Pdf version

ARTYKUŁ POGLĄDOWY
Leczenie bio­logiczne nieswoistych zapaleń jelit
Danuta Owczarek, Dorota Cibor, Małgorzata Szczepanek, Tomasz Mach
Klinika Gastroentero­logii i Hepato­logii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków
Słowa kluczowe
Streszczenie
choroba
Leśniowskiego
i Crohna (CD), terapia
bio­logiczna,
wrzodziejące
zapalenie jelita
grubego (UC)
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (ulcerative colitis – UC), choroba Leśniowskiego i Crohna
(Crohn’s disease – CD) oraz nieokreślone zapalenie jelita grubego noszą wspólne miano nieswoistych
zapaleń jelit (inflammatory bowel diseases – IBD). W IBD dochodzi do zaburzenia wielu mechanizmów
immuno­logicznych, które dotyczą odpowiedzi komórkowej i humoralnej. Uważa się, że w CD duże
znaczenie ma odpowiedź typu komórkowego, a dominującymi cytokinami są: czynnik martwicy nowo­
tworu α (tumor necrosis factor α – TNF‑α), inter­feron γ (INF‑γ) oraz inter­leukiny 1β (IL‑1β), IL‑2, IL‑6,
IL‑8 i IL‑12. W UC dochodzi do wzmożonej ekspresji komórek Th2, bio­rących udział w humoralnym
typie odpowiedzi, co związane jest z produkcją inter­leukiny 4 (IL‑4), IL‑5, IL‑6, IL‑10 i TNF‑α. W pa‑
togenezie IBD istotny jest również brak równo­wagi miedzy cytokinami prozapalnymi a cytokinami
przeciw­zapalnymi. Konwencjonalna terapia CD i UC bardzo często nie daje zadawalających efektów,
dlatego też w ostatnim czasie zwiększa się zainteresowanie nowymi metodami leczenia tych chorób,
takimi jak terapia bio­logiczna, terapia genowa, przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych
i leukafereza. Terapia bio­logiczna to leczenie ukierunkowane na różne etapy przebiegu procesu za‑
palnego. Podstawowe kierunki leczenia bio­logicznego polegają na neutralizacji cytokin prozapalnych,
wykorzystaniu cytokin przeciw­zapalnych i hamowaniu adhezji neutro­fili. Terapia bio­logiczna stanowi
bardzo obiecującą perspektywę, ponieważ umożliwia wyeliminowanie glikokortykosteroidów i leków
immunosupresyjnych lub zmniejszenie ich dawek, skraca okres hospitalizacji, pozwala uniknąć le‑
czenia chirurgicznego, przed­łuża okres remisji i poprawia jakość życia chorego. Obecnie w Polsce
zarejestrowane są 2 leki bio­logiczne stosowane w terapii CD: infliksymab i adalimumab.
Wprowadzenie Wrzodziejące zapalenie je­
Adres do korespondencji:
dr med. Danuta Owczarek,
Klinika Gastroentero­logii i Hepatologii,
Uniwersytet Jagielloński,
Collegium Medicum,
ul. Śniadeckich 5, 31-531 Kraków,
tel.: 012‑424‑73‑40,
fax: 012‑424‑73‑80,
e‑mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 18.08.2008.
Przyjęta do druku: 10.10.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności
inter­esów.
Pol Arch Med Wewn. 2009;
119 (1‑2): 84-89
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2009
lita grubego (ulcerative colitis – UC), choroba
Leśniowskie­go i Crohna (Crohn’s disease – CD)
oraz nieokreślone zapalenie jelita grubego no­
szą wspólne miano nieswoistych zapaleń jelit (in‑
flammatory bowel diseases – IBD). Choroby te mają
wspólną złożoną i wielo­czynnikową patogenezę.
