Zaburzenia gospodarki wapniowo fosforanowej w dysfunkcji nerek

Wykład.
Zaburzenia gospodarki wapniowofosforanowej w dysfunkcji nerek.
Sławomir Zmonarski & Marta Myszka
Kat. Nefrologii i Med. Transplantacyjnej U.Med.
Wrocław.
1
Schemat ogólny zaburzeń Ca-P w PNN.
KDIGO, Vitamin D and VDR Activators in Cardiovascular and Kidney Health
2
Regulacja gospodarki wapniowo-fosforanowej
Regulacja opiera się o działanie trójkąta: nerki, jelito, kości.
Wapń:
• 40% związane z albuminami, 15% związane z anionami
nielotnych kwasów; 45% zjonizowane. Regulowany jest przez
PTH, calcitriol (FGF23,kalcytoninę , estrogeny).
• wyjątki od tej zasady: hipoalbuminemia, zaburzenia
gospodarki kwasowo-zasadowej, przewlekłe choroby nerek;
• 50% spożytego wapnia jest absorbowane w jelicie pod
wpływem calcitriolu przy bilansie netto 10%.
• ~~99 % filtrowanego w nerkach wapnia jest resorbowane w
cewkach nerkowych: 70% cewka proksymalna, 20% ramię
grube pętli Henlego (claudyny, reg. CaSR), 10-15% aktywnie
w dystalnej części nefronu (kanał TRPV, calbindyna, kanał
NaCaX1/Ca-ATPaza, reg CaSR).
3
Resorpcja wapnia w nerce.
Biernie za sodem i wodą:
• cewka proksymalna.
• ramię (grube) wstępujące pętli Henlego – przenośnik NaK-2Cl na luminalnej powierzchni (większość K+
pasywnie wraca do światła cewki). Chlor przechodzi
poza komórkę przez kanał chlorkowy. Powoduje to
powstanie różnicy potencjałów powodującej bierne
przenikanie sodu , magnezu i wapnia ze światła cewki.
Czynnie: cewka dalsza i cewka zbiorcza (zależnie od
równowagi stężeń) pod wpływem 1,25(OH)2D3/PTH.
• Tiazydo-zależny przenośnik Na-Cl w na luminalnej
powierzchni w komórkach cewek dalszych, którego
działanie umożliwia przenikanie wapnia przez kanał
wapniowy.
4
Regulacja gospodarki wapniowo-fosforanowej
Fosfor:
• organiczne i nieorganiczne związki. Nieorganiczne –
aniony (HPO42- / H2PO4- 4:1 w pH 7,40. Resorbowane w
proksymalnej cewce.
• regulowany jest skład tylko niewielkiej części osoczowej
zasobów wapnia i fosforu przez: PTH, FGF23, klotho.
Kalcytonina, estrogeny – niejasna rola.
5
Regulacja gospodarki wapniowo-fosforanowej – diur. pętlowe.
Diuretyk pętlowy blokuje miejsce wiązania chloru w
przenośniku Na-K-2Cl. Powoduje to wtórnie zahamowanie
resorpcji Ca i Mg i wzrost wydalania.
Skutki kliniczne:
• Ujemny bilans wapniowy – wzrost wydalania wapnia.
• Potencjalnie wzrost ryzyka złamań u osób starszych i
nefrokalcynozy u noworodków.
Amiloryd – blokuje luminalny kanał sodowy w komórkach
cewki dalszej (hiperpolaryzacja) oraz kanał Na i tiazydozależny wymiennik Na-Cl cewki łączącej zwiększając
resorpcję Ca przez kanał Ca. Jest to blokowane przez
nifedypinę.
6
Regulacja gospodarki wapniowo-fosforanowej – Tiazydy.
• Hamują przenośnik N-Cl w na luminalnej powierzchni w
komórkach cewek dalszych. Wzrost resorpcji Ca w
cewce dystalnej/zbiorczej w tiazydo-zależnym
segmencie cewki przez kanał wapniowy na błonie
luminalnej i przyspieszone wydalanie poza komórkę do
śródmiąższu przez dzięki przenośnikowi Na-Cl na błonie
podstawno-bocznej.
• Wtórnie spada objętość płynów i rośnie proksymalna
resorpcja sodu oraz wapnia (dominujący mechanizm);
• W efekcie spada wydalanie wapnia 50-150 mg/24h.
7
Starzenie się nerki – zmiany strukturalne.
• FSGS;
• Atrofia cewek nerkowych, calcitriol jest syntetyzowany u
zwierząt w cewce bliższej, u człowieka również w cewce
dalszej (też pozanerkowo makrofagi i limfocyty pod
wpływem IFN).
• Włóknienie śródmiąższu,
• Pojawia się hipertrofia przy-rdzeniowych nefronów,
• Rośnie ilość uchyłków cewek nerkowych;
• Zmniejsza się objętość kory nerkowej (szybciej u
chorych z arteriosklerozą);
• Rośnie ilość miąższowych torbieli powiązanych z
mikroalbuminurią, ale sama albuminuria nie rośnie w
zdrowym starzeniu się. Mikroalbuminuria sprzyja utracie
wapnia.
8
Starzenie się - zmiany hormonalne
• Odpowiedź wazopresynowa na spadek objętości
wykrywaną poprzez stymulację baroreceptorów jest
zwiększona.
• Równolegle zmniejsza się odczucie pragnienia w
odpowiedzi na stymulację osmotyczną.
• Zmniejsza się reakcja nerek na wazopresynę co sprzyja
odwodnieniu u osób starszych.
