Chemoprewencja w raku piersi - Śląski Uniwersytet Medyczny w

&ARM0RZEGL.AUK†
#HEMOPREWENCJAWRAKUPIERSI
"REASTCANCERCHEMOPREVENTION
-AŒGORZATA-ACI’˜EK†*URCZYK-ONIKA-ALISZEWSKA!GNIESZKA3ZKUDLAREK†(AuNIK
+ATEDRAI:AKŒAD&ARMACJI&IZYCZNEJ
7YDZIAŒ&ARMACEUTYCZNYZ/DDZIAŒEM-EDYCYNY,ABORATORYJNEJ
gL’SKI5NIWERSYTET-EDYCZNYW+ATOWICACH
Streszczenie
Abstract
Rak piersi jest najczęstszym nowotworem u kobiet i stanowi poważne obciążenie nie tylko zdrowotne, lecz także
ekonomiczne i społeczne. Mimo postępu, jaki dokonał się
w poznaniu molekularnych mechanizmów kancerogenezy, procesów diagnostycznych i profilaktycznych, stosowane obecnie leczenie nowotworów sutka jest nadal mało
efektywne. Wieloetapowy proces kancerogenezy może
być opóźniany, hamowany lub odwracany przez zastosowanie środków naturalnych lub syntetycznych. Koncepcja chemoprewencji została opisana ponad 30 lat temu.
Od tego czasu opisano szereg różnych związków chemoprewencyjnych, z których część należy do leków stosowanych w chemoprewencji raka piersi, jak np. tamoksyfen.
Poszukiwane są także naturalne substancje, które można
by zastosować w profilaktyce raka piersi. Liczne badania
pokazują, że niektóre „produkty naturalne” takie jak indolo–3–karbinol, jego produkt 3,3’–diindolilometan, kurkumina, resweratrol czy genisteina, pośród wielu innych
mają właściwości chemoprewencyjne. Wiarygodności
koncepcji chemoprewencji nadały pozytywne wyniki badań klinicznych dotyczące raków gruczołu piersiowego,
w których wykazano działanie prewencyjne tamoksyfenu,
raloksyfenu i fenretinidu u kobiet o różnym stopniu ryzyka. Artykuł jest przeglądem literatury dotyczącej poglądów na aktualnie stosowane i potencjalne czynniki chemoprewencyjne w odniesieniu do raka piersi.
Breast cancer is the most common cancer among women.
In spite of considerable progress in the range of molecular bases of the carcinogenesis, diagnostic and preventive
methods, breast cancer treatment is still not very effective. The multi–step process of carcinogenesis can be delayed, arrested or reversed by natural or synthetic agents.
Chemopreventive approach was developed more than 30
years ago. Since then, it has been described a number of
different chemopreventive compounds, from which several belongs to applied drugs, as tamoxifen. There are
also wanted natural substances that can be used in prevention of breast cancer. Emerging evidence has shown
that among the others, some “natural products” such as
indole– 3–carbinol, its product 3,3’–diindolylmethane,
curcumin, resveratrol and genistein, have chemopreventive properties. Breast cancer chemoprevention concept
credibility was enhanced by the positive results of clinical trials, which demonstrated the preventive effect of tamoxifen, raloxifen and fenretinide. The article is a review
of literature concerning the opinions on the current use
and potential chemopreventive agents of its application in
breast cancer.
Key words: breast cancer, chemoprevention, tamoxifen,
natural products
Słowa kluczowe: rak piersi, chemoprewencja, tamoksyfen, produkty naturalne
Wprowadzenie
W większości rozwiniętych państw świata, również
w Polsce, rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym występującym u kobiet. Stanowi poważne obciążenie
nie tylko zdrowotne, lecz także ekonomiczne polskiego społeczeństwa. Według Raportów Centrum Onkologii, w Polsce
w 2007 r. stwierdzono ponad 14500 zachorowań na złośliwy
nowotwór sutka i około 5300 zgonów z powodu tej choroby.
W tym odnotowano 87 przypadków zachorowań i 45 zgonów
wśród mężczyzn [1]. Mimo stworzenia skuteczniejszych metod leczenia raka sutka i ogromnego postępu, jaki dokonał się
w rozpoznawaniu tej choroby, zachorowalność i śmiertelność
z powodu tego nowotworu pozostają na wysokim poziomie
[2]. Mimo dostępności metod pozwalających wcześnie wykryć zmiany, problemem w diagnozowaniu raka piersi jest
przekonanie kobiet o konieczności regularnych badań przesiewowych i samobadania piersi. Ważne jest również uświadomienie im potencjalnych czynników ryzyka i możliwości
ich modyfikacji.
