Śródbłonek w fizjologii i patogenezie chorób

Śródbłonek w fizjologii i patogenezie chorób

Śródbłonek w fizjologii i patogenezie chorób
STRESZCZENIE
K
omórki śródbłonka wyścielają pojedynczą warstwą naczynia krwionośne, stanowiąc w
ten sposób pierwszą barierę pomiędzy krwią a tkankami. Komórki te pełnią liczne funkcje takie, jak regulacja napięcia ścian naczyń krwionośnych, kontrolowanie przepływu i ciśnienia krwi, utrzymywanie równowagi pomiędzy procesami krzepnięcia krwi i fibrynolizy,
udział w reakcjach układu odpornościowego oraz tworzenie nowych naczyń krwionośnych.
Zaburzenie którejkolwiek z tych funkcji śródbłonka może prowadzić do rozwoju różnych
chorób m.in. nadciśnienia tętniczego, miażdżycy i zakrzepicy naczyń, a także nowotworów.
WPROWADZENIE
Odkrycie i opisanie śródbłonka łączy się ściśle z odkryciem i poszerzaniem
wiedzy na temat układu krążenia. Historia zaczęła się w 1628 roku, kiedy opublikowana została praca Williama Harveya „De Motu Cordis”, w której autor
przedstawił zjawisko krążenia krwi w naczyniach i wskazał serce jako narząd
wprawiający ją w ruch. Wkrótce tę wizję uzupełnił Marcello Malpighi, który opisał krążenie w naczyniach włosowatych płuc żaby i fizyczne rozdzielenie krwi
od tkanek [1]. Kolejne istotne odkrycie miało miejsce w XIX wieku, kiedy Friedrich von Recklinghausen wykazał, że naczynia krwionośnie są wyścielone komórkami, a nie, jak uprzednio uważano, jedynie zanurzonymi w tkankach „rurami”, którymi przepływa krew. U schyłku XIX wieku śródbłonek – pojedyncza
warstwa komórek wyścielających światło naczyń krwionośnych – opisywany
był zarówno jako aktywny układ komórek wydzielniczych, jak i selektywna, fizyczna bariera oddzielająca mięśniówkę naczyniową od krwi [2]. Obecnie śródbłonek jest coraz częściej nazywany „narządem rozproszonym”, stanowiącym
heterogenny, dynamiczny zespół komórek, który można też traktować jako gruczoł endokrynny. Funkcję fizycznej bariery w wyjątkowy sposób pełnią komórki
śródbłonka (EC, ang. endothelial cells) zlokalizowane w naczyniach mózgu, które
tworzą barierę krew-mózg. Jest to bariera fizyczna stworzona przez połączenia
ścisłe pomiędzy EC, która kieruje cały transport substancji z krwi na drogę transkomórkową, w odróżnieniu od pozostałych śródbłonków, gdzie taki transport
odbywa się głównie drogą parakomórkową [3].
U dorosłego człowieka śródbłonek liczy około dziesięć bilionów (1013) komórek, tworząc tkankę o masie około 1 kg i polu powierzchni nawet do 7 m2 [2].
Bierze on udział w wielu procesach fizjologicznych, takich jak regulacja przepływu i ciśnienia krwi, synteza i wydzielanie czynników aktywnych biologicznie,
Mateusz Tomczyk
Witold Nowak
Agnieszka Jaźwa*
Zakład Biotechnologii Medycznej, Wydział
Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, ul. Gronostajowa 7, 30-387
Kraków
Zakład Biotechnologii Medycznej, Wydział
Biochemii,
Biofizyki
i
Biotechnologii,
Uniwersytet Jagielloński; ul. Gronostajowa
7, 30-387 Kraków, e-mail: agnieszka.jazwa@
uj.edu.pl
*
Artykuł otrzymano 2 października 2013 r.
Artykuł zaakceptowano 25 listopada 2013 r.
Słowa kluczowe: angiogeneza, cukrzyca, dysfunkcja śródbłonka, miażdżyca, stres oksydacyjny
Wykaz skrótów: AGE (ang. advanced glycation
end-products) — końcowe produkty zaawansowanej glikacji; BH4 — tertrahydrobiopteryna;
EC (ang. endothelial cells) — komórki śródbłonka; ECM (ang. extracellular matrix) — macierz
zewnątrzkomórkowa; ET — endotelina; NO
— tlenek azotu; NOS (ang. nitric oxide synthase) — syntaza tlenku azotu; PGI2 — prostacyklina; RFT — reaktywne formy tlenu; TXA2 —
tromboksan A2; VEGF (ang. vascular endothelial
growth factor) — czynnik wzrostu śródbłonka
naczyń
Rycina 1. Rola śródbłonka w utrzymaniu homeostazy naczyniowej.
Postępy Biochemii 59 (4) 2013
357
kontrola przepływu substancji odżywczych, angiogeneza
czy reakcje zapalne i odpornościowe (Ryc. 1) [2,4]. Komórki
śródbłonka zlokalizowane są w naczyniach krwionośnych,
które wyścielają od wewnątrz pojedynczą warstwą. Można
je również znaleźć w ścianach dużych naczyń, gdzie pełnią
funkcję vasa vasorum, tworząc układy mikrokrążenia zaopatrujące w krew komórki warstwy środkowej i zewnętrznej
naczyń [5]. Umiejscowienie komórek śródbłonka sprawia,
że to one tworzą pierwszą granicę z krwią i to im przypada pierwszy kontakt z wędrującymi z krwi do tkanek komórkami i substancjami. Taka lokalizacja pozwala szybko
reagować na chemiczne i fizyczne bodźce i odpowiadać w
postaci zmiany syntezy molekuł adhezyjnych czy wydzielania czynników regulujących między innymi zachowanie
komórek mięśniówki gładkiej naczyń (VSMC, ang. vascular
smooth muscle cells), ich proliferację i migrację, napięcie ścian
naczyń czy rozwój ogniska zapalnego [6]. Zaburzenie prawidłowego funkcjonowania komórek śródbłonka odgrywa
znaczącą rolę w powstawaniu i przebiegu wielu jednostek
chorobowych, takich jak miażdżyca, nadciśnienie, cukrzyca
czy choroba niedokrwienna serca i tętnic obwodowych [6].
Dysfunkcje śródbłonka mają również znaczenie w rozwoju
zmian nowotworowych [7].
ROLA ŚRÓDBŁONKA W UTRZYMANIU
HOMEOSTAZY NACZYNIOWEJ
ŚRÓDBŁONEK W REGULACJI NAPIĘCIA
ŚCIANY NACZYŃ KRWIONOŚNYCH
Bardzo ważną funkcją śródbłonka jest możliwość regulacji napięcia ściany naczyń krwionośnych poprzez wydzielanie różnych czynników powodujących wazorelaksację lub
wazokonstrykcję (Ryc. 2). Zdolność śródbłonka do wpływania na relaksację mięśniówki naczyniowej, została opisana
po raz pierwszy w 1980 roku, w pracy autorstwa Roberta
Furchgotta i Johna Zawadzkiego, w której autorzy postulowali istnienie czynnika, któremu nadali nazwę śródbłonkowy czynnik rozluźniający (EDRF, ang. endothelial derived
relaxing factor) [8]. Niedługo później wykazano, że czynnik
ten to tlenek azotu (NO) [6], który jest wolnym rodnikiem o
aktywności biologicznej [2]. Może on kontrolować napięcie
ścian naczyń, stan naprężenia organów układu pokarmowego, czy działać jako neuroprzekaźnik [9].
