Pdf version

ARTYKUŁ POGLĄDOWY
Co nowego w udarze mózgu?
10 najważniejszych badań dotyczących
udaru w latach 2006–2008
Część I
Robert G. Hart
Department of Neurology, University of Texas Health Science Center, San Antonio, TX, Stany Zjednoczone
SŁOWA KLUCZOWE
STRESZCZENIE
anty­koagulacja,
dipirydamol,
klopidogrel, kwas
acetylosalicylowy,
leki przeciw­płytkowe,
prewencja udaru,
udar
W niniejszym opracowaniu przedstawiono 10 badań przeprowadzonych w latach 2006–2008, które
w znacznym stopniu wpłynęły na postępowanie kliniczne w przypadku udaru i zagrażającego udaru
mózgu. W pierwszej części przedstawiono analizę 4 badań klinicznych z randomizacją, oceniających
wpływ leków przeciwzakrzepowych stosowanych we wtórnej prewencji udaru niedokrwiennego
niezwiązanego z zatorowością kardiogenną. Ogromne międzynarodowe badanie PRoFESS wykazało,
że stosowanie klopidogrelu w monoterapii lub dipirydamolu o przedłużonym uwalnianiu z małą dawką
kwasu acetylosalicylowego (acetylsalicylic acid – ASA) u pacjentów z niedawno przebytym udarem
niedokrwiennym prawdopodobnie w jednakowym stopniu zmniejsza ryzyko ponownego wystąpienia
udaru. W badaniu CHARISMA stwierdzono, że skojarzona terapia przeciwpłytkowa klopidogrelem
i ASA nie okazała się skuteczniejsza w prewencji epizodów naczyniowych niż monoterapia i po‑
wodowała więcej poważnych krwawień. Badanie ESPRIT wykazało, że stosowanie dipirydamolu
o przedłużonym uwalnianiu z ASA w małej dawce jest skuteczniejsze we wtórnej prewencji udaru niż
stosowanie samego ASA w małej dawce. W drugiej części badania ESPRIT wykazano, że stosowanie
ASA po niedokrwieniu mózgu niezwiązanym z zatorowością kardiogenną jest równie skuteczne jak
antykoagulacja. Badania te – obejmujące łącznie 39 742 osoby – miały duży wpływ na europejskie
i północnoamerykańskie wytyczne dotyczące wtórnej prewencji udaru niezwiązanego z zatorowością
kardiogenną z 2008 roku, które tu omówiono.
Adres do korespondencji:
Prof. Robert G. Hart, MD, Department
of Neurology, University of Texas
Health Science Center, 7703 Floyd
Curl Drive, San Antonio, Texas, USA
78229, tel.: 001‑210‑592‑0404,
fax: 001‑210‑592‑0552,
e‑mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 15.09.2008.
Przyjęto do druku: 16.09.2008
Pol Arch Med Wewn. 2008;
118 (11): xx‑xx
Nie zgłoszono sprzeczności
interesów. Tłumaczyła firma
Sigillum Sp. z o.o, Kraków
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2008
Wyniki badań z randomizacją, kohortowych ba­
dań obserwacyjnych oraz przeglądów epidemio­
logicznych zmieniły w ostatnich latach postępo­
wanie u osób z udarem lub zagrażającym uda­
rem. Poniżej omówiłem 10 badań, które w naj­
większym stopniu wpłynęły na moją codzienną
praktykę kliniczną, oraz wybrane cechy metodo­
logiczne niezbędne do ich inter­pretacji.
9 z 10 przed­stawionych badań stanowią bada­
nia kliniczne z randomizacją, charakteryzujące się
największą wartością naukową (TABELA 1 ).1‑12 Na­
wet „negatywne” badania z randomizacją (np. ta­
kie, w których nie stwierdzono statystycznie istot­
nych różnic pomiędzy ocenianymi interwencjami)
mogą mieć ważny wpływ na praktykę kliniczną,
o ile ich metodo­logia jest poprawna, mają odpo­
wiednią moc statystyczną i obejmują szeroko sto­
sowane metody terapeutyczne; połowa z analizo­
wanych tu wpływowych badań nie wykazała różnic
dotyczących wyników leczenia. Jedynie 2 z wybra­
nych badań wpłynęły na sposób leczenia pacjen­
tów ze świeżym udarem mózgu.7,12 Wyniki kilku
badań nad nowymi lekami stosowanymi w świe­
żym udarze, z którymi wiązano duże nadzieje
ze względu na dobre efekty uzyskiwane w bada­
niach II fazy, niespodziewanie okazały się ujem­
ne (i nie brano ich dalej pod uwagę).13‑15
Autor miał niewielki udział w kilku z wybra­
nych badań, gdyż nadzorował prace zewnętrznych
komitetów monitorowania danych w badaniach
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Co nowego w udarze mózgu? 10 najważniejszych badań…
1
Tabela 1 10 najważniejszych badań dotyczących udaru mózgu przeprowadzonych w latach 2006–2008
1 Klopidogrel vs dipirydamol o przed­łużonym uwalnianiu z kwasem acetylosalicylowym w małej dawce mają podobną skuteczność po udarze
niedokrwiennym (badanie PRoFESS)1
