czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Streszczenia / Abstracts
Badania wstępne przed diagnozowaniem niedoboru hormonu wzrostu
(kryteria wykluczenia)
Diagnostic evaluation before growth hormone deficiency recognition
(exclusion criteria)
Elżbieta Petriczko, Anita Horodnicka-Józwa, Mieczysław Walczak
Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego,
Pomorska Akademia Medyczna w Szczecinie
Adres do korespondencji:
Elżbieta Petriczko, Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku
Rozwojowego Pomorskiej Akademii Medycznej, ul. Unii Lubelskiej 1, 71-252 Szczecin, [email protected]
Słowa kluczowe: niskorosłość u dzieci, niedobór endogennego hormonu wzrostu
Key words: short stature, endogenous growth hormone deficiencye
Streszczenie/Abstracts
W pracy autorzy przedstawiają przyczyny niskorosłości u dzieci ze szczególnym uwzględnieniem przyczyn innych niż hormonalne, w tym zespołów uwarunkowanych genetycznie oraz chorób przewlekłych.
Większość spośród nich powinna być wykluczona przed kwalifikacją dziecka do diagnozowania niedoboru
hormonu wzrostu. Zwrócono również uwagę na elementy badania podmiotowego i przedmiotowego oraz
badania dodatkowe, które pomagają ukierunkować diagnostykę niedoboru wysokości ciała.
In this study causes of short stature with the special interest non hormonal reasons, genetic disorders and
chronic diseases are presented. Most of this disorders should be excluded before growth hormone promoting treatment consideration. Points of interest in the medical history, physical examination end additional
tests of child with short stature are presented.
„Wysokość ciała niższa niż wysokość średnia nie zawsze jest chorobą. Różnice we wzroście
są normalną cechą ludzi i zdrowe niskie dziecko nie powinno być obarczane nieprawidłową
diagnozą” [1]. Niskorosłość u dzieci uległa jednak w ciągu ostatnich lat znacznej „medykalizacji”. Według wielu autorów zdrowe niskie dziecko stało się potencjalnym pacjentem, który może
korzystać z leczenia promującego wzrastanie [2, 3]. Opublikowano wiele raportów medycznych,
które szacują, że około 40% dzieci leczonych rekombinowanym hormonem wzrostu w istocie nie
spełnia kryteriów somatotropinowej niedoczynności przysadki [4].
Większość dzieci niskorosłych nie jest dotknięta zaburzeniami hormonalnymi czy zespołami
uwarunkowanymi genetycznie. Według analiz publikowanych w piśmie „Lancet” w roku 2004
przez Dattani i Preece jeśli za niskorosłe uznamy wszystkie dzieci, których wysokość ciała mieści
się poniżej -2SD, to tylko u około 14% spośród nich niskorosłość ma podłoże patologiczne. Jeśli
próg ten przesuniemy na -3SD, wówczas niskorosłość jest spowodowana przyczyną patologiczną
w około 58% przypadków [5]. Sultan i wsp. w roku 2008 dokonali retrospektywnej oceny przyczyn niskorosłości u 214 pacjentów kierowanych w celu diagnostyki przyczyn niskiego wzrostu.
Spośród tej grupy największy odsetek stanowiły dzieci, u których rozpoznano konstytucjonalnie
wolne tempo wzrostu i rozwoju (KOWR) lub rodzinnie niski wzrost (37,4%). U 46,7% chorych ni13
Endokrynol. Ped., vol. 9/2009, Suplement nr 1
ski wzrost był spowodowany przyczynami innymi niż hormonalne, a tylko u 15,9% potwierdzono
istnienie zaburzeń hormonalnych. Niedobór endogennego hormonu wzrostu stwierdzono jedynie
u 6,1% chorych, co stanowiło około 38 % wszystkich hormonalnych przyczyn niskiego wzrostu
w tej grupie dzieci [6].
Jedno z największych badań populacyjnych dotyczących oceny przyczyn niskorosłości u dzieci opublikowano na podstawie analizy przeprowadzonej w stanie Utah (USA). Lindsay i wsp. ocenili wysokość ciała i tempo wzrastania u niemal 115 tys. amerykańskich dzieci. Wśród 555 dzieci,
które zakwalifikowali oni jako niskorosłe (wysokość ciała poniżej 3 centyla i tempo wzrastania
poniżej 5 cm rocznie), tylko u 5% rozpoznano zaburzenia hormonalne. Nadmienić jednak należy,
że w tej ogromnej grupie znalazły się również dzieci z nierozpoznanym i nieleczonym niedoborem GH i zespołem Turnera (48% spośród wszystkich dzieci z zespołem Turnera i niedoborem
GH w tej grupie). Mimo zatem, iż rodzice często podejrzewają, że niskorosłość ich dziecka ma
podłoże endokrynne, to przyczyny te według badania w Utah w 95% nie są pochodzenia hormonalnego [7].
Zanim więc rozpoczniemy diagnostykę hormonalnych przyczyn niskorosłości, w szczególności zaś zaburzeń wydzielania i funkcji hormonu wzrostu, powinniśmy przeprowadzić szczegółową ocenę wykluczającą inne, zwykle częstsze przyczyny niedoboru wysokości ciała. Z drugiej zaś
strony w szeregu schorzeń przewlekłych i niektórych zespołach genetycznie uwarunkowanych,
mimo iż niskorosłość nie jest wywołana nieprawidłowym wydzielaniem GH podejmowane są próby zastosowania terapii rekombinowanym GH, w celu poprawy prognozy wzrostu ostatecznego.
