Wady cewy nerwowej - Instytut Psychiatrii i Neurologii
Transkrypt
Wady cewy nerwowej - Instytut Psychiatrii i Neurologii
WRODZONE WADY ROZWOJOWE OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO Małgorzata Bednarska-Makaruk Zakład Genetyki Instytut Psychiatrii i Neurologii Kurs specjalizacyjny „Neuropatologia” 20.05.2016 Wady rozwojowe ośrodkowego układu nerwowego Wady rozwojowe ośrodkowego układu nerwowego należą do najcięższych schorzeń układu nerwowego. Przyczyna 40% wszystkich zgonów w pierwszym roku życia. U dzieci, które przeżyją mogą powodować: zaburzenia neurologiczne o różnym stopniu nasilenia, oporną na leczenie padaczkę, opóźnienie rozwoju psychoruchowego, niepełnosprawność intelektualną. Wady rozwojowe ośrodkowego układu nerwowego Epidemiologia wad OUN Częstość występowania w Polsce około 15/10 000 urodzeń (PRWWR 2006). Częściej u rasy białej, zwłaszcza pochodzenia celtyckiego. Około 2/3 płodów z wadami OUN jest płci żeńskiej. Ryzyko wystąpienia wad OUN płodu u ciężarnych chorych na cukrzycę jest 10-krotnie wyższe od ryzyka populacyjnego. Najczęściej są to wady izolowane (80%). W wielu przypadkach (20%) wady OUN kojarzą się z wadami serca, nerek, powłok brzusznych (omphalocoele), narządów płciowych. Wady OUN mogą być jednym z elementów zespołu genetycznego. W większości przypadków pojawiają się one w danej rodzinie po raz pierwszy. Wady rozwojowe ośrodkowego układu nerwowego Przyczyny wad OUN Występowanie większości wad rozwojowych OUN jest uwarunkowane wieloczynnikowo: czynniki genetyczne (aberracje chromosomowe, mutacje jednogenowe, uwarunkowania wielogenowe) błędy metaboliczne (SLOS) czynniki środowiskowe (teratogeny, w tym TORCH) Czynniki środowiskowe mogą odgrywać znaczną rolę w ujawnianiu się zmutowanego genu bądź genów. Istotną rolę przypisuje się niedoborom żywieniowym, zwłaszcza w zakresie kwasu foliowego i witaminy A oraz infekcjom wirusowym. Klasyfikacja wad rozwojowych OUN oparta o kolejne fazy formowania się i dojrzewania OUN 1. Zaburzenia indukcji grzbietowej (neurulacja) 2. Zaburzenia indukcji brzusznej (powstawanie pęcherzyków mózgowych) 3. Zaburzenia rozwojowe kory mózgowej Zaburzenia związane z nieprawidłową proliferacją (i/lub apoptozą) komórek nerwowych Zaburzenia związane z nieprawidłową migracją komórek nerwowych Zaburzenia związane z nieprawidłową organizacją kory mózgowej Wady cewy nerwowej Dotyczą okresu neurulacji (17-28 dzień po Model wielopunktowego zamykania się cewy nerwowej w embrionie ludzkim. zapłodnieniu), w czasie której dochodzi do powstania cewy nerwowej, struny grzbietowej, kręgosłupa i czaszki. Wady dysraficzne rdzenia i kanału kręgowego (częstsze) wynikają z nieprawidłowości w zamykaniu tylnego odcinka cewy nerwowej. Wady dysraficzne mózgowia i czaszki wynikają z nieprawidłowości w zamykaniu przedniego (głowowego) odcinka cewy nerwowej. Wady cewy nerwowej zamknięte (defekt pokryty skórą) i otwarte. [Mejnarowicz P., Poznań 2011] Epidemiologia wad cewy nerwowej Zróżnicowanie geograficzne wysoka zapadalność (pochodzenie celtyckie - Walia, Irlandia) 3-10/1000 żywych i martwych urodzeń średnia zapadalność (ok. 1/1000) – np. Polska niska zapadalność (0,1-0,6/1000) – rasa czarna Zróżnicowanie pod względem płci częstsze u płci żeńskiej, za wyjątkiem niskich rozszczepów kręgosłupa (poniżej odcinka piersiowego), które przeważają u chłopców Ryzyko powtórzenia się wady cewy nerwowej w rodzinie zależy od częstości występowania wady w danej populacji, od liczby osób obciążonych wadą w rodzinie i stopnia pokrewieństwa. jedno dziecko chore – ryzyko 2-5% dwoje dzieci z wadą – ryzyko 10-12% Wady cewy nerwowej mogą współistnieć z innymi wadami rozwojowymi tworząc określone zespoły chorób genetycznych. Etiologia wad cewy nerwowej Etiologia wieloczynnikowa Czynniki środowiskowe niedobór kwasu foliowego hipertermia matczyna (np. nadmierne używanie solarium podczas ciąży) cukrzyca leki