NO jest produktem reakcji katalizowanej przez syntazę
tlenku azotu (NOS, ang. nitric oxide synthase). Znane są trzy
izoenzymy NOS: neuronalna (nNOS), ulegająca ekspresji
w centralnym i obwodowym układzie nerwowym; indukowalna (iNOS), która ulega ekspresji w wielu rodzajach
komórek pod wpływem różnych czynników, jak na przykład czynnik martwicy nowotworu α (TNFα, ang. tumor
necrosis factor α) czy interleukina 1β (IL-1β) oraz śródbłonkowa (eNOS), której produkcję wykazano po raz pierwszy w komórkach śródbłonka, a później również między
innymi w komórkach wsierdzia i kardiomiocytach komór
serca [10,11]. Indukowalna syntaza tlenku azotu występuje
w formie dimeru, natomiast pozostałe dwa izoenzymy w
formach tetramerów, w których dodatkowymi podjednostkami są cząsteczki kalmoduliny, z których jedna przypada
na każdą cząsteczkę NOS. Ten fakt sprawia, że aktywność
nNOS i eNOS jest zależna, a iNOS jest niezależna od jonów
wapnia [10]. Każda cząsteczka NOS posiada stosunkowo
mocno związane kofaktory: (6R)-5,6,7,8-tetrahydrobiopterynę (BH4), dinukleotyd flawinoadeninowy (FAD), mononukleotyd flawinowy (FMN) oraz hem. W reakcji przez nie
katalizowanej dochodzi do utleniania azotu ugrupowania
guanidynowego L-argininy tlenem cząsteczkowym (O2), z
wykorzystaniem NADPH jako donora elektronów. Produktami reakcji są L-cytrulina, NADP i tlenek azotu [10].
Śródbłonek uczestniczy w regulacji ciśnienia i przepływu
krwi przez uwalnianie związków o działaniu relaksacyjnym na mięśniówkę naczyń, takich jak NO, prostacyklina
(PGI2), śródbłonkowy czynnik hiperpolaryzujący (EDHF,
ang. endothelium derived hiperpolarizing factor) oraz czynników powodujących obkurczenie naczyń: endoteliny (ET),
tromboksanu A2 (TXA2), angiotensyny II (ANG II), czynnika
aktywującego płytki (PAF, ang. platelet activating factor) czy
leukotrienów [2,4].
Interesującym faktem jest obecność w promotorze genu
Nos3 (kodującego białko eNOS) sekwencji rozpoznawanej
przez czynniki aktywowane przez naprężenia ścinające
(ang. shear stress). Dzięki temu przepływ krwi wpływa na aktywację
transkrypcji genu Nos3 i w efekcie
prowadzi do wazodylatacji. Proces
ten wiąże się między innymi z mechanizmem regulacyjnym, odgrywającym istotną rolę w pozytywnych
skutkach treningu i ćwiczeń fizycznych. Dochodzi wtedy do rozluźnienia naczyń i zwiększenia przepływu
krwi [12].
Rycina 2. Regulacja napięcia ściany naczyń krwionośnych. Śródbłonek za pośrednictwem wielu czynników wpływa zarówno na relaksację, jak i skurcz mięśniówki naczyniowej. VSMC — komórki mięśniówki gładkiej naczyń;
PLT — płytki krwi; ACE — enzym konwertujący angiotensynę; ANG I i ANG II — angiotensyna I i II; EC — komórki śródbłonka.
358
Sam tlenek azotu działa na kilka
sposobów na układ naczyniowy.
NO jest nietrwały, a jego czas życia wynosi zaledwie kilka sekund.
Mimo to, bardzo szybko dociera do
komórek mięśniówki naczyniowej
ze względu na to, że jest silnie lipofilny, i po dotarciu na miejsce aktywww.postepybiochemii.pl
wuje rozpuszczalną cyklazę guanylanową, wiążąc się do
jej grupy prostetycznej, hemu [13]. W ten sposób, poprzez
stałe pobudzanie relaksacji mięśniówki naczyniowej, utrzymuje naprężenie ścian naczyń na podstawowym poziomie.
Ponadto, NO hamująco wpływa na przyleganie leukocytów
do śródbłonka. Upośledza również migrację i proliferację
komórek mięśni gładkich naczyń, jednocześnie stymulując
ruch i podziały komórek śródbłonka, co jest istotne podczas
odbudowy ściany uszkodzonego naczynia [2,14]. Kolejny
efekt, za który odpowiedzialny jest NO, to zapobieganie aktywacji, agregacji i adhezji płytek krwi. Co więcej, wydaje
się, że NO może również pośrednio promować deagregację trombocytów poprzez upośledzanie aktywności kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K). Zapobiega w ten sposób
zmianom konformacyjnym integryny αIIbβIIIa, umożliwiającym oddziaływanie płytek krwi z fibrynogenem [2,14].
Dodatkowo, NO hamując syntezę P-selektyny w płytkach
krwi, blokuje napływ jonów wapnia do wnętrza trombocytów i uniemożliwia zależną od jonów wapnia zmianę konformacji integryny αIIbβIIIa [2].
Kolejnym czynnikiem powodującym relaksację naczyń
jest śródbłonkowy czynnik hiperpolaryzujący (EDHF). Powoduje on otwarcie kanałów potasowych komórek mięśni
gładkich, co prowadzi do zwiększonego wypływu jonów
potasu i hiperpolaryzacji ich błony komórkowej. Efekt wywierany przez EDHF jest niezależny od tlenku azotu ani
prostacykliny, więc nie można go zablokować inhibitorami
NOS czy cyklooksygenazy, a jedynie za pomocą kombinacji
inhibitorów kanałów potasowych: apaminy z maurotoksyną lub z TRAM-39 [15,16].
Kontrola napięcia mięśniówki gładkiej naczyń przez
śródbłonkową prostacyklinę (PGI2) jest również ściśle regulowana. Prostacyklina nie jest stale produkowana, ani
przechowywana w komórkach, natomiast jej błyskawiczna synteza przez komórki śródbłonka jest odpowiedzią
na czynniki humoralne lub uszkodzenie mechaniczne [2].
