HCV – co nowego? Alicja Wiercińska

HCV – co nowego? Alicja Wiercińska-­‐Drapało Klinika Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i Hepatologii Warszawski Uniwersytet Medyczny Całkowita, szacunkowa liczba zakażonych HCV – 115 mln – (92-­‐149) anty-­‐HCV występuje u 0.9-­‐1.9% mieszkańców Polski HCV –RNA –występuje u ok 200 000 dorosłych Szacunkowa liczba chorych zdiagnozowanych w okresie dostępności terapii anty-­‐HCV -­‐ 30 tys Wskaźnik rozpoznawalności -­‐15% 1.9% anty-HCV (+)
730 000 osób
HCV RNA -33%
230 000 osób
anty-­‐HCV występuje u 0.9-­‐1.9% mieszkańców Polski HCV –RNA –występuje u ok 200 000 dorosłych 170 000 osób w Polsce nie wie o Szacunkowa liczba chorych zdiagnozowanych w okresie zakażeniu H
CV !
!! dostępności terapii anty-­‐HCV -­‐ 30 tys Wskaźnik rozpoznawalności -­‐15% 1.9% anty-HCV (+)
730 000 osób
HCV RNA -33%
230 000 osób
Konsekwencje zakażenia HCV Włóknienie Marskość Rak pierwotny wątroby -­‐ HCC Chronic liver disease includes fibrosis, cirrhosis, and hepatic decompensation; HCC=hepatocellular carcinoma.
1. Highleyman L. Hepatitis C Support Project. http://www.hcvadvocate.org/hepatitis/factsheets_pdf/Fibrosis.pdf. Accessed August 18, 2011; 2. Bataller
R et al. J Clin Invest. 2005;115:209-218; • 
5 3. Medline Plus. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/enxy.article/000280.htm. Accessed August 28, 2012; 4. Centers for Disease Control and
Prevention. http://www.cdc.gov/hepatitis/HCV/HCVfaq.htm. Accessed May 8, 2012.
Co nowego w HCV ? Skuteczność leczenia przewlekłego wzw typu C 90–100% 100 59–75% SVR (%) 80 60 42–54% 40 20 16–28% 2–7% IFN1 0 1990 IFN: interferon; RBV: ribavirin
Peg-IFN: peginterferon
DAA: direct-acting antiviral
SVR: sustained virologic response
IFN + RBV1 2000
Peg-­‐IFN + RBV2–4 Inhibitor
proteazy (BOC, TEL) + Peg-­‐IFN + RBV5–8 DAA + DAA lub DAA + RBV 9-­‐10 2010-­‐ 2013 2015 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82
3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A
7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14;
9. Gane E et al. AASLD 2011, 10. Sulkowski M et al. EASL 2012
Skuteczność standardowej terapii anty HCV ( PegINF/RBV) do 2013 r w zależności od genotypu HCV Badanie kohortowe PROPHESIS: skuteczność leczenia PegINF/RBV wśród 7,163 uprzednio nieleczonych Dotychczasowy rozwój terapii WZW C u zakażonych HCV genotyp-­‐ 1 Pacjenci, u których uzyskano SVR (%) 1989 2011 2015 Wszystkie genotypy 100 92-­‐100 Genotyp 1 66–75 80 60 31–44 40 20 0 6–19 11–19 24 48 33–36 18–39 IFN + rybawiryna PegIFN 42–46 10–22 78 Monoterapia IFN (tygodnie) PegIFN + rybawiryna BOC lub 3D AbbVie DAA TPV + P/R BOC, boceprewir; TPV, telaprewir; P/R, PegIFN + Rybawiryna. 3D AbbVie -­‐ ombitaswir/parytaprewir/rytonawir + dazabuwir +/-­‐ rybawiryna Davis GL, et al. N Engl J Med. 1989;321:1501–1506; Poynard T, et al. N Engl J Med. 1995;332:1457–1462; McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485–1492; Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426–1432; Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000; 343:1666–1672; Linsay KL, et al. Hepatology. 