p-padaczkowe (karbamazepina, kwas walproinowy) warfaryna hiperwitaminoza A niedobór witaminy B12 Etiologia wad cewy nerwowej Czynniki genetyczne aberracje chromosomowe – trisomia 18, 13, triploidia i różne aberracje strukturalne choroby jednogenowe – np. zespół Meckela-Grubera, z. Walkera-Warburga (z. HARD-E: Hydrocephalus, Agyria, Retinal Dysplasia +/- Encephalocele) zaburzenia metabolizmu kwasu foliowego - polimorfizmy c.677C>T i c.1298A>C genu MTHFR Gen MTHFR koduje termolabilną reduktazę metylenotetrahydrofolianową. Enzym ten przekształca 5-10-metylotetrahydrofolian do 5metylotetrahydrofolianu, który jest istotnym czynnikiem w procesie metylacji DNA (dawca grup metylowych). Wariant homozygotyczny 677TT oraz heterozygotyczność w zakresie obu alleli (677CT/1298AC) znacznie upośledzają aktywność enzymu MTHFR. W stanach niedoboru kwasu foliowego – hiperhomocysteinemia. Wady cewy nerwowej wady mózgowia i czaszki wady rdzenia i kanału kręgowego bezmózgowie (40%) rozszczep kręgosłupa utajony akrania przepuklina oponowa przepuklina mózgowa przepuklina oponowo-rdzeniowa (50%) rozszczep czaszki utajony przepuklina rdzeniowa przepuklina oponowa czaszki wodordzenie przepuklina oponowo-mózgowa jamistość rdzenia kręgowego malformacje Arnolda-Chiariego rozszczepienie rdzenia rozszczep czaszki i kręgosłupa (craniorachischisis) Z widocznymi zewnętrznie wadami dysraficznymi mogą współistnieć wady rdzenia lub mózgu w miejscach odległych, co pogarsza rokowanie. Wady cewy nerwowej – wady rdzenia i kanału kręgowego Rozszczep kręgosłupa (spina bifida) polega na niedorozwoju łuku i wyrostków kolczystych i braku zamknięcia tylnej części łuków kręgowych na dowolnym poziomie kanału kręgowego. może mieć różne nasilenie: od stwierdzanych tylko w badaniach radiologicznych utajonych rozszczepów kręgosłupa (spina bifida occulta) poprzez różne postacie rozszczepów torbielowatych (przepuklin). W zależności od zawartości worka przepuklinowego wyróżnia się: przepuklina oponowa (meningocoele) przepuklina oponowo-rdzeniowa (myelomeningocoele) przepuklina rdzeniowa (myelocoele) Wady cewy nerwowej – wady rdzenia i kanału kręgowego Zamknięty rozszczep kręgosłupa (spina bifida occulta) Najbardziej rozpowszechniona wadą cewy nerwowej (5-10% populacji). Polega na niedorozwoju łuku i wyrostków kolczystych jednego kręgu, najczęściej bez zmian w rdzeniu kręgowym. Na zewnątrz może mieć postać małego zagłębienia skóry lub kępki włosów na plecach. Występuje najczęściej na pograniczu okolicy lędźwiowej i krzyżowej. Zdecydowana większość chorych nie ma żadnych dolegliwości lub nawet nie wie o chorobie. Wady cewy nerwowej – wady rdzenia i kanału kręgowego Torbielowaty rozszczep kręgosłupa (spina bifida cystica) W przypadku, gdy defekt kręgosłupa obejmuje więcej niż jeden kręg, do powstałego otworu mogą wnikać opony mózgowe oraz tkanka nerwowa. http://neuropathology-web.org Wady cewy nerwowej – wady rdzenia i kanału kręgowego Rozszczep torbielowaty kręgosłupa (spina bifida cystica) Częstość występowania w populacji polskiej 0,75 / 1000 urodzeń. Przepukliny oponowo-rdzeniowe najczęściej - w około 80% przypadków występują w okolicy lędźwiowo-krzyżowej. 80-85% rozszczepów to wady otwarte. Z przepukliną oponowo-rdzeniową może współistnieć wodogłowie oraz zespół Arnolda-Chiariego II. Objawy neurologiczne są uzależnione od umiejscowienia przepukliny oraz innych towarzyszących jej wad. Najczęściej występują niedowłady wiotkie kończyn dolnych, deformacje stóp, zaburzenia czynności zwieraczy, zmiany troficzne oraz przykurcze kończyn dolnych. Rozwój umysłowy jest przeważnie prawidłowy (u 70% IQ>80). Wady wrodzone mózgowia i rdzenia kręgowego Rozszczep czaszki i kręgosłupa (craniorachischisis) Całkowity brak zamknięcia cewy nerwowej. Wada letalna. http://neuropathology-web.org Wady cewy nerwowej – wady mózgowia i czaszki Bezmózgowie (anencephalia) Wada letalna Brak mózgu lub