Zastosowanie sewelameru w leczeniu opornej hiperfosfatemii u

Zastosowanie sewelameru w leczeniu opornej hiperfosfatemii u

318
D.Runowski i wsp.
Zastosowanie sewelameru w leczeniu opornej
hiperfosfatemii u dzieci z przewlekłą niewydolnością
nerek
DARIUSZ RUNOWSKI, BOŻENA JACHIMIAK, ANNA CIEŚLAK-PUCHALSKA, BEATA PACANOWSKA,
TOMASZ ZIMOŃ
Oddział Pediatrii, Nefrologii ze Stacją Dializ i Toksykologii, SSP ZOZ nad Dzieckiem i Młodzieżą w Szczecinie, kierownik: dr med. D. Runowski
Zastosowanie sewelameru w leczeniu opornej hiperfosfatemii
u dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek
The use of sevelamer in the treatment of resistant
hyperphosphataemia in children with chronic renal disease
Runowski D., Jachimiak B., Cieślak-Puchalska A., Pacanowska B.,
Zimoń T.
Runowski D., Jachimiak B., Cieślak-Puchalska A., Pacanowska B.,
Zimoń T.
Oddział Pediatrii, Nefrologii ze Stacją Dializ i Toksykologii, SSP ZOZ
nad Dzieckiem i Młodzieżą w Szczecinie
Department of Pediatrics, Nephrology and Toxicology, District Hospital in Szczecin
Celem pracy była ocena efektywności i bezpieczeństwa stosowania sewelameru u dzieci z oporną hiperfosfatemią.
Materiał i metoda. Grupę badaną stanowiło 7 dzieci (hemodializa –
2 chłopców, wiek 7,7±0,1 lat; dializa otrzewnowa – 5: 3 chłopców, 2
dziewczynki, wiek 5,6±5,0). Sewelamer (Renagel, 800 mg, Genzyme) w średniej dawce 117mg/kgm.c./dobę był stosowany u wszystkich w przypadku braku efektów typowego leczenia (witamina D3,
dieta, węglan wapnia). Wyniki leczenia oceniano poprzez oznaczenie stężenia wapnia, fosforanów, albumin, parathormonu i alkalicznej fosfatazy oraz gazometrii po 6 i 12 miesiącach leczenia.
Wyniki. Stwierdzono, iż stosowanie sewelameru w sposób istotny
wpływa na obniżenie stężenia fosforanów oraz wskaźnika Ca-PO4,
bez istotnego statystycznie wpływu na stężenie PTH i wapnia w surowicy. W grupie dzieci nie obserwowano objawów nietolerancji, ani
innych objawów ubocznych.
Wnioski. Wydaje się, iż stosowanie sewelameru może być pomocne w leczeniu opornej hiperfosfatemii u dzieci.
The aim of study was the estimation of efficacy and safety of sevelamer treatment in children with chronic kidney disease with resistant hyperphsphatemia.
Material and methods. The study group was 7 patients (hemodialysed – 2 boys, mean age 7,7±0,1; peritoneal dialysis – 5: 3 boys
and 2 girls, mean age 5,6±5,0). Sevelamer (Renagel, 800 mg, Genzyme) was used in all patients in mean dosis of 117mg/kgm.c./d due
to lack of effect of the typical treatment (vitamin D, diet, calcium carbonate). Results of treatment by sevelamer were estimated by measuring of calcium, phosphates, albumins, parathormone and alkalic phosphate concentration in the serum and blood gases after 6
and 12 month.
Results. There were found that sevelamer treatment significantly
decrease the phosphates concentration and CaxP product in the
serum without influence on concentration of PTH or calcium. Any
adverse events were observed during the study and any drug intolerance.
Conclusion. Sevelamer treatment may be usefulness in children
with resistant hyperphosphatemia.