2001;34:395–403; Pockros PJ, et al. Am J Gastroenterol. 2004;99:1298–1305; Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958–965; Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975–982; Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011; 364:1195–1206; Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405–2416; Charakterystyka produktu leczniczego Simeprewir, listopad 2013 r.; Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878–1887; Zeuzem S, et al. Hepatology. 2013;58(suppl 1):733A; Komunikat prasowy AbbVie 2014 [Data dostępu 25-­‐02-­‐14];; Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:211–221., ChPL Viekirax i Exviera Dotychczasowy rozwój terapii WZW C u zakażonych HCV genotyp-­‐ 1 Pacjenci, u których uzyskano SVR (%) 1989 2011 2015 Wszystkie genotypy 100 92-­‐100 Genotyp 1 66–75 80 Dlaczego tak ważny genotyp 1? 60 31–44 40 20 0 6–19 11–19 24 48 33–36 18–39 IFN + rybawiryna PegIFN 42–46 10–22 78 Monoterapia IFN (tygodnie) PegIFN + rybawiryna BOC lub 3D AbbVie DAA TPV + P/R BOC, boceprewir; TPV, telaprewir; P/R, PegIFN + Rybawiryna. 3D AbbVie -­‐ ombitaswir/parytaprewir/rytonawir + dazabuwir +/-­‐ rybawiryna Davis GL, et al. N Engl J Med. 1989;321:1501–1506; Poynard T, et al. N Engl J Med. 1995;332:1457–1462; McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485–1492; Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426–1432; Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000; 343:1666–1672; Linsay KL, et al. Hepatology. 2001;34:395–403; Pockros PJ, et al. Am J Gastroenterol. 2004;99:1298–1305; Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958–965; Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975–982; Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011; 364:1195–1206; Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405–2416; Charakterystyka produktu leczniczego Simeprewir, listopad 2013 r.; Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878–1887; Zeuzem S, et al. Hepatology. 2013;58(suppl 1):733A; Komunikat prasowy AbbVie 2014 [Data dostępu 25-­‐02-­‐14];; Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:211–221., ChPL Viekirax i Exviera Charakterystyka pacjentów zakażonych HCV w Polsce Genotypy HCV w Polsce 1b 3 Zaawansowanie włóknienia 4 Flisiak R i wsp . Eur J Gastroent Hepatol 2011; 23: 1213–1217. Raport Systemowy HTA – WZW typu C, Kraków, 2014 Charakterystyka pacjentów zakażonych HCV w Polsce Genotypy HCV w Polsce Zaawansowanie włóknienia Pacjenci z genotypem 1 >80% 1b 3 4 Flisiak R i wsp . Eur J Gastroent Hepatol 2011; 23: 1213–1217. Raport Systemowy HTA – WZW typu C, Kraków, 2014 Co nowego w HCV ? „idealne ” leki p/ko HCV -­‐ najważniejsze cechy • 
Bardzo wysoka skuteczność (>95%) • 
Minimalna toksyczność • 
Skuteczność wobec wszystkich genotypów • 
Dawkowanie 1x dz • 
Krótki czas trwania leczenia „idealne ” leki p/ko HCV -­‐ najważniejsze cechy • 
Bardzo wysoka skuteczność (>95%) Czy takie leki już istnieją? • 
Minimalna toksyczność • 
Skuteczność wobec wszystkich genotypów • 
Dawkowanie 1x dz • 
