Pdf version

ARTYKUŁY ORYGINALNE
Stężenie insuliny u chorych na raka jelita grubego
Ewa Nowakowska‑Zajdel1, Małgorzata Muc‑Wierzgoń1, Teresa Kokot1, Wojciech Romanowski1,
Barbara Zubelewicz‑Szkodzińska1, Andrzej Brodziak1, Andrzej Wiczkowski2, Joanna Strzelczyk2, Andrzej Kozowicz1
1
Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych w Bytomiu, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
2
Katedra i Zakład Ogólnej Biologii Lekarskiej w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
Streszczenie: Wprowadzenie. Insulina reguluje procesy metaboliczne ustroju, może również pełnić rolę czynnika
wzrostu, biorąc udział w proliferacji, transformacji nowotworowej i zaburzeniach apoptozy. Cele. Celem pracy
było badanie stężenia insuliny w surowicy u pacjentów chorych na gruczolakoraka jelita grubego w zależności
od stopnia zaawansowania klinicznego, nadwagi i otyłości oraz lokalizacji guza nowotworowego (okrężnica
i odbytnica). Pacjenci i metody. Badanie przeprowadzono wśród 70 chorych na raka jelita grubego (41 mężczyzn
i 29 kobiet), których średnia wieku wynosiła 65 lat. Z grupy badanej wykluczono chorych na cukrzycę, chorych
na inne nowotwory i osoby stosujące leki hormonalne. Analizie poddano dane pochodzące z dokumentacji
medycznej pacjentów uzupełnione o stężenia glukozy i insuliny w surowicy. Dokonano podziału chorych
w zależności od wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI), stopnia zaawansowania klinicznego TNM oraz
umiejscowienia guza nowotworowego. Wyniki. Otyłość rozpoznano u 10 osób (14,29%), nadwagę u 31 (44,29%),
a wagę prawidłową u 29 chorych (41,43%). Średnia wartość BMI w całej grupie wynosiła 25,98 ±5,38 kg/m²,
średnie stężenie glukozy 5,49 ±1,0 mmol/l oraz średnie stężenie insuliny 18,93 ±14,67 µlU/ml. Średnie wartości
dla BMI, glukozy i insuliny w zależności od stopnia zaawansowania choroby i umiejscowienia guza nie wykazały
różnic istotnych statystycznie. Również średnie stężenia insuliny w zależności od BMI nie różniły się statystycznie.
Wnioski. U większości chorych na raka jelita grubego występuje nadwaga lub otyłość. Nie zaobserwowano
związku pomiędzy stężeniem insuliny a lokalizacją guza nowotworowego.
Słowa kluczowe: glukoza, insulina, rak jelita grubego, wskaźnik masy ciała
WPROWADZENIE
Liczne badania epidemiologiczne potwierdzają zwiększenie ryzyka wystąpienia wielu nowotworów u chorych na cukrzycę typu 2 i osób otyłych [1‑4]. Larsson i wsp. [5] na podstawie metaanalizy 15 badań przeprowadzonych w latach
1966–2005, w których uczestniczyło ponad 2,5 miliona osób,
wykazali związek pomiędzy cukrzycą typu 2 a wzrostem ryzyka raka jelita grubego zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.
Inni badacze zwracają także uwagę na współistnienie cukrzycy typu 1 i raka jelita grubego [3]. W wielu badaniach podkreśla się szczególne znaczenie hiperglikemii i hiperinsulinemii w procesie nowotworzenia i współwystępowanie tych zaburzeń u chorych na raka jelita grubego [6‑8].
Do innych nowotworów związanych z zaburzeniami metabolicznymi zalicza się nowotwory trzonu macicy, gruczołu krokowego i piersi [9‑12]. Do czynników środowiskowych zwią-
Adres do korespondencji:
dr med. Ewa Nowakowska‑Zajdel, Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych,
Śląski Uniwersytet Medyczny, ul. Żeromskiego 7, 41-902 Bytom, tel.: 032‑396‑32‑74, fax:
032‑281‑21‑22, e‑mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 08.01.2008. Przyjęta do druku: 18.04.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (5): xx‑xx).
