Znaczenie komórek macierzystych w inicjacji i rozwoju nowotworów

Znaczenie komórek macierzystych w inicjacji i rozwoju nowotworów

Znaczenie komórek macierzystych w inicjacji i rozwoju nowotworów
Streszczenie
I
nicjacja nowotworu może być wynikiem nagromadzenia się mutacji zachodzących w
prawidłowych komórkach macierzystych, powodujących zablokowanie różnicowania
się tych komórek. Wiele wspólnych cech, jakie posiadają komórki macierzyste z niektórymi komórkami nowotworowymi sugeruje, że za inicjację i progresję nowotworu mogą być
odpowiedzialne nowotworowe komórki macierzyste. Szczególne znaczenie ma zdolność do
samoodnowy i proliferacji komórkowej, które są głównym powodem wznowy choroby nowotworowej i tworzenia przerzutów. Za proliferację komórkową odpowiedzialne są przede
wszystkim szlaki sygnałowe Wnt, Notch, Shh i czynniki transkrypcyjne Oct-4, Nanog. Poznanie przyczyn inicjacji i rozwoju nowotworów jest kluczowe dla udoskonalenia leczenia
tych groźnych dla życia chorób.
Wprowadzenie
Komórki macierzyste (SC, ang. stem cells) ze względu na swoje wyjątkowe
właściwości i wiążące się z nimi perspektywy terapeutyczne są przedmiotem
wielu badań biomedycznych. Komórki te odpowiedzialne są za wzrost prawidłowych tkanek oraz naprawę tkanek uszkodzonych w organizmach [1]. Podstawowymi właściwościami umożliwiającymi pełnienie powyższych funkcji są:
i) zdolność do samoodnowy — odtwarzania w wyniku symetrycznych bądź
niesymetrycznych podziałów oraz ii) zdolność do wielokierunkowego różnicowania.
Za regenerację uszkodzonych tkanek w dorosłych organizmach odpowiedzialne są somatyczne komórki macierzyste ASC (ang. adult stem cells). Znajdują
się one w tzw. niszach w określonych miejscach w organizmie m.in. w szpiku
kostnym, tkance tłuszczowej, trzustce, wątrobie, naskórku oraz innych tkankach
i narządach. ASC głównie posiadają ograniczoną zdolność do różnicowania i
mogą się przekształcić w komórki potomne w obrębie tkanki z której pochodzą.
Można jednak znaleźć publikacje wykazujące, że wyizolowane ze szpiku mezynchymalne komórki macierzyste, mogą miedzy innymi zróżnicować się w
kierunku neuralnym czy epitelialnym. Somatyczne komórki macierzyste różnią się przede wszystkim stopniem zróżnicowania oraz pełnionymi funkcjami
od embrionalnych komórek macierzystych ESC (ang. embryonic stem cells), najsłabiej zróżnicowanych, z których powstają wszystkie komórki [2-4]. Ostatnio
zidentyfikowano w szpiku kostnym dorosłego organizmu populacje komórek
o morfologii i markerach powierzchniowych charakterystycznych dla embrionalnych komórek macierzystych, które nazwano VSEL (ang. very small embryonic-like). Stanowią one nieliczną grupę, małych komórek o średnicy 2-4 µm o
bardzo szerokim spektrum różnicowania. VSEL są zdolne różnicować się we
wszystkie trzy listki zarodkowe i mogą być źródłem pluripotencjalnych komórek macierzystych potrzebnych do regeneracji uszkodzonych tkanek. Analiza z
zastosowaniem mikroskopu elektronowego wykazała, że komórki te posiadają
cechy budowy morfologicznej charakterystyczne również dla embrionalnych
komórek macierzystych. Mianowicie, posiadają one stosunkowo duże jądra otoczone wąskim pasmem cytoplazmy, w których znajduje się rozluźniona forma
chromatyny, euchromatyna[5].
Komórki macierzyste można również sklasyfikować pod względem zdolności do różnicowania na następujące grupy:
• komórki totipotencjalne — występują w pierwszych 2-3 dniach po zapłodnieniu i mogą różnicować się we wszystkie komórki organizmu, w tym komórki
popłodu (łożysko, sznur pępowinowy, błony płodowe);
• komórki pluripotencjalne — są zdolne do przekształcenia się w każdy typ
komórki czy tkanki, oprócz komórek popłodu;
• komórki multipotencjalne — różnicują się w obrębie jednego z trzech listków
zarodkowych: ektodermy, endodermy, mezodermy;
• komórki unipotencjalne — zdolne jedynie do różnicowania się w określony
typ komórek [6].
Postępy Biochemii 59 (1) 2013
Paulina Pergoł1,*
Agata Nowak-Stępniowska1
Katarzyna Drela2
Alfreda Padzik-Graczyk1
Pracowania Biochemii, Instytut Optoelektroniki, Wojskowa Akademia Techniczna, Warszawa
2
Zakład Neurobiologii Naprawczej, Instytut
Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M.
Mossakowskiego PAN, Warszawa
1
Pracowania Biochemii, Instytut Optoelektroniki, Wojskowa Akademia Techniczna, ul. Kaliskiego 2, 00-908 Warszawa; tel.: (22) 683 70 17;
e-mail: [email protected]

Artykuł otrzymano 11 sierpnia 2012 r.
Artykuł zaakceptowano 15 stycznia 2013 r.
