Pdf version

OPISY PRZYPADKÓW
Kardiotoksyczne działanie interferonu
Opis przypadku nasilenia zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego w czasie
leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C interferonem pegylowanym
Cardiotoxic properties of interferon: aggravation of atrio-ventricular block during
treatment of chronic hepatitis C with peginterferon – a case report
Tomasz Rechciński1, Danuta Matusik1, Tomasz Rudziński1, Zbigniew Bednarkiewicz1, Katarzyna Paprotna2,
Zbigniew Deroń2, Małgorzata Kurpesa1, Maria Krzemińska-Pakuła1
1
II Katedra i Klinika Kardiologii, Uniwersytet Medyczny, Szpital im. Władysława Biegańskiego, Łódź
2
Oddział Zakaźny i Chorób Wątroby, Szpital im. Władysława Biegańskiego, Łodź
Streszczenie: W artykule dokonano przeglądu kardiologicznych objawów niepożądanych podczas terapii
interferonem. Zwrócono uwagę na pacjentów z chorobą wieńcową, niewydolnością serca i zaburzeniami rytmu,
u których terapia tym lekiem może nasilić objawy ze strony układu krążenia. Na podstawie własnej praktyki
szpitalnej opisano przypadek 55-letniej kobiety zakwalifikowanej do kolejnego cyklu leczenia interferonem
pegylowanym z powodu przewlekłego zapalenia wątroby typu C. Wcześniej u pacjentki nie rozpoznano żadnych
schorzeń kardiologicznych. W trakcie podawania interferonu występowały zaburzenia przewodzenia
przedsionkowo-komorowego pod postacią bloku AV II°, które zmniejszały się po przerwaniu terapii. W celu
umożliwienia zakończenia programu leczenia interferonem chorej wszczepiono sztuczny rozrusznik serca.
Słowa kluczowe: interferon, zaburzenia przewodzenia, zapalenie wątroby typu C
Abstract: The authors reviewed cardiac adverse events during interferon therapy. The significance of preexisting cardiac disease (coronary artery disease, heart failure or cardiac arrhythmias) should be considered in
patient selection for this treatment. A case of a 55-year old woman with chronic hepatitis C, qualified to
peginterferon therapy in our hospital, is presented. No cardiac diseases were diagnosed in this patient
previously. Atrio-ventricular (AV) conduction disturbances in the form of second-degree AV block were
diagnosed during peginterferon therapy. The intensity of these disturbances diminished when treatment was
interrupted. A pacemaker had to be implanted to enable the patient continuation of treatment without these side
effects.
Key words: conduction disturbances, hepatitis C, interferon
WPROWADZENIE
Interferony to składające się ze 143–146 aminokwasów
cytokiny produkowane przez leukocyty (IFN-α), fibroblasty
(IFN-β) lub limfocyty T (IFN-γ) po pobudzeniu przez wirusy,
określone antygeny bakteryjne czy pierwotniakowe, a także
mitogeny lub syntetyczne polimery. Te mediatory zapalenia
znalazły zastosowanie w leczeniu przewlekłych chorób wirusowych (wirusowe zapalenie wątroby typu B, typu C, typu D,
zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego narządów płciowych), a także wybranych nowotworów, m.in. czerniaka złośliwego, szpiczaka mnogiego, przewlekłej białaczki szpikowej.
Dzięki osiągnięciom inżynierii genetycznej synteza interferonów do zastosowania leczniczego stała się o wiele tańsza niż
w czasach, gdy izolowano je z w tradycyjny sposób z krwinek
białych, hodowanych fibroblastów lub transformowanych koKardiotoksyczne działanie interferonu
mórek limfoidalnych, co umożliwiło ich znacznie szersze stosowanie.