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008
Stężenie insuliny u chorych na raka jelita grubego
zanych ze wzrostem ryzyka raka jelita grubego należy także
dieta wysokokaloryczna z nadmiarem tłuszczu i niedoborem
błonnika. Tłuszcze stymulują wydzielanie kwasów żółciowych, przekształcanych przez bakterie jelitowe w kwasy drugo- i trzeciorzędowe, które mogą wywołać mutacje komórek
nabłonka jelitowego. Z kolei brak błonnika utrudnia pasaż
pokarmowy, co zwiększa ekspozycję komórek jelita na kancerogeny znajdujące się w treści jelitowej [6]. Dla nowotworów
dietozależnych czynnikami wzrostu dla guza nowotworowego są insulina i insulinopodobny czynnik wzrostu (insulin­‑like
growth factor 1 – IGF1) [3,13‑15]. Insulina charakteryzuje
się wewnątrzkomórkowym, plejotropowym działaniem związanym z jednej strony z efektem metabolicznym (przemiany
glukozy, białek i lipidów), a z drugiej – z efektem promującym wzrost i proliferację komórek, wpływającym na apoptozę i cykl komórkowy [16]. Efekt czynnika wzrostu, promujący
wzrost guza nowotworowego, pojawia się przy dużych stężeniach tego hormonu. Insulina wykazuje działanie mitogenne
dzięki połączeniu z receptorem dla IGF1, ponieważ autofosforylacja tego receptora ma kluczowe znaczenie w generowaniu
sygnałów związanych ze wzrostem i proliferacją [3,14,17].
Celem pracy jest analiza stężenia insuliny w surowicy chorych na gruczolakoraka jelita grubego, w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego, nadwagi i otyłości oraz lokalizacji guza nowotworowego (okrężnica, odbytnica).
1
ARTYKUŁY ORYGINALNE
PACJENCI I METODY
Badanie przeprowadzono wśród 70 pacjentów (41 mężczyzn i 29 kobiet) z ustalonym rozpoznaniem: gruczolakorak jelita grubego. Średnia wieku chorych wynosiła 65 lat.
W doborze pacjentów uwzględniono choroby współistniejące. Z grupy badanej wykluczono chorych na cukrzycę, chorych na inne nowotwory oraz osoby stosujące leki hormonalne. W grupie badanej u 31 pacjentów (44,29%) występowały choroby układu naczyniowo‑sercowego. U 39 chorych
(55,71%) guz nowotworowy zlokalizowany był w okrężnicy,
u 31 (44,29%) – w odbytnicy. Wszyscy badani poddani zostali leczeniu operacyjnemu, które miało na celu wyleczenie
lub leczenie paliatywne. Na podstawie opisu zabiegu operacyjnego, badania histopatologicznego i badań dodatkowych
ustalono stopień zaawansowania kliniczno‑patomorfologicznego (I–IV) w oparciu o IV klasyfikację TNM z 1986 roku,
zaakceptowaną przez Komitet TNM Międzynarodowej Unii
do Walki z Rakiem (wydana w wersji anglojęzycznej w 1987
roku). Pierwszy stopień zaawansowania klinicznego rozpoznano u 14 chorych (20%), II stopień – u 18 chorych (25,71%),
III stopień – u 22 chorych (31,43%) i IV stopień – u 15 chorych (21,43%). U 1 pacjenta (1,43%) na podstawie dostępnej dokumentacji nie ustalono stopnia zaawansowania kliniczno‑patomorfologicznego. Największą grupę stanowili chorzy z rozpoznanym gruczolakorakiem lub gruczolakorakiem
wrzodziejącym i śluzowatym oraz w stopniu złośliwości histologicznej G2 (tab. 1). Dalsze leczenie onkologiczne planowane
było w zależności od stopnia zaawansowania choroby, umiejscowienia guza nowotworowego, obowiązujących zasad postępowania onkologicznego, wieku, stanu ogólnego, chorób
współistniejących i wyrażenia przez pacjenta zgody na proponowane leczenie. Podczas leczenia lub kontroli chorzy przebywali w Poradni/Oddziale Onkologicznym Szpitala Specjalistycznego nr 4 w Bytomiu lub Katedrze i Oddziale Klinicznym Chorób Wewnętrznych w Bytomiu.