Słowa kluczowe: komórki macierzyste, nowotworowe komórki macierzyste, nowotwory
Wykaz skrótów: APC (ang. adenomatous polyposis coli) — białko supresyjne szlaku Wnt;
ASC (ang. adult stem cells) — somatyczne (dojrzałe) komórki macierzyste; BCC (ang. basal cell
carcinoma) — nowotwór podstawnokomórkowy skóry; CSC (ang. cancer stem cells) — nowotworowe komórki macierzyste; Dvl (ang. dishevelled) — białko cytoplazmatyczne szlaku Wnt;
ESC (ang. embryonic stem cells) — embrionalne
komórki macierzyste; Fzd (ang. frizzled) —
białko transbłonowe szlaku Wnt; LRP (ang. lipoprotein receptor related protein) — białko związane z receptorem LDL; MMP (ang. matrix metalloproteinase) — metaloproteazy macierzowe;
NEC (ang. notch extracellular domain) — domena
zewnątrzbłonowa białka Notch; NIC (ang. notch
intracellular domain) — domena cytoplazmatyczna białka Notch; NTM (ang. notch transmembrane domain) — domena transbłonowa białka
Notch; Oct-3/4 (ang. octamer3/4) — czynnik
transkrypcyjny aktywujący proliferację komórkową; PDGF (ang. platelet derived growth factor)
— pochodzący z płytek czynnik wzrostu; POU
(ang. pit-oct-unc) — czynniki transkrypcyjne
wiążące się z DNA; SC (ang. stem cells) — komórki macierzyste; Shh (ang. sonic hedgehog) —
białko aktywujące szlak sygnałowy Shh; SMO
(ang. smothened) — białka transbłonowe szlaku
Shh, ang. Patched (Ptch) — rodzina białek receptorowych szlaku Shh; TGFβ (ang. transforming growth factor) — transformujący czynnik
wzrostu; VSEL (ang. very small embryonic-like)
— bardzo małe komórki macierzyste o cechach
komórek embrionalnych; Wnt (ang. wingless/
integration signaling) — białko aktywujące szlak
sygnałowy Wnt
45
Wyżej wynmienione właściwości komórek macierzystych skłoniły wielu badaczy do podejmowania prób zastosowania tych komórek w medycynie regeneracyjnej oraz w
leczeniu nowotworów. Terapie z zastosowaniem komórek
macierzystych mogą być powiązane z bezpośrednim zastępowaniem przez nie komórek uszkodzonych lub oddziaływaniem pośrednim, poprzez korzystny wpływ na endogenne procesy regeneracyjne organizmu. Najnowsze dane
ukazują potencjalne możliwości wykorzystania komórek
macierzystych nie tylko w hematologii, ale również w terapii przeciwnowotworowej oraz w leczeniu chorób przewlekłych i genetycznych, chorób neurologicznych zarówno
tych o charakterze neurodegeneracyjnym, jak i w ostrych
uszkodzeniach układu nerwowego oraz wielu innych [4,7].
Obecnie podejmowane są próby zastosowania modyfikowanych genetycznie komórek macierzystych jako specjalnie zaprojektowanych nośników dostarczających określoną
substancję do komórek lub tkanek [8]. W przyszłości rutynowe wykorzystanie komórek macierzystych w medycynie
jest wielce prawdopodobne, jednak dalszy rozwój tej technologii wymaga przede wszystkim ustalenia i zoptymalizowania standardów izolacji oraz ekspansji wraz z określeniem możliwości różnicowania poszczególnych typów
komórek w zależności od potrzeb, w różnych przypadkach
chorobowych. Mimo znacznego postępu w badaniach nad
terapią komórkową dotychczasowe efekty kliniczne wydają się nie do końca satysfakcjonujące, przede wszystkim z
powodu ryzyka powstania transformacji nowotworowej.
W wielu publikacjach z zastosowaniem modeli zwierzęcych zwraca się uwagę na negatywne skutki związane z
przeszczepem komórek macierzystych, możliwości zainicjowania procesu nowotworowego i powstanie guza [9,10].
Ostatnio okazało się, że po kilku latach od przeszczepu neuralnych komórek macierzystych, u pacjenta zidentyfikowano nowotwór mózgu, którego komórki nie były zgodne pod
względem antygenów HLA z komórkami biorcy. Dalsze badania wykazały, że nowotwór składał się z dwóch populacji
komórek, które wcześniej zostały przeszczepione [11].
populacje komórek odpowiedzialne za inicjacje, wzrost i
proliferacje nowotworów. W toku długoletnich badań, dopiero w 1997 roku udało się zespołowi John’a Dick wyizolować pierwsze nowotworowe komórki macierzyste z całej
populacji w ostrej białaczce szpikowej (AML) [15]. Pierwsza
identyfikacja CSC z nowotworu piersi opublikowana została w 2003 roku, natomiast rok później opisano CSC centralnego układu nerwowego [16-18]. Nowotworowe komórki
macierzyste są przedmiotem zainteresowania naukowców
różnych dziedzin, choć są tematem dużej liczby badań to
wiele aspektów dotyczących powstawania i rozwoju CSC
czeka jeszcze na wyjaśnienie.
Hipotezy powstawania CSC
Nowotworowe komórki macierzyste mogą powstawać w
wyniku mutacji genetycznych zachodzących w komórkach
macierzystych, progenitorowych lub nawet w zróżnicowanych komórkach somatycznych. Pochodzenie tych komórek pozostaje dyskusyjne i może być różne, w zależności od
typu danej tkanki i nowotworu.
Hipoteza zakładająca, że nowotworowe komórki macierzyste powstają w wyniku zmian epigenetycznych i nagromadzenia mutacji zachodzących w prawidłowych komór-
Nowotworowe komórki macierzyste
Przegląd historyczny
Po raz pierwszy podobieństwo komórek nowotworowych
do komórek macierzystych zauważyli Rudolf Virchow i Julius Conhein już w XIX wieku, lecz hipotezy te nie zostały
potwierdzone badaniami eksperymentalnymi [12]. Przełomowym odkryciem dla istnienia nowotworowych komórek
macierzystych CSC (ang. cancer stem cells) były testy wykonane w 1985 roku przez Anne Hamburger i Sydney Salmon.
Zauważyli oni, że nie wszystkie komórki wyizolowane z litych guzów posiadają zdolność do proliferacji. Okazało się,
że tylko 1 na 1000 do 1 na 5000 komórek wyizolowanych
były zdolne do tworzenia kolonii [13]. Ponadto w 1961 roku
doświadczenia przeprowadzone przez Chester Soutcham i
Aleksander Brunschwing wykazały, że komórki pobrane od
chorych z rozsianym nowotworem złośliwym wstrzyknięte
pod skórę tym samym pacjentom w małym stopniu powodowały formowanie nowych ognisk nowotworowych. Do
zainicjowania guza niezbędne było przeszczepienie przynajmniej 1 000 000 komórek nowotworowych [14]. Wyniki
tych doświadczeń pozwoliły wnioskować, że istnieją małe
46
Rycina 1. Mechanizmy transformacji nowotworowej SC. Nowotworowe komórki
macierzyste mogą powstawać na skutek mutacji zachodzących w macierzystych
komórkach (SC), progenitorowych (PC) lub komórkach zróżnicowanych (MC).
www.postepybiochemii.pl
kach macierzystych potwierdza wiele wspólnych cech, które te dwa typy komórek posiadają. Transformacja prawidłowej komórki, w komórkę nowotworową nie jest jednoetapowym procesem, tylko nagromadzeniem znaczącej liczby
mutacji. Komórki macierzyste żyją dłużej od komórek zróżnicowanych i bardziej narażone są na kumulację zmian prowadzących do inicjacji nowotworu. Przypuszcza się również, że źródłem nowotworowych komórek macierzystych
mogą być komórki progenitorowe (prekursorowe), które są
komórkami pośrednimi pomiędzy macierzystymi komórkami, a zróżnicowanymi i posiadają częściową zdolność do
samoodnowy. Część badaczy sugeruje, że CSC pochodzą z
komórek już zróżnicowanych, które w wyniku nagromadzonych mutacji zyskały umiejętność samoodnawiania się
oraz odróżnicowując, zdobyły inne cechy komórek macierzystych (Ryc. 1). Model ten zakłada, że relatywnie duża
populacja komórek mogłaby być źródłem nowotworowych
komórek macierzystych, choć faktycznie tylko mała grupa
z nich jest zdolna do inicjacji nowotworu [19,20]. Jadnakże,
ostatnio przeprowadzone badania wykazały, że komórki
nowotworu piersi pod wpływem radioterapii, uległy transformacji do nowotworowych komórek macierzystych [21].