Interferony nie mają bezpośredniego działania przeciwwirusowego, uruchamiają one w komórce szereg enzymów
umożliwiających degradację materiału genetycznego wirusa,
wywołując tzw. stan przeciwwirusowy. Natomiast ich działanie przeciwnowotworowe wynika m.in. z silnego pobudzenia syntezy antygenów charakterystycznych dla nowotworu
i obecnych na jego komórkach, co czyni je bardziej rozpoznaAdres do korespondencji:
dr med. Tomasz Rechciński, II Katedra i Klinika Kardiologii, Uniwersytet Medyczny, Szpital im. Władysława Biegańskiego, ul. Kniaziewicza 1/5, 91-347 Łódź, tel./fax:
042-653-99-09, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 18.12.2006. Przyjęta do druku: 25.03.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (1-2): 49-52
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
49
OPISY PRZYPADKÓW
walnymi i wrażliwymi na atak mechanizmów immunologicznych. Wzmożona fagocytoza, aktywacja makrofagów, zwiększona cytotoksyczność limfocytów T, komórek K, komórek
NK czy indukcja ekspresji innych cytokin, takich jak IL-1,
IL-6, TNF- α, to przykłady wpływu interferonów na układ
odpornościowy. Stąd częsty na początku terapii interferonem
zespół objawów rzekomogrypowych, jeden z uciążliwych efektów leczenia.
Stosowany wcześniej „konwencjonalny” interferon α charakteryzuje się suboptymalnymi właściwościami farmakokinetycznymi – niewygodnym schematem dawkowania (3 x w tygodniu) i znacznymi wahaniami aktywności leku. Dołączenie
do interferonu α cząsteczki glikolu polietylenowego o masie
cząsteczkowej 40 kDa pozwala na poprawę parametrów farmakokinetycznych i dawkowanie tego leku jeden raz w tygodniu – efektywne stężenie leku (pegIFN) utrzymuje się przez
7 dni.
Pacjent ze schorzeniem układu krążenia musi być przed
rozpoczęciem terapii interferonem konsultowany kardiologicznie, gdyż leczenie to może prowadzić do zaostrzenia takich stanów, jak niewydolność serca, choroba wieńcowa czy zaburzenia
rytmu. Rozważenie korzyści i ryzyka decyduje o rozpoczęciu
leczenia interferonem bądź rezygnacji z niego. Częstość groźnych dla życia powikłań w trakcie terapii „konwencjonalnym”
interferonem jest oceniana na 0,1–1,0%, przy czym kardiologiczne poważne efekty niepożądane stanowią pewien ułamek
z tej liczby, obok zaburzeń o charakterze endokrynologicznym,
pulmonologicznym czy nefrologicznym [1]. Według statystyki opracowanej przez Sonnenblicka, który skoncentrował się
na kardiotoksyczności tej grupy leków, najczęstsze zaburzenia
to komorowe arytmie (58%), ostre zespoły wieńcowe (21%)
i kardiomiopatie (12%), a rzadsze to zaburzenia przewodzenia
przedsionkowo-komorowego, rozwój zastoinowej niewydolności serca lub nagła śmierć sercowa [2]. Do mniej groźnych objawów niepożądanych występujących podczas leczenia interferonem zalicza się: tachykardię, nadciśnienie tętnicze, hipotonię
oraz łagodne arytmie. Należy podkreślić, że toksyczność interferonu zależy od wieku pacjenta, dawki leku, rodzaju interferonu, ale przede wszystkim od wcześniejszego obciążenia
kardiologicznego. Badania Fukuhary i wsp. dotyczące wartości
ciśnienia tętniczego, jego dobowego profilu oraz zmienności
rytmu zatokowego u pacjentów z przewlekłym wirusowym
zapaleniem wątroby, ale bez chorób układu krążenia, nie wykazały niekorzystnego działania tego leku na wspomniane
parametry [3]. Satori i wsp. w podobnej grupie pacjentów oceniali związek terapii interferonem ze zmniejszeniem się frakcji
wyrzutowej lewej komory. Autorzy ci stwierdzili na podstawie badań izotopowych wykonywanych 3-krotnie (przed leczeniem, w trakcie leczenia interferonem i 3 miesiące po jego
zakończeniu), że maksymalne zmniejszenie frakcji wyrzutowej
lewej komory występuje w czasie leczenia i wynosi <10%,
a po zakończeniu podawania interferonu parametr ten osiąga
wyjściowe wartości [4]. Dlatego na podstawie wymienionych