Obecnie przyjmuje się, że w rozwoju IBD uczestni­
czą czynniki genetyczne, środowiskowe i immuno­
logiczne.1,2 W IBD dochodzi do zaburzenia wie­
lu mechanizmów immuno­logicznych, które doty­
czą odpowiedzi komórkowej i humoralnej. Uważa
się, że w CD duże znaczenie ma odpowiedź typu
komórkowego, w której zachodzi wzmożona ak­
tywacja komórek T pomocniczych (Th) o fenoty­
pie CD4+ z przewagą ich różnicowania w subpo­
pulację Th1. Limfocyty tej populacji wytwarzają
zwiększone ilości cytokin, które mają znaczący
wpływ na dalszy przebieg odpowiedzi immuno­
logicznej. W CD dominującymi cytokinami są:
czynnik martwicy nowo­tworu α (tumor necrosis
factor α – TNF‑α), inter­feron γ (INF‑γ) oraz inter­
leukiny 1β (IL‑1β), IL‑2, IL‑6, IL‑8 i IL‑12. W UC
dochodzi do wzmożonej ekspresji komórek Th2
bio­rących udział w humoralnym typie odpowie­
dzi, co związane jest z produkcją inter­leukiny 4
(IL‑4), IL‑5, IL‑6, IL‑10 i TNF-α.3‑5 W patogenezie
IBD istotny jest również brak równo­wagi między
cytokinami prozapalnymi (IL‑1, IL‑1β, IL‑2, IL‑6,
IL‑8, IL‑12, IL‑17, IL‑23, TNF‑α, INF‑γ) a przeciw­
zapalnymi (IL‑4, IL‑10, IL‑11, IL‑13). W przepro­
wadzonych ostatnio badaniach na modelach my­
sich z zastosowaniem przeciw­ciał monoklonar­
nych zwrócono także uwagę na inter­leukiny 17
i 23. Stwierdzono, że cytokiny te odgrywają waż­
ną rolę w patogenezie UC i CD.6
Ważnym zjawiskiem w procesie zapalnym
w przebiegu IBD jest wzmożona ekspresja śród­
błonkowej adhezyny leukocytów 1 (endothelial
leukocyte adhesion molecule 1 – ELAM‑1) oraz
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Leczenie bio­logiczne nieswoistych zapaleń jelit
1
adhezyny między­komórkowej 1 (intracellular ad‑
hesion molecule 1 – ICAM‑1) na powierzchni błon
komórek śród­błonkowych. Wynikiem wzmożonej
ekspresji tych adhezyn na śród­błonku naczyń wło­
sowatych jest zwiększenie liczby komórek plazma­
tycznych, limfocytów, makro­fagów oraz neutrofi­
lów w obrębie zmienionej zapalnie tkanki.
Terapia bio­logiczna to leczenie ukierunkowa­
ne na różne etapy przebiegu procesu zapalnego.
Podstawowe kierunki leczenia bio­logicznego po­
legają na neutralizacji cytokin prozapalnych, wy­
korzystaniu cytokin przeciw­zapalnych i hamowa­
niu adhezji neutro­fili.7,8 Obecnie w Polsce zareje­
strowane są dwa leki bio­logiczne do stosowania
w terapii CD: infliksymab i adalimumab. Inne
preparaty znajdują się w fazie badań klinicznych
i nie są rutynowo stosowane w leczeniu IBD, jak­
kolwiek znajdują się wśród nich preparaty zare­
jestrowane do terapii innych chorób, takich jak
reumatoidalne zapalenie stawów czy stwardnie­
nie rozsiane.
Wskazania do stosowania leczenia bio­logicznego
w IBD Wskazaniami do terapii bio­logicznej
w CD są:
1 leczenie indukcyjne u chorych z cho­robą
o średnim lub ciężkim nasileniu, nieodpo­wiada­
jących na konwencjonalne leczenie preparatami
5‑ASA, glikokortykosteroidami i/lub lekami im­
munosupresyjnymi
2 leczenie indukcyjne u chorych z przetokami
utrzymującymi się mimo prawidłowo prowadzo­
nego leczenia standardowego (antybiotyko­terapia,
immunosupresja, drenaż chirurgiczny)
3 leczenie podtrzymujące u chorych, którzy od­
powiedzieli na leczenie indukcyjne.
W UC leczenie bio­logiczne zaleca się jako lecze­
nie indukcyjne u osób z aktywną postacią choro­
by, które nie odpowiedziały na leczenie standar­
dowe (preparaty 5‑ASA, glikokortykosteroidy,
leki immunosupresyjne), oraz leczenie podtrzy­
mujące u chorych, którzy odpowiedzieli na lecze­
nie indukcyjne.
Dotychczasowy, obowiązujący przez lata, sche­
mat leczenia IBD oparty jest na metodzie step‑up,
polegającej na stopniowym wzmacnianiu terapii
poprzez dołączanie do preparatów 5‑ASA gliko­
kortykosteroidów, a przy braku pozytywnej odpo­
wiedzi kolejno leku immunosupresyjnego, a do­
piero na końcu leku bio­logicznego.9 Obecnie co­
raz częściej zaleca się metodę top‑down, w któ­
rej leczenie IBD rozpoczyna się od podania leku
bio­logicznego.10
Trwają badania kliniczne mające na celu oce­
nę efektywności i bezpieczeństwa stosowania kil­
kuletniej terapii bio­logicznej i metody top‑down
w IBD. Wątpliwości związane z czasem lecze­
nia bio­logicznego i metodą top‑down związane
są ze zwiększonym ryzykiem występowania zda­
rzeń niepożądanych.11,12
Mimo licznych badań dotyczących leczenia
bio­logicznego nie określono dotychczas dokład­
nie czasu leczenia podtrzymującego, ale – jak
2
wynika z analizy tych badań – może ono trwać
do roku.13
Przeciwwskazania do leczenia bio­logicznego nie­
swoistych zapaleń jelit Przeciwwskazaniami
do terapii bio­logicznej są: nadwrażliwość na sub­
stancję czynną lub którąkolwiek substancję po­
mocniczą, czynna gruźlica lub inne ciężkie zaka­
żenia, takie jak posocznica i zakażenia oportu­
nistyczne, przebyta lub aktywna choroba nowo­
tworowa, znaczna immunizacja stwierdzana przed
chorobą, choroby demielinizacyjne, a także umiar­
kowana i ciężka niewydolność serca (klasa III–IV
wg New York Heart Association [NYHA]).
