Bo ena Radwa ska-Wala, Dominika Dru ba, Ewa Buszman wp yw

Bo ena Radwa ska-Wala, Dominika Dru ba, Ewa Buszman wp yw

70|97,%+¬7.!02/#%390%2/+39$!#*),)0)$¬7
7#(/2/"!#(/g2/$+/7%'/5+|!$5.%27/7%'/
%&&%#4/&$25'3/.,)0)$0%2/8)$!4)/.02/#%33%3
).#%.42!,.%26/533934%-$)3%!3%3
DRNBIOL"O˜ENA2ADWAÊSKA†7ALA
MGRFARM$OMINIKA$RU˜BA
0ROFDRHABNFARMIN˜%WA"USZMAN
+ATEDRAI:AKŒAD#HEMIII!NALIZY,EKÌW7YDZIAŒ&ARMACEUTYCZNYZ/DDZIAŒEM-EDYCYNY,ABORATORYJNEJ
gL’SKI5NIWERSYTET-EDYCZNYW+ATOWICACH
+IEROWNIK+ATEDRY0ROFDRHABNFARMIN˜%WA"USZMAN
Streszczenie
W pracy omówiono następujące leki stosowane w terapii schorzeń ośrodkowego układu nerwowego: selegilinę, citalopram, fenobarbital, cefotaksym, meropenem.
Przedstawiono wpływ tych leków na aktywność enzymów antoksydacyjnych oraz na wartości nieenzymatycznych markerów procesu peroksydacji lipidów.
Summary
In this paper the following drugs used in treatment of
central nervous system diseases are presented: selegiline, citalopram, phenobarbital, cefotaxime, meropenem.
The effect of these drugs on antioxidant enzymes activity as weel as on values of nonenzymatic markers of lipid
peroxidation process is discussed.
Słowa kluczowe: selegilina, citalopram, fenobarbital,
cefotaksym, meropenem, schorzenia o.u.n., proces peroksydacji lipidów
Key words: selegiline, citalopram, phenobarbital, cefotaxime, meropenem, c.n.s. diseases, lipid peroxidation
process
Istotną rolę w przeciwdziałaniu powstawania uszkodzeń wolnorodnikowych pełnią związki hamujące generację wolnych rodników lub uczestniczące w ich przemianie
w nieaktywne pochodne. Związki te, pochodzenia zarówno
endo- jak i egzogennego, tworzą system antyoksydacyjny
organizmu. Ze względu na mechanizm działania dzieli się je
na enzymatyczne i nieenzymatyczne [1].
Do nieenzymatycznych niskocząsteczkowych antyoksydantów zalicza się m.in. kwas askorbinowy, glutation, α-tokoferol, β-karoten, kwas moczowy, albuminy [2].
Pierwszą linię obrony organizmu, polegającą na bezpośrednim rozkładzie lub „zmiataniu” reaktywnych form tlenu
(RFT), stanowią enzymy: dysmutaza ponadtlenkowa (SOD),
katalaza (CAT), peroksydaza glutationowa (GPx) i reduktaza glutationowa (GR) [2]. Są to tzw. markery enzymatyczne
procesu peroksydacji lipidów. Do nieenzymatycznych markerów należą: całkowity potencjał antyoksydacyjny (TAS)
oraz stężenie dialdehydu malonowego (MDA).
Najbardziej znanym biologicznym łańcuchowym procesem wolnorodnikowym jest peroksydacja lipidów. W wyniku tego procesu powstają krótkołańcuchowe kwasy tłusz-
czowe, alkohole, cykliczne endonadtlenki oraz aldehydy,
w tym głównie dialdehyd malonowy, którego stężenie wzrasta w warunkach zwiększonego wytwarzania RFT w organizmie [3]. Skuteczność mechanizmów ochronnych komórki
obrazuje całkowity potencjał antyoksydacyjny, rozumiany
jako wypadkowa zdolność badanego układu do przeciwdziałania określonej reakcji utleniania [4]. W stanach patologicznych szybkość powstawania RFT przewyższa skuteczność obrony antyoksydacyjnej, czyli pojawia się tzw.
stres oksydacyjny [2].