2 Skojarzona terapia przeciw­płytkowa klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym nie jest skuteczniejsza niż mono­terapia w prewencji
epizodów naczyniowych i wywołuje więcej poważnych krwawień (badanie CHARISMA)2
3 Dipirydamol o przed­łużonym uwalnianiu z kwasem acetylosalicylowym w małej dawce są skuteczniejsze niż sam kwas acetylosalicylowy
w małej dawce we wtórnej prewencji udaru (badanie ESPRIT)3
4 Kwas acetylosalicylowy jest tak samo skuteczny jak anty­koagulacja po niedokrwieniu mózgu niezwiązanym z zatorowością kardiogenną
(badanie ESPRIT)4
5 Skala punktowa ABCD2 pozwala ocenić krótkoterminowe ryzyko udaru po napadzie przemijającego niedokrwienia mózgu5
6 Atorwastatyna w dużej dawce zmniejsza ryzyko ponownego udaru, ale z dużym prawdo­podobieństwem zwiększa ryzyko krwawienia
do OUN (badanie SPARCL)6
7 Dożylne podanie tkankowego aktywatora plazminogenu jest korzystne po upływie 3–4,5 h od wystąpienia objawów udaru (badanie
ECASS III)7
8 Stosowanie warfaryny u pacjentów w zaawansowanym wieku z migotaniem przed­sionków jest skuteczne i bezpieczne (badanie BAFTA)8
9 Angioplastyka/stentowanie tętnicy szyjnej vs endarterektomia? (badanie SAPPHIRE, EVA‑3S oraz SPACE)9-11
10 Enoksaparyna vs heparyna niefrakcjonowana w prewencji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po świeżym udarze niedokrwiennym
(badanie PREVAIL)12
CHARISMA,2 SPARCL6 oraz BAFTA8 i pełnił funk­
cję zastępcy kierownika w badaniach PRoFESS1
oraz PREVAIL.12
Niniejsze opracowanie poświęcono pierwszym
4 badaniom – badaniom klinicznym z randomi­
zacją przeprowadzonym na łącznej grupie 39 742
osób otrzymujących leki przeciw­zakrzepowe w ra­
mach wtórnej prewencji niedokrwiennego uda­
ru mózgu niezwiązanego z zatorowością kardio­
genną – i przed­stawiono w nim podsumowanie
najnowszych zaleceń. W drugiej części przeana­
lizowano pozostałe badania należące do „czoło­
wej dziesiątki”.
1. U chorych po udarze niedokrwiennym lub napa­
dzie przemijającego niedokrwienia mózgu klopido­
grel jest równie skuteczny jak kwas acetylosalicy­
lowy z dipirydamolem o przedłużonym uwalnianiu
(PRoFESS) W badaniu PRoFESS (Prevention
Regimen For Effectively avoiding Second Stro­
kes) 20 332 pacjentów (średnia wieku 66 lat, 64%
stanowili mężczyźni) po niedawnym (<120 dni)
udarze niedokrwiennym, przydzielono losowo
do grupy otrzymującej odpowiednio dipirydamol
o przed­łużonym uwalnianiu (200 mg) z kwasem
acetylosalicylowym (acetylsalicylic acid – ASA)
w małej dawce (25 mg) 2 × dziennie lub do gru­
py otrzymującej klopidogrel 75 mg 1 × dziennie.
To badanie przeprowadzono metodą podwójnie
ślepej próby w 695 ośrodkach w 35 krajach.16 Ba­
danie zaplanowano w celu wykazania, że żadna
interwencja nie jest gorsza i oprócz porównywa­
nia skuteczności terapii przeciw­płytkowej uczest­
ników przydzielono losowo do grup otrzymują­
cych dodatkowo telmistartan albo placebo w celu
kontroli ciśnienia tętniczego (w tym opracowaniu
pominięto omówienie tego elementu). Za około
połowę (52%) przypadków udaru odpowiedzial­
na była choroba małych naczyń (tj. udary zato­
kowe), średni czas od udaru do zakwalifikowa­
nia do badania wyniósł 15 dni, a średni czas ob­
serwacji 2,3 roku. Głównym punktem końcowym
2
był ponowny udar (niedokrwienny i krwotoczny
łącznie). Nie zaobserwowano różnicy pomiędzy
ramionami badania: częstość nawrotu udaru wy­
nosiła 3,6% na rok w grupie otrzymującej dipiry­
damol o przed­łużonym uwalnianiu w skojarze­
niu z ASA oraz 3,5% na rok w grupie otrzymu­
jącej klopidogrel (hazard względny 1,01; 95% CI:
0,92–1,11) (TABELA 2 ).1 Obserwowano mniej po­
ważnych krwawień w grupie otrzymującej klopi­
dogrel (p = 0,05): około 1 epizod mniej na 200 le­
czonych pacjentów na rok.
Podsumowując: duże badanie PRoFESS nie wy­
kazało różnicy w odniesieniu do nawrotu udaru
lub dużego epizodu naczyniowego pomiędzy gru­
pami otrzymującymi klopidogrel albo dipirydamol
o przed­łużonym uwalnianiu wraz z ASA w ma­
łej dawce, z wąskim przed­ziałem ufności hazar­
du względnego, co wykluczyło istnienie istotnej
klinicznie różnicy. Zaobserwowano trend w kie­
runku rzadszych epizodów poważnego krwawie­
nia i lepszej tolerancji klopidogrelu, ale różnice
bezwzględne są niewielkie.