większości jego struktur, szczególnie w obrębie przodomózgowia i móżdżku. W miejscu mózgowia stwierdza się zwykle twór złożony z nieuporządkowanych elementów łącznotkankowych i elementów tkanki nerwowej. Kości pokrywy czaszki nie są wykształcone, a kości podstawy często wykazują wady w budowie. Częstość występowania w populacji polskiej wynosi 0,75 / 1000 urodzeń. Cztery razy częściej dotyczy płci żeńskiej, niż męskiej. http://neuropathology-web.org Wady cewy nerwowej – wady mózgowia i czaszki Akrania (exencephalia) Jest bardzo rzadką wadą rozwojową, polegającą na braku kości pokrywy czaszki. Mózgowie jest osłonięte jedynie oponami miękkimi. Wada letalna http://neuropathology-web.org Wady cewy nerwowej – wady mózgowia i czaszki Rozszczepy czaszkowo-mózgowe przepukliny mózgowe (encephalocoele) Brak kości czaszki w linii środkowej. W zależności od wielkości otworu wnikają do niego opony mózgowe, część tkanki mózgowej lub mózgowie z komorą mózgowia. Nazewnictwo różni się w zależności od zawartości worka przepuklinowego. Spotyka się również utajone rozszczepy czaszki (cranium bifidum occultum), które nie obejmują struktur mózgu. Zazwyczaj bez objawów klinicznych. Najczęstsza lokalizacja w okolicy potylicznej (70%). Częstość występowania w populacji polskiej wynosi około 0,14/1000 urodzeń. Tylko 21% dzieci z przepukliną mózgową przeżywa ciążę, z czego połowa umiera po urodzeniu. Pacjenci, którzy przeżyją w 75% charakteryzują się upośledzeniem umysłowym. Wady cewy nerwowej – wady mózgowia i czaszki Przepuklina mózgowa (encephalocoele) http://neuropathology-web.org [Kanekar S, Semin Ultrasound CT MRI 2011] Zespół Arnolda-Chiariego Zespół Arnolda-Chiariego to malformacja tyłomózgowia i czaszki (mały tylny dół czaszki). Wada polega na przemieszczeniu struktur tyłomózgowia (pnia mózgu i móżdżku) do otworu wielkiego i kanału kręgowego. Dochodzi do ucisku na komorę IV i wodociąg mózgu oraz zamknięcia otworów komory IV – rozwija się wodogłowie. Może współistnieć z przepukliną oponowo-rdzeniową. Czynniki ryzyka nieznane. Opisywane postacie rodzinne. Zespół Arnolda-Chiariego Typy morfologiczne: Typ I - przemieszczone migdałki móżdżku; często współistnieje łagodne wodogłowie. Początkowo wada może być bezobjawowa. Typ II - przemieszczenie robaka móżdżku, opuszki i mostu łącznie z komorą IV. Często współistnieje z przepukliną oponowo-rdzeniową (70%) i wodogłowiem. Typ III - w otworze potylicznym znajduje się cały móżdżek. Typ IV - oprócz przemieszczenia móżdżku zaburzenia jego budowy. W bardziej zaawansowanych stopniach obserwuje się objawy móżdżkowe, objawy ucisku na rdzeń szyjny i opuszkę, niedowłady kończyn, opóźnienie rozwoju psychoruchowego. Wady cewy nerwowej - diagnostyka prenatalna USG płodu z wadą rozszczepową kręgosłupa Obraz USG kręgosłupa płodu w płaszczyźnie poprzecznej. Obraz USG płodu w płaszczyźnie strzałkowej z obecnością worka przepukliny. Objawy wewnątrzczaszkowe (mózgowe): wodogłowie “objaw cytryny”. “objaw banana” i „objaw cytryny” [Przegląd Lekarski 2013 ; 70 (5): 344-350.] Zapobieganie wadom cewy nerwowej Profilaktyka pierwotna - suplementacja kwasem foliowym (suplementacja kwasem foliowym u kobiet w wieku prokreacyjnym zmniejsza występowanie wad OUN nawet o 72 proc.) Badania w kierunku wykluczenia cukrzycy ciężarnych Unikanie czynników ryzyka Profilaktyka wtórna – badania prenatalne Pierwotna profilaktyka wad cewy nerwowej - suplementacja kwasem foliowym: wszystkie kobiety o ryzyku populacyjnym w okresie rozrodczym: rekomendowane dawki kwasu foliowego 0,4 mg/dobę przez 1–3 mies. przed koncepcją oraz do 12. tyg. ciąży. kobiety, które urodziły dziecko z wadą cewy nerwowej: zalecana dawka kwasu foliowego wynosi 4 mg/dobę od 3 miesięcy przed planowanym zajściem w ciążę i kontynuować przez 8-12 tygodni po zapłodnieniu. Zaburzenia indukcji brzusznej Wady wrodzone Holoprosencefalia (przodomózgowie jednokomorowe) Zespół