Choroby dzieci

Nowotwory wieku dziecięcego
Trudności w rozpoznawaniu i leczeniu chorób
nowotworowych u dzieci
• szybki przebieg choroby
• brak swoistych objawów klinicznych
• duża wrażliwośd na leczenie
przeciwnowotworowe
• późne następstwa leczenia
• współpraca w wielospecjalistycznym zespole
• Tylko 2 % występuje u dzieci; główna
przyczyna zgonu w grupie 1-15 lat (zatrucia,
urazy)
• Nowotwory nienabłonkowe (układ
krwiotwórczy, nerwowy, tkanki miękkie)
• Niektóre maja charakter wrodzony:
neuroblastoma, fibrosarcoma congenitum
1
•
•
•
•
•
•
Białaczki (30%)
Nowotwory mózgu (20%)
Chłoniaki nieziarnicze i ziarnica złośliwa (12%)
Neuroblastoma
Mięsaki tkanek miękkich
Guz Wilmsa
‫٭‬pewne nowotwory są składowymi zespołów
genetycznych (WAGR)
Neuroblastoma, retinoblastoma,
hepatoblastoma, nephroblastoma
- blastoma - zarodkowy, niedojrzały, płodowy
- nowotwory zbudowane z niedojrzałych
komórek, często przypominające niektóre
etapy rozwoju embrionalnego narządów
- Small round blue cell tumors – nowotwory
drobnookrągłokomórkowe
Diagnostyka guzów drobnookrągłokomórkowych
•
•
•
•
•
Obraz mikroskopowy
Dane kliniczne
Badania obrazowe
Immunohistochemia
Cytogenetyka, genetyka molekularna
2
Diagnostyka różnicowa guzów
drobnookrągłokomórkowych
•
•
•
•
•
•
Neuroblastoma
PNET
Rhabdomyosarcoma
Chłoniak złośliwy
Białaczka
Desmoplastyczny guz
drobnookragłokmórkowy
Objawy kliniczne nieswoiste
• Podwyższona ciepłota ciała
• Nocne poty
• Brak przyrostu masy ciała lub jej utrata
powyżej 10% w ciągu 6 m-cy
• Osłabienie
• Drażliwośd, zmiana usposobienia
Objawy kliniczne swoiste
• Narastające bóle kostne (niszczenie istoty korowej
przez pierwotny guz kości/ rozsadzanie jamy
szpikowej przez proliferujące komórki białaczkowe)
• Trudności w chodzeniu, utykanie, zaniki mięśniowe
• Uwypuklenia/ guzki podczas palpacji kości płaskich
(czaszka, łopatki)
• Wytrzeszcz gałek ocznych z wylewami okularowymi
(zajęcie oczodołów przy neuroblastoma)
3
• Powiększenie obwodu brzucha, uwypuklenie okolicy
lędźwiowej, okolicy nadbrzusznej
• Bóle związane z krwawieniem do guza i jego
gwałtownym powiększaniem
• Guzek powiększający się w tkankach miękkich
(mięsaki)
• Krwiomocz (guz Wilmsa)
• Masy groniaste widoczne w ujściu pochwy (sarcoma
botryoides)
• Koci błysk (białe oko), zez
• Bóle głowy, nudności, poranne wymioty, zaburzenia
równowagi, porażenie nerwów czaszkowych
• Objawy niepokojące – wykluczenie
nowotworu w pierwszej kolejności, a
następnie diagnostyka w kierunku innych
schorzeo!