Analizie poddano wybrane dane, pochodzące z dokumentacji medycznej badanych chorych. Analizowano zmienne jakościowe: płeć, stopień zaawansowania klinicznego gruczolakoraka jelita grubego, umiejscowienie guza nowotworowego
(okrężnica i odbytnica), wagę prawidłową, nadwagę lub otyłość oraz występowanie chorób naczyniowo‑sercowych. Badane zmienne ilościowe dotyczyły wieku chorych, wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI; kg/m²), stężenia glukozy (mmol/l) i stężenia insuliny (µlU/ml) w surowicy pobranej na czczo. Stężenie glukozy oznaczano rutynowo przy
kwalifikacji chorego do zabiegu operacyjnego, była to średnia
z 3 pomiarów. Oznaczenie stężenia insuliny zostało wykonane dodatkowo przy badaniach rutynowych (z jednego wkłucia do żyły łokciowej), wykonanych po leczeniu operacyjnym,
a przed kwalifikacją do leczenia uzupełniającego, obserwacji
lub leczenia paliatywnego. Chorego informowano o celu badania i po wyrażeniu przez niego zgody wykonywano dodatkowe oznaczenie. Na prowadzenie badań uzyskano zgodę Ko2
misji Bioetycznej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach (L.dz.NN‑6501‑79/06) z dnia 24.05.2006.
Oznaczenie stężenia insuliny
Stężenie insuliny w surowicy oznaczono metodą ELISA przy
użyciu zestawu BioSource INS‑EASIA Kit (nr kat. KAP1251)
firmy BioSource Europe SA (Belgia) według instrukcji dołączonej do zestawu. Odczytu absorpcji dokonano przy użyciu czytnika ELISA (PowerVave XS, Biotek, USA) przy długości fali 450 nm. Wartość stężenia substancji odczytywano
z krzywej wykreślonej dla wzorców stężenia insuliny wyrażonych w µIU/ml. Oznaczeń dokonano w duplikatach. Odsetek zmienności pomiędzy poszczególnymi próbkami wahał się
w granicach 3,1–9,6%.
Średnia czułość metody wynosiła 0,15 µIU/ml.
Wybrane dane do oceny epidemiologicznej wpisano do arkusza kalkulacyjnego w programie MS Excel. Analizę statystyczną przeprowadzono w celu opisania struktury badanej
grupy pacjentów. Zastosowano tabele liczebności w celu analizy danych jakościowych. Otrzymane dane ilościowe opracowano z zastosowaniem parametrów rozkładu. Ponadto wykorzystano analizę wariancji jednoczynnikowej Anova. We wszystkich obliczeniach za znamienną przyjęto wartość p ≤0,05.
WYNIKI
W badanej grupie 70 chorych otyłość rozpoznano u 10 osób
(14,29%; BMI >30 kg/m²), 31 pacjentów (44,29%) miało
nadwagę (BMI 25–30 kg/m²), a 29 osób (41,43%) – wagę
prawidłową (tab. 1). Niedowagę stwierdzono u 1 pacjenta
(BMI 18,18 kg/m²), którego włączono do grupy z wagą prawidłową. U 5 chorych w ostatnich miesiącach wystąpiło obniżenie masy ciała nie przekraczające 10%. U większości badanych (50 osób – 71,43%) odnotowano prawidłowe stężenie glukozy w surowicy (3,61–5,83 mmol/l). Nieprawidłową
glikemię na czczo (5,83–6,9 mmol/l) stwierdzono u 16 chorych (22,85%). Średnia wartość BMI dla badanej grupy wynosiła 25,98 ±5,38 kg/m², średnie stężenie glukozy 5,49 ±1,0
mmol/l oraz średnie stężenie insuliny 18,93 ±14,67 µIM/ml.