• Wazopresyna: Częstym problemem jest hiponatremia
będąca konsekwencją SIADH i/lub dysfunkcji cewek
nerkowych. Konieczne jest różnicowanie SIADH od
wrażliwej na mineralokortykoidy hiponatremii.
• Przewlekła łagodna hiponatremia jest związana z
nasileniem utraty wapnia przez kości.
9
Starzenie się - zmiany hormonalne
• Aldosteron : Wydzielanie aldosteronu spada z wiekiem
osiągając ok 50 % wartości u osób około 70 r.ż. Może
to objawiać się hipoaldosteronizmem, zwłaszcza u
chorych z łagodną niewydolnością nerek przebiegając z
utratą sodu, hiperkaliemią, hiponatremią.
• Oporność na insulinę i w mniejszym stopniu
spowolnienie jej uwalniania rosnące odsetkowo i
ilościowo z wiekiem.
• Równolegle spada stężenie leptyny.
• Większa chorobowość z powodu sub-klinicznej kwasicy
mleczanowej / ketonowej.
10
Starzenie się
Równowaga wapniowa: po 70 r.ż. w większości ujemny bilans
wapniowy z powodu złej diety i obniżenia absorpcji jelitowej.
Zalecana zawartość Ca w diecie u osób > 65 r. ż. 1200 mg/24h.
Utracie wapnia sprzyja hiponatremia.
PTH – umiarkowana tendencja do wzrostu stężenia. Jest to
reakcja na spadek stężenia Ca2+ i calcitriolu z powodu utraty
funkcji nerek.
Witamina D: umiarkowany deficyt. Osoby predysponowane:
• ciemna karnacja skóry/rasa czarna;
• otyli;
• leczeni lekami przyspieszającymi metabolizm witaminy D
(fenytoina);
• długotrwale hospitalizowani, skoszarowani (domy opieki).
11
Starzenie się - zmiany hormonalne
Patofizjologia deficytu witaminy D:
• niska podaż w diecie;
• zmniejszone wchłanianie jelitowe fizjologicznie lub w
wyniku chorób zapalnych jelit / celiaki
• zmniejszenie syntezy związane z mniejszą ekspozycją
na ultrafiolet i spadek zapasów;
• Zmniejszenie wydajności konwersji przez zasoby1ahydroksylazy;
• oporność na calcitriol.
12
Starzenie się - zmiany hormonalne
• Suplementacja 25-OH –D3 jest zalecana u osób ze
stężeniami <=10 ng/ml, a dyskusyjna u w zakresie 10-20
ng/ml. Pod jej wpływem zmniejsza się stężenie PTH u
starszych ludzi. Zalecane jest osiągnięcie stężeń 30-40
ng/mL. Zalecana dawka to 100 j.m. / 0,7-1,0 ng/ml
niedoboru. Preferowane jest codzienne lub ew.
tygodniowe dawkowanie.
• Chorzy z łagodną PNN GFR > 30 ml/min powinni mieć
dawkowanie takie jak zdrowi dorośli.
• Profilaktycznie zalecane jest spożywanie 600-800
jm/24h cholekalcyferolu prze z osoby po 70 r.ż.
13
Starzenie się nerki – skutki.
Konsekwencje:
• większe zawansowanie chorób de novo (cukrzycowa choroba
nerek, zapalenia naczyń);
• większa podatność na ostre uszkodzenie;
• akumulacja niektórych wydalanych przez nerki substancji, w
tym leków;
• spadek GFR zależny od wieku nie wpływa na oczekiwaną
długość życia. Spadek skorygowanego GFR do 45-59 ml/min
wiąże się z 20 % wzrostem śmiertelności u chorych po 75 rż.
• upośledzenie nerkowej regulacji wydalania sodu –
oszczędzania i wydalania nadmiaru z powodu spadku
gęstości transporterów sodowo-chlorkowych w komórkach
cewek. Powoduje to spadek zdolności zagęszczania i a
zwłaszcza rozcieńczania moczu. Zwiększa to ryzyko
hiponatremii (starcy na diecie biszkoptowo - herbacianej)
szczególnie u leczonych tiazydami.
• Konieczność redukcji dawek leków;
14
Starzenie się nerki – skutki.
Konsekwencje:
Zmniejszone wydalanie kwasów w postaci kwaśności
miareczkowej;
Zmniejszona regeneracja zasad w cewkach nerkowych.
Nasilenie resorpcji kości.
HCO3< 22 mEq/L: CKD1+2 = 5%; CKD5 = 25% (HCO3 =
12-20 mEq/L);
Nerki w narastającej PNN łatwiej wydalają aniony kwasów
niż kwasy.
15
Kwasica metaboliczna w przewlekle upośledzonej funkcji nerek.
• Resorpcja kości i osteopenia – nadmiar H+ jest wykrywany
przez sensor OGR1 pobudzający bezpośrednio aktywność
osteoklastów;
• Progresja nadczynności przytarczyc;
• Dla HCO3-< 20 mEq/L ryzyko wejścia na drogę PNN 1,35x
lub przyspieszenia progresji PNN (ryzyko 3 x);
• Obniżenie rezerwy oddechowej i wyczerpanie buforów
tkankowych – wzrost ciężkości ostrych schorzeń;
• Hipotonia i ogólne osłabienie – większe ryzyko upadków i
złamań kości;
• Nasilenie katabolizmu mięśni;
• Redukcja aktywności Na-K-ATP-azy erytrocytów i miocytów
serca z rozwojem niewydolności krążenia;
• Oporność na insulinę i hormon wzrostu, og. stan zapalny.
Both T, Zietse R, Hoorn EJ, van Hagen PM, Dalm VA, van Laar JA, van Daele PL, Everything you need to know
about distal renal tubular acidosis in autoimmune disease. Rheumatology international, 2014,34:1037-1045
16
Leczenie kwasicy a regulacja przemian Ca-P.