• Diagnostyka i leczenie – przesłanie do ośrodka
zajmującego się kompleksową diagnostyką
(precyzyjne ustalenie rozpoznania, określenie
stadium zaawansowania, czynników
prognostycznych) i leczeniem
Nerwiak zarodkowy (Neuroblastoma)
• Złośliwy nowotwór drobnookragłokomórkowy
głównie w nadnerczu (40%) i przykręgosłupowych
zwojach współczulnych (50%), zwłaszcza brzuszne
• Rozwija się z nerwowej struny grzbietowej i może
pojawid się w dowolnym miejscu układu
współczulnego (od głowy do miednicy)
• 7-8% nowotworów wieku dziecięcego, najczęściej do
3 roku życia; 80-90% poniżej 5 r.ż możliwa zmiana
wrodzona
4
• Spontaniczna remisja
• Tendencja do dojrzewania (spontanicznie
lub pod wpływem leczenia)
Neuroblastoma (nerwiak zarodkowy) →
ganglioneuroblastoma (nerwiak zwojowy
zarodkowy) → ganglioneuroma (nerwiak
zwojowy)
Zaburzenia cytogenetyczne:
- amplifikacje genu MYCN, w wyniku której oraz
regiony o zatartej strukturze prążkowej
(homogenous staining regions – HSR) 2,4,9,12 z
wieloma kopiami genów
- częste delecje chromosomu 1p35-36
Im więcej kopii onkogenu MYCN tym gorsze rokowanie; w około
25%, zwykle zaawansowanych zawierających delecję 1p35-36
Delecja dystalnego odcinka chromosomu 1 – złe rokowanie
Morfologia
• Neuroblastoma in situ
• Neuroblastoma (ubogopodścieliskowy, ubogi
w schwannowskie podścielisko)
• Ganglineuroblastoma, wymieszany (bogaty w
schwannowskie podścielisko)
• Ganglioneuroblastoma, guzkowy (złożony)
• Ganglioneuroma (z przewagą
schwannowskiego podścieliska)
5
• Rdzeo nadnerczy, przykręgosłupowe zwoje
współczulne jamy brzusznej i śródpiersia tylnego
• Mózg, szyja, miednica mała
• Wielkośd: od zmian widocznych mikroskopowy do
guzów o masie powyżej 1000g; wypełniających jamę
brzuszną
• Miękki, kruchy, z ogniskami martwicy, ogniskami
krwotocznymi, zwapnieniami, zmianami
torbielowatymi
• Dobrze odgraniczony, ale może naciekad m. in. nerkę,
wątrobę i trzustkę, żyłę nerkową, żyłę główną dolną
• Małe, okrągłe/ owalne komórki, nieco większe od
limfocytu komórki, hiperchromatyczne jądro, skąpa
cytoplazma – typowy small blue cell tumor o
niezróżnicowanym wyglądzie
• Ziarnista chromatyna = pieprz i sól
• Mitozy i ciałka apoptotyczne liczne
• Lite pola z rzadka pooddzielane przez skąpe pasemka
łącznotkankowe z naczyniami i nielicznymi
komórkami Shwanna
• Rozetki Homera-Wrighta – komórki skupiają się
wokół pilśni neuronalnej
• IHC: synaptofizyna, NSE, neurofilamenty,
chromogranina, Ujemne CD99 i wimentyna
3 podtypy neuroblastoma:
niezróżnicowany,
niskozróżnicowany
różnicujący się (obfita pilśo neuronalna i 5% lub
więcej neuroblastów różnicujących się w
kierunku komórek zwojowych)
6
Nerwiak zwojowy (ganglioneuroma) – najlepiej
zróżnicowany, najlepiej dojrzały
Łagodny nowotwór zwykle powyżej 10 roku życia
Głównie śródpiersie tylne i przestrzeo zaotrzewnowa
W najlepiej zróżnicowanym komórki zwojowe w
podścielisku z komórek Schwanna
Typ dojrzewający (dojrzewające neuroblasty i komórki
zwojowe wraz z dojrzałymi komórkami zwojowymi
wśród schannowskiego podścieliska) i typ dojrzały
(dojrzałe komórki zwojowe wśród schwannowskiego
podścieliska)
Klasyfikacja Shimady
• Charakter podścieliska
• Odsetek komórek różnicujących się w kierunku
komórek zwojowych
• Indeks mitotyczno-kariorektyczny (liczba mitoz +
liczba jąder piknotycznych i apoptotycznych z cechami