Leczenia bio­logicznego nie można rozpoczy­
nać u pacjentów z czynnym zakażeniem, w tym
z przewlekłym lub miejscowym, do czasu jego
opanowania. Przed rozpoczęciem terapii wszyst­
kich pacjentów należy poddać badaniom w celu
wykluczenia zarówno czynnego, jak i nieczynne­
go (utajonego) zakażenia prątkiem. W przypadku
rozpoznania utajonej gruźlicy przed rozpoczęciem
leczenia bio­logicznego należy zastosować odpo­
wiednią profilaktykę. W takich przypadkach na­
leży jeszcze raz dokładnie ocenić ewentualne ko­
rzyści wynikające z leczenia bio­logicznego. Przed
rozpoczęciem leczenia przeprowadza się również
diagnostykę w kierunku wirusowych zapaleń wą­
troby. W prowadzonych badaniach klinicznych
z zastosowaniem antagonistów TNF‑α u pacjen­
tów przewlekle zakażonych wirusem zapalenia
wątroby typu B (hepatitis B virus – HBV) nastę­
powała reaktywacja zapalenia wątroby. Nosicie­
li HBV, którzy wymagają leczenia bio­logicznego,
należy przez cały okres terapii i przez kilka mie­
sięcy po jej zakończeniu dokładnie monitorować.
W przypadku reaktywacji zakażenia HBV należy
zakończyć leczenie bio­logiczne i wprowadzić le­
czenie przeciw­wirusowe, np. lamiwudyną lub en­
tekawirem. Obecnie brak wystarczających danych
na temat leczenia nosicieli HBV lekami przeciw­
wirusowymi w połączeniu z antagonistami TNF‑α
w celu zapobiegania reaktywacji HBV. Brak rów­
nież informacji dotyczących wtórnego przenosze­
nia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów
otrzymujących leki bio­logiczne, dlatego ta grupa
chorych może jedno­cześnie otrzymywać szcze­
pionki, z wyjątkiem szczepionek żywych.
U pacjentów z niewydolnością krążenia stop­
nia I–II według NYHA, u których wystąpiły nowe
objawy lub nastąpiło pogorszenie objawów nie­
wydolności serca, należy przerwać leczenie bio­
logiczne. Szczególną ostrożność przy stosowaniu
leczenia bio­logicznego należy zachować również
u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą
płuc i zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrod­
kowego układu nerwowego.
W kontrolowanych badaniach klinicznych doty­
czących czynników hamujących aktywność TNF‑α
stwierdzono więcej przypadków chłoniaków u pa­
cjentów otrzymujących przeciw­ciała przeciw­ko
TNF‑α niż w grupie kontrolnej. Częstość ich wy­
stępowania była jednak mała, a okres obserwa­
cji pacjentów otrzymujących placebo krótszy niż
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1‑2)
pacjentów leczonych bio­logicznie. Zgodnie z obec­
nymi poglądami nie można wykluczyć ryzyka roz­
woju chłoniaka lub innego nowo­tworu złośliwego
u pacjentów otrzymujących przeciw­ciała przeciw­
ko TNF‑α. Na podstawie obecnie dostępnych da­
nych nie można również rozstrzygnąć, czy czynni­
ki hamujące TNF‑α wpływają na ryzyko rozwoju
dysplazji błony śluzowej i raka jelita grubego. Dla­
tego u każdego pacjenta z nowo zdiagnozowaną
dysplazją błony śluzowej jelita grubego leczonych
bio­logicznie należy dokładnie ocenić ryzyko oraz
korzyści i rozważyć zaprzestanie leczenia.
Leczenia bio­logicznego nie zaleca się u ko­
biet w ciąży. Doświadczenie kliniczne jest zbyt
ograniczone, by można było wykluczyć ryzy­
ko negatywnego działania przeciw­ciał przeciw­
ko TNF‑α na prawidłową odpowiedź immuno­
logiczną u nowo­rodka. Pacjentce leczonej bio­
logicznie w okresie rozrodczym zaleca się sto­
sowanie środków anty­koncepcyjnych przez cały
okres leczenia, a także do 6 miesięcy po jego za­
kończeniu. Leczenie bio­logiczne nie jest również
zalecane u kobiet karmiących piersią.