Inna koncepcja zakłada, że istnieją w dorosłym organizmie
bardzo małe komórki macierzyste VSEL, które z powodu
ich słabego zróżnicowania i dużej zdolności do proliferacji
również mogą być potencjalnym źródłem nowotworu [22].
Porównanie prawidłowych i
nowotworowych komórek macierzystych
W celu identyfikacji czynników regulujących funkcjonowanie nowotworowych komórek macierzystych, kluczowe zdaje się porównanie ich z prawidłowymi komórkami
macierzystymi. Obie populacje wykazują wiele wspólnych
cech, poniżej wymieniono najważniejsze z nich wraz z wyjaśnieniami [23].
1. Zdolność do samoodnowy
Samoodnawialność jest podstawową cechą komórek
macierzystych, umożliwiającą utrzymywanie pewnej puli
tych komórek przez całe życie organizmu. W zależności od
warunków i zapotrzebowania, komórka macierzysta może
ulegać podziałom symetrycznym, w wyniku których powstają dwie komórki macierzyste bądź niesymetrycznym,
w których jedna komórka potomna jest macierzysta, a druga ulega różnicowaniu. Proces samoodnawialności charakterystyczny jest zarówno dla prawidłowych komórek
macierzystych, jak również nowotworowych komórek macierzystych. W kontrolowanie procesu samoodnowy zaangażowane są szlaki przekazywania sygnału takie jak Wnt,
Shh, Notch. Właśnie rozregulowanie tych szlaków może
być przyczyną transformacji komórek macierzystych w nowotworowe i prowadzić do inicjacji nowotworów. W rezultacie nadmierne namnażanie niezróżnicowanych komórek
nie pełniących swoich funkcji, może powodować progresję
nowotworu oraz inwazję do sąsiadującej tkanki [24,25].
2. Występowanie w podobnych regionach organizmu
Wykazano, iż komórki macierzyste zasiedlają miejsca
silnie ukrwione zwane niszami naczyniowymi, które pełnią
rolę mikrośrodowiska dla tych komórek. Podstawowym
Postępy Biochemii 59 (1) 2013
składnikiem nisz są komórki śródbłonka, które zapewniają odpowiednią równowagę pomiędzy samoodnawianiem
się komórek macierzystych, a ich różnicowaniem. Ostatnie
badania wykazały, że nowotworowe komórki macierzyste
obecne in vivo w nowotworach mózgu, koncentrują się przy
naczyniach włosowatych. Natomiast hodowane in vitro
wraz z komórkami śródbłonka, wykazują selektywne powinowactwo do tych komórek tworząc skupiska. Stwierdzono również, że związanie się CSC z komórkami śródbłonka
powoduje wzmożenie procesów samoodnowy i zwiększa
populacje tych komórek.[23]
3. Wydzielanie czynników wzrostu oraz stymulacja angiogenezy
Charakterystyczną cechą prawidłowych i nowotworowych komórek macierzystych jest zdolność zapewnienia
sobie dopływu stałych czynników wzrostu. W tym celu angażowane są różne czynniki między innymi cytokiny, które są autokrynnymi i parakrynnymi czynnikami wzrostu i
przeżycia komórek. Cytokiny proangiogenne są niezbędne do tworzenia nowych naczyń krwionośnych, które dostarczają tlen i substancje odżywcze do komórek. Niektóre
nowotwory poprzez produkcje czynników wzrostu, takich
jak interleukiny promują angiogenezę, przerzuty i wzrost
nowotworu. Część badaczy sugeruje, że za procesy te odpowiedzialne są nowotworowe komórki macierzyste, które
stymulują wydzielanie wyżej wymienionych czynników
[26,27]. Wykazano, że czynniki wzrostowe znajdujące się
w macierzy zewnątrzkomórkowej komórek macierzystych
tj. TGFβ, PDGF występują również w niektórych nowotworach. Podobnie podejrzewa się, że proliferację i migrację
komórek nowotworowych wspomagają metaloproteinazy
macierzowe MMP występujące w komórkach macierzystych. Przykładem są metaloproteinazy MMP1, MMP2,
MMP7, MMP9, MMP11, których nadmierną aktywność wykryto w nowotworach kości, jelita, trzustki, żołądka [28-30].
4. Odporność na chemioterapeutyki i radioterapię
Komórki nowotworowe nabywają odporności na chemioterapeutyki poprzez szereg mechanizmów. Często
można zaobserwować, że po pierwszej reakcji nowotworu
na leki dochodzi do wznowienia populacji nowotworowych
komórek odpornych na dany typ chemioterapii. Przypuszcza się, że za wznowę odpowiedzialne są CSC, które tak jak
SC mogą występować dłuższy czas w fazie G0 w tzw. stanie „uśpionym” (ang. quiescence state) co czyni je niewrażliwymi na leki, działające jedynie na dzielące się komórki.
Dlatego wnioskuje się, że część nowotworowych komórek
macierzystych może przetrwać chemioterapię i powodować wznowienie nowotworu. Dodatkowo prawidłowe i
nowotworowe komórki macierzyste posiadają zdolności
naprawcze DNA. Cecha ta czyni je odpornymi na zmiany
genetyczne wywołane promieniowaniem [31,32]. Ważnym
czynnikiem chroniącym nowotworowe komórki macierzyste przed związkami toksycznymi jest wysoka aktywność
białek błonowych — transporterów ABC występująca również w SC. Zadaniem transporterów ABC jest usunięcie
czynników szkodliwych w tym leków przeciwnowotworowych poza komórkę przed osiągnięciem ich stężenia le-
47
talnego, korzystając z energii pozyskanej z hydrolizy ATP.
Przykładem jest zidentyfikowana glikoproteina P, należąca
do rodziny transporterów ABC, której wzmożona synteza
była widoczna w wielu nowotworach [33].
