jego ocenę.
Szacunki dotyczące zdrowia społeczeństwa oparto na dwóch miarach:
wskaźniku DALE (spodziewana długość życia skorygowana niepełnosprawnością), ponieważ uwzględnia on przedwczesne zgony oraz stopień
obciążenia społeczeństwa chorobami i niepełnosprawnością; oraz rozkładzie
zdrowia w populacji (określanym jako nierówności w zdrowiu,
szacowanym w oparciu o różnice w przeżywalności dzieci do lat 5).
296
Aby ocenić wrażliwość systemu zdrowotnego przeprowadzone zostały
ankiety, w których ową wrażliwość podzielono na dwa aspekty:
podmiotowe traktowanie pacjenta (poszanowanie godności pacjenta,
dyskrecja, autonomia) oraz orientacja na klienta (szybkość reagowania,
jakość infrastruktury, dostęp do wsparcia, wybór świadczeniodawców).
Sprawiedliwość wydatków gospodarstw domowych na zdrowie
zdefiniowano jako udział w całkowitych wydatkach gospodarstw
domowych pomniejszonych o kwotę przeznaczoną na wyżywienie
(uwzględniono natomiast składki ubezpieczeniowe czy podatki płacone
w celach zdrowotnych).
Wszystkie powyższe czynniki zostały poddane ocenie sumarycznej
realizacji nadrzędnych celów systemu ochrony zdrowia obliczonej dla 191
państw członkowskich i przedstawione w postaci tabeli rankinogwej. Jako
drugą ocenę zbiorczą opracowano także wydajność systemu (zależność
wyników od zasobów) wyrażaną jako wskaźnik efektywności.
Warto zaznaczyć, iż opublikowany raport WHO spotkał się
z krytycznym przyjęciem w środowisku eksperckim [9]. Zastrzeżenia
budził przede wszystkim sposób doboru wskaźników, ich zestawienie oraz
wykorzystanie.
Z drugiej jednak strony i krytycy i zwolennicy raportu podkreślali, iż
potrzebne i konieczne są badania dotyczące problematyki funkcjonowania
systemów ochrony zdrowia oraz ich osiągnięć [10].
W świetle powyższego, wydaje się, iż metodologia benchmarkingu
aadaptowana na grunt polityki zdrowotnej umożliwi nie tylko jednorazowe
porównanie w celu dokonania oceny (jak miało to miejsce w pracach
WHO; Jednocześnie, opracowane wówczas dane mogą stanowić benchmarki), ale przede wszystkim dobór najlepszej praktyki, z korzyścią dla
pacjentów i systemu w ogóle.
5. Zastosowanie procedury benchmarkingu w polityce zdrowotnej
Wobec nowych wyzwań systemów ochrony zdrowia (np. starzejące się
społeczeństwo, choroby przewlekłe) podniesienie ich efektywności staje się
coraz bardziej naglącą potrzebą.
Procedurę benchmarkingu zastosowano w roku 2006, aby ocenić
wydajność systemów ochrony zdrowia w aspekcie osób cierpiących na
cukrzycę. W rezultatach przeprowadzonego badania podkreślono, iż jakość
opieki na diabetykami różni się w zależności od kraju, oraz, że konieczne
są głębsze analizy tego problemu [11].
Kolejnym przykładem zastosowania benchmarkingu w polityce
zdrowotnej jest Międzynarodowe Partnerstwo Benchmarkingu w Aspekcie
Nowotworów. Działania te obejmują Australię, Kanadę, Danię, Norwegię,
297
Katarzyna Brukało
Szwecję i Wielką Brytanię. Omawiane badanie polegało na porównaniu
danych dotyczących przeżywalności w chorobach nowotworowych
w wymienionych krajach w okresie 1995-2007. Jego celem było stworzenie
unikalnego przewodnika oraz nakreślenie standardów postępowania w polityce
walki z nowotworami. Wskazano, iż chociaż przeżywalność pacjentów
z chorobą nowotworową wykazuje tendencję wzrostową, to widoczne są
wyraźne różnice pomiędzy poszczególnymi badanymi krajami [12].
Sama użyteczność benchmarkingu w sektorze publicznym także zostaje
poddana dyskusji na forum eksperckim. Krajem, który jako pierwszy
zastosował benchmarking w sektorze publicznym była Wielka Brytania.
W roku 2005 przeprowadzono badanie efektywności benchmarkingu
w działaniach podejmowanych przez tamtejszą instytucję publicznej
ochrony zdrowia – NationalHealth Service. Podkreślono wówczas, że choć
benchmarking stanowi skuteczne narzędzie poprawy konkurencyjności
w sektorze prywatnym, to w sektorze publicznym zasada jego działania
oraz reguły postępowania pozostają niejasne [13].
6. Benchmarking w polityce zdrowotnej – proponowana
metodologia
Polityka zdrowotna jest obszarem publicznym, w którym działanie
w dużej mierze determinowane jest przez czynniki nierynkowe. Dlatego
też, jak wskazują przytoczone powyżej przykłady, celem benchmarkingu
polityki zdrowotnej będzie raczej nie tyle poprawa konkurencyjności, co
przede wszystkim poprawa efektywności podejmowanych działań.
Przy takim założeniu wydaje się, iż najbardziej odpowiednim narzędziem
będzie odpowiednio zmodyfikowany Model Doskonałości Biznesu (EFQM
Business Excellence Model), który nastawiony jest przede wszystkim na
polepszenie efektywności strategicznego zarządzania [14].
Istotne jest otoczenie wewnętrzne, dlatego jako pierwszy powinien być
wdrażany benchmarking wewnętrzny podzielony na dwa etapy – diagnostyczny i holistyczny [15].
Pierwszym krokiem będzie tzw. benchmarking diagnostyczny
(diagnosticbenchmarking), który polega na analizie efektywności działań
i procesu zarządzania. Jest to etap, który trwa krótko i polega na analizie
obecnego stanu.
W aspekcie polityki zdrowotnej benchmarking diagnostyczny będzie
opierał się przede wszystkim na:
 nakreśleniu obecnego obrazu zdrowotnego populacji (zdefiniowanie
problemów zdrowotnych, które wymagają podjęcia bardziej
efektywnych działań). Na tym etapie najbardziej użyteczne będą
298
wskaźniki epidemiologiczne, np. chorobowość, zapadalność,
umieralność;
 analizie satysfakcji pacjenta, która pozwoli ocenić jakość wdrażanych rozwiązań z punktu widzenia odbiorcy oraz wskaże aspekty,
gdzie satysfakcja ta jest niewystarczająca.
Drugi etap to benchmarking holistyczny (holisticbenchmarking),
polegający na identyfikacji obszarów czy procesów wymagających
poprawy efektywności. Pozwala on zdefiniować słabe i mocne strony
funkcjonowania polityki zdrowotnej. W tym przypadku najbardziej
pomocna będzie analiza ewaluacji wdrażanych programów i strategii
zdrowotnych (np. Narodowy Program Zdrowia na lata 2007-2015).
Umożliwi to zidentyfikowanie obszarów, które wymagają poprawy
(wdrażanie programu, sposób jego realizacji).
Jak zaznaczono powyżej, sam proces benchmarkingu polityki
zdrowotnej oparty będzie na modelu EFQM. Model ten uwzględnia
bowiem specyfikę i unikalność badanego sektora. Ponadto opiera się on
przede wszystkim na: satysfakcji klienta (w tym przypadku pacjenta),
satysfakcji pracownika, oddziaływaniu i wpływie na społeczeństwo,
zarządzaniu zasobami ludzkimi, kapitałowymi i procesami.
Kryteria modelu EFQM podzielono na dwie grupy: możliwości
i rezultaty [16]. Innymi słowy procedura benchmarkingu opierać się będzie
na zestawieniu zasobów jakimi dysponuje polityka zdrowotna z jej
efektami i skutkami.
W pierwszej grupie – możliwości uwzględnia się przede wszystkim:
 działania oraz zachowanie liderów i decydentów;
 strategie – jej formułowanie, wdrażanie i ewentualne korygowanie;
 zasoby ludzkie oraz zasoby organizacji;
 procesy – zarządzania oraz kontrolowania i podnoszenia efektywności.
W ramach rezultatów należy wymienić:
 satysfakcję pacjenta;
 satysfakcję pracowników systemu;
 wpływ i oddziaływanie na społeczeństwo;
 rezultaty zarządzania (czy udało się zaspokoić potrzeby i oczekiwania społeczne).
Newralgiczny punkt na tym etapie stanowi zidentyfikowanie miar
poszczególnych kryteriów, selekcja najistotniejszych wskaźników, które
pozwolą na zestawienie ze sobą nie tylko danych ilościowych, ale także
jakościowych. Poniżej zaproponowano przykładowe wskaźniki/czynniki,
które mogą być w tym procesie pomocne.
299
Katarzyna Brukało
Tabela II Przykładowe wskaźniki/czynniki do zastosowania w procesie benchmarkingu. Żródło:
opracowanie własne
Table II Examplefactors in benchmarking proces
Możliwości
Działania
Liczba konsultacji społecznych
Strategie
Liczba programów zdrowotnych
Zasoby
ludzkie
Liczba lekarzy w przeliczeniu na 1000 mieszkańców,
Liczba pielęgniarek w przeliczeniu na 1000 mieszkańców
Całkowite wydatki na zdrowie w przeliczeniu na 1 osobę,
Zasoby
Liczba łóżek szpitalnych w przeliczeniu na 1000
mieszkańców,
Liczba tomografów komputerowych w przeliczeniu na
milion mieszkańców
Opinie Agencji Oceny Technologii Medycznych,
Procesy
Audyty wewnętrzne
300
Rezultaty
Satysfakcja
pacjenta
Satysfakcja
pracowników
System ochrony zdrowia w ocenie pacjentów
System ochrony zdrowia w ocenie pracowników
Umieralność wg przyczyn,
Wpływ
i oddziaływanie
na
społeczeństwo
Udział w populacji osób zaszczepionych przeciwko grypie
w grupie wiekowej 65+,
Występowanie otyłości u dzieci,
Konsumpcja wyrobów tytoniowych
Czas oczekiwania na świadczenia
Rezultaty
zarządzania
Liczba osób, która skorzystała z programów obejmujących
badania przesiewowe
W samej metodologii przeprowadzania benchmarkingu można natomiast
wyróżnić cztery zasadnicze etapy: planowanie, gromadzenie danych, analiza
i adaptacja [17].