Czynniki ryzyka
Określenie czynników ryzyka stanowi podstawę do sformułowania zasad zapobiegania nowotworom piersi. Nie
znamy bezpośrednich przyczyn powstawania nowotwo-
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
rów sutka, znamy jednak grupę prawdopodobnych czynników ryzyka, pozytywnie skorelowanych z wystąpieniem
tej choroby. Wiadomo, że ryzyko zachorowania wzrasta
z wiekiem (ponad 70% nowotworów piersi występuje po
50. roku życia), jest także większe u mieszkanek krajów
ekonomicznie rozwiniętych. Ryzyko rośnie też u kobiet,
które wcześnie zaczęły miesiączkować lub u których później wystąpiła menopauza. Bardziej zagrożone są również kobiety bezdzietne lub późno rozpoczynające okres
macierzyństwa (pierwsza ciąża po 30 roku życia). Około 5–10% przypadków raka piersi związanych jest z silną
predyspozycją genetyczną [3]. Mutacje w obrębie genów
BRCA–1 i BRCA–2 podwyższają ryzyko raka piersi o 50–
80%, a wskaźnik ryzyka rośnie z wiekiem. Mutacje tych
genów są spotykane rzadko u pacjentów z rakiem sutka
bez dodatniego wywiadu rodzinnego. Ryzyko raka piersi
jest zwiększone również w przypadku kobiet z dodatnim
wywiadem rodzinnym, lecz bez obecności dziedziczonej mutacji genów BRCA–1 i BRCA–2 [4]. Istotną rolę
w patogenezie i etiologii nowotworu piersi przypisuje się
obecności hormonów endogennych, głównie estrogenów.
Zwiększona ekspozycja na egzogenne i endogenne estrogeny (zwłaszcza niezwiązany z albuminami osocza estradiol) podwyższa ryzyko zachorowalności na raka gruczołu
piersiowego, jednak mechanizm ich onkogennego działania w sutku pozostaje niejasny [3]. Wiadomo, że powodują
wzmożoną proliferację komórek zwiększając prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji na skutek błędnej replikacji DNA w procesie podziału komórkowego. Komórki
stają się bardziej wrażliwe na działanie mutagenów, co
w konsekwencji zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju nowotworu. Większość przypadków raka sutka powstaje jednak
spontanicznie, jako wynik działania na system hormonalny
różnych czynników endogennych lub środowiskowych [2].
Chemoprewencja
Walka z rakiem ma długą i mało optymistyczną historię.
Wypowiedziana wiele lat temu, o ile nie przyniosła jeszcze
cudownego leku na raka, zaowocowała ogromnymi postępami w zrozumieniu molekularnych podstaw kancerogenezy. Poszukiwanie nowych leków przeciwnowotworowych
idzie obecnie w kierunku zapobiegania skutkom zmian
genetycznych prowadzących do raka [5]. Poszukuje się
nowych związków działających bardziej selektywnie i niemających działań niepożądanych właściwych lekom przeciwnowotworowym. Równolegle do poszukiwań nowych
leków przeciwnowotworowych podejmowane są działania
profilaktyczne. Profilaktyka, oznaczająca wszelkie działania
mające na celu zmniejszenie ryzyka zachorowania na raka
piersi, obejmuje zarówno eliminację możliwych do usunięcia czynników ryzyka, jak i ochronę przed działaniem szkodliwych czynników. Działania profilaktyczne od wielu lat
realizowane są poprzez zmianę stylu życia, w tym złych nawyków żywieniowych, zwiększenie aktywności ruchowej
albo profilaktykę farmakologiczną.
W ostatnich latach zwiększyło się zainteresowanie jedną
z form profilaktyki – chemoprewencją – sformułowaną ponad
30 lat temu, której początek dały badania Michaela Sporna nad
retinoidami [6]. Termin ten odnosi się do działań protekcyjnych
i zakłada stosowanie naturalnych lub farmakologicznych czynników w celu zatrzymania lub spowolnienia przebiegu kancerogenezy, a także regresji już powstałych zmian. Jest to ingerencja
w możliwie najwcześniejsze etapy procesu nowotworowego,
kiedy nie ma jeszcze żadnych objawów choroby [7].
Proces kancerogenezy
Transformacja nowotworowa jest procesem złożonym,
wieloetapowym i długotrwałym. Najwcześniejszy etap
– inicjacja – jest etapem prowadzącym do powstania zainicjowanych komórek, które dalej dzielą się i przekazują
nieprawidłowości komórkom potomnym. Zmiana ta ma
charakter nieodwracalny, a morfologicznie objawia się hiperplazją, czyli rozrostem tkanki lub dysplazją, czyli nieprawidłowościami w jej strukturze. Etap promocji, potencjalnie
odwracalny to wieloetapowy rozwój klonu komórkowego,
zawierającego mutację nabytą w procesie inicjacji. Zaburzona ekspresja genów prowadzi do zaburzenia procesów
regulacyjnych komórki i do zwiększonej proliferacji. Ostatni, nieodwracalny etap kancerogenezy to progresja, polegająca na pojawianiu się kolejnych zaburzeń molekularnych
i prowadząca do powstania nowotworu. Powstają klony
komórek stransformowanych zdolne do naciekania i tworzenia przerzutów [8]. Jak już wspomniano, cały proces,
pomiędzy etapem inicjacji aż do wykształcenia się pełnej
postaci nowotworu, może zająć wiele lat. Jest to okres na
tyle długi, aby przejścia pomiędzy kolejnymi fazami mogły
zostać zahamowane lub cofnięte substancjami o działaniu
chemoprewencyjnym. Należy jednak podkreślić, że główna
rola chemoprewencji polega przede wszystkim na odwracaniu wczesnych zmian przedrakowych, a nie na hamowaniu
wzrostu zaawansowanego nowotworu [9].
Zrozumienie procesu powstawania nowotworów oraz
znajomość czynników predysponujących pozwala określić, które grupy pacjentów mogą być bardziej zagrożone wystąpieniem nowotworu i mogą odnieść największe
korzyści z modyfikacji tych czynników i interwencji takich, jak zmiana diety czy zastosowanie chemoprewencji.