5. Starzenie replikacyjne
Od dawna wiadomo, że komórki somatyczne zdolne są
do przejścia określonej liczby podziałów komórkowych, po
upływie których aktywowane zostają czynniki wywołujące apoptozę. Proces ten jest kontrolowany przez telomery
— terminalne odcinki chromosomów. Po każdym podziale
długość telomerów ulega skróceniu, aż do pewnej długości,
która jest sygnałem dla komórki do zainicjowania procesu
apoptozy. Wykazano, że zarówno prawidłowe jak i nowotworowe komórki macierzyste cechuje wysoka aktywność
telomerazy, enzymu powodującego wydłużanie się telomerów. Utrzymywanie stałej długości telomerów jest powodem względnej „nieśmiertelności” obu typów komórek,
ponieważ nie podlegają one procesom starzenia komórkowego [34,35].
6. Synteza podobnych receptorów powierzchniowych
Każdy typ komórek charakteryzuje się swoistymi receptorami zgromadzonymi na powierzchni, co pozwala
na ich identyfikację. Prawidłowe i nowotworowe komórki macierzyste posiadają wspólną gamę wielu markerów
powierzchniowych między innymi CXCR4, Sca-1, CD133,
CD24, CD34, CD44, c-kit, c-met, LIF-R, BMI1. Wykazano,
że specyficzny dla komórek macierzystych receptor CD133,
występuje również w niektórych komórkach nowotworu jelita grubego, wątroby, trzustki, prostaty, płuc czy w
raku mózgu. Udowodniono również obecność CD24 w nowotworze piersi wraz z CD44, który jest charakterystyczny również dla nowotworowych komórek macierzystych
okrężnicy oraz prostaty. Zasługującym na szczególną uwagę jest receptor CXCR4, który może być odpowiedzialny za
tworzenie przerzutów. Obecność CXCR4 na powierzchni
CSC jest pomocna w identyfikacji tej małej populacji komórek w masie guza. [22,23,36-38].
Mutacje zachodzące w genach kodujących białka wchodzące w cykl tych przemian tj. Wnt, Notch, Shh mają znaczący
wpływ na powstawanie nowotworów. Kluczową rolę pełnią również białka które są czynnikami transkrypcyjnymi,
w szczególności białka Oct-3/4, Nanog, Rex1, Sox2. [41].
Szlaki sygnałowe
Szlak Wnt
Szlak Wnt został zidentyfikowany jako jeden z głównych
szlaków sygnałowych występujących w nowotworach, regulujący wzrost, ruchliwość komórek oraz różnicowanie.
Przekazywanie sygnału za pomocą ścieżek Wnt może być
różne i zależy ono od rodzaju liganda Wnt oraz warunków panujących w komórce. Wyróżniamy dwie ścieżki
sygnałowe: kanoniczną (zależną od β-kateniny) oraz niekanoniczną (zależny m.in. od stężenia jonów wapnia). Na
rycinie 2 przedstawiona została kanoniczna ścieżka sygnałowa Wnt, która ma znaczący wpływ na proces nowotworzenia i proliferację chorobowych komórek.
Przyczyny aktywacji ścieżki Wnt w procesie nowotworzenia są wynikiem mutacji poszczególnych białek tego
szlaku lub wyciszania ekspresji negatywnych regulatorów
Wnt/β-kateniny tj DKK lub WIF1. Najbardziej narażone na mutacje są: białko supresyjne APC, Axin lub sama
β-katenina. Wszystkie mechanizmy powodują ten sam
7. Szlaki sygnałowe zaangażowane w samoodnowę oraz
proliferację komórkową
Za progresję nowotworu i samoodnowę prawdopodobnie odpowiedzialne są nowotworowe komórki macierzyste.
W procesy te zaangażowane są te same szlaki sygnałowe,
które występują w prawidłowych komórkach macierzystych. Szybkie tempo proliferacji komórek nowotworowych
i ich zdolność do samoodnowy to cechy powodujące największą destrukcję organizmu. Zahamowanie tych procesów jest głównym celem terapii antynowotworowej, dlatego temat ten zasługuje na szczególną uwagę i wymaga
głębszego wyjaśnienia [39,40].
Znaczenie CSC w progresji nowotworów
Wiele badań wskazuje, że za kontrolę procesów samoodnowy i proliferacji komórek odpowiedzialne są określone
czynniki oraz wewnątrzkomórkowe szlaki metaboliczne.
48
Rycina 2. Szlak sygnałowy Wnt. Sygnał na drodze tego szlaku przekazywany
jest w wyniku związania specyficznych białek Wnt z receptorami znajdującymi
się na powierzchni komórek. Jednym z nich jest receptor Fzd (ang. frizzled), który
po związaniu z białkiem Wnt powoduje fosforylację białka Dvl(ang. dishevelled).
Zaktywowane Dvl wiążą się z kompleksem APC-Acyna-Konduktyna hamując
działanie dwóch kinaz odpowiedzialnych za fosforylację β-kateniny: 3β syntazy
glikogenu oraz kazeiny 1α. Zablokowanie fosforylacji uniemożliwia degradację
β-kateniny w lizosomach ponieważ nie jest ona rozpoznawana przez składnik
ligazy ubikwitynowej: β-TrCP. Prowadzi to do stabilizacji i kumulacji β-kateniny,
która aktywuje czynniki transkrypcyjne Tcf/Lef indukując ekspresje genów odpowiedzialnych za regulację cyklu komórkowego, proliferację, apoptozę oraz w
konsekwencji progresję nowotworową [42-44].
www.postepybiochemii.pl
Szlak Notch
Sygnalizacja Notch ma kluczowe znaczenie dla rozwoju i
utrzymania homeostazy tkanek. Reguluje procesy związane
z nabywaniem określonego fenotypu podczas ich różnicowania oraz kontroluje przeżywalność i interakcje międzykomórkowe [51,52]. Schemat przekazywania sygnału za pomocą tego szlaku został przedstawiony na rycinie 3.
Udowodniono, że ścieżka Notch aktywuje procesy związane z przeżyciem komórek oraz inicjuje ich proliferację, ale
również zatrzymuje cykl komórkowy i decyduje o różnicowaniu. Między innymi nadmierna aktywacja Notch prowadzi do podwyższenia poziomu białek HES, HRT/HET
zaangażowanych w progresję czerniaka i do zahamowania
syntezy białka MAP-2 sprzyjającej proliferacji komórek.
Ponadto, zwiększona aktywacja szlaku Notch sprzyja
powstawaniu przerzutów poprzez polepszenie właściwości adhezyjnych i migracyjnych tych komórek. Przykładem
jest Notch1, który przez inicjację ekspresji m.in. kinazy tyrozynowej przyczyniającej się do tworzenia kompleksu
przylegania komórkowego sprzyja tworzeniu przerzutów
czerniaka.