• NaHCO3 – ograniczenie związane z możliwym wpływem
na zwiększenie objętości płynów i progresją
nadciśnienia, ew. objawami tężyczki w przypadku
hipokalcemii. Wpływ NaHCO3 na retencję wody /
nadciśnienie jest jednak znacznie mniejszy niż NaCl.
• Zalecenia KDIGO dopuszczają stosowanie NaHCO3 dla
utrzymania HCO3- w granicach 23-29 mEq/L ze względu
na redukcję śmiertelności (krzywa U). Alternatywny lek:
sodu cytrynian (NIE przy stosowaniu pochodnych glinu).
Dawkowanie leków: 0,5 – 1,0 mEq/kg m.c. /24h.
• Prewencja buforowania kostnego – związana z
uwalnianiem fosforanu wapnia .Korekcja kwasicy w
stadium pre-HD/CADO i w stadium HD/CADO zwiększa
wrażliwość przytarczyc na zjonizowany wapń.
17
Vit D3 (25-OH-D3 tj. 25-D3), akt. witamina D 1,25(OH)2D3 tj. 1,25-D3.
Wraz z zaawansowaniem CKD3-5 odsetek osób z niedoborem
25-D3 (<30 ng/ml) wzrasta:
– CKD3: 40,7%,
– CKD4: 61,5%
– CKD5: 76–85,7%
• W CKD niedobór może być spowodowany też
niedożywieniem, niewystarczającą ekspozycją na słońce
i dysfunkcją wielu czynników hormonalnych i humoralnych,
biorących udział w poza-nerkowej syntezie.
• Nadal nie określono ostatecznie zakresu wartości optymalnych lub
toksycznych witaminy D.
Myszka Marta. Badania własne. Kat. Nefrologii i Med. Transpl. UM Wrocław.
18
Akt. witamina D 1,25(OH)2D3 tj. 1,25-D3.
VDR – receptor 1,25-D3
• Synteza 1,25-D3 jest stymulowana wyłącznie przez (134)PTH, (1-84)PTH nie ma wpływu, a C-terminalny
fragment hamuje ją przez regulację po-transkrypcyjną.
• 1,25-D3 częściowo hamuje aktywność przytarczyc i syntezę
PTH w różnych stadiach nadczynności przez wpływ na
TGFα. Skuteczność zależy od aktualnej gęstości
receptorów VDR, która spada już od sCr~~2,0. W dalszych
etapach PNN ekspresja i po-receptorowy przekaz sygnału
VDR są zmniejszane przez toksyny mocznicowe.
• Ekspresja VDR jest niższa w guzkowej niż w rozproszonej
hiperplazji przytarczyc.
19
Vit D3 (25-OH-D3 tj. 25-D3),
akt. witamina D 1,25(OH)2D3 tj. 1,25-D3.
VDR – receptor 1,25-D3.
• 1,25-D3 w PNN wpływa na transkrypcję PTH, pośrednio na uwalnianie.
Stężenie 1,25-D3 zaczyna się obniżać przy GFR < 60 ml/ min.
Przyczyny:
– wzrost wydzielania FGF23;
– spadek czynnej masy nerek (niedobór i spadek akt. 1-αhydroksylazy);
– retencja fosforanów;
• Niedobory 1,25-D3 (< 22 pg/m/l):
– CKD3a: 20%; CKD3b: 45%;
– CKD4: 50%;
– CKD5: 65%.
Niskie stężenie 1,25-D3 powoduje:
• spadek wchłaniania wapnia w jelitach,
• spadek gęstości VDR i odblokowanie hamowania transkrypcji genu
PTH w przytarczycach,
• hiperplazję przytarczyc.
Myszka Marta. Badania własne. Kat. Nefrologii i Med. Transpl. UM Wrocław.
20
Witamina D i parathormon w PNN
KDIGO, Vitamin D and VDR Activators in Cardiovascular and Kidney Health
21
Akt. witamina D 1,25(OH)2D3 tj. 1,25-D3 w CKD3-5 nie HD.
• Niedobory vit. D3 powinny być korygowane naturalnymi
pochodnymi (calcidiol) hamującymi wzrost PTH i w niewielkim
stopniu wywołującymi hiperkalcemię (zachowana regulacja
via CYP27B).
• Nie jest zalecane prewencyjne stosowanie 1,25-D3 i analogów
w stadiach CKD3-5 nie HD.
• Leczenie 1,25-D3 lub analogami może być wprowadzone
zaczynając od niskich dawek dopiero w ciężkim sHPT z
uwzględnieniem wysokiego ryzyka hiperkalcemii. Nie ma
istotnej różnicy w profilu powikłań i skuteczności 1,25-D3 i
analogów ze wskazaniem na wyższe ryzyko hiperkalcemii dla
dożylnego calcitriolu.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD–MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis,
evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease–mineral and bone disorder (CKD–MBD). Kidney Int 2009; 76 (Suppl
113): S1–S130.
Xu L, Wan X, Huang Z, et al. Impact of vitamin D on chronic kidney diseases in non-dialysis patients: a meta-analysis of randomized
controlled trials. PLoS One 2013; 8: e61387.
Hahn D, Hodson EM, Craig JC. Interventions for metabolic bone disease in children with chronic kidney disease. Cochrane Database
Syst Rev 2015: CD008327.
22
FGF23
FGF23 syntetyzowany jest głównie przez osteocyty i osteoblasty.
Wzrost stężenie występuje wcześnie w uszkodzeniu nerek i
stymulowany jest:
– Hiperfosfatemią;
– Wysokim stężeniem 1,25(OH2)D3;
– Mniejszą regulacyjną rolę mają też: PTH , wapń.