Słowa kluczowe: hiperfosfatemia, przewlekła choroba nerek, dzieci, sewelamer
Pol. Merk. Lek., 2009, XXVI, 154, 318
Key words: hyperphosphatemia, chronic kidney disease, children,
sevelamer
Pol. Merk. Lek., 2009, XXVI, 154, 318
Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej są jednym z
powikłań przewlekłej choroby nerek. U dzieci w sposób szczególny prowadzą one do nasilonych zmian kostnych, ale mają
również udział w patologii układu krążenia i patologii dotyczącej tkanek miękkich [5, 9]. Leczenie tych zaburzeń obejmuje podawanie witaminy D (a właściwie jej aktywnych metabolitów) oraz obniżanie stężenia fosforanów poprzez zmniejszanie ich wchłaniania w przewodzie pokarmowym, co ma
uchronić przed rozwojem wtórnej nadczynności przytarczyc
[1, 4].
Walka z nadmiernym stężeniem fosforanów obejmuje
ograniczenia dietetyczne oraz stosowanie preparatów wiążących te jony w przewodzie pokarmowym. W tym celu stosowane są sole metali (glinu, wapnia, lantanu) oraz leki z
innych grup (sewelamer). Różne jest ich rozpowszechnienie
w praktyce klinicznej ze względu na różnice w skuteczności,
liczbie działań niepożądanych i cenę. Najtańsze i bardzo skuteczne są preparaty glinu – niestety obarczone znaczną toksycznością; równie tanie, choć mniej skuteczne są preparaty
węglanu czy octanu wapnia, niestety poprzez zwiększanie
wskaźnika wapniowo-fosforanowego przyczyniają się do
występowania zwapnień w tkankach miękkich [2, 3] . Nowymi i stosowanymi dotychczas u dzieci jedynie w ograniczo-
nym zakresie są związki lantanu i sewelamer, który został
zastosowany w poniżej pracy. Jest to rodzaj żywicy jonowymiennej, która po podaniu doustnym i aktywacji w przewodzie pokarmowym wiąże jony fosforanowe [7].
Celem pracy była ocena efektywności i bezpieczeństwa
stosowania sewelameru jako związku wiążącego fosforany
u dzieci z przewlekłą chorobą nerek w przypadku niepełnej
skuteczności konwencjonalnej terapii.
MATERIAŁ I METODA
Grupę badaną stanowiło 7 dzieci, które były leczone nerkozastępczo: 2 metodą hemodializy (chłopcy, w wieku 7,7±0,1
lat) oraz 5 dializowanych metoda automatycznej dializy
otrzewnowej (3 chłopców i 2 dziewczynki, wiek 5,6±5,0). U
wszystkich dzieci wykonano badania wstępne określając wartości: wapnia całkowitego (Ca), wapnia zjonizowanego (Ca zj.),
fosforanów nieorganicznych (P), fosfatazy alkalicznej (ALP),
parathormonu (PTH), hemoglobiny (HGB) i albumin (Alb) w
surowicy oraz gazometrii w mieszanej krwi tętniczej.
Podobne badania obejmujące ocenę gospodarki wapniowo-fosforanowej (Ca, Ca zj., P, PTH, ALP) wykonywano w 6
Zastosowanie sewelameru w leczeniu opornej hiperfosfatemii u dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek
1,40
1,35
1,30
wapń zjon. (mmol/l)
i 12 miesiącu leczenia sewelamerem. U wszystkich chorych
stosowane było konwencjonalne leczenie witaminą D3, węglanem wapnia i dietą. Sewelamer (Renagel®, caps. 800 mg,
Genzyme) w formie doustnej włączono u wszystkich chorych,
u których pomimo stosowania adekwatnego leczenia konwencjonalnego nie udało się uzyskać wartości gospodarki
wapniowo-fosforanowej zalecanych przez Organizacje Międzynarodowe (K/DOQI). Lek podawano z posiłkami 3 razy
dziennie (dzieci starsze przyjmowały kapsułki, a młodsze
proszek wysypany z kapsułki po zmieszaniu z niewielką ilością wody), a dawkę ustalano w zależności od efektów stosowanego leczenia.
W analizie statystycznej stosowano test Mann’a-Whitney’a.