karryorhexis w 5000 komórkach; niski < 100, średni < 200,
wysoki > 200
• Wiek pacjenta (poniżej 1,5 r; 1,5 – 5 lat, powyżej 5 lat)
Nowotwory bogatopodścieliskowe
•
Duża ilośc schwannowskiego podścieliska, podobne
do neurofibroma lub Schwannoma
1. Typ dobrze zróżnicowany: w podścielisku
równomiernie rozproszone izolowane neuroblasty
2. Typ mieszany: neuroblasty tworzą w podścielisku
nieotorebkowane gniazda
3. Typ guzkowy: makroskopowo widoczny jest jeden
lub kilka dobrze odgraniczonych guzków
ubogopodścieliskowego neuroblastoma
7
Nowotwory ubogopodścieliskowe
1. Typ niedojrzały, niezróżnicowany: mniej niż
5% neuroblastów dojrzewających do
komórek zwojowych
2. Typ dojrzewający, różnicujących się 5% lub
więcej neuroblastów dojrzewających do
komórek zwojowych
Klinika
• Naciekanie okolicznych tkanek i przerzuty do
węzłów chłonnych, kości (czaszki), szpiku,
skóry (drogą naczyo chłonnych i
krwionośnych)
• Katecholaminy, ale nadciśnienie rzadziej niż w
guzach chromochłonnych
Czynniki rokownicze
• Wiek dziecka – dzieci poniżej 1 r.ż lepiej rokują niż starsze na
porównywalnym etapie choroby
• Stadium zaawansowania klinicznego
• Budowa mikroskopowa guza oceniona według jednej z klasyfikacji
prognostycznych
• Amplifikacja MYCN
• Delecja dystalnego odcinka krótkiego ramienia chromosomu pierwszego
• Nadekspresja TrkA (receptor nerwowego czynnika wzrostu)
• Trisomia chromosomu 17q
• Ploidia guza
• Brak lub niska ekpresja telomerazy
• Ekspresja Cd44
• Wzrost stężenia ferrytyny
• Stosunek kwasy wanilinomigdałowego do homowanilinowego
8
Obwodowy niedojrzały guz neuroektodermalny
Peripheral primitive neuroectodermal tumor PNET
• Guz Askina (small cell tumor of thoracopulmonary
region)
• Pozaszkieletowy guz Ewinga
70-80% przed lub około 20 roku życia
Charakterystyczna cecha – zrównoważona translokacja
t(11;22)(q24;12) EWS-FLI1- fuzyjny gen pełniący
funkcję onkogenu kodujący czynniki transkrypcyjne
Cechy różnicowania neuroektodermalnego
• Bolesny w większości umiejscowiony głęboko w
tkankach miękkich tułowia (obszar
okołokręgosłupowy lub kooczyny dolnej
• Szybko rosnący guz
• Klatka piersiowa (żebra, opłucna, płuca) guz Askina
• Wrażliwy na chemioterapię (najlepsze wyniki
skojarzenie leczenia chirurgicznego, chemio- i
radioterapii); 5-letnie przeżycie 20-30%
• Przerzuty do płuc, kości, węzłów (obecne u 25-50%
chorych w momencie rozpoznania)
Morfologia
• Lite pola lub zraziki otoczone uciśniętymi cienkościennymi
naczyniami ze skąpa ilości tkanki łącznej (barwienie na
obecnośd włókien retilkulinowych)
• Monotonne małe komórki o skąpej cytoplazmie; jądro
komórkowe z wyraźną błoną jądrową drobnoziarnista
rozproszona cytoplazmą i jednym małym jąderkiem
• Glikogen w cytoplazmie
• Martwica filigranowa
• Mitozy nie tak liczne (kontrast do niezróżnicowanego obrazu)
9
• Drugie spektrum zróżnicowania
neuroendokrynnego:
• W guzach typu neuroepithelioma cytoplazma
komórek jest bardziej eozynochłonna , większy
polimorfizm jąder z kilkoma jąderkami;
chromatyna bardziej gruboziarnista
• Często rozetki Homera-Wrighta lub FlexneraWintersteinera
Mięsak Ewinga
• Pierwotny złośliwy drobnookrągłokomórkowy
nowotwór kości wieku dziecięcego
• Zwykle w drugiej dekadzie zycia, rzadko przed
5 r. ż, wyjątkowo u dorosłych
• Częściej u chłopców
• Trzony kości długich (często kośd udowa), kości
płaskie miednicy i żeber
Klinika
• Obrzmienie i ból danej okolicy