2. Klopidogrel w skojarzeniu z ASA jest tak samo sku­
teczny jak stosowany w mono­terapii w ramach pre­
wencji epizodów naczyniowych i powoduje poważne
krwawienia (CHARISMA) W badaniu z randomi­
zacją przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej
próby CHARISMA (Clopidogrel for High Athero­
thrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Ma­
nagement, and Avoidance) porównywano lecze­
nie skojarzone klopidogrelem w dawce 75 mg/d
i ASA (75–162 mg/d) z monoterapią ASA u 15 603
pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową lub licz­
nymi czynnikami ryzyka sercowo‑naczyniowego
podczas średnio 2,3 roku obserwacji.2 Średni wiek
uczestnika wynosił 64 lata, 70% stanowili męż­
czyźni, a 42% chorowało na cukrzycę. Częstość
głównego złożonego punktu końcowego (udar
mózgu, zawał serca lub zgon z przyczyn naczy­
niowych) nie różniła się pomiędzy ramionami
badania, ale obserwowano zwiększoną częstość
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)
Tabela 2 Główne wyniki badania PRoFESS porównujące leki przeciw­płytkowe
Punkty końcowe
Dipirydamol o przed­łużonym uwalnianiu
+ kwas acetylosalicylowy (n = 10 181)
Klopidogrel
(n = 10 151)
p
nawracający udar a
  916 (9%; 3,6%/rok)
  898 (8,8%; 3,5%/rok)
NS
krwawienie wewnątrz­czaszkowe
  147
  103
<0,01
zawał serca
  178
  197
NS
udar mózgu, zawał serca lub zgon
z przyczyn naczyniowych
1333 (13,1%)
1333 (13,1%)
NS
krwawienie zagrażające życiu
  128 (1,3%)
  116 (1,1%)
NS
poważne krwawienie
  419 (4,1%)
  365 (3,6%)
0,05
nawracający udar lub poważne
krwawienie
1194 (11,7%)
1156 (11,4%)
NS
zgony łącznie
  739 (7%)
  756 (7%)
NS
przerwanie leczenia
   29%
   23%
<0,001
z powodu bólu głowy
    5,9%
    0,9%
<0,01
a główny punkt końcowy
Wszystkie wyniki uzyskano na podstawie analizy w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intention‑to‑treat), o ile nie
zaznaczono inaczej.
Skróty: NS – nieistotny statystycznie (p >0,05)
Tabela 3 Główne wyniki badania CHARISMA
Punkty końcowe
Klopidogrel + kwas
acetylosalicylowy (n = 7802)
Kwas acetylosalicylowy (n = 7801)
p
udar, zawał serca lub zgon z przyczyn
naczyniowych a
534
573
NS
wszystkie udary niezakończone zgonem
149
185 (1%/rok)
0,05
zgony łącznie
371
374
NS
pierwotne krwawienia śródmózgowe
  26
  27
NS
ciężkie krwawienie
130
104
0,09
umiarkowane krwawienie
164
101
<0,001
a główny punkt końcowy
Wszystkie wyniki uzyskano na podstawie analizy intention‑to‑treat, o ile nie zaznaczono inaczej.
Skróty – patrz TABELA 2
występowania krwawienia w grupie otrzymują­
cej terapię skojarzoną (TABELA 3 ). Częstość uda­
ru wśród wszystkich uczestników badania CHA­
RISMA była mała i wynosiła średnio 1% rocznie.
U 3645 uczestników tego badania, którzy przeby­
li udar niedokrwienny średnio 3 miesiące przed
zakwalifikowaniem do badania, częstość wystę­
powania głównego złożonego punktu koncowe­
go uległa zmniejszeniu o 22% (p = 0,03) – należy
jednak zachować ostrożność w przypadku dodat­
nich wyników oceny podgrup w badaniach, w któ­
rych łącznie nie wykazano różnicy!17
Wyniki badania CHARISMA najlepiej rozwa­
żać w kontekście badania z randomizacją MATCH
(Management of ATherothrombosis with Clopido­
grel in High‑risk patients with Transient Ischemic
Attack or stroke).18 Badanie MATCH zaplanowano
w celu oceny skuteczności dodania ASA do klopi­
dogrelu (nie klopidogrelu do ASA, jak w badaniu
CHARISMA) w ramach wtórnej prewencji udaru.
Porównywano stosowanie klopidogrelu w dawce
75 mg/d w mono­terapii z klopidogrelem w dawce
75 mg/d wraz z ASA w dawce 75 mg/d w grupie
7599 pacjentów z niedawno przebytym udarem
niedokrwiennym lub napadem przemijającego
niedokrwienia mózgu (transient ischemic attack –
TIA). Liczba udarów była zbliżona (347 w grupie
klopidogrelu, 339 w grupie otrzymującej klopi­
dogrel z ASA). Wśród pacjentów otrzymujących
skojarzone leczenie przeciwpłytkowe obserwo­
wano 32 przypadki zagrażających życiu krwawień
poza OUN (bezwzgledne zwiększenie 0,5%/rok,
p <0,05). Zatem w badaniu MATCH nie wykazano
korzyści z dodania ASA w dawce 75 mg/d do klo­
pidogrelu, a ryzyko krwawień w grupie otrzymu­
jącej oba leki było zwiększone.
Podsumowując oba badania: stosunkowo zgod­
ne wyniki badań MATCH i CHARISMA pokazują,
że skojarzona terapia przeciw­płytkowa klopido­
grelem i ASA daje niepewne, minimalne korzyści
z długo­terminowego leczenia pacjentów po prze­
bytym TIA lub udarze niedokrwiennym w po­
równaniu z mono­terapią, i że ryzyko poważne­
go krwawienia jest wyraźnie zwiększone w przy­
padku leczenia skojarzonego.