Dandy-Walkera, aplazja/hipoplazja móżdżku Dysplazja przegrodowo-wzrokowa Anomalie rozwoju przegrody przezroczystej i sklepienia Holoprozencefalia Holoprosencefalia (HPE) jest wadą mózgowia wynikającą z zaburzonego podziału przodomózgowia na dwie odrębne półkule. Często uszkodzone są również środkowe struktury przodomózgowia takie jak wzgórze, podwzgórze, przysadka, gałki oczne oraz drogi wzrokowe. Nieprawidłowej budowie ośrodkowego układu nerwowego towarzyszą (80%) poważne zaburzenia rozwoju linii środkowej twarzy. Częstość występowania: 1/250 płodów 1/10 000-1/15 000 żywych urodzeń częściej dziewczynki Holoprozencefalia Etiologia Heterogenna (czynniki genetyczne i środowiskowe) Większość przypadków holoprosencefalii występuje sporadycznie. Cukrzyca i wiek matki zwiększa ryzyko HPE. Holoprozencefalia stanowi składową wielu zespołów wad: najczęściej zaburzenia chromosomowe (30-40%) – trisomia 13, 18, triploidia i inne, rzadziej zespoły genetyczne – np. z. Smitha-Lemliego- Opitza (SLOS), z. Palister-Hall, z. Rubinsteina-Taybiego Mutacje w 4 genach SHH, ZIC2, SIX3 i TGIF (lub mikrodelecje zawierające loci tych genów) odpowiadają za około 25% przypadków izolowanej HPE z prawidłowym kariotypem, dziedziczenie AD. Holoprozencefalia Podział Postać alobarna (całkowity brak podziału mózgowia na półkule, pojedyncza komora mózgu) Postać semilobarna (brak podziału płatów czołowych i ciemieniowych, obecna szczelina pośrodkowa w tylnej części mózgu, wspólna komora z wykształconymi 2 rogami potylicznymi) Postać lobarna (płytka szczelina pośrodkowa obecna na całej powierzchni mózgu, brak prawidłowego podziału półkul) Holoprozencefalia Obraz kliniczny Wady twarzy w holoprozencefalii odzwierciedlają stopień wady mózgowia. W najcięższych przypadkach obserwujemy cyklopię oraz proboscis (ryjek) wyrastający z okolicy czołowej, etmocefalię (hipoteloryzm i proboscis), cebocefalię (hipoteloryzm i pojedyncze nozdrze), agenezję szczęki z rozszczepem środkowym i hipoplazją nosa. Wraz z bardziej zaawansowanym rozwojem mózgu struktury twarzy są zbliżone do prawidłowych, a nieprawidłowości sprowadzają się jedynie do niedorozwoju węchomózgowia i ciała modzelowatego, co zewnętrznie może się objawiać jedynie niewielkim hipoteloryzmem, niską nasadą nosa czy obecnością pojedynczego siekacza szczęki w linii środkowej. Duża wewnątrzrodzinna zmienność objawów. Holoprozencefalia MIHV - middle interhemispheric variant Holoprozencefalia Alobar holoprosencephaly Facial abnormalities http://neuropathology-web.org Zespół (malformacja) Dandy’ego-Walkera Zaburzenie rozwojowe w obrębie tylnej jamy czaszkowej, cechujące się zamknięciem lub brakiem otwarcia otworów odpływowych komory czwartej i następczym wodogłowiem. Zespół wad wrodzonych tyłomózgowia: agenezja lub hipoplazja robaka móżdżku, torbielowate poszerzenie komory czwartej, obecność torbieli w tylnym dole czaszkowym, wysokie ustawienie namiotu móżdżku, wodogłowie (80%). Zespół Dandy'ego-Walkera jest anomalią rozwojową, z którą często współistnieją inne wady podstawy czaszki np. zespół Arnolda- A. Norma B.C. DWS Chiariego. [Shekdar K, Seminars in Ultrasound, CT and MRI, 2011] Zespół (malformacja) Dandy’ego-Walkera Częstość występowania około 1/5000 żywych urodzeń. Etiologia jest heterogenna. aberracje chromosomowe (50%): trisomie 18, 9, 13, triploidia, del 3q24 element zespołu genetycznego (AR) - z. Meckela-Grubera, z.Walker–Warburga Większość przypadków DWS występuje po raz pierwszy w rodzinie. Empiryczne ryzyko powtórzenia się w rodzinie około 1-5%. Rozwój objawów choroby jest bardzo powolny choć może występować od wczesnego dzieciństwa. Dominują objawy wodogłowia i wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego. W obrazie klinicznym występują również objawy móżdżkowe, oczopląs i niedowłady nerwów czaszkowych. Proponowanym leczeniem z wyboru jest założenie zastawki dokomorowej. Zespół (malformacja) Dandy’ego-Walkera