• Gorączka, leukocytoza, podwyższone OB.,
spadek wagi ciała (mylne rozpoznanie
osteomyelitis)
• Złamanie patologiczne
• W obrazie rtg – ognisko destrukcji +
warstwowe odkładanie się okostnej nowej
kości na kształt łusek cebuli
10
Morfologia
• Białawy miękki guz ze zmianami martwiczymi i krwotocznymi
• Nacieka jamę szpikową, kośd, okostną
• Małe komórki, nieco większe od limfocytu, o niewielkim
polimorfizmie; w jądrach małe jąderka
• Mitozy nieliczne
• Wodniczki w skąpej cytoplazmie po wypłukanym glikogenie
• Rozetki Homera-Wrighta przemawiają za neuroendokrynnym
różnicowaniem
• Lite pola poprzedzielane skąpym podścieliskiem
Siatkówczak
• Złośliwy nowotwór wewnątrzgałkowy
powstający z komórek siatkówki oka lub
komórek prekursorowych, w których nastapiła
mutacja lub delecja obydwu alleli genu RB1
• Postad dziedziczna, rodzinna (20-30%)
• Postad sporadyczna (70-80%)
• Ponad 90% rozpoznawanych przed 7r.ż
• Znajomośd molekularno-genetycznych podstaw
onkogenezy umożliwiło objęcie badaniami
przesiewowymi odpowiedniej populacji
• Postęp w diagnostyce oftalmologicznej i terapiiwyleczalnośd siatkówczaków ograniczonych do gałki
ocznej wynosi ponad 90%
• Nosicielstwo zmutowanego odziedziczonego genu
RB zwiększa ryzyko innych nowotworów:
osteosarcoma, melanoma malignum, carcinoma
microcellulare
• badania profilaktyczne, molekularno-genetyczne
11
Morfologia
• Makroskopowo – różowy lub białawy guzek siatkówki z nawapnieniami o
wzroście egzo- lub endofitycznym lub rozlanym; możliwe spontaniczne
regresje; możliwe zmiany wieloogniskowe
• Small blue cell tumor; (komórki przypominające niezróżnicowane
retinoblasty okresu embrionalnego)
• Cechy różnicowania pod postacią rozetek Flexnera-Wintersteinera –
światło ograniczone wydłużoną i nieco bardziej obfitą cytoplazmą komórek
nowotworowych; jądra u podstawy komórek w części obwodowej rozetki
• Rzadziej rozetki Homera-Wrighta: w centrum wypełnione kłębowiskiem
wypustek cytoplazmatycznych w postaci drobnych włókienek
• Ogniska martwicy, mitozy
• Możliwe komórki z bardziej obfitą cytoplazmą różnicujące się w kierunku
fotoreceptorów
Klinika
• Rozsiew przez naczynia błony naczyniowej,
naciekanie nerwu wzrokowego i przestrzeni
podpajeczynówkowej
• Naciekanie twardówki i rozrastanie się w
oczodole
• Przerzuty do węzłów chłonnych szyjnych i
przedusznych, mózg, kości w tym czaszka
• Białawy odblask źrenicy i zez
• Bolesnośd i tkliwośd gałki ocznej
• Obecnośd nawapnieo prawie patognomoniczne
• Czynniki rokownicze: naciekanie nerwu wzrokowego i
oczodołu
• Guz wewnątrzgałkowy – wskaźnik przeżycia ponad
90%; przy nacieczeniu granicy cięcia chirurgicznego –
spada do 30%)
• Opisane rzadkie przypadki regresji guza
12
Guz Wilmsa (Nephroblastoma)
• Między 2 i 5 rokiem życia (nieco częściej u
dziewczynek), rzadko po 6 r.ż i przed 6 m.ż
• Najczęstszy pierwotny złośliwy nowotwór
nerki u dzieci; rzadko u dorosłych
• 90% - sporadyczny jednostronny
• 5% - postacie rodzinne (obustronne, w
młodszym wielu)
• 5% - w zespołach genetycznych
1. Zespół WAGR: Wilms tumor – aniridia –
genitourinary anomalies – mental retardation
syndrome
2. Zespół Beckwith-Wiedemanna: hipoglikemia,
powiększenie narządów wewnętrznych, przerost
języka, hemihipertrofia, przepuklina pępkowa,
torbiele trdzenia nerki, powiększenie komórek kory
nadnerczy
3. Zespół Denys-Drasha: dysgenezja gonad