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Co nowego w udarze mózgu? 10 najważniejszych badań…
3
Tabela 4 Główne wyniki badania ESPRIT dotyczące porównania leczenia przeciwpłytkowego
Punkty końcowe
Dipirydamol o przed­łużonym
uwalnianiu + kwas acetylosalicylowy
(n = 1363)
Kwas acetylosalicylowy
(n = 1376)
Względne
zmniejszenie
ryzyka
udar, zawał serca, zgon z przyczyn
naczyniowych lub poważne krwawieniea
173
216
20% (p <0,05)
pierwszy udar niedokrwienny
–96 (2,1%/rok)
116 (2,6%/rok)
16% (32–10%)b
zgony łącznie
–93
107
12% (p = NS)
łącznie
–35
–53
33% (p = –0,07)
wewnątrz­czaszkowe
–12
–21
43% (p = NS)
małe krwawienia
171
168
–3% (p = NS)
udar, zawał serca lub zgon z przyczyn
naczyniowych
140
174
19%
(p = ~0,06)
poważne krwawienia
a główny punkt końcowy
b analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania: 9% zmniejszenie ryzyka (95% CI: od 32,0 do –22,0)
Wszystkie wyniki uzyskano na podstawie analizy intention‑to‑treat, o ile nie zaznaczono inaczej.
Skróty – patrz TABELA 2
Tabela 5 Główne wyniki badania ESPRIT porównujące skuteczność kwasu acetylosalicylowego z anty­koagulantem
Punkty końcowe
Kwas acetylosalicylowy
(n = 532)
Antykoagulant
(n = 536)
Współczynnik ryzyka
(95% CI)/p
udar, zawał serca, zgon z przyczyn naczyniowych lub poważne
krwawieniea
98
99
1,02 (0,77–1,35)
udary łącznieb
62 (2,8%/rok)
59 (2,7%/rok)
pierwszy udar niedokrwiennyc
53
41
0,76 (0,51–1,15)
krwawienie wewnątrz­czaszkowe
 9
18
p = NS
poważne krwawienie poza­czaszkowe
 9
27
p <0,01
incydent sercowy: zawał serca, nagły zgon, śmierć sercowa
33
25
p = NS
zgony łącznie
44
59
P = NS
a główny punkt końcowy
b Wszystkie przypadki udarów zgłaszano łącznie, a ich liczbę oszacowano jako sumę pierwszego udaru niedokrwiennego i krwawienia
wewnątrzczaszkowego; oba epizody mogły wystąpić u tej samej osoby – policzono oba.
c U 5 pacjentów otrzymujących warfarynę oraz 3 pacjentów otrzymujących kwas acetylosalicylowy nie wykonano badania obrazowego mózgu;
założono niedokrwienną etio­logię udaru.
Skróty – patrz TABELA 2
3. Dipirydamol o przed­ł użonym uwalnianiu stoso­
wany w skojarzeniu z ASA w małej dawce okazał
się skuteczniejszy niż ASA w małej dawce w mono­
terapii we wtórnej prewencji udaru (ESPRIT) Prze­
prowadzone 12 lat temu metodą podwójnie śle­
pej próby badanie z randomizacją European Stro­
ke Prevention Study‑2 wykazało, że u pacjentów
po TIA lub udarze mózgu dołączenie dipirydamo­
lu o przed­łużonym uwalnianiu (200 mg 2 × dz.)
do ASA w małej dawce (25 mg 2 × dz.) zredukowa­
ło ryzyko nawrotu udaru o 23% w trakcie 2‑let­
niej obserwacji w porównaniu z grupą otrzymu­
jącą ASA w mono­terapii (w tym ramieniu bada­
nia ESPRIT wzięło udział 3299 osób, odnotowa­
no 363 przypadki udaru).19 Udział sponsorującej
firmy farmaceutycznej we wszystkich aspektach
badania, wykluczenie istotnej liczby pacjentów
przydzielonych do jednego ramienia badania
oraz mała dawka stosowanego ASA przyczyniły
się do sceptycznego stanowiska wobec obserwo­
wanej przewagi dipirydamolu o przed­łużonym
4
uwalnianiu stosowanego wraz ASA nad ASA sto­
sowanym w mono­terapii w ramach wtórnej pre­
wencji udaru.
Długo oczekiwane badanie ESPRIT (Europe­
an/Australasian Stroke Prevention in Reversible
Ischemia Trial), porównujące te same leki, zosta­
ło przeprowadzone przez doświadczonych, nieza­
leżnych badaczy klinicznych z Holandii.3 W bada­
niu otwartym 2739 pacjentów z małym udarem
niedokrwiennym lub TIA przydzielono losowo do
grup i obserwowano średnio przez 3,5 roku. Wy­
niki były „dodatnie” dla zdefiniowanego złożone­
go punktu końcowego obejmującego udar, zawał
serca, zgon z przyczyn naczyniowych i poważne
krwawienie, ale zmniejszenie ryzyka wystąpie­
nia udaru niedokrwiennego było nieistotne sta­
tystycznie (TABELA 4 ).
Niektóre aspekty wymagają komentarza.