Kolejnym etapem analiz było porównanie średnich wartości BMI, stężeń glukozy i insuliny w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego (tab. 2). Nie stwierdzono istotnych
statystycznie różnic pomiędzy porównywanymi średnimi.
Wyższe średnie stężenie insuliny (25,65 ±21,14) zaobserwowano jedynie w grupie chorych w III stopniu zaawansowania
klinicznego; w grupie chorych w I stopniu stopniu zaawansowania klinicznego stężenie to wynosiło 13,96 ±3,25, w II grupie – 15,90 ±9,72, a w IV – 17,89 ±12,37.
W analizie średnich stężeń insuliny w zależności od wartości BMI (waga prawidłowa, nadwaga, otyłość) nie obserwowano istotnych różnic statystycznych (ryc. 1). Porównano średnie
wartości BMI, stężeń glukozy i insuliny względem umiejscowienia guza i różnice były statystycznie nieistotne (ryc. 2–4).
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (5)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
test Kruskala i Wallisa, p = 0,4146
Anova, p = 0,4013
100
36
90
34
80
32
70
30
BMI (kg/m2)
insulina (µIU/ml)
test Kruskala i Wallisa, p = 0,4906
Anova, p = 0,9130
60
50
28
26
40
24
30
22
20
20
10
18
0
16
otyłość
nadwaga
Ryc. 1. Średnieśrednia
stężenie insuliny względem wskaźnika masy ciała
odstające
(BMI) w grupie 70 pacjentów
średnia ±95% CI
min.–maks.
okrężnica
odbytnica
umiejscowienie guza
prawidłowy BMI
Ryc. 2. Średniaśrednia
wartość wskaźnika masy ciała (BMI) względem
odstające
umiejscowienia guza w grupie 70 pacjentów
średnia ±95% CI
min.–maks.
ekstremalne
test Kruskala i Wallisa, p = 0,3892
Anova, p = 0,9844
ekstremalne
test Kruskala i Wallisa, p = 0,4421
Anova, p = 0,8753
10
100
90
9
8
insulina (µIU/ml)
glukoza (mmol/l)
80
7
6
70
60
50
40
30
5
20
4
3
10
0
okrężnica
odbytnica
umiejscowienie guza
Ryc. 3. Średnieśrednia
stężenie glukozy względem umiejscowienia guza
odstające
w grupie 70 pacjentów
średnia ±95% CI
min.–maks.
ekstremalne
średnia
średnia ±95% CI
Stężenie insuliny u chorych na raka jelita grubego
okrężnica
odbytnica
umiejscowienie guza
Ryc. 4. Średnieśrednia
stężenie insuliny względem umiejscowienia guza
w grupie 70 pacjentów
odstające
średnia ±95% CI
min.–maks.
min.–maks.