• W komórkach proksymalnych wiąże się z receptorem FGF
(FGFr) i ko-receptorem (klotho). Jego celem podstawowym
jest normalizacja fosfatemii przez hamowanie syntezy
1,25(OH2)D3.
• FGF23 hamuje też wydzielanie PTH, ale w zaawansowanych
stadiach PNN pojawia się oporność przytarczyc na FGF23
spowodowana spadkiem ekspresji FGF23R i klotho.
• Ekspresja klotho spada wcześnie w PNN proporcjonalnie do
spadku GFR.
23
Stężenie Ca, rola receptora wapniowego CaSR.
• Wapń jest ważnym regulatorem wydzielania PTH.
• Defekt CaSR jest podłożem rodzinnej hipokalciurycznej
hiperkalcemii lub autosomalnej dominującej
hipokalcemii.
• Hipokalcemia jest typowym efektem CKD zależnym od
braku 1,25-D3.
• Minimalne wahania stężeń Ca2+ są wykrywane przez
gęsto rozmieszczone CaSR na powierzchni głównych
komórek przytarczyc. Spadek Ca2+ przez mechanizmy
po-transkrypcyjne zwiększa syntezę PTH i stymuluje
proliferację przytarczyc.
Floege J, Kim J, Ireland E, et al. Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European
haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 1948-1955.
24
Stężenie Ca i CaSR.
• W PNN w zwłaszcza obszarach guzkowego przerostu
spada gęstość CaSR w proporcji do hiperfosfatemii.
Spadek gęstości CaSR skutkuje niedostatecznym
hamowaniem syntezy PTH po normalizacji poziomu
wapnia.
• Ew. hiperkalcemia (efekt leczenia) u chorych z CKD
zwiększa chorobowość CVD i śmiertelność ogólną.
Hill KM, Martin BR, Wastney ME, et al. Oral calcium carbonate affects calcium but not phosphorus balance in
stage 3-4 chronic kidney disease. Kidney Int 2013; 83: 959-966.
25
Fosforany – wczesna akumulacja.
• Stężenie FGF23 jest obecnie traktowane jako wczesny
wskaźnik prognostyczny hiperfosfatemii w CKD.
• Stosowanie wyprzedzające absorberów fosforanów u
chorych z jeszcze prawidłowym stężeniem nie modyfikuje
stężenia FGF23, a wapniowe absorbery sprzyjają
chorobowości CVD.
• Dlatego na tym etapie najbardziej racjonalne jest
edukacja dietetyczna (wybór potraw o niskim stopniu
przetworzenia).
Block GA, Wheeler DC, Persky MS, et al. Effects of phosphate binders in moderate CKD. J Am Soc Nephrol 2012; 23:
1407-1415.
Moe SM, Zidehsarai MP, Chambers MA, et al. Vegetarian compared with meat dietary protein source and
phosphorus homeostasis in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 257-264.
26
Fosforany, Hiperparathyreoidyzm wtórny (sHPT).
• W miarę postępu CKD koordynacja regulacji stężenia
fosforanów przez PTH ulega zaburzeniu – nasila się
hiperfosfatemia stymulując bezpośrednio uwalnianie PTH
(zmniejszenie wpływu Ca2+ i 1,25(OH2)D3). Rośnie też
synteza FGF23 (negatywny regulator PTH).
• Niezależnie od stadium CKD3-5d występują istotne dobowe i
krótko-okresowe wahania stężenia fosforanów.
• Skuteczna prewencja hiperfosfatemii (w PNN3)
hamuje/odwraca przyrost syntezy PTH i wielkość przytarczyc
(oddziaływanie na PTH-mRNA).
• Tylko hiperfosfatemia powinna być leczona farmakologicznie.
Interwencja modyfikuje (czasem nieoczekiwanie) inne
parametry MBD (np. FGF23) a przez to wpływa np. na
przerost lewej komory serca.
Moe SM, Zidehsarai MP, Chambers MA, et al. Vegetarian compared with meat dietary protein source and
phosphorus homeostasis in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 257- 264.
Block GA, Wheeler DC, Persky MS, et al. Effects of phosphate binders in moderate CKD. J Am Soc Nephrol 2012; 23:
1407-1415
27
Fosforany CKD3-5a
• Wysokie ale też niskie stężenie fosforanów (krzywa „U”) ma
związek ze wzrostem śmiertelności w CKD3-5d.
• W leczeniu wskazane są modyfikacje diety, ale zalecenia
mają słaby efekt biochemiczny. Istotna trudność to aby dieta
nie ograniczała stopnia odżywienia chorych.
• Stosowanie (raczej) nie-wapniowych substancji wiążących
fosforany w umiarkowanie poprawia chorobowość i przeżycie
Inne zasady obowiązują u młodych chorych do 24 roku życia.
• Nie jest pewne długotrwałe bezpieczeństwo leczenia
wiązaczami fosforanów dlatego nacisk jest kładziony na
prewencję.
Chartsrisak K, Vipattawat K, Assanatham M, et al. Mineral metabolism and outcomes in chronic kidney disease stage
2-4 patients. BMC Nephrol 2013; 14: 14..
Fouque D, Roth H, Pelletier S, et al. Control of mineral metabolism and bone disease in haemodialysis patients:
which optimal targets? Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 360-367.
Cannata-Andia JB, Fernandez-Martin JL, Locatelli F, et al. Use of phosphate-binding agents is associated with a lower
risk of mortality. Kidney Int 2013; 84: 998-1008.