Dandy-Walker malformation. Agenesis of the cerebellar vermis. http://neuropathology-web.org [Shekdar K, Seminars in Ultrasound, CT and MRI, 2011] Klasyfikacja zaburzeń rozwojowych kory mózgowej (oparta na embriologicznym rozwoju kory) 1. Zaburzenia związane z nieprawidłową proliferacją (i/lub apoptozą) komórek nerwowych: Zmniejszenie proliferacji – małogłowie (microcephalia) Zwiększenie proliferacji – połowicze wielkomózgowie (hemimegalencephaly) Nieprawidłowa proliferacja - ogniskowa dysplazja kory mózgowej (focal cortical dysplasia) 2. Zaburzenia związane z nieprawidłową migracją komórek nerwowych: Zatrzymanie migracji – gładkomózgowie (complete, classic lissencephaly) Nadmierna migracja - wrodzone zespoły dystrofii mięśniowej (congenital muscular dystrophy) Ektopia komórek – heterotopie – (periventricular nodular heterotopia, band heterotopia) 3. Zaburzenia związane z nieprawidłową organizacją kory mózgowej: Zaburzona organizacja – drobnozakrętowość (polymicrogyria), szczelina mózgu (schizencephaly), ogniskowa dysplazja kory mózgowej (focal cortical dysplasia) [A. Razek , AJNR 2009] Małogłowie (microcephalia) Małogłowie (lub małomózgowie) – jeden z częstszych objawów klinicznych w patologii okresu rozwojowego. obwód głowy OFC (Occipito-Frontal Circumference) wynosi poniżej 3 odchyleń standardowych (SD) dla płci i wieku w danej populacji, w praktyce klinicznej < 2 SD. Małogłowie bezwzględne (obwód głowy nieproporcjonalnie mały w stosunku do pozostałych parametrów rozwoju somatycznego) znacząco częściej współistnieje z cechami niepełnosprawności intelektualnej oraz zaburzeniami neurologicznymi. Małogłowie izolowane i małogłowie syndromiczne (współistnieje z cechami dysmorficznymi i/lub innymi wadami) Częstość występowania w populacji 1/1000 Microcephalia vera Małogłowie - etiologia Czynniki środowiskowe: niedokrwienie i niedotlenienie OUN, krwawienia do OUN perinatalne urazy OUN, wrodzone infekcje TORCH, używki w ciąży: narkotyki, tytoń, alkohol, leki p-padaczkowe, choroby matki (fenyloketonuria, cukrzyca). Małogłowie - etiologia Czynniki genetyczne: Aberracje chromosomowe trisomie 21, 18, 13 delecje 4p, 18p, 13q, 18q, 5p i inne zespoły mikrodelecyjne (z. Angelmana, z. Williamsa, z. Millera-Diekera, z. Smith-Magenis, z. Rubinsteina-Taybiego, del 1p36) aberracje subtelomerowe Zespoły niestabilności chromosomów (z. Nijmegen, z. Blooma) Choroby jednogenowe (OMIM >400 jednostek chorobowych) małogłowie AD małogłowie pierwotne AR (MCPH; dawniej microcephalia vera) 7 loci chromosomowych MCPH1-7 z. Retta z. Seckela z.Cornelii de Lange choroby metaboliczne (fenyloketonuria, SLOS) lizencefalia (LIS1, DCX, TUBA1A) Wielkomózgowie Zwiększenie wymiarów głowy >3SD, przy prawidłowych rozmiarach komór mózgu. Kora mózgu może być prawidłowa lub wykazywać cechy dysplazji. Wielkomózgowie (megalencephalia) leukodystrofie (choroba Canavan, choroba Alexandera) choroby lisosomalne (mukopolisacharydozy, choroba Tay-Sachsa) dysplazja tanatoforyczna zespół Sotosa zespół Cowden zespół łamliwego chromosomu X (FraX) Wielkomózgowie połowicze (hemimegalencefalia) przerost całej lub części półkuli mózgu występuje samoistnie lub w zespołach (hypomelanoza Ito, NF1, Klippel-Trenaunay, stwardnienie guzowate, zespół Proteusza). Wielkomózgowie Hemimegalencephaly. Abnormal gyral pattern in the large left hemisphere. Megalencephaly. Both are adult brains. The top weighs 2600 gm; the bottom 1100 gm. Normal adult brain weight is 1200-1400 gm. http://neuropathology-web.org Lizencefalia (gładkokomózgowie) Lizencefalia jest wadą mózgowia wynikającą z zaburzonej migracji komórek nerwowych w czasie rozwoju mózgu między 12 a 20 tyg. życia płodowego. Może wynikać z zatrzymania migracji, nadmiernej migracji lub ektopii komórek. Prawidłowa kora mózgu składa się z 6 warstw. W lizencefalii zwykle stwierdza się 4 warstwy: drobinową (I), dużych neuronów (II), warstwę