Krótki czas trwania leczenia (4-­‐6 tyg) „idealne ” leki p/ko HCV -­‐ najważniejsze cechy • 
Bardzo wysoka skuteczność (>95%) • 
Minimalna toksyczność • 
Skuteczność wobec wszystkich genotypów • 
Dawkowanie 1x dz • 
Krótki czas trwania leczenia (4-­‐6 tyg) NEUTRINO: PEG-­‐IFN/RBV/Sofosbuvir Genotyp 1 (+4/5/6), uprzednio nieleczeni, czas leczenia – 12 tyg 100 90 80 70 60 SVR12 % 50 40 30 20 10 0 GT1 (n=292) GT4 (n=28) GT5/6 (n=7) Cirrhosis (n=54) Lawitz E et al. NEJM 2013;368:1878-­‐1887 Gilead: Sofosbuvir/Ledipasvir Genotyp 1, uprzednio leczeni i nieleczeni, rożnie długi czas leczenia 100 SVR 12 % 90 GT1 naïve (12 wks, n=214) 80 GT1 naïve (+RBV, 12 wks, n=217) 70 GT1 exp (12 wks, n=109) 60 GT1 exp (+RBV, 12 wks, n=111) 50 GT1 exp (24 wks, n=109) 40 GT1 exp (+RBV, 24 wks, n=111) 30 GT1 naive (8 wks, n=215) 20 GT1 naive (+RBV 8 wks, n=216) 10 GT1 naive (12 wks, n=216) 0 ION-­‐1 (16% cirrhosis) ION-­‐2 ION-­‐3 (20% cirrhosis) Afdhal N, et al. NEJM 2014;370:1483-­‐1493; Afdhal N, et al. NEJM 2014; Kowdley KV, et al. NEJM 2014 Abbvie: ABT-­‐450/r/Ombitasvir/Dasabuvir Genotyp 1, uprzednio leczeni i nieleczeni, rożnie długi czas leczenia 100 GT1 naive (+RBV 12 wks, n=473) 90 GT1 exp (+RBV 12 wks, n=297) 80 GT1b exp (+RBV 12 wks, n=88) 70 GT1b exp (12 wks, n=91) 60 SVR12 % GT1b naïve (+RBV 12 wks, n=210) 50 GT1b naïve (12 wks, n=209) 40 GT1a naïve (+RBV 12 wks, n=100) 30 GT1a naïve (12 wks, n=205) 20 GT1 cirrhosis (+RBV 12 wks, n=208) 10 GT1 cirrhosis (+RBV 24 wks, n=172) 0 Sapphire-­‐I & II Pearl-­‐II & III Pearl-­‐IV & Turquoise-­‐II Zeuzem S, et al. NEJM 2014;370:1604-­‐1614; Poordad F, et al. NEJM 2014; Feld JJ, et al. NEJM 2014 COSMOS: Sofosbuvir/Simeprevir Genotyp 1, uprzednio leczeni i nieleczeni, 12 tyg. 100 90 80 GT1 null F0-­‐2 (n=14) 70 60 SVR 12 % GT1 naïve/null F3-­‐4 (n=14) 50 40 GT1 null F0-­‐2 (+RBV, n=27) 30 20 GT1 naïve/null F3-­‐4 (+RBV, n=27) 10 0 Jacobson I, et al. AASLD 2013 Nieleczeni i leczeni pacjenci z wirusem o genotypie GT1b -­‐ Skuteczność według podgrup -­‐ PEARL-­‐II i PEARL-­‐III: Analiza ITT: 3D + RBV 120 SVR12, % 100 99 99 97 99 99 99 98 99 100 100 98 97 99 294 298 209 210 85 88 147 149 147 149 250 253 44 45 163 165 121 121 64 64 230 234 34 35 260 263 80 60 40 20 n N 0 • 
• 
Bernstein D, et al. ICAAC 2014 Skuteczność schematu Viekirax + Exviera u pacjentów z G1b bez marskości: PEARL-­‐II & -­‐III 100 •  100 100 100 100 100 100 100 301 301 210 210 33 33 26 26 32 32 280 280 100 100 100 100 5 5 64 64 162 162 75 75 SVR12 (%) 80 60 40 20 0 n
N
Wcześniejsza odpowiedź na terapię PegIFN/RBV ROW = rest of world. 15 15 Rasa Region geograficzny Colombo M, et al. Hepatology 2014; 60(Suppl):187A. Vierling J, et al. Hepatology 2014; 60(Suppl):190A. SOF + DCV ± RBV – u pacjentów z zaawansowaną chorobą
wątroby – 24 tyg leczenia
24-tyg DCV + SOF
100
24-tyg DCV + SOF + RBV
97
95
97
100
39/
40
19/
20
58/
60
24/
24
Wszyscy pacjenci
95
98
100 100 100
21/
22
45/
46
1/1
SVR12 (%)
80
60
40
20
n/N =
0
A
B
CP Score
• 
Zarówno leczeni jak i nieleczeni
• 
~ 40% z CP B lub C, ~ 60% GT1
• 
Włączanie RBV – decyzja lekarza
European CUP: Welzel TM, et al. EASL 2015. Abstract P0772.