PGI2 jest eikozanoidem (lipidem, pochodną kwasu arachidonowego) o krótkim czasie życia, działającym parakrynnie na komórki. Receptor IP dla prostacykliny (sprzężony z
białkami G) jest obecny zarówno na płytkach krwi, jak i na
komórkach mięśni gładkich naczyń. PGI2 może indukować
relaksację naczyń i hamować agregację płytek, jednak pełni
raczej funkcję koordynującą obkurczenie naczyń i agregację
płytek w uszkodzonych naczyniach, a nie regulującą podstawowe naprężenie ścian naczyń [2,17]. Związkiem działającym przeciwnie niż prostacyklina jest inny eikozanoid
- tromboxan A2 (TXA2), produkowany głównie przez płytki
krwi, ale również przez komórki śródbłonka. TXA2 powoduje silne obkurczenie naczyń, wzmożoną agregację płytek
krwi oraz rozrost mięśniówki naczyń [2,18].
Przeciwstawnie do prostacykliny działa również czynnik
aktywujący płytki (PAF, ang. platelet-activating factor). Jest
on fosfolipidem, nie podlega konstytutywnej produkcji, ani
nie jest przechowywany wewnątrz komórek, lecz podobnie
jak TXA2 powstaje w odpowiedzi na czynniki humoralne i
stres mechaniczny. Działa on w sposób jukstakrynny, pozostaje przyłączony do powierzchni komórek śródbłonka i
tak oddziałuje z leukocytami. Receptor PAF jest receptorem
metabotropowym, sprzężonym z białkami G. PAF powoduPostępy Biochemii 59 (4) 2013
je obkurczenie mięśniówki naczyniowej oraz promuje adhezję leukocytów do śródbłonka [2,19].
Peptydy należące do rodziny endotelin pełnią wiele fizjologicznych funkcji, takich jak modulowanie napięcia ścian
naczyń czy wpływ na proliferację. Znane są trzy endoteliny: ET-1, ET-2 i ET-3, każda z nich jest peptydem liczącym
21 aminokwasów. Produkowane są przez wiele rodzajów
komórek [20]. Zdecydowanie najlepiej poznana jest ET-1,
powstająca w komórkach śródbłonka. W wyniku transkrypcji powstaje proendotelina-1, a późniejsza stymulacja
poprzez niedotlenienie czy naprężenia ścinające, prowadzi
do powstania aktywnego peptydu, przy udziale enzymu
konwertującego endotelinę [21]. Efekty ET-1 są wynikiem
oddziaływania z dwoma homologicznymi receptorami endotelin A (ETA) i B (ETB). Są to powierzchniowe receptory
sprzężone z białkami G. Konsekwencją związania liganda
przez receptor jest wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia
jonów wapnia w komórkach posiadających receptor [21].
Produkowana przez EC endotelina-1 w wyniku bodźca jest
wydzielana i wpływa na komórki mięśniówki naczyniowej przez receptor ETA, co prowadzi do obkurczenia naczynia. Co ciekawe, skurcz trwa przez jakiś czas nawet po
zakończeniu oddziaływania ET-1 z jej receptorem. Wynika
to ze znacznie dłużej utrzymującego się wewnątrz komórek
podniesionego stężenia Ca2+ [2]. Z drugiej strony aktywacja
receptora ETB zlokalizowanego na komórkach śródbłonka
sprzyja wydzielaniu NO i PGI2 przez śródbłonek. NO powoduje zmniejszenie uwalniania ET-1 w sprzężeniu zwrotnym, zaś ET-1 hamuje iNOS [4]. Efekt przedłużonego skurczu wynikający z podniesionego poziomu jonów wapnia
w komórkach mięśni gładkich jest zaburzany przez tlenek
azotu, który skutecznie obniża poziom wapnia wewnątrz
komórek. Oddziaływanie endoteliny-1 z jej receptorami
przyczynia się do utrzymywania podstawowego napięcia
mięśniówki naczyniowej, jednocześnie doprowadzając do
wazokonstrykcji jedynie w obrębie naczyń, gdzie doszło
do znacznego pobudzenia EC do wydzielania endoteliny-1.
ET-1 jest również mitogenem dla komórek mięśni gładkich
[2,4].
Komórki śródbłonka uczestniczą w przekształcaniu
angiotensyny I do angiotensyny II. Proces ten jest częścią
układu renina-angiotensyna-aldosteron. Przekształcenie
zachodzi na powierzchni śródbłonka wewnątrz naczyń,
dzięki aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, ang.
angiotensin converting enzyme). ACE jest zlokalizowana w
błonie komórkowej śródbłonka, szczególnie w mocno unaczynionych organach, takich jak płuca [22]. Powstała angiotensyna II między innymi powoduje skurcz mięśniówki
naczyniowej i proliferację komórek mięśni gładkich, syntezę i wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, a w
konsekwencji wzrost ciśnienia krwi spowodowany wazokonstrykcją i aktywnością aldosteronu, który zwiększa resorpcję Na+ w kanalikach dystalnych w nerkach i prowadzi
do zatrzymania wody w organizmie [23,24].
ŚRÓDBŁONEK A HEMOSTAZA
Istotną rolą śródbłonka jest zaangażowanie w regulację
krzepnięcia krwi, poprzez udział w utrzymywaniu odpowiedniej równowagi pomiędzy czynnikami pro- i antyko-
359
agulacyjnymi [25], tak by w prawidłowych naczyniach nie
dochodziło do krzepnięcia, a w uszkodzonych nie dochodziło do powstawania nadmiernego zakrzepu [4]. Na powierzchni śródbłonka i w warstwie podśródbłonkowej znajduje się proteoglikan, siarczan heparanu, o właściwościach
antykoagulacyjnych, który może pełnić funkcję kofaktora
inhibitora proteaz serynowych, w tym obecnej w osoczu antytrombiny III (ATIII). Ta produkowana w wątrobie glikoproteina hamuje aktywność enzymów układu krzepnięcia
między innymi trombiny i czynników IXa, Xa, XIa i XIIa.
Heparyna przyspiesza oddziaływanie ATIII z proteazami
serynowymi, co stało się podstawą przeciwzakrzepowej
terapii heparynowej. Lokalnie powstająca w naczyniach
trombina jest inaktywowana przez ATIII, której niewielkie
ilości znajdują się na proteoglikanie komórek śródbłonka.
Siarczan heparanu zlokalizowany jest w dużych ilościach
warstwie podśródbłonkowej, a naruszenie integralności
ściany naczynia może powodować jego odsłonięcie [26].
Na powierzchni ECs, szczególnie obficie w mikronaczyniach płuc, znajduje się integralne białko błonowe trombomodulina, która oddziałując z trombiną obecną w osoczu
przyczynia się do zmiany jej konformacji. Tak aktywowana
trombina może działać jako jedyny czynnik mogący aktywować białko C, które z kolei w obecności kofaktora, białka
S, inaktywuje czynniki Va i VIIIa i działa antykoagulacjnie
[25,26]. Ponadto, wydzielana przez komórki śródbłonka
prostacyklina powoduje rozluźnienie komórek mięśni gładkich naczynia i zaburza oddziaływanie monocytów ze śródbłonkiem [26].
PGI2 i NO hamują agregację i adhezję płytek krwi [27].