Liu Z, Su G, Guo X, et al. Dietary interventions for mineral and bone disorder in people with chronic kidney disease.
Cochrane Database Syst Rev 2015: CD010350.
28
Hiperparathyreoidyzm wtórny (sHPT).
• sHPT pojawia się już przy EGFR < 60 ml/min.
• Sugerowane optymalne stężenie PTH w:
CKD3 < 70 pg/ml;
CKD4< 110 pg/ml.
• Stężenie PTH jest pośrednim parametrem skuteczności leczenia 1,25-D3.
• Uwarunkowania sHPT:
–
–
–
–
–
–
retencja fosforanów;
zmniejszenie jelitowej absorpcji wapnia;
spadek stężenia w surowicy sCa2+;
spadek syntezy 1,25(OH2)D3;
wzrost stężenia FGF23;
zmniejszenie w komórkach przytarczyc ekspresji receptorów dla:
• 1,25-D3,
• wapnia (CaSR),
• Klotho (ko-receptor FGF23).
• Leczenie wczesnego sHPT – korekcja modyfikowalnych zaburzeń, np.
25-D3 5000-20000 j/7 dni lub ew. sevelamer.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD–MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis,
evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease–mineral and bone disorder (CKD–MBD). Kidney Int 2009; 76 (Suppl
113): S1–S130.
Desfrançois J, Moreau-Aubry A, Vignard V, Godet Y, Khammari A, Dréno B, i in. Double Positive CD4CD8 αβ T Cells: A New TumorReactive Population in Human Melanomas. PLoS One. 2010;5(1):e8437
29
Hiperparathyreoidyzm wtórny (sHPT).
Progresja PNN od EGFR 60 ml/min
• Ca i P – długo są prawidłowe (do GFR 20 ml/min);
• wzrost stężenia FGF23S powoduje spadek 1,25-D3;
• Hiperfosfatemia hamuje 1α-hydroksylazę vit.D;
• Wzrost ekspresji genu PTH.
PTH w PNN :
• hamuje resorpcję fosforanów w 80-95%;
• stymuluje 1a-hydroksylazę;
• stymuluje resorpcję kości (podtrzymanie stężenia Ca);
• Fragment 1-36 PTH (PTHrP) przez białko Runx2 hamuje
apoptozę osteoblastów i komórek śródbłonka i nabłonkowych
cewek nerkowych; zwiększa aktywność anty-apoptotycznych Bcl
i osteopontyny.
30
Hiperparathyreoidyzm wtórny (sHPT).
• Objawy kliniczne
• Są wyraźnie obecne u leczonych nerkozastępczo.
Zależne od osteodystrofii nerkowej.
• osłabienie;
• złamania,
• bóle mięśniowe;
• bóle kostne – związane z osteitis fibrosa cystica i
adynamiczną chorobą kości. ;
• pozanaczyniowa martwica tkanek miękkich.
• zwiększona śmiertelność chorych ogólna i sercowonaczyniowa (miażdżyca, zwapnienia naczyń, przyczyny
sercowe) najsilniej powiązana ze wzrostem FGF23.
31
Oporność kostna na PTH.
• Wynika ze:
• spadku gęstości receptorów dla PTH (PTHr) w kościach
wynikającego z wysokich stężeń (1-84)PTH oraz
antagonistycznego (7-84)PTH,
• niedoboru 1,25(OH2)D3,
• hiperfosfatemii.
32
Leczenie nadczynności przytarczyc (PNN 3-5)
Etapy leczenia:
1. korekcja hiperfosfatemii przez restrykcyjną dietę (< = 900 mg
fosforu /24h);
2. przy nieskutecznym 2-3 miesięcznym leczeniu dietetycznym –
absorbery fosforanów:
– hiopokalcemia – wapniowe (regularne pomiary Ca w surowicy i w
moczu);
– hiperkalcemia lub chorzy leczeni vit. D – nie wapniowe (Sevelamer).
• Można stosować niewielkie dawki z posiłkami przy wysokim prawidłowym stężeniu fosforanów (prewencyjnie).
• Cel terapeutyczny (pomiary <= co 3 miesiące) :
• GFR 15-59 ml/min: P: 2,7- 4,5 mg/dL; Ca – w normie; Ca x P
< 55;
• GFR < 15 ml/min: P: 3,5- 5,5 mg/dL; Ca 8,4-9,5 mg/dL; Ca x
P < 55..
33
Leczenie nadczynności przytarczyc (PNN 3-5)
Jeżeli PTH jest wysokie, a chory ma niedobór 25-OH-D3 (<30 ng/ml)
do leczenia wprowadzić 2000 jm cholekalcyferolu dziennie. Kontrola Ca
i Ph co 3 miesiące.
34
Leczenie nadczynności przytarczyc (PNN 3-5)
• Jeżeli stężenie PTH jest nadal b. wysokie do leczenia
dołączyć calcitriol lub analogi. Warunek rozpoczęcia
leczenia Ca < 9,5 mg/dL i P w normie. Nie wolno
przekraczać w trakcie leczenia stężenia Ca > 10,2
mg/dL.
• Dawkowanie pericalcitolu:
– iPTH< 500 pg/ml: 1 ug/24h lub 2 ug 3 x w tyg;
– iPTH> 500 pg/ml: 2 ug/24h lub 4 ug 3 x w tyg;
• Kontynuacja leczenia:
– Brak efektu:
+1 ug/24h lub +2 ug 3 x w tyg;
– ↓ iPTH 30-60%: bez zmian;
– ↓ iPTH > -60% : -1 ug/24h lub - 2 ug 3 x w tyg;
35
Leczenie nadczynności przytarczyc (PNN 3-5)
•
•
•
•
Cel terapeutyczny PTH:
GFR 30-59 ml/min: 30-70 pg/ml;
GFR 15-29 ml/min: 70-100 pg/ml;
GFR< 15 ml/min: KDIGO: 150-300 pg/ml (DOQUI: 2 –
9x norma).