ekstremalne
odstające
3
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 1. Charakterystyka kliniczna badanych (n=70)
Cecha
Grupa badana, n (%)
Mężczyźni, n (%)
Kobiety, n (%)
liczba chorych
70 (100)
41 (58,57)
29 (41,43)
średni wiek (lata)
65
65
66
BMI >30
10 (14,29)
  4 (9,76)
  6 (20,69)
25 ≤BMI ≤30
31 (44,29)
19 (46,34)
12 (41,38)
20 ≤BMI <25
29 (41,43)
18 (43,90)
11 (37,93)
okrężnica
39 (55,71)
20 (48,78)
19 (65,52)
odbytnica
31 (44,29)
21 (51,22)
10 (34,48)
I T1N0M0
T2N0M0
14 (20,00)
11 (26,83)
  3 (10,34)
II T3N0M0
T4N0M0
18 (25,71)
  9 (21,95)
  9 (31,03)
III T1N1M0
T2N1M0
T3N1M0
T4N1M0
T1N2M0
T2N2M0
T3N2M0
T4N2M0
22 (31,43)
10 (24,39)
12 (41,38)
IV TxNxM1
15 (21,43)
10 (24,39)
  5 (17,24)
brak danych
  1 (1,43)
  1 (2,44)
 0
G1
11 (15,71)
  5 (12,20)
  6 (20,69)
G2
39 (55,71)
26 (63,41)
13 (44,83)
G3
  2 (2,86)
  1 (2,44)
  1 (3,45)
Gx
14 (20)
  6 (14,63)
  8 (27,59)
brak danych
  4 (5,71)
  3 (7,32)
  1 (3,45)
adenocarcinoma
44 (62,86)
26 (63,41)
18 (62,07)
adenocarcinoma mucinosum
  6 (8,57)
  3 (7,32)
  3 (10,34)
adenocarcinoma necroticans
  3 (4,29)
  2 (4,88)
  1 (3,45)
adenocarcinoma ex/muc
17 (24,29)
10 (24,39)
  7 (24,14)
31 (44,29)
16 (39,02)
15 (51,72)
umiejscowienie guza
Stopień zaawansowania klinicznego wg TNM
stopień złośliwości histologicznej
typ histologiczny
choroby współistniejące
choroby naczyniowo-sercowe
BMI – wskaźnik masy ciała (body mass index)
OMÓWIENIE
Interpretując otrzymane wyniki, należy być ostrożnym.
W badaniu uczestniczyła mała grupa chorych, a chorzy stanowili niejednorodną klinicznie grupę badaną. Na uwagę zasługuje fakt, że u większości badanych występuje nieprawidłowy
wskaźnik masy ciała, co dodatkowo warunkuje możliwość występowania nietolerancji glukozy na czczo, insulinooporności
czy nierozpoznanej klinicznie cukrzycy typu 2.
4
Na podstawie przeprowadzonych badań można potwierdzić,
że u wielu chorych na raka jelita grubego występuje nieprawidłowa waga ciała. Ponad połowa pacjentów wykazuje nadwagę lub otyłość (BMI >25 kg/m2). Nie zaobserwowano natomiast znamiennych statystycznie różnic dotyczących średniego stężenia insuliny w zależności od BMI. U chorych w III
stopniu zaawansowania choroby nowotworowej stwierdzono
większe średnie stężenie insuliny na czczo. Badania nie przeprowadzono wśród osób zdrowych, stąd można jedynie porów-
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (5)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 2. Ś
rednie wartości i odchylenie standardowe dla wskaźnika masy ciała (BMI), glukozy i insuliny względem stopnia
zaawansowania klinicznego nowotworu w grupie badanej (n = 70)
Stopień zaawansowania klinicznego
I
II
III
IV
BMI (kg/m²)
25,19 ±2,37
26,39 ±4,51
26,21 ±3,43
25,56 ±3,57
glukoza (mmol/l)
5,24 ±0,51
5,49 ±1,04
5,77 ±0,99
5,34 ±1,27
insulina (µlM/ml)
13,96 ±3,25
15,90 ±9,72
25,65 ±21,14
17,89 ±12,37
Dane wyrażono jako liczbę ±odchylenie standardowe
nać zmienne w ramach badanej grupy pacjentów. W badaniu
Saydah S.H. i wsp. [18] porównano średnie stężenia insuliny
w surowicy w grupie chorych na raka jelita grubego w stosunku do grupy kontrolnej i stężenia insuliny nie różniły się statystycznie pomiędzy grupami. Podział pacjentów w zależności od stopnia zaawansowania sprawił, że grupy były mniejsze, co dodatkowo wpływa na znaczne ograniczenia badania,