(obojnactwo rzekome męskie, nefropatia z
następczą niewydolnością nerek
patogeneza
• Gen WT1 koduje czynnik transkrypcyjny
biorący udział w rozwoju nerki i gonad
(m.in.mezenchymy metanephros, komórek
nabłonkowych kanalików)
• Gen WT1 jest regulatorem transkrypcyjnym
innych genów kodujących m.in.. PDGF i IGF-2
• Loci 11p13 i 11p15
13
morfologia
• Duży guz (średnica ponad 10 cm, masa ponad
500g)
• Lity, miękki, dobrze odgraniczony,
szarobrunatny
• Ogniska krwotoczne, martwica, torbiele
• Pseudotorebka
• Możliwe guzy wieloogniskowe w tym
obustronne
morfologia
• Obraz mikroskopowy heterogenny –
trójskładnikowy (wszystkie składniki złośliwe)
• Blastema
• Niedojrzałe elementy nabłonkowe
• Podścielisko
Architektura odtwarza do pewnego stopnia
etapy nefrogenezy
Blastema – najbardziej niezróżnicowany
element
• Małe komórki o skąpej cytoplazmie i
hiperchromatycznym jądrze tak jak w innych guzach
drobnookrągłokomórkowych
• Liczne mitozy
• Typ wzrostu rozlany – utrata kohezji komórek na
obwodzie guza i naciekanie przyległych struktur
• Typ wzrostu organoidny z odmianą guzkową (okrągłe
odgraniczone skupiska blastemy) i serpentynowatą
(blastema tworzy układy wstęgowate)
14
Niedojrzałe elementy nabłonkowe
• Poronne cewki, niedojrzałe kłębki
• Rzadko różnicowanie w kierunku nabłonka
płaskiego lub śluzotwórczego
podścielisko
• Niedojrzała myksoidalna tkanka
mezenchymalna
• Przypomina mezenchymę płodową i
wrzecionowate niezróżnicowane komórki
częściowo różnicujące się w kierunku
fibroblastów lub rzadziej mięśni poprzecznie
prążkowanych
• Sporadycznie utkanie tkanki kostnej,
chrzęstnej, tłuszczowej, nerwowej
Anaplazja
• Cecha obrazu mikroskopowego o znaczeniu
rokowniczym
• Komórki z dużym hiperchromatycznym jądrem
przeciętnie 3 razy większe od jądra przeciętnej
komórki blastemy
• Wielobiegunowe hiperdiploidalne mitozy
• Guzy o korzystnej (bez anaplazji) i
niekorzystnej histologii (z anaplazją)
15
Rhabdomyosarcoma (RMS)
• Różnicowanie w kierunku mięśni poprzecznie
prążkowanych
• Najczęstszy mięsak tkanek miękkich dzieci i
młodzieży
• 80% przypadków poniżej 20 r.ż., większośd
poniżej 5 r.ż.
• 5-10% u niemowląt (w tym 1-2% jako guzy
wrodzone)
Lokalizacja
DZIECI
• Okolica głowy i szyi
Oczodół
Powieki
Nosogardło
Zatoki przynosowe
• Układ moczowopłciowy
• Przestrzen zaotrzewnowa
DOROŚLI
• Mięśnie szkieletowe tułowia
i kooczyn
Objawy kliniczne
• Zależne od lokalizacji bezbolesnego guza
• Krwawienie/ niedrożnośd w układzie
moczowo-płciowym
• Rzadko łącznie z zepołami wad wrodzonych LiFraumeni lub nerwiakowłókniakowatością
16
• Zarodkowy (RMS embryonale) 50-60%
Groniasty – najlepsze rokowanie
• Pęcherzykowy 20%
• Wielokształtnokomórkowy 5%
Rabdomioblast
• Diagnostyczna komórka niezależnie od typu
histologicznego
• Okrągłe lub wydłużone (rakietowate, kijankowate) o
intensywnie eozynochłonnej cytoplazmie ziarnistej/
włókienkowej
• Jądro centralnie lub ekscentrycznie
• Duże jąderka
• W cytoplazmie poprzeczne prążkowania
• Wodniczki z glikogenem
rabdomioblast
•
•
•
•
Desmina
Wimentyna
Aktyna
Mioglobina
17
RMS embryonale
• Odtwarzane różne etapy rozwoju mięsni
szkieletowych
• Różnorodny obraz histologiczny od guzów
niskozróżnicowanych aż do guzów o wysokim stopniu
zróżnicowania z komórkami kijankowatymi z
poprzecznym prążkowaniem
• Luźne pola myksoidne z litymi polami gęsto
ułożonych komórek (małe hiperchromatyczne