Na aktywację płytek krwi może również wpływać ATP i
ADP. Ektonukleazy wytwarzane przez komórki śródbłonka (ektodifosfataza i ektotrifosfataza adenozyny) rozkładają
ADP do inozyny, a ATP do adenozyny [28], w ten sposób
usuwając czynniki aktywujące płytki krwi. Co więcej, przeciwzakrzepowa aktywność komórek śródbłonka polega
również na produkcji, wraz z komórkami wątroby, inhibitora zewnątrzpochodnej drogi układu krzepnięcia zależnej od
czynnika tkankowego (TFPI, ang. tissue factor pathway inhibitor), który w obecności czynnika Xa jest zdolny do hamowania aktywności kompleksu czynnika tkankowego (TF,
ang. tissue factor) i czynnika VIIa [25]. Co ciekawe, poziom
TFPI w osoczu w przypadkach ostrej niewydolności wątroby jest niezmieniony, w przeciwieństwie do przypadków
zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego
(DIC), gdzie odnotowano obniżony poziom TFPI, co może
wskazywać właśnie na śródbłonek jako główne źródło tego
inhibitora [26].
Z drugiej strony, komórki śródbłonka są, wraz z megakariocytami, miejscem syntezy czynnika von Willebranda
(vWF), który odgrywa szczególną rolę w procesie adhezji
i agregacji płytek krwi. Czynnik ten jest stale uwalniany do
krwioobiegu, ale pewna jego pula jest również przechowywana w cytoplazmie komórek śródbłonka w ciałkach Weibel-Palade’a. Znaleźć go można również w ziarnistościach
α w płytkach krwi oraz w podśródbłonkowej warstwie
tkanki łącznej [29]. VWF jest ligandem umożliwiającym
adhezję płytek krwi w miejscu uszkodzenia warstwy śródbłonka naczynia i odsłonięcia tkanki łącznej, ponieważ wią-
360
że on powierzchniowe glikoproteiny płytek krwi i białka
warstwy podśródbłonkowej np. kolageny. Może również
wiązać VIII czynnik krzepnięcia i w ten sposób stabilizować
jego aktywność. Zmniejszona ilość i aktywność czynnika
vWF wywołuje objawy skazy krwotocznej, w tym krwawe
wylewy podskórne, wylewy do stawów i mięśni, liczne i
obfite krwawienia z dziąseł, nosa, lub po ekstrakcji zębów i
zabiegach chirurgicznych, które opisywane są jako choroba
von Willebranda [26,29].
Śródbłonek jest zaangażowany także w procesy fibrynolizy. W komórkach śródbłonka zachodzi synteza proteazy
serynowej, tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA),
który jest uwalniany do krwiobiegu. Uwolniony t-PA poprzez ograniczoną proteolizę aktywuje plazminogen w
niewielkim stopniu, aż do momentu, gdy ma możliwość
oddziaływania z włóknikiem. Obecność włóknika zwiększa
zdolność t-PA do aktywacji plazminogenu nawet tysiąckrotnie. Tak powstająca plazmina może degradować białka
tworzące skrzep [30].
ŚRÓDBŁONEK W POWSTAWANIU NOWYCH
NACZYŃ KRWIONOŚNYCH
Naczynia krwionośne powstają na różne sposoby, albo w
drodze waskulogenezy, czyli de novo głównie w okresie rozwoju zarodkowego, albo angiogenezy, a więc z naczyń już
istniejących, poprzez tworzenie odgałęzień przez migrujące
dojrzałe komórki śródbłonka (ang. sprouting angiogenesis)
lub przez podział wzdłuż długiej osi naczyń (ang. intussusceptive angiogenesis). Początkowo panował pogląd, że w
dorosłych organizmach zachodzą jedynie procesy angiogenezy, a waskulogeneza jest charakterystyczna wyłącznie
dla rozwoju zarodkowego. W roku 1997 opisano jednak w
szpiku kostnym komórki funkcjonujące jak progenitorowe
komórki śródbłonka (EPCs, ang. endothelial progenitor cell)
[31,32]. Asahara i współodkrywcy EPCs scharakteryzowali je jako komórki jednojądrzaste, pobierające acetylowane
cząsteczki LDL, wiążące lektyny oraz zdolne do adhezji do
białek macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM, ang. extracellular matrix). W komórkach tych dochodzi do syntezy
CD31, CD34, eNOS, E-selektyny oraz receptora VEGF typu
2 (VEGFR-2) [33]. Wykazano też, że EPCs uwalniane są ze
szpiku kostnego, a krążąc we krwi mogą nie tylko wbudowywać się w nowo powstające naczynia, ale również do
miejsc uszkodzenia [34]. Badania ostatnich lat pokazują jednak, że EPC są raczej proangiogennymi monocytami, mogącymi przyczyniać się do tworzenia nowych oraz regeneracji
uszkodzonych naczyń krwionośnych głównie w sposób parakrynny, wydzielając w miejscu uszkodzenia odpowiednie
czynniki wspomagające te procesy [35,36]. Stąd też ostatnio
częściej opisuje się je jako proangiogenne komórki pochodzenia szpikowego (BMDC, ang. bone marrow-derived endothelial cells).
Co ciekawe, Fang i współpracownicy opisali w 2012 roku
na łamach czasopisma PLoS Biology populację komórek
macierzystych śródbłonka naczyniowego rezydujących w
obrębie ściany naczyń [37]. Komórki te charakteryzują się
między innymi obecnością markerów śródbłonkowych
(CD31 i CD105), markerów komórek macierzystych (Sca1 i CD117 — c-kit), a jednocześnie nie wykazują obecności
markerów linii hematopoetycznych. Komórki śródbłonka
www.postepybiochemii.pl
wywodzące się z lokalnych komórek macierzystych śródbłonka c-kit+ potrafią utworzyć funkcjonalne naczynia w
teście in vivo, oraz mają zdolność do samoodnowy. U myszy KitW-sh, u których synteza c-kit jest zaburzona, liczba
lokalnych komórek macierzystych śródbłonka jest niższa,
a wzrost i unaczynienie nowotworów niższe niż u myszy
typu dzikiego [37].
Proces angiogenezy przebiega w kilku etapach. Najpierw, w odpowiedzi na NO i w wyniku działania czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF, ang. vascular
endothelial growth factor), dochodzi do wazodylatacji oraz
do zwiększenia przepuszczalności naczyń krwionośnych.
Powoduje to wydostanie się białek osocza poza naczynia.