Zatem nie stanowią już one bezwzględnego przeciwwskazania do terapii hormonem wzrostu.
Najczęstsze przyczyny niskiego wzrostu u dzieci przedstawiono w tabeli I.
Tabela I. Przyczyny niskorosłości
Table I. Reasons of short stature
1. Warianty fizjologii
• konstytucjonalnie wolne tempo wzrostu i rozwoju
• rodzinnie niski wzrost
2. Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania
• z cechami dysmorfii
• bez cech dysmorfii
3. Choroby przewlekłe
• choroby układu sercowo-naczyniowego, np. wrodzone sinicze wady
serca
• choroby nerek , np. przewlekła niewydolność nerek, tubulopatie
nerkowe
• choroby układu oddechowego, np.: astma oskrzelowa o ciężkim przebiegu, mukowiscydoza
• choroby przewodu pokarmowego, np. choroba trzewna, choroba
Leśniowskiego- Crohna
• choroby OUN, np. guzy mózgu
• stany deprywacji emocjonalnej, choroba sieroca, zaburzenia odżywiania o typie jadłowstrętu psychicznego
4. Schorzenia hormonalne
• niedoczynność tarczycy
a) pierwszorzędowa: wrodzona niedoczynność tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, z. Pendreda,
b) rugorzędowa: niedobór TSH,
c) trzeciorzędowa: niedobór TRH,
d) inne: nowotwory i ich leczenie; jatrogenna, np. po leczeniu radiomodem.
• zespół Cushinga
• niedostatecznie substytuowany wrodzony przerost nadnerczy
• przewlekła terapia glikokortykosterydami
• niedoczynność kory nadnerczy:
a) mutacja genu DAX1,
b) Choroba Addisona ,
14
Streszczenia / Abstracts
• źle kontrolowana cukrzyca typu 1
• przewlekła hypernatremia:
a) źle kontrolowana moczówka prosta
• niedobór GH :
a) całkowity lub częściowy niedobór GH,
b) zaburzenia neurosekrecji GH,
c) wielohormonalna niedoczynność przysadki,
d) niedobór GHRH.
5. Zaburzenia chromosomalne i zespoły genetyczne
• zespół Downa
• zespół Turnera
• zespół Noonan
• zespół Silver-Russell
• dysplazje szkieletowe: achondroplazja, hipochondroplazja
• Zespół Seckela
• Zespół Prader-Willi
• Leri-Weill dyschodrosteoza
• Zespół Larona- mutacje genu receptora GH
• Inne rzadsze, np: progeria, mukopolisacharydozy, leprechaunizm
(mutacje genu receptora insulinowego)
• Mutacje genu SHOX
• Mutacje genu IGF-1
• Mutacje genu IGF1R
• Mutacje genu PROP1
• Mutacje genu GHRH
• Mutacje genu GH
Niektóre zostaną omówione szerzej. Należy do nich niski wzrost spowodowany przyczynami
niezależnymi od układu dokrewnego:
1. Konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania (KOWR) nie jest chorobą, a wariantem prawidłowego wzrastania. Stanowi on przejściową formę niedoboru wzrostu i dotyczy
0,6–2% populacji dziecięcej, głównie chłopców. Według cytowanych już badań Sultana i wsp.
KOWR jest najczęstszą przyczyną niskorosłości stwierdzanej u chłopców (22,1%) [6]. Cechują
się oni dłuższym okresem wzrastania, niższym tempem wzrostu podczas skoku pokwitaniowego,
opóźnieniem pojawiania się cech płciowych, korelującym z opóźnieniem dojrzałości kostnej. Ten
typ wzrastania i dojrzewania jest na ogół uwarunkowany rodzinnie.
2. Rodzinnie niski wzrost to najczęstsza przyczyna niskorosłości wśród dziewczynek. Wśród
chłopców to rozpoznanie jest przyczyną niskorosłości w 27% przypadków. Zarówno jednak z
powodu niskorosłości powodowanej KOWR, jak i rodzinnie niskim wzrostem w poradniach specjalistycznych częściej konsultowani są chłopcy niż dziewczynki [6].
3. Wcześniactwo i wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrastania – około 30% dzieci z tej grupy
nie wykazuje „doganiania” wzrastania. Konieczna jest stała ocena auksologiczna tych pacjentów,
szczególnie po trzecim roku życia i ewentualna późniejsza decyzja o zastosowaniu rhGH do poprawy wzrostu ostatecznego dzieci. Jest to bardzo heterogenna grupa. Wśród dzieci urodzonych z
IUGR znajdą się pacjenci z zespołem Silver-Russell, w którym znacznej niskorosłości towarzyszą
cechy dysmorfii. Zespół ten jest stosunkowo często występującym zespołem wad rozwojowych,
którym towarzyszą upośledzenie wzrastania wewnątrzmacicznego i pourodzeniowego oraz cechy dysmorfii i asymetria ciała. Występuje sporadycznie, a jego częstość jest oszacowana na 1:
3000 do 1:100000. Kryteria obligatoryjne do jego rozpoznania to IUGR (urodzeniowa masa i/lub
długość ciała <2 SDS). Do kryteriów dodatkowych (3 spośród 5) należą: względne wielkogłowie,
wystające guzy czołowe, pourodzeniowe zahamowanie wzrastania, asymetria ciała, trudności w
żywieniu. Ostatnio zidentyfikowano zaburzenia metylacji regionu ICR1 (imprinting centre region
1) w obrębie chromosomu 11p15 (gdzie m.in. znajdują się geny regulujące syntezę białka IGFII). Epimutacja 11p15 ICR1, powodująca zaburzenie funkcji IGF-II w okresie płodowym, najprawdopodobniej stanowi istotną i specyficzną przyczynę zespołu Russell- Silver [8]. Nadmienić
15
Endokrynol. Ped., vol. 9/2009, Suplement nr 1
należy, iż w USA oraz w wielu krajach europejskich zespół Silver-Russell stanowi wskazanie do
zastosowania leczenia hormonem wzrostu. Wśród innych przyczyn IUGR wymienia się również
niekorzystny wpływ na dziecko stosowanych przez matkę leków, używek, przebytych przez nią
zakażeń.