Planowanie polega przede wszystkim na odpowiedzi na zasadnicze pytanie:
jaka jest misja organizacji? W przypadku polityki zdrowotnej będzie to
podtrzymywanie i polepszanie stanu zdrowia i jakości życia obywateli.
Ponadto, należy zidentyfikować obszar, w którym wymaga się polepszenia
efektywności. Identyfikacji takiej służy porównanie odpowiednich
wskaźników (np. z zaproponowanych powyżej). W tej fazie także, powołuje
się zespół ds. wdrażania procesu benchmarkingu oraz ustala jego
harmonogram [18].
Kolejna faza to gromadzenie danych. Przede wszystkim należy określić
lidera – zatem państwo lub samorząd, w którym w ramach polityki zdrowotnej
osiągane są lepsze rezultaty w porównywanym obszarze. Faza ta skupia się
zatem przede wszystkim na pozyskiwaniu od lidera informacji dotyczących
elementów procesu zarządzania zidentyfikowanych w fazie pierwszej.
Etap trzeci to analiza zgromadzonych danych (poprzez porównanie
odpowiednich wskaźników). Pozwala on na zdefiniowanej najlepszej praktyki
wdrażanej przez lidera. W zakresie polityki zdrowotnej może to być sposób
wdrażania strategii czy też programów zdrowotnych. Ważne jest także, aby
301
Katarzyna Brukało
dokładnie sprecyzować moment krytyczny, który decyduje o osiąganych
rezultatach. Może to być bowiem metoda zarządzania, struktura organizacyjna
(np. zbytnia decentralizacja lub centralizacja), systemy i wykorzystywane
technologie (np. sprzęt medyczny, którym dysponują placówki) lub aspekty
społeczne (np. wstyd kobiet przed badaniami cytologicznymi).
Ostatni etap polega na wdrażaniu koniecznych i potrzebnych zmian.
Dobrym rozwiązaniem jest wprowadzenie programu pilotażowego, który
pozwoli sprawdzić czy dana strategia przyniesie oczekiwane rezultaty oraz czy
i nie wymaga jakichś modyfikacji. Jednocześnie bardzo ważnym elementem
tego procesu jest przeprowadzenie ewaluacji efektów.
Tak przeprowadzony proces benchmarkingu ma na celu przede
wszystkim [19]:
 wzrost efektywności podejmowanych działań i wdrażanych rozwiązań;
 poprawę komunikacji;
 przyspieszenie procesu zmian funkcjonowania;
 wzrost satysfakcji pacjenta i pracowników systemu.
Benchmarking stanowi swego rodzaju platformę wymiany doświadczeń
pomiędzy poszczególnymi politykami zdrowotnymi (krajowymi lub
samorządowymi), jednak w zdecydowanie szerszym ujęciu – bowiem pozwala
zestawić ze sobą konkretne wskaźniki i konkretne rozwiązania.
7. Podsumowanie
Benchmarking opiera się na założeniu, iż we współczesnym świecie nie
jest możliwie po pierwsze – opanowanie całej wiedzy, a po drugie
– wdrożenie najlepszych, niedających się udoskonalić rozwiązań. Ponadto,
ta strategia zarządzania uwzględnia jedną bardzo istotną rzecz – dana
organizacja nie jest wyizolowana, ale stanowi element większego systemu
[20]. Jednocześnie, nowoczesny benchmarking nie jest zwykłą procedurą
porównywania czy zestawiania wyników, to filozofia, która opiera się na
dążeniu do doskonałości przy użyciu sprawdzonych technik i metod.
I właśnie taka doskonałość efektywności jest potrzebna polityce zdrowotnej
w XXI wieku.
Literatura
1.
2.
3.
Penc-Pietrzak I., Rodzaje benchmarkingu, Ekonomika i Organizacja
Przedsiębiorstwa, 2011; 4:18
Karlöf B., Östblom S., Benchmarking. Równaj do najlepszych, Biblioteka
Menadżerai Bankowca. Warszawa 1995
Grudzewski W., Rudzińska A., Sawicki M., Benchmarking w strategii
rozwojowejfirmy, czyli orientacja na najlepszych, Ekonomika i Organizacja
Przedsiębiorstwa. 1998; 2:15
302
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Bogan Ch. E., English M. J., (2006), Benchmarking jako klucz do najlepszych
praktyk: wykorzystuj pomysły najlepszych firm, Helion. Gliwice 2006
Ziębicki B., Benchmarking w doskonaleniu organizacji usług użyteczności
publicznej,Wydawnictwo Akademii Ekonomicznej, Kraków 2007
Grudzewski W., Jaguszyn-Grochowska S., Zużewicz L., Benchmarking
– istotai zastosowanie, Ekonomika i Organizacja Przedsiębiorstwa. 1999; 7:3
Kuczewska J., Europejska procedura benchmarkingu: programy i działania,
Polska Agencja Rozwoju Przedsiębiorczości. Warszawa 2007
Światowa Organizacja Zdrowia. The World Health Report 2000. Health
Systems: Improving Performance. WHO. Genewa 2000
Kocot E., Wskaźniki oceny funkcjonowania systemów zdrowotnych –
koncepcja WHO, Zeszyty Naukowe Ochrony Zdrowia – Zdrowie Publiczne
i Zarządzanie. 2003; 1: 40-51
Murray C. J. L., Evans D. B., Health Systems Performance Assessment.
Debates, Methods and Empiricism, WHO. Genewa 2003
Nolte E., Bain C., McKee M., Diabetes as a Tracer Condition in International
Benchmarking of Health Systems, Diabetes Care. 2006; 5: 1007-1011
Coleman M. P., Forman D., Bryant H. i wsp., Cancer survival in Australia,
Canada, Denmark, Norway, Sweden and the UK, 1995-2007 (the International
Cancer Benchmarking Partnership): an analysis of population-based cancer
registry data. The Lancet. 2011; 377: 127-138
Northcott D., Llewellyn S., Benchmarking in UK health: a gap between policy
and practice?, Benchmarking: An Internation Journal. 2005; 5: 419-435
Cowper J., Samuels M., Performance benchmarking in the public sector: The
United Kingdom experience, Next Steps Team, Office of Public Services
Cabinet Office. United Kingdom
Gautron J., Early Diagnostic Benchmarking, Plicher T. Holistic
Benchmarkingin Europe, Official Proceedings of the Expert Workshop:
Company Benchmarking – Towards a European Framework, 24-25 June,
Dublin, Ireland 1997;
Hardjono T. W., Have S.,Have W. D., The European Way to Excellence. How
35 European manufacturing, public and service organisations make use of
quality management, EuropeanCommission, DG-III Industry. Brussels 1996
Keegan R., Benchmarking facts. A European Perspective. European Company
Benchmarking Forum, Forbairt. Ireland 1998
Benchmarking. Introduction and main principles applied to company
benchmarking, European Commission. Qualityseries no 7. Brussels 1998
Mendes A. S., Innovative Public Administration, in: Benchmarking in Europe.
Workingtogether to build competitiveness, Public Sector Information Group,
Ireland 2000
Opolski K., Modzelewski P., Zarządzanie jakością w usługach publicznych,
CeDeWu, Warszawa 2004
303
Katarzyna Brukało
Benchmarking (analiza porównawcza) polega na obserwowaniu najlepszych w danej branży
i uczeniu się od nich najlepszych praktyk rozumianych jako sprawdzone metody działania
i organizacji, aby móc je później zaadaptować do własnych potrzeb. Proces ten, choć wywodzi
się z gruntu działalności prywatnej, od początku lat 90. XX wieku z powodzeniem stosowany jest
także w sektorze publicznym. Optymalizacja podejmowanych działań pożądana jest także
w polityce zdrowotnej, przed którą stają wyzwania związane pacjentów rosnącymi oczekiwaniami pacjentów i pracowników systemu.
W pracy dokonano porównania wskaźników dotyczących jakości życia, a także długości
i poziomu życia. Podjęto także próbę zaadaptowania oraz sprawdzenia ich skuteczności w roli
benchmarków (punktów odniesienia) w polityce społecznej i zdrowotnej.
Analizowane, wybrane wskaźniki stosowane są w wąskim zakresie (specjalistycznych analizach),
podczas gdy ich potencjał może być wykorzystany nie tylko do ściśle eksperckich analiz, ale
w odniesieniu do całego społeczeństwa. Przykładem jest wskaźnik długości życia w zdrowiu
(HLY), który nie tylko ilustruje stan zdrowia populacji, ale wskazuje także na granicę wieku
produkcyjnego, co jest istotne dla rozwiązań z obszaru polityki emerytalnej.
Należy wyselekcjonować wskaźniki, które mogą pełnić funkcję benchmarków w polityce
zdrowotnej. Powinny one dotyczyć nie tylko udoskonalania zarządzania placówką ochrony
zdrowia czy podnoszenia jakości usług, ale także służyć polityce zdrowotnej w ogóle – od
momentu jej tworzenia aż po realizację.