Przeciwstawne do VEGF działanie wykazuje angiopoetyna 1, która wiążąc swój receptor Tie-2 uszczelnia naczynia
krwionośne [38]. Następnym etapem w procesie tworzenia
nowych naczyń jest rozluźnienie połączeń pomiędzy komórkami śródbłonka i rozpoczęcie trawienia macierzy zewnątrzkomórkowej, któremu towarzyszy uwalnianie czynników proangiogennych zgromadzonych w ECM, takich jak
VEGF czy zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF,
ang. basic fibroblast growth factor) [38]. Następnie rozpoczyna
się migracja i proliferacja komórek śródbłonka, stymulowana przez oddziaływanie VEGF z VEGFR-2. Migrujące ECs
tworzą odgałęzienie, a po czasie wykształcają światło nowego naczynia. Gdy dojdzie do powstania funkcjonalnego
naczynia, a przede wszystkim, gdy rozpocznie się przepływ
krwi, następują kolejne procesy dojrzewania naczynia, w
których dochodzi do rekrutacji perycytów i komórek mięśni
gładkich oraz stabilizacji naczynia [38].
Powstawanie nowych naczyń krwionośnych jest bardzo złożonym procesem, ważnym dla organizmu. Odgrywa istotną rolę między innymi w gojeniu ran czy podczas
odbudowy endometrium po menstruacji, jednak może być
również procesem patologicznym istotnym w przerzutowaniu nowotworów czy rozwoju retinopatii [38]. Badanie roli
śródbłonka w angiogenezie i dokładne zrozumienie mechanizmów tego procesu może pozwolić na opracowanie
nowych terapii schorzeń, w których powstawanie naczyń
odgrywa istotną rolę.
DYSFUNKCJA ŚRÓDBŁONKA
W CHOROBACH CYWILIZACYJNYCH
MIAŻDŻYCA
Zaburzenia metaboliczne takie jak hiperlipidemia i hiperglikemia, a także palenie tytoniu czy sam proces starzenia
się, mogą prowadzić do zmiany funkcji komórek śródbłonka i powstawania schorzeń, w tym miażdżycy. Miażdżyca
to złożona jednostka chorobowa rozwijająca się w ścianach
tętnic w odpowiedzi na różne czynniki uszkadzające naczynie, indukujące nadmierny stan zapalny i powodujące
pogrubienie i włóknienie ściany naczynia [39]. Zaburzenie
funkcji komórek śródbłonka jest istotne w powstawaniu
zmian chorobowych.
Do uszkodzenia naczyń często przyczynia się podwyższony poziom cholesterolu we krwi. Stan ten może wynikać zarówno z nadprodukcji lipoprotein w wątrobie, nieprawidłowej diety [40], czy zaburzenia pobierania lipoproPostępy Biochemii 59 (4) 2013
tein z krwi spowodowanego mutacjami receptorów lub
ligandów uczestniczących w tym procesie [41]. Tworzenie
zmian miażdżycowych przebiega na ogół w podobny sposób, szczególnie, gdy rozpatruje się obszary podatne na
rozwój schorzenia, takie jak zastawki serca, tętnice szyjne i
wieńcowe oraz łuk aorty. Do zmian przyczynia się również
sprzyjający miażdżycy turbulentny przepływ krwi [42].
Komórki śródbłonka bezpośrednio narażone na kontakt z
krwią bogatą w cholesterol i triglicerydy podlegają zmianie fenotypu na tzw. fenotyp wydzielniczy (powiększenie
siateczki śródplazmatycznej i aparatu Golgiego, zmiany w
strukturze cytoszkieletu) [43]. Zmianie tej towarzyszy rozrost błony podstawnej. Dochodzi do akumulacji lipoprotein
β pod warstwą komórek śródbłonka, w przerośniętej błonie
podstawnej i poza nią; tam mogą one oddziaływać z proteoglikanami i białkami ECM, czy ulegać utlenieniu i innym
modyfikacjom. Do przeniesienia lipoprotein dochodzi na
drodze transcytozy. W czasie transportu modyfikowanych
lipoprotein do warstwy podśródbłonkowej może dochodzić
do ich degradacji w komórkach śródbłonka [44]. W efekcie
w ECs odkładają się duże ilości lipidów, co prowadzi do
powstawania tzw. komórek piankowatych pochodzenia
śródbłonkowego [45]. W zaawansowanej miażdżycy taki
wygląd przyjmują również inne komórki tworzące płytkę
miażdżycową, takie jak makrofagi czy komórki mięśniówki
gładkiej [43].
Długotrwałe zaburzenia gospodarki lipidowej mogą
prowadzić do powstawania reaktywnych form tlenu (RFT),
takich jak anionorodnik ponadtlenkowy czy nadtlenek wodoru, które są w stanie aktywować komórki śródbłonka, co
jest istotne w początkowych etapach rozwoju miażdżycy.
Wytwarzanie RFT w komórkach naczyń przez różne enzymy utleniające (oksydazy NADPH, lipoksygenazę, cytochrom P450, oksygenazę hemową-1 (HO-1)) oraz w reakcjach rozprzęgania łańcucha oddechowego i przez rozprzężony eNOS, jest równoważone przez aktywność enzymów
antyoksydacyjnych (katalazy, dysmutazy ponadtlenkowej,
peroksydazy glutationowej) [40,46].
Bardzo niebezpieczne jest zmniejszenie ilości tlenku
azotu w wyniku obniżenia aktywności i ekspresji lub rozprzęgania eNOS [47]. To ostatnie zjawisko jest szczególnie
istotne, może bowiem prowadzić do przekazywania elektronów z NADPH na tlen zamiast na L-argininę, co skutkuje powstaniem anionorodnika ponadtlenkowego zamiast
tlenku azotu. Przyczyną takiego przebiegu reakcji może być
niedostępność L-argininy, a także oksydacyjna degradacja
tetrahydrobiopteryny, kofaktora eNOS. Pula tlenku azotu może ulec dalszej redukcji w wyniku reakcji NO z O2·-,
w której powstaje nadtlenoazotyn (ONOO-), bardzo mocny utleniacz. Wykazano, że może on hamować aktywność
syntazy prostacykliny, a więc upośledzać wazorelaksację
nie tylko wywoływaną przez tlenek azotu, ale także przez
PGI2. Co więcej, ONOO- może przyczyniać się do utleniania
BH4, jeszcze bardziej rozprzęgając eNOS. Częściowo utleniona tetrahydrobiopteryna nie pełni roli kofaktora NOS,
ale współzawodnicząc z BH4 dodatkowo zaburza produkcję NO [47].
Na rozwój miażdżycy znaczny wpływ ma również przewlekły stan zapalny i nieprawidłowe działanie układu
361
odpornościowego. W aktywowanych w toku choroby komórkach śródbłonka dochodzi do zwiększenia wydzielania
cytokin prozapalnych i produkcji molekuł adhezyjnych, co
prowokuje napływ komórek układu odpornościowego w
obszary zmienione miażdżycowo. Wnikanie makrofagów
czy limfocytów do uszkodzonego naczynia przyczynia
się do powiększania i destabilizacji blaszki miażdżycowej
[44,48]. Znaczny rozrost może powodować zaburzenia w
przepływie krwi przez naczynia. Co więcej, destabilizacja
blaszki może prowadzić do jej pęknięcia i powstawania zakrzepów, których szkodliwość zależy od umiejscowienia. W
efekcie może dojść do niedrożności naczyń i niedotlenienia
obszarów zaopatrywanych w krew przez zatkane naczynia.