Badania ostatnich lat wykazały, że wysoce reaktywne
wolne rodniki tlenowe mogą uczestniczyć w patogenezie
wielu chorób. Szczególną uwagę poświęca się wpływowi
RFT na ośrodkowy układ nerwowy (o.u.n.). Lekami stosowanymi w terapii chorób o.u.n. są: inhibitory monoaminooksydazy (selegilina), leki przeciwdepresyjne (citalopram),
pochodne kwasu barbiturowego (fenobarbital), antybiotyki
β-laktamowe (cefotaksym, meropenem). Leki te wpływają
na przebieg i zaawansowanie procesu peroksydacji lipidów
oraz na wartości enzymatycznych i nieenzymatycznych
markerów tego procesu.
&ARMACEUTYCZNY
0RZEGL’D.AUKOWY
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO
)33.†
–ŸŸžŸ¤°°U
Selegilina
¬A‡Ÿ‡Ÿ'®}–ŸAiRulA®y¬Ÿ˜RqRalqly¬
Selegilina jest nieodwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO), głównie typu B, biorącej udział w metabolizmie dopaminy w o.u.n. Selegilina stosowana jest
pomocniczo w chorobie Parkinsona u osób leczonych jednocześnie lewodopą, zwłaszcza w razie zmniejszenia się
odpowiedzi na dotychczas stosowane leczenie. Podejmowane są również próby zastosowania leku w leczeniu depresji
i choroby Alzheimera. Selegilina po podaniu doustnym jest
szybko metabolizowana do N-demetyloselegiliny, która jest
właściwym inhibitorem MAO B. W wyniku biotransformacji seligiliny tworzy się, jako jeden z produktów, amfetamina [5-7].
Selegilina, oprócz wpływu na metabolizm dopaminy, oddziaływuje również na enzymy antyoksydacyjne w ośrodkowym układzie nerwowym. Zaobserwowano zwiększenie
aktywności dysmutazy ponadtlenkowej oraz katalazy w mózgu (prążkowiu) pacjentów przyjmujących ten lek. Kushleika i wsp. [8], badając aktywność CuZnSOD i MnSOD
w limfocytach 43 pacjentów ze zdiagnozowaną chorobą
Parkinsona, odnotowali wyraźny wzrost aktywności obu enzymów u chorych przyjmujących selegilinę. Takahata i wsp.
[9] do oceny wpływu selegiliny na aktywność katalazy oraz
dysmutazy ponadtlenkowej (SOD1 i SOD2) wykorzystali 8i 25-tygodniowe szczury oraz odpowiednio wyselekcjonowane hodowle komórkowe. Wykazali oni wzrost aktywności CAT i SOD2 w prążkowiu 25-tygodniowych szczurów,
natomiast podawanie leku szczurom 8-tygodniowym nie
doprowadziło do zmiany aktywności tych enzymów. Z kolei zastosowanie selegiliny w hodowlach komórkowych
spowodowało znaczący wzrost aktywności SOD i CAT.
Odmienne wyniki uzyskali Carrillo i wsp. [10], którzy zaobserwowali wzrost aktywności SOD i CAT w prążkowiu
młodych szczurów, natomiast u dorosłych osobników aktywność enzymów nie uległa istotnym zmianom po podaniu
leku.
Citalopram
¬A‡Ÿ¤‡Ÿ'®}–ŸAiRulA®y¬ŸAl -q|‚–-u¥
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO
)33.†
Citalopram jest silnym i wybiórczym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny o działaniu przeciwdepresyjnym. Wykazuje duże powinowactwo do białek osocza
(ok. 95%). Wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego
i jest metabolizowany w wątrobie do aktywnego metabolitu – demetylocitalopramu o długim okresie biologicznego
półtrwania. Jest wydalany w 85% z kałem i 15% z moczem.