4. Zespoły skojarzone z niskim wzrostem:
Zespół Noonan jest genetycznie uwarunkowaną chorobą, dziedziczoną autosomalnie dominująco. Częstość tego zespołu ocenia się na 1:1000 do 1:2500 żywych urodzeń, co stanowi, iż jest on
jedną z najczęstszych chorób genetycznych. Do charakterystycznych cech zespołu należą: niski
wzrost, wady rozwojowe twarzoczaszki i serca, nieprawidłowości hematologiczne, wnętrostwo i
upośledzenie umysłowe. U podłoża zespołu Noonan leżą mutacje w genach PTPN11 (zespół Noonan typu 1, locus 12q24.1), KRAS (zespół Noonan typu 3, locus 12 p12.1) oraz SOS1 (zespół Noonan typu 4, locus 2 p22-p21). Produkty tych genów biorą udział w szlaku sygnałowym RAS/MAPK.
Mutacje identyfikowane w powyższych genach powodują nadmierną aktywność ich białkowych
produktów. Według badaczy japońskich najczęstszym objawem, który sugeruje zespół Noonan, jest
niskorosłość lub obecność wady serca [9]. Z przeprowadzonych przez nich badań wynika, że gdy
podejrzewano NS z powodu niskorosłości, największą grupę stanowili chłopcy. Jeśli powodem sugerowania zespołu Noonan była natomiast obecność wady serca, NS rozpoznawano równie często
u chłopców jak i u dziewcząt. Niepełnosprawność intelektualna w stopniu lekkim występuje rzadko
– w około 30% przypadków. Pomimo że patomechanizm niskorosłości w zespole Noonan wciąż nie
jest do końca poznany, podejmowane są liczne próby kliniczne stosowania terapii rhGH. Limal i
wsp. opisali korzystne efekty leczenia rhGH w grupie 35 pacjentów z zespołem Noonan i niedoborem wysokości ciała. Badanie chorych charakteryzowały prawidłowe wartości GH w testach stymulacyjnych, niskie stężenia IGF-1, które ulegały normalizacji w trakcie leczenia GH, i prawidłowe
stężeniami IGF-BP-3. Autorzy wysunęli hipotezę oporności na GH, związanej z „późnymi” zaburzeniami przekazu sygnału postreceptorowego w zespole Noonan [10]. Najnowsze badania, opublikowane w bieżącym roku przez Bindera potwierdzają, że fosfataza tyrozynowa SHP2, kodowana
przez PTPN11, odpowiada za regulację szlaku sygnałowego hormonu wzrostu. Dzieci z zespołem
Noonan, będące nosicielami mutacji PTN11, prezentują obniżone stężenia IGF-1 i IGFBP-3. Niestety, również w tej publikacji zamieszczono informację, że niewielka podgrupa pacjentów z zespołem
Noonan lub zespołami Noonan- like może być bardziej narażona na rozwój choroby nowotworowej, co miałoby istotne znaczenie przy kwalifikacji dzieci do leczenia rhGH [11].
Zespół Turnera to zespół wad wrodzonych uwarunkowany genetycznie , który jest spowodowany całkowitym lub częściowym brakiem jednego z chromosomów X we wszystkich komórkach organizmu lub w pewnej ich części. Występuje z częstością u jednej na 2500 urodzonych
dziewczynek. Najważniejsze cechy występujące u osób z zespołem Turnera to: niskorosłość, hipogonadyzm hipergonadotropowy, zespół charakterystycznych cech dymorficznych. W krajach
zachodnich zespół Turnera jest najczęstszą, po konstytucyjnie niskim wzroście i rodzinnie niskim
wzroście, przyczyną niskorosłości u dziewczynek [12]. Średni ostateczny wzrost osiągany przez
nieleczone pacjentki z zespołem Turnera wynosi 143 cm. W dzieciństwie obserwuje się wolniejsze tempo wzrastania, nie występuje typowy skok pokwitaniowy. Pacjentki obciążone zespołem
cechują również zaburzone proporcje ciała: krępa budowa ciała, krótka szyja, skrócenie kończyn
dolnych w stosunku do długości tułowia. Badaniem niezbędnym do wykluczenia zespołu Turnera
jest wykonanie kariotypu u każdej niskorosłej dziewczynki. Rozpoznanie zespołu Turnera w wielu krajach, jak również w Polsce stanowi wskazanie do rozpoczęcia terapii rhGH.
Zespół Laurence’a-Moona i zespół Biedla-Bardeta – oba schorzenia są dziedziczone w sposób
autosomalnie recesywny. W zespole Laurence’a-Moona prócz niskorosłości występuje opóźnienie rozwoju intelektualnego, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki oraz opóźnienie dojrzewania
płciowego. W zespole Biedla- Bardeta niskorosłości towarzyszy opóźnienie rozwoju intelektualnego, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, otyłość i nadliczbowość palców. Soliman i wsp. w
roku 1996 opisali pięć pacjentów z zespołem Biedla-Bardeta. U trojga spośród nich stwierdzili
znacznego stopnia niedobór wzrostu, nieprawidłowe wyrzuty GH w testach stymulacyjnych i
zespół pustego siodła w obrazowaniu CUN. U wszystkich badanych występowała znacznego stopnia otyłość i hipogonadyzm hipogonadotropowy [13].