a niejednorodność grup pod względem klinicznym (choroby
współistniejące, wiek, płeć) uniemożliwia jednoznaczne podsumowanie i wnioskowanie. Zaobserwowane u kilku chorych duże stężenie insuliny może przemawiać za jej udziałem w procesach proliferacji zarówno poprzez wpływ na sekrecję IGF1, jak i poprzez aktywację receptora kinazy tyrozynowej dla IGF1. Jednakże z uwagi na brak grupy kontrolnej
należy zachować ostrożność podczas interpretacji. W innych
badaniach potwierdzono związek otyłości z hiperinsulinemią
i rozwojem cukrzycy typu 2, wskazując na rolę hiperinsulinemii w rozwoju raka jelita grubego [19,20]. Insulina swoje wewnątrzkomórkowe działanie metaboliczne może zapoczątkować przez własny receptor insulinowy, natomiast w połączeniu z receptorem dla IGF1 (insulin‑like growth factor 1 receptor
– IGF1R) pełni rolę czynnika wzrostu, prowadząc do uruchomienia kaskady sygnałowej kinazy aktywowanej mitogenami (działanie mitogenne) lub do uaktywnienia kinazy fosfatydyloinozytolu PI3K (działanie antyapoptyczne). Rola insuliny aktywującej IGF1R jest wówczas podobna do roli IGF1,
który jest uznanym czynnikiem wzrostu wielu nowotworów.
Jak potwierdzają liczne badania, częste występowanie nadwagi lub otyłości wśród chorych na raka jelita grubego wpływa
na konieczność uwzględnienia w patogenezie tego nowotworu
czynników wzrostu związanych z tkanką tłuszczową. Tkanka
tłuszczowa jako narząd endokrynny produkuje wiele związków o zróżnicowanej aktywności biologicznej, między innymi: czynnik martwicy nowotworów α, interleukinę 6, czynnik transformujący wzrostu β, IGF1, adiponektynę, leptynę
i inne [21,22]. Obserwowany wzrost IGF1 często związany
jest z hiperinsulinizmem, co stanowi dodatkowy niekorzystny
czynnik ryzyka raka jelita grubego. Wzrost IGF1 i znajdujących się w tkance raka jelita grubego receptorów IGF1 sprzyja proliferacji nowotworowej. Ponadto poprzez IGF1 wzrasta
produkcja czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, który
jest istotnym czynnikiem angiogenezy i tym samym przyczynia się do wzrostu guza nowotworowego.
Dotychczasowe badania jednoznacznie wskazują na istotną rolę profilaktyki zaburzeń metabolicznych, nie tylko jako
czynnika ryzyka chorób naczyniowo‑sercowych, ale również
Stężenie insuliny u chorych na raka jelita grubego
nowotworów. Stosowanie leków doustnych w leczeniu cukrzycy typu 2 ma równocześnie ważne znaczenie w prewencji nowotworów [16,23]. Ich działanie, przełamujące insulinooporność i zmniejszające hiperinsulinizm, hamuje mitogenne działanie insuliny i insulinopodobnych czynników wzrostu
poprzez minimalizowanie znaczenia transdukcji sygnału wewnątrzkomórkowego aktywowanego przez te czynniki.
Wnioski z przeprowadzonego badania są następujące:
1) u większości chorych na raka jelita grubego występuje
nadwaga lub otyłość
2) nie zaobserwowano związku pomiędzy stężeniem insuliny
a lokalizacją guza nowotworowego.
PODZIĘKOWANIA
Pracę sfinansowano ze środków Śląskiego Uniwersytetu
Medycznego.
PIŚMIENNICTWO
1. Chang CK, Ulrich CM. Hyperinsulinaemia and hyperglycaemia: possible risk factors of colorectal cancer among diabetic patients. Diabetologia. 2003; 46:
595‑607.
2. Colangelo LA, Gapstur SM, Gann PH, et al. Colorectal cancer mortality and factors related to the insulin resistance syndrome. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev. 2002; 11: 385‑391.