Rak sutka jest jednym z nielicznych nowotworów, w którym istnieje możliwość skutecznej chemoprewencji [10].
Działania chemoprewencyjne mogą być podejmowane
na różnych poziomach. Poziom pierwszy – podstawowy
dotyczy osób zdrowych, obciążonych zwiększonym ryzykiem raka piersi oraz działań realizowanych w celu zapobiegania wystąpieniu procesu nowotworowego. Drugi
poziom chemoprewencji powinien obejmować pacjentów,
u których wystąpiły zmiany przednowotworowe w piersi.
Trzeci poziom będzie dotyczył pacjentów wyleczonych
z ryzykiem ponownego wystąpienia raka gruczołu piersiowego [4, 11]. W badaniach klinicznych dotyczących nowotworów piersi wykazano działanie prewencyjne tamoksyfenu, raloksyfenu i fenretinidu u kobiet o różnym stopniu
zagrożenia tym nowotworem [11].
Serm – selective estrogen receptor modulators
Selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM
– Selective Estrogen Receptor Modulators) mają ustaloną
rolę w leczeniu i chemoprewencji hormonozależnych ra-
&ARM0RZEGL.AUK
ków piersi. Antagonizują one działanie estrogenów w jednych tkankach i naśladują ich działanie w innych. Mechanizm selektywności wobec tkanek wydaje się być związany
z różnicami w ich molekularnych i trójwymiarowych strukturach, które wpływają na trankrypcyjną aktywność receptora estrogenowego. Na przykład tamoksyfen i toremifen
działają, jako antagoniści estrogenów w tkance piersi i jako
agoniści estrogenów w endometrium. Z drugiej strony raloksyfen zachowuje się jak antagonista estrogenów zarówno
w piersi i w endometrium [12].
Tamoksyfen
Wykazano, że tamoksyfen u kobiet z przebytą chorobą
nowotworową tego gruczołu hamuje rozwój raka sutka w sąsiedniej piersi. Zmniejsza także ryzyko rozwoju przedinwazyjnego i naciekającego raka przewodowego i zrazikowego
u kobiet obciążonych zwiększonym ryzykiem zachorowania
na raka sutka [13].
Największym badaniem klinicznym sprawdzającym skuteczność chemoprewencji raka piersi z zastosowaniem tamoksyfenu jest badanie BCPT (Breast Cancer Prevention Trial),
przeprowadzone przez National Surgical Adjuvant Breast
and Bowel Project (NSABP P–1), randomizowane, z kontrolą placebo. W badaniu wzięło udział 13388 kobiet w wieku
powyżej 35 lat, z przewidywanym ryzykiem rozwoju raka
piersi w ciągu 5 lat, ocenianym wg modelu Gaila na ≥1,66%.
Model Gaila wykorzystuje się do szacowania indywidualnego ryzyka wystąpienia nowotworu piersi, na podstawie: wieku kobiety, wieku, w którym wystąpiła pierwsza miesiączka,
wieku pierwszego porodu, liczby osób I° pokrewieństwa,
u których wykryto raka piersi, liczby biopsji piersi, szczególnie takich, które wykazywały atypową hiperplazję oraz
wykrytego wcześniej przedinwazyjnego zrazikowego raka
piersi [4].
W badaniu BCPT wykazano, że 5–letnia kuracja tamoksyfenem w dawce 20 mg/dobę nie wpływa na ryzyko wystąpienia raka wykazującego negatywną ekspresję receptora
estrogenowego ER(–), a redukuje o 69% ryzyko zachorowania na raka wykazującego pozytywną ekspresję receptora estrogenowego ER(+). Uzyskano 49% zmniejszenie
ryzyka inwazyjnego raka piersi i 50% spadek zachorowalności na raka nieinwazyjnego. Ochronne działanie tamoksyfenu obserwowano u kobiet z wszystkich grup wiekowych [14]. W badaniu tym w przypadku kobiet z mutacją
genu BRCA–1 tamoksyfen nie obniżył ryzyka raka piersi,
prawdopodobnie dlatego, że większość (około 80%) raków
u kobiet z mutacją genu BRCA–1 wykazuje negatywną ekspresję receptora estrogenowego ER(–). Odwrotnie w przypadku kobiet z mutacją BRCA–2, u których dominują raki
wykazujące pozytywną ekspresję receptora estrogenowego,
obniżył ryzyko o 62%. W trakcie badania u 320 pacjentek rozwinął się rak piersi. Pięć z ośmiu kobiet, u których
wykryto mutację w BRCA–1, przyjmowało tamoksyfen
a trzy otrzymywały placebo. W grupie jedenastu kobiet
z wykrytą mutacją w obrębie genu BRCA–2 trzy przyjmowały tamoksyfen, a osiem placebo [15]. Co interesujące,
tamoksyfen powodował 20% zmniejszenie osteoporotycznych złamań kości. Jednak u kobiet w wieku 50 lat lub
więcej otrzymujących tamoksyfen odnotowano 4–krotnie
większe ryzyko wczesnego stadium raka endometrium,
3–krotnie większe ryzyko zatorowości płucnej i znaczny
wzrost zaćmy [12].