16
Streszczenia / Abstracts
Zespół Downa to aberracja chromosomowa, charakteryzująca się obecnością dodatkowego
chromosomu 21 albo jego części, np. na skutek translokacji chromosomowej. Objawy kliniczne
zależą od ilości dodatkowego materiału genetycznego chromosomu 21. Niedobór wysokości ciała
jest cechą stałą zespołu. Od wielu lat podejmowane są próby kliniczne zmierzające do poprawy wzrastania w tym schorzeniu poprzez zastosowanie terapii GH. Obecnie opublikowano już
analizy dotyczące odległych skutków leczenia z użyciem rhGH. Pallotti i wsp. ocenili parametry
gospodarki węglowodanowej, wybrane parametry hematologiczne oraz czynność tarczycy u pacjentów z zespołem Downa leczonych w przeszłości rhGH po 10 do 15 latach od zakończenia
terapii. Leczenie hormonem wzrostu pozwoliło na poprawę wzrostu ostatecznego u chłopców o
średnio 5,6 cm, a u dziewcząt – 7,35 cm. Autorzy nie stwierdzili negatywnego wpływu przebytego
leczenia na badane parametry [14].
Dysplazje szkieletowe obejmują grupę ponad stu typów chorób dziedziczonych w sposób autosomalny dominujący. Najczęstszą spośród nich jest achondroplazja. Schorzenie to występuje
z częstością 1/20 000–1/40 000 żywo urodzonych noworodków. Do głównych objawów klinicznych achondroplazji należą: niskorosłość (średni wzrost osoby dorosłej wynosi około 120 cm),
skrócenie kończyn, nadmierna lordoza lędźwiowa i wielkogłowie z wydatnym czołem. W okresie
niemowlęcym często stwierdza się hipotonię, a także zwiększone ryzyko wystąpienia bezdechu,
będącego wynikiem ucisku na pień mózgu lub zwężenia dróg oddechowych. Do najczęstszych
powikłań wieku dorosłego należą otyłość oraz objawy z ucisku rdzenia kręgowego lub nerwów
rdzeniowych, wynikające ze zwężenia kanału kręgowego Rozwój intelektualny pacjentów jest
zwykle prawidłowy. W ponad 80% przypadków wywiad rodzinny jest ujemny, a chorobę powoduje mutacja de novo dotycząca chromosomu 4, odziedziczonego od ojca. Opisuje się związek pomiędzy częstszym występowaniem achondroplazji a zaawansowanym wiekiem ojca. Achondroplazja jest wywołana mutacją w genie receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR3, 4p16),
który koduje białko o tej samej nazwie. Osoby chore są heterozygotycznymi nosicielami mutacji.
Homozygotyczność to niskorosłość letalna. Prawdopodobieństwo jej wystąpienia u potomstwa
dwóch osób chorych wynosi 25%. Białko FGFR3 jest receptorem kinazy tyrozynowej, który wiąże
białka czynników wzrostu fibroblastów. W warunkach prawidłowych związanie liganda aktywuje receptor, inicjując kaskady sygnałowe, istotne dla wzrostu i różnicowania komórek. Mutacja odpowiedzialna za wystąpienie achondroplazji skutkuje konstytutywną aktywacją receptora
FGFR3. Szereg innych mutacji w genie FGFR3 powoduje wystąpienie dysplazji szkieletowych,
przy czym im większa konstytutywna aktywacja receptora, tym większe nasilenie objawów choroby. Rozpoznanie kliniczne ustalane jest na podstawie charakterystycznych cech klinicznych
i objawów radiologicznych. Dostępna jest też diagnostyka molekularna. W terapii chorych z
achondroplazją stosuje się chirurgiczną korekcję występujących w przebiegu choroby powikłań,
np. zwężenia kanału kręgowego. Podejmuje się również próby ortopedycznego wydłużania kończyn. Podejmowane są również liczne próby kliniczne stymulacji wzrostu poprzez zastosowanie
rekombinowanego hormonu wzrostu. W przypadku części pacjentów, którzy otrzymywali rhGH,
obserwowano poprawę wzrastania, jednak opisano również powikłanie pod postacią zwichnięcia atlasowo-potylicznego. Leczenie rhGH u pacjentów z achondroplazją zastosowali z dobrym
skutkiem badacze japońscy. Tanaka i wsp. ocenili efekty leczenia rhGH u 42 osób, obserwując
poprawę tempa wzrastania w pierwszym roku leczenia do 6,5 +/- 1,8 cm/rok i 4,6 +/- 1,6 cm/rok
w drugim roku leczenia. Tempo wzrastania przed zastosowaniem GH wynosiło 3,9 +/- 1,0 cm/rok
[15]. Podobne obserwacje dotyczące czterech lat stosowania rhGH u w grupie 35 dzieci z achondroplazją w okresie przedpokwitaniowym opublikowali w roku 2005 autorzy szwedzcy. Według
ich obserwacji tempo wzrastania wzrosło z 4,5/4,6 cm/rok przed rozpoczęciem leczenia o 1,9/3.6
cm/rok w pierwszym roku leczenia i 0,5/1,5 cm/rok w drugim roku leczenia rhGH [16].