Benchmarking in health policy
Benchmarking (kind of comparative analysis) is based on sightings of the best in the industry and
learning best practices from them, understood as a proven method of operation and organization
to be able to later adapt to suit your needs. This process, although derived from the space
ofprivate activity, since the beginning of the 90s XX century successfully used also in the public
sector Optimization of action taken is also desirable in health policy, in front of which they
become the challenges increasing expectations of patients and employees of the system.
At this study, a comparison was made of the quality of life indicators, as well as the length and the
standard of living. Attempt was also made to adapt and to verify their effectiveness in the role
of benchmarks (reference points) in social and health policy.
Analyzed, selected indicators are used in a narrow range (specific analysis), while their potential
can be used not only to expert analysis, but for society as a whole. An example is the indicator of
life expectancy in health (HLYS), which not only illustrates the State of health of the population,
but also indicates the age limit, which is important for solutions from the area of pension policy.
It should be select indicators that can serve as a benchmark in health policy. They should apply
not only to improve the management of the health facility or the quality of services, but also
health policy in General-from the moment of its creation until after implementation.
304
Ewa Brągoszewska1, Michał Kowalski2, Józef Pastuszka3
Narażenie ludzi na aerozol bakteryjny
występujący w powietrzu atmosferycznym Gliwic
w okresie wiosennym
1. Wstęp
Liczba mikroorganizmów w powietrzu jest ważnym wskaźnikiem
zanieczyszczenia atmosfery, zarówno w przestrzeni otwartej, jak i w pomieszczeniach zamkniętych [1†3]. W Polsce przeprowadzono dotychczas
stosunkowo dużo badań dotyczących narażenia ludzi na aerozol bakteryjny
w pomieszczeniach mieszkalnych, w biurach, w szkołach i w przedszkolach,
natomiast nadal jest bardzo mało danych o poziomie stężeń aerozolu
bakteryjnego w powietrzu atmosferycznym.
Powietrze jest środowiskiem niesprzyjającym życiu drobnoustrojów, gdyż
nie mogą się one w nim dzielić, ani też rosnąć. Jest ono jedynie miejscem ich
okresowego przebywania i ośrodkiem umożliwiającym przemieszczanie się.
Rezerwuarem mikroorganizmów występujących w powietrzu są woda, gleba,
powierzchnia roślin i odpadów, a także ludzie oraz zwierzęta [4†6]. Ogromna
większość cząstek biologicznych występujących w powietrzu nie stanowi
zagrożenia zdrowotnego, niektóre mogą jednak wykazywać właściwości
chorobotwórcze, alergizujące lub toksyczne. Działania alergizujące i toksyczne
mogą być efektem inhalacji zarówno żywych, jaki martwych komórek
aerozolu biologicznego. Infekcje zaś powodowane są wyłącznie przez żywe
mikroorganizmy. Intensywność skutku zdrowotnego zależy od wielu
czynników, przede wszystkim jednak od wielkości wchłoniętej dawki bakterii
oraz od składu gatunkowego flory bakteryjnej [7, 8].
2. Cel pracy
Celem pracy było otrzymanie informacji o aerozolu bakteryjnym
występującym w powietrzu atmosferycznym Gliwic w okresie wiosennym,
w aspekcie narażenia ludzi, w oparciu o przeprowadzenie analizy
jakościowej i ilościowej aerozolu bakteryjnego oraz oszacowanie dobowej
1
[email protected],Katedra Ochrony Powietrza, Wydział Inżynierii Środowiska
i Energetyki, Politechnika Śląska, www.polsl.pl
2
Michał[email protected],j.w
3
[email protected],j.w
305
dawki żywych bakterii wchłanianych z powietrza atmosferycznego przez
tzw. statystyczną osobę dorosłą.
Pomiary zostały przeprowadzone w okresie od 24 kwietnia do 20 maja
w centrum Gliwic, na terenie kampusu Politechniki Śląskiej (50°17'37.1"N
18°40'54.9"E). Gliwice to miasto położone w południowej Polsce,
w województwie śląskim. Miasto usytuowane jest na zachodnim krańcu
Górnośląskiego Okręgu Przemysłowego (rys.1).
Rysunek 1. Lokalizacja punktu pomiarowego [Map data: ©2015 Google, ORION-ME]
Podczas pomiarów rejestrowano parametry meteorologiczne, przy
użyciu stacji pogody Oregon Scientific WMR200 (tab.1).
306
występujący w powietrzu atmosferycznym Gliwic w okresie wiosennym
Tabela 1. Warunki meteorologiczne zarejestrowane podczas pomiarów
Wybrany parametr meteorologiczny
Średnia
Min
Max
Temperatura powietrza [°C]
20,1
14
25
Ciśnienie atmosferyczne [hPa]
1002,84
999,25
1005,92
Prędkość wiatru [m/s]
3,11
1,04
6,25
Wilgotność powietrza [%]
60
52
68
Do poboru próbek wykorzystano metodę zderzeniową, która polegała na
zasysaniu przez aspirator znanej objętości powietrza uderzającego z dużą
prędkością w powierzchnię pożywek agarowych. W badaniach wykorzystano
sześciostopniowy impaktor Andersena (Tisch Environmental, USA), który
składa się z sześciu połączonych szeregowo impaktorów (ze średnicami
odcięcia: 7,0; 4,7; 3,3; 2,1; 1,1; 0,65 μm), posiadających coraz to mniejsze
otwory wlotowe. W skład impaktora wchodzi także pompa, która zapewnia
stałe natężenie przepływu w trakcie pomiarów wynoszące 28,3 l/min. Pobór za
pomocą impaktora Andersena trwał 10 minut. Jest to optymalny czas poboru,
gdyż po dłuższym okresie czasu następuje utwardzanie powierzchni agaru na
skutek wysychania jego powierzchni, a to z kolei powoduje zaniżenie
wyznaczonego stężenia aerozolu bakteryjnego [9].
W badaniach posługiwano się także jednostopniowym impaktorem
AirIdeal (bioMérieuxMarcy-l'Etoile, France), który pobiera cząstki o średnicy
od 3 μm. Przepływ powietrza w impaktorze wynosił 100 l/min, a prędkość
zderzenia cząsteczek o powierzchnię podłoża 20 m/s. Czas trwania pomiaru
impaktorem AirIdeal wynosił 3 min.
Mikroorganizmy pobierane były na powierzchnię pożywki agarowej
rozlanej na szalkach Petriego. Podłożem odpowiednim dla wzrostu bakterii był
agar odżywczy TSA, do którego dodawano cycloheksymid hamujący wzrost
grzybów. Próby inkubowano przez 48h w temperaturze 36°C.
Następnie obliczano stężenie, które dla stricte żywych bakterii jest
niezwykle trudne do wyznaczenia. Jako substytut tego parametru stosuje się
pomiar stężenia mikroorganizmów rozwijających się w kolonie na pożywkach
stałych, czyli Colony Forming Units/m3, w skrócie CFU/m3. Przeprowadzono
także identyfikację wyizolowanych szczepów bakterii. Identyfikacja
przebiegała w dwóch etapach. Pierwszy obejmował mikroskopową analizę
morfologiczną kolonii i komórek bakterii barwionych metodą Grama.
W drugim etapie przeprowadzono badanie szczepów bakterii różnicowanych
na podstawie ich własności metabolicznych, przy pomocy testów biochemicznych API wspomaganych komputerowym systemem analizy API web
(bioMerieux, Marcy-l‟Etoile, Francja).
307
4. Analiza wyników badań
4.1. Stężenia i rozkład ziarnowy aerozolu bakteryjnego
Średnie stężenie bakterii pobieranych sześciostopniowym impaktorem
Andersena w powietrzu atmosferycznym Gliwic w okresie wiosennym
wynosiło 278 CFU/m3. Minimalne stężenie bakterii pobieranych tym
urządzeniem było równe 138 CFU/m3, a maksymalne 523 CFU/m3. Z kolei,
średnie stężenie bakterii w powietrzu atmosferycznym otrzymane przy
użyciu jednostopniowego aspiratora AirIdeal wynosiło 157 CFU/m3, było
zatem prawie o dwa razy mniejsze od tego, które otrzymano przy użyciu
impaktora Andersena. Wyniki przedstawiono w tabeli nr 2.
Tabela 2. Stężenia aerozolu bakteryjnego w powietrzu atmosferycznym Gliwic, w okresie
wiosennym
Całkowite stężenie aerozolu
bakteryjnego CFU/m³
Średnia
Minimum
Maximum
Odchylenie standardowe
Impaktor
Andersena
278
138
523
110
AirIdeal
157
60
360
74
Stężenia otrzymane przy pomocy impaktora Andersena są wyższe od
stężeń otrzymanych przy użyciu impaktora AirIdeal. Jest to z pewnością
spowodowane znacznie większą średnicą odcięcia (średnicą graniczną)
tego drugiego urządzenia w stosunku do impaktora Andersena. Wartości te
wynoszą odpowiednio 3 μm (AirIdeal) i 0,65 μm (impaktor Andersena).
Oznacza to, że cząstek bakteryjnych w zakresie średnic 0,65-3 μm
impaktor AirIdeal nie wychwytuje.