badań się uważa, że szczegółowe badania kardiologiczne należy zlecić głównie u pacjentów z rozpoznaną wcześniej chorobą
50
układu sercowo-naczyniowego albo w przypadku wywiadu
lub wyników badań sugerujących występowanie takiej choroby. W sytuacji gdy w spoczynkowym EKG zostanie stwierdzony blok przedsionkowo-komorowy I° (odstęp PQ >0,2 s),
zaburzenia przewodzenia śródkomorowego, liczne pobudzenia
dodatkowe, a w wywiadzie pacjent podaje zasłabnięcia, utraty
przytomności czy zawroty głowy – przed decyzją o rozpoczęciu
podawania interferonu należy wykonać 24-godzinne monitorowanie EKG metodą Holtera. Pacjent z cechami przebytego
zawału serca w EKG (patologiczne załamki Q, ujemne załamki
T, brak progresji amplitudy załamków R w odprowadzeniach
przedsercowych), a przede wszystkim zgłaszający bóle zamostkowe, wcześniejsze interwencje przezskórne lub chirurgiczne
na naczyniach wieńcowych czy przyjmujący leki powodu choroby niedokrwiennej serca – musi być oceniony w elektrokardiograficznej próbie wysiłkowej. Zmiany odcinka ST w czasie
marszu po bieżni, wielkość tolerowanego wysiłku, zachowanie
się ciśnienia tętniczego i tętna dają konsultującemu kardiologowi podstawę do decyzji, czy wynik próby wysiłkowej weryfikować koronarografią. Oceny funkcji mięśnia lewej komory
u chorych z objawami niewydolności serca (duszność wysiłkowa, obniżona tolerancja wysiłku, obrzęki kończyn dolnych)
należy dokonać na podstawie badania echokardiograficznego.
Przyjmuje się, że wartość frakcji wyrzutowej <40% przemawia
za istotnym uszkodzeniem mięśnia sercowego. Ewentualna terapia interferonem może zmniejszyć wydolność serca i zarazem
wartość frakcji wyrzutowej o około 10%.
W przypadku nasilenia objawów ze strony układu sercowonaczyniowego należy przerwać terapię interferonem, rozważyć
możliwość jej kontynuacji po zintensyfikowaniu leczenia farmakologicznego lub zastosowaniu leczenia inwazyjnego.
Przedstawiony w dalszej części artykułu przypadek pacjentki stanowi przykład kardiotoksycznego działania interferonu pegylowanego, którego skutki opanowano na drodze
interwencji kardiologicznej.
OPIS PRZYPADKU
55-letnia pacjentka z przewlekłym zapaleniem wątroby
typu C w trakcie trwającego od 4 miesięcy leczenia skojarzonego interferonem pegylowanym w dawce 80 µg 1 raz w tygodniu oraz rybawiryną początkowo w dawce 1000 mg/d, a następnie – ze względu na anemizację – w dawce zmniejszonej
do 600 mg/d, została przyjęta na Oddział Zakaźny naszego
szpitala z powodu kołatań serca oraz uczucia nierównego bicia
serca.
Przewlekłe zapalenie wątroby typu C rozpoznano w 1994
roku, w 1996 wykonano biopsję wątroby. Stopień nasilenia
procesu zapalnego, tzw. grading (G), został mikroskopowo oceniony jako niewielki – 2 w skali od 0 do 4, a stopień zaawansowania zwłóknienia, tzw. staging (S), jako 3 w skali od 0 do
4, co oznacza zaawansowane włóknienie (4 to marskość). Aktywność transaminazy alaninowej (ALAT) wynosiła wówczas
– 300 j./ml. Pierwsza terapia interferonem trwała 6 miesięcy,
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (1-2)
OPISY PRZYPADKÓW
lek podawano w dawce 3 mln j. 3 razy w tygodniu. Leczenie
było nieskuteczne. Po półrocznej przerwie leczona interferonem 3 razy w tygodniu po 5 mln j. Kolejną próbę leczenia
interferonem 3 razy w tygodniu po 3 mln j. oraz rybawiryną
1000 mg/d podjęto w 1999 roku. Po zakończeniu każdej z terapii obserwowano wzrost aktywności ALAT. W roku 2000
ponownie wykonano biopsję wątroby (G-2 S-3), aktywność
ALAT około 100 j./ml. W listopadzie 2003 roku po oznaczeniu wiremii HCV RNA – 1,98 x 106 kopii/ml włączono kolejną terapię interferonem pegylowanym 80 µg 1 raz w tygodniu
oraz rybawiryną początkowo w dawce 1000 mg/d, a następnie
ze względu na anemizację 600 mg/d. Po 12 tygodniach obserwowano spadek wiremii do 600 kopii/ml. W czwartym miesiącu terapii skojarzonej chorą skierowano do szpitala w celu
oceny efektów leczenia.