włókien z nielicznymi neuronami (III), warstwę chaotycznie ułożonych komórek nerwowych (IV). Kora jest pogrubiała, powierzchnia mózgu gładka. Makroskopowo mózg jest mały. Lizencefalia nieprawidłowo zorganizowana kora mózgu Lizencefalia klasyczna Różny stopień nasilenia zmian: Agyria (bezzakrętowość) - powierzchnia mózgu jest gładka z prawie całkowitym brakiem zakrętów i bruzd. Pachygyria (szerokozakrętowość) – na powierzchni mózgu widoczne pojedyncze szerokie zakręty i płytkie bruzdy Heterotopia pasmowata (subcortical band heterotopia) Objawy kliniczne: opóźnienie rozwoju psychoruchowego, napady padaczkowe, hipotoniaspastyczność. Dzieci z agyrią zwykle nie przeżywają 2 roku życia. Lizencefalia - Klasyfikacja Lizencefalia klasyczna (typu 1) Mechanizm - zatrzymanie migracji neuronów lub ektopia (XLIS). LIS1 – mutacje w genie LIS1, chr.17p13.3, AD Mutacje genu LIS1 prowadzą do dysfunkcji dyneiny białka cytoszkieletu 1. izolowana lizencefalia typu 1 (ILS) 2. zespół Millera-Diekera (delecja 17p13.3) gen LIS1 i geny przyległe LISX1 (XLIS) – lizencefalia sprzężona z X - mutacje w genie DCX , chr.Xq22.3 doublecortin – białko związane z mikrotubulami dziewczynka (heterozygota) - heterotopia pasmowata (z. podwójnej kory mózgowej), chłopiec (hemizygota) – objawy izolowanej lizencefalii LIS3 - mutacje genu TUBA1A, chr.12q12-14 (białko -tubuliny), AD objawy lizencefalii z mikrocefalią, spastyczna paraplegia, niepełnosprawność intelektualna klasyczna lizencefalia – w 76% spowodowane mutacjami w genie LIS1 i DCX Lizencefalia klasyczna Lissencephaly. Cortical sulci are absent except for the Sylvian fissure. The cortex is thick. Lissencephaly. MRI. The cortex is thick and is transected by a band of myelinated fibers running parallel to the cortical surface. Lissencephaly. A thin band of myelinated white matter (layer III) runs through the abnormal cortex. Myelin basic protein immunostain. Pachygyria. Zellweger syndrome. http://neuropathology-web.org Heterotopia pasmowata (subcortical band heterotopia) Zespół podwójnej kory mózgowej Jest efektem wczesnego zatrzymania migracji neuronalnej i składa się z gładkiej warstwy istoty szarej oddzielonej warstwą istoty białej od najczęściej prawidłowo wykształconej kory mózgu. W badaniu MR widać typowe 3 warstwy: podwójna warstwa istoty szarej oddzielona warstwą istoty białej. Objawy kliniczne: opóźnienie psychoruchowe, napady padaczkowe, zaburzenia behawioralne. http://neuropathology-web.org Lizencefalia - Klasyfikacja Lizencefalia typu kostki brukowej (typu 2); (coblestone dysplasia) Mechanizm - nadmierna migracja neuronów. Powierzchnia mózgu nierówna, guzkowa przypominająca kostkę brukową Wrodzone zespoły dystrofii mięśniowej (congenital muscular dystrophy) 1. Wrodzona dystrofia mięśniowa Fukuyamy, AR, chr. 9q31 2. Zespół Walker-Warburg, AR, chr. 9q34 (z. HARD/E - Hydrocephalus, Agyria, Retinal Dysplasia +/- Encephalocele) 3. Zespół oko-mięsień-mózg, AR, chr. 1p34 Objawy: dystrofia mięśniowa, opóźnienie psychoruchowe, napady padaczkowe, wady narządu wzroku. Lizencefalia - Klasyfikacja Lizencefalia typu kostki brukowej (typu 2); (coblestone dysplasia) Mechanizm - nadmierna migracja neuronów. Powierzchnia mózgu nierówna, guzkowa przypominająca kostkę brukową Wrodzone zespoły dystrofii mięśniowej (congenital muscular dystrophy) 1. Wrodzona dystrofia mięśniowa Fukuyamy, AR, chr. 9q31 (gen kodujący fukutynę FKTN) 2. Zespół Walker-Warburg, AR, chr. 9q34 (geny POMT1, POMT2, FKRP, LARGE, FKTN) (z. HARD/E - Hydrocephalus, Agyria, Retinal Dysplasia +/- Encephalocele) 3. Zespół oko-mięsień-mózg, AR, chr. 1p34 (gen POMGNT1) Objawy: opóźnienie psychoruchowe, napady padaczkowe, wady narządu wzroku, dystrofia mięśniowa. Lizencefalia typu kostki brukowej (typu 2) Cobblestone cortex. Type 2 lissencephaly in a patient with the Walker-Warburg syndrome. Cobblestone cortex. Abnormal gyral pattern in a patient