Działania niepożądane w terapii biologicznej Do najczęściej występujących działań niepożąda­
nych w leczeniu bio­logicznym zalicza się:
1 wczesne i późne odczyny poprzetoczeniowe
2 odczyny późne typu choroby posurowiczej
3 zespół toczniopodobny
4 uczynnienie gruźlicy
5 zakażenia bakteryjne i grzybicze (aspergilo­
za, histoplazmoza, kryptokokoza, kandydoza, li­
sterioza, pneumocystoza)
6 zwiększenie aktywności enzymów wątro­
bowych
7 niewydolność krążenia
8 rozwój nowo­tworów – chłoniaki (rzadko)
9 częstość zgonów zbliżoną do zgonów osób
nieleczonych.
Jakość i liczba zdarzeń niepożądanych ma zwią­
zek z powstawaniem przeciw­ciał przeciw­ko czyn­
nikom hamującym TNF‑α. W przypadku inflik­
symabu dotyczy to 6–13% pacjentów, a przy sto­
sowaniu adalimumabu tylko 2,6%. Stwierdzono,
że równo­czesne stosowanie leków immunosupre­
syjnych (azatiopryna, 6‑merkaptopuryna) czy me­
totreksatu hamuje syntezę przeciw­ciał przeciw­
ko infliksymabowi i adalimumabowi.
Rola czynnika martwicy nowo­t woru α w procesie
zapalnym TNF‑α jest wytwarzany głównie przez
monocyty i makro­fagi, w mniejszym zaś stop­
niu przez neutrofile, keratynocyty, fibroblasty
i komórki tuczne. Do czynników pobudzających
wydzielanie TNF‑α należą endotoksyny, anty­
geny oraz stres osmotyczny. Produkcja i uwalnia­
nie TNF‑α stymulowane jest m.in. przez INF‑γ
i IL‑1. TNF‑α fizjo­logicznie występuje w 2 posta­
ciach: jako prekursor, białko transbłonowe o ma­
sie 26 kDa, oraz forma rozpuszczalna (wolna),
o masie cząsteczkowej 17 kDa. Forma rozpusz­
czalna odpowiedzialna jest za większość funk­
cji bio­logicznych TNF‑α, a forma transbłonowa
jest aktywna w takich procesach, jak apoptoza,
proliferacja komórek, aktywacja limfocytów B
czy zapalenie.
Wyróżniamy 2 typy receptorów dla TNF‑α: typ 1
(białko p55), o masie cząsteczkowej 55 KDa, oraz
typ 2 (białko p75), o masie cząsteczkowej 75 kDa.
Receptory te różnią się stopniem glikozylacji oraz
powinowactwem do TNF‑α, przez co mogą prze­
kazywać komórce odmienne sygnały.
TNF‑α wywołuje kaskadę reakcji prozapalnych
pobudzających produkcję wielu cytokin, ma rów­
nież duże znaczenie zarówno w indukowaniu, jak
i podtrzymaniu procesu zapalnego. TNF‑α jest
główną cytokiną bio­rącą udział w patomechani­
zmie chorób auto­immuno­logicznych, odrzuca­
nia przeszczepu i wstrząsu septycznego. Na po­
ziomie molekularnym aktywuje czynnik jądrowy
odpowiedzialny za kontrolę transkrypcji genów
cytokin prozapalnych. Na poziomie tkankowym
TNF‑α stymuluje produkcję powierzchniowych
molekuł adhezyjnych (m.in. ICAM, ELAM, inte­
gryn) przez komórki śród­błonka naczyniowego,
prowadząc do zwiększenia przenikania limfocy­
tów, makro­fagów i neutro­fili z krążenia ogólne­
go do tkanek zmienionych zapalnie, angiogene­
zy, proliferacji fibrobrastów, tworzenia ziarni­
niaków i zwiększenia aktywności prozakrzepo­
wej. TNF‑α stymuluje produkcję czynnika akty­
wującego płytki (platelet activating factor – PAF)
i IL‑8 przez komórki śród­błonkowe oraz induku­
je miejscową produkcję leukotrienu B4.14,15 Pobu­
dzając produkcję i sekrecję IL‑1 oraz IL‑6, wpły­
wa na rozwój reakcji „ostrej fazy” z wydzieleniem
białka C‑reaktywnego (C‑reactive protein – CRP)
i wystąpieniem takich objawów, jak gorączka,
niedokrwistość, małopłytkowość, leukocytoza
i zmniejszenie masy ciała. TNF‑α jest również od­
powiedzialny za wyzwolenie bólu poprzez zwięk­
szenie wrażliwości receptorów nocyceptywnych
na prostaglandyny.
Leki bio­logiczne zarejestrowane do leczenia nieswo­
istych zapaleń jelit Infliksymab Jest chimerycz­
nym ludzko‑mysim przeciw­ciałem monoklonal­
nym IgG1, wiążącym z dużym powinowactwem
zarówno rozpuszczalną, jak i transbłonową for­
mę ludzkiego TNF‑α, ale niewiążącym formy lim­
fotoksycznej (TNF‑β). Infliksymab szybko two­
rzy stabilne kompleksy z ludzkim TNF‑α, co jest
równo­znaczne z utratą aktywności bio­logicznej
przez TNF‑α.