W badaniu IBIS–I (International Breast Cancer Intervention Study) stwierdzono 32% zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet profilaktycznie stosujących
tamoksyfen w dawce 20 mg/dobę przez 50 miesięcy (mediana) w porównaniu do grupy placebo. Badaniem objęto
kobiety (w liczbie 7152) w wieku od 35 do 70 lat, obciążone
podwyższonym ryzykiem raka piesi, najczęściej z powodu
występowania raka sutka, u co najmniej dwóch krewnych
pierwszego lub drugiego stopnia. W grupie 3578 kobiet
otrzymującej tamoksyfen zdiagnozowano 69 przypadków
raka sutka, natomiast w grupie placebo liczącej 3566 kobiet
było 101 takich przypadków. Odnotowano również wzrost
częstości incydentów zatorowo–zakrzepowych, nie zaobserwowano istotnego wzrostu rozwoju raka endometrium
[16].
Tamoksyfen został zarejestrowany przez FDA (Food
and Drug Administration) w USA w 1998 r., jako lek przeznaczony do stosowania w prewencji raka piersi u kobiet
z grupy wysokiego ryzyka [10]. Stosowanie tamoksyfenu
wiąże się jednak z występowaniem powikłań zakrzepowo–
zatorowych i ryzykiem rozwoju raka błony śluzowej trzonu
macicy, co ogranicza jego przydatność w pierwotnej profilaktyce raka sutka.
Raloksyfen
Innym preparatem z grupy SERM, z którym związane
są nadzieje z zastosowaniem w prewencji raka piersi jest raloksyfen, który blokuje indukowaną przez estrogeny transkrypcję DNA w tkance gruczołu piersiowego i w endometrium. W odróżnieniu od estrogenów i tamoksyfenu hamuje
rozrost błony śluzowej trzonu macicy [13]. Jest stosowany
w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej.
Wykazuje działanie estrogenowe na kości i metabolizm
cholesterolu.
Ochronny efekt działania raloksyfenu w zapobieganiu
raka piersi u kobiet po menopauzie wykazano w wieloośrodkowym badaniu MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation). Badanie to dotyczyło kobiet po menopauzie z rozpoznaną osteoporozą leczonych placebo albo
raloksyfenem w dawce 60 mg/dzień lub 120 mg/dzień. Do
badania zakwalifikowano 7705 kobiet. Badanie MORE wykazało zmniejszenie ryzyka rozwoju inwazyjnego raka sutka o 76% a raka z obecnymi receptorami dla estrogenów
ER(+) o 90%, nie zwiększyło jednocześnie ryzyka rozwoju
raka endometrium [13].
Kontynuacją badania MORE było badanie CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista), w którym badano
wpływ dodatkowej 4–letniej terapii raloksyfenem (w dawce
60 mg doustnie na dobę) na częstość występowania inwazyjnego raka piersi u kobiet, które zgodziły się na kontynuowanie leczenia. Po 4 latach udziału w tym badaniu odnotowano zmniejszenie występowania inwazyjnego raka piersi
i raka z obecnymi receptorami ER(+) odpowiednio o 59%
i 66% w grupie raloksyfenu w porównaniu do grupy placebo
[17]. Częstość występowania ER – negatywnego raka piersi
u kobiet otrzymujących raloksyfen była podobna do częstości występowania tego nowotworu u kobiet, które otrzymały placebo. Brak wzrostu ryzyka raka endometrium w gru-
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
zatorowo–zakrzepowych. Wyniki
badania pokazały, że raloksyfen nie
był tak skuteczny jak tamoksyfen
w zmniejszaniu ilości nieinwazyjnych raków piersi (80 przypadków
wobec 57 przypadków w grupie tamoksyfenu), ale powodował mniej
zachorowań na raka trzonu macicy
(23 przypadki wobec 36 przypadków w grupie tamoksyfenu) oraz
zakrzepów [18].
Retinoidy
Retinoidy, naturalne lub syntetyczne analogi witaminy A mogą
regulować wzrost komórek, różnicowanie i apoptozę w różnych rodzajach komórek. Regulacja wzrostu komórek przez retinoidy wynika z bezpośredniego i pośredniego
wpływu na ekspresję genów. Wykazano, że zarówno naturalne i syntetyczne retinoidy hamują rozwój
komórek raka piersi. Retinoidy są
od dawna badane pod kątem potencjału chemoprewencyjnego w przypadku raka piersi, niestety ich skutki uboczne, w tym hiperlipidemia
i toksyczne działanie na wątrobę
ograniczyły ich szerokie zastosowanie u ludzi [12]. Pochodną witaminy A o węższym profilu działań
niepożądanych jest syntetyczny
retinoid – fenretinid. Po raz pierwszy udowodniono jego działanie
powodujące zahamowanie rozwoju
raka piersi na modelu zwierzęcym
w 1979 roku [4]. W badaniach klinicznych III fazy, rozpoczętych
w 1987 roku oceniano skuteczność
Ryc. 1. Przykłady substancji pochodzenia roślinnego o działaniu chemoprewencyjnym.
terapii fenretinidem w zmniejszaniu
częstości występowania raka drugiej
piersi
u
kobiet
w
wieku
30 – 70 lat z wczesnym rakiem
pie raloksyfenu obserwowano w obu badaniach – MORE
piersi.