1 Średnia dawka ASA wynosiła 75 mg/d, a około
40% uczestników przyjmowało 30 mg/d. Analiza
podgrup nie wykazała, by uczestnicy przyjmujący
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)
Tabela 6 Nowoczesne badanie z randomizacją porównujące anty­koagulant z kwasem acetylosalicylowym u pacjentów po udarze niezwiązanym
z zatorowością kardiogenną
Badanie
N
Badana populacja/
średni wiek
Dawka kwasu
acetylosalicylowego
Średnia uzyskana
wartość INR
Krwawienie
śródczaszkowe
Najistotniejsze wyniki
SPIRIT25
1316
non‑CE;
30 mg/d
3,3
3,7%/rok
krwawienie do OUN podczas
stosowania antykoagulacji
325 mg/d
2,0
NR
jednakowe dotyczące udaru
niedokrwiennego i zgonu
1300 mg/d
2,5
0,5%/rok
jednakowe dotyczące
wszystkich przypadków
udaru i zgonu
30 mg/da
2,6
0,8%/rok
jednakowe dotyczące udaru,
zawału serca, zgonu
z przyczyn naczyniowych
lub poważnego krwawienia
~64 lata,
BP = 158/91mm Hg
(1993–
1996)
WARSS26
2206
63 lata,
(1994–
2000)
WASID27
non‑CE;
BP = NR
569
(1999–
2003)
objawowa ciasnota
śród­czaszkowa;
64 lata,
BP = 140/77 mm Hg
ESPRIT4
(1997–
2005)
1068
non‑CE;
61 lat,
BP = 153/87mm Hg
a mediana dawki kwasu acetylosalicylowego = 30 mg/d, dawka dopuszczalna <325 mg/d
Skróty: BP – średnie ciśnienie tętnicze w chwili włączenia do badania, INR – między­narodowy współ­czynnik znormalizowany (international
normalized ratio), N – liczba uczestników, non‑CE – etio­logia inna niż kardiogenna, NR – nie zgłoszono
mniejsze dawki odnosili większą korzyść z lecze­
nia skojarzonego z dipirydamolem. Jednak do­
bowa dawka ASA 30 mg jest mniejsza niż zwy­
kła dawka stosowana w ramach prewencji udaru
w Ameryce Północnej i zalecana przez amerykań­
ski Urząd ds. Żywności i Leków (50–325 mg/d).
2 Wyniki analizy w grupach wyodrębnionych
zgodnie z protokołem badania (tj. po wykluczeniu
uczestników, którzy nie przyjmowali zalecanych
leków) nie okazały się lepsze niż wyniki analizy
w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplano­
wanym leczeniem (intention‑to‑treat), ale trendy
były przeciwne. W większości badań klinicznych
wyniki analizy w grupach wyodrębnionych zgod­
nie z protokołem badania, które mogą być obcią­
żone błędem systematycznym, zwiększają różni­
ce terapeutyczne. Mimo że badacze sugerują ich
przypadkowość, trend odwrotny do oczekiwane­
go był oczywisty w przypadku każdego z 9 poje­
dynczych punktów końcowych.
3 Poważne krwawienie rzadziej obserwowa­
no w grupie poddanej terapii skojarzonej (róż­
nica nie osiągnęła progu znamienności). Jeśli
weźmiemy pod uwagę główne punkty końcowe,
największą korzyścią ze stosowania podwójnej
terapii przeciw­płytkowej było nieoczekiwane
zmniejszenie częstości występowania poważne­
go krwawienia, ale wpływu na mniejsze krwawie­
nie nie stwierdzono. Taki efekt skojarzonej tera­
pii przeciw­płytkowej – zmniejszenie ryzyka wy­
stąpienia poważnego krwawienia (bez wpływu
na małe krwawienie) – jest niezgodny z intuicją.
4 Nie stwierdzono zmniejszenia ryzyka wystą­
pienia zdarzeń niedokrwiennych w ciągu 2 lat ob­
serwacji, całą korzyść odnotowano po tym okre­
sie. Badacze postulują, że to przypadek. Czy wska­
zuje to na inny mechanizm tłumaczący korzyść
ze stosowania dipirydamolu? Nie stwierdzono
różnic w wysokości ciśnienia tętniczego między
grupami.20
5 Korzyść bezwzględna uzyskana w wyniku sto­
sowania skojarzonej terapii przeciw­płytkowej
u uczestników badania ESPRIT była mała: licz­
ba pacjentów, których należało poddać leczeniu,
aby zapobiec jednemu udarowi niedokrwienne­
mu (number needed to treat – NNT) w ciągu roku
stosowania terapii skojarzonej w porównaniu
z ASA w mono­terapii, wyniosła 240. Wartość
NNT oszacowana na podstawie analizy wyników
uzyskanych w grupach wyodrębnionych zgodnie
z protokołem badania wynosi około 430. Nato­
miast NNT dla zdarzeń tworzących główny zło­
żony punkt końcowy wyniosła 100 pacjentów le­
czonych przez 1 rok, a część tej korzyści była spo­
wodowana trudną do uwierzenia redukcją ryzy­
ka poważnego krwawienia w wyniku stosowania
skojarzonej terapii przeciw­płytkowej.