Lek podawany jest w dawce 5 mg/kg mc.
w trwającym 2 godziny wlewie dożylnym. Zale­
ca się leczenie indukcyjne w 3 dawkach w sche­
macie: 0, 2 i 6 tygodni, a w podtrzymaniu uzy­
skanej remisji w dawce powtarzanej co 8 tygo­
dni. Dostępne dane nie uzasadniają dalszego le­
czenia infliksymabem pacjentów, którzy nie od­
powiedzieli na leczenie indukcyjne.16,17
Adalimumab Jest rekombinowanym ludz­
kim przeciw­ciałem monoklonalnym uzyskiwa­
nym przez ekspresję w komórkach jajnika cho­
mika chińskiego. Adalimumab jest białkiem sta­
nowiącym czystą ludzką immunoglobulinę G1.
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Leczenie bio­logiczne nieswoistych zapaleń jelit
3
Wiąże się swoiście z TNF‑α i neutralizuje jego
bio­logiczną czynność, blokując inter­akcję TNF‑α
z receptorami p55 i p75 na powierzchni komór­
ki. Moduluje również odpowiedź bio­logiczną in­
dukowaną i regulowaną przez TNF‑α, polegającą
m.in. na zmianach w poziomie cząsteczek adhezji
między­komórkowej odpowiadających za migrację
leukocytów (ELAM‑1, ICAM‑1, cząsteczki adhe­
zyjnej 1 komórek naczyniowych (vascular cell ad‑
hesion molecule‑1 – VCAM‑1).
Lek podaje się w leczeniu indukcyjnym w daw­
ce 80 mg we wstrzyknięciu podskórnym, a następ­
nie w 2. tygodniu w dawce 40 mg. Jeżeli istnieje
potrzeba szybkiej odpowiedzi na leczenie, można
stosować dawki większe, czyli 160 mg/tydz. (daw­
kę można podawać jako 4 wstrzyknięcia w ciągu
jednej doby lub 2 wstrzyknięcia na dobę przez
2 kolejne dni), a następnie 80 mg w 2. tygodniu.
W podtrzymaniu uzyskanej remisji podaje się
40 mg co 2. tydzień. W badaniach klinicznych
stwierdzono, że u pacjentów, którzy nie wykaza­
li odpowiedzi na leczenie w ciągu 4 tygodni, ko­
rzystne może być kontynuowanie leczenia pod­
trzymującego do 12. tygodnia włącznie. U pacjen­
tów nieodpowiadających na leczenie w tym cza­
sie należy ponownie rozważyć zasadność konty­
nuowania tej terapii.18,19
Leki bio­logiczne zarejestrowane w innych chorobach
lub będące w fazie badań klinicznych Etanercept Jest genetycznie zmodyfikowanym białkiem ludz­
kim powstałym z połączenia 2 ligandów ludzkie­
go receptora p75 TNF‑α z fragmentem Fc ludz­
kiej immunoglobuliny G1. Etanercept wiąże 2
cząsteczki TNF‑α, działając jako „fałszywy” re­
ceptor; w przeciw­ieństwie do infliksymabu wią­
że także TNF‑β.
W przeprowadzonych badaniach klinicznych
u pacjentów z aktywną CD stosowano dawkę
25 mg podskórnie 2 razy/tydz. przez 12 tygodni.
Poprawę kliniczną i endoskopową uzyskano u oko­
ło 50% badanych chorych, lecz utrzymywała się
ona średnio przez około 3 tygodnie od zaprze­
stania podawania leku. Wynikać to może zarów­
no z krótkiego okresu półtrwania leku (68 ±12 h),
jak i faktu, że etanercept blokuje jedynie krążą­
ce formy TNF‑α.20,21 Etanercept został zareje­
strowany do leczenia aktywnej postaci reuma­
toidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego za­
plenia stawów, młodzieńczego przewlekłego za­
palenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia
stawów kręgosłupa.