319
1,25
1,20
1,15
1,10
WYNIKI
105
U wszystkich chorych stosowano sewelamer w średniej
dawce 117,2±50,3 mg/kg m.c./d. Dawka w kolejnych okresach wynosiła odpowiednio: 124,8±49,2 vs 113,6±50,7 vs
110,2±64,3 mg/kg m.c./d i jak widać zmniejszała się w
trakcie leczenia, choć nie były to różnice istotne statystycznie.
Wartości hemoglobiny oraz albumin były porównywalne
w całym okresie leczenia i nie zostały zaprezentowane w
niniejszej pracy. Średnie stężenie wapnia całkowitego na
początku leczenia wynosiło 9,29±1,61 mg/dl i nie zmieniało
się w sposób istotny statystycznie w kolejnych badaniach w
6 i 12 miesiącu. Można jednak zauważyć, iż różnice pomiędzy chorymi w kolejnych miesiącach leczenia były mniejsze (ryc. 1).
0
6
Czas badania
12
Średnia
±Błąd std
±Odch.std
Ryc. 2. Średnie stężenie wapnia zjonizowanego w surowicy w kolejnych miesiącach badania 0, 6 i 12
Fig. 2. The mean calcium jon concentration in the serum in 0,6 and 12 month
of the study
Średnie stężenie fosforanów było najwyższe w miesiącu
„O” i ulegało zmniejszaniu w kolejnych miesiącach leczenia,
a różnice te były istotne statystycznie (9,09±1,82 vs 7,07±0,97
vs 5,50±0,41; p=0,01) (ryc. 3). Podobnie jak w przypadku
wapnia całkowitego również w przypadku fosforanów odnotowano wyższe średnie stężenie tego jonu na początku leczenia sewelamerem u chorych hemodializowanych w stosunku do leczonych ADO (11,45±1,34 vs 8,15±0,80; p=0,05).
W kolejnych miesiącach różnica ta zatarła się. Wyraźne
zmniejszenie obserwowano również w zakresie iloczynu
11,5
11,0
10,5
wapń (mg/dl)
1,00
10,0
9,5
9,0
12
8,5
11
8,0
0
6
Czas badania
12
Średnia
±Błąd std
±Odch.std
Fosforany (mg/dl)
10
7,5
9
8
7
6
Ryc. 1. Średnie stężenie wapnia w surowicy w kolejnych miesiącach badania
0, 6 i 12
Fig. 1. The mean calcium concentration in serum in 0,6 and 12 month of the
study
Oceniając stężenia wapnia zjonizowanego stwierdzono,
iż jest ono w kolejnych miesiącach coraz wyższe, jednak bez
istotności statystycznej (1,18±0,12mmol/l w miesiącu „0” vs
1,27±0,09 mmol/l w miesiącu 12) (ryc. 2). W grupie chorych
leczonych hemodializą średnie stężenie wapnia zjonizowanego było istotnie statystycznie wyższe niż w grupie leczonych ADO w badaniach wyjściowych (1,31 vs 1,13 mmol/l;
p=0,05) i nie różniło się w sposób istotny w kolejnych badaniach.
5
4
0
6
Czas badania
12
Średnia
±Błąd std
±Odch.std
Ryc. 3. Średnie stężenie fosforanów w surowicy w kolejnych miesiącach badania 0, 6 i 12
Fig. 2. The mean phosphates concentration in serum in 0,6 and 12 month of
the study
320
D.Runowski i wsp.
Ca x PO4, który wynosił odpowiednio 83,44±16,39 vs
65,80±11,28 vs 52,98±3,69 mg%/mg% i były to różnice istotne statystycznie (p=0,05).
Średnie stężenie fosfatazy alkalicznej wynosiło
459±382,2U/l, natomiast PTH 473±426pg/ml. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w stężeniach ALP i
PTH w analizowanych okresach, choć zauważalne jest
wyraźne obniżenie stężenia PTH w 12 miesiącu leczenia
(ryc. 4 i 5).