W badaniu przedmiotowym poza powiększeniem wątroby
nie stwierdzono odchyleń od normy.
Wyniki badań pomocniczych: leukocytoza –2,5 x 103/µl,
neutrofile – 1,01 x 103/µl, limfocyty – 1,00 x 103/µl, płytki
krwi – 143 x 103/µl, erytrocyty 4,11 x 106/µl, hematokryt –
36%, hemoglobina – 11,7 g/dl, CRP – 2,84 mg/l, ALAT – 25
j./l, TSH – 3 µj.m./ml, K – 4,14 mmol/l, Na – 138 mmol/l,
Cl – 101 mmol/l, Mg – 2,24 mg/dl, glukoza – 77 mg/dl. W badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej nie stwierdzono
od­chyleń, a w badaniu echokardiograficznym stwierdzono
prawidłowe wy­miary serca i grubość ścian lewej komory,
symetryczną kurczliwość z frakcją wyrzutową lewej komory 60%, zastawki bez zmian organicznych z prawidłowymi
przepływami. W 24-godzinnym monitorowaniu EKG metodą Holtera wykonanym w pierwszej dobie hospitalizacji
stwierdzono 59 wypadniętych pobudzeń oraz 4 wstawki
bradykardii w mechanizmie bloku przedsionkowo-komorowego II° typu Wenckebacha. Terapię interferonem przerwano na 2 tygodnie i ponownie wykonano holterowski zapis
EKG przez 24 godziny, w którym rejestrowano: w godzinach nocnych blok przedsionkowo-komorowy I° z odstępem
PQ = 440 ms, 5 krótkich (do 6 ewolucji) wstawek bradykardii
i 113 wypadniętych pobudzeń w mechanizmie Wenckebacha.
Po wznowieniu terapii dokonano kolejnej 24-godzinnej rejestracji EKG, w której obserwowano blok przedsionkowo-komorowy I° (odstęp PQ = 440 ms), 1 epizod bloku przedsionkowo-komorowego II° 2: 1 oraz 38 wypadniętych pobudzeń
w mechanizmie bloku przedsionkowo-komorowego II° typu
Wenckebacha (najdłuższy odstęp RR = 2159 ms), a także
1 krótką wstawkę bradykardii – 5 ewolucji o częstości 34/min
w mechanizmie bloku przedsionkowo-komorowego II° typu
Wenckebacha. Wymienione zaburzenia rytmu i przewodzenia
miały charakter bezobjawowy. Przemijające zmiany odcinka
ST nie występowały w holterowskim zapisie EKG. Próbę wysiłkową bezbólową przerwano z powodu osiągnięcia limitu
tętna przy obciążeniu 5 MET – w zapisie EKG bez indukowanych wysiłkiem zmian odcinka ST. W okresie odpoczynku
po wysiłku rejestrowano spadek ciśnienia do 85/45 mm Hg ze
zwolnieniem czynności serca do 60/min.
Kardiotoksyczne działanie interferonu
Po konsultacji kardiologicznej chora została zakwalifikowana do implantacji układu stymulującego serce na stałe.
Kardiostymulator implantowano 5 miesięcy przed zaplanowanym końcem terapii interferonem. Pacjentce wszczepiono rozrusznik serca pracujący w trybie VDD (Axios SLR, Biotronik)
z elektrodą komorową o pasywnej fiksacji (Selox ST 60/15-BP,
Biotronik). Zabieg oraz okres pozabiegowy nie był powikłany.
Opóźnienie przedsionkowo-komorowe zaprogramowano na
140 ms. Wykonane po 3 miesiącach od zakończenia terapii interferonem kolejne monitorowanie EKG metodą Holtera wykazało, że 16,5% ewolucji serca było wystymulowanych przez
sztuczny rozrusznik. U pacjentki nie stwierdzano obecności
tzw. klasycznych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej
serca.
OMÓWIENIE
W piśmiennictwie znane są pojedyncze opisy całkowitych
bloków przedsionkowo-komorowych, które wystąpiły zarówno w ciągu pierwszych dni leczenia interferonem, jak i po
upływie ponad miesiąca od rozpoczęcia stosowania tego leku.