1/1
C
2/2
Pacjenci zakażeni HCV G1b z marskością. •  Skuteczność terapii Viekirax + Exviera + RBV u pacjentów zakażonych HCV G1b z marskością-­‐ badanie kliniczne 3 fazy -­‐TURQUOISE-­‐II 12 tyg. (zalecana terapia) 100 98,5 100 100 100 24 weeks 100 100 100 100 100 85,7 SVR12 (%) 80 60 40 20 n
N
0 Tylko jeden pacjent zakażony HCV GT1b leczony zalecaną terapią doświadczył niepowodzenia wirusologicznego. 67 68 51 51 Ogółem 22 22 18 18 Wcześn.nieleczeni 14 14 10 10 Nawrót 6 7 3 3 25 25 20 20 Częściowa odp. Prior null response Viekirax Charakterystyka Produktu Leczniczego 2015; Exviera Charakterystyka Produktu Leczniczego 2015). Podsumowanie: skuteczność leczenia HCV genotyp 1 95-­‐100% A co z innymi genotypami? Skuteczność standardowej terapii anty HCV ( PegINF/RBV) do 2013 r w zależności od genotypu HCV Badanie kohortowe PROPHESIS: skuteczność leczenia PegINF/RBV wśród 7,163 uprzednio nieleczonych Charakterystyka pacjentów w Polsce Genotypy HCV w Polsce Zaawansowanie włóknienia Ok 20% pacjentów zakażonych HCV-­‐ G3 w Polsce 1b 3 4 Flisiak R i wsp . Eur J Gastroent Hepatol 2011; 23: 1213–1217. Raport Systemowy HTA – WZW typu C, Kraków, 2014 Pacjenci z HCV GT3 mają nadal mniej bezinterfeonowych opcji terapeutycznych (2015r) C-SWIFT: skuteczność GZR/EBV + SOF
Genotyp 1
87
SVR12 (%)
100
80
94
93
Genotyp3
100
91
bez marskosci
80
60
marskosć
33
40
20
n/N =
0
10/ 30* 26/ 30 16/ 20 17/ 18 14/ 15 14/ 14 10/ 11* 4 tyg
6 tyg
6 tyg
8 tyg
8 tyg
12 tyg
12 tyg
HCV RNA (> 2 million IU/mL) i potwierdzona marskość - niższa SVR
wśród chorych z GT3
Poordad F, et al. EASL 2015. Abstract O006. Reproduced with permission.
a co z HCV GT4? Częstość występowania HCV-­‐ GT4 Na świecie, 8.3% osób z HCV jest zakażonych GT4 Szacuje się, ze 15 mln osób na świecie jest zakażonych HCV Do 2015 r u chorych z HCV G-­‐4 były dostępne jedynie opcje z INF+R Terapie bez P/R PEARL-­‐I – skuteczność terapii AbbVie u pacjentów zakażonych genotypem 4 HCV 100 90.9% 100% 100% •  100% pacjentów na terapii 2DAA + RBV osiągnęło SVR12 (zarówno naive jak i doświadczeni) •  Zgodnie z ChPL w leczeniu pacjentów zakażonych GT4, zalecany jest schemat 2DAA + RBV 90 SVR12 ( %) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 40/44 42/42 2DAA 2DAA + RBV Pacjenci naïve 49/49 2DAA + RBV Po wcześniejszym niepowodzeniu terapii pegIFN/RBV Pol S et al. Poster 1928 at the 65th Annual Meexng of the American Associaxon for the Study of Liver Diseases, November 7−11, 2014, Boston, MA. 2.  Hezode C, et al. Lancet, 2015; hzp://dx.doi.org/10.1016/S0140-­‐6736(15)60159-­‐3 1. 