5. Choroby przewlekłe:
Choroba trzewna (znana również jako enteropatia glutenowa, sprue trzewna albo nietolerancja glutenu) jest chorobą jelita cienkiego, spowodowaną złożoną odpowiedzią immunologiczną wywołaną glutenem. Gluten jest białkiem znajdującym się w pszenicy oraz innych ziarnach
zbóż, takich jak żyto, owies i jęczmień. Nieprawidłowa reakcja immunologiczna wywoływana
jest nadmierną odpowiedzią immunologiczną na grupę białek zbożowych zwanych prolamina17
Endokrynol. Ped., vol. 9/2009, Suplement nr 1
mi, a dokładniej na pochodzące z nich frakcje: gliadynę (w pszenicy), sekalinę (w jęczmieniu),
hordeinę (w życie). Patogeneza choroby trzewnej jest niejednoznaczna. Choroba może wystąpić
w każdym wieku. Szacuje się, że nietolerancja glutenu występuje u 1% populacji. Najczęściej rozwija się w wczesnym dzieciństwie i po 50 roku życia. Częściej występuje u kobiet niż u mężczyzn
(2:1). Występowanie choroby u krewnego pierwszego stopnia zwiększa ryzyko choroby. O rozwoju celiakii decyduje kilka czynników: genetyczny, metaboliczny, immunologiczny, środowiskowy
i prawdopodobnie infekcyjny. Celiakia występuje zwykle u osób z antygenami zgodności tkankowej HLA-DQ2 i HLA-DQ8. Jednakże u 5–10% osób z potwierdzoną chorobą antygeny te nie
występują, choć wiąże się to z występowaniem nietypowego przebiegu choroby. Choroba trzewna
może mieć kilka postaci. Postać klasyczna (inne nazwy: jawna, pełnoobjawowa, aktywna) występuje u ok. 30% przypadków. Charakterystyczne objawy to: bóle brzucha, wzdęcia, biegunki
tłuszczowe lub wodniste, objawy niedoborowe składników pokarmowych (m.in. anemia), spadek
masy ciała, zmiany w zachowaniu (m.in. depresja) i zaburzenia rozwoju u dzieci (m.in. niskorosłość i opóźnienie dojrzewania płciowego) [17]. W leczeniu stosuje się dietę bezglutenową, która
polega na całkowitej i nieprzerwanej eliminacji z pożywienia pszenicy, żyta, jęczmienia i owsa.
Nawet minimalne ilości glutenu (10 mg w przeliczeniu na gliadynę) w spożywanych pokarmach
mogą wywołać nawrót dolegliwości. Ze względu na częstość występowania w populacji choroba
trzewna powinna być zatem wykluczona w przypadku każdego dziecka niskorosłego. Stosowanie
diety bezglutenowej przez co najmniej 12 miesięcy zazwyczaj skutkuje „doganianiem wzrastania”. Autorzy włoscy w obszernym doniesieniu opublikowanym w bieżącym roku zwracają uwagę, że o ile u młodszych dzieci choroba trzewna manifestuje się głównie pod postacią objawów
zespołu złego wchłaniania, o tyle u dzieci starszych częstsze są manifestacje spoza przewodu
pokarmowego, w tym zaburzenia wzrastania [17]. Ci sami badacze podkreślają, że patogeneza
niskorosłości w przebiegu choroby trzewnej nie jest do końca jasna. Niewątpliwy jest wpływ niedożywienia białkowo-kalorycznego, jednakże widzą oni również możliwość zaburzeń działania
osi GH/IGF-1, a nawet postulują rolę zaburzonego metabolizmu ghreliny. Bardzo cenne jest także
ich końcowe spostrzeżenie, dotyczące dzieci dotkniętych chorobą trzewną, które mimo prawidłowo stosowanej diety i serokonwersji w zakresie markerów immunologicznych schorzenia nie
prezentują przyspieszenia wzrastania. Według badaczy włoskich u części spośród tych pacjentów
należy rozważyć leczenie rhGH. W roku 2006 inna grupa włoskich badaczy określiła częstość
występowania choroby trzewnej i niedoboru endogennego hormonu wzrostu wśród grupy 7066
dzieci kierowanych do ośrodków specjalistycznych z powodu niskorosłości [18]. Spośród tej grupy niedobór endogennego GH zdiagnozowali oni u 650 (9,2%) pacjentów, a chorobę trzewną u
44 (0,63%) chorych. Na uwagę zasługuje jednak fakt, że u 16 (0,23%) dzieci, które po stosowaniu
diety bezglutenowej przez 12 miesięcy nie zademonstrowały „doganiania wzrastania”, opisali oni
współwystępowanie choroby trzewnej i niedoboru endogennego GH. Chorzy ci byli następnie
leczeni hormonem wzrostu z bardzo dobrym efektem, co badacze opisali w kolejnej publikacji w
roku 2007 [19].
Mukowiscydoza – upośledzenie wzrastania w mukowiscydozie ma złożoną patogenezę. Przewlekła choroba płuc zaburza prawidłowe utlenowanie tkanek obwodowych i sprzyja nawracającym zakażeniom o ciężkim przebiegu. Zajęcie przewodu pokarmowego zmniejsza dostępność
składników odżywczych i w następstwie powoduje stan przewlekłego niedożywienia białkowoenergetycznego. U części pacjentów dołącza się wewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, co
staje się przyczyną zaburzonej tolerancji węglowodanów. Zwolnienie tempa wzrastania obserwuje się już w pierwszym roku życia. Switzer i wsp. opublikowali doniesienie dotyczące poziomów
IGF-1 u chorych z mukowiscydozą [20]. Stwierdzili oni dodatnią korelację pomiędzy stężeniami
IGF-1 a wysokością ciała, masą ciała, a także tempem wzrastania pacjentów dotkniętych schorzeniem. U części z analizowanych chorych wprowadzono terapię rhGH. Powyższy związek dotyczył
zarówno pacjentów leczonych, jak i nieleczonych hormonem wzrostu. Autorzy postulują, iż normalizacja poziomów IGF-1 mogłaby poprawić tempo wzrastania chorych z mukowiscydozą.