Citalopram stosowany jest w leczeniu depresji o łagodnym
nasileniu, zwłaszcza typu endogennego i psychogennego
z niezbyt nasilonym lękiem i niepokojem [6,7].
Atmaca i wsp. [11] badali zmiany aktywności dysmutazy
ponadtlenkowej, katalazy, peroksydazy glutationowej oraz
poziomu MDA przed i po terapii citalopramem. Prowadząc
badania na 39 pacjentach z fobią społeczną zaobserwowali
przed rozpoczęciem leczenia podwyższone (w stosunku do
kontroli) wartości aktywności enzymów antyoksydacyjnych
(CAT, SOD, GPx) oraz produktów peroksydacji lipidów
(MDA). Po 8 tygodniach terapii citalopramem stwierdzono
spadek aktywności SOD, CAT i GPx oraz obniżenie poziomu MDA. Podobne wyniki uzyskali Khanzode i wsp. [12],
którzy prowadzili badania wśród pacjentów z głęboką depresją. Przed podjęciem leczenia odnotowali w surowicy
podwyższoną aktywność SOD i wyższy poziom MDA oraz
obniżoną zawartość kwasu askorbinowego w porównaniu
z grupą kontrolną. Zastosowanie terapii citalopramem doprowadziło do zmniejszenia aktywności SOD i stężenia
MDA w surowicy. Analogiczne efekty uzyskano po podaniu
fluoksetyny, przy czym lek ten charakteryzował się mniejszą
skutecznością kliniczną [12].
Fenobarbital
¬A‡Ÿ¡‡Ÿ'®}–ŸAiRulA®y¬Ÿ\Ry|7-–7l -q¥
Fenobarbital jest pochodną kwasu barbiturowego o długim czasie działania, stosowaną od 1912 roku [5]. Jest agonistą miejsca wiążącego pochodne kwasu barbiturowego
w kompleksie receptorowym GABA-A. Działa nasennie,
przeciwpadaczkowo oraz słabo przeciwlękowo. Obwodowo
osłabia napięcie mięśni gładkich, działając przeciwskurczowo [6].
Fenobarbital wchłania się z przewodu pokarmowego
w około 80% osiągając maksymalne stężenie w krwi po ok.
8 godzinach. Jest łatwo rozpuszczalny w lipidach i przenika
do wszystkich płynów tkankowych, a także przez barierę łożyska i do mleka matki. W 50 % wiązany jest przez białka
krwi. Fenobarbital jest metabolizowany w wątrobie przez
enzymy mikrosomalne, głównie do nieaktywnej pochodnej
4-hydroksyfenylowej, która wydalana jest przez nerki w postaci glukuronianu.
Stosowany jest w leczeniu padaczki grand mal, ogniskowej i w skojarzeniu z innymi lekami w padaczce petit mal.
&ARMACEUTYCZNY
0RZEGL’D.AUKOWY
–ŸŸžŸ¤°°U
Ponadto wykorzystywany jest w leczeniu drżenia idiomatycznego u dorosłych i pląsawicy [6].
Singh i wsp. [13] zaobserwowali wpływ fenobarbitalu
na aktywność enzymów antyoksydacyjnych i poziom MDA
w grupie noworodków z niedokrwieniem ośrodkowego
układu nerwowego. Noworodki otrzymujące w pierwszych
6 godzinach życia fenobarbital w dawce 20mg/kg i.v. wykazywały obniżoną aktywność SOD i GPx oraz zmniejszony
poziom MDA w płynie mózgowo-rdzeniowym, w porównaniu do pacjentów nie otrzymujących leku. Fenobarbital
spowodował zatem obniżenie procesu peroksydacji lipidów
w ośrodkowym układzie nerwowym dzieci narażonych na
niedokrwienie mózgu.