Rycina 3. Szlak sygnałowy Notch. Ligand znajdujący się na powierzchni błony
jednej komórki przyłączając się do zewnątrzkomórkowego fragmentu białka
Notch sąsiedniej komórki indukuje zmiany w jej transbłonowej części. Sygnał ten
powoduje zmiany konformacyjne w NTM odsłaniające domenę wrażliwą na cięcia
proteolityczne. Uwolniony fragment NIC przez enzymy proteolityczne (γ sekretazę) wędruje do jądra komórkowego, gdzie przyłącza się do białka CBF-1/RBP-Jk
związanego z sekwencją genów docelowych [54].
efekt końcowy, mianowicie kumulację β-kateniny w jądrze
komórkowym, aktywującą czynniki transkrypcyjne Tcl/Lef
i w konsekwencji inicjującą ekspresję genów docelowych.
Niektóre z tych genów kodują białka o kluczowej roli dla
kancerogenezy. Należą do nich między innymi c-myc, cyklina D1, surwiwina [42-45].
Czynnik transkrypcyjny c-myc powoduje przejście komórki z fazy G1 do fazy S indukując wyjście komórek ze
stanu niezróżnicowanego. C-myc jest proonkogenem, który
ma znaczący wpływ na wzrost i proliferacje komórkową jak
również indukcje apoptozy. Wykazano, że podobny efekt
powodują cykliny D1, które poprzez tworzenie kompleksów z kinazami cdk4 i cdk6 oraz fosforylację białka pRb
również pobudzają proliferację komórkową i mają wpływ
na podział komórkowy [46]. Bardzo często w komórkach
nowotworowych i macierzystych można zaobserwować
zwiększoną ilość innego białka surwiwiny, która nie występuje w komórkach już zróżnicowanych [47]. Surwiwiny
natomiast są inhibitorami apoptozy, a tym samym blokują
działanie chemioterapeutyczne [48,49].
Badania przeprowadzone na myszach udowodniły, że
zaburzenia Wnt1 prowadzą do nowotworów piersi oraz
nadmierna ekspresja tego genu czyni komórki odporne na
działanie leków. Natomiast nadekspresja Wnt5 powoduje
uzłośliwienie nowotworów, zwiększając ruchliwość i proliferację zmienionych komórek [50].
Postępy Biochemii 59 (1) 2013
Zaburzenia poziomu receptora Notch, zostały udokumentowane w różnych typach nowotworów. Dużą zawartość białka Notch1 i Notch2 zaobserwowano w nowotworze
szyjki macicy, jelita grubego, trzustki, skóry czy mózgu. Natomiast wzmożona synteza Notch3 i Notch4 występuje w
nowotworze trzustki i w czerniaku. [53-56].
Przełomowym krokiem w terapii przeciwnowotworowej wydaje się być ostatnio otrzymane, wysoce specyficzne przeciwciało dla receptorów Notch1 i Notch2. Badania
wykonane na myszach wykazały, że podanie tego przeciwciała hamuje wzrost komórek nowotworowych w różnych
typach nowotworów. Dodatkowo zaobserwowano zmniejszenie angiogenezy i redukcję masy guza. Otrzymane wyniki dowodzą, że ścieżka sygnałowa Notch pełni ważną
funkcję w inicjacji i progresji choroby nowotworowej [57].
Szlak Shh
Ścieżka sygnałowa Shh odgrywa istotną rolę w
embriogenezie i regulacji komórek macierzystych, a w
sytuacji patologicznej w indukcji procesu nowotworowego.
Nadekspresja białka Shh na błonie komórek nowotworowych pobudza je autokrynnie do stałej proliferacji, powodując progresję nowotworu.
Zapoczątkowanie szlaku sonic hedgehog następuje poprzez połączenie aktywnego białka Shh z receptorem Ptch
i aktywację SMO, co powoduje rozszczepienie białek Gli
aktywujących geny docelowe (Ryc. 4). W prawidłowych
komórkach macierzystych aktywacja białka SMO zwiększa transkrypcję Ptch1 i w wyniku sprzężenia zwrotnego
dochodzi do zahamowania procesu proliferacji. Jeśli dojdzie do mutacji któregoś ze składowych szlaku lub białko
Gli przedostanie się w całości do jądra, spowoduje to ciągłą
proliferację komórkową i może inicjować tworzenie nowotworów.
49
stopniem zróżnicowania komórki, natomiast w dojrzałych
komórkach somatycznych w ogóle nie występuje [65,66].
Ostatnio wykazano, że białko Oct-3/4 występuje w trzech
izoformach Oct-3/4A, Oct-3/4B i najsłabiej poznany Oct-3/4B1 oraz posiada kilka wariantów transkrypcyjnych i
pseudogenów. Wiadomo, że tylko Oct-3/4A jest odpowiedzialny za właściwości pluripotencjalne komórek, natomiast
funkcja pozostałych izoform nie jest w pełni poznana [67].
Badania kliniczne wykazały obecność Oct-3/4 w różnych
rodzajach nowotworów takich jak nowotwory piersi, jelita,
pęcherza [68]. Ponadto wykazano, że u pacjentów z nowotworami charakteryzującymi się dużą zawartością tego białka, występuje szybsza progresja, częstsze przerzuty oraz
większa śmiertelność [69].
Rycina 4. Szlak sygnałowy Shh. Sygnałem dla komórki jest przyłączenie cząsteczki cholesterolu do karboksylowego końca receptora Shh, a następnie połączenie
tego kompleksu z receptorem Ptch, co wywołuje aktywację białka SMO (ang.
smothened). Następnie SMO powoduje rozszczepienie białek Gli i przedostanie
się ich fragmentów do jądra komórkowego indukując geny odpowiedzialne za
proliferację[58].
Wykazano, że szlak Shh wpływa również na cykl komórkowy, co ma kluczowe znaczenie dla kancerogenezy. Ostatnie badania wykazały, że uszkodzenie białka Ptch1 szlaku
Shh powoduje zaburzenia cyklu wynikające m.in. ze wzmożonej syntezy białek regulatorowych takich jak cykliny B i
D. Przewiduje się, że proces ten przyczynia się do zwiększonej proliferacji komórek nowotworowych oraz tworzenia
przerzutów. Mutacje w szlaku Shh występują ze wzmożoną
częstotliwością w nowotworze podstawnokomórkowym
skóry (BCC), kolczystokomórkowym (SCC) jak również w
glejaku [58-62].
Czynniki transkrypcyjne
Wiele obserwacji wskazuje, że za proliferację komórek
nowotworowych odpowiadają również niektóre czynniki
transkrypcyjne, które zmieniają ekspresję genów docelowych. Komórka macierzysta poprzez sieć oddziaływań
białek oraz specyficznych czynników transkrypcyjnych tj.