W najgorszym wypadku może to prowadzić do ostrego zespołu wieńcowego, uszkodzenia mięśnia sercowego i nawet
śmierci [5].
NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
Rozwój nadciśnienia tętniczego jest bezpośrednio związany z regulacją napięcia ścian naczyń krwionośnych przez
śródbłonek. Szczególnie ważne są czynniki powodujące
obkurczenie mięśniówki naczyniowej, takie jak endotelina-1 czy TXA2 [4]. Istotną rolę w patogenezie nadciśnienia
odgrywają reaktywne formy tlenu, zarówno poprzez podnoszenie ciśnienia krwi jak i wpływ na przebudowę ścian
naczyń. Zubożenie puli NO w warunkach stresu oksydacyjnego prowadzi do zaburzenia funkcji śródbłonka, a RFT
mogą stymulować proliferację, migrację i apoptozę komórek, wywołując jednocześnie stan zapalny [49]. Usunięcie
czynników wazorelaksacyjnych, czyli zaburzenie równowagi pomiędzy mechanizmami relaksacji i skurczu naczyń
może prowadzić do przerostu ścian naczyń, utraty ich elastyczności i w konsekwencji do rozwoju zmian miażdżycowych i nadciśnienia tętniczego [49].
CUKRZYCA
Przykładem schorzenia, w którego patologii istotną rolę
odgrywają komórki śródbłonka jest cukrzyca. Wyróżnić
można dwa główne rodzaje tej choroby: cukrzycę typu 1
(T1DM, ang. type 1 diabetes mellitus) i o wiele częstszą cukrzycę typu 2 (T2DM, ang. type 2 diabetes mellitus). U podłoża T1DM leży autoreaktywność układu odpornościowego, która prowadzi do zniszczenia komórek β trzustki,
produkujących insulinę i kontrolujących stężenie glukozy
we krwi [50]. Rozwój T2DM jest natomiast spowodowany
insulinoopornością, której wynikiem są zaburzenia metabolizmu i wchłaniania glukozy. Zwiększona produkcja insuliny, mająca kompensować oporność, prowadzi do trwałego uszkodzenia, a następnie apoptozy komórek trzustki
i nieodwracalnego obniżenia produkcji hormonu. Efektem
jest hiperglikemia prowadząca do powikłań cukrzycowych
takich jak stopa cukrzycowa, nefropatia, neuropatia, czy
retinopatia cukrzycowa [51]. Przy hiperglikemii glukoza
jest wykorzystywana do syntezy ATP, jednocześnie jednak
dochodzi do znacznie zwiększonej produkcji reaktywnych
form tlenu, co prowadzi do dysfunkcji komórek śródbłonka.
Istotną rolę w powstawaniu RFT odgrywa szlak sorbitolu,
w którym reduktaza aldozowa katalizuje przekształcenie
glukozy w sorbitol. W procesie tym zużywany jest NAD(P)
H pochodzący ze szlaku pentozofosforanowego. W warun-
362
kach hiperglikemii przemiany glukozy w sorbitol ulegają
intensyfikacji, a jednocześnie reduktaza aldozowa zużywa
więcej NAD(P)H. Wpływa to na pojemność przeciwutleniającą komórek poprzez wyczerpanie zapasów zredukowanego glutationu i w konsekwencji zahamowanie aktywności
peroksydazy glutationowej [52]. W cukrzycy, zwłaszcza
źle wyrównanej, nadmiar glukozy przyczynia się także do
niespecyficznej glikozylacji białek i tworzenia końcowych
produktów zaawansowanej glikacji (AGE, ang. advanced
glycation end-products). To właśnie RFT i AGE zaburzają
funkcjonowanie komórek śródbłonka poprzez ograniczenie
biodostępności tlenku azotu, wzmożoną produkcję wolnych rodników, czynników wzrostowych i cytokin prozapalnych. Zwiększają także syntezę molekuł adhezyjnych, co
prowadzi do nadmiernej migracji komórek układu odpornościowego i adhezji płytek krwi, przyczyniając się do powstawania zmian miażdżycowych i zmniejszenia elastyczności naczyń [31]. Ponadto, w wielu badaniach wykazano
upośledzenie mobilizacji i funkcji komórek EPC/BMDC
spowodowane hiperglikemią [53-57]. Komórki wykazywały mniejszą produkcję eNOS i VEGF, charakteryzowały się
upośledzoną migracją, osłabioną odpowiedzią na stromalny czynnik wzrostu-1 (SDF-1, ang. stromal cell-derived factor
1), mniejszym potencjałem angiogennym oraz prozapalnym
fenotypem (zwiększoną produkcją IL-12 i wydajniejszą niż
w wypadku komórek osób zdrowych aktywacją limfocytów
T) [58]. To wszystko może przyczyniać się do powstawania
powikłań cukrzycowych, w tym powstawania trudno gojących się ran i owrzodzeń [31].
Innym istotnym powikłaniem cukrzycy są mikroangiopatie, takie jak retinopatia cukrzycowa. Kapilary w siatkówce oka zostają uszkodzone w dużej mierze w wyniku zaburzenia oddziaływania pericytów z komórkami śródbłonka.
Niewłaściwe funkcjonowanie kapilar prowadzi do niedotlenienia, zwiększającego produkcję VEGF w siatkówce.
W konsekwencji dochodzi do rozrostu niefunkcjonalnych
kapilar, które zaburzają strukturę siatkówki. Powstałe naczynia charakteryzują się zwiększoną przepuszczalnością,
co nasila procesy zapalne. Zmiany te mogą prowadzić do
utraty wzroku [59].
Nefropatie i neuropatie to także przykłady naczyniowych
powikłań cukrzycowych. W nefropatii dochodzi do nieprawidłowej angiogenezy w kłębuszkach nerkowych spowodowanej zwiększoną produkcją VEGF, co w konsekwencji
może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek [59].
W wypadku neuropatii AGE wpływają na metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej, które mogą uszkadzać
włókna nerwowe oraz na monocyty i komórki śródbłonka, powodując zwiększenie produkcji cytokin i cząsteczek
adhezyjnych. Prawdopodobnie pogrubienie i hialinizacja
ścian małych naczyń może powodować niedotlenienie nerwów. Wszystko to przyczynia się do uszkadzania neuronów i rozwoju neuropatii objawiających się między innymi
bólem i zaburzeniami czucia [60].
NOWOTWORY
Procesy angiogenezy i limfangiogenezy prowadzą do
powstawania naczyń krwionośnych również w obrębie
guzów nowotworowych. Może to być warunek niezbędny
www.postepybiochemii.pl
do przyspieszenia wzrostu guza oraz ułatwienia przerzutowania drogą naczyniową bądź chłonną. Budowa naczyń
zaopatrujących w krew guzy jest na ogół inna niż w wypadku zwykłych naczyń. Mają one chaotyczny przebieg i
nieprawidłową morfologię, bardzo często charakteryzują
się zwiększoną przepuszczalnością. Komórki śródbłonka
mają nieregularne kształty i często tworzą wypustki sięgające poza naczynie lub przechodzące przez jego światło. W
niektórych nowotworach istotną rolę może też odgrywać
mimikra naczyniowa, gdy komórki nowotworowe współtworzą naczynia guza lub tworzą kanały przypominające
funkcjonalnie naczynia krwionośne [7].