Cefotaksym znalazł zastosowanie w leczeniu ciężkich
zakażeń układu oddechowego, moczowo-płciowego, posocznicy, zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych, ropniach mózgu, rzeżączce, zakażeniach kości, stawów, jamy
brzusznej oraz profilaktycznie w chirurgii w okresie okołooperacyjnym. Jest antybiotykiem szczególnie przydatnym
w leczeniu ciężkich zakażeń u noworodków (nie wywiera
wpływu na metabolizm bilirubiny) [14-16]. Scholz i wsp.
[17] wykazali wysoce efektywne działanie cefotaksymu
w krótkotrwałym leczeniu bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Z kolei Nau i wsp. [18] wskazują na
skuteczność stosowania antybiotyku zarówno w infekcyjnym jak i nieinfekcyjnym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych.
Antybiotyki β-laktamowe
Meropenem
Zastosowanie antybiotyków β-laktamowych, takich jak:
cefotaksym z grupy cefalosporyn i meropenem z grupy
karbapenemów w leczeniu infekcji ośrodkowego układu
nerwowego odniosło wysoką skuteczność leczniczą. Łatwa
droga podania, szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego i dobre przenikanie przez barierę krew – mózg czynią te antybiotyki jednymi z podstawowych leków w terapii
zakażeń ośrodkowego układu nerwowego.
Cefotaksym
¬A‡Ÿ^‡Ÿ'®}–ŸAiRulA®y¬ŸuR–|‚RyRu¥
¬A‡Ÿ`‡Ÿ'®}–ŸAiRulA®y¬ŸAR\| -p˜¬u¥
Cefotaksym jest cefalosporyną III generacji charakteryzującą się korzystnymi parametrami farmakokinetycznymi,
szerokim spektrum działania, wysoką aktywnością przeciwbakteryjną oraz znaczną stabilnością wobec β–laktamaz
[14]. Jest pochodną cefemu, zbudowanego z pierścienia
β – laktamowego połączonego z 1,3- dihydrotiazyną. Posiada w swej strukturze układ aminotiazolu oraz grupę metoksyiminową.
Antybiotyk ten nie wchłania się po podaniu doustnym,
a podany domięśniowo osiąga maksymalne stężenie we krwi
po 30 min. Wiąże się z białkami surowicy w około 30%.
Jego okres półtrwania wynosi 1,1 godziny, zaś dla aktywnego metabolitu – deacetylocefotaksymu 1,6 godziny. Dobrze
penetruje do płynów wysiękowych, wydzieliny ran, żółci,
kości, skóry, moczu, płynu owodniowego. Podany w dużych
dawkach w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych szybko
przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, osiągając w nim
stężenie 6-9 μg/ml. Lek wydalany jest przez nerki w 55%,
pozostała część z żółcią.
&ARMACEUTYCZNY
0RZEGL’D.AUKOWY
Meropenem jest pochodną tienamycyny zawierającą
w łańcuchu bocznym, ugrupowanie dimetylokarbamoilopirolidynosiarczkowe, dzięki czemu trwałość antybiotyku
została zwiększona, szczególnie w stosunku do dehydropeptydazy nerkowej. Meropenem stosowany jest w postaci
injekcji dożylnych lub domięśniowych po rozpuszczeniu
suchej substancji (ex tempore). Okres półtrwania leku po
podaniu dożylnym wynosi 1 godzinę, a po podaniu domięśniowym 1,5 godziny. W 67% wydalany jest przez nerki
w formie aktywnej, pozostała część jako metabolity. Meropenem jest stosowany w ciężkich zakażeniach dróg oddechowych, jamy brzusznej, posocznicy, zapaleniu opon
mózgowo-rdzeniowych, zakażeniach układu moczowego,
skóry i tkanek miękkich. Jest także stosowany u pacjentów
w leczeniu zakażeń w przebiegu mukowiscydozy oraz u pacjentów z neutropenią [14-16]. W randomizowanych badaniach klinicznych wykazano, że meropenem okazał się tak
samo skuteczny w leczeniu bakteryjnych zapaleń u dzieci
i dorosłych jak cefotaksym [19]. 00
Stwierdzono, że zarówno cefotaksym jak i meropenem
wywierają wpływ na przebieg procesu peroksydacji lipidów
w zakażeniach ośrodkowego układu nerwowego [20, 21].