Analizując wyniki stężeń aerozolu bakteryjnego występującego
w powietrzu atmosferycznym Gliwic w okresie wiosennym, można uznać,
że w tym mieście powietrze pod względem mikrobiologicznym jest stosunkowo czyste. Dane te są zgodne z wynikami uzyskanymi w Gliwicach
w latach 2011-2013 [10] oraz są porównywalne z wynikami otrzymanymi
w Bydgoszczy, w latach 2012-2013, gdzie średnie stężenie aerozolu
bakteryjnego w powietrzu atmosferycznym mieściło się w zakresie od 20
do 460 CFU/m³ [11]. Z kolei badania jakości mikrobiologicznej powietrza
atmosferycznego przeprowadzone w Poznaniu w roku 2003, wykazały
znacznie wyższe średnie wartości stężeń aerozolu bakteryjnego od tych
otrzymanych w Gliwicach. Stwierdzono, że w okresie od kwietnia do
października w centrum Poznania, minimalne średnie stężenie bakterii
mezofilnych osiągnęło wartość 1500 CFU/m³, podczas gdy maksymalne
średnie miesięczne stężenie aerozolu bakteryjnego w tym okresie wynosiło
3000 CFU/m³. Jednak najwyższą wartość stężenia bakterii odnotowano tam
308
w okresie wiosennym (kwiecień), wynosiła ona 4500 CFU/m³, panowały
wówczas bardzo dogodne warunki dla rozwoju aerozolu bakteryjnego
(temp.18,7°C, brak wiatru, brak opadów atmosferycznych) [12], podobny
wynik uzyskano w Gliwicach w latach 2011-2013, gdzie najwyższe
stężenie bakterii zaobserwowano także w okresie wiosennym, wynosiło
ono 1244 CFU/m³ [10]. W roku 2014 maksymalna wartość stężenia
aerozolu bakteryjnego w okresie wiosennym wynosiła 523 CFU/m³, była
zatem ponad dwukrotnie mniejsza od wartości otrzymanej w badaniach
bakteriologicznego zanieczyszczenia powietrza atmosferycznego Gliwic
w poprzednich latach.
Rozkład ziarnowy aerozolu bakteryjnego przedstawiono na rys.2.
Widoczna jest dominacja frakcji bakterii z zakresu średnic od 3,3 do 7,0
µm, co może być związane z występowaniem w okresie wiosennym bardzo
dobrych warunków do wzrostu cząstek bakteryjnych, przede wszystkim, do
tworzenia się dużych aglomeratów komórkowych. Podobną zależność
zaobserwowano podczas badań mikrobiologicznego zanieczyszczenia
powietrza zewnętrznego w Krakowie w roku 2013 [3], gdzie w okresie
wiosennym dominowała gruba frakcja bakterii o zakresie średnic 4,7-7,0 µm,
natomiast zimą zaobserwowano tam wzrost udziału frakcji respi-rabilnej
(dae< 3,3 µm).
Rysunek 2. Średni rozkład aerozolu bakteryjnego występującego Gliwicach w okresie
wiosennym [opracowanie własne], gdzie: Dae – średnica aerodynamiczna, ΔC – stężenie bakterii
na określonym stopniu impaktora Andersena, Ctotal – całkowite stężenie wyhodowanych
mikroorganizmów, Δ log Dae – logarytm różnic średnic odcięcia dla poszczególnych stopni
impaktora Andersena
309
4.2. Identyfikacja aerozolu bakteryjnego
Przeprowadzona identyfikacja aerozolu bakteryjnego występującego
w powietrzu atmosferycznym Gliwic, wskazuje, że w okresie wiosennym
najpowszechniejszą grupę bakterii stanowiły pałeczki Gram-dodatnie
tworzące endospory (rys.3). Ich udział wynosił 41% w stosunku do całości
wyizolowanej mikroflory powietrza. Ta grupa mikroorganizmów
reprezentowana była głównie przez bakterie tlenowe z rodzaju Bacillus,
czego należało się spodziewać ze względu na powszechne występowanie
w przyrodzie ich wysokoopornych na zewnętrzne czynniki fizykochemiczne przetrwalników. Drugą najliczniejszą grupą wyizolowanych
bakterii były pałeczki Gram-dodatnie niezarodnikujące, stanowiły one 30%
w stosunku do całości mikroflory. Podobne wyniki uzyskano w Ciechocinku w latach 2008-2009, gdzie najpowszechniej występującą grupą
bakterii wyizolowaną z powietrza atmosferycznego były pałeczki Gramdodatnie, stanowiąc aż 66% w stosunku całości mikroflory powietrza [13].
Rysunek 3. Udziały procentowe grup mikroorganizmów w stosunku do całości mikroflory
powietrza [opracowanie własne]
4.3. Wyznaczenie dawki bakterii wchłanianej do organizmu
Istotnym parametrem oceny narażenia organizmu na działanie substancji lub czynnika szkodliwego nie jest jego stężenie w środowisku, lecz
dawka, czyli jego ilość lub masa wchłonięta do organizmu. Dawkę
całkowitą definiuje się jako sumę dawek otrzymanych przez daną osobę
narażoną na substancję zanieczyszczającą w określonym przedziale czasu
poprzez oddziaływanie wszystkich zawierających ją środowisk (powietrze,
wodę, glebę) oraz przez żywność. W odniesieniu do substancji nie
wnikających do organizmu z żywnością, najbardziej istotna jest absorpcja
310
zanieczyszczeń z powietrza. Dawkę można wtedy obliczyć mnożąc stężenie
danej substancji w powietrzu przez współczynnik pochłaniania oraz czas
przebywania w danym środowisku, w którym ta substancja występuje
w określonym stężeniu [7].
W roku 1996 przeprowadzono badania rozkładu czasu wśród wybranych
losowo mieszkańców GOP-u. W badaniach tych posłużono się metodą
dzienniczków aktywności, w których każdy wpisywał miejsce pobytu
i wykonywane czynności w ciągu każdej połowy godziny. Wzór dzienniczków
został przygotowany przez Uniwersytet Harwarda w Bostonie w ramach
Harvard International Exposure Study. Do badań rozkładu czasu wybrano
osoby dorosłe, w różnym wieku, o różnym poziomie wykształcenia,
zatrudnione w różnych zakładach pracy oraz na różnych stanowiskach. Osoby
badane przebywały w różnego rodzaju pomieszczeniach aż 87% czasu,
natomiast w środowisku zewnętrznym tylko 7% [14].
W oparciu o zmierzone poziomy stężeń aerozolu bakteryjnego
i oszacowany rozkład czasu dla środowiska zewnętrznego wynoszący 7%,
wyznaczono dawkę aerozolu bakteryjnego wchłanianą przez osobę dorosłą dla
sezonu wiosennego w środowisku zewnętrznym Gliwic. W obliczeniach
przyjęto objętość powietrza wdychanego w ciągu doby przez osobę w wieku
powyżej 19 lat równą 22 m³ [15].
Obliczeń dokonano w oparciu o poniższy wzór:
D = C • t • w, gdzie:
D – dawka dla środowiska zewnętrznego,
C – stężenie aerozolu bakteryjnego [CFU/m³],
t – czas przebywania w środowisku zewnętrznym [godz.],
w – współczynnik wchłaniania [m³/godz.].
Wielkość dawki dobowej pobranej z powietrza atmosferycznego Gliwic
w okresie wiosennym wynosiła 428 CFU. Wynik ten jest porównywalny
z wynikami badań prowadzonymi w latach 2011-2013, gdzie najwyższą
wartość dobową dawki dla aerozolu bakteryjnego występującego
w powietrzu atmosferycznym Gliwic odnotowano w okresie wiosennym,
wynosiła ona wówczas 462 CFU.
Wyznaczono także wielkość dawki dobowej dla poszczególnych grup
bakterii wyizolowanych z powietrza atmosferycznego Gliwic. Wyniki
przedstawiono w tabeli 3.
311
Tabela 3. Dawki dobowe cząstek bakteryjnych (wyrażone w [CFU]) pobranych z powietrza
atmosferycznego Gliwic w sezonie wiosennym
Grupy bakterii
PGPG+N
PG+TE
ZG+
Dawki dobowe [CFU]
30
128
176
93
Jak widać, największa wartość dawki dobowej wśród wszystkich
bakterii wchłanianych z powietrza atmosferycznego, w sezonie wiosennym
stanowiły pałeczki Gram-dodatnie tworzące endospory.
5. Podsumowanie
Średnie stężenie aerozolu bakteryjnego w okresie wiosennym
w powietrzu atmosferycznym Gliwic było rzędu 102 CFU/m3. Średnie
stężenie bakterii otrzymane przy użyciu sześciostopniowego impaktora
Andersena wynosiło 278 CFU/m3 i było prawie dwa razy większe od
średniego stężenia aerozolu bakteryjnego otrzymanego przy użyciu
jednostopniowego AirIdeal (157 CFU/m3).
Główny pik stężeń rozkładu ziarnowego znajdował się w przedziale
wielkości bakterii od 3,3 do 7,7 μm, Frakcja ta wnika do tchawicy
i oskrzeli głównych.
Dominującą grupą bakterii występującą w powietrzu atmosferycznym
Gliwic w okresie wiosennym były pałeczki Gram-dodatnie tworzące
endospory, stanowiąc 40% w stosunku do całości mikroflory wyizolowanej
z powietrza atmosferycznego.
Wielkość dobowej dawki bakterii wchłanianej przez osobę dorosłą dla
środowiska zewnętrznego Gliwic w okresie wiosennym wynosiła ponad
400 CFU.
Podziękowania
Praca została wykonana w ramach grantu BKM/510/RIE-2/2015
finansowanego przez Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego.
Literatura
1.
2.