Po
medianie
czasu
obserwacji
wynoszącej 97 miesięi CORE, ale obydwa badania wykazały znaczny wzrost
cy
stwierdzono,
że
terapia
fenretinidem
u kobiet z rakiem
ryzyka incydentów zatorowo-zakrzepowych, podobnie jak
piersi
wydaje
się
nie
mieć
istotnego
statystycznie
wpływ badaniu NSABP P–1 [12].
wu
na
częstość
występowania
raka
drugiej
piersi
ogólnie,
W 2002 roku rozpoczęło się badanie STAR (Study of Tamoxifen And Raloxifene), w którym porównano skuteczność z możliwością korzystnych efektów u kobiet przed menoobu leków: tamoksyfenu i raloksyfenu w zapobieganiu in- pauzą. Ważnym klinicznie stwierdzeniem w tym badaniu
wazyjnemu rakowi piersi. Badaniem objęto 19747 kobiet po jest zmniejszenie powtórnego występowania raka gruczomenopauzie, które obciążone były podwyższonym ryzykiem łu piersiowego u kobiet przed menopauzą leczonych fenzachorowania na raka gruczołu piersiowego. Tamoksyfen retinidem. Z obserwacji tej można wyciągnąć wniosek, że
(20 mg/dobę) i raloksyfen (60 mg/dobę) stosowano doust- prewencyjny efekt fenretinidu jest związany z obecnością
nie przez 5 lat. W 2006 roku zostały opublikowane wyniki krążących hormonów płciowych w okresie przedmenopautego badania. Wykazano, że raloksyfen jest tak samo sku- zalnym [19]. Mechanizm działania fenretinidu pozostateczny jak tamoksyfen w zmniejszaniu ryzyka inwazyjnego je nie do końca wyjaśniony. Uważa się, że jest on selekraka piersi (163 przypadki inwazyjnego raka piersi w grupie tywnym modulatorem receptora retinojowego, zmniejsza
tamoksyfenu wobec 167 przypadków w grupie otrzymują- stężenie IGF–I i indukuje apoptozę komórek guza [4].
cej raloksyfen), przy niższym ryzyku zaćmy i incydentów W liniach komórkowych raka piersi fenretinid induku-
&ARM0RZEGL.AUK
je apoptozę zarówno w ER-pozytywnych, jak i w ER-negatywnych komórkach, mimo iż jest bardziej skuteczny
w komórkach ER – pozytywnych [19].
Substancje naturalne obecne w żywności
Ochronne działanie przeciwnowotworowe w raku sutka
wykazują również niektóre substancje pochodzenia roślinnego, obecne w żywności (Ryc. 1). Uważa się, że właściwy
sposób odżywiania i tryb życia mogą zmniejszać zachorowalność na raka piersi i odgrywać dużą rolę w prewencji
pierwotnej. Wśród czynników zwiększających ryzyko występowania raka piersi wymienia się wysoki wskaźnik masy
ciała, przede wszystkim w okresie pomenopauzalnym, konsumpcję alkoholu, brak aktywności ruchowej, dietę ubogą
w warzywa i owoce oraz tłuszcze nienasycone. Są to czynniki
potencjalnie modyfikowalne, a właściwy sposób odżywiania
może zmniejszyć zachorowalność na raka o ponad 30% [3].
Udowodniono korzystne działanie w prewencji nowotworów piersi związków pochodzenia naturalnego, jak: genisteina, kurkumina, indolo–3–karbinol, jego produkt 3,3’
-diindolilometan i resweratrol.
Genisteina
Jednym z najlepiej poznanych i intensywnie badanych
związków o właściwościach chemoprewencyjnych jest flawonoid genisteina. Wyniki badań dotyczące epidemiologii
nowotworów wykazały odwrotną zależność pomiędzy spożywaniem znacznych ilości produktów sojowych obfitujących w genisteinę a zachorowalnością na nowotwory sutka
i prostaty oraz śmiertelnością z powodu tych nowotworów
[20]. W krajach Dalekiego Wschodu, gdzie dzienna konsumpcja genisteiny wynosi 20–80 mg/dzień, śmiertelność
z powodu raka piersi i prostaty jest 4–10–krotnie niższa w porównaniu z krajami Zachodu (spożycie w ilości zaledwie 1–3
mg/dzień) [5]. Działanie ochronne soi udowodniono jednak
tylko u tych kobiet, które przyjmowały ją od dzieciństwa.
W modelach zwierzęcych stwierdzono hamujący wpływ
diety sojowej na proces kancerogenezy indukowany czynnikami chemicznymi lub promieniowaniem [20]. Spośród szerokiego wachlarza działań genisteiny, należy wymienić te,
które uzasadniają jej stosowanie w chemoprewencji chorób
nowotworowych. Są to m.in.: aktywność antyproliferacyjna,
działanie proapoptyczne, przeciwutleniające, antymutagenne, zdolność do indukcji różnicowania oraz wpływ na proces
angiogenezy nowotworowej. Genisteina wykazuje słabe powinowactwo do receptora estrogenowego, ale może współzawodniczyć z jego naturalnym substratem β–estradiolem
o wiązanie z receptorem. W badaniach na liniach komórkowych wykazano antyproliferacyjny efekt genisteiny
zarówno w stosunku do komórek z obecnym receptorem
estrogenowym ER(+), jak i bez receptora ER(–). Ponadto
wykazano działanie antyproliferacyjne genisteiny na komórki wrażliwe, jak i oporne na tamoksyfen. Genisteina ma
złożone, wielokierunkowe działanie tłumiące proliferację
i rozrost komórek raka piersi [21].