Astma oskrzelowa to niedobór wysokości ciała spowodowany astmą oskrzelową o ciężkim
przebiegu dotyczy około 8% dzieci [21]. Przyczyną upośledzonego wzrastania są zarówno stany przewlekłego niedotlenienia tkanek, jak również skutki uboczne sterydoterapii systemowej i
18
Streszczenia / Abstracts
wziewnej[22, 23]. Autorzy brytyjscy zwracają uwagę, że osobnicza wrażliwość na sterydoterapię
wziewną może być bardzo różna i możliwe jest zahamowanie wzrastania nawet powodowane
niewielkimi dawkami sterydów podawanych przewlekle drogą inhalacyjną (200 microg/d) [23].
Krzywica hipofosfatemiczna to genetycznie uwarunkowane schorzenie sprzężone z chromosomem X. Istotą zaburzenia jest nieprawidłowa resorpcja fosforanów i niedostateczna aktywacja
1-α hydroksylazy, która prowadzi do wadliwej czynności osteoblastów. Chorzy dotknięci zaburzeniem cechują się niskorosłością i zaburzeniami proporcji ciała [24]. Według doniesień m.in.
autorów niemieckich stosowanie rekombinowanego hormonu wzrostu w połączeniu z konwencjonalną terapią poprawia wzrost końcowy pacjentów. Zwracają oni jednakże uwagę na to, że
stosowanie rhGH u dzieci przed okresem dojrzewania w tym wskazaniu może powodować szybki
i nieproporcjonalny wzrost tułowia, co pogłębia już istniejące zaburzenie proporcji ciała [25].
Tabela II przedstawia proponowany przez autorów schemat badania podmiotowego i przedmiotowego ze szczególnym uwzględnieniem danych pozwalających ukierunkować diagnostykę w
celu ustalenia przyczyny niskorosłości. Pomocne badania diagnostyczne zawarto w tabeli III.
Tabela II. Dane z badania podmiotowego i przedmiotowego istotne podczas oceny dziecka niskorosłego
Table II. Points of interest in the medical history and physical examination of child with short stature
Cecha oceniana
Interpretacja
Wywiad osobniczy i rodzinny
Urodzeniowa masa i długość ciała, obwód głowy, konieczna ocena z użyciem odpowiednich tabel
wiek ciążowy
i siatek wzrostowych, w tym przeznaczonych dla
dzieci urodzonych przedwcześnie
Przebieg ciąży (ze szczególnym uwzględnieniem:
wewnątrzmacicznego zwolnienia wzrastania, zakażeń, chorób przewlekłych u matki, stosowania używek: nikotyny, kofeiny, alkoholu, leków) i porodu
(poród kleszczowy, niedotlenienie okołoporodowe,
nasilona i przedłużająca się żółtaczka)
wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania, około 15% dzieci urodzonych z IUGR nie prezentuje catch up growth w ciągu pierwszych trzech lat życia.
Zespoły intoksykacji wewnątrzłonowych, zakażenia przebyte przez matkę w czasie ciąży negatywnie
wpływają na rozwój płodu. Dysfunkcja przysadki
może być następstwem urazu okołoporodowego
Dane dotyczące dotychczasowego wzrastania dzie- krzywa wzrastania dziecka jest niezbędnym „nacka (co najmniej 6 miesięczny okres obserwacji)
rzędziem” pozwalającym rozpoznać patologiczne
przyczyny zaburzeń wzrastania
Wiek, w którym pojawiły się pierwsze objawy po- wczesny, prawidłowy lub opóźniony początek pokwitania
kwitania
Przebyte choroby, zabiegi operacyjne, leki przyjmo- przyczyny organiczne lub/i jatrogenne
wane przewlekle (np. glikokortykosterydy wziewne)
Wywiad chorobowy dotyczący innych układów, np.