Onercept jest rekombinowaną formą ludzkie­
go rozpuszczalnego receptora p55TNF. W bada­
niu klinicznym Rutgeertsa i wsp. uczestniczyło
207 pacjentów z aktywną CD. Chorzy otrzymy­
wali podskórnie onercept w kilku różnych daw­
kach lub placebo 3 razy w tygodniu przez 8 tygo­
dni. Po 8 tygodniach remisję uzyskano u 23,5%
w grupie placebo oraz u 34,8%, 20,0%, 26,1%
i 28,6% w grupie chorych otrzymujących onercept
(odpowiednio w dawkach 10 mg, 25 mg, 35 mg
i 50 mg).22 Również w innych zakończonych ba­
daniach klinicznych z randomizacją i z grupą
4
kontrolną placebo wykazano dobrą tolerancję
onerceptu, ale mniejszą jego skuteczność u pacjen­
tów z aktywną CD w porównaniu z infliksymabem,
adalimumabem czy certolizumabem.23,24
CDP 571 Jest to humanizowane monoklo­
nalne przeciw­ciało IgG4 przeciwko TNF‑α, utwo­
rzone w 95% z immunoglobuliny ludzkiej i w 5%
z białka mysiego. Jego działanie polega na neutra­
lizacji zarówno rozpuszczalnej, jak i błonowej for­
my ludzkiego TNF‑α. Badania kliniczne z zastoso­
waniem CDP 571 w CD rozpoczęto w tym samym
czasie, co badania z infliksymabem, a ich wyniki
opublikowano w 1997 roku. Wykazano skutecz­
ność CDP 571 w indukcji remisji choroby oraz jego
dobrą tolerancję.25 W 2004 roku opublikowano
wynik badania przeprowadzonego w Mayo Clinic.
W badaniu tym zastosowano CDP 571 w dawce
10 mg/kg mc. we wlewie dożylnym co 8 tygodni
przez 24 tygodnie u chorych z aktywną CD. Odpo­
wiedź kliniczną oceniano w 2. i 28. tygodniu bada­
nia. W 2. tygodniu odpowiedź kliniczną uzyskano
u 49,5% chorych (grupa otrzymująca CDP 571),
a w grupie placebo u 15,5%, natomiast w 28. ty­
godniu odpowiednio u 28,7% i 12,1% chorych.
Stwierdzono, że CPD 571 jest skuteczny w wywo­
łaniu jedynie krótkotrwałej remisji choroby, więc
nie może mieć zastosowania w leczeniu długo­
terminowym.26 W przeprowadzonych badaniach
klinicznych u pacjentów ze steroidozależną CD,
z aktywnością choroby ≤150, stosowano CDP 517
w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie raz na 8 tygodni
przez 36 tygodni. Możliwość zmniejszenia daw­
ki glikokortykosteroidów uzyskano u 29,3% pa­
cjentów w grupie otrzymującej CDP 517, w grupie
placebo zaś u 36,7%. Wykazano, że CDP 517 jest
dobrze tolerowany, lecz nieskuteczny w zmniej­
szeniu dawki glikokortykosteroidów u pacjentów
ze steroidozależną CD.27
Porównując badania przeprowadzone z CDP 571
i infliksymabem, stwierdzono, że CDP 571 jest le­
kiem bezpiecznym, lecz nie tak efektywnym jak
infliksymab w leczeniu CD. Dlatego też dalsze ba­
dania kliniczne z zastosowaniem CDP 571 w tej
chorobie zostały przerwane.
Certolizumab (CDP 870) Jest to przeciw­ciało
monoklonalne stanowiące połączenie fragmentu
Fab’ ludzkiego przeciw­ciała przeciwko TNF‑α z gli­
kolem polietylenowym. Przez połączenie z gliko­
lem polietylenowym uzyskano wydłużenie okre­
su półtrwania przeciw­ciała w surowicy do około
2 tygodni, co pozwoliło na zmniejszenie często­
tliwości jego podawania.
W zakończonych badaniach klinicznych
II fazy CDP 870 stosowano w dawkach 100, 200,
400 mg podskórnie w odstępach 4‑tygodniowych.
W 12. tygodniu badania poprawę kliniczną stwier­
dzono odpowiednio u 29,7%, 30,6% i 33,3% pa­
cjentów, w grupie placebo zaś u 15,1% chorych.28
Wykazano również, że w grupie pacjentów otrzy­
mujących certulizumab w dawce 400 mg, u któ­
rych stężenie CRP utrzymywało się >10 mg/l,
odpowiedź kliniczna jest lepsza.2 9, 3 0 Lepszą
odpowiedź kliniczną w indukcji remisji choro­
by uzyskano w badaniach, w których CDP 870
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1‑2)
w dawce 400 mg podano dodatkowo w 2. tygo­
dniu.31 Wykazano również, że certolizumab może
dać pozytywne efekty leczenia u pacjentów z ak­
tywną CD, którzy nie zareagowali na leczenie
infliksymabem.32
W Polsce i w innych krajach certolizumab nie
został jeszcze zarejestrowany. Nadal trwają ba­
dania III fazy PRECISE.
Golimumab (CNTO 148) Jest to ludzkie mono­
klonalne przeciw­ciało przeciwko TNF‑α. W opu­
blikowanych badaniach klinicznych III fazy u cho­
rych z reumatoidalnym zapaleniem stawów CNTO
148 podawano w dawce 50 lub 100 mg podskór­
nie co 2 lub 4 tygodnie. Wykazano, że golimumab
jest dobrze tolerowany i daje pozytywne wyniki
u pacjentów, którzy niedostatecznie odpowiedzie­
li na mono­terapię metotreksatem.33 Trwają bada­
nia kliniczne Centocor III fazy z zastosowaniem
golimumabu co 4 tygodnie podskórnie w różnych
dawkach: 50, 100 i 200 mg, u chorych z umiarko­
wanym i ciężkim zaostrzeniem UC.