• (pomiary <= co 6 miesięcy)
• Jedynie w przypadku hiperfosfatemii w stadium PNN 35 wykazano ewidentnie większą śmiertelność ogólną i
sercowo-naczyniową (nie w przypadku zmian stężenia
wapnia i PTH). KDIGO 2016 zaleca normalizację
fosfatemii (2C).
Cinacalcet – stosowanie w PNN 3-: brak pewności
bezpieczeństwa, brak rejestracji. Dawka początkowa 30
mg weryfikowana co 2 tyg. zależnie od stężenia wapnia i
PTH). Istnieje ryzyko hipokalcemii i hiperfosfatemii.
36
Zaburzenia kostne.
Zalecenia KDIGO 2016 proponują:
• Badania BMD (szyjka kości udowej, biodro) dla oceny
ryzyka złamania (2B), a ew. biopsję gdy konieczna jest
wiedza o typie osteodystrofii.
• W miarę możliwości należy redukować* udział opartych
na wapniu substancji wiążących fosforany(2B).
• U chorych CKD 3a-5 z rosnącym PTH należy poszukiwać
modyfikowalnych przyczyn (Ph, Ca, 25-D3, 1,25-D3).
• Nie należy rutynowo stosować 1,25-D3 lub analogów
rezerwując je dla ciężkich postaci nadczynności
przytarczyc.
37
Zaburzenia kostne.
• Osteitis fibrosa cystica: wysoki obrót kostny związany z
wysokim PTH, zwiększone ryzyko złamań, możliwe bóle
kostne, częstsza u rasy czarnej.
• Osteomalacja: niski obrót kostny + niedostateczna
mineralizacja. Tzw. czas opóźnienia mineralizacji > 100
dni (N< 35). Spowodowany jest np. akumulacją glinu.
• Mieszana osteodystrofia: wysoki / niski obrót +
zaburzona mineralizacja.
38
Zaburzenia kostne. Adynamiczna choroba kości:
• Niski obrót kostny i tworzenie kości (kolagen, osteoid)
• Objawy: brak lub bóle kostne, wzrost ryzyka złamań (14x),
hiperkalcemia, zwapnienia naczyniowe.
• Aktualnie jest to rosnąca postać u chorych CKD głównie u:
– starszych wiekiem i cukrzyków z PNN;
– chorych leczonych nerkozastępczo (41-58% zaburzeń kostnych).
• Zapadalność:
– PNN stadia 3-5: 18%
– HD – 19%;
– CADO 50%.
• Przyczyny:
– akumulacja glinu;
– nadmierna supresja przytarczyc (iPTH < 195 pg/ml) lub opornością
kości naPTH;
– stosowanie wapniowych absorberów fosforanów i analogów
witaminy D częściej w leczeniu pulsacyjnym.
39
Zaburzenia kostne. Adynamiczna choroba kości:
Diagnostyka:
• Anamneza, analiza dokumentacji leczenia;
• iPTH : PNN3-5: stały spadek początkowo wysokiego
PTH; HD przewlekle niskie PTH przy wysokim Ca;
• Ca, P, ALP-kostna, biopsja kości
Zalecenia:
• zmiana absorbenta fosforu na nie-wapniowy (np.
sevelamer) ,
• zmniejszenie supresji PTH (znaczna redukcja dawek
aktywnych postaci witaminy D lub wycofanie)
• Eksperymentalne leczeniete triparatydem (PTH 1-34)
stymulujące osteoblasty.
40
Zwapnienia naczyniowe w PNN.
• Dotyczą dużych tętnic elastycznych i mięśniowych.
Zmniejsza podatność ściany naczynia zwiększając
amplitudę ciśnienia tętniczego. Są konsekwencją
przewlekłego uszkodzenia naczyń – zapalnego i
biochemicznego
• Częściej występują w CKD najczęściej jako skojarzenie
kalcyfikacji i dołączającej się arteriosklerozy.
• Najczęstsza przyczyna zgonów sercowo-naczyniowych
u chorych z CKD, 3 x zwiększają śmiertelność.
• Zapadalność:
–
–
–
–
PNN1-2 + albuminuria: 47-83 %.
PNN 3-5: 47-83%
Dializoterapia: > 80%;
2/3 chorych ma łagodne zwapnienia wieńcowe, 1/3 istotne.
41
Zwapnienia naczyniowe w PNN.
Czynniki ryzyka:
• Starzenie się populacji;
• Długotrwałość leczenia dializami;
• Hiperfosfatemia;
• Dodatni bilans wapniowo-fosforanowy po 24 roku życia;
• Ca x P > 55 mg2/dL2;
• Leczenie witaminą D / aktywną witaminą D;
• Cukrzyca (10x wzrost u leczonych dializami),
• Dyslipidemia;
• Inhibitory witaminy K (warfaryna) lub niedobór vit. K1;
• Spadek stężenia klotho i wzrost FGF23.
42
Zwapnienia naczyniowe
w PNN.
U chorych na PNN występuje
deficyt vit. K (bardziej K2 –
menachinon) w wyniku ↑
zapotrzebowania do utrzymania
aktywności zależnych białek
hamujących kalcyfikację. W części
to efekt zaleceń ↓ diety bogatej w
potas (K1) i fosforany (K2).
Inhibitory vit-K (VKa) przyspieszają
rozwój miażdżycy i zwapnień. 5%
chorych na PNN ma kalcyfilaksję, z
tego 50% jest leczonych VKa .