with the WalkerWarburg syndrome. Cobblestone cortex. A chaotic scramble of neurons with a large vessel in the deeper part of the cortex. Neurons have migrated to the subarachnoid space, which is obliterated. Cresyl violet (Nissl) stain. http://neuropathology-web.org Heterotopie Obszary heterotopii to skupiska prawidłowych neuronów zlokalizowanych w nieprawidłowych miejscach (ektopia): od okolic podwyściółkowych do kory mózgowej. Są wynikiem zatrzymania migracji neuroblastów. Często współistnieją z pachygyrią, agenezją ciała modzelowatego, zespołem Arnold-Chiari II, torbielami pajęczynówki, szczeliną mózgu, przepukliną mózgową. Heterotopia pasmowata, rzadka dziedziczna anomalia występująca zwykle u dziewczynek, włączona została do grupy gładkomózgowia (lizencefalii). Heterotopia guzkowa okołokomorowa (periventricular nodular heterotopia PNH) i podkorowa. Obustronna PNH (BPNH) zwykle jest spowodowana mutacjami w genie FLNA (chr. Xq28), kodującym filaminę-A, białko wiążące aktynę. Dziedziczenie XLD. Często letalna dla chłopców. Objawy kliniczne – trudności w nauce, padaczka, niepełnosprawność intelektualna Heterotopie Heterotopia guzkowa okołokomorowa An MRI of a patient with bilateral periventricular nodular heterotopia (arrows) due to a FilaminA mutation. http://neuropathology-web.org Drobnozakrętowość (polimikrogyria) Charakteryzuje się bardzo licznymi, małymi zakrętami oddzielonymi płytkimi bruzdami i nieregularnym zarysie kory i istoty białej. Drobnozakrętowość może być jednostronna lub obustronna, symetryczna lub asymetryczna, zwykle lokalizuje się w okolicy szczeliny bocznej mózgu. Etiologia heterogenna: infekcje w okresie rozwoju płodu, niedotlenienie, działanie toksyn aberracje chromosomalne – np. del22q11.2, monosomia 1p36 zespoły genetyczne – np. z. Zellwegera, z. Aicardi, z. Walkera-Warburga, z. Jouberta izolowana polimikrogyria – opisywane mutacje genów GPR56 i SRPX2 Objawy kliniczne: padaczka, różnego stopnia niepełnosprawność intelektualna. Częstość 1 : 2500 żywych urodzeń. Drobnozakrętowość (polimikrogyria) Polymicrogyria Polymicrogyria. The surface of the cerebral hemispheres shows multiple small bumps suggesting an excessive number of gyri. The cortex is thick. Polymicrogyria. A festooned cortex with fusion of gyri. http://neuropathology-web.org Szczelina mózgu (schizencefalia) Jest to szczelina wyścielona istotą szarą, łącząca układ komorowy z przestrzenią podpajęczynówkową. Jest efektem urazu wpływającego na całą grubość rozwijającej się półkuli lub może być wynikiem infekcji płodowej, niedotlenienia, aberracji chromosomalnej. Rozróżnia się typ otwarty i typ zamknięty (łagodniejsze objawy). Anomalie współistniejące ze szczeliną mózgu to: dysplazja przegrodowo-oczna, niedorozwój nerwów wzrokowych, brak przegrody przeźroczystej, pachygyria, drobnozakrętowość, heterotopia, torbiele pajęczynówki. Objawy kliniczne: zaburzenia motoryczne i padaczka. Może być bezobjawowa w ciągu pierwszych lat życia. 17% przebieg łagodny lub bezobjawowy. Szczelina mózgu (schizencefalia) jednostronna schizencefalia Obustronna schizencefalia Obustronna i jednostronna schizencefalia http://neuropathology-web.org Ogniskowa dysplazja kory mózgowej (focal cortical dysplasia) Wada w budowie tkanki nerwowej i dojrzewania komórek w obrębie kory mózgowej. Powstaje w wyniku zaburzenia migracji i różnicowania komórek mózgowych. Jest najczęstszym powodem padaczki opornej na leczenie u pacjentów pediatrycznych, oraz jednym z głównych powodów nie kontrolowania padaczki u dorosłych. FCD type IIb-balloon cells http://neuropathology-web.org Inne wady wrodzone OUN Agenezja ciała modzelowatego Wodogłowie Agenezja/hipoplazja ciała modzelowatego Jedna z najczęstszych wad OUN - 1/1000 urodzeń. Wada przodomózgowia polegająca na różnego stopnia niedorozwoju spoidła wielkiego mózgu (ciała modzelowatego). Agenezja - całkowity ciała modzelowatego Hipoplazja - po częściowy niedorozwój ciała modzelowatego (zachowanie przedniej części przy braku tylnej). Objawy kliniczne: upośledzenie umysłowe, napady padaczkowe (30%), lub prawidłowy rozwój intelektualny. nieprawidłowy obraz USG w okresie prenatalnym, definitywne rozpoznanie - NMR. Hipoplazja, częściowa agenezja ciała modzelowatego może być niemożliwa do rozpoznania przed urodzeniem. [www.thefetus.net] Agenezja/hipoplazja ciała modzelowatego Agenezja/hipoplazja ciała modzelowatego może występować sporadycznie (większość) lub jest częścią wielu zespołów genetycznych (>200). aberracje chromosomowe - trisomia 13, 18, del4p (z. Wolfa-Hirschhorna) i inne zespoły genetyczne – np. z. acrocallosal, z. Aicardi, z. Frynsa, z. MeckelaGrubera, z. Millera-Diekera, z. Mowata-Wilsona, z. Smitha-LemliegoOpitza towarzyszy innym wadom OUN: z. Dandy-Walkera, lizencefalia, wodogłowie wrodzone choroby metaboliczne: z. Zellwegera, zaburzenia glikozylacji, nieketotyczna hiperglicynemia, choroba Menkesa, choroba Hurlera, choroby mitochondrialne. Agenezja ciała modzelowatego Agenesis of the corpus callosum and pachygyria. [http://neuropathology-web.org] [www.peds.ufl.edu] Wodogłowie wrodzone (hydrocephalus) Wodogłowie to stan, w którym dochodzi do nadmiernego gromadzenia płynu mózgowo-rdzeniowego w komorach mózgu lub w przestrzeni podpajęczynówkowej izolowane lub występujące z innymi wadami (70-80%) Częstość występowania od 1 na 1000 do 1 na 500 urodzeń. Rozpoznanie USG można rozpoznać około 95% przypadków wodogłowia. Przed 18-20 tygodniem ciąży rozpoznanie większości przypadków wodogłowia bez towarzyszących wad jest bardzo trudne, ponieważ komory boczne mózgu płodu w tym okresie ciąży są szerokie i zajmują większość półkul mózgowych. Wodogłowie (hydrocephalus) USG płodu. Hydrocephalus. White matter atrophy. MRI http://neuropathology-web.org Wodogłowie wrodzone (hydrocephalus) Wodogłowie o podłożu genetycznym Dziedziczenie wieloczynnikowe (najczęściej) – ryzyko w kolejnej ciąży 1-5% Aberracje chromosomowe - trisomie 13, 18, mozaikowe trisomie 9p i 9q, poliploidie . Choroby jednogenowe: Mutacje genu L1CAM (neural cell adhesion molecule L1), chr. Xq28, XLR 1. wodogłowie związane ze zwężeniem wodociągu Sylwiusza (HSAS); (pozycja przywiedzeniowa kciuków oraz obustronny brak piramid w MRI lub w badaniu sekcyjnym mózgu) 2.zespół MASA (niepełnosprawność intelektualna, afazja, spastyczna paraplegia, przywiedzenie kciuków) 3.nosicielki bezobjawowe, rzadko objawowe Ryzyko w kolejnej ciąży: chłopiec- 50%, dziewczynka <5% Wodogłowie związane ze zwężeniem wodociągu Sylwiusza (HSAS) Noworodek z HSAS [ Schrander-Strumpel C and Fryns J-P, Eur J Pediatr 1998] Wodogłowie związane ze zwężeniem wodociągu Sylwiusza (HSAS) Płód 25Hbd. HSAS. Both aqueducts are from 25 week gestation fetuses and have been photographed with the same magnification. The large aqueduct is from a normal fetus. The aqueduct in the right upper corner is from the fetus with aqueductal stenosis illustrated in the images on the right. http://neuropathology-web.org Wodogłowie wrodzone (hydrocephalus) Wodogłowie o podłożu genetycznym Choroby jednogenowe cd. zespół Walker-Warburg (wodogłowie, agyria, malformacje oczne, przepuklina mózgowa), AR hydrolethalus (wodogłowie, małożuchwie, polidaktylia) zespół Meckela-Grubera (przepuklina mózgowa, wodogłowie, wady nerek, polidaktylia); AR zespół Smitha-Lemlego-Opitza, AR mukopolisacharydozy (choroba Hurler, AR i choroba Huntera XLR) niedokrwistość Fanconiego, AR kraniosynostozy (zespół Crouzona, zespół Aperta), AD Wodogłowie jako część składowa zespołu - objaw w wadach cewy nerwowej, w zespole Dandy-Walker’a, w holoprosencefalii, malformacji Arnolda-Chiariego. Wodogłowie wrodzone (hydrocephalus) Czynniki niegenetyczne brak kwasu foliowego w diecie matki, spożywanie przez ciężarną alkoholu, spożywanie przez ciężarną salicylanów, palenie tytoniu, infekcje TORCH.