Badanie ESPRIT miało duży wpływ na niedaw­
ne wytyczne dotyczące wtórnej prewencji uda­
ru, wzmacniając wskazania do zastosowania di­
pirydamolu o przed­łużonym uwalnianiu z ASA,
a nie samego ASA (patrz poniżej). Komentarze
redakcyjne ekspertów w dziedzinie udaru mó­
zgu21‑24 podtrzymują inter­pretację grupy badaw­
czej ESPRIT: „Wyniki badania ESPRIT w połącze­
niu z wynikami wcześniejszych badań stanowią
wystarczający powód, aby preferować ASA z dipi­
rydamolem, a nie sam ASA jako terapię przeciw­
zakrzepową po epizodzie niedokrwienia mózgu
z przyczyn naczyniowych”.3
4. ASA wykazuje podobną skuteczność jak anty­
koagulacja stosowana u pacjentów po przebytym
udarze niedokrwiennym niezwiązanym z zatorowo­
ścią kardiogenną i TIA (ESPRIT) W drugiej czę­
ści badania ESPRIT przeprowadzonej metodą
próby otwartej porównywano skuteczność anty­
koagulacji w dostosowywanej dawce (docelowy
między­narodowy współ­czynnik znormalizowany
[international normalized ratio – INR] 2–3) z ASA
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Co nowego w udarze mózgu? 10 najważniejszych badań…
5
Tabela 7 Wytyczne 2008 dotyczące leczenia przeciw­zakrzepowego w prewencji wtórnej udaru niedokrwiennego niezwiązanego z zatorowością
kardiogenną
akceptowane leczenie przeciw­płytkowe
ESO„Pacjenci (…) powinni otrzymywać leczenie przeciw­płytkowe (klasa I, stopień A)” kwas acetylosalicylowy (50–1300 mg/d), klopidogrel,
dipirydamol, triflusal albo dipirydamol (dawka 200 mg o przed­łużonym uwalnianiu 2 × dz.) z kwasem acetylosalicylowym (30–300 mg/d).”
AHA„Kwas acetylosalicylowy (50–325 mg/d), skojarzenie z dipirydamolem o przed­łużonym uwalnianiu i klopidogrel w mono­terapii
są dopuszczalne w terapii początkowej (klasa I, poziom A).”
ACCP„Kwas acetylosalicylowy, skojarzenie kwasu acetylosalicylowego w dawce 25 mg i dipirydamolu o przed­łużonym uwalnianiu w dawce
200 mg 2 × dziennie oraz klopidogrel 75 mg/d są dopuszczalne w terapii początkowej.”
preferowane leki przeciw­płytkowe
ESO „Jeśli to tylko możliwe, należy stosować kwas acetylosalicylowy z dipirydamolem lub klopidogrel w mono­terapii.”
AHA„Zaleca się stosowanie kwasu acetylosalicylowego i dipirydamolu o przed­łużonym uwalnianiu zamiast samego kwasu
acetylosalicylowego (klasa I, poziom B) (...) Można rozważyć klopidogrel zamiast kwasu acetylosalicylowego (klasa IIb, poziom B).”
ACCP„Zaleca się stosowanie kwasu acetylosalicylowego i dipirydamolu o przed­łużonym uwalnianiu (25/200 mg 2 × dz.) zamiast kwasu
acetylosalicylowego (stopień 1A) i sugeruje się klopidogrel zamiast kwasu acetylosalicylowego (stopień 2B).”
leki przeciw­płytkowe vs anty­koagulanty
ESO „Leczenia przeciw­zakrzepowego nie należy stosować (...) z wyjątkiem niektórych określonych sytuacji (...).”
AHA „Leki przeciw­płytkowe lepsze niż doustne anty­koagulanty (klasa I, poziom A).”
ACCP „Zaleca się stosowanie leków przeciw­płytkowych, a nie doustnych anty­koagulantów (stopień 1A).”
skojarzenie klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego
ESO„Nie zaleca się skojarzenia kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu (...) z wyjątkiem pacjentów ze szczególnymi wskazaniami
(np. niestabilna dławica piersiowa lub zawał serca bez załamka Q albo niedawne wszczepienie stentu).”
AHA„Nie zaleca się rutynowego skojarzenia kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu z wyjątkiem (...) swoistego wskazania (...) (tj. stent
w tętnicy wieńcowej lub ostry zespół wieńcowy).”
ACCP „Zalecamy unikanie długo­trwałego stosowania skojarzenia kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu (stopień 1B).”
Skróty: ESO – European Stroke Organization28 , AHA – American Heart Assocation29 , ACCP – American College of Chest Physicians30
(30–325 mg/d) w grupie 1068 pacjentów włą­
czonych do badania przed upływem 6 miesię­
cy po TIA lub małym udarze niedokrwiennym
o etio­logii naczyniowej.4 Z badania wykluczono
pacjentów ze stwierdzonym dużym źródłem zato­
rowości pochodzenia sercowego (np. migotaniem
przed­sionków), pacjentów po 75. roku życia oraz
chorych z ciężką „leukoarajozą” wykrytą w tomo­
grafii komputerowej lub rezonansie magnetycz­
nym (chorzy z grupy dużego ryzyka związane­
go z zależnym od anty­koagulacji krwawieniem
śród­mózgowym). Średni wiek uczestników ba­
dania wyniósł 61 lat, a połowa przypadków nie­
dokrwienia została przypisana chorobie małych
naczyń. Średni czas obserwacji wyniósł 4,6 roku.
Średnia dawka ASA wynosiła 30 mg/d, a średni
INR 2,6 (ok. 70% pomiarów mieściło się w prze­
dziale docelowym). Wyniki analizowano metodą
intention‑to‑treat, w związku z czym do oceny za­
kwalifikowano uczestników, którzy nie stosowa­
li przydzielonego leczenia – 19% oraz 32% włą­
czonych do grupy anty­koagulantu oraz 6% i 15%
przydzielonych do ASA odpowiednio po 1 roku
oraz 5 latach. Średnie ciśnienie tętnicze było wy­
sokie na początku badania (153/87 mm Hg); pod­
czas obserwacji nie odnotowywano wyników po­
miaru ciśnienia tętniczego. Badanie przerwano
przed wystąpieniem planowanej liczby zdarzeń
będących głównym punktem końcowym (łącznie
udar, zawał serca, zgon z przyczyn naczyniowych
lub poważne krwawienie), gdyż w opinii badaczy
kontynuacja podawania ASA byłaby nieetyczna
w świetle wyników badania porównującego leki
6
przeciw­płytkowe, wskazującego na większą sku­
teczność leczenia skojarzonego dipirydamolem
o przed­łużonym uwalnianiu i ASA w małej daw­
ce (p. punkt 3.).