W terapii bio­logicznej wykorzystywane są rów­
nież przeciw­ciała przeciwko inter­leukinom pro­
zapalnym, np. daklizumab, basiliksymab (prze­
ciwciała przeciw­ko receptorowi IL‑2), atlizumab,
tokilizumab (przeciwciała przeciw­ko receptoro­
wi IL‑6) czy przeciw­ciała przeciw­ko IL‑12, IL‑17
i IL‑23. Podejmuje się również próby podawa­
nia inter­leukin przeciw­zapalnych, takich jak re­
kombinowana IL‑10 i IL‑11. Prowadzone są tak­
że badania kliniczne z wykorzystaniem przeciw­
ciał przeciw­ko INF‑γ (fontolizumab), przeciw­ciał
przeciw­ko α4β7‑integrynie (MLN‑02), przeciw­ciał
przeciwko α4‑integrynie (natalizumab), przeciw­
ciał przeciwko limfocytom CD3 (wizylizumab)
i alicaforsenu (ISIS‑2302 – anty­sensowny oligo­
nukleotyd skierowany przeciw­ko ICAM‑1 hamu­
jący napływ monocytów i granulocytów do ogni­
ska zapalnego).
Inny kierunek leczenia bio­logicznego w bada­
niach klinicznych oparty jest na wykorzystaniu
czynników wzrostu. I tak w leczeniu chorych z UC
zastosowano czynnik wzrostu naskórka w postaci
wlewek doodbytniczych, a u chorych z CD czyn­
nik stymulujący powstawanie kolonii granulocy­
tów i czynnik stymulujący tworzenie kolonii gra­
nulocytów i makro­fagów.
Należy również podkreślić, że w leczeniu
IBD wykorzystuje się również inne metody te­
rapeutyczne, takie jak terapia genowa, prze­
szczep macierzystych komórek krwiotwórczych
i leukafereza.
Podsumowanie Konwencjonalna terapia CD
i UC bardzo często nie daje zadowalających efek­
tów, dlatego w ostatnim okresie zwiększa się za­
interesowanie nowymi metodami leczenia tych
chorób. Terapia bio­logiczna stanowi bardzo obie­
cującą perspektywę, ponieważ umożliwia wyeli­
minowanie glikokortykosteroidów i leków immu­
nosupresyjnych lub zmniejszenie ich dawek, skra­
ca okres hospitalizacji, pozwala uniknąć leczenia
chirurgicznego, przed­łuża okres remisji i popra­
wia jakość życia chorego.
Wielokierunkowość terapii bio­logicznej wy­
maga dalszych badań klinicznych zmierzających
do wykazania, który rodzaj leczenia jest najlepszy
w obserwacji długo­terminowej. Obecnie najbar­
dziej obiecujące wydaje się stosowanie przeciw­
ciał monoklonalnych przeciw­ko TNF‑α.
Piśmiennictwo
1 Abreu MT, Sparrow MP. Translational research in inflammatory bowel
disease. Mt Sinai J Med. 2006; 78: 1067‑1072.
2 Hendrickson BA, Gokhale R, Cho JH. Clinical aspects and pathophysiol‑
ogy of inflammatory bowel disease. Clin Microbiol Rev. 2002; 15: 79‑94.
3 Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med. 2002; 347:
417‑429.
4 Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis.
Gastroenterology. 1998; 115: 182‑205.
5 Shanahan F. Inflammatory bowel disease; immunodiagnostics, immu‑
notherapeutic and ecotherapeutics. Gastroenterology. 2001; 120: 622‑636.
6 Yen D, Cheung J, Scheerens H, et al. Interleukin‑23 is essential for T
cell‑mediated colitis and promotes inflammation via inter­leukin‑17 and
inter­leukin 6. J Clin Invest. 2006; 116: 1310‑1316.
7 Kurtovic J, Segal I. Recent advances in bio­logical therapy for inflamma‑
tory bowel disease. Trop Gastroenterol. 2004; 25: 9‑14.
8 Sandbory WJ, Targan SR. Bio­logic therapy in inflammatory bowel dis‑
ease. Gastroenterology. 2002; 122: 1592‑1608.
9 Desilva S, Kaplan G, Panaccione R. Sequential therapies for Crohn’s
disease: optimizing conventional and bio­logic strategies. Rev Gastroenter‑
ol Disord. 2008; 8: 109‑116.
10 Armuzzi A, De Pascalis B, Fedeli P, et al. Infliximab in Crohn’s disease:
early and long‑term treatment. Dig Liver Dis. 2008; 40: 271‑279.