Oct-3/4, Nanog, STAT3, Sox2, Bmi1, Rex1 może pozostać w
stanie pluripotencjalnym oraz jest zdolna do proliferacji, co
zostało udowodnione w badaniach in vitro. Podejrzewa się,
że te same mechanizmy działają w nowotworowych komórkach macierzystych [63,64].
Udowodniono, że czynnik transkrypcyjny Oct-3/4 (POU5F1) jest niezbędny w utrzymaniu niezróżnicowanego
stanu komórek macierzystych. Białko to należy do rodzinny czynników transkrypcyjnych POU (ang. pit-oct-unc) i in
vivo występuje w komórkach węzła zarodkowego blastocysty. Wiadomo, że ekspresja genu Oct-3/4 zanika wraz ze
50
Za utrzymywanie komórek w stanie pluripotencji odpowiada również białko Nanog, występujące między innymi
w embrionalnych komórkach macierzystych. Brak aktywności tego białka umożliwia różnicowanie się komórek, co
potwierdza jego znaczącą rolę w ich samoodnawialności
[65,70]. Wykazano, że transfekcja prawidłowych komórek
genem Nanog może powodować ich transformacje w CSC.
Ponadto najnowsze badania pokazują, że obniżenie zawartości tego czynnika powoduje zmniejszenie tempa proliferacji linii komórkowych wywodzących się z nowotworu
piersi, jelita grubego, prostaty [71]. Sugeruje się, że Nanog
może służyć jako biomarker nowotworowych komórek macierzystych i być pomocny w identyfikacji tych komórek
w masie guza [72]. Dodatkowym aspektem, który podnosi
znaczenie Nanog w nowotworzeniu jest zdolność do tworzenia kompleksów z białkiem STAT-3 i aktywacji procesu
syntezy eksportera MDR1, należącego do rodziny białek
ABC, który odpowiedzialny jest za utrzymywanie leków
przeciwnowotworowych poza komórką [63]. W hodowli in
vitro obecność obu tych białek Oct-3/4 i Nanog w komórce
macierzystej jest wystarczająca do utrzymywania jej w stanie niezróżnicowanym [73].
PODSUMOWANIE
Badania nad komórkami macierzystymi mają fundamentalne znaczenie w rozwoju leczenia chorób nowotworowych. Szczególnie groźne dla organizmu są nowotwory złośliwe z tendencją do tworzenia przerzutów do
innych tkanek oraz zdolne do odnawiania się po zastosowanym leczeniu. Z tego powodu, głównym celem terapii
onkologicznej powinny być nowotworowe komórki macierzyste, dla których niewystarczająco skuteczne wydają się
być terapie konwencjonalne takie jak radioterapia czy chemioterapia i po zakończonym leczeniu komórki te mogą inicjować powrót choroby. Istotnym aspektem jest wyjaśnienie
roli czynników regulujących szlaki proliferacji i różnicowania komórkowego, którego uszkodzenia mogą być przyczyną inicjacji i progresji nowotworów, ale również tworzenia
przerzutów. Zablokowanie proliferacji tych komórek spowoduje zmniejszenie masy guza i zatrzymanie rozwoju
choroby nowotworowej. W wyniku badań okazało się, że
zablokowanie szlaku Notch spowodowało zredukowanie
do 1/5 komórek CSC, co zatrzymało proces formowania
guza [74]. Udowodniono również, że zastosowanie cyklopaminy, która wiąże białko SMO szlaku Shh powoduje
uwrażliwienie nowotworowych komórek macierzystych na
www.postepybiochemii.pl
radioterapie [73]. Przypuszcza się również, że nieprawidłowa sygnalizacja Wnt powoduje transformacje normalnych
komórek macierzystych w nowotworowe i inicjuje powstawanie nowotworu [64,75].
Wiele poruszanych tu aspektów dotyczących nowotworowych komórek macierzystych to jeszcze hipotezy, lecz są
one obecnie przedmiotem licznych badań, które pozwolą w
niedalekiej przyszłości na ich pełniejsze wyjaśnienie.
PIŚMIENNICTWO
1. Bach SP, Renehan AG, Potten CS (2000) Stem cells: the intestinal stem
cell as a paradigm. Carcinogenesis 3: 469-476
2. Gil J, Stembalska A, Pesz KA, Sąsiadek MM (2008) Cancer stem cells:
the theory and perspectives in cancer therapy. J App Genet 49: 193-199
22.Kucia M, Ratajczak MZ (2006) Stem cells as a two edgeg sword-from
regeneration to tumor formation. J Physiol Pharmacol 7: 5-16
23.Staniszewska M, Słuczanowska-Głębowska S (2008) Komórki naskórka i ich znaczenie w procesach odnowy. Dermatol Klin 10: 100-104
24.Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL (2001) Stem cells, cancer,
and cancer stem cells. Nature 414: 105-111
25.Mackenzie IC (2008) Cancer stem cells. Ann Onkol 5: 40-43
26.Korkaya H, Liu S, Wicha MS (2011) Breast cancer stem cells, cytokine
networks, and the tumor microenvironment. J of Clin Invest 121: 38043809
27.Levina V, Marrangoni AM, DeMarco R, Gorelik E, Lokshin AE (2008)
Drug-Selected Human Lung Cancer Stem Cells: Cytokine Network,
Tumorigenic and Metastatic Properties. PLoS One 8: 1-16
28.Sacewicz I, Wiktorska M, Wysocki T, Niewiarowska J (2009) Mechanizmy angiogenezy nowotworowej. Postępy Hig Med Dosw 63: 159168
3. Jiang J, Lv Z, Gu Y, Li J, Xu L, Xu W, Lu J, Xu J (2010) Adult rat mesenchymal stem cells differentiate into neuronal-like phenotype and
express a variety of neuro-regulatory molecules in vitro. Neurosci Res
66: 46-52
29.Discher DE, Mooney DJ, Zandstra PW (2009) Growth Factors, Matrices, and Forces Combine and Control Stem Cells. Science 5935: 16731677
4. Si YL, ZhaoYL, Hao HJ, Fu XB, Han WD (2011) MSCs: Biological characteristics, clinical applications and their outstanding concerns. Ageing Res Rev 10: 93-103
30.Haghighipour N, Heidarian S, Shokrgozar MA, Amirizadeh N (2012)
Differential effects of cyclic uniaxial stretch on human mesenchymal
stem cell into skeletal muscle cell. Cell Biol Int 36: 669-675
5. Kucia M, Reca R, Cambell FR (2006) A population of very smallembryonic-like (VESEL) CXCR4(+) SSEA-1(+) Oct4(+) stem cells identified in
adult bone marrow. Leucemia 20: 857-869
31.Dean M, Fojo T, Bates S (2005) Tumor stem cells and drug resistance.