Nie obserwowano korzyści wśród uczestników
otrzymujących anty­koagulację w dostosowywa­
nej dawce (TABELA 5 ), ale 95% przed­ziały ufności
nie wykluczyły klinicznie istotnej korzyści – ba­
danie przerwano, gdy wystąpiła zaledwie poło­
wa zaplanowanej liczby głównych punktów koń­
cowych. Tendencja do mniejszej liczby udarów
niedokrwiennych u uczestników otrzymujących
anty­koagulację była zrównoważona przez więk­
szą liczbę krwawień wewnątrzczaszkowych. Ba­
dacze podsumowali tę obserwację następująco:
„Stosowanie doustnych anty­koagulantów (doce­
lowy przedział INR 2,0–3,0) nie jest skuteczniej­
sze niż stosowanie ASA w prewencji wtórnej uda­
ru po TIA lub małym udarze o etio­logii naczynio­
wej”.4 Jednak siła badania była zbyt mała, by sta­
nowczo poprzeć ten wniosek.
Samo badanie ESPRIT nie ma wystarczają­
cej mocy, ale wraz z wynikami innych najnow­
szych badań z randomizacją (TABELA 6 )25‑27 wska­
zuje na przewagę stosowania terapii przeciw­
płytkowej nad doustnymi antagonistami witami­
ny K we wtórnej prewencji u pacjentów z udarem
niedokrwiennym niezwiązanym z zatorowością
kardiogenną oraz TIA. Nie wykazano w tych ba­
daniach korzyści ze stosowania anty­koagulantu
pomimo oceny dużego przedziału uzyskanego
INR i szerokiego zakresu dawek ASA.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)
Zalecenia pochodzące z aktualnych wytycznych
dotyczące terapii przeciw­z akrzepowej stosowa­
nej w ramach wtórnej prewencji udaru Jaki jest
obecny status terapii przeciw­zakrzepowej stoso­
wanej w ramach prewencji wtórnej u pacjentów
z udarem niedokrwiennym niezwiązanym z zato­
rowością kardiogenną oraz z TIA w świetle czte­
rech omówionych powyżej badań?
Zaktualizowane wersje 3 dużych wytycznych
zostały opublikowane w 2008 roku przez Euro­
pean Stroke Organization (ESO),28 American He­
art Association (AHA)29 oraz American College
of Chest Physicians (ACCP).30 Wszystkie wytycz­
ne opierały się na wynikach badania CHARISMA
(p. punkt 2.) oraz obu komponentach badania
ESPRIT (p. punkty 3. i 4.), ale w żadnym z nich
nie uwzględniono wyników kolejnego opubliko­
wanego badania PRoFESS (p. punkt 1.). Zalecenia
są podobne (a 2 amerykańskie wytyczne są prak­
tycznie identyczne), zaś główną różnicę stanowi
silniejsze poparcie dla klopidogrelu w stanowi­
sku ESO (TABELA 7 ).
Jaki wpływ na kolejne wytyczne będą miały
wyniki badania PRoFESS?
Obecne wytyczne ESO wskazują na korzyści
wynikające ze stosowania dipirydamolu w skoja­
rzeniu z ASA lub klopidogrelu (preferowanych le­
ków przeciw­płytkowych),28 a zatem wyniki bada­
nia PRoFESS mogą nie zmienić tego zalecenia.
Włączenie wyników badania PRoFESS do za­
leceń dotyczących terapii przeciw­płytkowej wy­
maga wyważenia pośrednich porównań wyników
badań. Klopidogrel wykazywał niewielką prze­
wagę nad ASA stosowanym w dawce 325 mg/d
we wcześniejszym badaniu CAPRIE31 i był nie­
mal porównywalny z dipirydamolem o przed­
łużonym uwalnianiu skojarzonym z ASA w ma­
łej dawce w badaniu PRoFESS.1 A zatem, we­
dług jednej inter­pretacji klopidogrel, dipiryda­
mol stosowany łącznie z ASA w małej dawce oraz
ASA w dawce 325 mg/d powinny mieć podob­
ną skuteczność.32 Bardziej prawdopodobne jest,
że porównanie wyników 2 badań podkreślają­
cych wyższość skojarzenia dipirydamolu o przed­
łużonym uwalnianiu z ASA w małej dawce niż sa­
mego ASA w małej dawce3,19 , jak w badaniu CA­
PRIE31, prawdo­podobnie wzmocni pozycję klopi­
dogrelu (w przeciw­ieństwie do ASA) w kolejnych
wytycznych AHA i ACCP, zbliżając je do aktual­
nych zaleceń ESO.
PIŚMIENNICTWO
1 Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, et al. Aspirin and extended-release
dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008;
359: 1238-1251.
2 Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus as‑
pirin alone for the prevention of atherothrombotic disease. N Engl J Med.
2006; 354: 1706-1717.