Interesującym zagadnieniem jest obserwacja, że do groźnych
zaburzeń przewodzenia dochodziło zarówno przy stosowaniu
dużych, jak i małych dawek interferonu [5,6,7]. W pierwszym
przypadku do przywrócenia prawidłowego przewodzenia
przedsionkowo-komorowego wystarczyło przerwanie terapii,
a w drugim zaburzenie to ustąpiło po dodatkowym zastosowaniu prednizolonu. Autorzy tych 3 opisów podkreślają, że
leczenie interferonem musi być w sposób szczególnie dokładny
monitorowane u osób z poświadczonym uszkodzeniem układu
bodźcoprzewodzącego [8]. W ubiegłym roku opublikowano
dane porównujące skuteczność i bezpieczeństwo terapii interferonem pegylowanym i rybawiryną 283 chorych z wirusowym
zapaleniem wątroby typu C oraz 814 pacjentów z wirusowym
zapaleniem wątroby typu B leczonych interferonem pegylowanym i lamiwudyną [9,10]. W żadnym z wymienionych badań
nie obserwowano powikłań kardiologicznych w przebiegu opisywanych modeli leczenia.
U pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu
C należy uwzględnić także tło infekcyjne jako podłoże upośledzonego przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Analiza
dokonana wspólnie przez 10 ośrodków akademickich w Japonii wykazała, że wśród 697 pacjentów zakażonych HCV aż
28,4% miało w zapisach EKG blok przedsionkowo-komorowy
I°, a 41,2% – zaburzenie przewodzenia śródkomorowego pod
postacią bloku prawej odnogi pęczka Hisa [10]. Mechanizm
niekorzystnego działania interferonu na układ bodźcoprzewodzący nie jest wyjaśniony w sposób pewny. Przytoczone dane
mogą sugerować, że terapia interferonem ujawnia poprzedzające bezobjawowe zaburzenia w zakresie układu bodźcoprzewodzacego, mogące mieć m.in. tło infekcyjne, co prawdopodobnie miało miejsce u naszej pacjentki.
51
OPISY PRZYPADKÓW
PIŚMIENNICTWO
1. Dusheiko G. Side effects of alfa interferon in chronic hepatitis C. Hepatology 1997;
26 (Suppl 1):112S-121S.
2. Sonnenblick M, Rosin A. Cardiotoxity of interferon. A review of 44 cases. Chest
1991; 99: 557-561.
3. Fukuhara M, Matsumura K, Ohmori S, et al. Effects of interferon on circadian changes in blood pressure and heart rate variability in patients with chronic hepatitis. Am
J Hypertens. 1999; 12: 519-523.
4. Satori M, Andorno S, La Terra G, et al. Assessment of interferon cardiotoxity with
quantitative radionuclide angiocardiography. Eur J Clin Invest, 1995, 25: 68-70.
5. Teragawa H, Hondo T, Amano H, et al. Cardiogenic shock following recombinanat
alfa-2b interferon therapy for chronic hepatitis C. A case report. Jpn Heart J. 1996;
37: 137-142.
6. Parrens E, Chevalier JM, Rougier M, et al. [Third degree atrio-ventricular block induced by interferon alpha. Report of a case]. Arch Mal Coeur Vaiss. 1999; 92: 53-56.
7. Tsushima K, Yamaguchi S, Furihata K, et al. [A case of renal cell carcinoma complicated with intestinal pneumonitis, complete A-V block and pleural effusion during
interferon-alpha therapy]. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2001; 39: 893-898.
8. Masutani M, Suzui J, Matsuda T, et al. [Changes of 24-h Holter monitoring recordings in association with interferon alpha therapy for chronic hepatitis]. Nihon
Kokyuki Gakkai Zasshi. 1998; 95: 1222-1228.
9. Mangia A, Santoro R, Minerva N, et al. Peginterferon Alfa-2b and ribavirin for 12
vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Eng J Med. 2005: 352: 2609-2617.
10. Lau G, Piratvisuth T, Xian Luo K, et al. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the
combination for HbEAg-positive chronic hepatitis B. N Eng J Med. 2005; 352: 26822695.
11. Matsumori A, Ohashi N, Hasegawa K, et al. Hepatitis C virus infection and heart
diseases – a multicenter study in Japan. Jpn Circ J. 1998; 62: 389-391.
52
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (1-2)