1200
1000
ALP (U/l)
800
600
400
200
5
0
6
Czas badania
12
Średnia
±Błąd std
±Odch.std
Ryc. 4. Średnie stężenie alkalicznej fosfatazy w surowicy w kolejnych miesiącach badania 0, 6 i 12
Fig. 4. The mean alkaline phosphatase concentration in serum in 0,6 and 12
month of the study
1200
1000
PTH (pg/ml)
800
600
400
200
5
0
6
Czas badania
12
Średnia
OMÓWIENIE
Sewelamer jako niewapniowy lek wiążący fosforany w przewodzie pokarmowym jest rozpowszechniony w leczeniu chorych dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek [7]. Stosowanie tego preparatu u dzieci jest jednostkowe i brak dużych danych na temat jego stosowania [6, 9, 10]. Dawkowanie u dzieci jest zwykle ustalane na podstawie danych
ekstrapolowanych z nefrologii dorosłych, choć dane literaturowe wskazują na dawki w zakresie 100-180mg/kg m.c./d
[6, 8, 10]. W pracy przyjęto wyjściową dawkę około 150
mg/kg m.c./d, dostosowywaną następnie w zależności od
wyników badań kontrolnych. Jak wynika z prezentowanych
powyżej danych dawka ta ulegała z czasem zmniejszeniu,
co można próbować tłumaczyć lepszą kontrolą gospodarki wapniowo-fosforanowej, a co za tym idzie większym zrozumieniem chorych w zakresie stosowania adekwatnej diety w momencie uzmysłowienia im skuteczności takiego postępowania.
W badaniach Piepera wykazano, iż nie ma różnic w skuteczności działania octanu wapnia i sewelameru [8]. Jednak
leki te były stosowane wymiennie. W naszej pracy sewelamer zastosowaliśmy u chorych z oporną hiperfosfatemią leczonych już węglanem wapnia, co pozwoliło nam uzyskać
dobrą jej kontrolę, bez znaczącego wpływu na stężenia wapnia, czego można by się spodziewać przy zwiększaniu dawek preparatów wapniowych. Podobne dane znajdujemy w
piśmiennictwie [10].
Wykładnikiem skuteczności zastosowanego leczenia,
a co za tym idzie zmniejszenia narażenia na powikłania
przewlekłej hiperfosfatemii jest wyraźne obniżenie iloczynu wapniowo-fosforanowego, który wskazuje na zmniejszenie ryzyka zwapnień w tkankach obwodowych. Podobne wyniki uzyskał Mahdavi, jednak w tej pracy sewelamer był stosowany samodzielnie po okresie „washout” [6].
Porównując stężenia wapnia i fosforanów w grupie chorych dializowanych metodą hemo- i otrzewnową stwierdzono, że szczególnie na początku terapii stężenia obu
jonów były wyższe w grupie hemodializowanych. Można
to tłumaczyć tym, iż w tej grupie wahania stężeń jonów u
poszczególnych chorych są wyższe i zmienne w ciągu
tygodnia, z najwyższymi wartościami przed zabiegiem HD.
W kolejnych miesiącach różnice pomiędzy obiema grupami zacierały się, co mogłoby sugerować, iż wahania
stężeń jonów w obu grupach zrównały się, a zatem zmniejszyły się w grupie hemodializowanych. Niestety ze względu na małą liczebność tej populacji wniosek ten musiałby
zostać potwierdzony w badaniach z większą populacją.
Stosowanie sewelameru wyraźnie zmniejszyło stężenia
fosforu, bez wyraźnego wpływu na PTH i ALP co znajduje potwierdzenie w badaniach innych autorów [6]. Znaczne, obserwowane w naszej populacji, odchylenia w stężeniu PTH wynikają z obecności nasilonej nadczynności
przytarczyc u 2 chorych. Z nieopublikowanych w pracy
informacji wiadomo, iż w obu przypadkach po obniżeniu i
ustabilizowaniu stężenia fosforanów do zalecanych wartości, udało się również opanować nadczynność przytarczyc.
W trakcie całej terapii nie obserwowano nietolerancji,
czy trudności w przyjmowaniu leku. Nie zanotowano również innych objawów niepożądanych sewelameru. Powyższe dane pozwalają wysunąć hipotezę, iż sewelamer jest
lekiem bezpiecznym, który może być stosowany u dzieci,
szczególnie tych z oporną na konwencjonalne leczenie
hiperfosfatemią.