11 Shergill AK, Terdiman JP. Controversies in the treatment of Crohn’s
disease: the case for an accelerated step‑up treatment approach. World J
Gastroenterol. 2008; 14: 2670‑2677.
12 Caviglia R, Boskoski I, Cicala M. Long‑term treatment with infliximab
in inflammatory bowel disease: safety and tolerability issues. Expert Opin
Drug Saf. 2008; 7: 617‑632.
13 Bartnik W. Wytyczne postępowania w nieswoistych chorobach zapal‑
nych jelit. Gastroenterol Pol. 2007; 14: 3‑13.
14 Van Deventer SJH. Tumor necrosis factor and Crohn’s disease. Gut.
1997; 40: 443‑448.
15 Armstrond AM, Gardiner KR, Kirk SJ, et al. Tumor necrosis factor and
inflammatory bowel disease. Br J Surg. 1997; 84: 1051‑1058.
16 Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment
of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med. 1999; 340:
1398‑1405.
17 Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance inflix‑
imab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomized trial. Lancet. 2002;
359: 1541‑1549.
18 Hanauer SB, Sandborm WJ, Rutgeerts P, et al. Human anti‑tumor
necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease:
the CLASSIC‑1 trial. Gastroenterology. 2006; 130: 323‑333.
19 Colombel JF, Sandborm WJ, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for main‑
tenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s dis‑
ease: the CHARM trial. Gastroenterology. 2007; 132: 52‑65.
20 D’Haens GD, Swijsen C, Norman M, et al. Etanercept in the treatment
of active refractory Crohn’s disease: Asingle center pilot trial. Am J Gastro‑
enterol. 2001; 96: 2564‑2568.
21 Sandborn WJ, Hanauer SB, Katz S, et al. Etanercept for active Crohn’s
disease: a randomized, double‑blind, placebo‑controlled trial. Gastroenter‑
ology. 2001; 121: 1088‑1094.
22 Rutgeerts P, Sandborn WJ, Fedorak RN, et al. Onercept for moderate
– to severe Crohn’s disease: a randomized, double‑blind, placebo‑controlled
trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4: 888‑893.
23 Rutgeerts P, Lemmens L, Van Assche G, et al. Treatment of active
Crohn’s disease with onercept (recombinant human soluble p55 tumor ne‑
crosis factor receptor): results of a randomized, open‑label, pilot study. Ali‑
ment Pharmacol Ther. 2003; 17: 185‑192.
24 Osterman MT, Lichtenstein GR. Current and future anti‑TNF therapy
for inflammatory bowel disease. Curr Treat Options Gastroenterol. 2007;
10: 195‑207.
25 Stak WA, Mann SD, Roy AJ, et al. Randomised controlled trial
of CDP571 antibody to tumor necrosis factor‑alpha in Crohn’s disease. Lan‑
cet. 1997; 349: 521‑524.
26 Sandborn WJ, Feagan BG, Radford‑Smith G, et al. CDP571, a hu‑
manised monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha, for mod‑
erate to severe Crohn’s disease: a randomised, double blind, placebo con‑
trolled trial. Gut. 2004; 53: 1485‑1493.
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Leczenie bio­logiczne nieswoistych zapaleń jelit
5
27 Feagan BG, Sandborn WJ, Lichtenstein G, et al. CDP571, a humanized
monoclonal antibody to tumour necrosis factor‑alpha, for steroid‑depen‑
dent Crohn’s disease: a randomized, double‑blind, placebo‑controlled trial.
Aliment Pharmacol Ther. 2006; 1: 617‑628.
28 Schreiber S, Rutgeerts P, Fedorak R, et al. A randomized, placebo –
controlled trial of certolizumab pegol (CDP870) for treatment of Crohn’s dis‑
ease. Gastroenterology. 2005; 129: 807‑814.
29 Rutgeerts P, Schreiber S, Feagan B, et al. Certolizumab pegol, a month‑
ly subcutaneously administered Fc‑free anti‑TNF alpha, improves health‑re‑
lated quality of life in patients with moderate to severe Crohn’s disease. Int
J Colorectal Dis. 2008; 23: 289‑296.
30 Schreiber S, Khaliq‑Kareemi M, Lawrance IC, et al. Maintenance ther‑
apy with certolizumab pegol for Crohn’s disease. N Engl J Med. 2007; 19:
296‑298.
31 Blick SK, Curran MP. Certolizumab pegol: in Crohn’s disease. Bio Drugs.
2007; 21: 195‑201.
32 Abreu MT. Crohn’s disease in patients who fail infliximab therapy:
what does the future hold? Rev Gastroenterol Disord. 2007; 7: 20‑26.
33 Kay J, Matteson EL, Dasgupta B, et al. Golimumab in patients with ac‑
tive rheumatoid arthritis despite treatment with methotrexate: a random‑
ized, double‑blind, placebo‑controlled, dose‑ranging study. Arthritis Rheum.
2008; 58: 964‑975.
6
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1‑2)