okrągłe komórki z rabdomioblastami)
RMS botryoides
• Pod błoną śluzową narządów jamistych:
Pęcherz moczowy, jama nosowo-gardłowa,
przewody żółciowe
Polipowaty groniasty (jak winogrono) guz
WARSTWA KAMBIALNA: - widoczne tuż pod
nabłonkiem gęsto ułożone niezróżnicowane
komórki, pod którymi znajduje się luźne
myksoidne podścielisko
RMS alveolare
• Nieco większe niż w typie zarodkowym komórki
niezróżnicowane przemieszane z dojrzałymi
rabdomioblastami i nowotworowymi komórkami
olbrzymimi
• Pola komórek nowotworowych otaczają grube pasma
tkanki łącznej często z zmianami szklistymi
• Komórki na obwodzie pół przylegają do pasm
łącznotkankowych, w części centralnej tracą kohezje
– obraz przypomina pęcherzyki płucne
18
I RMS o bardzo dobrym rokowaniu: RMS
botryoides et fusiforme)
II RMS o pośrednim rokowaniu (RMS
embryonale)
III RMS o złym rokowaniu (RMS alveolare)
IV RMS o nieznanym rokowaniu (RMA with
rhabdoid features)
Czynniki rokownicze
• Wiek (lepsze rokowanie u młodszych)
• Umiejscowienie zmiany (najlepiej rokuje guz w
oczodole i układzie moczowo-płciowym,
gorsze w guzach kooczyn, najgorsze w
przestrzeni zaotrzewnowej
Nowotwory centralnego układu
nerwowego
1.
a.
b.
c.
d.
e.
f.
Nadnamiotowe – rozwijają się powyżej namiotu móżdżku,
obejmując półkule mózgowe oraz tzw. guzy linii środkowej
wywodzące się z przysadki mózgowej, podwzgórza, jąder
podkorowych i okolicy szyszynki; najczęściej są nimi:
Glejaki
Wyściółczaki
PNET
Guzy okolicy szyszynki (PNET, guzy zarodkowe, szyszyniak)
Guzy dróg wzrokowych lub podwzgórza (glejaki)
Czaszkogardlak i guzy zarodkowe okolicy nadsiodłowej
19
Podnamiotowe – obejmują tylną jamę czaszki,
która zawiera pieo mózgu i móżdżek
a. Medulloblastoma (móżdżek)
b. Glejaki (pieo mózgu)
Medulloblastoma
• Rdzeniak, rdzeniak zarodkowy
• Złośliwy niskozróżnicowany nowotwór
występujący w móżdżku, głównie u dzieci
(szczyt zachorowania w 7 r.ż.; u dorosłych w 24 dekadzie życia
• Przerzuty drogą płynu mózgowo-rdzeniowego
obecne u 1/3 pacjentów w chwili rozpoznania
• U dzieci 75% guzów zlokalizowanych w robaku
móżdżku
• Im starszy wiek , tym większe
prawdopodobieostwo wystąpienia zmiany w
półkulach
• Częściej u chłopców
• Bóle głowy, poranne wymioty (efekt
wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego)
20
morfologia
• Kruchy miękki guz, chociaż może mied
wzmożoną spoistośd
• Na przekroju zmiany krwotoczne i ogniska
martwicy
• Zwykle wypełnia świtało komory IV, może
naciekad pieo i oponę miękką
Obraz mikroskopowy
• Drobnookrogłąkomórkowy,
• Cytologiczne cechy złośliwości + wysoki indeks
mitotyczny
• Rozetki (podobne do neuroblastoma)
• Medulloblastoma desmoplasticum – pomiędzy
gęstym naciekiem komórek nowotworowych siec
włókien retikulinowych i kolagenowych
• Medulloblastoma magnocellulare – komórki z
obfitsza cytoplazmą, o większym polimorfizmie
Hepatoblastoma (wątrobiak płodowy)
• Wczesnodziecięcy nowotwór typu
zarodkowego
• 60-70% przed drugim rokiem życia
•  AFP, anemia, trombocytopenia, hipoglikemia
• Guz pojedynczy lub o policyklicznym obrysie
(średnica 5-20cm)
21
1. Typ nabłonkowy – małe wieloboczne
komórki tworzące zraziki cewki lub struktury
brodawkowate (odzwierciedlające rozwój
wątroby)
2. Typ mieszany nabłonkowy i mezenchymalny –
oprócz elementu nabłonkowego zawiera
także element różnicowania w tkankę
chrzęstną, włóknistą, kostną
22