Nat Rev Cancer 5: 275-284
6. Jaenisch R, Young R (2008) Stem cells, the molecular circuitry of pluripotency and nuclear reprogramming. Cell 13: 567-582
7. Dai LJ, Moniri MR, Zeng ZR, Zhou JX, Rayat J, Warnock GL (2011)
Potential implications of mesenchymal stem cells in cancer therapy.
Cancer Lett 305: 8-20
8. Sun XY, Nong J, Qin K, Warnock GL, Dai LJ (2011) Mesenchymal stem
cell-mediated cancer therapy: A dual-targeted strategy of personalized
medicine. World J Stem Cells 3: 96-103
9. Sharpe ME, Morton D, Rossi A (2012) Nonclinical safety strategies for
stem cell therapies. Toxicol Appl Pharmacol 262: 223-231
10.Wong RS (2011) Mesenchymal Stem Cells: Angles or Demons? J Biomed Biotechnol doi:10.1155/2011/459510
11.Amariglio N, Hirshberg A, Scheithauer BW, Cohen Y, Loewenthal R,
Trakhtenbrot L, Paz N, Koren-Michowitz M, Waldman D, Leider-Trejo L, Toren A, Constantini S, Rechavi G (2009) Donor-derived brain
tumor following neural stem cell transplantation in an ataxia telangiectasia patient. PLoS Med 6: 221-231
12.Virchow R (1855) Editorial Archive fuer pathologische Anatomie und
Physiologie fuer klinishe Medizin. 8: 23-54
32.Statkiewicz M, Małecki M (2009) Macierzyste komórki nowotworowe,
a oporność nowotworów na terapie. Nowotrory 6: 456-463
33.Jamroziak K, Kowalczyk M, Robak T (2002) Białko oporności raka
piersi ABCG2(BCRP/MXR/ABCP) — nowy transporter z nadrodziny
ABC związany z opornością wielolekową. Acta Haem Pol 33: 4
34.Wai LK (2004) Telomeres, Telomerase, and Tumorigenesis. Med Gen
Med 6: 19
35.Hiyama E, Hiyama K (2007) Telomere and telomerase in stem cells. Br
J Cancer 96: 1020-1024
36.Kucia M, Reca R, Miekus K, Wanzeck J, Wojakowski W, JanowskaWieczorek A, Ratajczak J, Ratajczak MZ (2005) Trafficking of normal
stem cells and metastasis of cancer cells involve similar mechanisms:
pivotal role of the SDF-1-CXCR4 axis. Stem Cells 23: 879-894
37.Muller A, Homey B, Soto H, Ge N, Catron D, Buchanan ME, McClanahan T, Murphy E, Yuan W, Wagner SN, Barrera JL, Mohar A, Verastequi E, Zlotnik A (2001) Involvement of chemokine receptors in breast
cancer metastasis. Nature 410: 50-56
38.Janik P (2008) Stemowe komórki nowotworowe. Nowotwory 3: 221224
13.Hamburger AW, Salmon SE (1977) Primary bioassay of human tumor
stem cells. Science 197: 461-463
39.Pikuła M, Trzonkowski P (2009) Biologia komórek macierzystych
naskórka oraz ich znaczenie w medycynie. Postępy Hig Med Dosw
65: 449-456
14.Southam C, Brunschwig A (1961) Quantitative studies of autotransplantation of human cancer. Cancer 14: 461-463
40.Reya T (2003) Regulation of Hematopoietic Stem Cell Self-Renewal.
Recent Prog Horm Res 58: 283-295
15.Bonnet D, Dick JE (1997) Human acute myeloid leukemiais organized
as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nature Med 3: 730-737
41.Behbod F, Rosen JM (2004) Will cancer stem cells provide new therapeutic targets? Carcinogenesis 4: 703-711
16.Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez, A, Morrison SJ, Clarke MF
(2003) Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells.
Proc Natl Acad Sci USA 100: 3983-3988
17.Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, Squire JA (2004) Identification of human brain tumour initiating cells. Nature 432: 396-401
18.Huntly BJ, Gilliland DG (2005) Leukaemia stem cells and the evolution
of cancer-stem-cell research. Nat Rev Cancer 5: 311-321
19.Xiong-Zhi Wu (2007) Origin of Cancer Stem Cells: The role of Self-Renewal and Differentiation. Ann Surg Oncol 15: 407-414
20.Shipitsin M, Polyak K (2008) The cancer stem cell hypothesis: in search
of definitions, markers, and relevance. Lab Invest 88: 459-463
21.Santostefano KE, Hamazaki T, Pardo CE, Kladde MP, Terada N (2012)
Fibroblast Growth Factor Receptor 2 homodimerization rapidly reduces transcription of the pluripotency gene Nanog without dissociation
of activating transcription factors. J Biol Chem 36: 30507-30517
Postępy Biochemii 59 (1) 2013
42.Behrens J, Lusting B (2004) The Wnt connection to tumorigenesis. Int
J Dev Biol 48: 477-487
43.Janssens N, Janicot M, Perera T (2006) The Wnt-dependent signaling
pathways as target in oncology drug discovery. Invest New Drugs 24:
263-280
44.Staal FJ, Noort MM, Strous GJ, Clevers HC (2002) Wnt signals are
transmitted through N-terminally dephosphorylated beta-catenin.