Postul. biomarker: dp-uc-MGP, ucFII
ucFII – niedekarboksylowana
protrombina II.
MGP – Matrix Gla protein
43
Zwapnienia naczyniowe w PNN.
• Są związane u dializowanych ze stosowaniem wapniowych substancji
wiążących fosforany i z wysokimi dawkami 1,25-D3 powodującymi
wzrost iloczynu Ca x P > 55 mg2/dL2.
• Diagnoza: rtg – boczne zdjęcie przeglądowe brzucha, zdjęcia
przedramion, TK, USG naczyniowe.
• U chorych w stadium 5 PNN zlecane jest utrzymywanie stężeń P 3,5 5,5 mg/dL i Ca > 8,4 mg/dL oraz iloczynu Ca x P < 55;
• Leczenie:
• Poradnictwo dietetyczne (niskfosforanowa dieta < 900 mg/24h) +
stosowanie sevelameru lub związków lantanu .
• Próby stosowania: bisfosfonianów, ca-blokerów, parahtyreoidektomii,
thiosulfonian sodu, suplementacja witamin K1/K2 (K1 może być
konwertowana do K2).
• W CKD5d cinaclacet + niskie dawki 1,25-D3 mogą redukować ryzyko
akumulacji wapnia w tętnicach wieńcowych.
Raggi P, Chertow GM, Torres PU, et al. The ADVANCE study: a randomized study to evaluate the effects of cinacalcet
plus low-dose vitamin D on vascular calcification in patients on hemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2011; 26:
1327-1339.
44
Zaburzenia kostne w CKD5d - informacje ogólne.
Zalecenia KDIGO 2016 wskazują:
• Jest niewielka korelacja między markerami
biochemicznymi (T1/2 = 2-5 dni; iPTH, cPTH; bALP,
amino-terminal pro-peptyd t.1 prokolagen (PINP1) a
histologią kości (T1/2 zmian 3-6 miesięcy);
• iPTH, bALP są związane z obrotem kostnym ale ich
stężenia go nie odzwierciedlają. Wskazówką powinny być
trendy zmian.
• Dlatego biopsja kości pozostaje „złotym” standardem
oceny. Wskazania:
–
–
–
–
złamania;
oporna hiperkalcemia;
podejrzenie osteomalacji;
nietypowa odpowiedź na leczenie obniżające PTH.
Sprague SM, Bellorin-Font E, Jorgetti V, et al. Diagnostic Accuracy of Bone Turnover Markers and Bone Histology
in Patients With CKD Treated by Dialysis. Am J Kidney Dis 2016; 67:559-566.
45
Zaburzenia kostne w CKD5d - informacje ogólne.
Korzyści biopsji:
– typ histologiczny zaburzeń;
– ocena obrotu kostnego i modyfikacja leczenia;
– identyfikacja ew. defektu mineralizacji (aluminium, konieczność
agresywnego leczenia hiofosfatemii lub niedoboru vit.D;
Sprague SM, Bellorin-Font E, Jorgetti V, et al. Diagnostic Accuracy of Bone Turnover Markers and Bone Histology
in Patients With CKD Treated by Dialysis. Am J Kidney Dis 2016; 67:559-566.
46
Prewencja powikłań CKD-MBD w HD (KDIGO 2016)
• Pomiary BMD (szyjka kości udowej, biodro) pozwalają
oszacować ryzyko złamania zwłaszcza u chorych z niskim
iPTH < 65 pg/ml.
• U chorych z biochemicznymi cechami CKD-MBD i niskim
BMD (lub złamaniami) już nie jest konieczne wykonywanie
biopsji kości przed rozpoczęciem leczenia przeciwresorpcyjnego bisfosfonianami (wątpliwości co do ich związku
z ch. adynamiczną) lub denosumabem.
• Nie ustalono wartości TK (ilościowej) w przewidywaniu
ryzyka złamań.
Amerling R, Harbord NB, Pullman J, et al. Bisphosphonate use in chronic kidney disease: association with adynamic bone
disease in a bone histology series. Blood Purif 2010; 29: 293-299.
47
Stężenie wapnia w CKD5d.
• Częstość hipokalcemii wzrasta z powodu stosowania
calcimimetyków wydaje się mieć mniejszą szkodliwość niż
ew. hiperkalcemia w przebiegu sHPT (EVOLVE).
• W ramach indywidualizacji nie jest konieczne leczenie
łagodnej hipokalcemii.
• Z tym się wiąże zalecenie stosowania dializatu o stężeniu
wapnia 1,25 (ew. 1,5) mmol/L jako elementu
przeciwdziałania adynamicznej chorobie kości, CVD i
powikłań indekcyjnych. (2C)
• Dializat Ca 1,25 mMol/L sprzyja dodatniemu transferowi
wapnia do kości.
Spiegel DM, Brady K. Calcium balance in normal individuals and in patients with chronic kidney disease on low- and high-calcium
diets. Kidney Int 2012; 81: 1116-1122.
Kim HW, Kim SH, Kim YO, et al. Impact of Dialysate Calcium Concentration on Clinical Outcomes in Incident Hemodialysis Patients.
Medicine (Baltimore) 2015; 94: e1694.
48
Leczenie nadczynności przytarczyc (HD)
49
Leczenie nadczynności przytarczyc (HD)
• Aktywność przytarczyc w okresie dializ regulują: CaSR, VDR;
postulowany pozakomórkowy sensor fosforanowy, kompleks FGFR/Klotho
• Cel: dotychczas KDIGO: 150-300 pg/ml (DOQUI: 2 – 9 x Norma ).