12.Venema RC, Nishida K, Alexander RW, Harrison DG, Murphy TJ
(1994) Organization of the bovine gene encoding the endothelial nitric
oxide synthase. Biochim Biophys Acta 1218: 413-420
PODSUMOWANIE
17.Katusic ZS, Santhanam AV, He T (2012) Vascular effects of prostacyclin: does activation of PPARδ play a role? Trends Pharmacol Sci 33:
559-564
Śródbłonek w pełni zasługuje na miano organu. Spełnia
wiele funkcji służących utrzymaniu homeostazy, regulując
przepływ i ciśnienie krwi, syntezę i wydzielanie czynników
aktywnych biologicznie, kontrolując przepływ substancji
odżywczych, angiogenezę czy reakcje zapalne i odpornościowe. To właśnie wielofunkcyjność śródbłonka sprawia,
że nieprawidłowości w jego działaniu przyczyniają się do
zaburzeń prowadzących do rozwoju różnych stanów chorobowych, takich jak choroba von Willebranda, nadciśnienie
tętnicze, choroba niedokrwienna serca, czy miażdżyca tętnic obwodowych. Śródbłonek odgrywa też decydującą rolę
w rozwoju powikłań cukrzycy oraz w unaczynianiu guzów
nowotworowych. Pomimo, że wiedza na temat śródbłonka
jest już obecnie bardzo rozległa wciąż konieczne są badania
pozwalające lepiej poznać mechanizmy molekularne regulujące poszczególne aktywności komórek śródbłonkowych.
Ich zrozumienie jest również niezbędne przy opracowywaniu nowych terapii i leków.
PIŚMIENNICTWO
1. Fishman AP (1982) Endothelium: a distributed organ of diverse capabilities. Ann N Y Acad Sci 401: 1-8
2. Cines DB, Pollak ES, Buck CA, Loscalzo J, Zimmerman GA, McEver RP, Pober JS, Wick TM, Konkle BA, Schwartz BS, Barnathan ES,
McCrae KR, Hug BA, Schmidt AM, Stern DM (1998) Endothelial cells
in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders. Blood
91: 3527-3561
13.Bellamy TC, Wood J, Garthwaite J (2002) On the activation of soluble
guanylyl cyclase by nitric oxide. Proc Natl Acad Sci USA 99: 507-510
14.Pigazzi A, Heydrick S, Folli F, Benoit S, Michelson A, Loscalzo J (1999)
Nitric oxide inhibits thrombin receptor-activating peptide-induced
phosphoinositide 3-kinase activity in human platelets. J Biol Chem
274: 14368-14375
15.Hinton JM, Langton PD (2003) Inhibition of EDHF by two new combinations of K+-channel inhibitors in rat isolated mesenteric arteries.
British J Pharmacol 138: 1031-1035
16.Ozkor MA, Quyyumi AA (2011) Endothelium-derived hyperpolarizing factor and vascular function. Cardiol Res Pract 2011: 156146
18.Ting HJ, Murad JP, Espinosa EVP, Khasawneh FT (2012) Thromboxane A2 receptor: biology and function of a peculiar receptor that remains resistant for therapeutic targeting. J Cardiovasc Pharmacol Ther 17:
248-259
19.Pober JS, Sessa WC (2007) Evolving functions of endothelial cells in
inflammation. Nat Rev Immunol 7: 803-815
20.Drawnel FM, Archer CR, Roderick HL (2013) The role of the paracrine/autocrine mediator endothelin-1 in regulation of cardiac contractility and growth. Br J Pharmacol 168: 296-317
21.Jain A (2013) Endothelin-1-induced endoplasmic reticulum stress in
disease. J Pharmacol Exp Ther 346: 163-172
22.Bernstein KE, Ong FS, Blackwell W-LB, Shah KH, Giani JF, Gonzalez-Villalobos RA, Shen XZ, Fuchs S, Touyz RM (2013) A modern understanding of the traditional and nontraditional biological functions of
angiotensin-converting enzyme. Pharmacol Rev 65: 1-46
23.Unger T (2002) The role of the renin-angiotensin system in the development of cardiovascular disease. Amer J Cardiol 89: 3A-9A
24.Briet M, Schiffrin EL (2010) Aldosterone: effects on the kidney and cardiovascular system. Nature Rev Nephrol 6: 261-273
25.Aird WC (2004) Natural anticoagulant inhibitors: activated Protein C.
Best Pract Res Clin Haematol 17: 161-182
26.Wu KK, Thiagarajan P (1996) Role of endothelium in thrombosis and
hemostasis. Annu Rev Med 47: 315-331
27.Rubanyi GM (1993) The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and diseases. J Cardiovasc Pharmacol 22 Suppl 4: S1-14
3. Abbott NJ, Rönnbäck L, Hansson E (2006) Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier. Nat Rev Neurosci 7: 41-53
28.Yegutkin GG, Henttinen T, Samburski SS, Spychala J, Jalkanen S (2002)
The evidence for two opposite, ATP-generating and ATP-consuming,
extracellular pathways on endothelial and lymphoid cells. Biochem J
367: 121-128
4. Wnuczko K, Szczepański M (2007) Śródbłonek - charakterystyka i
funkcje. Pol Merkur Lekarski 23: 60-65
29.Sadler JE (1998) Biochemistry and genetics of von Willebrand factor.