3. Giovannucci E. Insulin, insulin‑like growth factors and colon cancer: review
of the evidence. J Nutr. 2001; 131 (11 Suppl): S3109‑S3120.
4. Kowalska I. Tkanka tłuszczowa jako gruczoł wydzielania wewnętrznego. In:
Kinalska I, ed. Patofizjologia i następstwa kliniczne insulinooporności.
Warszawa, WIG‑Press, 2005: 71‑89.
5. Larsson SC, Orsini N, Wolk A. Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer:
a meta‑analysis. J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 1679‑1687.
6. Ciok J, Dolna A. Indeks glikemiczny a choroby nowotworowe. Współ Onkol.
2005; 9: 183‑188.
7. Giovannucci E. Metabolic syndrome, hyperinsulinemia, and colon cancer: a review. Am J Clin Nutr. 2007; 86: 836‑842.
8. Suehiro T, Matsumata T, Shikada Y, et al. Hyperinsulinemia in patients with
colorectal cancer. Hepatogastroenterology. 2005; 52: 76‑78.
9. Kane CJ, Bassett WW, Sadetsky N, et al. Obesity and prostate cancer clinical
risk factors at presentation: data from CaPSURE. J Urol. 2005; 173: 732‑736.
10. Malin A, Dai Qi, Yu H, et al. Evaluation of the synergistic effect of insulin resistance and insulin‑like growth factors on the risk of breast carcinoma. Cancer.
2004; 100: 694‑700.
11. Rose DP, Komninou D, Stephenson GD. Obesity, adipocytokines, and insulin resistance in breast cancer. Obes Rev. 2004; 5: 153‑165.
12. Saltiel AR, Kahn CR. Insulin signaling and regulation of glucose and lipid metabolism. Nature. 2001; 414: 799‑806
13. Le Roith D, Zick Y. Recent advances in our understanding of insulin action and
insulin resistance. Diabetes Care. 2001; 24: 588‑597.
14. White MF, Kahn CR. The insulin signaling system. J Biol Chem. 1994; 269: 1‑4.
5
ARTYKUŁY ORYGINALNE
15. Komninou D, Ayonote A, Richie JP, et al. Insulin resistance and its contribution
to colon carcinogenesis. Exp Biol Med (Maywood). 2003; 228: 396‑405.
16. Kido Y, Nakae J, Accili D. Clinical review 125: the insulin receptor and its cellular
targets. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 972‑979.
17. Alessi DR, Downes CP. The role of PI 3 kinase in insulin action. Biochim Biophys
Acta. 1998; 1436: 151‑164.
18. Saydah SH, Platz EA, Rafai N, et al. Association of markers of insulin and glucose control with subsequent colorectal cancer risk. Cancer Epidemiol,
Biomarkers and Prev. 2003; 12: 412‑418.
19. Schoen RE, Tangen CM, Kuller LH, et al. Increased blond glucose and insulin,
body size, and incident colorectal cancer. J Natl Cancer Inst (Bethesda). 1999;
91: 1147‑1154.
20.Murphy T, Calle E, Rodriquez C, et al. Body mass index and colon cancer mortality in a large prospective study. Am J Epidemiol. 2000; 152: 847‑854.
21. Czerwińska E, Marcinkowska‑Suchowierska E. Otyłość. Rola ostatnio odkrytych hormonów w homeostazie energetycznej ustroju. Pol Arch Med Wewn.
2004; 1: 865‑872.
22.Żurawska‑Kliś M, Drzewoski J. Stężenie markerów zapalenia i adyponektyny
w surowicy u chorych na cukrzycę typu 2. Pol Arch Med Wewn. 2005; 114:
652‑657.
23.Szelachowska M, Zonenberg A. Farmakologiczne leczenie insulinooporności.
In: Kinalska I. Patofizjologia i następstwa kliniczne insulinooporności. Warszawa,
WIG‑Press, 2005: 263‑298.
6
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (5)