Kurkumina
Kolejnym kandydatem do stosowania w chemoprewencji nowotworów, w tym raka piersi jest dietetyczny polife-
nol kurkumina, występujący w przyprawie otrzymywanej
z ostryża, kurkumy Curcuma longa. Zgromadzono już
wiele dowodów na jej skuteczność i brak niepożądanych
efektów ubocznych, nawet przy stosowaniu dużych dawek.
Substancja ta ma silne właściwości przeciwzapalne, przeciwutleniające i antyrakowe. Podwyższa poziom glutationu
w wątrobie i aktywuje S–transferazę glutationową należącą
do enzymów II fazy odtruwania, podwyższa apoptyczną samolikwidację komórek nowotworowych i zapobiega angiogenezie [5]. W 2005 roku Profesor Aggarwal wykazał, że
związek ten w dawkach spożywczych podawany myszom
z wszczepionym rakiem piersi znacząco zmniejszał przerzuty do płuc poprzez tłumienie ekspresji NF–kappaB, COX–2
i metaloproteinazy–9 (MMP–9) [22].
Indolo–3–karbinol (i3c)
Potencjalnym związkiem naturalnym, który może mieć
znaczenie w chemoprewencji raka piersi jest indolo–3–
karbinol (I3C). Indolo–3–karbionol był jednym z 90 związków chemoprewencyjnych, które były badane sześcioma testami biochemicznymi i jednym z zaledwie ośmiu związków,
które okazały się skuteczne we wszystkich testach [23].
I3C jest związkiem naturalnie tworzącym się z glukozynolanów w roślinach z rodziny Krzyżowe (Brassicaceae), do której należą brokuły, kapusta, kalafior i brukselka.
Sam I3C nie jest aktywny i jest niestabilny, dopiero w kwaśnym środowisku żołądka ulega kondensacji do kilku oligomerycznych produktów odpowiedzialnych za jego efekt
biologiczny, z których głównymi są 3,3’–diindolilometan
(DIM) i indolo (3,2–b) karbazol (ICZ). W badaniu na modelu zwierzęcym wykazano skuteczność DIM przeciwko
nowotworom sutka. Okazało się, że DIM zmniejsza ryzyko raka piersi samorzutnego, jak i indukowanego czynnikiem kancerogennym DMBA (7,12–dimetylobenz[a]antracen), hamuje jego wzrost i prowadzi do apoptozy. Działa
zarówno na ER–pozytywne, jak i ER–negatywne komórki
nowotworowe [24]. Wykazano także, że ma on właściwości przyłączania się do receptora węglowodorów aromatycznych Ah i pobudzania go, przez co indukuje ekspresję
genu cytochromu P450 CYP1A1, co zwiększa metabolizm
estrogenu i obniża jego poziom we krwi, a to hamuje wzrost
nowotworów zależnych od estrogenu. Podobnie drugi produkt kondensacji I3C–ICZ wydaje się pośredniczyć w jego
antyestrogenowej aktywności poprzez bezpośrednie wiązanie się z receptorem Ah, indukowanie ekspresji genu cytochromu P450 CYP1A1 i zmniejszenie tym samym ilości
krążącego we krwi estrogenu. Jest mało prawdopodobne, by
I3C pośredniczył w swojej aktywności bezpośrednio przez
receptor Ah. ICZ ma wprawdzie małe powinowactwo do receptora estrogenowego, jest jednak najsilniejszym spośród
pochodnych I3C agonistą receptora Ah. Dla porównania
I3C ma około 100000–krotnie mniejsze powinowactwo do
receptora Ah w porównaniu z ICZ i 3000–krotnie mniejsze
niż powinowactwo DIM [23].
W licznych badaniach wykazano, że ekspozycja na obecny w diecie I3C znacząco zmniejsza (o 70–90%) częstość
występowania spontanicznych i wywołanych czynnikiem
rakotwórczym guzów sutka u gryzoni [23].
Indolo–3–karbinol indukuje enzymy I fazy odtruwania
związane z cytochromami CYP1A1, CYP1A2, CYP2B1,
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
CYP3A1 oraz enzymy II fazy odtruwania: hydrolazę epoksydową, S–transferazę glutationową, reduktazę chinonową.
Enzymy I i II fazy odgrywają ważną rolę w metabolizmie
i eliminacji z organizmu czynników rakotwórczych [5].
W wyniku przemian metabolicznych 17β–estradiol może
zostać przekształcony do 2–hydroksyestronu (2–OHE1),
16–α–hydroksyestronu (16αOHE1) i w niewielkim stopniu
4-hydroksyestronu (4–OHE1).
16–α–hydroksysteron wykazuje właściwości genotoksyczne i kancerogenne. W badaniach in vitro na hodowlach
ludzkich komórek nabłonkowych gruczołu sutkowego wykazano, że może działać jako bezpośredni inicjator zmian preneoplastycznych (wpływając na nieplanowaną syntezę DNA
czy ekspresję onkogenów). 2–hydroksyestron natomiast nie
wykazuje działania genotoksycznego i ma bardzo słabe działanie estrogenne. Zaburzenia równowagi przemian 17β– stradiolu prowadzące do wzmożonej syntezy 16αOHE1 kosztem
2–OHE1 uznano za czynnik zwiększający ryzyko powstawania nowotworu sutka [2]. Stwierdzono, że część ochronnego
efektu I3C w procesie powstawania nowotworu piersi może
wynikać z jego wpływu na zmianę kierunku przemian metabolicznych estradiolu, powoduje on zmniejszenie produkcji 16αOHE1 i zwiększenie syntezy 2–OHE1. I3C podawany doustnie powodował wzrost 2–hydroksylacji estradiolu
o 50% zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn, a także wzrost
poziomu hydroksylacji u samic szczurów [23].