Aydogdu H., Asan A., Otkun M. T., Indoor and outdoor airborne bacteria in
child day-care centers in Edirne City (Turkey), seasonal distribution and
influence of meteorological factors, Environmental Monitoring Assessment,
164 (1-4) (2010), s. 53-66
Douwes J., Thorne P., Pearce N., Heederik D., Bioaerosol health effects and
exposure assessment: progress and prospects, The Annals of Occupational
Hygiene, 47(3) (2003), s. 187-200
312
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Grzyb J., Frączek K., Porównawcze badania bakteriologicznego
zanieczyszczenia powietrza na obszarze zurbanizowanym oraz na obiektach
komunalnych, Proceedings of ECOpole, 7 (1) (2013), s. 343-347
Kołwzan B., Adamiak W., Grabas K., Pawełczyk A., Podstawy mikrobiologii
w ochronie środowiska, Oficyna Wydawnicza Politechniki Wrocławskiej,
Wrocław (2006)
Charkowska A., Problemy jakości powietrza w szpitalach Problemy jakości
powietrza wewnętrznego w Polsce 2007, pod red. J. Sowy i M.
Mijakowskiego, Warszawa, (2008)
Karra S., Katsivela E,. Microorganisms in bioaerosol emissions from
wastewater treatment plants during summer at a Mediterranean site, Water
Research 41(2007), s. 1355-1365
Burge H., Bioaerosols: prevalence and health effects in the indoor environment,
Journal of Allergy and Clinical Immunology 86 (1990), s. 687-701
Pastuszka J. S., Narażenie na aerozole ziarniste, włókniste i biologiczne
(bakterie i grzyby mikroskopijne) populacji generalnej Górnośląskiego
Okręgu Przemysłowego, Oficyna Wydawnicza Politechniki Wrocławskiej,
Wrocław (2001)
Nevalainen A., Willeke K., Liebhaber F., Pastuszka J., Burge H., Henningson
E., Bioaerosol sampling, (W:) Aerosol Measurement: Principles, Techniques
and Applications (Editors: K. Willeke and P. Baron), Van Nostrand Reinhold,
New York (1993)
Brągoszewska E., Aerozol bakteryjny w powietrzu atmosferycznym Gliwic
i jego udział w całkowitym narażeniu ludzi na bakterie wchłaniane drogą
inhalacyjną, Rozprawa Doktorska (2014)
Kubera Ł., Studzińska J., Dokładna W., Małecka-Adamowicz M., Donderski
W., Mikrobiologiczna jakość powietrza w wybranych przedszkolach oraz
antybiotykooporność bakterii z rodzaju Staphylococcus spp., Medycyna Pracy
66(1) (2015), s. 49-56
Bugajny A., Snopkiewicz M., Pietraszewska-Pająk M., Stach A., Filipiak M.,
On the Microbiological Quality of the Outdoor Air in Poznań, Poland, Polish
Journal of Environmental Studies14(3)(2005), s. 287-293
Burkowska A., Kalwasińska A., Walczak M., Airborne Mesophilic Bacteria at
the Ciechocinek Health Resort, Polish Journal of Environmental Studies,
21(2)(2008), s. 307-312
Pastuszka J. S., Inertial impaction. Advances, in Aerosol Filtratio: (Editor:
K.R. Spurny). CRC Press/Lewis Publishers, BocaRaton(1998) FL, s. 437-452
Meek M. E., Newhook R., Liteplo R. G., Armstrong V. C., Hazard and risk
assessment for inhaled pollutants, Respiratory Toxicology and Risk
Assessment (red.:P.G.Jenkins, D.Kayser, H.Muhle, G.Rosner, E.M.Smith),
Wissendchaftiche Verlagsellsechaft, Stuttgart, Niemcy, (1994), s. 365-378
313
Narażenie ludzi na aerozol bakteryjny występujący w powietrzu
atmosferycznym Gliwic w okresie wiosennym
Zanieczyszczenia mikrobiologiczne powietrza są niezwykle istotne dla całej populacji ludzkiej ze
względu na ich bardzo złożone oddziaływania zdrowotne zarówno infekcyjne, toksyczne jak
i alergiczne. W pracy przedstawiono wyniki badań analizy jakościowej i ilościowej aerozolu
bakteryjnego występującego w powietrzu atmosferycznym na terenie Gliwic w okresie wiosennym, przy jednoczesnym monitoringu warunków meteorologicznych, takich jak: temperatura
i wilgotność powietrza, ciśnienie atmosferyczne, prędkość wiatru. Aerozol bakteryjny pobierany
był przy użyciu sześciostopniowego impaktora Andersena ze średnicami odcięcia 7,0; 4,7; 3,3;
2,1; 1,1; 0,65 μm (TischEnvironmental, USA) oraz jednostopniowego impaktora AirIdeal
(bioMérieux Marcy-l'Etoile, France).Określono przebieg stężeń całkowitych aerozolu bakteryjnego w powietrzu atmosferycznym Gliwic w okresie wiosennym oraz jego rozkład ziarnowy.
Wykazano, że średnie stężenie aerozolu bakteryjnego w okresie wiosennym w powietrzu
atmosferycznym Gliwic było rzędu 102 CFU/m3.Główny pik stężeń rozkładu ziarnowego
znajdował się w przedziale wielkości bakterii od 3,3 do 4,7 μm. Przeprowadzono także identyfikację gatunkową wybranych prób, która wykazała, że dominującą grupą bakterii występującą
w powietrzu atmosferycznym Gliwic w okresie wiosennym były pałeczki Gram-dodatnie
tworzące endospory. W pracy oszacowano również wielkość dobowej dawki żywych bakterii
wchłanianych z powietrza atmosferycznego przez tzw. statystyczną osobę dorosłą, wynosiła ona
ponad 400 CFU.
Human exposure on the bacterial aerosol occurring in the atmospheric
air of Gliwice in spring season
Microbiological contamination of air is extremely important for the general population because
of their complex health impact of both infectious, toxic or allergenic. The aim of this work is
topresent the results of qualitative and quantitative analysis of bacterial aerosols present in
atmospheric air in Gliwice in the spring season, simultaneously monitoring the meteorological
conditions, such as temperature and humidity, atmospheric pressure, wind speed. The samples of
airborne bacteria were collected using 6-stage Andersen cascade impactor with aerodynamic
cutoff diameters 7.0; 4.7; 3.3; 2.1; 1.1; 0.65 μm (Tisch Environmental, USA) and 1-stage
impactor Air Ideal (bioMérieux Marcy-l'Etoile, France).The course of the total bacterial aerosol
concentrations in the outdoor air of Gliwice in the spring season and its size distribution was
determined. It has been found that the average concentration of bacterial aerosol in the spring in
the atmospheric air Gliwice was the order 102 CFU/m3. The main peak of the size-distributions
was located in the bacteria size range from 3.3 to 4.7 µm (this fraction penetrates into the trachea
and main bronchi).It was also carried out to identify of the species of selected samples, which
showed that the dominant group of bacteria present in the outdoor air of Gliwice in the spring
season were Gram-positive forming endospores. The study also estimated the size of the daily
dose of viable bacteria absorbed from atmospheric air by statistical adult and determination of the
size of the daily dose for different groups of bacteria isolated from atmospheric air Gliwice in the
spring.
314
Joanna Banasiewicz1, Klaudia Komendacka2, Kamil Wachol2
Bakterie symbiotyczne wiążące azot
1. Wprowadzenie
Atmosfera ziemska składa się w głównej mierze z azotu cząsteczkowego, który stanowi aż 78,08% jej całkowitej objętości [1]. Powszechnie
uważa się tlen za jedyny, niezbędny do życia składnik naszej atmosfery,
umniejszając rolę azotu. Należy jednak pamiętać, że jest on składnikiem
budulcowym wielu związków ludzkiego organizmu – nukleotydów,
aminokwasów, białek, fosforanów nieorganicznych. Stanowi on aż około
3% masy naszego ciała, a u przeciętnego, dorosłego człowieka znajduje się
ponad 2 kg tego pierwiastka [2].
Krążenie azotu w przyrodzie jest jednak bardzo złożonym i energochłonnym procesem, a zdecydowana większość tzw. organizmów
wyższych nie jest zdolna do pobierania go bezpośrednio z atmosfery.
Równowagę udziału azotu w całkowitej puli tego pierwiastka zapewnia
szereg procesów, z których wiele przeprowadzanych jest przez
mikroorganizmy. Należą do nich:
 nitryfikacja – utlenianie jonów amonowych poprzez azotyny do
azotanów, przeprowadzane przez grupę chemolitotrofów, do których
należą m.in.: Nitrosomonas, Nitrosococcus, Nitrospira, Nitrobacter,
Nitrococcus;
 denitryfikacja – zwana inaczej oddychaniem azotanowym, polegająca na beztlenowej redukcji azotanów poprzez azotyny do azotu
cząsteczkowego, przy jednoczesnym uwalnianiu energii, przeprowadzana m.in. przez Pseudomonas denitrificans, Paracoccus denitrificans, Thiobacillus denitrificans, Pseudomonas aeruginosa;
 asymilacja – zamiana jonów amonowych w azot organiczny, który
następnie wbudowywany jest w biomasę;
1
[email protected], Samodzielny Zakład Biologii Mikroorganizmów, Wydział
Rolnictwa i Biologii, Szkoła Główna Gospodarstwa Wiejskiego w Warszawie,
http://www.sggw.pl/
2
[email protected], Studenckie Koło Naukowe Mikrobiologów ,,Eza", Wydział
http://www.sggw.pl/
3
[email protected], Studenckie Koło Naukowe Mikrobiologów ,,Eza", Wydział
http://www.sggw.pl/
315
 amonifikacja – enzymatyczna hydroliza azotu organicznego z wydzieleniem jonów amonowych;
 biologiczna redukcja azotu cząsteczkowego do jonów amonowych
prowadzona przez zróżnicowane pod względem systematycznym
bakterie, określane wspólnym mianem diazotrofów [3].
Głównym źródłem azotu w naszych organizmach są rośliny – w ich
składzie jego zawartość może dochodzić do ponad 3% całkowitej masy.