W badaniach dzieci z wodogłowiem wrodzonym, poddanych wcześniejszej antybiotykoterapii cefotaksymem
i meropenemem wykazano, że wraz ze wzrostem stężenia
antybiotyku w płynie mózgowo-rdzeniowym maleje stężenie dialdehydu malonowego z równoczesnym znaczącym
wzrostem wartości całkowitego potencjału antyoksydacyjCOPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO
)33.†
–ŸŸžŸ¤°°U
nego [20]. W badaniach wpływu antybiotyków na aktywność enzymów antyoksydacyjnych stwierdzono podwyższenie aktywności dysmutazy ponadtlenkowej oraz obniżenie
aktywności katalazy, peroksydazy glutationowej i reduktazy
glutationowej wraz ze wzrostem stężenia cefotaksymu i meropenemu w płynie mózgowo-rdzeniowym [21]. Uzyskane
wyniki wskazują, że zastosowane antybiotyki hamują procesy peroksydacji lipidów w stanach zapalnych ośrodkowego układu nerwowego.
Obecnie prowadzone są badania nad zastosowaniem antybiotyków β-laktamowych, w tym cefalosporyn nowszych
generacji, w leczeniu wybranych chorób o.u.n. Rothstein
i wsp. [22] wykryli neuroprotekcyjne działanie niektórych
β-laktamów w przebiegu schorzeń neurodegeneracyjnych
takich jak: stwardnienie zanikowe boczne, padaczka, zawał
mózgu, niedokrwienia mózgu czy schorzenia motoneuronów. Odkrycie to stanowi przełom w terapii schorzeń neurologicznych, jednak prowadzenie dalszych badań w tym
zakresie jest konieczne [23,24].
|J˜¥u|ª-ylR
Najnowsze doniesienia naukowe z dziedziny medycyny
podkreślają udział wolnych rodników i innych reaktywnych
metabolitów tlenu w wielu procesach fizjologicznych i patologicznych organizmu, szczególnie w chorobach o.u.n.
Bezpośrednim skutkiem niekorzystnych zmian wywołanych przez RFT jest nasilenie procesu peroksydacji lipidów,
czego przejawem są zmiany aktywności enzymów antyoksydacyjnych (SOD, CAT, GPx, GR) oraz zmiany wartości
markerów nieenzymatycznych (TAS, MDA).
Poznanie procesów oksydacyjno-antyoksydacyjnych
umożliwia wdrożenie leków o właściwościach antyoksydacyjnych. Badania kliniczne i doświadczalne dostarczają dowodów na skuteczność stosowania selegiliny, citalopramu,
fenobarbitalu, cefotaksymu i meropenemu w leczeniu schorzeń o.u.n. Wyznaczone wartości markerów enzymatycznych
i nieenzymatycznych wskazują, że omawiane leki wpływają
na obniżenie intensywności procesów peroksydacji lipidów
zachodzących w ośrodkowym układzie nerwowym.
l²ulRyylA ª|
1. Augustyniak A., Skrzydlewska E.: Zdolności antyoksydacyjne w starzejącym się organizmie. Postępy Hig.
Med. Dośw. 2004; 58: 194-201.
2. Włodek L.: Reaktywne formy tlenu (RFT) w warunkach
fizjologicznych i patologicznych. Komórkowe systemy
antyoksydacyjne. Farm. Pol. 2004; 60: 404-419.