Zainteresowanie indolo–3–karbinolem, jako środkiem
chemoprewecyjnym raka znacznie wzrosło w ostatnich latach. Podczas gdy większość wyników badań naukowych
wskazuje na działanie przeciwnowotworowe indolo–3–
karbinolu, istnieją dowody świadczące o jego odwrotnych
właściwościach. Stwierdzono w pewnych badaniach wzrost
powstawania nowotworów po podaniu I3C w zależności od
przyjętych warunków badania: czynnika wywołującego nowotwór i warunków ekspozycji [25]. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że indol–3–karbinol wykazuje działanie
hamujące powstawanie nowotworów, jeśli jest podawany
przed lub wraz z czynnikiem kancerogennym. Jeśli jednak
zostanie podany w okresie inicjacji nowotworu aktywuje
powstawanie guza i zwiększa ryzyko jego rozwoju [26].
Indukcja P450 przez I3C może również prowadzić do
zmian w docelowych narządach przez zwiększenie aktywacji kancerogenów w innych miejscach, co może wiązać się
z właściwościami kancerogennymi lub promocyjnymi I3C
[27].
Resweratrol
Resweratrol (trans–3,5,4’–trihydroksystilben) jest polifenolen występującym w winogronach, zwłaszcza w skórkach
winogronowych, także w winie, orzeszkach ziemnych i owocach morwy. W skórkach winogronowych obecny jest w ilości
50–100 μg/g, w winie w ilościach rzędu 1,5–3,0 mg/l. Jest
związkiem wykazującym wszechstronne działanie, zarówno chemoprewencyjne, jak i kardioprotekcyjne in vitro i na
modelach zwierzęcych, przy czym izomer trans resweratrolu wydaje się mieć większe zdolności ochronne niż izomer
cis. Działa cytotoksycznie, przeciwbakteryjnie, przeciwwirusowo i przeciwgrzybiczo, jest przeciwutleniaczem, aktywuje enzymy II fazy odtruwania organizmu, hamuje aktywność cyklooksygenazy. Może działać hamująco na trzech
etapach kancerogenezy (inicjacji, promocji i progresji nowotworów) [5]. Resweratrol został sklasyfikowany, jako
fitoestrogen, ze względu na jego zdolność do wiązania się
z receptorem estrogenowym. Wykazano, że resweratrol wiąże się z receptorem estrogenowym alfa i beta z porównywalnym stopniem powinowactwa, lecz około 7000 razy mniejszym niż estradiol. Różni się tym od innych fitoestrogenów,
które wiążą się z większym powinowactwem z receptorem
beta niż z receptorem alfa. Jednym z możliwych wyjaśnień
mniejszego powinowactwa resweratrolu do receptora beta
jest jego strukturalne podobieństwo do syntetycznego estrogenu dietylostilbestrolu, który wiąże się do tego receptora
z niższym powinowactwem niż do ERα Stwierdzono, że
resweratrol działał jako agonista receptora estrogenowego,
stymulując ekspresję genu receptora progesteronu w komórkach raka piersi MCF–7 [28]. Dzięki swoim właściwościom
fitoestrogenu resweratrol reguluje ekspresję genów zależnych od hormonów, takich jak gen BRCA1, zaangażowany
w większość dziedzicznych raków piersi [29]. Stwierdzono,
że resweratrol hamuje w sposób zależny od dawki indukowane DMBA uszkodzenia preneoplastyczne w hodowlach
mysich komórek sutka [30].
Podsumowanie
Mimo ogromnego postępu, jaki dokonał się w diagnozowaniu i leczeniu nowotworów, w tym nowotworu sutka,
a także postępu w zrozumieniu roli genów w powstawaniu
i rozwoju choroby, nie dysponujemy lekiem, który potrafi
skutecznie walczyć z tą chorobą, nie oddziałując przy tym toksycznie na zdrowe tkanki. W ostatnich latach nastąpił wzrost
w badaniu czynników, które mogą mieć potencjał chemoprewencyjny w stosunku do nowotworów sutka. Walka
z rakiem sutka wymaga wykorzystania działań profilaktycznych obejmujących edukację zdrowotną pacjentek nie tylko w zakresie wczesnej diagnostyki raka piersi, lecz także
czynników ryzyka związanych ze stylem życia. Eliminacja
lub modyfikacja znanych czynników ryzyka pozwoliłaby zapobiec wystąpieniu części przypadków tego nowotworu. Chemoprewencja natomiast, jako jedna z form profilaktyki, wydaje
się być racjonalną i obiecującą strategią walki z rakiem piersi.
Piśmiennictwo
1. http://epid.coi.waw.pl/krn/
2. Struciński P i wsp. Wybrane aspekty działania ksenoestrogenów z grupy persystentnych związków chloroorganicznych. Rocz Panstw Zakl Hig 2000; 51: 211–228.