Również w tym przypadku, podobnie jak w organizmie człowieka, nie jest
on przyswajalny w formie gazowej. Z wyjątkiem roślin motylkowych
(Fabaceae), których potrzeby pokarmowe związane z azotem są
zaspokajane niemal w całości dzięki procesowi symbiotycznego wiązania
N2, wszystkie pozostałe gatunki uprawne powinny mieć zapewniony ten
składnik z zasobów glebowych i nawozów [4]. Roczna ilość azotu
cząsteczkowego przekształcanego do formy przyswajalnej przez bakterie
jest znacznie wyższa niż całkowita produkcja nawozów sztucznych.
Wynika stąd konieczność stosowania poplonów – uprawiania roślin
motylkowych pomiędzy dwoma plonami głównymi, które następnie
przyorane stanowią zielony nawóz – źródło azotu dostępnego dla roślin
plonów właściwych [4].
2. Cel pracy
Celem niniejszej pracy jest omówienie problemu wiązania azotu
w świecie przyrody, przedstawienie ewolucji, molekularnego podłoża
symbiozy bakterii glebowych z roślinami motylkowatymi, a także
prezentacja korzyści płynących z zastosowania „zielonego nawożenia” oraz
innych sposobów wykorzystania bakterii glebowych.
3. Przegląd literatury
3.1. Wiązanie azotu przez rośliny motylkowate i ich symbiontów
Unikalna zdolność do wiązania azotu atmosferycznego wynika z symbiozy roślin motylkowych – Fabaceae(jedynym poznanym do tej pory
wyjątkiem jest rodzaj Parasponia należący do wiązowatych – Ulmaceae)
[5] z bakteriami brodawkowymi, które należą do czterech wolno żyjących
rodzajów: Rhizobium, Bradyrhizobium, Azorhizobium, Sinorhizobium.
Wszystkie są ściśle tlenowymi gram ujemnymi pałeczkami [6].
Podstawowymi genami odpowiadającymi za symbiozę roślin z bakterii są:
 nod (ang. nodulation genes) – odpowiadają za rozpoznanie specyficzności gospodarza oraz za inicjację infekcji;
 nif i fix (ang. nitrogen fixationgenes) – odpowiedzialne są za sam
proces wiązania azotu po udanej infekcji [7].
316
Geny nif zbliżone są w swojej budowie do genów diazotroficznej
bakterii Klebsiella pneumonia, natomiast geny fix nie wykazują żadnej
homologii [7]. Symbiotyczne loci są zazwyczaj grupowane w obrębie
bakteryjnych chromosomów lub bezpośrednio na plazmidzie. W przypadku
Bradyrhizobiumjaponicum orazMesorhizobiumloti wszystkie z tych genów
zgrupowane są w obrębie wysp symbiotycznych. Struktury te nazwano tak
ze względu na ich podobieństwo do wcześniej opisanych, występujących
u bakterii wysp patogeniczności. Charakteryzują się one innym w stosunku
do reszty genomu stosunkiem par G/C [8]. Na szczególną uwagę zasługuje
możliwość szybkiego rozprzestrzeniania się wysp symbiotycznych
pomiędzy niespokrewnionymi ze sobą liniami ryzobiów, wynikająca
z obecności sekwencji insercyjnych (ang. insertionsequences, IS) i genów
kodujących białka homologiczne do integrazfagowych oraz genów biorcy,
umożliwiających gwałtowną i skuteczną zmianę fenotypu biorcy,
ułatwiającą skuteczną kolonizację organizmu tkankowego [8, 9].
Nawiązanie symbiozy może być niemożliwe z powodu różnic
genetycznych pomiędzy szczepami bakterii lub odmianami roślin, dlatego
symbiotyczne populacje roślinne dzieli się na:
 rośliny tworzące symbiozę z większością szczepów danego gatunku,
czyli niewyspecjalizowane pod względem symbiotycznym (ang.
symbiotic generalistis);
 rośliny tworzące symbiozę jedynie z wybranymi szczepami bakterii,
czyli wyspecjalizowane symbiotycznie (ang. symbiotic specialists).
Podobne zróżnicowanie występuje także wśród bakterii, wyróżniamy
zatem:
 szczepy bakteryjne zakażające większość populacji danego gatunku,
różne gatunki, a nawet różne rodzaje roślin, czyli szczepy o szerokim
zakresie gospodarza (ang. broad host range);
 szczepy bakteryjne zakażające wyłącznie niewielką liczbę odmian
danego gatunku lub nawet tylko poszczególne gatunku roślin, czyli
szczepy o wąskim zakresie gospodarza (ang. narrow host range).
Symbiozę roślin bobowatych z bakteriami brodawkowymi możemy
obserwować gołym okiem. Na korzeniach tworzą się drobne zgrubienia
–brodawki. Brodawki w obrębie jednej rośliny są do siebie podobne, różnią
się natomiast morfologią między różnymi gatunkami roślin, co najprawdopodobniej spowodowane jest różną wrażliwością na urydynę. Wyróżnia
się dwa zasadnicze rodzaje brodawek:
 zdeterminowane (ograniczone) – występują głównie na roślinach
klimatu tropikalnego; są okrągłe, ponieważ rozwijają się z komórek
kory zewnętrznej korzenia, a ich merystem jest aktywny przez krótki
okres czasu, wzrost wynika ze wzrostu komórek (wzrost w wyniku
317
podziału komórek jest stosunkowo bardzo mały); nici infekcyjne są
wąskie i krótkie;azot transportowany jest w formie ureidów;
 niezdeterminowane (nieograniczone) – występują głównie na roślinach
klimatu umiarkowanego w wyniku podziału kory wewnętrznej
korzenia;komórki kory zewnętrznej tworzą nić preinfekcyjną,
umożliwiającą wniknięcie nici infekcyjnej; mają kształt cylindryczny
z uwagi na stałą działalność merystemu korzeniowego [10†12].
3.2. Mechanizm wiązania azotu
Spośród wszystkich poznanych dotychczas pierwiastków odżywczych,
rośliny najsilniej reagują na niedobory azotu, co objawia się w zależności
od gatunku słabszym krzewieniem, żółknięciem liści, wątłością lub
sztywnością tkanek czy też strzelistością. Liście są źle wykształcone,
a plonowanie roślin oraz wartość biologiczna otrzymanego produktu
obniżone.
Zdolność do biologicznego wiązania azotu atmosferycznego (BWAA)
jest właściwa tylko dla mikroorganizmów prokariotycznych [14]. Pod
względem fizjologicznym wyróżnia się: wolno żyjące asymilatory N 2
występujące w glebie i zbiornikach wodnych (Azotobacter, Clostridium,
Nostoc), bakterie wiążące azot w asocjacjach z korzeniami roślin
(Azospirillum) oraz bakterie wiążące N2 w układach symbiotycznych
z roślinami motylkowatymi (Rhizobium).
Poziom biologicznego wiązania azotu w ciągu roku szacuje się na 100180 milionów ton, natomiast produkcja chemiczna sztucznych nawozów
azotowych wynosi 80 milionów ton/rok. Biologiczne wiązanie azotu jest
więc procesem bardzo wydajnym. Związku z tym, można przyjąć, że
biologiczne wiązanie azotu w głównej mierze odpowiada za utrzymanie
równowagi między ilością N2 a ilością NO3- i NH4+.
Pod względem chemicznym, biologiczne wiązanie azotu atmosferycznego polega na konwersji nieprzyswajalnego dla roślin i zwierząt azotu
cząsteczkowego, do zredukowanej formy tego pierwiastka, czyli do
amoniaku, który rośliny i zwierzęta potrafią metabolizować.
Dla procesu biologicznego wiązania azotu niezbędny jest enzym
nitrogenaza który bezpośrednio katalizuje redukcję cząsteczki azotu.
Nitrogenaza składa się z dwóch komponentów białkowych, które w swych
aktywnych centrach posiadają metale: białka molibdenowo-żelazowego,
MoFe (komponent I) oraz białka żelazowego, Fe (komponent II). Ważną
właściwością nitrogenazy jest to, że może być ona aktywna tylko
w warunkach beztlenowych lub w niewielkich koncentracjach tlenu. Ilość
tlenu jaka jest dostępna w powietrzu unieczynnia nitrogenazę. Dlatego
w brodawce korzeniowej znajduje się bariera dyfuzyjna dla tlenu oraz
białko leghemoglobina wiążące tlen. Jako ciekawostkę warto dodać, że
318
zaledwie kilka kilogramów nitrogenazy wyprodukowanej przez bakterie
wystarczy, aby roślina motylkowa mogła związać około 90 milionów ton
N2 rocznie.
Pamiętając, że proces biologicznego wiązaniu azotu opiera się na
symbiozie dwóch organizmów, ryzobia, w zamian za zaopatrywanie roślinygospodarza w azot, korzystają z ochrony przed nadmierną koncentracja tlenu
jako czynnika działającego destrukcyjnie na nitrogenezę. Korzystają także ze
zmniejszonej konkurencji o pokarm jaka występuje w ryzosferze oraz
otrzymują cukry jako źródło energii niezbędnej do przeprowadzenia procesu
redukcji azotu atmosferycznego.
Sumaryczne wiązanie azotu atmosferycznego można przedstawić
następująco:
N2 + 16 ATP + 8e- + 8H+ 2NH3 + H2 + 16ADP +16Pi
Z równania wynika, że potrzebna jest także energia w postaci ATP oraz
siła redukcyjna, czyli elektrony i protony [15].