objawy chorób przewlekłych serca, układu oddechowego, przewodu pokarmowego (bole brzucha,
biegunki, zaparcia), nerek, układu dokrewnego i
centralnego układu nerwowego (bóle głowy, zaburzenia widzenia, wymioty, nudności)
przyczyny organiczne (np. choroba trzewna). Objawy ze strony OUN sugerujące obecność guza wewnątrzczaszkowego. Schorzenia prowadzące do
niedoborów białkowo-energetycznych: niedokrwistość, zaburzenia wchłaniania, przewlekłe choroby
wątroby, nerek
Stan odżywienia (jeśli stan odżywienia jest niezada- w przypadku niedostatecznego stanu odżywienia
walający niedobór masy ciała jest zazwyczaj więk- konieczna ocena sposobu odżywiania. U młodszych
szy niż niedobór wysokości ciała)
dzieci konieczne zwrócenie uwagi na możliwość
deprywacji emocjonalnej, u nastolatków na objawy
jadłowstrętu psychicznego
Pokrewieństwo wśród bliskich krewnych
wzrastające prawdopodobieństwo urodzenia osób
będących homozygotami w zakresie schorzeń genetycznie uwarunkowanych
19
Endokrynol. Ped., vol. 9/2009, Suplement nr 1
Wzrost rodziców (preferowany pomiar wykonany niezbędny do obliczenia przewidywanego wzrostu
przez lekarza niż relacja rodziców)
docelowego:
• wzrost docelowy dziewczynki = [wzrost matki w
cm + (wzrost ojca w cm - 13)]/2
• wzrost docelowy człopca = [(wzrost matki w cm
+ 13) + wzrost ojca w cm)]/2
Ogólne wrażenie dotyczące rodziców
cechy dysmorficzne, proporcje ciała
Przebieg dojrzewania u matki (wiek menarche)
prawdopodobieństwo konstytucjonalnie opóźnionego pokwitania
Wywiad dotyczący przebiegu pokwitania rodziców, konstytucjonalnie wolne tempo wzrostu i rozwoju
szczególnie ojca
Wywiad rodzinny ze szczególnym uwzględnieniem ocena prawdopodobieństwa podłoża genetycznego
autoimmunologicznych schorzeń tarczycy, zabu- zaburzeń obserwowanych u dziecka
rzeń wzrastania, dysplazji kostnych, innych zaburzeń endokrynnych
Opóźnienie rozwoju intelektualnego
zespoły genetycznie uwarunkowane, zespoły chromosomalne, wrodzone błędy metaboliczne
Wywiad dotyczący środowiska i funkcjonowania
psychospołecznego dziecka: dojrzałość szkolna,
kontakty społeczne, nastrój, zachowanie podczas
rozmowy, wywiad dotyczący aktywności fizycznej,
relacje z opiekunami
możliwość rozpoznania objawów sugerujących zaniedbywanie dziecka, stanów depresyjnych, zaburzeń łaknienia (jadłowstręt, bulimia), deprywacji
emocjonalnej
Badanie przedmiotowe
Długość lub wysokość ciała, masa ciała, obwód gło- wysokość ciała, masa ciała BMI, obwód głowy w
wy, rozstaw ramion, długość przedramion
odniesieniu do referencyjnych wartości w tabelach
lub siatkach centylowych. Zaburzenia proporcji
ciała sugerujące dysplazję szkieletową. Mały rozstaw ramion i skrócona długość przedramion sugerująca SHOX
Niedowaga
przewlekłe schorzenia przewodu pokarmowego,
niedoczynność nadnerczy, choroby metaboliczne,
IUGR
Nadwaga, otyłość (dzieci z nadwagą i otyłością hi- niedoczynność tarczycy, zespół Cushinga, niedobór
peralimentacyjną są zazwyczaj wysokie w stosunku GH
do rówieśników z tej samej grupy wiekowej)
Cechy dysmorficzne
zespoły genetyczne skojarzone z niskorosłością
Wydatne guzy czołowe, niedorozwój części środko- niedobór GH, oporność na GH niedobór IGF-1
wej twarzoczaszki
Zmieniony owal twarzy („księżyc w pełni”) plethora zespół Cushinga
Badanie migdałków podniebiennych
przerost migdałków podniebiennych i migdałka
gardłowego
Wielkość gruczołu tarczowego
powiększony/prawidłowy w zapaleniu autoimmunologicznym tarczycy
Bradykardia, nieprawidłowe, wolne reakcje przy niedoczynność tarczycy
badaniu odruchów ścięgnistych
Nadciśnienie tętnicze
przewlekła choroba nerek, zespół Cushinga
Powiększenie obwodu brzucha
choroba trzewna
Powiększenie wątroby, śledziony
wrodzone choroby metaboliczne, przewlekłe choroby wątroby
Stopień zaawansowania pokwitania
wczesne, prawidłowe lub opóźnione dojrzewanie
Mikropenis
hipogonadyzm, niedoczynność przysadki
20
Streszczenia / Abstracts
Wnętrostwo
hipogonadyzm
Wirylizacja
zespół Cushinga
Obniżone napięcie mięśniowe, zaniki mięśniowe
choroby mięśni
Badanie dna oka, ostrości widzenia, pola widzenia patologie OUN
Tabela III. Badania dodatkowe przydatne w diagnostyce niskorosłości
Table III. Additional tests useful in short stature diagnostics
Badania laboratoryjne
Morfologia krwi obwodowej
z rozmazem
• wykluczenie schorzeń hematologicznych, w tym niedokrwistości
OB
• choroby zapalne przewodu pokarmowego, przewlekłe stany
zapalne
Poziom białka całkowitego,
albumin, żelaza
• przewlekle niedożywienie białkowo-energetyczne, niezależnie od
przyczyny
Próba potowa
• badanie przesiewowe w kierunku mukowiscydozy
IgA całk., IgAEmA
• choroba trzewna
TSH, FT4, FT3
• wykluczenie niedoczynności tarczycy
IGF1, IGFBP3
• podejrzenie niedoboru GH lub niedoboru IGF1
Badanie kariotypu
diagnostyka zaburzeń chromosomalnych, przede wszystkim
zespołu Turnera
Ocena wieku szkieletowego
opóźniony w KOWR, niedoczynności tarczycy, zespołach złego
wchłaniania, niedoborze GH
USG nerek i serca
wykluczenie wad skojarzonych z zespołem Turnera, Noonan i in.