Annu Rev Biochem 67: 395-424
5. Lerman A, Zeiher AM (2005) Endothelial function: cardiac events. Circulation 111: 363-368
30.Dobrovolsky AB, Titaeva EV (2002) The fibrinolysis system: regulation
of activity and physiologic functions of its main components. Biochemistry Mosc 67: 99-108
6. Deanfield JE, Halcox JP, Rabelink TJ (2007) Endothelial function and
dysfunction: testing and clinical relevance. Circulation 115: 1285-1295
7. Dudley AC (2012) Tumor endothelial cells. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 2: a006536
8. Furchgott RF, Zawadzki JV (1980) The obligatory role of endothelial
cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 288: 373-376
9. Forstermann U, Kleinert H (1995) Nitric oxide synthase: expression
and expressional control of the three isoforms. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 352: 351-364
10.Alderton WK, Cooper CE, Knowles RG (2001) Nitric oxide synthases:
structure, function and inhibition. Biochem J 357: 593-615
11.Felaco M, Grilli A, De Lutiis MA, Patruno A, Libertini N, Taccardi AA,
Di Napoli P, Di Giulio C, Barbacane R, Conti P (2001) Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) expression and localization in healthy and
diabetic rat hearts. Ann Clin Lab Sci 31: 179-186
Postępy Biochemii 59 (4) 2013
31.Kotlinowski J, Kozakowska M (2010) Cukrzyca a komórki progenitorowe śródbłonka. Post Biol Kom 37: 153-165
32.Carmeliet P (2003) Angiogenesis in health and disease. Nat Med 9: 653660
33.Asahara T, Murohara T, Sullivan A, Silver M, van der Zee R, Li T,
Witzenbichler B, Schatteman G, Isner JM (1997) Isolation of putative
progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science 275: 964-967
34.Asahara T, Masuda H, Takahashi T, Kalka C, Pastore C, Silver M, Kearne M, Magner M, Isner JM (1999) Bone marrow origin of endothelial
progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological and pathological neovascularization. Circ Res 85: 221-228
35.Rohde E, Malischnik C, Thaler D, Maierhofer T, Linkesch W, Lanzer G,
Guelly C, Strunk D (2006) Blood monocytes mimic endothelial progenitor cells. Stem Cells 24: 357-367
363
36.Pearson JD (2010) Endothelial progenitor cells - an evolving story. Microvasc Res 79: 162-168
50.Bluestone JA, Herold K, Eisenbarth G (2010) Genetics, pathogenesis
and clinical interventions in type 1 diabetes. Nature 464: 1293-1300
37.Fang S, Wei J, Pentinmikko N, Leinonen H, Salven P (2012) Generation
of functional blood vessels from a single c-kit+ adult vascular endothelial stem cell. PLoS Biol 10: e1001407
51.Fowler MJ (2008) Microvascular and macrovascular complications of
diabetes. Clin Diabetes 26: 77-82
38.Carmeliet P (2000) Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis.
Nat Med 6: 389-395
39.Libby P, Ridker PM, Maseri A (2002) Inflammation and atherosclerosis. Circulation 105: 1135-1143
40.Stapleton PA, Goodwill AG, James ME, Brock RW, Frisbee JC (2010)
Hypercholesterolemia and microvascular dysfunction: interventional
strategies. J Inflamm (Lond) 7: 54
41.Gill PJ, Harnden A, Karpe F (2012) Familial hypercholesterolaemia.
BMJ 344: e3228
42.Malek AM, Alper SL, Izumo S (1999) Hemodynamic shear stress and
its role in atherosclerosis. JAMA 282: 2035-2042
43.Simionescu M (2007) Implications of early structural-functional changes in the endothelium for vascular disease. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 27: 266-274
44.Sitia S, Tomasoni L, Atzeni F, Ambrosio G, Cordiano C, Catapano A,
Tramontana S, Perticone F, Naccarato P, Camici P, Picano E, Cortigiani
L, Bevilacqua M, Milazzo L, Cusi D, Barlassina C, Sarzi-Puttini P, Turiel M (2010) From endothelial dysfunction to atherosclerosis. Autoimmun Rev 9: 830-834
45.Yu X-H, Fu Y-C, Zhang D-W, Yin K, Tang C-K (2013) Foam cells in
atherosclerosis. Clin Chim Acta 424: 245-252
46.Bonomini F, Tengattini S, Fabiano A, Bianchi R, Rezzani R (2008) Atherosclerosis and oxidative stress. Histol Histopathol 23: 381-390
47.Karbach S, Wenzel P, Waisman A, Münzel T, Daiber A (2013) eNOS
uncoupling in cardiovascular diseases - the role of oxidative stress and
inflammation. Curr Pharm Des, w druku
48.Sima AV, Stancu CS, Simionescu M (2009) Vascular endothelium in
atherosclerosis. Cell Tissue Res 335: 191-203
49.Schulz E, Gori T, Munzel T (2011) Oxidative stress and endothelial
dysfunction in hypertension. Hypertension Res 34: 665-673
52.Forbes JM, Cooper ME (2013) Mechanisms of diabetic complications.
Physiol Rev 93: 137-188
53.Tamarat R, Silvestre J-S, Le Ricousse-Roussanne S, Barateau V, Lecomte-Raclet L, Clergue M, Duriez M, Tobelem G, Lévy BI (2004) Impairment in ischemia-induced neovascularization in diabetes: bone
marrow mononuclear cell dysfunction and therapeutic potential of
placenta growth factor treatment. Am J Pathol 164: 457-466
54.Kränkel N, Adams V, Linke A, Gielen S, Erbs S, Lenk K, Schuler G,
Hambrecht R (2005) Hyperglycemia reduces survival and impairs
function of circulating blood-derived progenitor cells. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 25: 698-703
55.Fadini GP, Miorin M, Facco M, Bonamico S, Baesso I, Grego F, Menegolo M, de Kreutzenberg SV, Tiengo A, Agostini C, Avogaro A (2005)
Circulating endothelial progenitor cells are reduced in peripheral vascular complications of type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 45:
1449-1457
56.Segal MS, Shah R, Afzal A, Perrault CM, Chang K, Schuler A, Beem
E, Shaw LC, Li Calzi S, Harrison JK, Tran-Son-Tay R, Grant MB (2006)
Nitric oxide cytoskeletal-induced alterations reverse the endothelial
progenitor cell migratory defect associated with diabetes. Diabetes 55:
102-109
57.Zhang W, Wang X, Hu R (2008) Effects of high glucose plus high insulin on proliferation and apoptosis of mouse endothelial progenitor
cells. Inflamm Res 57: 571-576
58.Loomans CJ, Van Haperen R, Van Zonneveld AJ (2009) Differentiation
of bone marrow-derived endothelial progenitor cells is shifted into a
proinflammatory phenotype by hyperglycemia. Mol Med 15: 152-159
59.Xu L, Kanasaki K, Kitada M, Koya D (2012) Diabetic angiopathy and
angiogenic defects. Fibrogenesis Tissue Repair 5: 13
60.Deretic V (2012) Autophagy as an innate immunity paradigm: expanding the scope and repertoire of pattern recognition receptors. Curr
Opin Immunol 24: 21-31
Endothelium in physiology and pathogenesis of diseases
Mateusz Tomczyk, Witold Nowak, Agnieszka Jaźwa*
Department of Medical Biotechnology, Faculty of Biochemistry, Biophysics and Biotechnology, Jagiellonian University, 7 Gronostajowa St., 30-387
Krakow, Poland
*
e-mail: [email protected]
Key words: angiogenesis, diabetes, dysfunction of endothelium, atherosclerosis, oxidative stress
ABSTRACT
Vascular endothelium is the layer of cells that line blood vessels and serve as the primary barrier between the blood and the tissues. These
cells play many important functions such as regulation of the vascular tone, blood flow and pressure control, maintaining the balance between thrombosis and fibrinolysis, participation in immune system reactions and new blood vessels formation. Disturbance in any of these
functions may contribute to the development of different diseases such as for e.g. hypertension, atherosclerosis and deep vein thrombosis, as
well as cancer.
364
www.postepybiochemii.pl