±Błąd std
±Odch.std
Ryc. 5. Średnie stężenie parathormonu w surowicy w kolejnych miesiącach
badania 0, 6 i 12
Fig. 5. The mean parathyroid hormone concentration in serum in 0,6 and 12
month of the study
WNIOSEK
Sewelamer jest lekiem bezpiecznym i skutecznym w leczeniu opornej hiperfosfatemii u dzieci z przewlekłą chorobą
nerek w okresie dializoterapii.
Zastosowanie sewelameru w leczeniu opornej hiperfosfatemii u dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek
PIŚMIENNICTWO
1. Ardissino G., Schmitt C.P., Testa S. et al.: The European Study Group on
Vitamin D in Children with Renal Failure: Calcitriol pulse therapy is not
more effective than daily calcitriol therapy in controlling secondary hyperparathyreoidism in children with chronic renal failure. Pediatr. Nephrol., 2000, 14, 664-668.
2. Arieff A.I.: Aluminium and the pathogenesis of dialysis encephalopathy.
Am. J. Kidney Dis., 1985, 6, 317-321.
3. Block G.A., Hulbert-Shearon T.E., Levin N.W. et al.: Association of serum
phosphorus and calcium x phosphate product with increased mortality in
chronic hemodialysis patients: a national study. Am. J. Kidney Dis., 1998,
31, 607-610.
4. Emmet M.: A comparison of clinically useful phosphorus binders for patients with chronic renal failure. Kidney Int., 2004, 66, S90, 25-32.
5. Grenda R.: Specyfika zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej u dzieci z niewydolnością nerek. – w – Rutkowski B., Czekalski S. (red.): Praktyczny poradnik rozpoznawania zaburzeń Ca-P u pacjentów z niewydolnością nerek. Gdańsk 2005, 78-90.
321
6. Mahdavi H., Kuizon B.D., Gales B. et al.: Sevelamer hydrochloride: an
effective phosphate binder in dialyzed children. Pediatr Nephrol., 2003;
18(12): 1260-4.
7. Nowicki M., Rutkowski B., Czekalski S.: Chlorowodorek sewelameru i
jego zastosowania w zapobieganiu i leczeniu hiperfosfatemii u chorych z
niewydolnością nerek. – w – Rutkowski B., Czekalski S. (red.): Praktyczny poradnik rozpoznawania zaburzeń Ca-P u pacjentów z niewydolnością nerek. Gdańsk 2005, 93-103.
8. Pieper A.K., Haffner D., Hoppe B. et al.: A randomized crossover trial
comparing sevelamer with calcium acetate in children with CKD. Am. J.
Kidney Dis., 2006;47(4):625-35.
9. Sanchez C.P.: Secondary hyperparathyroidism in children with chronic renal
failure: pathogenesis and treatment. Paediatr. Drugs, 2003; 5(11): 763-76.
10. Storms L.E., Chicella M.F., Dice J.E.: Sevelamer therapy for pediatric
end-stage renal disease. Pharmacotherapy, 2006;26(3):410-3.
Adres do korespondencji:
dr med. Dariusz Runowski, Oddział Pediatrii, Nefrologii i Toksykologii, SSP
ZOZ nad Dzieckiem i Młodzieżą, 70-410 Szczecin, ul. Św. Wojciecha 7, tel./
fax: 091 43 35 497, e-mail: [email protected]
X Lubelskie Dni Reumatologiczne
28-30 maja 2009, Krasiczyn
Przewodniczący Komitetu Naukowego i Organizacyjnego: prof. Leszek Szczepański
Ośrodek Badań Klinicznych w „Gabinetach Profesorów”
20-022 Lublin, ul. Krucza 5, tel.: (081) 532 71 77, faks: (081) 534 2849, 534 81 89
e-mail: [email protected]
Biuro Organizacyjne: Biuro Kongresów SKOLAMED PAIZ Konsulting Sp. z o.o.
20-070 Lublin, ul. Boczna Lubomelskiej 4, tel.: (081) 534 43 87, 534 71 48, faks: (081) 534 71 50
e-mail: [email protected]; www.skolamed.pl