Badanie dna oka, ostrości
widzenia, pola widzenia
patologie OUN
NMR przysadki i mózgowia
ocena morfologii przysadki mózgowej, inne patologie OUN
Podsumowując, autorzy pragną zwrócić uwagę na to, że coraz większa dostępność leczenia
hormonem wzrostu pozwala kwalifikować do leczenia, oprócz pacjentów z niedoborem endogennego GH, zespołem Turnera, przewlekłą niewydolnością nerek i zespołem Willi-Prader, również
dzieci, u których niskorosłość ma inne podłoże. Według Hilken w Wielkiej Brytanii terapia hormonem wzrostu jest stosowana w 78% zgodnie z ustalonymi wskazaniami, a w 22% w schorzeniach spoza listy wskazań [26]. Zatem coraz częściej mamy do czynienia z sytuacją, iż schorzenie traktowane do niedawna jako kryterium wykluczenia, obecnie staje się indywidualizowanym
wskazaniem do stosowania terapii rhGH.
Piśmiennictwo/references
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
Gardner D., Shoback D.: Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology. The McGraw-Hill Companies, 2007.
Voss L.: Is short stature a problem? The psychological view. Eur. J. Endocrinol., 2006:155, 39-45.
Wit J., Clayton P., Rogol A. et al.: Idiopathic short stature: Definition, epidemiology, and diagnostic evaluation. Growth Hormone and
IGF Research, 2008:18, 89-110.
KIGS International Board/Pharmacia Corporation. Pharmacia International Growth Database, Report No 18. Biannual Report, Stockholm, March 2001.
Dattani M., Preece M.: Growth hormone deficiency and related disorders: insights into causation, diagnosis, and treatment. The
Lancet, 2004:363, 1977-1987.
Sultan M., Afzal M., Qureshi SM. et al.: Etiology of short stature in children. J. Coll. Physicians. Surg. Pak., 2008:8,493-497.
Lindsay R., Feldkamp M., Harris D. et al.: Utah Growth Study: growth standards and the prevalence of growth hormone deficiency.
J. Pediatr., 1994:125, 29-35.
21
Endokrynol. Ped., vol. 9/2009, Suplement nr 1
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
22
Netchine I., Rossignol S., Dufourg M.N. et al.: 11p15 imprinting center region 1 loss of methylation is a common and specific cause
of typical Russell-Silver syndrome: clinical scoring system and epigenetic-phenotypic correlations. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007:
8, 3148-3154.
Yoshida R., Hasegawa T., Hasegawa Y. et al.: Protein-Tyrosine Phosphatase, Nonreceptor Type 11 Mutation Analysis and Clinical
Assessment in 45 Patients with Noonan Syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 3359-3364.
Limal J-M., Parfait B., Cabrol S., et al.: Noonan Syndrome: Relationships between Genotype, Growth, and Growth Factors. J Clin
Endocrinol Metab., 2006: (91), 300-306.
Binder G.: Noonan syndrome, the Ras-MAPK signaling pathway and short stature. Horm. Res., 2009:71, 64-70.
Sybert V.P., McCauley E.: Medical Progress: Turner’s Syndrome. NEJM., 2004:351, 1227-1238.
Soliman A.T., Rajab A., AlSalmi I. et al.: Empty sellae, impaired testosterone secretion, and defective hypothalamic-pituitary growth
and gonadal axes in children with Bardet-Biedl syndrome. Metabolism., 1996:10,1230-1234.
Pallotti S., Giuliano S., Giambi C.: Growth disorders in Down’s syndrome: growth hormone treatment. Minerva Endocrinol., 2002:2,
59-64.
Tanaka H., Kubo T., Yamate T. et al.: Effect of growth hormone therapy in children with achondroplasia: growth pat tern, hypothalamic-pituitary function, and genotype. Eur. J. Endocrinol., 1998:138, 275-280.
Hertel N.T., Eklöf O., Ivarsson S. et al.: Growth hormone treatment in 35 prepubertal children with achondroplasia: a five-year doseresponse trial. Acta Paediatr., 2005:94,1402-1410.
Cristina M., Sara P., Kamilia L. et al.: Short stature in children with coeliac disease. Pediatr. Endocrinol. Rev., 2009:4, 457-463.
Giovenale D., Meazza C., Cardinale G.M. et al.: The prevalence of growth hormone deficiency and celiac disease in short children.
Clin. Med. Res., 2006:3, 180-183.
Giovenale D., Meazza C., Cardinale G.M. et al.: Growth hormone treatment in prepubertal children with celiac disease and growth
hormone deficiency. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2007:45, 433-437.
Switzer M., Rice J., Rice M. et al.: Insulin-like growth factor-I levels predict weight, height and protein catabolism in children and
adolescents with cystic fibrosis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009:22, 417-424.
Sant’Anna C.A., Solé D., Naspitz C.K.: Short stature in children with respiratory allergy. Pediatr. Allergy. Immunol., 1996:4, 187-92.
Covar R.A., Leung D.Y., McCormick D. et al.: Risk factors associated with glucocorticoid- induced adverse effects in children with
severe asthma. J. Allergy. Clin. Immunol., 2000:4, 651-659.
Shenoy S.D., Swift P.G., Cody D.: Growth impairment and adrenal suppression on low-dose inhaled beclomethasone. J. Paediatr.
Child. Health., 2006:3, 143-144.
Hilczer M., Lewiński A.: Wskazania do leczenia hormonem wzrostu u dzieci i dorosłych. Prz. Pediat., 2004:34, 170-175.
Haffner D., Nissel R., Wühl E. et al.: Effects of Growth Hormone Treatment on Body Proportions and Final Height Among Small
Children With X-Linked Hypophosphatemic Rickets. Pediatrics, 2004:6, 593-596.
Hilken J.: UK audit of childhood growth hormone prescription,1998. Arch. Dis. Child., 2001:84, 387-389.