(pomiary iPTH oraz 25(0H)D3 <= co 6 miesięcy). Nowe prace
sugerują 3-5 x Norma.
Leczenie:
• Modyfikacja dializoterapii – wielokrotne krótkie HD vs długotrwała
nocna HD; wyrównanie kwasicy metabolicznej, ew. leczenie DM2;
• Wiązacze fosforanów, rzadko suplementacja wapnia;
• Calcitriol lub analogi witaminy D (brak ist. różnic);
• Calcimimetyki – spadek ryzyka ciężkiego sHPT (EVOLVE, nie
oszacowano wpływu na FGF23).
• Skojarzone stosowanie Ca-mimetyków, 1,25-D3 lub analogów. (2B)
• Parathyreoidektomia w opornych przypadkach.
Urena-Torres P, Bridges I, Christiano C, et al. Efficacy of cinacalcet with low-dose vitamin D in incident
haemodialysis subjects with secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 1241-1254.
50
Leczenie nadczynności przytarczyc (HD)
1. Calcimimetyki – chory z wyższymi wartościami stężeń
Ca i P; zacząć od 30 mg/24h, ew. ↑ o 30 mg co 1 mieś.
– P > 5,5 mg/dL i Ca > 8,4 mg/dL;
– P < 5,5 mg/dL i Ca > 9,5 mg/dL;
2. Calcitriol i analogi – chory z niskimi stężeniami Ca i
fosforanów.
– iPTH > 300 pg/ml;
– P < 5,5 mg/dL i Ca < 9,5 mg/dL; Ca x P < 55 mg2/dL2
3. Calcimimetyki + Calcitriol:
– Brak efektu leczenia 1 lub 2;
– P < 5,5 mg/dL i Ca < 9,5 mg/dL;
– Chorzy leczeni Calcitriolem z iPTH>300 pg/mL i Ca > 8,4 mg/dL.
4. Cel: P 3,5- 5,5 mg/dL; Ca 8,4 – 9,5 mg/dL; iPTH 150300 pg/mL (KDOQUI 2-9x)
51
Leczenie nadczynności przytarczyc (HD)
Pochodne vit. D:
• Calcitriol i analogi: calcitriol, doxercalciferol, pericalcitol,
alfacalcidol.
• Ergo/cholecalciferol – sporadycznie są stosowane z
pochodnymi aktywnymi.
• Calcitriol – podawanie przerywane (iv, na HD) jest
porównywalnie skuteczne do codziennego doustnego.
• Paricalcitriol – porównywalny efekt metaboliczny, nieco
lepsze przeżycie.
Dawki:
Calcitriol: podtrzym. 0,5 ug/HD; redukujące iPTH 1,5-2 ug/HD;
Paricalcitol: podtrzym. 2 ug/HD; redukujące iPTH 6 ug/HD;
lub w syst. 3 HD/7 dni: stężenie iPTH pg/ml / 60 [iPTH pmol/L / 7)]
52
Leczenie zaburzeń kostnych w stadiach CKD 3a-5d
• Risedronate, alendronate, teriparatide, and raloxifene
mają zbliżone efekty zwiększające BMD i redukujące
ryzyko złamania u chorych z umiarkowanie obniżonym
GFR.
• Denosumab – jest skuteczny w redukcji ryzyka złamania
w CKD 3-4.
• CKD5d z sHPT: Cinaclacet redukuje skorygowane do
wieku ryzyko złamań u chorych oraz poprawia
morfologię kości.
Jamal SA, Ljunggren O, Stehman-Breen C, et al. Effects of denosumab on fracture and bone mineral density by
level of kidney function. J Bone Miner Res 2011; 26: 1829-1835.
Behets GJ, Spasovski G, Sterling LR, et al. Bone histomorphometry before and after long-term treatment with
cinacalcet in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2015; 87: 846-856.
53
Zaburzenia kostne u chorych po przeszczepie nerki (KT)
• Niedobór 1,25-D3 obserwuje się u 83% pacjentów kilka dni po KT.
• Stężenie 1,25-D3 wzrasta ponad 3-krotnie w czasie 6-12 miesięcy od
przeszczepu do wartości porównywalnych do osób zdrowych.
• Stężenie kalcydiolu nie ulega zmianie, pozostając na niskim i
porównywalnym poziomie do tego przed przeszczepem.
• Wcześnie po KT spadek BMD jest już niewielki i ma miejsce w kościach
z przewagą struktury korowej (dystalna kość promieniowa).
• Ocena BMD (T-Score biodra) dla oceny ryzyka złamań w okresie 0-3
mies. u chorych leczonych dużymi dawkami steroidów lub z duzywm
pre-KT ryzykiem osteoporozy.
• U chorych po przeszczepie nerki z GFR> 30 ml/min i niskim BMD
zalecane jest leczenie 25-D3, 1,25-D3, pericalcitriolem lub
bisfosfornianami zależnie od zaburzeń biochemicznych do 12 miesiąca
po KT.
Myszka Marta. Badania własne. Kat. Nefrologii i Med. Transpl. UM Wrocław.
Iyer SP, Nikkel LE, Nishiyama KK, et al. Kidney transplantation with early corticosteroid withdrawal: paradoxical
effects at the central and peripheral skeleton. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 1331-1341.
Nikkel LE, Mohan S, Zhang A, et al. Reduced fracture risk with early corticosteroid withdrawal after kidney
transplant. Am J Transplant 2012; 12: 649-659.
Amerling R, Harbord NB, Pullman J, et al. Bisphosphonate use in chronic kidney disease: association with adynamic
bone disease in a bone histology series. Blood Purif 2010; 29: 293-299.
54
Koniec
Dziękuję za uwagę.
55