3. Bartosz G.: Druga twarz tlenu. Wolne rodniki w przyrodzie. Wydawnictwo Naukowe, PWN, Warszawa 2006.
4. Ghisselli A., Serafini M., Natella F.: Total antioxidant
capacity as a tool to assess redox status: critical view
and experimental data. Free Radic. Biol. Med. 2000;
29:1106-1114.
5. Janiec W., Krupińska J.: Farmakodynamika. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002.
6. Podlewski J., Chwalibogowska-Podlewska A.: Leki
Współczesnej Terapii. Split Trading Sp.zoo., Warszawa
2005, Wydanie XVII.
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO
)33.†
7. Zejc A., Gorczyca M.: Chemia Leków. Wydawnictwo
Lekarskie PZWL, Warszawa 2004.
8. Kushleika J. i wsp.: Selegiline and lymphocyte superoxide dismutase activities in Parkinson’s disease. Ann.
Neurol.1996; 39: 378-81.
9. Takahata K. i wsp.: Effects of selegiline on antioxidant
systems in the nigrostriatum in rat. J. Neural. Transm.
2006; 113: 151-158.
10. Carrillo M.C. i wsp.: Deprenyl increases activities of
superoxide dismutase and catalase in striatum but not
in hippocampus: the sex and age-related differences in
the optimal dose in the rat. Exp. Neurol.1992; 116: 286-294.
11. Atmaca M. i wsp.: Antioxidant enzyme and malondialdehyde values in social phobia before and after citalopram treatment, Eur.Arch .Psychiatry Clin. Neurosci.
2004; 254: 231-235.
12. Khanzode S.D. i wsp.: Oxidative damage and major depression: the potential antioxidant action of selective serotonin re-uptake inhibitors. Redox. Rep. 2003; 8: 365-370.
13. Singh D. i wsp.: Effect of phenobarbital on free radicals
in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy a randomized controlled trial. J. Perinat. Med. 2004; 32:
278-281.
14. Kędzia F.W.: Antybiotyki w praktyce lekarskiej. MedixPlus, Poznań 1994.
15. Dzierżanowski D.: Antybiotykoterapia praktyczna, α-Medica Press, Bielsko-Biała 2002.
16. Nitsch-Osuch A.:Antybiotykoterapia w praktyce lekarza
rodzinnego. Wydawnictwo Medyczne Górnicki, Wrocław 2002.
17. Scholz A. i wsp.: Prospective comparison of ceftriaxone
and cefotaxime of bacterial meningitis in children. Chemotherapy 1998; 44: 142-147.
18.Nau R. i wsp.: Passage of cefotaxime and ceftriaxone
into cerebrospinal fluid of patients with uninflamed
meninges. Antimicrob. Agents Chemother. 1993; 37:
1518-1524.
19. Nau R. i wsp.: Deposition and elimination of meropenem in cerebrospinal fluid of hydrocephalic patients
with external ventriculostomy. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42: 2012-2016.
20. Radwańska-Wala B., Buszman E., Dybała R.: Wpływ
cefotaksymu i meropenemu na całkowity potencjał antyoksydacyjny i proces peroksydacji lipidów w płynie
mózgowo-rdzeniowym u dzieci z wodogłowiem. Ann.
Acad. Med. Siles. 2004; 58(1): 31-35.
21. Radwańska-Wala B. i wsp.: Wpływ cefotaksymu i meropenemu na aktywność enzymów antyoksydacyjnych
w płynie mózgowo-rdzeniowym u dzieci z wodogłowiem. Farm. Przegl. Nauk. 2007; 4(11-12): 28-32.
22. Rothstein J.D. i wsp.: β-lactam antibiotics offer neuroprotection by increasing glutamate transporter expression. Nature 2005; 433: 73-77.
23. Miller T., Cleveland D.W.: Treating neurodegenerative
diseases with antibiotics. Science 2005; 307: 361-362.
24. Secko D.: Antibiotics that protect the brain. CMAJ 2005;
172: 467-468.
&ARMACEUTYCZNY
0RZEGL’D.AUKOWY