3. Stasiołek D, Kwaśniewska M, Drygas W. Rak sutka –
wybrane czynniki ryzyka, prewencja pierwotna. Przegl
Lek 2002; 59: 26–30.
4. Zbucka M i wsp. Czy można wpływać na ryzyko wystąpienia raka piersi? Przegl Menopauz 2005; 6: 70–75.
5. Ball S. Naturalne substancje przeciwnowotworowe.
Medyk. Warszawa 2000.
6. Sporn MB i wsp. Prevention of chemical carcinogenesis
by vitamin A and its synthetic analogs (retinoids). Fed
Proc 1976; 35: 1332–1338.
7. Sporn MB, Suh N. Chemoprevention of cancer. Carcinogenesis 2000; 21: 525–530.
&ARM0RZEGL.AUK
8. Kordek R. Onkologia – podręcznik dla studentów i lekarzy. Via Medica. Gdańsk 2007.
9. Alberts DS, Garcia DJ. An overview of clinical cancer
chemoprevention studies with emphasis on positive
phase III studies. J Nutr 1995; 125: 692–697.
10. Korzeniowski S. Onkologia. Med Prakt 2001; 1: 147–
158.
11. Baer–Dubowska W. Chemoprewencja – profilaktyka
i terapia wspomagana raków głowy i szyi. Post Chir
Głowy Szyi 2003; 2: 3–14.
12. Puntoni M, Decensi A. The rationale and potential of
cancer chemoprevention with special emphasis on breast cancer. Eur J Cancer 2009; 45: 346–354.
13. Cummings SR i wsp. The effect of raloxifene on risk of
breast cancer in postmenopausal women. Result from
the MORE randomized trial. JAMA 1999; 281: 2189–
2197.
14. Fisher B i wsp. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and
Bowel Project P – 1 Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90:
1371–1388.
15. King MC i wsp. Tamoxifen and breast cancer incidence
among women with inherited mutations in BRCA1 and
BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project (NSABP – P1) Breast Cancer Prevention Trial.
JAMA 2001; 286: 2251–2256.
16. Cuzick J i wsp. First results from the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS – I): a randomised
prevention trial. Lancet 2002; 360: 817–824.
17. Martino S i wsp. Continuing outcomes relevant to Evista: breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl
Cancer Inst 2004; 96: 1751–1761.
18. Vogel VG i wsp. Effects of tamoxifen vs raloxifene on
the risk of developing invasive breast cancer and other
disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and
Raloxifene (STAR) P–2 trial. JAMA 2006; 295: 2727–
2741.
19. Veronesi U i wsp. Randomized trial of fenretinide to
prevent second breast malignancy in women with early
breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1847–1856.
20. Grynkiewicz G i wsp. Bioaktywny izoflawon genisteina
– perspektywy zastosowań medycznych. Post Fitoter
2000; 3: 15–20.
21. Radzikowski Cz i wsp. Genisteina – izoflawonoid soi
o zróżnicowanym mechanizmie działania – implikacje
kliniczne w lecznictwie i prewencji chorób nowotworowych. Postepy Hig Med Dosw 2004; 58: 128–139.
22. Aggarwal BB i wsp. Curcumin suppresses the paclitaxel – induced nuclear factor – kappaB pathway in breast cancer cells and inhibits lung metastasis of human
breast cancer in nude mice. Clin Cancer Res 2005; 11:
7490–7498.
23. Cover CM i wsp. Indole–3–carbinol inhibits the expression of cyclin – dependent kinase–6 and induces a G1
cell cycle arrest of human breast cancer cells independent of estrogen receptor signaling. J Biol Chem 1998;
273: 3838–3847.
24. Żero P i wsp. Choroba nowotworowa piersi i nowe
związki o aktywności przeciwnowotworowej. Biul
Wydz Farm 2005; 2.
25. Dashwood RH. Indole–3–carbinol: anticarcinogen or
tumor promoter in Brassica vegetables? Chem Biol Interact 1998; 110: 1–5.
26. Bailey GS i wsp. Modulation of mycotoxin and nitrosamine carcinogenesis by indole-3-carbinol: quantitative
analysis of inhibition versus promotion. IARC Sci Publ
1991; 105: 275–280.
27. Baer–Dubowska W. Chemoprewencja – nowa strategia
w profilaktyce nowotworów. W: Na pograniczu chemii
i biologii tom I. Red. Ziemnicki K i wsp. Wydawnictwo
naukowe UAM. Poznań 1998; 201–218.
28. Bowers JL i wsp. Resveratrol acts as a mixed agonist/
antagonist for estrogen receptors alpha and beta. Endocrinology 2000; 141: 3657–3667.
29. Le Corre L i wsp. Effects of resveratrol on the expression of a panel of genes interacting with the BRCA1
oncosuppressor in human breast cell lines. Clin Chim
Acta 2004; 344: 115–121.
30. Jang M i wsp. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes 1997;
275: 218–220.
data otrzymania pracy: 01.07.2010 r.
data akceptacji do druku: 29.07.2010 r.
Adres do korespondencji:
dr n. farm Małgorzata Maciążek-Jurczyk
Katedra i Zakład Farmacji Fizycznej
Śląski uniwersytet Medyczny w Katowicach
Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej
ul. Jagiellońska 4, 41-200 Sosnowiec
tel. +48 32 364 15 80
e-mail: [email protected]