3 ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone af‑
ter cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): a randomized controlled
trial. Lancet. 2006; 367: 1665-1673.
4 ESPRIT Study Group. Medium intensity oral anticoagulants versus as‑
pirin after cerebral ischemia of arterial origin (ESPRIT): a randomized con‑
trolled trial. Lancet Neurology. 2007; 6: 115-122.
5 Johnston SC, Rothwell PM, Nguyen-Huynh M, et al. Validation and re‑
finement of scores to predict very early stroke risk after transient ischemic
attack. Lancet. 2007; 369: 283-292.
6 Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels
(SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient
ischemic attack. N Engl J Med. 2006; 355: 549-559.
7 Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3
to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Eng J Med. 2008; 359: 13171329.
8 Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al. on behalf of the BAFTA investiga‑
tors and the Midland Research Practices Network. Warfarin versus aspirin
for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrilla‑
tion (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAF‑
TA): a randomized controlled trial. Lancet. 2007; 370: 493-503.
9 Gurm HS, Yadav JS, Fayad P, et al. Long-term results of carotid stent‑
ing versus endarterectomy in high-risk patients. N Engl J Med. 2008; 358:
1572-1578.
10 Eckstein HH, Ringleb P, Allenberg JR, et al. Results of the Stent-Pro‑
tected Angioplasty versus Carotid Endarterectomy (SPACE) study to treat
symptomatic stenoses at 2 years: a multinational, prospective randomised
trial. Lancet Neurology. 2008; 7: 893-902.
11 Mas JL, Trinquart L, Leys D, et al. Endarterectomy versus angioplasty
in patients with symptomatic severe carotid stenosis (EVA‑3S) trial: re‑
sults up to 4 years from a randomised, multicentre trial. Lancet Neurology.
2008; 7: 885-892..
12 Sherman DG, Albers GW, Bladin C, et al. The efficacy and safety
of enoxaparin versus unfractionated heparin for the prevention of venous
thromboembolism after acute ischemic stroke (PREVAIL Study): an openlabel randomised comparison. Lancet. 2007; 369: 1347-1355.
13 Shuaib A, Lees KR, Lyden P, et al. NXY-059 for the treatment of acute
ischemic stroke. N Engl J Med. 2007; 357: 562-571.
14 Hacke W, Furlan A for the DIAS-2 investigators. Results from the
phase III study of desmoteplase in acute ischemic stroke trial (DIAS-2).
Presented at the European Stroke Conference, Glasgow 2007.
15 Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al. Efficacy and safety of recombi‑
nant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med.
2008; 358: 2127-2137.
16 Diener HC, Sacco RL, Yusuf S, et al. Rationale, design, and base‑
line data of a randomized double-blind, controlled trial comparing two anti‑
thrombotic regimens (a fixed-dose combination of extended-release dipyri‑
damole plus ASA with clopidogrel) and telmisartan versus placebo in pa‑
tients with strokes: the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second
Strokes Trial (PRoFESS). Cerebrovas Dis. 2007; 23: 368-380.
17 Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, et al. Patients with prior myocardi‑
al infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHA‑
RISMA trial. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1982-1988.
18 Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clopidogrel
compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient
ischemic attack in high-risk patients (MATCH): randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. Lancet. 2004; 364: 331-337.
19 Diener HC, Cunha L, Forbes C, et al. European Stroke Prevention
Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention
of stroke. J Neurol Sci. 1996; 143: 1-13.
20 De Schryver ELLM. Dipyridamole in stroke prevention. Effect of dipyri‑
damole on blood pressure. Stroke. 2003; 34: 2339-2342.
21 Norrving B. Dipyridamole with aspirin for secondary stroke preven‑
tion. Lancet. 2006; 367: 1638-1639.
22 Easton JD. Dipyridamole plus aspirin for stroke prevention. Lancet
Neurology. 2006; 5: 553-554.
23 Diener HC. How much esprit is in ESPRIT? Stroke. 2006; 37: 2856-2857.
24 Lees KR, Dawson J. Advances in emerging therapies 2006. Stroke.
2007; 38: 219-221.
25 Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group.
A randomized of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of
presumed arterial origin. Ann Neurol. 1997; 42: 857-865.
26 Mohr JP, Thompson JLP, Lazar RM, et al. A comparison of warfa‑
rin and aspirin for the prevention of ischemic stroke. N Engl J Med. 2001;
345: 1444-1451.
27 Chimowitz MI, Lynn MJ, Howlett-Smith H, et al. Comparison of war‑
farin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. N Engl J
Med. 2005; 352: 1305-1316.
28 European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and ESO
Writing Committee. Guidelines for the management of ischemic stroke and
transient ischemic attack 2008. Cerebrovas Dis. 2008; 25: 457-505.
29 Adams RJ, Albers G, Alberts MJ, et al. Update to the AHA/ASA rec‑
ommendations for the prevention of stroke in patients with stroke and tran‑
sient ischemic attack. Stroke. 2008; 39: 1647-1652.
30 Albers GW, Amarenco P, Easton JD, et al. Antithrombotic and
thrombolytic therapy for ischemic stroke (8th edition). Chest. 2008; 133
(Suppl 6): S630-S669.
31 CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopi‑
dogrel versus aspirin in patients at risk of ichaemic events (CAPRIE).
Lancet. 1996; 348: 13.
32 Kent DM, Thaler DE. Stroke prevention – insights from incoherence.
N Engl J Med. 2008; 359: 1287-1290.
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Co nowego w udarze mózgu? 10 najważniejszych badań…
7