3.3. Charakterystyka symbiotycznego wiązania azotu
Nawiązanie symbiozy rozpoczyna się od wymiany sygnałów między
dwoma organizmami, jakimi są bakterie zdolne do wiązania N2 na
poziomie przekraczającym ich zapotrzebowanie na ten pierwiastek oraz
rośliny, które zapewnią odpowiednie warunki do tego procesu. Rośliny
wydzielają do ryzosfery (gleby znajdującej w bezpośrednim sąsiedztwie
korzeni) flawonoidy, które są pierwszym sygnałem dialogu molekularnego
między bakteriami a rośliną. Flawonoidy łączą się z receptorami w błonie
bakterii i aktywują transkrypcję ryzobiowych genów nod, w wyniku czego
syntetyzowane są czynnikiNod (odpowiedzialne za brodawkowanie).
Czynniki Nod z kolei łączą się z receptorami w błonie komórek włośników.
Po nawiązaniu tego specyficznego dialogu między bakterią a rośliną
dochodzi do wniknięcia jonów Ca2+ do komórek włośnika, co powoduje
jego puchnięcie w wierzchołkowej części. W wyniku tego włośnik zaczyna
się zawijać wokół komórek bakteryjnych. Czynniki Nod wywołują
u rośliny, oprócz deformacji włośników korzeniowych, tworzenie
pierwotnych (merystematycznych) tkanek brodawki poprzez pobudzenie do
podziałów komórek kory pierwotnej korzeni [16]. Następnie, te nowo
podzielone komórki są infekowane bakteriami z rozwijającej się nici
infekcyjnej. Komórki bakteryjne przechodzą na zasadzie endocytozy z nici
infekcyjnej do cytoplazmy komórek roślinnych. W wyniku tego procesu
każda bakteria zamykana jest w pęcherzyku otoczonym membraną
pochodzącą z nici infekcyjnej. Szybko rosnące bakterie przekształcają się
w zdeformowane komórki, bakteroidy, które są zdolne do wiązania azotu
dzięki ekspresji genów nifi fix.
319
3.4. Początki symbiozy
Ciężko jest określić początki tej symbiozy z racji na słabe zachowywanie
się brodawek korzeniowych w znajdowanych skamieniałościach [17]. Obecnie
przypuszcza się, że wyodrębnienie się ryzobiów znacznie wyprzedziło
pojawienie się ich roślinnych gospodarzy. Dywergencja Bradyrhizobium oraz
Sinorhizobium i Rhizobium zaszła około 550 milionów lat temu, podczas gdy
wyodrębnienie się roślin motylkowych szacuje się na około 140-160 milionów
lat temu, co pozwoliło na szybkie dopasowanie bakterii do nowej funkcji,
ewolucję genów nod i nif oraz rozprzestrzenienie się tych genów pośród
gatunków bakteryjnych [18]. Istnieje także hipoteza, że bakterie – przodkowie
współczesnych ryzobiów wykazywały symbiozę z eukariontami. Umożliwiła
to analiza genów syntetazy glutaminianowej. Jesteśmy w stanie odtworzyć
ewolucję tego enzymu do około 2,5 miliarda lat temu. Enzym ten występuje
w dwóch różnych formach – GSI oraz GSII. Forma GSI występuje
w komórkach bakteryjnych, natomiast forma GSII w komórkach
eukariotycznych. Obie formy jednocześnie zlokalizowane są jedynie
w komórkach ryzobiów [19]. Filogeneza 16sRNA jest zgodna z filogenezą
formy GSI w przeciwieństwie do formy GSII. Pozwala nam to przypuszczać,
że około 1,2 miliarda lat temu ryzobia otrzymały gen syntetazy
glutaminianowej od ówczesnych eukariontów [20].
3.5. Źródło energii i koszt symbiotycznego wiązania azotu
Proces ten zależy od dostępności asymilatów z fotosyntezy. To właśnie
sacharoza jest głównym węglowodanem, który jest transportowany z liści
do brodawek korzeniowych. W brodawkach znajduje się syntaza sacharozowa, która rozkłada sacharozę do cukrów prostych. Dzięki tym
reakcjom do brodawek dostarczana jest energia niezbędna do redukcji azot
atmosferycznego do amoniaku. Gdyby przełożyć energię potrzebną do
związania azotu na liczby, byłoby to 15 moli ATP potrzebnych aby
uzyskać 1 mol zredukowanego azotu [16].
3.6. Wpływ poziomu azotu w glebie na zdolność do
symbiotycznego wiązania azotu
Badacze zadają sobie pytanie czy ilość azotu dostępna w glebie wpływa
na proces wiązania azotu atmosferycznego przez bakterie. Otóż okazuje się,
że wysoki poziom związków azotowych w glebie wpływa negatywnie na
symbiozę, ponieważ zmniejsza ilość brodawek obecnych na korzeniu oraz
hamuje aktywność nitrogenazy. W związku z tym w rolnictwie ogranicza
się do minimum nawożenie azotowe w uprawach roślin motylkowych [21].
320
3.7. Wytwarzanie preparatów mikrobiologicznych z bakterii
symbiotycznych
W rolnictwie preparaty (szczepionki)mikrobiologiczne są wykorzystywane przede wszystkich do ochrony roślin przez szkodnikami, ograniczenia rozwoju patogenów oraz do stymulowania i plonowania roślin.
Mimo tego iż rynek biopreparatów jest wciąż mało rozwinięty, zauważalna
jest tendencja wzrostowa. Technologia ta obejmuje następujące etapy:
 zgromadzenie kolekcji różnych szczepów drobnoustrojów (ponieważ
nie stwierdzono występowania w glebie uniwersalnego gatunku
bakterii symbiotycznych, który wiązałby się z każdym rodzajem
i gatunkiem roślin motylkowych);
 kontrolowanie czystości i jakości tych szczepów(konieczne jest
okresowe przeszczepianie, czyli przenoszenie kultur drobnoustrojów
na świeże pożywki);
 wieloetapowe rozmnażanie mikroorganizmów i kontrolowanie
czystości uzyskiwanej biomasy;
 przygotowywanie nośnika (drobno zmielony torf lub węgiel brunatny);
 mieszanie biomasy bakterii z nośnikiem i konfekcjonowanie
szczepionki [21].
3.8. Wykorzystanie bakterii ryzobiowych do stymulacji wzrostu
roślin
W ostatnich latach jeszcze bardziej wzrosło zainteresowanie ryzobiami
ze względu na możliwość wykorzystana ich do zwiększania plonu roślin.
Jest to tym bardziej pożądany trend biotechnologiczny ze względu na to, że
stanowi alternatywę dla stosowania sztucznego nawożenia. Ryzobakterie
mają szansę odegrać ogromną rolę poprzez wspomaganie wzrostu roślin,
jako tzw. PGPR (ang. plant growth-promoting rhizobacteria) [22].
3.9. Ryzobia w reintrodukcji zagrożonych gatunków
Ryzobia oprócz faktu powszechnego wykorzystywania ich symbiozy
z roślinami motylkowatymi w agrotechnice – naturalnym nawożeniu
azotem, mają także duże znaczenie w reintrodukcji niektórych, czasami
zagrożonych wyginięciem roślin. Pewne gatunki roślinwchodzą
w symbiozę jedynie z endemicznymi gatunkami bakterii glebowych. Jedną
z takich roślin jest Lupinusmariae-josepha– roślina występująca na terenie
Walencji. Jej stanowiska potwierdzono jedynie w kilku miejscach. Próby
zebrania nasion i ich antropogenicznego rozprzestrzenienia były nieudane.
W wyniku badań technikami biologii molekularnej brodawek korzeniowych, izolacji znajdujących się w nich bakterii oraz późniejszego ich
321
sekwencjonowania okazało się, że roślina ta jest symbiotyczna jedynie ze
specyficznymi, występującymi jedynie na małym terenie ryzobiami. Po
namnożeniu w warunkach laboratoryjnych tych specyficznych szczepów,
zainokulowano nimi skaryfikowane nasiona. Tak przygotowany materiał
umieszczono w cylindrach z jałowym torfem, a następnie przeniesiono na
miejsca, gdzie nigdy nie stwierdzono obecności tej rośliny. Doświadczenie
się powiodło, a Lupinusmariae-josepha przyjął się w tym miejscu na
dłużej. Daje to nadzieję na wykorzystanie w analogiczny sposób tych
bakterii dla ochrony innych, zagrożonych roślin. Zdobyte doświadczenie
jest w tej chwili wykorzystywane w reintrodukcji do lokalnej flory uznanej
za wymarłą z rodziny bobowatych – Astragalus nitidiflorus [23, 24].
4. Podsumowanie
Azot bez wątpienia jest pierwiastkiem niezbędnym do istnienia życia na
Ziemi. Często nie przywiązujemy jednak należytej wagi doźródeł jego
pochodzenia, nie zdając sobie sprawy z tego, że w dużej mierze za jego
obieg w przyrodzie odpowiadają drobne mikroorganizmy glebowe. Sam
proces biologicznego wiązania azotu datowany jestna ponad 2 miliardy lat.
W tym czasie wykształciły się różne odmiany mechanizmu jego wiązania.