EMBO Rep 3: 63-68
45.Gehrke I, Gandhirajan RK, Kreuzer KA (2009) Targeting the WNT/bcatenin/TCF/LEF1 axis in solid and haematological cancers: Multiplicity of therapeutic options. Eur J Cancer 45: 2759-2767
46.Frye M, Gardner C, Li ER, Arnold I, Watt FM (2003) Evidence that Myc
activation depletes the epidermal stem cell compartment by modulating adhesive interactions with the local microenvironment. Development 130: 2793-2808
51
47.Dworakowska D (2005) Rola białka p53, pRb, p21WAF1/CIP1, PCNA,
MDM2 oraz cykliny D1 w regulacji cyklu komórkowego oraz apoptozy. Onkol Pol 4: 223-228
48.Marconi A, Dallaglio K, Lotti R, Vaschieri C (2007) Survivin identifi es
keratinocyte stem cells and is downregulated by anti-b1 integrin during anoikis. Stem Cells 25: 149-155
49.Ambrosini G, Adida C, Altieri DC (1997) A novel anti-apoptosis gene,
survivin, expressed in cancer and lymphoma. Nat Med 3: 917-921
50.Weeraratna AT, Jiang Y, Hostetter G, Rosenblatt K, Duray P, Bittner
M, Trent JM (2002) Wnt5a signaling directly affects cell motility and
invasion of metastatic melanoma. Cancer Cell 1: 279-288
51.Tataria MD, Perryman SV (2006) Stem cells: Tissue regeneration and
cancer. Semin Pediatr Surg 15: 284-292
52.Tsai RY (2004) A molecular view of stem cell and cancer cell self-renewal. Int J Biochem Cell Biol 36: 684-694
53.Balint K, Xiao M, Pinnix CC, Soma A, Veres I (2005) Activation of
Notch1 signaling is required for β-catenin-madiated human primary
melanoma progression. J Clin Invest 115: 3166-3176
54.Nickoloff BJ, Osborne BA, Miele L (2003) Notch signaling as a therapeutic target in cancer: a new approach to the development of cell fate
modifying agents. Oncogene 22: 6598-6608
55.Lai EC (2004) Notch signaling: control of cell communication and cell
fate. Development 131: 965-973
56.Liu ZJ, Xiao M, Balint K, Smalley KS (2006) Notch1 signaling promotes
primary melanoma progression by activating mitogen-activated protein kinase/phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathways and up-regulating N-cadherin expression. Cancer Res 66: 4182-4190
57.Wu Y, Cain-Hom C, Choy L, Hagenbeek TJ, Leon GP (2010) Therapeutic antibody targeting of individual Notch receptors. Nature 464:
1052-1057
58.Daya-Grosjean L, Couve-Privat S (2005) Sonic hedgehog signaling in
basal cell carcinomas. Cancer Lett 225:181-192
59.Jia-xi Z, Li-Wei J, Wei-min L, Cheng-lin M (2006) Role of sonic hedgehog In maintaining a pool of proliferating stem cells In the human fetal
epidermie. Hum Reprod 21: 1698-1704
60.Lesiak A, Sysa-Jędrzejowska A, Narbutt J (2010) Rola ścieżki przekazywania sygnału sonic hedgehog w procesie skórnej kancerogenezy.
Pol Merk Lec 29: 141-143
61.Frank-Kamentsky M, Zhang XM, Bottega S (2002) Small-molecule
modulators of Hedgehoge signaling: identification and characterization of Smoothened agonists and antagonists. J Biol 1: 10-17
62.Clement V, Sanchez P, Tribolet N, Radovanovic I (2007) HEDGEHOGGLI1 Signaling regulates human glioma growth, cancer stem cell selfrenewal, and tumorigenicity. Curr Biol 17: 165-172
63.Bourguignon LY, Peyrollier K, Xia W (2008) Hyaluronan-CD44 interaction activates stem cell marker Nanog, Stat-3-mediated MDR1 gene
expression, and ankyrin-regulated multidrug efflux in breast andovarian tumor cells. J Biol Chem 283: 17635-17651
64.Wang J, Guo LP, Chen LZ (2007) Identification of cancer stem cell-like
side population cells in human nasopharyngeal carcinoma cell line.
Cancer Res 67: 3716-3724
65.Loh YH, Wu Q, Chew JL, Vega VB, Zhang W, Chen X, Bourque G,
George J, Leong B, Liu J, Wong KY, Sung KW, Lee CW, Zhao XD, Chiu
KP, Lipovich L, Kuznetsov VA, Robson P, Stanton LW, Wei CL, Ruan
Y, Lim B, Ng HH (2006) The Oct-4 and Nanog transcription network
regulates pluripotency in mouse embryonic stem cells. Nat Genet 38:
431-440
66.Jungwoon Lee, Yeorim Go, Inyoung Kang, Yong-Man Han, Jungho
Kim (2010) Oct-4 controls cell-cycle progression of embryonic stem
cells. Biochem J 426: 171-181
67.Atlasi Y, Mowla SJ, Zieaee SA, Gokhale PJ, Andrews PW (2008) Oct4
Spliced variants are differentially expressed in human pluripotent and
nonpluripotent cells. Stem Cells 26: 3068-3074
68.Chang CC, Shieh GS, Wu P, Lin CC, Shiau AL, Wu CL (2008) Oct3/4
expression reflects tumor progression and regulates motility of bladder cancer cells. Cancer Res 68: 6281-6291
69.Kim RJ, Nam JS (2011) OCT4 Expression enhances features of cancer
stem cells in a mouse model of breast cancer. Lab Anim Res 27: 147-152
70.Rodda DJ, Chew JL, Lim LH, Loh YH (2005) Transcriptional regulation
of Nanog by Oct4 and Sox2. J Biochem 280: 24731-2473
71.Jeter CR, Liu B, Liu X, Chen X, Liu C, Calhoun-Davis T, Repass J, Zaehres H, Shen JJ, Tang DG (2011) Nanog promotes cancer stem cell
characteristics and prostate cancer resistance to androgen deprivation.
Oncogene 30: 3833-3845
72.Shan J, Shen J, Liu L, Xia F, Xu C, Duan G, Xu Y, Ma Q, Yang Z, Zhang
Q (2012) Nanog regulates self-renewal of cancer stem cells through the
insulin-like growth factor pathway in human hepatocellular carcinoma. Hepatology 56: 1004-1014
73.Pan G, Thomson JA (2007) Nanog and transcriptional networks in embryonic stem cell pluripotency. Cell Res 17: 42-49
74.Fan X, Matsui W, Khaki L (2006) Notch pathway inhibition depletes
stemlike cells and blocks engraftment in embryonal brain tumors.
Cancer Res 66: 7445-7452
75.Hombach-Klonisch S, Paranjothy T, Wiechec E (2008) Cancer stem
cellsas targets for cancer therapy: selected cancers as examples. Arch
Immunol Ther Exp 56: 165-180
The importance of stem cells in the initiation and development of cancer
Paulina Pergoł 1,*, Agata Nowak-Stępniowska1, Katarzyna Drela2 Alfreda Padzik-Graczyk1
Biochemistry Laboratory, Institute of Optoelectronics, Military University of Technology, 2 Kaliskiego St., 00-908 Warsaw, Poland
NeuroRepair Department, Mossakowski Medical Research Centre, Polish Academy of Sciences, 5 Pawińskiego St., 02-106 Warsaw, Poland
1
2
*
e-mail: [email protected]
Key words: stem cells, cancer stem cells, cancer
ABSTRACT
Initiation of cancer may be the result of mutations occurring in stem cells, which causes blocking the differentiation of these cells. Many
common properties of the stem cells and some tumor cells suggests that cancer stem cells may be responsible for the initiation and progression of cancer. The special properties of CSC is the ability to self-renewal and cell proliferation, which are the major cause of cancer recurrence and metastasis. Signaling pathways (Wnt, Notch, Shh) and pluripotency- connected transcription factors (Oct-4, Nanog) are primarily
responsible for cell proliferation. Understanding the causes of initiation and progression of cancer is crucial for improving treatment of these
life-threatening diseases.
52
www.postepybiochemii.pl