SVR – trwała odpowiedź wirusologiczna. Trwające badania kliniczne u chorych z G-­‐4 wiele i wiele innych pI lanowanych ….. Postępy w leczeniu HCV w szczególnych grupach chorych tj chorych po przeszczepach narządów, z niewydolnością nerek, zakażonych HIV % pacjentów CORAL-­‐I M12-­‐999: Pacjenci z wirusem o genotypie GT1 po przeszczepie wątroby -­‐wstępne wyniki dotyczące skuteczności 100 100 100 97 97 34/34 34/34 33/34 33/34 RVR (Tydzień 4) EOTR (Tydzień 24) SVR4 SVR12 80 60 40 20 0 • 
• 
U żadnego pacjenta nie nastąpił przełom wirusologiczny; a u jednego nastąpił nawrót (w 3. dniu po zakończeniu leczenia). –  W momencie nawrotu u pacjenta tego wykryto: R155K w proteazie NS3, M28T+Q30R w NS5A i G554S+G557R w NS5B — na początku badania ich nie było. • 
Mantry P, et al. WTC 2014 Sofosbuvir + RBV w leczeniu chorych z nawrotem HCV po transplantacji ( GT1-­‐6) –  Średni czas od transplantacji 4.3 lat (1.02-­‐10.6) 100
–  83% GT1, 33% IL28B CC –  40% z wyrównana marskością , 88% uprzednio leczonych •  SOF 400 mg/d + RBV 400-­‐1200 mg/d przez ≤ 24 wks –  RBV początkowo 400 mg/d – następnie zwiększanie dawki w zależności od Hb Didier S, et al. EASL 2014. Abstract P1232. Skutecznosc(%)
–  CTP ≤ 7 i MELD ≤ 17 100
100
70
80
60
40
20
n/N =
0
40/40 40/40 28/40 tydz4
EOT
SVR24
Możliwości terapeutyczne HCV w szczególnych grupach chorych tj po przeszczepie narządu, z chorobą nerek, dializowanych, zakażonych HIV z HCV także znacząco się poprawiły Skuteczność leczenia HCV u tych chorych jest podobna jak w populacji ogólnej Aktualnie istnieje wiele skutecznych opcji terapeutycznych dla chorych zakażonych HCV, ale ….. % osób leczonych p/ko wzw C w różnych krajach W oczekiwaniu na leczenie HCV…. Zalecenia: Zmiana stylu życia -­‐ ograniczenie spożycia alkoholu, utrzymanie prawidłowej masy ciała, Szczepienie p/ko wzw A i B u osób nieuodpornionych Spożywanie 2-­‐3 filiżanek kawy dziennie Kawa a włóknienie -­‐  Badania prospektywne u osób zakażonych HCV i nasilonym włóknienieniem wykazały odwrotna korelację pomiędzy regularnym spożywaniem kawy ( min 1 filiżanka dziennie) a progresją choroby wątroby -­‐  Picie co najmniej 3 filiżanek kawy dziennie było związane z niższym o 53% ryzykiem progresji choroby wątroby w porównaniu z osobami nie pijącymi kawy Pacjenci z przewlekłą chorobą wątroby pijacy kawę maja mniejsze ryzyko progresji do marskości, mniejsze ryzyko zgonu i mniejsze ryzyko rozwoju raka wątrobowokomorkowego • 
Freedman ND i wsp. Hepatology 2009;50:1360-­‐1369, Bamia C i wsp. Cancer 2015;136(8)1899-­‐1908 Podsumowanie Aktualnie dzieje się rewolucja w leczeniu HCV – skuteczność NAJWAŻNIEJSZYM ELEMENTEM leczenia, nawet najtrudniejszych chorych sięga 90-­‐100% POZOSTAJE ROZPOZNANIE ZAKAŻENIA HCV I TO ZARÓWNO DLA Coraz więcej terapii jest skuteczna po stosowaniu 6-­‐8 tyg może Dostępne są terapie jednotabletkowe stosowane POSZCZEGÓLNEGO CHOREGO JAK I1 Z x dz PUNKTU WIDZENIA ZDROWIA Coraz więcej opcji terapeutycznych w tym beziterferonowych PUBLICZNEGO jest dostępnych dla Polskich pacjentów dlatego też