W wyniku ewolucji ulegały one udoskonaleniu i dzisiaj mamy już do
czynienia z bardzo wydajnymi procesami wiązania tego pierwiastka
w symbiozie z roślinami wyższymi. Wytworzenie prawidłowo działającego
układu symbiotycznego wymaga zaangażowania informacji genetycznej
pochodzącej z trzech odrębnych, posiadających różną filogenezę źródeł
– genomu bakteryjnego, genomu roślinnego oraz regionu nod-nif, przy
czym najważniejszą rolę odgrywa region genomu roślinnego wraz
z sekwencjaminod-nif, który jest bardzo mobilny, a w wyniku poziomego
transferu genów grupa mikrosymbiontów roślinnych stale rośnie. Większą
uwagę należy także poświęcać naturalnemu nawożeniu, które jest korzystne
dla środowiska oraz przyjazne dla rolników ze względu na obniżone koszty
w stosunku do nawożenia chemicznego.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
Dane IMGW, dostęp online: http://www.imgw.pl/
Schirber M., The Chemistry of Life: The Human Body, Livescience (2009)
Cleveland C. C., Townsend A.R., Schimel D.S., Fisher H., Howarth R.W.,
Hedin L. O., Global patterns of terrestrial biological nitrogen (N) fixation
in natural ecosystems, Global Biogeochemical Cycles (1999) 13:623-645
Skrypt e-learningowyeSGGW, dostęp online: http://e.sggw.pl
Lafay B.,Bullier E., Burdon J. J., Bradyrhizobia isolated from root nodules
of Parasponia (Ulmaceae) do not constitute a separate coherent lineage,
322
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology (2006)
56(Pt 5):1013-8
Weir B. S., The current taxonomy of rhizobia, NZ Rhizobia, Bacterial and
fungal systematics research(2012)
Arnold W., Rump A., Klipp W., Priefer U., Nucleotide sequence of a 24,
206-base-pair DNA fragment carrying the entire nitrogen fixation gene cluster
of Klebsiella pneumoniae, Journal of Molecular Biology(1988) 203(3):715-38
Sullivan J. T., Patrick J. T., Lowther W. L., Scott D. B., Nodulating strains
of Rhizobium loti arise throughchromosomal symbiotic gene transfer in the
environment, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America (1995) 92:8985-8989
Bailly X.,Olivieri I., Brunel B., Horizontal gene transfer and homologous
recombination drive the evolution of the nitrogen-fixing symbionts
of Medicago species, Journal of Bacteriology(2007) 189:5223-5236
Martyniuk S., Oroń J., Bioróżnorodność mikrobiologiczna gleb na przykładzie
bakterii wiążących azot atmosferyczny – oddziaływanie wybranych zabiegów
agrotechnicznych, Fragmenta Agronomica (2007) NR 4(96)
McKey D., Legumes and nitrogen: The evolutionary ecology of a nitrogendemanding lifestyle, Advances in legume systematics Part 5 (1994) p. 221-228
Denison R. F., Legume sanctions and the evolution of symbiotic cooperation
by rhizobia, American Naturalist(2000) 156:567-576
Denison R. F., Lifestyle alternatives for rhizobia: Mutualism, parasitism, and
forgoing symbiosis, FEMS Microbiology Letters (2004) 237:187-193
Wielbo J., Skorupska A., The evolution of Rhizobium-legumes symbiosis,
Postępy Mikrobiologii (2003) tom 42, zeszyt 3, 263-283
Borucki W., Structure and functioning of legume root nodules, Wiadomości
Botaniczne (1998) 42(1): s. 41-61
Marek-Kozaczuk M., Wielbo J., Dobrowolski R., Skorupska A., Effect of soil
nitrogen on Rhizobial populations and efficiency of symbiotic nitrogen
fixation, Zeszyty Naukowe Uniwersytetu Przyrodniczego we Wrocławiu
(2006) nr 546
Lavin M.,Herendeen P. S., Wojciechowski M. F., Evolutionary rates analysis
of Leguminosae implicates a rapid diversification of lineages during the
Tertiary, Systematic Biology(2005) 54:575-594
Doyle J. J., Luckow M. A., The rest of the iceberg: Legume diversity and
evolution in a phylogenetic context, Plant Physiology(2003) 131:900-910
Pesole G., Bozzetti M. P., Lanave C., Preparata G., Saccone C., Glutamine
synthetase gene evolution: a good molecular clock, Proceedings of the
National Academy of Sciences (1991) 88, 522-526
Turner S. L., Young J. P. W., The glutamine synthetases of Rhizobia:
phylogenetics and evolutionary implications, Molecular Biology and
Evolution (2000) 17, 309-319
Martyniuk S., Production of microbial preparations: symbiotic bacteria
of legumes as an example, Journal of Research and Applications
in Agricultural Engineering (2010) Vol. 55(4)
323
22. Kalitkiewicz A., Kępczyńska E., The use of rhizobacteria in plant growth
promoting process, Biotechnologia (2007) 2 (81), 102-114
23. Navarro A., Fos S., Laguna E., Duran D., Rey L., Conservation of Endangered
Lupinusmariae-josephae in its Natural Habitat by Inoculation with Selected,
Native Bradyrhizobium Strains, PLoS One(2014) 9(7):e102205
24. Martinez-Sanchez J. J., Segura F., Aguado M., Life history and demographic
features of Astragalusnitidiflorus, a critically endangered species, Flora
(2011) 206:423-432
Azot jest jednym z najważniejszych pierwiastków w przyrodzie. Jest on niezbędny do budowy
białek, aminokwasów. Stanowi on aż 3% w składzie ludzkiego organizmu. Na Ziemi występuje
w zdecydowanej większości w gazowym stanie skupienia. Azot w tej formie nie może być
przyswajany przez zwierzęta i rośliny, co nie znaczy, że jest niedostępny dla wszystkich żywych
organizmów. Grupa bakterii glebowych wchodzących w symbiozę z roślinami z rodziny
Fabaceae zwanych potocznie ryzobiami posiada zdolność do wiązania azotu atmosferycznego.
Bakterie te wytwarzają specjalną strukturę – nić infekcyjną, przez którą to mogą dostać się do
korzenia. Po infekcji następuje intensywny podział komórek, w wyniku którego powstają
brodawki korzeniowe. W brodawkach ryzobia wiążące azot atmosferyczny przetwarzają go
w amoniak lub aminokwas glutaminę, a związki te są przyswajalne przez rośliny i włączane
w ich metabolizm. Gospodarz dostarcza w zamian bakterii węgiel oraz warunki do dalszego
rozwoju. Proces ten jest wykorzystywany na szeroką skalę w rolnictwie, a rośliny motylkowate są
idealnym poplonem. Wykorzystanie symbiozy roślin z rodziny Fabaceaez ryzobiami pozwala
ograniczyć, a nawet zupełnie wykluczyć azotowe nawozy chemiczne. Bakterie te
wykorzystywane są także w reintrodukcji niektórych zagrożonych wyginięciem roślin. Obecność
specyficznych linii bakteryjnych może być obligatoryjna dla wzrostu i rozwoju niektórych roślin.
W pracy omawiamy proces asymilacji azotu, pochodzenie filogenetyczne bakterii, geny
odpowiedzialne za wiązanie azotu oraz praktyczne zastosowanie tych bakterii glebowych.
Symbiotic nitrogen fixing bacteria
Nitrogen is one of the most important elements in nature. It is necessary to build proteins and
amino acids. It constitutes up to 3% of the human body. On earth, it generally occurs in gas state.
That form of nitrogen cannot be used by plants and animals, but it does not mean it is inaccessible
for all living organisms. Group of soil bacteria commonly known as rhizobia in symbiosis with
the Fabaceae plant family is able to fix atmospheric nitrogen. These bacteria can form a special
structure – infection thread through which they have access to the root. After the infection, the
plant produces new structures – root nodules. In nodules, the bacteria fix nitrogen and produce
ammonia or the amino acid glutamine, which then are assimilated by the plants and involved in
their metabolism. In return, the host provides the bacteria with carbon and conditions for further
development. This process is widely used in agriculture, and legumes are a perfect aftercrop.Use
of symbiosis between Fabaceae plants and rhizobia can reduce or even entirely exclude nitrogen
chemical fertilizers. These bacteria are also used in the reintroduction of some endangered plants.
The presence of specific bacterial lines may be mandatory for the growth and development of
certain plants. In this paper we discuss the process of nitrogen assimilation, the genes responsible
for nitrogen fixing, phylogenetic origin of these soil bacteria, and their practical application.
324
Indeks autorów
Krzyżewska B. ......................... 270
Langer D..................................... 30
Machaj I.................................... 241
Marzęda A. ................................. 73
Nowak M.................................. 159
Pastuszka J................................ 305
Petit V. ........................................ 73
Pruszkowska-Przybylska P. 96, 107
Przybysz A. ................................ 62
Rejdak K............................. 73, 145
Ruśkowski P. .............................. 62
Semczuk-Sikora A. .......... 220, 230
Simińska E.......................... 42, 285
Smoląg D. ................................. 204
Szkatuła J.................................... 73
Wachol K.................................. 315
Woźniak J. .......................... 42, 285
Wróblewski P...................... 96, 107
Banasiewicz J. .......................... 315
Baranowski D. .......................... 145
Bojakowska U. ........... 87, 120, 132
Brągoszewska E. ...................... 305
Brudniak-Drąg A...................... 187
Brukało K. ................................ 293
Dereń N. ............................. 42, 285
Dobrowolska A. ....................... 145
Drzał A. ........................................ 7
Elas M........................................... 7
Gadomska-Gajadhur A. ............. 62
Grad M. ............................ 220, 230
Kalinowski P. ............. 87, 120, 132
Karpiński R............................... 145
Komendacka K. ........................ 315
Kowalska M. .............. 87, 120, 132
Kowalski M. ............................. 305
Kozłowska E. ............. 87, 120, 132
Krupa A. ........................... 220, 230
325

Biomedyczny przegląd naukowy. Tom 1

Transkrypt

Podobne dokumenty

Trudna droga do rozpoznania cukrzycy typu 1 u dziecka

Wybrane aspekty przygotowania do samo opieki w zakresie dieto

programy terapeutyczne -indywidualizacja

SESJA PLAKATOWA 8 Rola edukacji w leczeniu cukrzycy

Zaproszenie na Światowy Dzień Walki z Cukrzycą